JP2021502066A - がんの診断及び療法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、または乳癌）の治療のための診断方法、療法、及び組成物を提供する。本発明は、少なくとも部分的に、がんを有する個体からの試料中おける本明細書に記載される１つ以上のバイオマーカーの発現レベルが、免疫療法（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）などのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト）及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト）を含む抗がん療法を用いて利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法、がんを有する個体の療法を選択する方法、がんを有する個体を治療する方法、免疫療法（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）などのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト）及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト）を含む抗がん療法を用いる治療に対する個体の応答を評価またはモニタリングする方法、ならびに関連するキット、抗がん療法、及び使用において使用できるという発見に基づく。【選択図】なし

Description

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式にて電子的に提出されており、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０１８年１１月５日に作成された該ＡＳＣＩＩコピーは、５０４７４−１７２ＷＯ４＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿１１．５．１８＿ＳＴ２５と称され、３０９，５３１バイトのサイズである。
本発明は、がんの治療のための診断及び療法に関する。関連キット及びアッセイも提供される。
がんは、依然としてヒトの健康に対する最も死に至る危険のある脅威のうちの１つである。米国において、がんは、毎年約１３０万人の新たな患者に影響を及ぼし、心疾患に続く第２の主な死亡原因であり、死亡の約４件に１件を占める。また、がんは、５年以内に第１の死亡原因として心血管疾患を上回る可能性があることも予測されている。固形腫瘍が、これらの死亡の大部分の原因である。特定のがんの医療処置における進歩は顕著であるが、全てのがんに関する全体の５年生存率は、過去２０年間で約１０％しか改善していない。悪性の固形腫瘍は特に転移し、制御されずに急速に成長するので、それらのタイムリーな検出及び治療が極めて困難になる。
免疫チェックポイント阻害剤を用いたヒトでの研究では、免疫系を利用して腫瘍成を抑制し根絶するという有望性が示されている。プログラム死１（ＰＤ−１）受容体及びそのリガンドプログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）は、慢性感染症、妊娠、組織同種移植片、自己免疫疾患及びがんの間の免疫系反応の抑制に関与している免疫チェックポイントタンパク質である。ＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び単球の表面上に発現される、阻害受容体ＰＤ−１と結合することにより免疫応答を調節する。ＰＤ−Ｌ１は、別の受容体、Ｂ７−１との相互作用によっても、Ｔ細胞機能を負に制御する。ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１／Ｂ７−１複合体の形成は、Ｔ細胞受容体のシグナル伝達を負に制御し、その後、Ｔ細胞活性化の下方制御、及び抗腫瘍免疫活性の抑制をもたらす。
がんの治療における著しい前進にかかわらず、改善された診断方法及びがん療法が未だに求められている。
本発明は、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌を含むがこれらに限定されないがんを有する個体を治療するための診断及び療法及び組成物を提供する。
一態様において、本発明は、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法を特徴とし、方法は、個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２の遺伝子のうちの３つ以上の発現レベルを決定することを含み、３つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である試料中のＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの３つ以上の発現レベルは、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として個体を特定する。
別の態様において、本発明は、がんを有する個体の療法を選択する方法を特徴とし、方法は、個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２の遺伝子のうちの３つ以上の発現レベルを決定することを含み、３つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である試料中のＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの３つ以上の発現レベルは、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として個体を特定する。
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、試料中のＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの３つ以上の発現レベルは、３つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であり、方法は、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を個体に施すことをさらに含む。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての発現レベルは、３つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である。いくつかの実施形態において、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の発現レベルは、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の参照レベル以上である。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の発現レベルは、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の参照発現レベル以上である。
別の態様において、本発明は、がんを有する個体を治療する方法を特徴とし、方法は、（ａ）個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２の遺伝子のうちの３つ以上の発現レベルを決定することであって、試料中のＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの３つ以上の発現レベルが、３つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定される、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定された３つ以上の遺伝子の発現レベルに基づいて、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を個体に施すことと、を含む。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての発現レベルは、３つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定される。いくつかの実施形態において、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の発現レベルは、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の参照レベル以上であると決定される。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の発現レベルは、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の参照発現レベル以上であると決定される。
別の態様において、本発明は、がんを有する個体を治療する方法を特徴とし、方法は、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を個体に施すことを含み、治療前に、試料中のＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの３つ以上の発現レベルは、３つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されている。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての発現レベルは、３つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されている。いくつかの実施形態において、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の発現レベルは、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の参照レベル以上であると決定されている。いくつかの実施形態において、試料中のＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の発現レベルは、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の参照発現レベル以上であると決定されている。
別の態様において、本発明は、３つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であるＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの３つ以上の個体からの試料中における発現レベルを有するとして特定されている個体においてがんを治療する方法を提供し、方法は、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を個体に施すことを含む。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての発現レベルは、３つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると特定されている。いくつかの実施形態において、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の発現レベルは、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の参照レベル以上であると特定されている。いくつかの実施形態において、試料中のＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の発現レベルは、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の参照発現レベル以上であると特定されている。
別の態様において、本発明は、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法を特徴とし、方法は、個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子は、少なくともＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰを含み、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である試料中の１つ以上の遺伝子の発現レベルは、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として個体を特定する。
別の態様において、本発明は、がんを有する個体の療法を選択する方法を特徴とし、方法は、個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子は、少なくともＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰを含み、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である試料中の１つ以上の遺伝子の発現レベルは、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として個体を特定する。
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、試料中の１つ以上の遺伝子の発現レベルは、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であり、方法は、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を個体に施すことをさらに含む。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての発現レベルは、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である。いくつかの実施形態において、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の発現レベルは、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の参照レベル以上である。
別の態様において、本発明は、がんを有する個体を治療する方法を特徴とし、方法は、（ａ）個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを決定することであって、１つ以上の遺伝子が、少なくともＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰを含み、試料中の１つ以上の遺伝子の発現レベルが、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定される、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定された１つ以上の遺伝子の発現レベルに基づいて、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を個体に施すことと、を含む。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての発現レベルは、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定される。いくつかの実施形態において、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の発現レベルは、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の参照レベル以上である。
別の態様において、本発明は、がんを有する個体を治療する方法を特徴とし、方法は、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を個体に施すことを含み、治療前に、試料中のＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上の発現レベルは、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されており、１つ以上の遺伝子は、少なくともＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰを含む。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての発現レベルは、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されている。いくつかの実施形態において、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の発現レベルは、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の参照レベル以上であると決定されている。
別の態様において、本発明は、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であるＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上の個体からの試料中における発現レベルを有するとして特定されている個体においてがんを治療する方法を提供し、方法は、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を個体に施すことを含み、１つ以上の遺伝子は、少なくともＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰを含む。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての発現レベルは、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると特定されている。いくつかの実施形態において、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の発現レベルは、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の参照レベル以上であると特定されている。
別の態様において、本発明は、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の応答を評価する方法を特徴とし、方法は、（ａ）個体への免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法の実施中または実施後のある時点で、個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１の遺伝子のうちの５つ以上の発現レベルを決定することと、（ｂ）試料中の５つ以上の遺伝子の発現レベルと、５つ以上の遺伝子の参照発現レベルとの比較に基づいて、治療を維持、調整、または停止することとを含み、５つ以上の遺伝子の参照発現レベルと比較した、個体からの試料中における５つ以上の遺伝子の発現レベルの変化は、抗がん療法を用いる治療に対する応答を示す。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルを決定することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の発現レベルを決定することを含む。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルは、５つ以上の遺伝子の参照発現レベルと比較して変化する。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の発現レベルは、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の参照表現レベルと比較して変化する。いくつかの実施形態において、変化は、５つ以上の遺伝子の発現レベルの増加であり、治療が、調整または停止される。いくつかの実施形態において、変化は、５つ以上の遺伝子の発現レベルの減少であり、治療が、維持される。
別の態様において、本発明は、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の応答をモニタリングする方法を特徴とし、方法は、（ａ）個体への免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法の実施中または実施後のある時点で、個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１の遺伝子のうちの５つ以上の発現レベルを決定することと、（ｂ）個体からの試料中における５つ以上の遺伝子の発現レベルを５つ以上の遺伝子の参照発現レベルと比較し、それにより抗がん療法を用いる治療を受けている個体の応答をモニタリングすることとを含む。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルを決定することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の発現レベルを決定することを含む。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルは、５つ以上の遺伝子の参照発現レベルと比較して変化する。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の発現レベルは、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の参照表現レベルと比較して変化する。いくつかの実施形態において、５つ以上の遺伝子の発現レベルの増加は、治療に対する個体の応答の欠如を示す。いくつかの実施形態において、５つ以上の遺伝子の発現レベルの減少は、治療に対する個体の応答を示す。
別の態様において、本発明は、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の応答を評価する方法を特徴とし、方法は、（ａ）個体への免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法の実施中または実施後のある時点で、個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを決定することであって、１つ以上の遺伝子が、少なくともＡＤＡＭ１９、ＡＣＴＧ２、ＣＮＮ１、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１を含む、決定することと、（ｂ）試料中の１つ以上の遺伝子の発現レベルと、１つ以上の遺伝子の参照発現レベルとの比較に基づいて、治療を維持、調整、または停止することとを含み、１つ以上の遺伝子の参照発現レベルと比較した、個体からの試料中における１つ以上の遺伝子の発現レベルの変化は、抗がん療法を用いる治療に対する応答を示す。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルを決定することを含む。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルは、１つ以上の遺伝子の参照発現レベルと比較して変化する。いくつかの実施形態において、変化は、１つ以上の遺伝子の発現レベルの増加であり、治療が、調整または停止される。いくつかの実施形態において、変化は、１つ以上の遺伝子の発現レベルの減少であり、治療が、維持される。
別の態様において、本発明は、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の応答をモニタリングする方法を特徴とし、方法は、（ａ）個体への免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法の実施中または実施後のある時点で、個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを決定することであって、１つ以上の遺伝子が、少なくともＡＤＡＭ１９、ＡＣＴＧ２、ＣＮＮ１、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１を含む、決定することと、（ｂ）個体からの試料中における１つ以上の遺伝子の発現レベルを１つ以上の遺伝子の参照発現レベルと比較し、それにより抗がん療法を用いる治療を受けている個体の応答をモニタリングすることとを含む。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルを決定することを含む。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルは、５つ以上の遺伝子の参照発現レベルと比較して変化する。いくつかの実施形態において、１つ以上の遺伝子の発現レベルの増加は、治療に対する個体の応答の欠如を示す。いくつかの実施形態において、１つ以上の遺伝子の発現レベルの減少は、治療に対する個体の応答を示す。
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、方法は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、及びＴＢＸ２１からなる群から選択される１つ以上の追加の遺伝子の試料中における発現レベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の遺伝子は、ＰＤ−Ｌ１である。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の遺伝子は、ＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、及びＴＢＸ２１からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、方法は、ＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、及びＴＢＸ２１のうちの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、または８全ての発現レベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、ＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、及びＴＢＸ２１の発現レベルを決定することをさらに含む。
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、方法は、個体からの腫瘍試料における腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を決定することをさらに含む。
別の態様において、本発明は、がんを有する個体の療法を選択する方法を特徴とし、ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ （ｉ）個体からの試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１の遺伝子うちの１つ以上の発現レベルと、（ｉｉ） 個体からの試料中のＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、及びＴＢＸ２１からなるグループから選択される１つ以上の追加の遺伝子の発現レベル、または個体からの腫瘍試料中のＴＭＢスコアと、を決定することを含み、（ｉ）の１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である（ｉ）の１つ以上の遺伝子の発現レベルが、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として個体を特定し、１つ以上の遺伝子の参照発現レベルを下回る（ｉ）の１つ以上の遺伝子の発現レベル、及び（ｉｉ）の１つ以上の追加の遺伝子の参照発現レベル以上である（ｉｉ）の１つ以上の追加の遺伝子の発現レベル、または参照ＴＭＢスコア以上である腫瘍試料のＴＭＢスコアが、免疫療法のみを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの実施形態において、個体は、治療から利益を受け得るとして抗がん療法を個体に施すことをさらに含む。
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、膀胱癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、または乳癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、がんは、膀胱癌である。いくつかの実施形態において、膀胱癌は、尿路上皮癌（ＵＣ）である。いくつかの実施形態において、ＵＣは、転移性ＵＣである。いくつかの実施形態において、膵臓癌は、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である。
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、個体からの腫瘍は、腫瘍周囲間質区画におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の局在化によって特徴付けされる免疫除外表現型を有する。いくつかの実施形態において、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、コラーゲン線維またはその近傍に局在する。
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、参照発現レベルは、がんを有する個体の集団から決定される。いくつかの実施形態において、参照発現レベルは、発現レベルの中央値である、及び／またはｚスコア変換された発現レベルの主成分分析によって決定される。
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、発現レベルは、核酸発現レベルである。いくつかの実施形態において、核酸発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルである。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ−ｓｅｑ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲもしくはＲＴ−ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、またはそれらの組み合わせによって決定される。
前述の態様のいずれかの他の実施形態において、発現レベルは、タンパク質発現レベルである。いくつかの実施形態において、タンパク質発現レベルは、免疫組織化学（ＩＨＣ）、ウエスタンブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫沈降、免疫蛍光、ラジオイムノアッセイ、または質量分析によって決定される。
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、試料は、組織試料、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、組織試料は、腫瘍組織試料である。いくつかの実施形態において、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、腫瘍組織試料は、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料、保存記録用試料、新鮮試料、または凍結試料である。
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）、ポドプラニン（ＰＤＰＮ）、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）、ＳＭＡＤ、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ ／ ＣＣＮ２）、内皮−１（ＥＴ−１）、ＡＰ−１、インターロイキン（ＩＬ）−１３、リシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）、エンドグリン（ＣＤ１０５）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、血管細胞接着タンパク質１（ＣＤ１０６）、胸腺細胞抗原１（ＴＨＹ１）、ベータ１インテグリン（ＣＤ２９）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、ＰＤＧＦ受容体Ａ（ＰＤＧＦＲα）、ＰＤＧＦ受容体Ｂ（ＰＤＧＦＲβ）、ビメンチン、平滑筋アクチンアルファ（ＡＣＴＡ２）、デスミン、エンドシアリン（ＣＤ２４８）、またはＳ１００カルシウム結合タンパク質Ａ４（Ｓ１００Ａ４）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、ピルフェニドン、ガルニセルチブ、またはニンテダニブである。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、ＴＧＦ−βアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、ＴＧＦ−β結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−β結合アンタゴニストは、ＴＧＦ−βのそのリガンド結合パートナーとの結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−β結合アンタゴニストは、ＴＧＦ−βのＴＧＦ−βに対する細胞受容体との結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−β結合アンタゴニストは、ＴＧＦ−βの活性化を阻害する。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、及び／またはＴＧＦ−β３を阻害する。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、及びＴＧＦ−β３を阻害する。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、ＴＧＦ−β受容体−１（ＴＧＦＢＲ１）、ＴＧＦ−β受容体−２（ＴＧＦＢＲ２）、及び／またはＴＧＦ−β受容体−３（ＴＧＦＢＲ３）を阻害する。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、ポリペプチド、小分子、または核酸である。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、ポリペプチドである。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、抗ＴＧＦ−β抗体、可溶性ＴＧＦ−β受容体、またはペプチドである。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、抗ＴＧＦ−β抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＴＧＦ−β抗体は、汎特異的抗ＴＧＦ−β抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＴＧＦ−β抗体は、フレソリムマブ、メテリムマブ、レルデリムマブ、１Ｄ１１、２Ｇ７、またはそれらの誘導体である。いくつかの実施形態において、ペプチドは、ジシターチド（Ｐ１４４）である。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、小分子である。いくつかの実施形態において、小分子は、ガルニセルチブ（ＬＹ２１５７２９９）、ＬＹ２３８２７７０、ＬＹ３０２２８５９、ＳＢ−４３１５４２、ＳＤ２０８、ＳＭ１６、トラニラスト、ピルフェニドン、ＴＥＷ−７１９７、ＰＦ−０３４４６９６２、及びピロールイミダゾールポリアミドからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、核酸である。いくつかの実施形態において、核酸は、トラベデルセン（ＡＰ１２００９）またはベラゲンプマツセル−Ｌである。
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、免疫療法は、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、２Ｂ４、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＣＤＮ、ＨＭＧＢ１、またはＴＬＲアゴニストを含む。
前述の態様のいずれかの他の実施形態において、免疫療法は、ＰＤ−Ｌ１軸、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ２２６、プロスタグランジン、ＶＥＧＦ、エンドセリンＢ、ＩＤＯ、アルギナーゼ、ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ、ＴＩＭ−３、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、またはＩＬ−１３アンタゴニストを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法は、ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のそのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上との結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１との結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１との結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及びＢ７−１の両方との結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、モノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨのＨＶＲ−Ｈ１配列（配列番号６３）、（ｂ）ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧのＨＶＲ−Ｈ２配列（配列番号６４）、（ｃ）ＲＨＷＰＧＧＦＤＹのＨＶＲ−Ｈ３配列（配列番号６５）、（ｄ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡのＨＶＲ−Ｌ１配列（配列番号６６）、（ｅ）ＳＡＳＦＬＹＳのＨＶＲ−Ｌ２配列（配列番号６７）、及び（ｆ）ＱＱＹＬＹＨＰＡＴのＨＶＲ−Ｌ３配列（配列番号６８）の超可変領域（ＨＶＲ）を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ （配列番号６９）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、
（ｂ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号７０）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または
（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び（ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−１結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のそのリガンド結合パートナーとの結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１との結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ２との結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方との結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体は、モノクローナル抗ＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体は、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗ＰＤ−１抗体である。
いくつかの実施形態において、方法は、追加の治療剤を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、免疫療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法剤、抗血管新生剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、個体は、ヒトである。
別の態様において、本発明は、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定するためのキットを特徴とし、キットは、（ａ）個体からの試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２の遺伝子のうちの３つ以上の発現レベルを決定するための試薬と、任意で（ｂ）試薬を使用して、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定するための説明書と、を含む。
別の態様において、本発明は、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定するためのキットを特徴とし、キットは、（ａ）個体からの試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを決定するための試薬であって、１つ以上の遺伝子が、少なくともＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰを含む、試薬と、任意で（ｂ）試薬を使用して、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定するための説明書と、を含む。
別の態様において、本発明は、がんに罹患する個体を治療する方法において使用するための免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を特徴とし、治療前に、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの３つ以上の発現レベルが、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されている。
別の態様において、本発明は、がんに罹患する個体を治療する方法において使用するための免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を特徴とし、治療前に、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上の発現レベルが、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されており、１つ以上の遺伝子が、少なくともＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰを含む。
別の態様において、本発明は、がんに罹患する個体を治療するための医薬品の製造における免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法の使用を提供し、治療前に、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの３つ以上の発現レベルが、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されている。
別の態様において、本発明は、がんに罹患する個体を治療するための医薬品の製造における免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法の使用を提供し、治療前に、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上の発現レベルが、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されており、１つ以上の遺伝子が、少なくともＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰを含む。
別の態様において、本発明は、がんを有する個体の応答をモニタリングするためのキットを特徴とし、キットは、（ａ）個体からの試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１の遺伝子のうちの５つ以上の発現レベルを決定するための試薬と、任意で（ｂ）試薬を使用して、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の応答をモニタリングするための説明書と、を含む。
別の態様において、本発明は、がんを有する個体の応答をモニタリングするためのキットを特徴とし、キットは、（ａ）個体からの試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを決定するための試薬であって、１つ以上の遺伝子が、少なくともＡＤＡＭ１９、ＡＣＴＧ２、ＣＮＮ１、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１を含む、試薬と、任意で（ｂ）試薬を使用して、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の応答をモニタリングするための説明書と、を含む。
本出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を備えた本特許または特許出願の複製は、要請、及び必要手数料の支払いに応じて、特許庁により提供されるであろう。
図１Ａは、腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）上のプログラムされた死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）タンパク質発現が、アテゾリズマブへの応答と関連していることを示すグラフである（フィッシャーの正確確率検定；ｐ＝０．００３８）。ＩＣ２＋腫瘍は、有意に高い完全奏効（ＣＲ）率（ｐ＝０．０００６）を有したが、部分奏効（ＰＲ）の比率は、全てのＩＣレベル（ｐ＝０．５３）にわたって類似していた。図１Ｂは、ＩＣ上のＰＤ−Ｌ１免疫組織化学（ＩＨＣ）陽性に関連する遺伝子を示すグラフである。正規化されたｌｏｇ２変換遺伝子発現は、ＰＤ−Ｌ１ ＩＣタンパク質発現と比較され、調整されたｐ値（−ｌｏｇ１０変換、ｙ軸）及び関連の効果サイズ（ｘ軸）がプロットされる。インターフェロンガンマ刺激（「ＩＦＮｇ誘導性」）遺伝子、ならびに以前に報告されたＣＤ８ Ｔエフェクター及び免疫チェックポイント分子遺伝子セットは、最も劇的に上方制御された。図１Ｃ及び１Ｄは、ＣＤ８ Ｔエフェクターシグネチャスコアと、ＰＤ−Ｌ１ ＩＣまたは応答との間の関連を示す一連のグラフである。ＣＤ８＋Ｔエフェクターシグネチャスコア（ｙ軸）は、ＰＤ−Ｌ１ ＩＣスコア（図１Ｃ）、及び応答カテゴリ（図１Ｄ）に対してプロットされる。シグネチャスコアと、アテゾリズマブに対するＰＤ−Ｌ１ ＩＣ染色（ｐ＝４．２×１０−３５）及び応答（ｐ＝０．００８７）の両方との間に有意な正の関係が存在した。ＣＤ８ Ｔエフェクターシグネチャと応答との間の関連は、ＣＲ群で促進され、有意に高いＣＤ８Ｔエフェクターシグネチャを有し（ｔ検定；ｐ＝０．００２）、他の３つの応答群間の違いは、有意でなかった（分散分析（ＡＮＯＶＡ）ｐ＝０．０８）。図１Ｅ及び１Ｆは、応答状態と腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）または腫瘍ネオ抗原量（ＴＮＢ）との関係を示す一連のグラフである。Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ＭｅｄｉｃｉｎｅのＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）（本明細書では「ＦＭＯｎｅ」とも称される）パネルによって決定されたメガベース（ｙ軸）あたりの変異（図１Ｅ）、またはネオ抗原が発現すると予測されるそれらの変異についての全エクソームフィルタリング（図１Ｆ）が示される。両方の測定基準は、アテゾリズマブへの応答と明確に関連した（ＦＭＯｎｅ系変異の場合のウィルコクソンｐ ＝ １．４×１０−７、予測されるネオ抗原の場合＝ ５．３×１０−９）。図１Ｇは、発現がＴＭＢと相関する遺伝子における集積ＫＥＧＧ経路を示すグラフである。ＴＭＢと相関する遺伝子における有意に（ＦＤＲ ＜０．０５）集積ＫＥＧＧ遺伝子セットについての調整された−ｌｏｇ１０ｐ値が示される。主要な基礎となる生物学的プロセスを反映すると推測されるセットは、増殖（ターコイズ）、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）（マゼンタ）、ＴＧＦ−βシグナル伝達（オレンジ）のように色付けされる。セットごとの上位７つの遺伝子（単一遺伝子ｐ値でランク付けされた）のみが表示される。図１Ｈは、異なる遺伝子発現シグネチャ間の関係、及び増殖についてのマーカーであるＭＫＩ６７についての単一遺伝子発現値を示すグラフである。左側のコーナーでは、シグネチャスコア／遺伝子発現間の相関が視覚化されており、右側のコーナーでは、ピアソン相関係数が与えられる。遺伝子セットのメンバーシップが、表１０に与えられる。シグネチャスコアの算出に関する情報については、実施例１を参照されたい。汎−Ｆ−ＴＢＲＳ：汎線維芽細胞ＴＧＦ−β応答シグネチャ。図１Ｉ及び１Ｊは、アポリポタンパク質Ｂ ｍＲＮＡ編集酵素、触媒ポリペプチド様（ＡＰＯＢＥＣ）３Ａ（図１Ｉ）、及びＡＰＯＢＥＣ３Ｂ（図１Ｊ）遺伝子発現と、応答及びＴＭＢとの関連を示す一連のグラフである。遺伝子発現について正規化され、ｌｏｇ２変換された数値は、ｙ軸に示され、応答カテゴリ及びＴＭＢは、ｘ軸に示される。ＡＰＯＢＥＣ３Ａ（ｐ＝０．０１５）及びＡＰＯＢＥＣ３Ｂ（ｐ＝０．００２５）は、応答者における発現でより高い平均値を示した。ＴＭＢの場合、ピアソン相関係数及びｐ値が与えられる。遺伝子発現とＴＭＢとの間の関係に対する傾向線がプロットされる。図１Ｊでは、遺伝子発現とＴＭＢとの間の相関を算出する際に、２つの極端な発現異常値が除外された。図１Ｋは、ＤＤＲ遺伝子の変異がＴＭＢと関連していることを示すグラフである。遺伝子は行にあり、患者はカラムにあり、変異は黒い長方形でマークされる。上部の棒グラフはＴＭＢを表しており、患者が高いＴＭＢから低いＴＭＢに選別される。下部の行は、ＴＰ５３の有無にかかわらず、経路全体の変異状態を表す。遺伝子または経路に変異を保有する患者の割合が、左側に与えられる。図１Ｌは、ＤＤＲ遺伝子のセットワイズ変異状態対応答を示すグラフである。ＴＰ５３を除く１つ以上のＤＤＲ遺伝子に変異が潜伏していた場合、患者はＤＤＲ変異とラベル付けされた。応答者（ＣＲ／ＰＲ）及び非応答者（安定疾患（ＳＤ）／進行性疾患（ＰＤ））の分率が、これら２つの患者サブグループについてプロットされる。ＤＤＲ変異の状態と応答との間には有意な関連が存在した（ｐ＝０．０１１７）。図１Ｍは、細胞周期制御遺伝子の変異がＴＭＢに関連していることを示すグラフである。遺伝子は行に、患者はカラムにプロットされ、変異を伴う患者は黒い長方形でマークする。上部の棒グラフは、各患者のＴＭＢを表し、患者は高いＴＭＢから低いＴＭＢに選別される。最後の行は、ＴＰ５３の有無にかかわらず、全体としての経路の変異状態を表す。プロットの左側の割合は、有病率を示す。ＴＭＢと関連する有意な単一遺伝子を伴う遺伝子は、アスタリスクによってマークされる。図１Ｎは、応答による細胞周期制御（ＣＣＲ）経路における変異状態を示すグラフである。各患者について、ＴＰ５３を除き、ＣＣＲ経路に属する遺伝子において任意の変異が潜伏するかを決定した。患者は、ＣＣＲ経路遺伝子（複数可）において変異（複数可）が潜伏していた場合、それらは経路についての変異と称された。それ以外の場合、それらは非変異と見なされた。応答者（ＣＲ／ＰＲ）及び非応答者（ＳＤ／ＰＤ）の分率は、これら２つの患者サブグループに対してプロットされる。ＴＰ５３を除くと、ＣＣＲ経路の変異状態と応答との間に関連は存在しなかった（ｐ＝０．３１１０４；表６）。図１Ｏは、アテゾリズマブへの応答に有意に関連するＫＥＧＧ経路を示す。ＫＥＧＧ経路の調整された−ｌｏｇ１０ｐ値は、応答に関連する遺伝子が有意に（調整ｐ ＜０．１）集積されたことを示す。主要な基礎となる生物学的プロセスを反映すると推測されるセットは、増殖（ターコイズ）、ＤＤＲ（マゼンタ）、ＴＧＦ−βシグナル伝達（オレンジ）のように色付けされる。セットごとの上位７つの遺伝子（単一遺伝子ｐ値でランク付けされた）のみが表示される。差次的に発現される遺伝子の完全なリストを表３に示す。図１Ｐは、ＴＧＦＢ１及びＴＧＦＢＲ２からなるＴＧＦ−β２遺伝子シグネチャ（ｙ軸）が、アテゾリズマブに対する応答の欠如と有意に関連していたことを示すグラフである（ｐ＝９．６×１０−６）。図１Ｑは、３つのコア軸、それらの軸を調査するアッセイ、及び患者の応答の間の関係の概略図である。図１Ｒは、患者の応答において明白化された差異を示すグラフである。一般化線形モデルは、従属変数として二重応答（ＣＲ／ＰＲ対ＳＤ／ＰＤ）、及び独立変数として単一の入力または入力の組み合わせ（ｘ軸）からのスコアを使用して適合した。応答の明白化された相違の割合が、ｙ軸にプロットされる。異なるモデル間の比較は、尤度比検定を介して行われた。ＤＮＡ（ＴＭＢ）及びＲＮＡマーカー（ＣＤ８＋Ｔエフェクター（Ｔｅｆｆ）及びＴＧＦ−β２遺伝子セット）の両方を含むモデルは、応答で観察された差異の４２％を明白化し、全ての単集合モデルで有意に向上した。図１Ｓは、患者の応答において明白化された相違を示すグラフである。一般化線形モデルは、従属変数として二重応答（ＣＲ／ＰＲ対ＳＤ／ＰＤ）、及び独立変数として単一の入力または入力の組み合わせ（ｘ軸）からのスコアを使用して適合した。応答の明白化された相違の割合が、ｙ軸にプロットされる。異なるモデル間の比較は、尤度比検定を介して行われ、有意なｐ値は、追加変数がモデルに独立した情報を提供したことを意味する。ＴＭＢ、ならびにＴｅｆｆ及びＴＧＦ−β２遺伝子シグネチャを含む三重モデルは、応答で観察された相違の４２％を明白化し、全ての単集合及び二生物学モデルで有意に向上した。これは、３つの生物学の全てが、非冗長の説明的価値を有することを示す。図１Ｔは、患者の応答における明白化された相違を示すグラフである。一般化線形モデルは、従属変数として二重応答（ＣＲ／ＰＲ対ＳＤ／ＰＤ）、及び独立変数として単一の入力または入力の組み合わせ（ｘ軸）からのスコアを使用して適合した。応答の明白化された相違の割合が、ｙ軸にプロットされる。異なるモデル間の比較は、尤度比検定を介して行われた。ＴＭＢと応答との間の関連は、そのプロキシ測定（ＡＰＯＢＥＣ３Ｂの発現、ＭＫＩ６７の発現、またはＤＤＲセットのメンバーの変異）のそれよりも有意に強かった。ＡＰＯＢＥＣ３Ｂ及びＤＤＲ遺伝子セットの変異は、ＴＭＢの直接測定とは独立した追加の明白な情報を提供しなかった。ＴＭＢをＭＫＩ６７発現と組み合わせると、ＴＭＢのみでわずかに向上し、おそらく、ＭＫＩ６７とＴＦＧ−βとの負の関連性が考えられる（図１Ｈを参照されたい）。図１Ｕは、Ｔｅｆｆシグネチャスコア四分位数（「クォート」）が、全生存（ＯＳ）と関連していたことを示すグラフである（ｐ＝０．００９２）。Ｖは、ＴＭＢが全生存（ＯＳ）と関連していたことを示すグラフである（尤度比検定ｐ＝２×１０−５）。図１Ｗは、ＴＮＢがＯＳに関連していたことを示すグラフである（尤度比検定ｐ＝０．０００１５）。図１Ｘは、ＴＧＦＢ１発現が弱い奏効と関連していたことを示すグラフである（ｐ＝０．０００１）。図１Ｙは、ＴＧＦＢ１発現四分位数がＯＳの低下と関連していたことを示すグラフである。図１Ｚは、ＭＫＩ６７発現（左側パネル）及びＤＮＡ複製スコア（右側パネル）が、アテゾリズマブに対する応答に関連することを示す一連のグラフである。 図２Ａは、分子サブタイプ及びその後の応答によって選別し、評価された全ての患者を表すヒートマップである。比較のために、免疫細胞（ＩＣ）及び腫瘍細胞（ＴＣ）ＰＤ−Ｌ１状態が与えられる。さらに、目的の主要な遺伝子についてのＴＭＢ及び変異状態（灰色：変異データのない患者）が示される。ヒートマップの行には、目的の遺伝子の発現（Ｚスコア）が示され、Ａ：ＦＧＦＲ３遺伝子シグネチャ、Ｂ：Ｔｅｆｆシグネチャ、Ｃ：抗原プロセシング機構、Ｄ：免疫チェックポイントシグネチャ、Ｅ：ＭＫＩ６７及び細胞周期遺伝子、Ｆ：ＤＮＡ複製依存性ヒストン、Ｇ：ＤＮＡ損傷修復遺伝子、Ｈ：細胞外マトリックス（ＥＣＭ）組織遺伝子セット、Ｉ：ＴＧＦ−β２遺伝子シグネチャ、Ｊ：血管新生シグネチャ、Ｋ：上皮間葉転換（ＥＭＴ）マーカー、ならびにＬ：がん関連線維芽細胞遺伝子の経路にグループ化される。図２Ｂは、Ｌｕｎｄ（左側パネル）及びＴＣＧＡサブタイプ（右側パネル）（ｘ軸）に対してプロットされたＴＭＢ（ｙ軸）を示すグラフである。ゲノム的に不安定なＬｕｎｄ（ウィルコクソン検定；ｐ＝０．０００２）及びＴＣＧＡ管腔ＩＩサブタイプ（ｐ＝５．９４ ｘ １０−５）は、高いＴＭＢの中央値を有した。ＵｒｏＡ：尿路上皮様Ａ、ＧＵ：ゲノム不安定、Ｉｎｆ：浸潤、ＵｒｏＢ：尿路上皮様Ｂ、ＳＣＣＬ：ＳＣＣ様。図２Ｃは、ＴＭＢ中央値に基づいて、ＴＭＢ低（灰色）及びＴＭＢ高（黒）サブグループに分割された患者を示すグラフであり、これら２つのサブグループの患者の分率は、それぞれＬｕｎｄ（左側パネル）及びＴＣＧＡ（右側パネル）分子サブタイプごとに示される。図２Ｄは、示された応答カテゴリのそれぞれにおける患者の分率をＬｕｎｄ分子サブタイプで割ったものを示すグラフである。ＧＵサブタイプは、全ての他のサブタイプと比較して有意に高い応答率を有した（フィッシャーの正確検定；ｐ＝１．６×１０−５）。図２Ｅは、示された応答カテゴリのそれぞれにおける患者の分率をＴＣＧＡサブタイプで割ったものを示すグラフである。管腔ＩＩサブグループは、プラチナ耐性コホートのみで以前に報告された結果と一致して、最も高い応答率を達成したが、管腔ＩＩ対他のサブタイプの間の違いは有意ではなかった（フィッシャー正確検定；ｐ＝０．１２）。図２Ｆは、ＴＧＦ−βが、Ｌｕｎｄ ＧＵ及びＴＣＧＡ管腔ＩＩサブタイプにおける差次的な応答のドライバーの可能性が高いことを示すグラフである。Ｖｅｎｎ図は、さらに分析された３つのサブグループを表す：（ｉ）ＧＵとしてサブタイプ化されたＬｕｎｄであるが、ＴＣＧＡ管腔ＩＩではない（ＧＵのみ）、（ｉｉ）ＧＵ Ｌｕｎｄ 管腔ＩＩ（ＧＵ及びＩＩ）の両方、または（ｉｉｉ）管腔ＩＩであるが、ＧＵではない（ＩＩのみ）。ヒートマップは、これらのサブグループ（カラム）におけるＣＤ８ Ｔｅｆｆ及びＴＧＦ−β２遺伝子シグネチャ、ならびにＴＭＢの評価を示す。中央値がグループにわたって算出される前に、目的の生物学（行）が調整された。赤は高いこと、青は低いことを意味する。棒グラフに示すように、応答は３つのサブグループ間で有意に異なり（ｐ＝０．０００６２）、「ＧＵのみ」及び「ＧＵ及びＩＩ」は、部分的及び／または完全な応答者の分率が高く、「ＩＩのみ」は限られた応答を示す。Ｔｅｆｆ−ＴＧＦ−βは、ＣＤ８ ＴｅｆｆシグネチャスコアからＴＧＦ−β２遺伝子シグネチャスコアを差し引いたものを示す。図２Ｇは、分子サブタイプと比較したＭＫＩ６７の発現及び目的のシグネチャ、ならびにＴＭＢの評価を示すヒートマップである。目的の生物学は、中央値がＬｕｎｄ（左側）及びＴＣＧＡ（右側）分子サブタイプ（カラム）にわたって算出される前に調整された。赤は高いこと、青は低いことを意味する。ＤＮＡ ｒｅｐ ．：ＤＮＡ複製。図２Ｈは、Ｌｕｎｄ及びＴＣＧＡサブタイピングスキームの比較を示すヒートマップである。ヒートマップは、定義された応答のない患者を除き、評価された全ての患者を表し、カラムに配置され、最初に分子サブタイプ、次にアテゾリズマブへの応答によって選別される。左側のパネルでは、患者はＴＣＧＡ系サブタイピングスキームに基づいて選別され、右側のパネルでは、患者はＬｕｎｄ系サブタイピングスキームで選別された（図２Ａのように）。ＩＣ及びＴＣ ＰＤ−Ｌ１状態が与えられる。さらに、目的のいくつかの遺伝子についてのＴＭＢ及び変異状態（変異した、黒、または変異しない、白のいずれか；灰色は変異データのない患者を示す）が示される。ヒートマップの行は、目的の遺伝子の発現（ｚスコア）が示され、Ａ：ＦＧＦＲ３遺伝子シグネチャ、Ｂ：Ｔｅｆｆシグネチャ、Ｃ：抗原プロセシング機構、Ｄ：免疫チェックポイントシグネチャ、Ｅ：ＭＫＩ６７及び細胞周期遺伝子、Ｆ：ＤＮＡ複製依存性ヒストン、Ｇ：ＤＮＡ損傷修復遺伝子、Ｈ：ＥＣＭ遺伝子セット、Ｉ：ＴＧＦＢ ２遺伝子シグネチャ、Ｊ：血管新生シグネチャ、Ｋ：ＥＭＴマーカー、ならびにＬ：汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子（これらのシグネチャの詳細については、実施例１を参照されたい）の生物学／経路：ＴＣＧＡ：ＴＣＧＡサブタイピング遺伝子にグループ化される。 図３Ａは、３つの腫瘍免疫表現型の組織像を示す一連の画像である：免疫「不毛」、免疫「除外」、及び免疫「炎症」。腫瘍の３つの免疫表現型実体の１つへの分類は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の存在について免疫組織化学的に染色されたホルマリン固定、パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）分画で実行された。分類は、ＣＤ８＋細胞の普及率、及び悪性上皮細胞に関する浸潤パターンに基づく。腫瘍は、ＣＤ８＋細胞の普及率が低いときに「不毛」に分類された（２００倍の倍率で腫瘍及び腫瘍関連間質の領域にある＜１０ ＣＤ８＋細胞、大きな標本では、これは１０の代表的な視野の平均として算出された）。ＣＤ８＋細胞が、間質の主な腫瘍塊のすぐ近くまたは内部でのみ見られる場合、腫瘍は「除外」として分類された。腫瘍は、ＣＤ８＋細胞が悪性上皮細胞と直接接触して、腫瘍細胞凝集体への間質浸潤の漏出または腫瘍細胞の凝集体もしくはシート中のＣＤ８＋細胞のびまん性浸潤の形で見られた場合、「炎症あり」として分類された。これらの特徴は局所的に頻繁に観察されたため、腫瘍病変におけるそのような観察はいずれも「炎症性」として分類された。Ｈ＆Ｅ、ヘマトキシリン及びエオシン染色。図３Ｂは、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びコラーゲン間質の空間分布を視覚化するためにＦＦＰＥ切片上で実施された組み合わせＣＤ８ ＩＨＣ−トリクローム染色を示す画像である。３，３’−ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）染色（茶色）で輪郭が描かれたＣＤ８＋Ｔ細胞は、主にコラーゲン（青）基質（白矢印）内に局在化する。希少なＣＤ８＋Ｔ細胞が腫瘍細胞の間に散在される（緑矢印）。図３Ｃ及び３Ｄは、各腫瘍免疫表現型グループ内のＴＧＦ−β２遺伝子シグネチャ及び汎線維芽細胞ＴＧＦ−β応答シグネチャ（汎−Ｆ−ＴＢＲＳ）スコアと応答状態との関係を示す一連のグラフである。ＴＧＦ−β２遺伝子シグネチャ（図３Ｃ）または汎−Ｆ−ＴＢＲＳ（図３Ｄ）スコア（ｙ軸）は、免疫表現型及び応答グループ別にプロットされる。図３Ｃは、ＴＧＦ−β２遺伝子のシグネチャが免疫表現型にわたって同等であったが、除外された表現型でのみ応答と有意に関連していたことを示す（調整ｐ＝５．７×１０−５；ｔ検定ｐ値 ボンフェローニは３つの検定に対して補正された）。相互作用の尤度比検定により、ＴＧＦ−βシグネチャと応答との間の表現型特有の関係が確認された（ｐ＝０．０２２５１）。図３Ｄは、汎−Ｆ−ＴＢＲＳが、除外された表現型でのみの応答と有意に関連していたことを示す（調整ｐ＝０．００６６；ｔ検定ｐ値ボンフェローニは３つの検定に対して補正された）。図３Ｅは、腫瘍免疫表現型に対してプロットされたＴＭＢ（ｙ軸）を示すグラフである。がん免疫表現型間のＴＭＢに有意差は存在しなかった（クラスカルウォリス＝０．０９１）。 図４Ａは、免疫蛍光により染色されたＥＭＴ６腫瘍におけるコラーゲン（緑）及びＴ細胞（ＣＤ３、赤）を示す一連の画像である。図４Ｂは、ＲＮＡ配列決定（ＲＮＡｓｅｑ）による全ＥＭＴ６腫瘍におけるＴＧＦ−β及びＰＤ−Ｌ１ ＲＮＡの定量化を示すグラフである。腫瘍は同所的に接種され、体積が３００ｍｍ３に達した際に収集された（Ｎ＝５；１つの実験からのデータ）。図４Ｃは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）による全ＥＭＴ６腫瘍におけるＴＧＦ−βタンパク質の定量化を示すグラフである。接種の１４日後に腫瘍を収集し、瞬間凍結し、タンパク質定量のために溶解した（Ｎ＝４；１つの実験からのデータ）。図４Ｄ〜４Ｆは、ＢＡＬＢ／ｃマウスが、乳腺脂肪パッドにＥＭＴ６腫瘍細胞を同所的に接種された研究の結果を示す一連のグラフである。接種のおよそ８日後に腫瘍体積が〜１６０ｍｍ３（平均値±標準偏差、１６１．８±２０．２ｍｍ３）に達した際に、マウスは、アイソタイプ対照、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＴＧＦ−β抗体、または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と抗ＴＧＦ−β抗体との組み合わせで治療された。腫瘍は、ノギスによっておよそ８週間、週に２回測定された。腫瘍体積が３２ｍｍ３（検出の下限）を下回ると、ＣＲ（１００％腫瘍成長阻害）とみなされた。図４Ｄは、２〜６の独立した研究にわたるＣＲの割合を示す。＊＊＊＊ｐ＜０．０００１は、一元配置分散分析、Ｓｉｄａｋ多重比較検定による。図４Ｅは、個々のマウスそれぞれについての腫瘍成長曲線を示す。データは、１０匹のマウス／グループを伴う６つの独立した実験の１つの代表からのものである。図４Ｆは、基準（治療の開始）と比較した腫瘍体積の変化を示す。データは、１０匹のマウス／グループを伴う６つの独立した実験の１つの代表からのものである。図４Ｇは、図４Ｄ〜４Ｆに記載されているように、治療開始の７日後にＩＨＣ及びデジタルイメージングによって評価された腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の分布を示す一連の画像である。茶色は代表的なＣＤ３染色を表す。スケールバー、１００ミクロン。図４Ｈ〜４Ｊは、図４Ｄ〜４Ｆに関して説明したように、治療の開始から７日後のＴＩＬの細胞蛍光測定の一覧を示す一連のグラフである。総Ｔ細胞（図４Ｈ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞（図４Ｉ）、及びＣＤ８＋Ｔ細胞におけるグランザイムＢの平均蛍光強度（ＭＦＩ）（図４Ｊ）の存在量が示される（Ｎ＝１０の抗ＴＧＦ−β抗体のみを除く全てのグループでＮ＝１５；３つの組み合わせた実験からのデータは、アイソタイプ細胞／ｍｇ平均に対する変化倍率として表される）。＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊＊ｐ＜０．０００１は、一元配置分散分析、Ｓｉｄａｋ多重比較検定による。図４Ｋは、図４Ｄ〜４Ｆに記載されているように、治療の開始から７日後でのＴＩＬ局在化の定量化を示すグラフである。Ｔ細胞はＩＨＣによって染色され（図４Ｇのように）、その局在化はデジタル分析された。腫瘍周辺からのＣＤ３ Ｔ細胞の正規化された平均距離は、割合として示される（Ｎ＝１９〜２０；３つの組み合わせた実験からのデータ）。＊＊＊＊ｐ＜０．０００１は、Ｔｕｋｅｙ ＨＳＤ多重比較検定による。図４Ｌは、図４Ｄ〜４Ｆに記載されるように、治療の開始から７日後の腫瘍におけるＳＭＡＤ２／３のホスホフロー分析を示すグラフである。総細胞、ＣＤ４５−、及びＣＤ４５＋細胞におけるホスホ−ＳＭＡＤ２／３のＭＦＩが示される。データは、アイソタイプＭＦＩ平均に対する倍率変化（ＦＣ）として表される。１０匹のマウス／グループは、２つの組み合わせた実験からである。＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１は、一元配置分散分析、ダネットの多重比較検定、アイソタイプとの比較である。図４Ｍは、図４Ｄ〜４Ｆに記載されているように、治療の開始から７日後のＥＬＩＳＡによる血漿中のＶＥＧＦ−Ａタンパク質の定量化を示すグラフである。Ｎ＝８は、１つの実験からのものである。ｐ＝０．０１９４は、一元配置分散分析、ダネットの多重比較検定、アイソタイプとの比較である。図４Ｎは、図４Ｄ〜４Ｆに記載されているように、治療の開始から７日後のＴ細胞の細胞蛍光分析を示すグラフである。ＧｚｍＢ＋ＣＤ８Ｔ細胞の割合が示される。Ｎ＝１０の抗ＴＧＦ−β単独を除く全てのグループでＮ＝１５。これらのデータは、アイソタイプ細胞／ｍｇ平均に対する倍率変化として表される３つの組み合わせた実験からのものである。＊＊、ｐ＜０．０１は、一元配置分散分析、Ｓｉｄａｋの多重比較検定である。図４Ｏは、図４Ｄ〜４Ｆに記載されているように、治療の開始から７日後の免疫組織化学及びデジタルイメージングにより評価されたＴＩＬの分布を示すグラフである。茶色は代表的なＣＤ３染色を表す。スケールバー、５００ミクロン。図４Ｐ〜４Ｓは、図４Ｄ〜４Ｆに記載されているように、治療の開始から７日後に収集された腫瘍全体のＲＮＡｓｅｑ分析を示す一連のグラフである。異なる治療アームにおけるＴｅｆｆのスコア（図４Ｐ）、汎−Ｆ−ＴＢＲＳ（図４Ｑ）、Ｔ細胞及びマクロファージシグネチャ（図４Ｒ）、ならびにＴｅｆｆ対汎−Ｆ−ＴＢＲＳの比率（図４Ｓ）が示される。＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１。図４Ｔは、図４Ｄ〜４Ｆに関して説明したように、治療の開始後のＴｅｆｆ及びがん関連線維芽細胞リモデリング（ＣＡＦ）遺伝子の発現を示すヒートマップである。抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせた抗ＴＧＦ−βの治療的投与は、Ｔ細胞浸潤及びＣＡＦリモデリングを促進し、完全な応答をもたらした。図４Ｕは、図４Ｄ〜４Ｆに関して説明したように、治療の開始後の示された遺伝子の発現を示す一連のグラフである。抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせた抗ＴＧＦ−βの治療的投与により、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＺＡＰ７０を含むＴｅｆｆ遺伝子の発現が増加し（上部）、ＬＯＸＬ２、ＴＮＣ、及びＰＯＳＴＮを含むＣＡＦ遺伝子の発現が減少した（下部）。ＲＰＫＭ、１００万のマッピングされた読み取りあたりのキロベースあたりの読み取り。 有効性評価可能な患者集団と全トランスクリプトーム（ＲＮＡｓｅｑ）、ＦＭＯｎｅ、がん免疫表現型分類、及び全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）データの重複を示すＶｅｎｎ図である（これらのアッセイの１つ以上についてｎ＝３２６）。応答に関する遺伝子発現解析については、完全なＲＮＡｓｅｑデータセットが使用された（ｎ＝２９８）。ＴＭＢまたは免疫表現型の状況下での遺伝子発現解析については、ＲＮＡｓｅｑ及びＦＭＯｎｅ（ｎ＝２３７）または免疫表現型（ｎ＝２４４）の間の交差がそれぞれ使用された。免疫表現型周辺の変異分析については、ＦＭＯｎｅ及び免疫表現型の間の交差が使用された（ｎ＝２２０）。応答または遺伝子変異状態とＴＭＢとの間の関連については、完全なＦＭＯｎｅデータセットが使用された（ｎ＝２５１）。 図６Ａ〜６Ｃは、６遺伝子シグネチャ（「６ＴＢＲＳ」）の高発現が予後不良（図６Ａ）及びアテゾリズマブ単独療法の有益性の欠如（図６Ｂ及び６Ｃ）と関連していることを示す一連のグラフである。図６Ａは、６遺伝子のシグネチャ、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２、及びＴＧＦＢ３についてのＴＣＧＡ結腸直腸癌データセットからのデータを示す。図６Ｂは、６遺伝子シグネチャ、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２、及びＴＧＦＢ３についてのＩＭｖｉｇｏｒ２１０ ＵＣデータセットからのデータを示す。図６Ｃは、ＴＧＦＢ１＋ＴＧＦＢＲ２及び６遺伝子シグネチャについてのＰＯＰＬＡＲ ＮＳＣＬＣデータセットからのデータを示す。 図７Ａは、６−遺伝子シグネチャ（本明細書では「ｃｕｒＴＢＲＳ」とも称される）の発現が、アテゾリズマブに対する応答の欠如に関連していることを示すグラフである。図７Ｂは、ＣＲＣ患者の低い生存サブグループの、ＣＭＳ４分子サブタイプにおける集積された６遺伝子シグネチャの高発現を示すグラフである。 図８Ａ〜８Ｃは、高ＴＭＢ及び高ＰＤ−Ｌ１ ＩＣスコアが、アテゾリズマブ療法からの改善されたＯＳの利益と関連することを示す一連のグラフである。図８Ａは、ＰＤ−Ｌ１状態によるＯＳを示す。 図８Ａ〜８Ｃは、高ＴＭＢ及び高ＰＤ−Ｌ１ ＩＣスコアが、アテゾリズマブ療法からの改善されたＯＳの利益と関連することを示す一連のグラフである。図８Ｂは、ＴＭＢ状態によるＯＳを示す。 図８Ａ〜８Ｃは、高ＴＭＢ及び高ＰＤ−Ｌ１ ＩＣスコアが、アテゾリズマブ療法からの改善されたＯＳの利益と関連することを示す一連のグラフである。図８Ｃは、ＰＤ−Ｌ１ ＩＣ及びＴＭＢを組み合わせた状態によるＯＳを示す。
本発明は、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌を含むがこれらに限定されないがんの治療のための診断方法及び使用、療法及び使用、ならびに組成物を提供する。本発明は、少なくとも部分的に、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体から得られた試料中の１つ以上の遺伝子（例えば、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１）の発現レベルが、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を含むがこれに限定されない）及び抑制性間質アンタゴニスト（ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば抗ＴＧＦ−β抗体を含むがこれに限定されない）を含む抗がん療法を用いる治療に有益であり得るか、または応答する可能性が高い個体を特定する；個体を治療するための療法を選択する；免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を含む治療の治療効果を最適化する；及び／または免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を含む治療に対する個体の応答をモニタリングする方法におけるバイオマーカー（予測バイオマーカー及び／または薬力学的バイオマーカーを含むがこれらに限定されない）として使用できるという発見に基づく。
Ｉ． 定義
本明細書に記載される本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解されるべきである。本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」とは、別途指示されない限り、複数の言及を含む。
本明細書で使用される「約」という用語は、当業者に容易に既知であるそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。
本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は、試料中で検出され得る指標、例えば、予測指標、診断指標、及び／または予後指標を指す。バイオマーカーは、ある特定の分子的、病理学的、組織学的、及び／または臨床的特徴によって特徴付けられる疾患または障害（例えば、がん）の特定のサブタイプの指標としての機能を果たし得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、遺伝子である。バイオマーカーには、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ及び／またはＲＮＡ）、ポリヌクレオチドコピー数の改変（例えば、ＤＮＡコピー数）、ポリペプチド、ポリペプチド及びポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、及び／または糖脂質系分子マーカーが含まれるが、これらに限定されない。
かかるバイオマーカーには、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーである。他の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーである。かかるバイオマーカーの発現は、参照レベル（例えば、患者のグループ／集団からの試料中におけるバイオマーカーの発現レベルの中央値、例えば、がんを有し、治療に対する応答性が試験されている患者；例えば、患者のグループ／集団からの試料中におけるバイオマーカーの発現レベルの中央値、例えば、がんを有し、治療に応答しないと特定された患者；事前に個体から前もって得られた試料中におけるレベル；または原発腫瘍の状況で以前に治療を受け、現在転移を経験し得る患者からの試料中におけるレベル）よりも治療（例えば、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療）に感受性または応答性の患者から得られた試料中において、より高いまたはより低いと決定され得る。
「バイオマーカーシグネチャ」、「シグネチャ」、「バイオマーカー発現シグネチャ」、または「発現シグネチャ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、１つのバイオマーカーまたはバイオマーカーの組み合わせを指し、それらの発現が、指標、例えば、予測指標、診断指標、及び／または予後指標となる。バイオマーカーシグネチャは、ある特定の分子的、病理学的、組織学的、及び／または臨床的特徴によって特徴付けられる疾患または障害（例えば、がん）の特定のサブタイプの指標としての機能を果たし得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーシグネチャは、「遺伝子シグネチャ」である。「遺伝子シグネチャ」という用語は、「遺伝子発現シグネチャ」と互換的に使用され、発現が、例えば、予測的、診断的、及び／または予後の指標である、ポリヌクレオチドのうちの１つまたはその組み合わせを指す。いくつかの実施形態において、バイオマーカーシグネチャは、「タンパク質シグネチャ」である。「タンパク質シグネチャ」という用語は、「タンパク質発現シグネチャ」と互換的に使用され、発現が、例えば、予測的、診断的、及び／または予後の指標である、ポリペプチドのうちの１つまたはその組み合わせを指す。いくつかの事例において、バイオマーカーシグネチャには、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーが含まれ、本明細書では「２２遺伝子シグネチャ」とも称される。いくつかの事例において、バイオマーカーシグネチャには、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーが含まれ、本明細書では「６遺伝子シグネチャ」とも称される。他の事例において、バイオマーカーシグネチャには、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーが含まれ、本明細書では「汎−Ｆ−ＴＢＲＳ」とも称される。
本明細書で使用される「ＴＧＦＢ１」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＴＧＦＢ１（形質転換成長因子ベータ１）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＴＧＦＢ１、及び細胞におけるプロセシングから生じるＴＧＦＢ１の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＴＧＦＢ１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＴＧＦＢ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００６６０．６または配列番号１に示される。ヒトＴＧＦＢ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０１１３７または配列番号２に示される。
本明細書で使用される「ＴＧＦＢＲ２」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＴＧＦＢＲ２（形質転換成長因子ベータ受容体２；ＴＧＦＲ−２またはＴＧＦベータ−ＲＩＩとしても知られる）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＴＧＦＢＲ２、及び細胞におけるプロセシングから生じるＴＧＦＢＲ２の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＴＧＦＢＲ２の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＴＧＦＢＲ２の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１０２４８４７または配列番号３に示される。ヒトＴＧＦＢＲ２によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ３７１７３または配列番号４に示される。
本明細書で使用される「ＡＣＴＡ２」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＡＣＴＡ２（アルファ−アクチン−２、大動脈平滑筋アクチンまたはアルファ平滑筋アクチンとしても知られる）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＡＣＴＡ２、及び細胞におけるプロセシングから生じるＡＣＴＡ２の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＡＣＴＡ２の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＡＣＴＡ２の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１１４１９４５または配列番号５に示される。ヒトＡＣＴＡ２によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ６２７３６または配列番号６に示される。
本明細書で使用される「ＡＣＴＧ２」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＡＣＴＧ２（アクチン、ガンマ腸平滑筋、アクチン、ガンマ２としても知られる）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＡＣＴＧ２、及び細胞におけるプロセシングから生じるＡＣＴＧ２の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＡＣＴＧ２の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＡＣＴＧ２の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１６１５または配列番号７に示される。ヒトＡＣＴＧ２によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ６３２６７または配列番号８に示される。
本明細書で使用される「ＡＤＡＭ１２」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＡＤＡＭ１２（ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質１２、ＡＤＡＭメタロペプチダーゼドメイン１２、ＭＣＭＰ、ＣＡＲ１０、及びＭＬＴＮとしても知られる）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＡＤＡＭ１２、及び細胞におけるプロセシングから生じるＡＤＡＭ１２の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＡＤＡＭ１２の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。スプライスバリアントは、ＡＤＡＭ１２−Ｌを含み、膜貫通領域及びＡＤＡＭ１２−Ｓ、より短いバリアントを有し、可溶性であり、かつ膜貫通及び細胞質ドメインを欠く。例示的なヒトＡＤＡＭ１２の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００３４７４または配列番号９に示される。ヒトＡＤＡＭ１２によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｏ４３１８４または配列番号１０に示される。
本明細書で使用される「ＡＤＡＭ１９」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＡＤＡＭ１９（ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質１９；ＭＡＤＤＡＭまたはメルトリンベータとしても知られる）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＡＤＡＭ１９、及び細胞におけるプロセシングから生じるＡＤＡＭ１９の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＡＤＡＭ１９の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＡＤＡＭ１９の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０３３２７４または配列番号１１に示される。ヒトＡＤＡＭ１９によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ９Ｈ０１３または配列番号１２に示される。
本明細書で使用される「ＣＯＭＰ」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＯＭＰ（軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質；トロンボスポンジン−５としても知られる）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＣＯＭＰ、及び細胞におけるプロセシングから生じるＣＯＭＰの任意の形態を包含する。この用語はまた、ＣＯＭＰの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＯＭＰの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００００９５または配列番号８１に示される。ヒトＣＯＭＰによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ４９７４７または配列番号８２に示される。
本明細書で使用される「ＣＮＮ１」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＮＮ１（カルポニン１）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＣＮＮ１、及び細胞におけるプロセシングから生じるＣＮＮ１の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＣＮＮ１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＮＮ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１２９９または配列番号１３に示される。ヒトＣＮＮ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ５１９１１または配列番号１４に示される。
本明細書で使用される「ＣＯＬ４Ａ１」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＯＬ４Ａ１（コラーゲン、タイプＩＶ、アルファＩ、コラーゲンアルファ−１（ＩＶ）鎖としても知られる）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＣＯＬ４Ａ１、及び細胞におけるプロセシングから生じるＣＯＬ４Ａ１の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＣＯＬ４Ａ１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＯＬ４Ａ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１８４５または配列番号１５に示される。ヒトＣＯＬ４Ａ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２４６２または配列番号１６に示される。
本明細書で使用される「ＣＴＧＦ」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＴＧＦ（結合組織成長因子、ＣＣＮ２またはＩＧＦＢＰ８としても知られる）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＣＴＧＦ、及び細胞におけるプロセシングから生じるＣＴＧＦの任意の形態を包含する。この用語はまた、ＣＴＧＦの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＴＧＦの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１９０１または配列番号１７に示される。ヒトＣＴＧＦによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ２９２７９または配列番号１８に示される。
本明細書で使用される「ＣＴＰＳ１」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＴＰＳ１（ＣＴＰシンターゼ１）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＣＴＰＳ１、及び細胞におけるプロセシングから生じるＣＴＰＳ１の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＣＴＰＳ１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＴＰＳ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１９０５または配列番号１９に示される。ヒトＣＴＰＳ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ１７８１２または配列番号２０に示される。
本明細書で使用される「ＦＡＭ１０１Ｂ」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＦＡＭ１０１Ｂ（配列類似性１０１を有するファミリー、メンバーＢ、フィラミン相互作用タンパク質ＦＡＭ１０１Ｂ、レフィリンＢ、またはＲＦＬＮＢとしても知られる）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＦＡＭ１０１Ｂ、及び細胞におけるプロセシングから生じるＦＡＭ１０１Ｂの任意の形態を包含する。この用語はまた、ＦＡＭ１０１Ｂの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＦＡＭ１０１Ｂの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿１８２７０５または配列番号２１に示される。ヒトＦＡＭ１０１Ｂによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ８Ｎ５Ｗ９または配列番号２２に示される。
本明細書で使用される「ＦＳＴＬ３」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＦＳＴＬ３（フォリスタチン関連タンパク質３）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＦＳＴＬ３、及び細胞におけるプロセシングから生じるＦＳＴＬ３の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＦＳＴＬ３の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＦＳＴＬ３の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００５８６０または配列番号２３に示される。ヒトＦＳＴＬ３によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｏ９５６３３または配列番号２４に示される。
本明細書で使用される「ＨＳＰＢ１」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＨＳＰＢ１（ヒートショックタンパク質ベータ−１、ヒートショックタンパク質２７またはＨＳＰ２７としても知られる）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＨＳＰＢ１、及び細胞におけるプロセシングから生じるＨＳＰＢ１の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＨＳＰＢ１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＨＳＰＢ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１５４０または配列番号２５に示される。ヒトＨＳＰＢ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０４７９２または配列番号２６に示される。
本明細書で使用される「ＩＧＦＢＰ３」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＩＧＦＢＰ３（インスリン様成長因子結合タンパク質３、ＢＰ−５３またはＩＢＰ３としても知られる）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＩＧＦＢＰ３、及び細胞におけるプロセシングから生じるＩＧＦＢＰ３の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＩＧＦＢＰ３の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＩＧＦＢＰ３の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１０１３３９８または配列番号２７に示される。ヒトＩＧＦＢＰ３によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ１７９３６または配列番号２８に示される。
本明細書で使用される「ＰＸＤＣ１」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＰＸＤＣ１（ＰＸドメイン含有タンパク質１）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＰＸＤＣ１、及び細胞におけるプロセシングから生じるＰＸＤＣ１の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＰＸＤＣ１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＰＸＤＣ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿１８３３７３または配列番号２９に示される。ヒトＰＸＤＣ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ５ＴＧＬ８または配列番号３０に示される。
本明細書で使用される「ＳＥＭＡ７Ａ」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＳＥＭＡ７Ａ（セマフォリン７Ａ、ＣＤ１０８またはジョンミルトンハーゲン血液型抗原としても知られる）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＳＥＭＡ７Ａ、及び細胞におけるプロセシングから生じるＳＥＭＡ７Ａの任意の形態を包含する。この用語はまた、ＳＥＭＡ７Ａの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＳＥＭＡ７Ａの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００３６１２または配列番号３１に示される。ヒトＳＥＭＡ７Ａによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｏ７５３２６または配列番号３２に示される。
本明細書で使用される「ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ（ＳＨ３及びＰＸドメイン含有タンパク質２Ａ）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、及び細胞におけるプロセシングから生じるＳＨ３ＰＸＤ２Ａの任意の形態を包含する。この用語はまた、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＳＨ３ＰＸＤ２Ａの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０１４６３１または配列番号３３に示される。ヒトＳＨ３ＰＸＤ２Ａによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ５ＴＣＺ１または配列番号３４に示される。
本明細書で使用される「ＴＡＧＬＮ」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＴＡＧＬＮ（トランスジェリン）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＴＡＧＬＮ、及び細胞におけるプロセシングから生じるＴＡＧＬＮの任意の形態を包含する。この用語はまた、ＴＡＧＬＮの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＴＡＧＬＮの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１００１５２２または配列番号３５に示される。ヒトＴＡＧＬＮによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ０１９９５または配列番号３６に示される。
本明細書で使用される「ＴＧＦＢＩ」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＴＧＦＢＩ（形質転換成長因子、ベータ誘導）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＴＧＦＢＩ、及び細胞におけるプロセシングから生じるＴＧＦＢＩの任意の形態を包含する。この用語はまた、ＴＧＦＢＩの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＴＧＦＢＩの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００３５８または配列番号３７に示される。ヒトＴＧＦＢＩによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ１５５８２または配列番号３８に示される。
本明細書で使用される「ＴＮＳ１」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＴＮＳ１（テンシン−１）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＴＮＳ１、及び細胞におけるプロセシングから生じるＴＮＳ１の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＴＮＳ１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＴＮＳ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０２２６４８または配列番号３９に示される。ヒトＴＮＳ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ９ＨＢＬ０または配列番号４０に示される。
本明細書で使用される「ＴＰＭ１」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＴＰＭ１（トロポミオシンアルファ−１鎖）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＴＰＭ１、及び細胞におけるプロセシングから生じるＴＰＭ１の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＴＰＭ１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ヒトＴＰＭ１遺伝子は、選択的スプライシング及び／または２つのプロモーターの使用を介して少なくとも１０バリアントをコードする。例示的なヒトＴＰＭ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１０１８００５．１または配列番号４１に示される。ヒトＴＰＭ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０９４９３または配列番号４２に示される。ヒトＴＰＭ１タンパク質アイソフォームの配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０９４９３−１、Ｐ０９４９３−２、Ｐ０９４９３−３、Ｐ０９４９３−４、Ｐ０９４９３−５、Ｐ０９４９３−６、Ｐ０９４９３−７、Ｐ０９４９３−８、Ｐ０９４９３−９、及びＰ０９４９３−１０に示される。いくつかの実施形態において、ヒトＴＰＭ１タンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０９４９３−１に示されるアミノ酸配列を有する。
本明細書で使用される「ＣＤ８Ａ」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＤ８Ａを指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＣＤ８Ａ、及び細胞におけるプロセシングから生じるＣＤ８Ａの任意の形態を包含する。この用語はまた、ＣＤ８Ａの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＤ８Ａの核酸配列は、ＥＭＢＬ受託番号Ｍ１２８２４または配列番号４３に示される。ヒトＣＤ８Ａによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０１７３２−１または配列番号４４に示される。
本明細書で使用される「ＣＸＣＬ９」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＸＣＬ９（ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド９）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＣＸＣＬ９、及び細胞におけるプロセシングから生じるＣＸＣＬ９の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＣＸＣＬ９の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＸＣＬ９の核酸配列は、配列番号４５に示される。ヒトＣＸＣＬ９によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号４６に示される。
本明細書で使用される「ＣＸＣＬ１０」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＸＣＬ１０（ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１０）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＣＸＣＬ１０、及び細胞におけるプロセシングから生じるＣＸＣＬ１０の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＣＸＣＬ１０の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＸＣＬ１０の核酸配列は、配列番号４７に示される。ヒトＣＸＣＬ１０によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号４８に示される。
本明細書で使用される「ＧＺＭＡ」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＧＺＭＡ（グランザイムＡ）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＧＺＭＡ、及び細胞におけるプロセシングから生じるＧＺＭＡの任意の形態を包含する。この用語はまた、ＧＺＭＡの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＧＺＭＡの核酸配列は、配列番号４９に示される。ヒトＧＺＭＡによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号５０に示される。
本明細書で使用される「ＧＺＭＢ」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＧＺＭＢ（グランザイムＢ）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＧＺＭＢ、及び細胞におけるプロセシングから生じるＧＺＭＢの任意の形態を包含する。この用語はまた、ＧＺＭＢの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＧＺＭＢの核酸配列は、配列番号５１に示される。ヒトＧＺＭＢによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号５２に示される。
本明細書で使用される「ＰＲＦ１」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＰＲＦ１（パーフォリン１；ポア形成タンパク質としても知られる）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＰＲＦ１、及び細胞におけるプロセシングから生じるＰＲＦ１の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＰＲＦ１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＰＲＦ１の核酸配列は、配列番号５３に示される。ヒトＰＲＦ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号５４に示される。
本明細書で使用される「ＩＦＮＧ」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＩＦＮＧ（インターフェロン、ガンマ；本明細書ではＩＦＮ−γとも称される）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＩＦＮＧ、及び細胞におけるプロセシングから生じるＩＦＮＧの任意の形態を包含する。この用語はまた、ＩＦＮＧの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＩＦＮＧの核酸配列は、配列番号５５に示される。ヒトＩＦＮＧによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号５６に示される。
本明細書で使用される「ＴＢＸ２１」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＴＢＸ２１（Ｔボックス転写因子２１）を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＴＢＸ２１、及び細胞におけるプロセシングから生じるＴＢＸ２１の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＴＢＸ２１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＴＢＸ２１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０１３３５１．１または配列番号５７に示される。ヒトＴＢＸ２１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ９ＵＬ１７または配列番号５８に示される。
「プログラム死リガンド１」及び「ＰＤ−Ｌ１」という用語は、本明細書において、天然配列ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド、ポリペプチドバリアント、ならびに天然配列ポリペプチド及びポリペプチドバリアントの断片（これらは、本明細書においてさらに定義される）を指す。本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１ポリペプチドは、ヒト組織型から、もしくは別の源からなど、多様な源から単離されるか、または組換え法もしくは合成法によって調製されたものであり得る。
「天然配列ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド」は、天然に由来する、対応するＰＤ−Ｌ１ポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＰＤ−Ｌ１、及び細胞におけるプロセシングから生じるＰＤ−Ｌ１の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＰＤ−Ｌ１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例えば、天然配列ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドは、ＰＤ−Ｌ１アイソフォーム１（ＰＤ−Ｌ１Ｉとしても知られる；例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７−１を参照されたい）、ＰＤ−Ｌ１アイソフォーム２（ＰＤ−Ｌ１ＩＩとしても知られる；例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７−２を参照されたい）、またはＰＤ−Ｌ１アイソフォーム３（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７−３を参照されたい）であり得る。例示的なヒトＰＤ−Ｌ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０１４１４３または配列番号５９に示される。ヒトＰＤ−Ｌ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７または配列番号６０に示される。
「ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドバリアント」またはその変化形は、本明細書で開示される天然配列ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列のうちのいずれかと少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性を有する本明細書で定義されるＰＤ−Ｌ１ポリペプチド、一般に活性ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドを意味する。かかるＰＤ−Ｌ１ポリペプチドバリアントには、例えば、天然アミノ酸配列のＮ末端またはＣ末端に１つ以上のアミノ酸残基が付加または欠失されたＰＤ−Ｌ１ポリペプチドが含まれる。通常、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドバリアントは、本明細書に開示される天然配列ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列と少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性、代替的には、少なくとも約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有するであろう。通常、ＰＤ−Ｌ１バリアントポリペプチドは、少なくとも約１０アミノ酸長であり、代替的には、少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、もしくは２８９アミノ酸長、またはそれ以上である。任意に、ＰＤ−Ｌ１バリアントポリペプチドは、天然ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列と比較して１つ以下の保存的アミノ酸置換、代替的には、天然ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列と比較して２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個以下の保存的アミノ酸置換を有するであろう。
「検出する」という用語は、標的分子の質的測定及び量的測定の両方を含むために本明細書で最も広義に使用される。検出するとは、単に試料中の標的分子の存在を特定すること、ならびに標的分子が検出可能なレベルで試料中に存在するかを決定することを含む。検出することは、直接的または間接的であり得る。
「発現のレベル」または「発現レベル」という用語は、概して、同義に使用され、概して、生物学的試料中のバイオマーカーの量を指す。「発現」とは概して、これにより情報（例えば、遺伝子コード及び／またはエピジェネティック情報）が、細胞中に存在し、機能する構造に変換されるプロセスを指す。したがって、本明細書で使用される場合、「発現」とは、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、またはさらにポリヌクレオチド及び／またはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）を指し得る。転写されたポリヌクレオチド、翻訳されたポリペプチド、またはポリヌクレオチド及び／またはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）の断片も、それらが選択的スプライシングによって生成された転写物もしくは分解された転写物に由来するか、または例えばタンパク質分解によるポリペプチドの翻訳後プロセシングに由来するかどうかにかかわらず、発現されたものと見なされるべきである。「発現される遺伝子」とは、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドに転写され、その後、ポリペプチドに翻訳されるもの、及びまたＲＮＡに転写されるが、ポリペプチドに翻訳されないもの（例えば、転移及びリボソームＲＮＡ）を含む。１つを超える目的の遺伝子についての発現レベルは、例えば、目的の遺伝子の全ての発現レベルの中央値または平均値を計算することを包含する、当業者に既知でかつ、また本明細書に開示される凝集方法によって決定され得る。凝集の前に、目的の各遺伝子の発現レベルは、例えば１つ以上のハウスキーピング遺伝子の発現レベルに正規化することを包含する、当業者に既知でかつ、また本明細書に開示される統計的方法を用いて正規化されてもよいし、または総ライブラリーサイズに正規化されてもよいし、または測定された全遺伝子にわたる中央値または平均発現レベル値に対して正規化されてもよい。いくつかの事例において、複数の目的の遺伝子にわたる凝集の前に、各目的の遺伝子の正規化された発現レベルは、当業者に既知であり、また本明細書に開示される統計的方法を用いることによって、例えば、目的の各遺伝子の正規化発現レベルのＺスコアを計算することによって標準化され得る。
本明細書で使用される「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／または生理学的特性に基づいて、特徴付け及び／または同定される細胞及び／または他の分子実体を含有する、目的の患者及び／または個体から得られるか、またはそれに由来する組成物を指す。試料には、組織試料、初代または培養細胞または細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物、例えば、均質化組織、腫瘍組織、細胞抽出物、ならびにそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
目的のタンパク質を「発現する」試料または細胞とは、タンパク質をコードするｍＲＮＡまたはタンパク質（その断片を含む）が、試料または細胞中に存在することが決定されるものである。
本明細書で使用される「参照発現レベル」及び「参照レベル」という用語は、別の発現レベル、例えば、予測的、診断的、予後的、及び／または治療的決定を行うために比較される、例えば、個体からの試料中おける、本明細書に記載される１つ以上の遺伝子（例えば、表１に記載のいずれかの遺伝子またはその任意の組み合わせ（例えば、表２〜５のいずれか１つに記載の任意の組み合わせ）の発現レベルに対する、発現レベルを指すために互換的に使用される。例えば、参照発現レベルは、参照集団における発現レベル（例えば、参照集団、例えば、がんを有する患者の集団における発現レベルの中央値）、参照試料、及び／または参照集団において事前に割り当てられた値（例えば、カットオフ値、これは、カットオフ値を上回る及び／またはカットオフ値を下回る、抗がん療法を用いる治療に対する個体の応答性、ならびに異なる抗がん療法を用いる治療に対する個体の応答性の間の有意差に基づいて、参照集団において抗がん療法（例えば、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体））を用いて治療されている個体の第１のサブセットと、同じ参照集団において異なる抗がん療法を用いて治療されている（または抗がん療法を用いて治療されていない）個体の第２のサブセットと、を有意に（例えば、統計的に有意に）分離するために以前に決定される）に由来し得る。いくつかの実施形態において、カットオフ値は、参照集団における中央値、または発現レベルの平均値であり得る。他の実施形態において、参照レベルは、参照集団における発現レベルの上位４０％、上位３０％、上位２０％、上位１０％、上位５％、または上位１％であり得る。特定の実施形態において、カットオフ値は、参照集団における発現レベルの中央値であり得る。参照発現レベルの数値は、適応症（例えば、がん（例えば、膀胱癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、または乳癌））、発現レベルを検出するために使用される方法論（例えば、ＲＮＡｓｅｑまたはＲＴ−ｑＰＣＲ）、及び／または試験された遺伝子の特定の組み合わせ（例えば、表１に記載の遺伝子の任意の組み合わせ；または表２〜６に列挙された遺伝子の組み合わせのいずれか１つ）に応じて変わり得ることを当業者は理解するであろう。
レベルを「上回る」（例えば、参照レベルを上回る）、「増加した発現」、「増加した発現レベル」、「増加したレベル」、「上昇した発現」、「上昇した発現レベル」または「上昇したレベル」という表現は、対照（例えば、疾患もしくは障害（例えば、がん）に罹患していない１つの個体または複数の個体、内部標準（例えば、ハウスキーピングバイオマーカー）、または療法の実施前に得られた試料中のバイオマーカーのレベル（例えば、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法）、または基準レベルと比較（例えば、患者のグループ／集団、例えば、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法に対する応答性について試験されているがんを有する患者からの試料中におけるバイオマーカーの発現レベルの中央値；患者のグループ／集団、例えば、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法に応答しないとして特定されているがんを有する患者からの試料中におけるバイオマーカーの発現レベルの中央値；または、事前に個体から前もって得られた試料中におけるレベル）におけるバイオマーカーの発現レベルと比較した、個体におけるバイオマーカーの増加した発現または増加したレベルを指す。
レベルを「下回る」（例えば、参照レベルを下回る）、「減少した発現」、「減少した発現レベル」、「減少したレベル」、「低減した発現」、「低減した発現レベル」または「低減したレベル」という表現は、対照（例えば、疾患もしくは障害（例えば、がん）に罹患していない１つの個体または複数の個体、内部標準（例えば、ハウスキーピングバイオマーカー）、または療法の実施前に得られた試料中のバイオマーカーのレベル（例えば、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法）、または基準レベルと比較（例えば、患者のグループ／集団、例えば、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法に対する応答性について試験されているがんを有する患者からの試料中におけるバイオマーカーの発現レベルの中央値；患者のグループ／集団、例えば、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法に応答しないとして特定されているがんを有する患者からの試料中におけるバイオマーカーの発現レベルの中央値；または、事前に個体から前もって得られた試料中におけるレベル）におけるバイオマーカーの発現レベルと比較した、個体におけるバイオマーカーの減少した発現または減少したレベルを指す。いくつかの実施形態において、低減した発現とは、発現がほとんどまたは全くないことである。
本明細書で使用される「参照試料」、「参照細胞」、「参照組織」、「対照試料」、「対照細胞」、または「対照組織」とは、比較目的のために使用される試料、細胞、組織、または標準物を指す。一実施形態において、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、同じ患者または個体の身体の健康な及び／または非疾患部分（例えば、組織または細胞）から得られる。例えば、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、疾患細胞または組織に隣接する健康な及び／または非疾患の細胞または組織（例えば、腫瘍に隣接する細胞または組織）であり得る。別の実施形態において、参照試料は、同じ患者または個体の身体の未治療の組織及び／または細胞から得られる。さらに別の実施形態において、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、患者または一個人ではない個体の身体の健康な及び／または非疾患部分（例えば、組織または細胞）から得られる。なお別の実施形態において、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、患者または一個人ではない個体の身体の未治療の組織及び／または細胞から得られる。別の実施形態において、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、療法（例えば、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法）の実施前に患者から得られる。
「に基づく」という語句は、本明細書で使用されるとき、１つ以上のバイオマーカーについての情報が、例えば治療決定、添付文書上で提供される情報、またはマーケティング／宣伝指針などを伝えるために使用されることを意味する。
「ハウスキーピングバイオマーカー」という用語は、典型的には全ての細胞型に同様に存在するバイオマーカーまたはバイオマーカーの群（例えば、ポリヌクレオチド及び／またはポリペプチド）を指す。いくつかの実施形態において、ハウスキーピングバイオマーカーは、「ハウスキーピング遺伝子」である。「ハウスキーピング遺伝子」は、本明細書において、その活性が細胞機能の維持に必須であるタンパク質をコードし、典型的には全ての細胞型に同様に存在する遺伝子または遺伝子の群を指す。
「相関する」または「相関すること」は、任意の方法で、第１の分析またはプロトコルの性能及び／または結果を第２の分析またはプロトコルの性能及び／または結果と比較することを意味する。例えば、第２のプロトコルを実行する上で第１の分析もしくはプロトコルの結果を使用してもよいし、及び／または第１の分析もしくはプロトコルの結果を使用して、第２の分析もしくはプロトコルが実行されるべきかを決定し得る。ポリペプチド分析またはプロトコルの実施形態に関して、ポリペプチド発現分析またはプロトコルの結果を使用して、特定の療法レジメンが実行されるべきかを決定し得る。ポリヌクレオチド分析またはプロトコルの実施形態に関して、ポリヌクレオチド発現分析またはプロトコルの結果を使用して、特定の療法レジメンが実行されるべきかを決定し得る。
「増幅」とは、本明細書で使用される場合、概して、所望される配列の複数のコピーを生成するプロセスを指す。「複数のコピー」とは、少なくとも２つのコピーを意味する。「コピー」とは、鋳型配列に対する完全な配列相補性または同一性を必ずしも意味しない。例えば、コピーは、デオキシイノシンなどのヌクレオチド類似体、意図的な配列改変（鋳型にハイブリダイズ可能であるが相補的ではない配列を含むプライマーによって導入される配列改変など）、及び／または増幅中に生じる配列エラーを含み得る。
「多重ＰＣＲ」という用語は、単一の反応で２つ以上のＤＮＡ配列を増幅させる目的で、１つ超のプライマーセットを使用して単一の源（例えば、個体）から得られた核酸上で行われる単一のＰＣＲ反応を指す。
本明細書で使用される場合、「ポリメラーゼ連鎖反応」または「ＰＣＲ」技術は一般に、核酸、ＲＮＡ、及び／またはＤＮＡの微量の特定の小片が、例えば、米国特許第４，６８３，１９５号に記載されるように増幅される手順を指す。一般に、オリゴヌクレオチドプライマーが設計され得るように、目的の領域の末端またはそれ以降からの配列情報が利用可能でなければならず；これらのプライマーの配列は、増幅される鋳型の反対側の鎖と同一であるかまたは同様である。これらの２つのプライマーの５’末端ヌクレオチドは、増幅される材料の末端と一致し得る。ＰＣＲを使用して、特定のＲＮＡ配列、全ゲノムＤＮＡからの特定のＤＮＡ配列、及び全細胞ＲＮＡから転写されたｃＤＮＡ、バクテリオファージ、またはプラスミド配列などを増幅することができる。概して、Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５１：２６３（１９８７）、及びＥｒｌｉｃｈ，ｅｄ．，ＰＣＲ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９８９）を参照されたい。本明細書で使用される場合、ＰＣＲは、プライマーとしての既知の核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）の使用を含む、核酸試験試料を増幅する核酸ポリメラーゼ反応法の一例であると見なされるが、唯一の例ではなく、核酸の特定の小片を増幅もしくは生成するために、または特定の核酸に相補的な核酸の特定の小片を増幅もしくは生成するために、核酸ポリメラーゼを利用する。
「定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応」または「ｑＲＴ−ＰＣＲ」とは、ＰＣＲ産物の量がＰＣＲ反応の各ステップで測定されるＰＣＲの一形態を指す。この技法は、例えば、Ｃｒｏｎｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６４（１）：３５−４２（２００４）、及びＭａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５：６０７−６１６（２００４）を含む様々な出版物中で記載されている。
「マイクロアレイ」という用語は、基質上のハイブリダイズ可能なアレイ要素、好ましくはポリヌクレオチドプローブの規則的配置を指す。
「全トランスクリプトームショットガン配列決定（ＷＴＳＳ）」とも称される「ＲＮＡ−ｓｅｑ」という用語は、試料のＲＮＡ含有量に関する情報を得るためにｃＤＮＡを配列決定及び／または定量するためのハイスループットシークエンシング技術の使用を指す。ＲＮＡｓｅｑについて記載している出版物は、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １０（１）：５７−６３，２００９；Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４５（１）：８１−９４，２００８；及びＭａｈｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４５８（７２３４）：９７−１０１，２００９を含む。
「診断」という用語は、分子的もしくは病理学的状態、疾患、または病態（例えば、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、または乳癌））の特定または分類を指すために本明細書で使用される。いくつかの実施形態において、がんは、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えばｍＵＣ）である。例えば、「診断」とは、特定の種類のがんの特定を指し得る。「診断」とは、例えば病理組織的基準によるか、または分子特徴によるがんの特定のサブタイプの分類も指し得る（例えば、バイオマーカーのうちの１つまたはその組み合わせの発現を特徴とするサブタイプ（例えば、特定の遺伝子、または該遺伝子によりコードされるタンパク質））。
「腫瘍浸潤性免疫細胞」とは、本明細書で使用される場合、腫瘍またはその試料中に存在する任意の免疫細胞を指す。腫瘍浸潤性免疫細胞としては、腫瘍内免疫細胞、腫瘍周辺免疫細胞、他の腫瘍間質細胞（例えば、線維芽細胞）、またはこれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。かかる腫瘍浸潤免疫細胞は、例えば、顆粒球（例えば、好中球、好酸球、及び好塩基球）、単球、マクロファージ（例えば、ＣＤ６８＋／ＣＤ１６３＋ マクロファージ）、樹状細胞（例えば、指状嵌入型樹状細胞）、組織球、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む、Ｔリンパ球（ＣＤ８＋Ｔリンパ球及び／またはＣＤ４＋ Ｔリンパ球など）、Ｂリンパ球、または他の骨髄系列細胞であり得る。
「腫瘍細胞」とは、本明細書で使用される場合、腫瘍またはその試料中に存在する任意の腫瘍細胞を指す。腫瘍細胞は、当該技術分野で既知であり、及び／または本明細書に記載される方法を使用して、腫瘍試料中に存在し得る他の細胞、例えば間質細胞及び腫瘍浸潤性免疫細胞と区別され得る。
本明細書で使用される場合、「個体」、「患者」または「対象」という用語は、交換可能に使用され、治療が所望される任意の単一の動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ウサギ、動物園の動物、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、及び非ヒト霊長類などの非ヒト動物を含む）を指す。特定の実施形態において、本明細書の患者は、ヒトである。患者とは、「がん患者」、すなわち、がん（例えば、膀胱癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、または乳癌）に罹患しているか、またはがんに罹患するリスクがあるか、またはがんの１つ以上の症状に罹患する患者であり得る。
「がん」及び「がん性」という用語は、典型的には細胞の無秩序な成長によって特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を指すか、またはこの状態を説明するものである。がんの例としては、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病またはリンパ性悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。かかるがんのより詳細な例としては、限定するものではないが、膀胱癌（例えば、転移性ＵＣ（ｍＵＣ）を含む尿路上皮癌（ＵＣ）；筋肉浸潤性膀胱癌（ＭＩＢＣ）、及び非筋肉浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ））；腎臓または腎癌（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））；小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、及び肺扁平上皮癌を含む肺癌；尿路癌；乳癌（例えば、エストロゲン受容体（ＥＲ−）、プロゲステロン受容体（ＰＲ−）、及びＨＥＲ２（ＨＥＲ２−）陰性である、ＨＥＲ２ ＋乳癌ならびにトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）；去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）などの前立腺癌；腹膜癌；肝細胞癌；胃腸癌及び胃腸間質癌を含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ）または胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌；膵臓癌（例えば、膵管腺癌（ＰＤＡＣ））；膠芽腫；子宮頸癌；卵巣癌；肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ））；肝細胞種；結腸癌；直腸癌；大腸癌；子宮内膜または子宮癌；唾液腺癌；前立腺癌；外陰癌；甲状腺癌；肝癌；肛門癌；陰茎癌；表在性拡散黒色腫、黒子悪性黒色腫、末端部黒子黒色腫、及び結節性黒色腫を含む黒色腫；多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非開裂細胞性ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンストレームマクログロブリン血症を含む）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；有毛細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病（ＣＭＬ）；移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）；及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびにファコマトーシスと関連する異常血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、メイグス症候群、脳癌、頭頸部癌、及び関連する転移が含まれる。いくつかの実施形態において、がんは、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）である。
「初期がん」または「初期腫瘍」とは、侵襲性もしくは転移性でないか、または０期、Ｉ期、もしくはＩＩ期がんとして分類されるがんを意味する。
「進行」がんとは、元の部位または器官の外に、局所浸潤または転移のいずれかによって広がったがんである。
「抵抗性」がんとは、化学療法剤などの抗腫瘍剤ががん患者に投与されているにもかかわらず進行するがんである。抵抗性がんの例は、白金耐性であるがんである。
「再発性」がんとは、初期療法に応答した後に、初期の部位または遠位部位で再成長したがんである。
「細胞増殖性障害」及び「増殖性障害」という用語は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害を指す。一実施形態において、細胞増殖性障害は、がんである。
本明細書で使用される「腫瘍」という用語は、悪性であるか良性であるかにかかわらず、全ての腫瘍細胞の成長及び増殖、ならびに全ての前がん性及びがん性の細胞及び組織を指す。
「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。
本明細書で使用される「免疫炎症腫瘍」という用語は、ＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤及びＰＤ−Ｌ１発現によって特徴付けされる腫瘍（例えば、固形腫瘍）を指す。例えば、Ｈｅｒｂｓｔ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ５１５：５６３−５６７，２０１４、及びＨｅｇｄｅ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃ． Ｒｅｓ．２２：１８６５−１８７４，２０１６を参照されたい。いくつかの実施形態において、腫瘍は、ＣＤ８＋細胞が悪性上皮細胞と直接接触して、腫瘍細胞凝集体への間質浸潤の漏出または腫瘍細胞の凝集体もしくはシート中のＣＤ８＋細胞のびまん性浸潤の形で観察された場合、「炎症あり」として分類された。
本明細書で使用される「免疫除外腫瘍」という用語は、細胞外マトリックスが豊富な間質におけるＴ細胞の蓄積によって特徴付けされる腫瘍（例えば、固形腫瘍）を指す。例えば、Ｈｅｒｂｓｔ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ５１５：５６３−５６７，２０１４、及びＨｅｇｄｅ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃ． Ｒｅｓ．２２：１８６５−１８７４，２０１６を参照されたい。免疫除外腫瘍では、Ｔ細胞の大部分が腫瘍の周囲を周回する整列したコラーゲン及びフィブロネクチン繊維に沿って遊走する。例えば、Ｓａｌｍｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １２２：８９９−９１０，２０１２を参照されたい。いくつかの実施形態において、腫瘍は、ＣＤ８＋細胞が主要な腫瘍塊のすぐ近くまたは内部の間質において、実質的にまたは排他的に観察される場合、免疫除外腫瘍として分類される。
本明細書で使用される「免疫不毛腫瘍」という用語は、腫瘍または周囲の間質に浸潤するリンパ球が不足している腫瘍（例えば、固形腫瘍）を指す。例えば、Ｈｅｒｂｓｔ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ５１５：５６３−５６７，２０１４、及びＨｅｇｄｅ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃ． Ｒｅｓ．２２：１８６５−１８７４，２０１６を参照されたい。いくつかの実施形態において、ＣＤ８ ＋細胞の普及率が低い場合（例えば、１０の代表的な視野の平均として算出した場合、約２００倍の倍率で腫瘍及び腫瘍関連間質の領域内における約１０未満（例えば、約１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０のＣＤ８＋細胞）の１０のＣＤ８＋細胞）、腫瘍は免疫不毛腫瘍として分類される。
「障害」とは、哺乳動物を問題の障害に罹患しやすくする病態を含む慢性及び急性の障害または疾患を含むがこれらに限定されない、治療から利益を受け得る任意の状態である。
本明細書で使用される「治療」（及び「治療する」または「治療すること」などのその文法上の変形）とは、治療されている個体の自然経過を変更することを目的とした臨床介入を指し、予防のために、または臨床病理の経過中に行われ得る。治療の望ましい効果には、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的病理学的帰結の縮小、転移の防止、疾患進行速度の減少、病状の回復または寛解、及び緩解または予後の改善が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、治療は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる。いくつかの実施形態において、抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、及び／または抗ＴＧＦ−β抗体）は、疾患の発達を遅延させるため、または疾患もしくは障害（例えば、がん（例えば、膀胱癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、または乳癌））の進行を遅らせるために使用される。
本明細書で使用される場合、「投与すること」は、化合物（例えば、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体））、または組成物（例えば、薬学的組成物、例えば、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）含む薬学的組成物）の投薬量を患者に与える方法を意味する。本明細書に記載の方法で利用される組成物は、例えば、筋肉内に、静脈内に、皮内に、経皮的に、動脈内に、腹腔内に、病変内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、髄腔内に、鼻腔内に、腟内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹膜に、皮下に、結膜下に、小胞内に、粘膜に、心膜内に、臍帯内に、眼内に、眼窩内に、硝子体内に（例えば、硝子体内注射により）、点眼により、経口的に、局所的に、経皮的に、非経口的に、吸入により、注射により、移植により、注入により、持続注入により、標的細胞を直接的に浸す局所灌流により、カテーテルにより、洗浄により、クリームに入れて、または脂質組成物に入れて、投与され得る。本明細書に記載の方法で利用される組成物はまた、全身に、または局所的に投与され得る。投与方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物または組成物、及び治療される状態、疾患、または障害の重症度）に応じて多様であり得る。
「治療有効量」とは、哺乳動物における疾患または障害（例えば、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、または乳癌））を治療または予防するための治療剤の量を指す。がんの事例において、治療有効量の治療剤は、がん細胞の数を低減；原発腫瘍サイズを低減；末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）；腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）；腫瘍成長のある程度の阻害；及び／または障害に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減し得る。薬物が既存のがん細胞の成長の阻止及び／またはそれらの殺滅を行うことができる限り、この薬物は細胞増殖抑制性、及び／または細胞障害性であり得る。がん療法に関して、生体内での有効性は、例えば生存期間（例えば、全生存または無増悪生存）、疾患進行までの期間（ＴＴＰ）、奏効率（例えば、完全奏効（ＣＲ）及び部分奏効（ＰＲ））、奏効期間、及び／または生活の質を評価することによって測定され得る。
「同時に」という用語は、本明細書において、投与の時間が少なくとも部分的に重複している、２つ以上の治療剤の投与を指すために使用される。したがって、同時投与としては、１つ以上の薬剤（複数可）の投与が１つ以上の他の薬剤（複数可）の投与を中止した後で継続する投薬レジメンが含まれる。例えば、いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦアンタゴニスト及びＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、同時に投与され得る。
「低減または阻害」とは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上の全体的な減少をもたらす能力を意味する。低減または阻害とは、治療されている障害の症状、転移の存在もしくはサイズ、または原発腫瘍のサイズを指すことができる。
本明細書における「負荷」用量は、概して、患者に投与される治療剤の初期用量を含み、１つ以上のその維持用量（複数可）が続く。概して、単一負荷用量が投与されるが、複数の負荷用量が本明細書で企図される。通常、投与される負荷用量（複数可）の量は、投与される維持用量（複数可）の量を超過し、及び／または負荷用量（複数可）は、治療剤の所望の定常状態における濃度を、維持用量（複数可）を用いて達成することができるものよりも早く達成するように、維持用量（複数可）よりも頻繁に投与される。
本明細書における「維持」用量または「延長」用量は、治療期間にわたって患者に投与される治療剤の１つ以上の用量を指す。通常、維持用量は、およそ毎週、およそ２週間毎、およそ３週間毎、またはおよそ４週間毎などの治療間隔で投与される。
「治療に対する反応」、「治療に対する反応性」、または「治療からの利益」とは、個人に対する利益を示す任意の評価項目を用いて評価され得、この評価項目としては、限定するものではないが、以下が挙げられる（１）原則及び完全な停止を含めて、疾患進行（例えば、がんの進行）のある程度までの阻害；（２）腫瘍サイズの縮小；（３）隣接する末梢器官及び／または組織へのがん細胞浸潤の阻害（すなわち、減少、減速または完全停止）；（４）転移の阻害（すなわち減少、減速または完全停止）；（５）疾患または障害（例えば、がん）に関連する１つ以上の症状をある程度軽減すること；（６）全生存期間（ＯＳ ＨＲ＜１）及び無増悪生存期間（ＰＦＳ ＨＲ＜１）を含む、生存期間の増加または延長；及び／または（９）治療（例えば、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）含む抗がん療法を用いる治療）後の所定の時点での死亡率の低下。
「奏効」とは、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な応答を指す。いくつかの実施形態において、「奏効率（ＯＲＲ）」とは、完全奏効（ＣＲ）率及び部分奏効（ＰＲ）率の合計を指す。
「完全奏効」または「ＣＲ」とは、治療に応答したがんの全ての徴候の消滅（例えば、全ての標的病巣の消滅）が意図される。これは、必ずしもがんが治癒されたことを意味しない。
本明細書で使用される「部分奏効」または「ＰＲ」とは、治療に応答した、１つ以上の腫瘍もしくは病巣のサイズ、または身体内のがんの範囲の減少を指す。例えば、いくつかの実施形態において、ＰＲは、ベースラインＳＬＤを参照として、標的病変の長径和（ＳＬＤ）における少なくとも３０％の減少を指す。
「持続的応答」とは、治療の休止後の腫瘍成長の低下に対する持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与期の開始時のサイズと比較して同じか、またはより小さくなり得る。いくつかの実施形態において、持続的応答は、治療期間と少なくとも同じか、治療期間の長さの少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、もしくは３．０倍か、またはそれ以上の期間を有する。
本明細書で使用される「安定疾患」または「ＳＤ」とは、治療開始以来の最小ＳＬＤを参照として、ＰＲに適格となる十分な標的病変の収縮も、ＰＤに適格となる十分な増加もないことを指す。
本明細書で使用される「進行性疾患」または「ＰＤ」とは、治療開始、または１つ以上の新たな病変の存在以来記録された最小ＳＬＤを参照として、標的病変のＳＬＤの少なくとも２０％の増加を指す。
「生存期間」という用語は、患者が生存していることを指し、全生存期間、ならびに無増悪生存期間を含む。
本明細書中で使用される「無増悪生存期間」または「ＰＦＳ」とは、治療中及び治療後の期間の長さであり、その治療されている疾患（例えば、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、または乳癌））が進行または悪化しない期間の長さを指す。無増悪生存期間には、個体が完全奏効または部分奏効を経験した時間量、ならびに個体が安定した疾患を経験した時間量が含まれ得る。
本明細書で使用される「全生存期間」または「ＯＳ」とは、特定の期間（例えば、診断または治療の時点から６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、１０年、１５年、２０年、または２０年以上）後に生存している可能性が高い群における対象の割合を指す。
「生存期間の延長」とは、未治療の患者と比較して（すなわち、医薬で治療されていない患者と比較して）、または指定されたレベルでバイオマーカーを発現しない患者と比較して、及び／または承認された抗腫瘍剤（例えば、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体））を用いて治療された患者と比較して、治療された患者の全生存率または無増悪生存率の増加を意味する。
本明細書で使用される「ハザード比」または「ＨＲ」とは事象発生率の統計的定義である。本発明の目的のために、ハザード比は、実験群（例えば、治療）群／アームにおける事象（例えばＰＦＳまたはＯＳ）の確率を、任意の特定の時点で、対照群／アームにおける事象の確率で割ったものとして表すものとして定義される。値が１のＨＲは、エンドポイントの相対リスク（例えば、死亡）が「治療」群と「対照」群の両方で等しいことを示す；１より大きい値は、リスクが対照群と比較して治療群において大きいことを示す；そして１未満の値は、リスクが治療群と比較して対照群において大きいことを示す。無増悪生存期間分析における「ハザード比」（すなわち、ＰＦＳ ＨＲ）は、２つの無増悪生存期間曲線の差のまとめであり、追跡期間にわたって、対照と比較した治療による死亡リスクの減少を表す。全生存期間分析における「ハザード比」（すなわち、ＯＳ ＨＲ）は、追跡期間にわたる、対照と比較した治療における死亡リスクの減少を表す、２つの全生存期間曲線間の差の概要である。
「抗がん療法」という用語は、がんの治療において有用な療法を指す。抗がん療法剤の例には、細胞障害剤、化学療法剤、成長阻害剤、放射線療法で使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、及びがんを治療するための他の薬剤、例えば次の標的：ＰＤＧＦＲ−β、ＢｌγＳ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ受容体（複数可）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２、他の生理活性及び有機化学薬剤などのうちの１つ以上と結合する、抗ＣＤ２０抗体、血小板由来成長因子阻害剤（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（イマチニブメシル酸塩））、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、インターフェロン、サイトカイン、アンタゴニスト（例えば、中和抗体）が含まれるが、これらに限定される。これらの組み合わせもまた、本発明に含まれる。
本明細書における「活性な」または「活性」とは、天然のまたは天然に存在するポリペプチドの生物学的及び／または免疫学的活性を保持するポリペプチドの形態（複数可）を指し、「生物学的」活性とは、天然のまたは天然に存在するポリペプチドが有する抗原エピトープに対する抗体の産生を誘導する能力以外の天然のまたは天然に存在するポリペプチドによって引き起こされる生物学的機能（阻害または刺激のいずれか）を指し、「免疫学的」活性とは、天然のまたは天然に存在するポリペプチドが有する抗原エピトープに対する抗体の産生を誘導する能力を指す。
「アンタゴニスト」という用語は、最も広義に使用され、天然ポリペプチドの生物学的活性を部分的または完全に遮断、阻害、または中和する任意の分子を含む。同様の様式で、「アゴニスト」という用語は、最も広義に使用され、天然ポリペプチドの生物学的活性を模倣する任意の分子を含む。好適なアゴニストまたはアンタゴニストの分子としては、詳細には、アゴニストまたはアンタゴニストの抗体または抗体断片、天然ポリペプチドの断片またはアミノ酸配列バリアントが含まれる。ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストを特定する方法は、ポリペプチドを候補アゴニストまたはアンタゴニスト分子と接触させることと、ポリペプチドに通常関連する１つ以上の生物学的活性の検出可能な変化を測定することとを含み得る。
「免疫療法」という用語は、免疫応答を調節する治療剤の使用を指す。免疫療法は、活性免疫療法または抑制性免疫療法であり得る。「活性免疫療法」という用語は、例えば、Ｔ細胞応答を含む免疫応答を誘導、増強、または促進する治療剤の使用を指す。「抑制性免疫療法」という用語は、例えば、Ｔ細胞応答を含む免疫応答を妨害、抑制、または阻害する治療剤の使用を指す。
「ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を除去するように、ＰＤ−Ｌ１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能が復元または増強される分子を指す。本明細書で使用されるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト及びＰＤ−１結合アンタゴニスト、ならびにＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との間の相互作用を妨害する分子（例えば、ＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合体）を含む。
「ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−Ｌ１とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ−１またはＢ７−１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、その結合パートナーとの結合を阻害する分子である。詳細な態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１及び／またはＢ７−１との結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ−Ｌ１とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ−１またはＢ７−１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２２１８５−０６−５）であり、ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られており、本明細書に記載される。別の特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０であり、本明細書に記載される。別の特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＤＸ−１１０５であり、本明細書に記載される。別の特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）であり、本明細書に記載される。別の特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）であり、本明細書に記載される。
本明細書で使用される「ＰＤ−１結合アンタゴニスト」とは、ＰＤ−１と、ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２などのその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用から生じるシグナル形質導入を低下、遮断、阻害、抑止、または妨害する分子である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、その結合パートナーとの結合を阻害する分子である。詳細な態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２との結合を阻害する。例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体及びその抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、小分子アンタゴニスト、ポリヌクレオチドアンタゴニスト、ならびにＰＤ−１と、ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２との相互作用から生じるシグナル形質導入を低下、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１を介して、媒介性シグナル伝達、Ｔリンパ球及び他の細胞上で発現される細胞表面タンパク質によりまたはそれを介して媒介される負のシグナルを低減し、その結果、機能不全のＴ細胞の機能不全状態を軽減する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体である。特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＣＴ−０１１（ピジリズマブ）である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤＲ００１である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストはＲＥＧＮ２８１０である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＢＧＢ−１０８である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４である。
「抗ＰＤ−Ｌ１抗体」及び「ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体」という用語は、抗体がＰＤ−Ｌ１を標的とする上で診断剤及び／または治療剤として有用になるように、十分な親和性でＰＤ−Ｌ１と結合し得る抗体を指す。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の、無関係の非ＰＤ−Ｌ１タンパク質との結合の程度は、例えばＲＩＡにより測定されたときに、抗体の、ＰＤ−Ｌ１との結合の約１０％未満である。特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、異なる種由来のＰＤ−Ｌ１の間で保存されているＰＤ−Ｌ１のエピトープと結合する。
「抗ＰＤ−１抗体」及び「ＰＤ−１と結合する抗体」という用語は、抗体がＰＤ−１を標的とする上で診断剤及び／または治療剤として有用になるように、十分な親和性でＰＤ−１と結合し得る抗体を指す。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体の、無関係の非ＰＤ−１タンパク質との結合の程度は、例えばＲＩＡにより測定されたときに、抗体の、ＰＤ−１との結合の約１０％未満である。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、異なる種由来のＰＤ−１の間で保存されているＰＤ−１のエピトープと結合する。
本明細書で定義される「抑制性間質アンタゴニスト」は、間質に関連する遺伝子または遺伝子産物（例えば、腫瘍関連間質）の生物学的活性及び／または機能を部分的もしくは完全に遮断、阻害、または中和する分子である。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、線維性腫瘍に関連する遺伝子または遺伝子産物の生物学的活性及び／または機能を部分的もしくは完全に遮断、阻害、または中和する。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストを用いた治療は、間質の低減をもたらし、それにより免疫療法の活性の増加をもたらす；例えば、免疫細胞（例えば、炎症性細胞）を活性化して線維組織（例えば、線維性腫瘍）に浸潤する能力を増強することによる。間質遺伝子アンタゴニストの標的は、当技術分野で即知であり、例えば、Ｔｕｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １５：６６９−６８２，２０１５、及びＲｏｓｅｎｂｌｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １８３２：１０８８−１１０３，２０１３を参照されたい。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）、ポドプラニン（ＰＤＰＮ）、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）、ＳＭＡＤ、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ ／ ＣＣＮ２）、内皮−１（ＥＴ−１）、ＡＰ−１、インターロイキン（ＩＬ）−１３、リシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）、エンドグリン（ＣＤ１０５）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、血管細胞接着タンパク質１（ＣＤ１０６）、胸腺細胞抗原１（ＴＨＹ１）、ベータ１インテグリン（ＣＤ２９）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ ）、ＰＤＧＦ受容体Ａ（ＰＤＧＦＲα）、ＰＤＧＦ受容体Ｂ（ＰＤＧＦＲβ）、ビメンチン、平滑筋アクチンアルファ（ＡＣＴＡ２）、デスミン、エンドシアリン（ＣＤ２４８）、またはＳ１００カルシウム結合タンパク質Ａ４（Ｓ１００Ａ４）アンタゴニストである。
本明細書で定義される「ＴＧＦ−βアンタゴニスト」は、ＴＧＦ−βとＴＧＦ−β細胞受容体などの１つ以上のその相互作用パートナーとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少、遮断、阻害、無効化、または妨害する任意の分子である。いくつかの実施形態において、「ＴＧＦ−β結合アンタゴニスト」は、ＴＧＦ−βのその結合パートナーとの結合を阻害する分子である。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、ＴＧＦ−βの活性化を阻害する。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストには、ＴＧＦ−βと１つ以上のその相互作用パートナーとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少、遮断、阻害、抑止、または妨害する抗ＴＧＦ−β抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びその他の分子が含まれる。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、ポリペプチド、小分子、または核酸である。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−β結合アンタゴニスト）は、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、及び／またはＴＧＦ−β３を阻害する。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−β結合アンタゴニスト）は、ＴＧＦ−β受容体−１（ＴＧＦＢＲ１）、ＴＧＦ−β受容体−２（ＴＧＦＢＲ２）、及び／またはＴＧＦ−β受容体−３（ＴＧＦＢＲ３）を阻害する。
「抗ＴＧＦ−β抗体」及び「ＴＧＦ−βと結合する抗体」という用語は、抗体がＴＧＦ−βを標的とする上で診断及び／または治療剤として有用になるように、十分な親和性でＴＧＦ−βと結合し得る抗体を指す。一実施形態において、抗ＴＧＦ−β抗体の、無関係の非ＴＧＦ−βタンパク質との結合の程度は、例えばＲＩＡにより測定されたときに、抗体の、ＴＧＦ−βとの結合の約１０％未満である。特定の実施形態において、抗ＴＧＦ−β抗体は、異なる種由来のＴＧＦ−βの間で保存されているＴＧＦ−βのエピトープと結合する。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−β抗体は、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、及び／またはＴＧＦ−β３を阻害する。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−β抗体は、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、及びＴＧＦ−β３を阻害する。いくつかの実施形態において、抗ＴＧＦ−β抗体は、汎特異的抗ＴＧＦ−β抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＴＧＦ−β抗体は、例えば、米国特許第５，５７１，７１４号または国際特許出願第ＷＯ９２／００３３０号、第ＷＯ９２／０８４８０号、第ＷＯ ９５／２６２０３号、第ＷＯ９７／１３８４４号、第ＷＯ００／０６６６３１号、第ＷＯ０５／０９７８３２号、第ＷＯ０６／０８６４６９号、第ＷＯ０５／０１００４９号、第ＷＯ０６／１１６００２号、第ＷＯ０７／０７６３９１号、第ＷＯ１２／１６７１４３号、第ＷＯ１３／１３４３６５号、第ＷＯ１４／１６４７０９号、もしくは第ＷＯ１６／２０１２８２号に開示される任意の抗ＴＧＦ−β抗体であり得、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態において、抗ＴＧＦ−β抗体は、フレソリムマブ、メテリムマブ、レルデリムマブ、１Ｄ１１、２Ｇ７、またはそれらの誘導体である。
「血管新生阻害剤」または「抗血管新生剤」とは、血管新生、脈管形成、または望まれない血管透過性を、直接的または間接的のいずれかで阻害する、低分子量物質、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、単離されたタンパク質、組み換えタンパク質、抗体、またはこれらの複合体もしくは融合タンパク質を指す。抗血管新生剤には、血管新生因子またはその受容体の血管新生活性を妨害し、遮断する薬剤が含まれることを理解すべきである。例えば、抗血管新生剤は、上記で定義した血管新生剤に対する抗体または他のアンタゴニスト、例えば、ＶＥＧＦ−ＡまたはＶＥＧＦ−Ａ受容体（例えば、ＫＤＲ受容体またはＦｌｔ−１受容体）に対する抗体、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（メシル酸イマチニブ）などの抗ＰＤＧＦＲ阻害剤である。抗血管新生剤には、天然の血管新生阻害剤、例えば、アンギオスタチン、エンドスタチンなども含まれる。例えば、Ｋｌａｇｓｂｒｕｎ ａｎｄ Ｄ’Ａｍｏｒｅ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，５３：２１７−３９（１９９１）；Ｓｔｒｅｉｔ ａｎｄ Ｄｅｔｍａｒ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２２：３１７２−３１７９（２００３）（例えば、悪性黒色腫における抗血管新生療法を列挙している表３）；Ｆｅｒｒａｒａ＆Ａｌｉｔａｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５（１２）：１３５９−１３６４（１９９９）；Ｔｏｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２２：６５４９−６５５６（２００３）、及びＳａｔｏ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，８：２００−２０６（２００３）を参照されたい。
「細胞傷害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞の機能を阻害もしくは防止する物質、及び／または細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤、例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシンまたは他の挿入剤、核酸分解酵素などの酵素及びそれらの断片、抗生物質、及び細菌、真菌、植物または動物起源の小分子毒素または酵素活性毒素（それらのフラグメント及び／または変異型を含む）などの毒素、ならびに下に開示される種々の抗腫瘍または抗がん薬剤を包含するものとする。殺腫瘍剤は、腫瘍細胞の破壊を引き起こす。
「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化学化合物を含む。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラディシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤（チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドなど）、アルキルスルホネート（ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなど）、アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなど）、エチレンイミン及びメチラメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロメラミンを含む）、アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）、カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ−１０６５（そのアゾゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）、クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）、副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）、酢酸シプロテロン、５α−還元酵素（フィナステリド及びデュタステリドを含む）、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン、アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチイン、スポンギスタチン、ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）、ニトロソ尿素（カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチンなど）、エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ． Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：１８３−１８６，１９９４）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団）などの抗生物質、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンノール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）、ニトラエリン、ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）、ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（発色団不含）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が含まれる。
化学療法剤としてはまた、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）などの、腫瘍に対してホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例としては、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミファイン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ）；副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害する、アロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなど；ブセレリン、トリプテレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチオニン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；タンパク質キナーゼ阻害剤；脂質キナーゼ阻害剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ、及びＨ−Ｒａｓ；リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；遺伝子療法ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）など；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体も含まれる。
化学療法剤には、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も含まれる。本発明の化合物と組み合わせて薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体には：アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、パキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン−１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子修飾された排他的にヒト配列の組換え完全長ＩｇＧ１ λ抗体である、抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が含まれる。
化学療法剤には、ＥＧＦＲに結合するか、または他の様式でそれと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を阻止または低減する化合物を指す「ＥＧＦＲ阻害剤」も含まれ、これは代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも称される。かかる薬剤の例には、ＥＧＦＲと結合する抗体及び小分子が含まれる。ＥＧＦＲと結合する抗体の例としては、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ８５０９）（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらの米国特許第４，９４３，５３３号を参照されたい）、ならびにこれらのバリアント（キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ、ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び再成形ヒト２２５（Ｈ２２５）（Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．のＷＯ９６／４０２１０を参照されたい）、ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型変異ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化抗体及びキメラ抗体；ならびにＥＧＦＲに結合するヒト抗体、例えば、ＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（ＷＯ９８／５０４３３、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照されたい）；ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合においてＥＧＦ及びＴＧＦ−アルファの両方と競合するＥＧＦＲに対して指向されたヒト化ＥＧＦＲ抗体ＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、及びＥ７．６．３として既知であり、かつＵＳ６，２３５，８８３に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ８０６またはヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害剤に複合され、それにより免疫複合体を生成し得る（例えば、欧州特許第６５９，４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公開第ＷＯ９８／１４４５１号、ＷＯ９８／５００３８、ＷＯ９９／０９０１６、及びＷＯ９９／２４０３７に記載される化合物などの小分子が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））、ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−、二塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）、（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）、ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）、ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）、ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ１５７１（ＳＵ ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）、及び二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６またはＮ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２−メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）が含まれる。
化学療法剤には、「チロシンキナーゼ阻害剤」、例えば、前段落に記載のＥＧＦＲ標的薬物；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５；ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ−１阻害剤、例えば、Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ−５１３２；非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン、例えば、ＰＤ １５３０３５，４−（３−クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ ５９３２６、ＣＧＰ ６０２６１、及びＣＧＰ ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）、キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎ）（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ ３５２１、Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）；または以下の特許公開：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６；ＷＯ１９９８／４３９６０；ＷＯ１９９７／３８９８３；ＷＯ１９９９／０６３７８；ＷＯ１９９９／０６３９６；ＷＯ１９９６／３０３４７；ＷＯ１９９６／３３９７８；ＷＯ１９９６／３３９７、及びＷＯ１９９６／３３９８０のいずれかに記載されるものが含まれる。
化学療法剤としてはまた、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、生ＢＣＧ、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、ならびにこれらの薬学的に許容される塩も含まれる。
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、親薬物と比較して腫瘍細胞に対する細胞傷害性が低く、酵素によってより活性な親形態へと活性化または変換され得る、薬学的に活性な物質の前駆体または誘導体形態を指す。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，ｐｐ．３７５−３８２，６１５ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）、及びＳｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．，（ｅｄ．），ｐｐ．２４７−２６７，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照されたい。本発明のプロドラッグには、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄアミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグまたは必要に応じて置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシン及び他の５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるがこれらに限定されず、これらは、より活性な細胞傷害性遊離薬物へと変換され得る。本発明において使用するためのプロドラッグ形態に誘導体化することができる細胞傷害性薬剤の例には、上記の化学療法剤が含まれるがこれらに限定されない。
「成長阻害剤」とは、本明細書で使用されるとき、試験管内または生体内のいずれかで細胞（例えば、その成長がＰＤ−Ｌ１発現に依存する細胞）の成長及び／または成長を阻害する化合物または組成物を指す。したがって、成長阻害剤は、Ｓ期における細胞の割合を著しく低減するものであり得る。成長阻害剤の例には、細胞周期進行（Ｓ期以外の場所で）を遮断する薬剤、例えば、Ｇ１停止及びＭ期停止を誘導する薬剤が含まれる。古典的なＭ期遮断剤としては、ビンカ類（ビンクリスチン及びビンブラスチン）、タキサン、及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、アントラサイクリン抗生物質ドキソルビシン（（８Ｓ−シス）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン）、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシンが含まれる。Ｇ１を停止する薬剤、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、及びａｒａ−ＣなどのＤＮＡアルキル化剤は、Ｓ期停止にも波及する。更なる情報は、Ｍｕｒａｋａｍｉらによる“Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，”Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ａｎｄ Ｉｓｒａｅｌ，ｅｄｓ．，第１章，題“Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ａｎｄ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｒｕｇｓ”ＷＢ Ｓａｕｎｄｅｒｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９５）、特にｐ１３に見出すことができる。タキサン（パクリタキセル及びドセタキセル）は、いずれもイチイの木に由来する抗がん薬である。ヨーロッパイチイに由来するドセタキセルドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）の半合成類似体である。パクリタキセル及びドセタキセルは、チューブリン二量体に由来する微小管のアセンブリを促進し、脱重合を防止することによって微小管を安定させ、細胞内の有糸分裂の阻害をもたらす。
「放射線療法」とは、細胞の正常に機能する能力を制限するように、または細胞を完全に破壊するように、細胞に十分な損傷を引き起こす指向性γ線またはβ線の使用を意味する。用量及び治療期間を決定するために当該技術分野で既知の方法が多く存在することが理解される。典型的な治療は、１回の投与として与えられ、典型的な投薬量は、１日あたり１０〜２００単位（グレイ）の範囲である。
「薬学的製剤」という用語は、調製物の中に含有される活性成分の生物活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される患者にとって許容できないほど有毒である追加の構成成分を何ら含有しない調製物を指す。
「薬学的に許容される担体」とは、患者にとって無毒である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体としては、緩衝液、賦形剤、安定剤、または保存剤が含まれるが、これらに限定されない。
「添付文書」という用語は、治療用製品の市販のパッケージに通例含まれ、かかる治療用製品の使用に関する指示、用法、用量、投与、併用療法、禁忌、及び／または警告についての情報を含む説明書を指すために使用される。
「滅菌」製剤は、無菌であるか、または全ての生存微生物及びそれらの胞子を含まない。
「製品」とは、少なくとも１つの試薬、例えば、疾患もしくは障害（例えば、がん）の治療のための医薬品、または本明細書に記載のバイオマーカーを特異的に検出するためのプローブを含む、任意の製造物（例えば、パッケージもしくは容器）またはキットである。特定の実施形態において、製造物またはキットは、本明細書に記載の方法を実行するためのユニットとして、販売促進、流通、または販売される。
「小分子」という用語は、約２０００ダルトン以下、好ましくは約５００ダルトン以下の分子量を有する任意の分子を指す。
「標識」という単語は、本明細書で使用される場合、ポリヌクレオチドプローブなどの試薬または抗体に直接的または間接的に複合または融合され、それが複合または融合される試薬の検出を容易にする化合物または組成物を指す。標識は、それ自体が検出可能（例えば、放射性同位標識または蛍光標識）であり得、または酵素標識の場合、検出可能である基質化合物もしくは組成物の化学改変を触媒し得る。この用語は、検出可能な物質をプローブまたは抗体と結合すること（すなわち、物理的に連結すること）によるプローブまたは抗体の直接的標識化、ならびに直接的に標識化される別の試薬との反応性によるプローブまたは抗体の間接的標識化を包含することを意図する。間接的標識化の例としては、蛍光標識化された二次抗体を使用した一次抗体の検出、及び蛍光標識化されたストレプトアビジンを用いて検出され得るようなビオチンによるＤＮＡプローブの末端標識化が含まれる。
本明細書における「抗体」という用語は、最も広義に使用され、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を具体的に包含するが、これは、それらが所望の生物活性を呈する場合に限る。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書中では「抗体」と同じ意味で用いられる。
「天然抗体」とは、通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は、１つの共有ジスルフィド結合により重鎖と結合しているが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で異なる。各重鎖及び軽鎖はまた、規則的に離間した鎖内ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、多数の定常ドメインが続く。各軽鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し；その他方の端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと整列し、軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列する。特定のアミノ酸残基が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。
「単離された」抗体とは、その自然環境の成分から特定及び分離され、及び／または回収された抗体である。その天然環境の汚染成分は、抗体の研究的、診断的、及び／または治療的使用を妨害するであろう物質であり、それらには、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性または非タンパク質性溶質が含まれ得る。いくつかの実施形態において、抗体は、（１）例えば、ローリー法によって決定される、抗体の９５重量％超、及びいくつかの実施形態においては、９９重量％超になるまで；（２）例えば、スピニングカップシークエネーターを使用して、Ｎ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基を得るのに十分な程度まで、または（３）例えば、クマシーブルーまたはシルバー染色を使用して、還元または非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥによって均質性が得られるまで、精製される。単離された抗体としては、組換え細胞内でインサイチュの抗体が含まれるが、これは、抗体の天然環境の少なくとも１つの成分が存在していないためである。しかしながら、通常、単離された抗体は、少なくとも１つの精製ステップによって調製される。
「遮断」抗体または抗体「アンタゴニスト」とは、それが結合する抗原の生物活性を阻害または低減する抗体である。例えば、ＰＤ−Ｌ１特異的アンタゴニスト抗体は、ＰＤ−Ｌ１と結合し、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少、遮断、阻害、無効化、または妨害する。好ましい遮断抗体またはアンタゴニスト抗体は、抗原の生物活性を完全に阻害する。
別途指示されない限り、「多価抗体」という表現は、３つ以上の抗原結合部位を含む抗体を表すために本明細書全体で使用される。多価抗体は、好ましくは、３つ以上の抗原結合部位を有するように操作され、一般には天然配列のＩｇＭまたはＩｇＡ抗体ではない。
任意の哺乳動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」とは、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいてカッパ（「κ」）及びラムダ（「λ」）と呼ばれる２つの明らかに異なるタイプのうちの１つに割り当てられ得る。
「定常ドメイン」という用語は、抗原結合部位を含む可変ドメインである免疫グロブリンの他方の部分と比較してより保存されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン分子の部分を指す。定常ドメインは、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３ドメイン（集合的に、ＣＨ）、ならびに軽鎖のＣＨＬ（またはＣＬ）ドメインを含む。
抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」とは、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖可変ドメインは、「ＶＨ」と称され得る。軽鎖可変ドメインは、「ＶＬ」と称され得る。これらのドメインは、一般に、抗体の最も可変の部分であり、抗原結合部位を含む。
「可変」という用語は、可変ドメインの特定のセグメントが配列において抗体間で広範囲にわたって異なるという事実を指す。可変または「Ｖ」ドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗体のその特定の抗原に対する特異性を定義する。しかしながら、可変性は、可変ドメインの広がりにわたって均等には分布していない。代わりに、Ｖ領域は、各々９〜１２アミノ酸長である「超可変領域」と呼ばれる極度の可変性のより短い領域によって分離される１５〜３０アミノ酸のフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる比較的不変であるストレッチからなる。「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原結合を担う抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、一般に、例えば、概ねＶＬにおける残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）、及び８９〜９７（Ｌ３）あたり、ならびに概ねＶＨにおける残基２６〜３５（Ｈ１）、４９〜６５（Ｈ２）、及び９５〜１０２（Ｈ３）あたり（一実施形態では、Ｈ１は概ね残基３１〜３５あたり）からのアミノ酸残基（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１））、及び／または「超可変ループ」からの残基（例えば、ＶＬにおける残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）、及び９１−９６（Ｌ３）、ならびにＶＨにおいて２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）、及び９６〜１０１（Ｈ３）（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））を含む。天然重鎖及び軽鎖可変ドメインは各々、ベータシート構造を接続し、かつある場合には、その一部を形成するループを形成する、３つの超可変領域によって接続されたベータシート立体配置を主に採用する４つのＦＲを含む。各鎖内の超可変領域は、ＦＲによって近接近し一緒に保持されており、他方の鎖の超可変領域と共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ． （１９９１）を参照されたい）。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は、一般に、ＶＨ（またはＶＬ）において次の配列中に出現する：ＦＲ１−Ｈ１（Ｌ１）−ＦＲ２−Ｈ２（Ｌ２）−ＦＲ３−Ｈ３（Ｌ３）−ＦＲ４。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与しないが、抗体の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）への関与などの様々なエフェクター機能を呈する。
本明細書の目的での「アクセプターヒトフレームワーク」とは、以下に定義されるように、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来する、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）フレームワークまたは重鎖可変ドメイン（ＶＨ）フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含むか、またはアミノ酸配列変化を含有し得る。いくつかの実施形態において、アミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。いくつかの実施形態において、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列において同一である。
本明細書で使用される「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」という用語は、配列が超可変性であり、及び／または構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。概して、抗体は、６つのＨＶＲを含み、３つがＶＨにあり（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、３つがＶＬにある（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）。天然抗体において、Ｈ３及びＬ３は、これらの６つのＨＶＲのうちで最も高い多様性を呈し、特にＨ３が、抗体に優れた特異性を与える上で特有の役割を果たすと考えられている。例えば、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：３７−４５（２０００）；Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１−２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．，２００３）を参照されたい。実際には、重鎖のみからなる天然に存在するラクダ科抗体は、軽鎖の非存在下で機能的であり、安定している。例えば、Ｈａｍｅｒｓ−Ｃａｓｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６３：４４６−４４８（１９９３）；Ｓｈｅｒｉｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３−７３６（１９９６）を参照されたい。．
多くのＨＶＲ描写が用いられており、これらは本明細書に包含される。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列可変性に基づくものであり、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ． （１９９１））。代わりに、Ｃｈｏｔｈｉａは、構造的ループの位置に言及する（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））。ＡｂＭ ＨＶＲは、Ｋａｂａｔ ＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａ構造的ループとの間の折衷物を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。「接触」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。これらのＨＶＲのうちの各々に由来する残基が以下に記載される。
ループ Ｋａｂａｔ ＡｂＭ Ｃｈｏｔｈｉａ 接触
Ｌ１ Ｌ２４−Ｌ３４ Ｌ２４−Ｌ３４ Ｌ２６−Ｌ３２ Ｌ３０−Ｌ３６
Ｌ２ Ｌ５０−Ｌ５６ Ｌ５０−Ｌ５６ Ｌ５０−Ｌ５２ Ｌ４６−Ｌ５５
Ｌ３ Ｌ８９−Ｌ９７ Ｌ８９−Ｌ９７ Ｌ９１−Ｌ９６ Ｌ８９−Ｌ９６
Ｈ１ Ｈ３１−Ｈ３５ｂ Ｈ２６−Ｈ３５ｂ Ｈ２６−Ｈ３２ Ｈ３０−Ｈ３５ｂ （Ｋａｂａｔ 付番）
Ｈ１ Ｈ３１−Ｈ３５ Ｈ２６−Ｈ３５ Ｈ２６−Ｈ３２ Ｈ３０−Ｈ３５ （Ｃｈｏｔｈｉａ 付番）
Ｈ２ Ｈ５０−Ｈ６５ Ｈ５０−Ｈ５８ Ｈ５３−Ｈ５５ Ｈ４７−Ｈ５８
Ｈ３ Ｈ９５−Ｈ１０２ Ｈ９５−Ｈ１０２ Ｈ９６−Ｈ１０１ Ｈ９３−Ｈ１０１
ＨＶＲは、以下の「伸長ＨＶＲ」を含み得る：ＶＬにおいて、２４−３６または２４−３４（Ｌ１）、４６−５６または５０−５６（Ｌ２）、及び８９−９７または８９−９６（Ｌ３）、ならびにＶＨにおいて、２６−３５（Ｈ１）、５０−６５または４９−６５（Ｈ２）、及び９３−１０２、９４−１０２、または９５−１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、Ｋａｂａｔら（上記参照）に従って付番される。
「フレームワーク」または「ＦＲ」残基とは、本明細書で定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
「ヒトコンセンサスフレームワーク」とは、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に存在するアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループに由来する。一般に、この配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１−３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ（１９９１），ｖｏｌｓ．１−３にあるサブグループである。一実施形態において、ＶＬについては、サブグループは、Ｋａｂａｔら（上記参照）におけるサブグループカッパＩである。一実施形態において、ＶＨについては、サブグループは、Ｋａｂａｔら（上記参照）におけるサブグループＩＩＩである。
「Ｋａｂａｔにあるような可変ドメイン残基番号付け」または「Ｋａｂａｔにあるようなアミノ酸位置番号付け」という用語、及びそれらの変形は、Ｋａｂａｔら（上記参照）における抗体の編集物の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用される付番システムを指す。この付番システムを使用すると、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲもしくはＨＶＲの短縮、またはそれへの挿入に対応するより少ないアミノ酸または追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入断片（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）、及び重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃなど）を含み得る。残基のＫａｂａｔ付番は、「標準の」Ｋａｂａｔにより付番された配列との抗体の配列の相同性領域でのアライメントによって所与の抗体について決定され得る。
Ｋａｂａｔ付番システムは、一般に、可変ドメイン内の残基（およそ軽鎖の残基１〜１０７及び重鎖の残基１〜１１３）に言及する際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ． ５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ． （１９９１））。「ＥＵ付番システム」または「ＥＵ指標」とは、一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域内の残基に言及する際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔら（上記参照）で報告されているＥＵ指標）。「ＫａｂａｔにあるようなＥＵ指数」とは、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基付番を指す。本明細書で別途指示されない限り、抗体の可変ドメイン中の残基番号への言及は、Ｋａｂａｔ付番システムによる残基付番を意味する 本明細書で別途指示されない限り、抗体の定常ドメイン中の残基番号への言及は、ＥＵ付番システム（例えば、米国仮出願第６０／６４０，３２３号、ＥＵ付番に関する図面を参照されたい）による残基付番を意味する。
本明細書で別途示されない限り、可変ドメイン中のＨＶＲ残基及び他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、Ｋａｂａｔら（上記参照）に従って本明細書において付番される。
「全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、以下に定義される抗体断片ではなく、その実質的にインタクトな形態にある抗体を指すように、本明細書において互換的に使用される。これらの用語は、詳細には、Ｆｃ領域を含む重鎖を有する抗体を指す。
「抗体断片」とは、インタクトな抗体の一部分を含み、好ましくはその抗原結合領域を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体断片は、抗原結合断片である。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖状抗体；一本鎖抗体分子；ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が含まれる。
抗体のパパイン消化は、各々が単一の抗原結合部位を有し、「Ｆａｂ」断片と称される２つの同一の抗原結合断片、及び容易に結晶化する能力を反映する名称である、残った「Ｆｃ」断片を産生する。ペプシン処理は、Ｆ（ａｂ’）２断片をもたらし、これは、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原を架橋し得る。
本明細書の「Ｆｃ領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。この用語は、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、またはＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在することもあれば、しないこともある。本明細書で別途指定されない限り、Ｆｃ 領域または定常領域内のアミノ酸残基の付番は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）に記載されている、ＥＵ指数とも称されるＥＵ付番システムに従う。
「エフェクター機能」とは、抗体アイソタイプにより異なる抗体のＦｃ領域に起因し得る生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例には、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方調節；ならびにＢ細胞活性化が含まれる。
「Ｆｖ」とは、完全な抗原結合部位を含む最小抗体断片である。一実施形態において、二本鎖Ｆｖ種は、密接に非共有会合している１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）種では、１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインは、軽鎖及び重鎖が二本鎖Ｆｖ種における構造に類似している「二量体」構造で会合し得るように、可塑性ペプチドリンカーによって共有結合され得る。各可変ドメインの３つのＨＶＲが相互作用してＶＨ−ＶＬ二量体の表面上の抗原結合部位を定義するのは、この立体配置においてである。集合的に、６つのＨＶＲが抗体に抗原結合特異性を与える。しかしながら、全結合部位よりも低い親和性ではあるが、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＨＶＲのみを含むＦｖの半分）でさえも、抗原を認識してそれに結合する能力を有する。
Ｆａｂ断片は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含有し、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）もまた含有する。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端への数個の残基の付加によって、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨとは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を有するＦａｂ’の本明細書における表記である。Ｆ（ａｂ’）２ 抗体断片は、元来、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として産生された。抗体断片の他の化学的結合もまた既知である。
「一本鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含み、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖内に存在する。一般に、ｓｃＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、それにより、ｓｃＦｖが抗原結合に望ましい構造を形成することが可能になる。ｓｃＦｖに関する概説については、例えば、ＰｌｕｃｋｔｈｕｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４），ｐｐ．２６９−３１５を参照されたい。
「多重特異性抗体」という用語は、最も広義に使用され、ＶＨ−ＶＬユニットがポリエピトープ特異性を有する（すなわち、１つの生物学的分子上で２つの異なるエピトープと、または異なる生物学的分子上で各エピトープと結合し得る）、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗体を具体的には網羅する。かかる多重特異性抗体としては、全長抗体、２つ以上のＶＬ及びＶＨドメインを有する抗体、抗体断片、例えば、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、二重特異性ダイアボディ、及びトリアボディ、共有結合または非共有結合した抗体断片が含まれるが、これらに限定されない。「ポリエピトープ特異性」は、同じまたは異なる標的（複数可）上の２つ以上の異なるエピトープと特異的に結合し得る能力を指す。「二特異性（ｄｕａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）」または「二重特異性（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）」とは、同じまたは異なる標的（複数可）上の２つの異なるエピトープと特異的に結合することができる能力を指す。しかしながら、二重特異性抗体とは対照的に、二特異性抗体は、アミノ酸配列が同一である２つの抗原結合アームを有し、各Ｆａｂアームにより２つの抗原を認識し得る。二特異性により、抗体は、高い親和性で単一のＦａｂまたはＩｇＧ分子として２つの異なる抗原と相互作用することが可能になる。一実施形態によれば、ＩｇＧ１中の多重特異性抗体は、５μＭ〜０．００１ｐＭ、３μＭ〜０．００１ｐＭ、１μＭ〜０．００１ｐＭ、０．５μＭ〜０．００１ｐＭ、または０．１μＭ〜０．００１ｐＭの親和性で各エピトープと結合を形成する。「単一特異性」とは、１つのエピトープのみと結合し得る能力を指す。
「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を有する抗体断片を指し、これらの断片は、同じポリペプチド鎖内の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）と接続された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）（ＶＨ−ＶＬ）を含む。同じ鎖上の２つのドメイン間での対合を可能にするには短すぎるリンカーを使用することによって、ドメインを別の鎖の相補的ドメインと対合させて、２つの抗原結合部位を生成させる。ダイアボディは、二価特異性、または二重特異性であり得る。ダイアボディは、例えば、ＥＰ４０４，０９７、ＷＯ１９９３／０１１６１、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）、及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４−６４４８（１９９３）においてより詳細に記載される。トリアボディ及びテトラボディも、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４ （２００３）に記載される。
抗体の「クラス」とは、その重鎖が所有する定常ドメインまたは定常領域の種類を指す。ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭという５つの主要な抗体クラスが存在し、これらのうちのいくつかは、「サブクラス」（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２にさらに分けられ得る。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれ、α、δ、ｅ、γ、及びμと称される。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体集団から得られた抗体を指し、例えば、その集団を含んでいる個々の抗体は、少量で存在し得る可能な変異、例えば、自然発生変異を除いて同一である。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、別個の抗体の混合物ではないという抗体の特徴を示す。特定の実施形態において、かかるモノクローナル抗体は、典型的には、標的に結合するポリペプチド配列を含む抗体を含み、この標的結合ポリペプチド配列は、複数のポリペプチド配列から単一の標的結合ポリペプチド配列の選択を含むプロセスによって得られたものである。例えば、選択プロセスは、ハイブリドーマクローン、ファージクローン、または組換えＤＮＡクローンのプールなどの複数のクローンからの特有のクローンの選択であり得る。選択された標的結合配列は、例えば、標的との親和性を改善し、標的結合配列をヒト化し、細胞培養におけるその産生を改善し、生体内でのその免疫原性を低減し、多重特異性抗体を作製するようにさらに改変され得、及び改変された標的結合配列を含む抗体が本発明のモノクローナル抗体でもあることを理解されたい。異なる決定基（エピトープ）に対して指向された異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体調製物は、それらには他の免疫グロブリンが典型的に夾雑していないという点で有利である。
「モノクローナル」という修飾語句は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５−９７（１９７５）、Ｈｏｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ １４（３）：２５３−２６０（１９９５）、Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ ｅｄ．１９８８）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ５６３−６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８，１９９１；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７，１９９２、Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０，２００４、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３，２００４、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７−１２４７２，２００４、及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１−２）：１１９−１３２，２００４を参照されたい）；及びヒト免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子座または遺伝子の一部または全てを有するヒトまたはヒト様抗体を動物で産生するための技術（例えば、ＷＯ１９９８／２４８９３、ＷＯ１９９６／３４０９６、ＷＯ１９９６／３３７３５、ＷＯ１９９１／１０７４１、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１，１９９３、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５−２５８，１９９３、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３，１９９３、米国特許第５，５４５，８０７号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、及び同第５，６６１，０１６号、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９−７８３（１９９２）、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６−８５９，１９９４、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２−８１３，１９９４、Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５−８５１，１９９６、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６，１９９６、ならびにＬｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３，１９９５）を含む様々な技法によって作製され得る。
本明細書におけるモノクローナル抗体には、詳細には、重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一または相同である一方で、鎖（複数可）の残りが、別の種に由来するか、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一または相同である「キメラ」抗体、ならびにそれらが所望される生物学的活性を呈する限りそのような抗体の断片を含む（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８１：６８５１−６８５５（１９８４）を参照されたい）。キメラ抗体には、ＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が含まれ、この抗体の抗原結合領域は、例えば、マカクザルを目的の抗原で免疫化することによって産生された抗体由来である。
「ヒト抗体」とは、ヒトもしくはヒト細胞により産生された抗体、またはヒト抗体レパートリーもしくは他のヒト抗体コード配列を利用する非ヒト源に由来する抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を保有するものである。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を詳細には除外する。
非ヒト（例えば、げっ歯類）抗体の「ヒト化」形態とは、非ヒト抗体に由来する配列を最小限含有するキメラ抗体である。大部分は、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望される抗体特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域からの残基によって代置される、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの事例において、ヒト免疫グロブリンのＦＲ残基は、対応する非ヒト残基によって代置される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体には見られない残基を含むことができる。これらの修飾は、抗体の能力をさらに改良するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループの全てまたは実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲの全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のＦＲである、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むであろう。ヒト化抗体は、必要に応じて、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部も含むであろう。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２−５２５，１９８６、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３−３２９，１９８８、及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６，１９９２を参照されたい。
「野生型（ＷＴ）」もしくは「参照」配列または「野生型」もしくは「参照」タンパク質／ポリペプチド（参照抗体のＨＶＲまたは可変ドメインなど）の配列は、変異の導入を通してバリアントポリペプチドが得られる参照配列であり得る。一般に、所与のタンパク質の「野生型」配列は、自然において最も一般的な配列である。同様に、「野生型」遺伝子配列は、自然において最も一般的に見られる遺伝子についての配列である。変異は、天然のプロセスを介してまたは人為的手段を介して、「野生型」遺伝子（故に、それがコードするタンパク質）中に導入され得る。かかるプロセスの産物は、元の「野生型」タンパク質または遺伝子の「バリアント」または「変異」型である。
開始または参照ポリペプチド（例えば、参照抗体またはその可変ドメイン（複数可）／ＨＶＲ（複数可））の「バリアント」または「変異」とは、（１）開始または参照ポリペプチドのアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を有し、（２）天然または人工（人為的）変異誘発のいずれかを介して開始または参照ポリペプチドから誘導されたポリペプチドである。かかるバリアントには、例えば、本明細書では「アミノ酸残基改変」と称される、目的のポリペプチドのアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／またはそれへの挿入、及び／またはその置換が含まれる。このため、バリアントＨＶＲは、開始または参照ポリペプチド配列（ソース抗体または抗原結合断片のものなど）に関するバリアント配列を含むＨＶＲを指す。アミノ酸残基改変は、本文脈では、開始または参照ポリペプチド配列（参照抗体またはその抗原結合断片のものなど）における対応する位置にあるアミノ酸とは異なるアミノ酸を指す。最終バリアントまたは変異構築物に到達するように、欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせることができるが、その最終構築物が、所望の機能的特徴を保有することを条件とする。アミノ酸変化、例えば、グリコシル化部位の数または位置の変化も、ポリペプチドの翻訳後プロセスを改変し得る。
「親和性」とは、分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との単一結合部位の間の非共有結合相互作用の合計の強度を指す。別途指示されない限り、本明細書で使用される「結合親和性」とは、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（Ｋｄ）で表され得る。親和性は、本明細書に記載の方法を含む当技術分野で既知の一般的な方法によって測定され得る。結合親和性を測定するための具体的な例証的かつ例示的な実施形態は本明細書に記載される。
抗体の標的分子との結合に関して、特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド標的上のエピトープとの「特異的結合」またはそれ「と特異的に結合する」またはそれ「と特異的」という用語は、非特異的相互作用とは測定可能に異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、分子の結合を対照分子の結合と比較して決定することによって測定され得る。例えば、特異的結合は、標的に類似した対照分子、例えば、過剰な標識されていない標的との競合によって決定し得る。この場合、標識された標的のプローブとの結合が過剰な標識されていない標的によって競合的に阻害される場合、特異的結合が示される。本明細書に用いられる特定のポリペプチド標的上の特定のポリペプチドまたはエピトープに対する「特異的結合」または「特異的に結合する」または「に特異的」という用語は、例えば、１０−４Ｍ以下、あるいは１０−５Ｍ以下、あるいは１０−６Ｍ以下、あるいは１０−７Ｍ以下、あるいは１０−８Ｍ以下、あるいは１０−９Ｍ以下、あるいは１０−１０Ｍ以下、あるいは１０−１１Ｍ以下、あるいは１０−１２Ｍ以下という標的についてのＫｄ、または１０−４Ｍ〜１０−６Ｍもしくは１０−６Ｍ〜１０−１０Ｍもしくは１０−７Ｍ〜１０−９Ｍという範囲のＫｄを有する分子によって示され得る。抗原に対する高い親和性は、低いＫｄ値によって測定される。一実施形態において、「特異的結合」という用語は、分子が、いずれの他のポリペプチドまたはポリペプチドエピトープにも実質的に結合することなく、特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド上のエピトープと結合する、結合を指す。
「親和性成熟」抗体とは、改変を有しない親抗体と比較して、１つ以上の超可変領域（ＨＶＲ）に１つ以上の改変を有し、かかる改変により抗体の抗原に対する親和性が改善される抗体を指す。
参照抗体と「同じエピトープと結合する抗体」とは、競合アッセイにおいて、参照抗体のその抗原との結合を５０％以上遮断する抗体、及び逆に、競合アッセイにおいて、抗体のその抗原との結合を５０％以上遮断する参照抗体を指す。
「免疫複合体」とは、細胞傷害性剤を含むが、これに限定されない１つ以上の異種分子（複数可）に複合される抗体である。
「融合タンパク質」及び「融合ポリペプチド」とは、一緒に共有結合した２つの部分を有するポリペプチドを指し、これらの部分のそれぞれは、異なる特性を有するポリペプチドである。この特性は、試験管内または生体内での活性などの生物学的特性であり得る。この特性はまた、標的分子との結合、反応の触媒作用などの単純な化学的または物理的特性であり得る。これらの２つの部分は、単一のペプチド結合によって直接的に、またはペプチドリンカーを介して連結され得るが、互いのリーディングフレーム内にある。
本明細書で使用される「イムノアドヘシン」という用語は、異種タンパク質（「アドヘシン」）の結合特異性と、免疫グロブリン定常ドメインのエフェクター機能とを組み合わせた、抗体様分子を指す。構造的には、イムノアドヘシンは、抗体の抗原認識及び結合部位以外である（すなわち、「異種の」）所望される結合特異性を有するアミノ酸配列と、免疫グロブリン定常ドメイン配列との融合物を含む。イムノアドヘシン分子のアドヘシン部分は、典型的に、少なくとも受容体またはリガンドの結合部位を含む連続したアミノ酸配列である。イムノアドヘシン中の免疫グロブリン定常ドメイン配列は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２（ＩｇＧ２Ａ及びＩｇＧ２Ｂを含む）、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４サブタイプ、ＩｇＡ（ＩｇＡ１及びＩｇＡ２を含む）、ＩｇＥ、ＩｇＤ、またはＩｇＭなどの任意の免疫グロブリンから取得され得る。Ｉｇ融合物は、好ましくは、Ｉｇ分子内の少なくとも１つの可変領域の場所に、本明細書に記載されるポリペプチドまたは抗体のドメインの置換を含む。特に好ましい実施形態において、免疫グロブリン融合物は、ＩｇＧ１分子のヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３、またはヒンジ、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３領域を含む。免疫グロブリン融合物の作製に関して、米国特許第５，４２８，１３０号も参照されたい。例えば、本明細書における療法に有用な薬物としての有用なイムノアドヘシンとしては、免疫グロブリン配列の定常ドメインに融合される、ＰＤ−Ｌ１もしくはＰＤ−Ｌ２の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）もしくはＰＤ−１結合部分、またはＰＤ−１の細胞外もしくはＰＤ−Ｌ１もしくはＰＤ−Ｌ２結合部分（それぞれ、ＰＤ−Ｌ１ ＥＣＤ−Ｆｃ、ＰＤ−Ｌ２ ＥＣＤ−Ｆｃ、及びＰＤ−１ ＥＣＤ−Ｆｃなど）を含むポリペプチドが含まれる。細胞表面受容体のＩｇ ＦｃとＥＣＤとのイムノアドヘシンの組み合わせは、可溶性受容体と称されることがある。
本明細書で特定されるポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」とは、最大の配列同一性パーセントが得られるように、配列をアライメントし、必要に応じてギャップを導入した後に、いずれの保存的置換も配列同一性の一部とは見なさずに、候補配列内のアミノ酸残基が、比較されるポリペプチド内のアミノ酸残基と同一である割合として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のための整列は、当業者が備えている技能の範囲内の様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成され得る。当業者であれば、比較されている配列の全長にわたって最大のアライメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含め、アライメントを測定するための適切なパラメータを判定することができる。しかしながら、本明細書における目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ−２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ−２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって記述され、ソースコードは、ユーザ文書と共に米国著作権庁（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，２０５５９）に提出されており、米国著作権番号ＴＸＵ５１００８７の下に登録されている。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公的に利用可能である。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、ＵＮＩＸオペレーティングシステム、好ましくはデジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄで使用する場合はコンパイルすべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ−２プログラムにより設定されており、変動しない。
ＡＬＩＧＮ−２がアミノ酸配列比較に用いられる状況において、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、またはそれに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、またはそれに対する特定のアミノ酸配列同一性％を有するか、または含む所与のアミノ酸配列Ａと表現され得る）は、以下によって算出され、
１００×分数Ｘ／Ｙ
式中、Ｘは、配列整列プログラムＡＬＩＧＮ−２によってそのプログラムのＡとＢとの整列において完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、ＡのＢに対するアミノ酸配列同一性％は、ＢのＡに対するアミノ酸配列同一性％とは等しくないことが理解される。別途具体的に示されない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性％値は、直前の段落に記載されるようにＡＬＩＧＮ−２コンピュータプログラムを使用して得られる。
本明細書で同義に使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」とは、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、及び／またはそれらの類似体であり得、代替的にＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼによってまたは合成反応によってポリマーに組み込まれ得る任意の基質であり得る。このため、例えば、本明細書で定義されるポリヌクレオチドとしては、非限定的に、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖領域を含むＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖及び二本鎖領域を含むＲＮＡ、一本鎖もしくはより典型的には二本鎖であり得るか、または一本鎖及び二本鎖領域を含むＤＮＡ及びＲＮＡを含む、ハイブリッド分子が含まれる。加えて、「ポリヌクレオチド」という用語は、本明細書で使用される場合、ＲＮＡもしくはＤＮＡまたはＲＮＡ及びＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を指す。かかる領域内の鎖は、同じ分子から、または異なる分子からであり得る。これらの領域は、分子のうちの１つ以上の全てを含み得るが、より典型的には分子のうちのいくつかの一領域のみを伴う。三重らせん領域の分子のうちの１つはオリゴヌクレオチドであることが多い。「ポリヌクレオチド」という用語はｃＤＮＡを包含する。
ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体などの修飾されたヌクレオチドを含み得る。存在する場合には、ヌクレオチド構造に対する修飾は、ポリマーの組立ての前または後に付与され得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって遮られ得る。ポリヌクレオチドは、標識との複合などによって、合成後にさらに修飾され得る。修飾の他の種類としては、天然に存在するヌクレオチドのうちの１つ以上の類似体での置換、ヌクレオチド間修飾、例えば、非電荷性結合（例えば、メチルホスホン酸塩、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）によるもの、及び電荷性結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）によるもの、懸垂部分、例えばタンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ−Ｌ−リシンなど）などを含むもの、挿入剤（例えば、アクリジン、ソラーレンなど）によるもの、キレート剤（例えば、金属、放射活性金属、ホウ素、酸化金属など）を含むもの、アルキル化剤を含むもの、修飾結合（例えば、アルファアノマー核酸など）によるもの、ならびにポリヌクレオチド（複数可）の未修飾形態などが含まれる。さらに、糖内に通常存在するヒドロキシル基のうちのいずれかは、例えば、ホスホン酸基、リン酸基により代置されるか、標準的な保護基により保護されるか、もしくは活性化されて追加のヌクレオチドへの追加の結合を準備してもよく、または固体もしくは半固体支持体に複合され得る。５’及び３′末端ＯＨをリン酸化してもよいし、またはアミンもしくは１〜２０個の炭素原子の有機キャッピング基部分で置換してもよい。他のヒドロキシルもまた、標準的な保護基に誘導体化されてもよい。ポリヌクレオチドは、例えば、２’−Ｏ−メチル−、２’−Ｏ−アリル−、２’−フルオロ−、または２’−アジド−リボース、炭素環糖の類似体、α−アノマ−糖、エピマー糖、例えば、アラビノース、キシロース、またはリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、アクリル酸類似体、及び脱塩基ヌクレオシド類似体、例えば、メチルリボシドを含む、当該技術分野で一般的に知られているリボース糖またはデオキシリボース糖の類似形態も含み得る。１つ以上のホスホジエステル結合は、代替的な連結基によって代置され得る。これらの代替的な連結基としては、リン酸がＰ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、“（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ、またはＣＨ２（「ホルムアセタール」）に置き換えられる実施形態が挙げられるが、これらに限定されず、各ＲまたはＲ’は独立して、Ｈであるか、または置換もしくは非置換アルキル（１−２０Ｃ）（必要に応じてエーテル（−Ｏ−）結合を含有する）、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくはアラルジルである。ポリヌクレオチド内の全ての結合が同一である必要はない。前述の説明は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含む本明細書で言及される全てのポリヌクレオチドに適用される。
本明細書で使用される「オリゴヌクレオチド」とは、一般に、約２５０ヌクレオチド長未満であるが、必ずしもそうではない短い一本鎖ポリヌクレオチドを指す。オリゴヌクレオチドは、合成であり得る。「オリゴヌクレオチド」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、相互排他的ではない。ポリヌクレオチドに関する上記の説明は、等しく完全にオリゴヌクレオチドに適用可能である。
「プライマー」という用語は、一般に遊離３’−ＯＨ基を提供することによって、核酸にハイブリダイズし、相補的核酸の重合を可能にし得る一本鎖ポリヌクレオチドを指す。
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、及び「宿主細胞培養物」という用語は、同義に使用され、外因性核酸が中に導入されている細胞を指し、そのような細胞の子孫を包含する。宿主細胞としては、「形質転換体」及び「形質転換細胞」が含まれ、これらには、初代形質転換細胞及び継代の数に関わらずそれに由来する子孫が含まれる。子孫は、核酸含有量が親細胞と完全に同一ではない場合があるが、変異を含み得る。最初に形質転換された細胞についてスクリーニングまたは選択されたものと同じ機能または生物活性を有する変異子孫が、本明細書に含まれる。
本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、それが結合している別の核酸を伝播することができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクター、及びそれが導入される宿主細胞のゲノム内に組み込まれたベクターを含む。特定のベクターは、それらが作動可能に結合している核酸の発現を誘導し得る。かかるベクターは、本明細書で「発現ベクター」と称される。
「単離された」核酸分子は、少なくとも１つの混入核酸分子から同定及び分離される核酸分子であり、この核酸分子は、通常、核酸の天然源と関連する。単離核酸分子は、それが天然にみられる形態または状況にあるもの以外のものである。したがって、単離された核酸分子は、天然細胞中に存在する核酸分子とは区別される。しかしながら、単離された核酸分子とは、例えば、核酸分子が天然細胞のものとは異なる染色体位置にある場合、通常は抗体を発現する細胞中に含有される核酸分子を含む。
換的に使用され得る「変異荷重（ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ｌｏａｄ）」、「変異荷重（ｍｕｔａｔｉｏｎ ｌｏａｄ）」、「変異量」、「腫瘍遺伝子変異量スコア」「ＴＭＢスコア」「組織腫瘍遺伝子変異量スコア」、及び「ｔＴＭＢスコア」という用語の各々は、腫瘍組織試料（例えば、ＦＦＰＥ試料、保存記録用試料、新鮮試料、または凍結試料）において検出された、事前に決定されたセットの遺伝子における（例えば、事前に決定されたセットの遺伝子のコード領域における）事前に選択された単位あたり（例えば、メガベースあたり）の改変（例えば、１つ以上の改変、例えば、１つ以上の体細胞改変）のレベル（例えば、数）を指す。ＴＭＢスコアは、例えば、全ゲノムまたはエクソームベースで、またはゲノムもしくはエクソームのサブセットベースで測定することができる。特定の実施形態において、ゲノムまたはエクソームのサブセットに基づいて測定されたＴＭＢスコアを外挿して、ゲノム全体またはエクソーム変異荷重を決定することができる。いくつかの実施形態において、ＴＭＢスコアは、個体（例えば、動物（例えば、ヒト））内の累積体細胞変異のレベルを指す。ＴＭＢスコアは、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する患者における体細胞変異の蓄積を指し得る。いくつかの実施形態において、ＴＭＢスコアは、個体の全ゲノムにおける累積変異を指す。いくつかの実施形態において、ＴＭＢスコアは、個体から収集された特定の試料（例えば、組織試料、生検）内の累積変異を指す。
「体細胞変異」または「体細胞改変」という用語は、体細胞（例えば、生殖細胞系列の外にある細胞）中で生じる遺伝子改変を指す。遺伝子改変の例としては、点変異（例えば、単一ヌクレオチドの別のものへの交換（例えば、サイレント変異、ミスセンス変異、及びナンセンス変異））、挿入及び欠失（例えば、１つ以上のヌクレオチドの付加及び／または除去（例えば、挿入欠失））、増幅、遺伝子複製、コピー数の改変（ＣＮＡ）、再配列、ならびにスプライスバリアントが含まれるが、これらに限定されない。特定の変異の存在は、疾患状態（例えば、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌））と関連し得る。
特定の実施形態において、体細胞改変は、サイレント変異（例えば、同義的改変）である。他の実施形態において、体細胞改変は、非同義的単一ヌクレオチド変異型（ＳＮＶ）である。他の実施形態において、体細胞改変は、パッセンジャー変異（例えば、クローンの適応度に検出可能な影響を及ぼさない改変）である。特定の実施形態において、体細胞改変は、例えば、その病原性が確認も除外もできない改変などの意義不明の変異（ＶＵＳ）である。ある特定の実施形態において、体細胞改変は、がん表現型と関連付けられるとは識別されていない。
特定の実施形態において、体細胞改変は、細胞分裂、成長、または生存に与える影響と関連付けられる。他の実施形態において、体細胞改変は、細胞分裂、成長、または生存に与える影響と関連付けられる。
ある特定の実施形態において、体細胞改変の数は、サブゲノム範囲内の機能的改変を除外する。
いくつかの実施形態において、機能的改変は、参照配列（例えば、野生型配列または変異していない配列）と比較して、細胞分裂、成長、または生存に対する影響を有する（例えば、細胞分裂、成長、または生存を促進する）改変である。ある特定の実施形態では、機能的改変は、機能的改変のデータベース、例えば、ＣＯＳＭＩＣデータベース（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｆｏｒｂｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．４３（Ｄ１）：Ｄ８０５−Ｄ８１１，２０１５を参照されたい）に含まれていることによって、そうであると識別される。他の実施形態において、機能的改変は、既知の機能状態を有する（例えば、ＣＯＳＭＩＣデータベースにおいて既知である体細胞改変として発生する）改変である。特定の実施形態において、機能的改変は、見込みある機能状態（例えば、腫瘍サプレッサー遺伝子中の切断）を有する改変である。特定の実施形態において、機能的改変は、ドライバー変異（例えば、クローンに、例えば細胞生存または繁殖の増加によってその微小環境において選択的優位性を付与する改変）である。他の実施形態において、機能的変化は、クローン展開を引き起こすことができる変化である。ある特定の実施形態において、機能的改変は、（ａ）増殖信号における自足、（ｂ）抗増殖信号に対する、例えば、減少した非感受性、（ｃ）減少したアポトーシス、（ｄ）増加した複製能、（ｅ）持続した血管新生、または（ｆ）組織浸潤もしくは転移のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ全てを引き起こすことができる改変である。
特定の実施形態において、機能的改変は、パッセンジャー変異（例えば、細胞のクローンの適合性に検出可能な影響を及ぼさない改変でない）ではない。特定の実施形態において、体細胞改変は、意義不明の変異（ＶＵＳ）ではない（例えば、その病原性が確認されていなくてもよく、また除外されていなくてもよい改変ではない）。
特定の実施形態において、事前に決定されたセットの遺伝子における事前に選択された腫瘍遺伝子中の複数（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）の機能的改変が除外される。特定の実施形態において、事前に決定されたセットの遺伝子における事前に選択された遺伝子（例えば、腫瘍遺伝子）中の全ての機能的改変が除外される。特定の実施形態において、事前に決定されたセットの遺伝子における複数の事前に選択された遺伝子（例えば、腫瘍遺伝子）中の複数の機能的改変が除外される。特定の実施形態において、事前に決定されたセットの遺伝子における全ての遺伝子（例えば、腫瘍遺伝子）中の全ての機能的改変が除外される。
特定の実施形態において、体細胞改変の数は、サブゲノム範囲内の生殖細胞系列変異を除外する。
胞系列改変は、ＳＮＰ、塩基置換、挿入、欠失、インデル、またはサイレント変異（例えば、同義的変異）である。
特定の実施形態において、生殖細胞変化は、適合正常配列との比較を使用しない方法の使用によって除外される。他の実施形態において、生殖細胞系列改変は、アルゴリズムの使用を含む方法によって除外される。ある特定の実施形態では、生殖細胞系列改変は、生殖細胞系列改変のデータベース、例えば、ｄｂＳＮＰデータベース（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｓｈｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２９（１）：３０８−３１１，２００１を参照されたい）に含まれていることによって、そうであると識別される。他の実施形態では、生殖細胞系列改変は、ＥｘＡＣデータベース（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｅｘｏｍｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ ｅｔ ａｌ．ｂｉｏＲｘｉｖ ｐｒｅｐｒｉｎｔ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ３０，２０１５を参照されたい）の２つ以上のカウントに含めることにより、そうであると識別される。いくつかの実施形態では、生殖細胞系列改変は、１０００ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔデータベース（参照により全体が本明細書に組み込まれる、ＭｃＶｅａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４９１，５６−６５， ２０１２を参照されたい）に含まれていることによって、そうであると識別される。いくつかの実施形態において、生殖細胞系列改変は、ＥＳＰデータベース（Ｅｘｏｍｅ Ｖａｒｉａｎｔ Ｓｅｒｖｅｒ，ＮＨＬＢＩ ＧＯ Ｅｘｏｍｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ Ｐｒｏｊｅｃｔ（ＥＳＰ），Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）に含まれることによって、そうであると識別される。
本明細書で使用される「参照ＴＭＢスコア」という用語は、例えば診断、予測、予後、及び／または治療決定を行うために、別のＴＭＢスコアと比較されるＴＭＢスコアを指す。例えば、参照ＴＭＢスコアは、参照試料、参照集団、及び／または所定の値におけるＴＭＢスコアであり得る。いくつかの事例において、参照ＴＭＢスコアは、カットオフ値以上及び／またはカットオフ値以下での、例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法などの免疫療法を用いた治療に対する個体の応答性と、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法を用いた治療に対する個体の応答性との間の有意差に基づいて、参照集団において、例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法などの免疫療法を用いて治療されている個体（例えば、患者）の第１のサブセットと、同じ参照集団において、例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストなどの免疫療法を含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法を用いて治療されている個体（例えば、患者）の第２のサブセットと、を有意に分離するカットオフ値である。いくつかの事例において、例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法などの免疫療法を用いた治療に対する個体の応答性は、カットオフ値以上の非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法を用いた治療に対する個体の応答性と比較して有意に改善される。いくつかの事例において、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法を用いた治療に対する個体の応答性は、カットオフ値以下の、例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法などの免疫療法を用いた治療に対する個体の応答性と比較して有意に改善される。
参照ＴＭＢスコアの数値は、タイプ、ＴＭＢスコアを測定するために使用される方法論、及び／またはＴＭＢスコアを生成するために使用される統計的方法に応じて異なり得ることを当業者は理解するであろう。
「等価ＴＭＢ値」という用語は、体細胞バリアント（例えば、体細胞変異）の数を塩基配列（例えば、約１．１ Ｍｂ（例えば、約１．１２５Ｍｂ）、例えば、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）パネルによる評価）の数で割ることによって計算できるＴＭＢスコアに対応する数値を指す。一般に、ＴＭＢスコアは、配列決定されたゲノム領域のサイズに直線的に関連していることを理解されたい。かかる等価ＴＭＢ値は、ＴＭＢスコアと比較して同等の腫瘍遺伝子変異量の程度を示し、例えば、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）に対するがん患者の応答を予測するために、本明細書に記載の方法で互換的に使用できる。例として、いくつかの実施形態において、等価ＴＭＢ値は、体細胞バリアント（例えば、体細胞変異）の数を配列決定された塩基の数で割ることによって計算できる正規化されたＴＭＢ値である。例えば、等価ＴＭＢ値は、定義された数の塩基配列（例えば、約１．１Ｍｂ（例えば、約１．１２５Ｍｂ）、例えば、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）パネルによる評価）で数えられる体細胞変異の数として表すことができる。例えば、約２５のＴＭＢスコア（約１．１ Ｍｂを超える体細胞変異の数として決定される）は、約２３変異／Ｍｂの等価ＴＭＢ値に対応する。本明細書に記載されるＴＭＢスコア（例えば、ＴＭＢスコアは、定義された数の塩基配列にわたって数えられた体細胞変異の数として表される（例えば、約１．１Ｍｂ（例えば、約１．１２５Ｍｂ）、例えば、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）パネルによる評価））は、異なる方法論（例えば、総エクソーム配列決定または全ゲノム配列決定）を使用して得られた同等のＴＭＢ値を包括する。例として、総エクソームパネルの場合、標的領域は約５０Ｍｂであり、約５００体細胞変異が検出された試料は、約１０変異／ＭｂのＴＭＢスコアと等価ＴＭＢ値である。いくつかの実施形態において、ゲノムまたはエクソームのサブセット（例えば、遺伝子の所定のセット）における規定数の塩基配列（例えば、約１．１Ｍｂ（例えば、約１．１２５Ｍｂ）、例えば、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）パネルにより評価）にわたって数えられた体細胞変異の数として決定されるＴＭＢスコアは、総エクソーム配列決定により決定されるＴＭＢスコアから約３０％未満（例えば、約３０％未満、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、またはそれ以下）で逸脱する。例えば、Ｃｈａｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ９：３４，２０１７を参照されたい。
ＩＩ． 診断方法及びアッセイ
免疫療法（ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）含むが、これらに限定されない）及び／または抑制性間質アンタゴニスト（ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体を含むが、これらに限定されない）を含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがん（膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌を含むがこれらに限定されない）を有する個体を特定するための方法及び使用が本明細書で提供される。
本明細書に記載される方法及び使用は、部分的には、個体からの試料中における１つ以上の遺伝子（例えば、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１）の発現レベルを使用して、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法の治療効果を予測でき得るという知見に基づく。
本明細書でさらに提供されるのは、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体の療法を選択するための方法及びアッセイであり、がんを有する個体が免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療に応答する可能性が高いかを決定する方法；免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法用いた治療に対するがんを有する個体の応答性を予測する方法；ならびに免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の応答をモニタリングする方法である。本明細書で提供される方法のいずれかは、個体に対して、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）（例えば、セクションＩＶで後述される）を含む抗がん療法を個体に投与することをさらに含み得る。
患者試料において１つを超えるバイオマーカーの発現レベルが決定され、参照発現レベルと比較される本明細書に記載の任意の実施形態において、いくつかの実施形態では、患者試料中における各個別バイオマーカーの発現レベルは、各個別バイオマーカーの参照発現レベルと比較されることを理解されたい。例えば、ＴＧＦＢ１及びＴＧＦＢＲ１の発現レベルが個体からの試料中において決定され、ＴＧＦＢ１及びＴＧＦＢＲ１の参照発現レベルと比較される場合、いくつかの実施形態において、個体からの試料中におけるＴＧＦＢ１の発現レベルは、ＴＧＦＢ１の参照発現レベルと比較され、個体からの試料中におけるＴＧＦＢＲ１の発現レベルは、ＴＧＦＢＲ１の参照発現レベルと比較される。他の実施形態において、１つを超える目的の遺伝子の発現レベルは、例えば、目的の遺伝子の全ての発現レベルの中央値または平均値を計算することを包括する、当業者に即知であり、当業者に既知でかつ、また本明細書に開示される凝集方法によって決定され得る。凝集の前に、目的の各遺伝子の発現レベルは、例えば１つ以上のハウスキーピング遺伝子の発現レベルに正規化することを包含する、当業者に既知でかつ、また本明細書に開示される統計的方法を用いて正規化されてもよいし、または総ライブラリーサイズに正規化されてもよいし、または測定された全遺伝子にわたる中央値または平均発現レベル値に対して正規化されてもよい。いくつかの事例において、複数の目的の遺伝子にわたる凝集の前に、各目的の遺伝子の正規化された発現レベルは、当業者に既知であり、また本明細書に開示される統計的方法を用いることによって、例えば、目的の各遺伝子の正規化発現レベルのＺスコアを計算することによって標準化され得る。
Ａ． 例示的な２２遺伝子シグネチャ
いくつかの実施形態において、本明細書の方法及び使用は、２２遺伝子シグネチャから選択される１つ以上 （例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）の遺伝子の発現レベルを決定することを伴い、表１に記載される遺伝子が含まれる。
例えば、個体からの試料中における表１に記載される１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）の遺伝子の発現レベルを決定すること伴う、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を特定する方法が本明細書に提供され、表１に記載される１つ以上の発現レベルの変化は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの事例において、変化は、増加である。他の事例において、変化は、減少である。
表１：例示的なバイオマーカー
Figure 2021502066
本発明は、個体からの試料中における表１に記載される遺伝子の１つ以上 （例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）の発現レベルを決定することを含む、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体の療法を選択することをさらに提供し、表１に記載される１つ以上の発現レベルの変化は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの事例において、変化は、増加である。他の事例において、変化は、減少である。
別の実施形態において、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を診断または予測する方法が本明細書で提供され、個体からの試料中における１つ以上 （例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）のバイオマーカーの発現レベルを決定することと、試料中における１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを参照発現レベルと比較することとを含み、それにより、がんを診断または予測する。いくつかの実施形態において、参照発現レベルに対する試料中における１つ以上のバイオマーカーの発現レベルの変化（例えば、増加または減少）は、個体を診断または予測する。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、表１に記載される。特定の実施形態において、変化は、増加である。
さらに別の実施形態において、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体が、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療に応答する可能性が高いかを特定する方法が本明細書で提供され、個体の試料中における１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）のバイオマーカーの発現レベルを決定することと、試料中における１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを参照発現レベルと比較することとを含み、それにより、抗がん療法に応答する可能性が高い者として個体を特定する。いくつかの実施形態において、参照発現レベルと比較した生物学的試料中における１つ以上のバイオマーカーの発現レベルの変化（例えば、増加または減少）により、抗がん療法を用いる治療に応答する可能性が高い個体が特定される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、表１に記載される。特定の実施形態において、変化は、増加である。
他の実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法の治療効果を最適化する方法が本明細書で提供され、個体から得られた生物学的試料中における１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）のバイオマーカーの発現レベルを決定することと、試料中における１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを参照発現レベルと比較することとを含み、参照発現レベルに対する生物学的試料中における１つ以上のバイオマーカーの発現レベルの変化（例えば、増加または減少）は、抗がん療法に応答する可能性が高い者として個体を特定する。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、表１に記載される。特定の実施形態において、変化は、増加である。
２２遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、参照発現レベルは、参照集団、例えば、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体の集団における１つ以上 （例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）の遺伝子（例えば、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１）の発現レベルである。特定の実施形態において、がんは、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えばｍＵＣ）である。特定の実施形態において、参照発現レベルは、参照集団、例えば、がんを有する個体の集団における１つ以上の遺伝子の発現レベルの中央値である。他の実施形態において、参照発現レベルは、参照集団における発現レベルの上位４０％、上位３０％、上位２０％、上位１０％、上位５％、または上位１％であり得る。いくつかの実施形態において、参照発現レベルは、Ｚスコア変換された発現レベルの主成分分析によって決定される。特定の実施形態において、参照発現レベルは、１つ以上の遺伝子について事前に割り当てられた発現レベルである。いくつかの実施形態において、参照発現レベルは、前の時点で患者から得られた生物学的試料における１つ以上の遺伝子の発現レベルであり、前の時点とは、抗がん療法の投与の後である。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、参照レベルは、抗がん療法の実施前（例えば、数分、数時間、数日、数週（例えば、１、２、３、４、５、６、または７週）、数カ月、または数年前）に得られた患者からの生物学的試料における１つ以上の遺伝子（例えば、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１）の発現レベルである。他の実施形態において、参照発現レベルは、その後の時点（例えば、抗がん療法の投与の数分後、数時間後、数日後、数週間後、数ヶ月後、もしくは数年後）で患者から得られる生物学的試料中の１つ以上の遺伝子の発現レベルである。
２２遺伝子シグネチャを含む前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、参照発現レベルを上回る発現レベル、または発現もしくは数の上昇または増加は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較して、本明細書に記載される及び／または当技術分野で知られているものなどの方法によって検出されるバイオマーカー（例えば、タンパク質、核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ）、または細胞）のレベルまたは数における、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上のいずれかの全体の増加を指す。特定の実施形態において、上昇した発現または数は、増加が、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるそれぞれのバイオマーカーの発現レベル／量の少なくとも約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍のうちのいずれかである、試料中のバイオマーカー（例えば、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１のうちの１つ以上）の発現レベル／量における増加を指す。いくつかの実施形態において、上昇した発現または数は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、対照組織、または内部対照（例えば、ハウスキーピング遺伝子）と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍を超えるバイオマーカー（例えば、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１）の発現レベル／量における全体的な増加を指す。
２２遺伝子シグネチャを含む前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、参照発現レベルを下回る発現レベル、または低減した（減少した）発現もしくは数は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較して、本明細書に記載されているような標準的な既知の方法によって検出されるバイオマーカー（例えば、タンパク質、核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ）、または細胞）のレベルまたは数における、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上のいずれかの全体の低減を指す。特定の実施形態において、低減した発現または数は、減少が、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるそれぞれのバイオマーカーの発現レベル／量の少なくとも約０．９倍、０．８倍、０．７倍、０．６倍、０．５倍、０．４倍、０．３倍、０．２倍、０．１倍、０．０５倍、または０．０１倍のうちのいずれかである、試料中のバイオマーカー（例えば、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１のうちの１つ以上）の発現レベル／量における減少を指す。いくつかの実施形態において、低減した（減少した）発現または数は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、対照組織、または内部対照（例えば、ハウスキーピング遺伝子）と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍を超えるバイオマーカー（例えば、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１）の発現レベル／量における全体的な減少を指す。
２２遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、個体からの腫瘍は、腫瘍周囲間質区画におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の局在化によって特徴付けされる免疫除外表現型を有する。いくつかの実施形態において、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、コラーゲン線維またはその近傍に局在する。
Ｂ． 例示的な６遺伝子シグネチャ
いくつかの実施形態において、本明細書の方法及び使用は、６遺伝子シグネチャから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の遺伝子の発現レベルを決定することを伴い、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２を含む。
例えば、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を特定する方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの遺伝子の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である試料中のＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上の発現レベルは、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として個体を特定する。
さらに別の実施形態において、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）有する個体の療法を選択する方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの遺伝子の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である試料中のＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上の発現レベルは、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として個体を特定する。
別の実施形態において、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を診断または予測する方法が本明細書で提供され、個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの遺伝子の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルを決定することと、試料中における１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを参照発現レベルと比較することとを含み、それにより、がんを診断または予測する。いくつかの実施形態において、参照発現レベルに対する試料中における１つ以上のバイオマーカーの発現レベルの変化（例えば、増加または減少）は、個体を診断または予測する。特定の実施形態において、変化は、増加である。
さらに別の実施形態において、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体が、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療に応答する可能性が高いかを決定する方法が本明細書で提供され、方法は、個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの遺伝子の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である試料中のＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上の発現レベルは、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療に応答する可能性が高い者として個体を特定する。
他の実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法の治療効果を最適化する方法が本明細書で提供され、個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの遺伝子の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルを決定することと、試料中における１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを参照発現レベルと比較することとを含み、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である試料中のＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上の発現レベルは、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療に応答する可能性が高い者として個体を特定する。６遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかにおいて、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルを決定することを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての発現レベルを決定することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの２つの発現レベルを決定することを含み、例えば、任意の例示的な組み合わせが、表２に示される。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの３つの発現レベルを決定することを含み、例えば、任意の例示的な組み合わせが、表３に示される。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの４つの発現レベルを決定することを含み、例えば、任意の例示的な組み合わせが、表４に示される。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの５つの発現レベルを決定することを含み、例えば、任意の例示的な組み合わせが、表５に示される。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の発現レベルを決定することを伴う。
６遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかにおいて、方法は、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ２の発現レベルを決定することを含み得る。前述の方法のいずれかにおいて、方法は、ＴＧＦＢ１及びＴＧＦＢＲ２の発現レベルを決定することを含み得る。
６遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、１つ以上の遺伝子は、少なくともＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の遺伝子は、ＡＤＡＭ１９を含む。他の実施形態において、１つ以上の遺伝子は、ＣＯＭＰを含む。さらなる実施形態において、１つ以上の遺伝子は、ＡＤＡＭ１９及びＣＯＭＰを含む。
表２：ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの２つの遺伝子の組み合わせ
Figure 2021502066
表３：ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの３つの遺伝子の組み合わせ
Figure 2021502066
表４：ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの４つの遺伝子の組み合わせ
Figure 2021502066
表５：ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの５つの遺伝子の組み合わせ
Figure 2021502066
６遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルは、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であり、方法は、抗がん療法の有効量を個体に投与することをさらに含む。例えば、いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５と、または６つ全ての発現レベルは、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である。いくつかの実施形態において、試料中における表２〜５に示される例示的な組み合わせのうちの１つ以上の発現レベルは、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の発現レベルは、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の参照発現レベル以上である。
６遺伝子シグネチャを含む前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の発現レベルは、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の参照発現レベル以上である。例えば、いくつかの実施形態において、ＴＧＦＢ１の発現レベルは、ＴＧＦＢ１の参照レベル以上である。いくつかの実施形態において、ＴＧＦＢＲ１の発現レベルは、ＴＧＦＢＲ１の参照レベル以上である。いくつかの実施形態において、ＴＧＦＢ１及びＴＧＦＢＲ１の発現レベルは、ＴＧＦＢ１及びＴＧＦＢＲ１の参照発現レベル以上である。
６遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、１つ以上の遺伝子は、少なくともＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の遺伝子は、ＡＤＡＭ１９を含む。他の実施形態において、１つ以上の遺伝子は、ＣＯＭＰを含む。さらなる実施形態において、１つ以上の遺伝子は、ＡＤＡＭ１９及びＣＯＭＰを含む。
６遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかの他の実施形態において、試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルは、１つ以上の遺伝子の参照発現レベルを下回り、方法は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））のみを含む抗がん療法の有効量を個体に投与することをさらに含む。例えば、いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５と、または６つ全ての発現レベルは、１つ以上の遺伝子の参照発現レベルを下回る。いくつかの実施形態において、試料中における表２〜５に示される例示的な組み合わせのうちの１つ以上の発現レベルは、１つ以上の遺伝子の参照発現レベルを下回る。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の発現レベルは、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の参照発現レベルを下回る。いくつかの実施形態において、１つ以上の遺伝子は、少なくともＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の遺伝子は、ＡＤＡＭ１９を含む。他の実施形態において、１つ以上の遺伝子は、ＣＯＭＰを含む。さらなる実施形態において、１つ以上の遺伝子は、ＡＤＡＭ１９及びＣＯＭＰを含む。
例えば、６遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかの特定の実施形態において、参照発現レベルは、参照集団、例えば、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体の集団における１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の遺伝子（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及び／またはＴＧＦＢＲ２）の発現レベルである。特定の実施形態において、がんは、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えばｍＵＣ）である。特定の実施形態において、参照発現レベルは、参照集団、例えば、がんを有する個体の集団における１つ以上の遺伝子の発現レベルの中央値である。他の実施形態において、参照発現レベルは、参照集団における発現レベルの上位４０％、上位３０％、上位２０％、上位１０％、上位５％、または上位１％であり得る。いくつかの実施形態において、参照発現レベルは、Ｚスコア変換された発現レベルの主成分分析によって決定される。特定の実施形態において、参照発現レベルは、１つ以上の遺伝子について事前に割り当てられた発現レベルである。いくつかの実施形態において、参照発現レベルは、前の時点で患者から得られた生物学的試料における１つ以上の遺伝子の発現レベルであり、前の時点とは、抗がん療法の投与の後である。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、参照レベルは、抗がん療法の実施前（例えば、数分、数時間、数日、数週（例えば、１、２、３、４、５、６、または７週）、数カ月、または数年前）に得られた患者からの生物学的試料における１つ以上の遺伝子（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及び／またはＴＧＦＢＲ２）の発現レベルである。他の実施形態において、参照発現レベルは、その後の時点（例えば、抗がん療法の投与の数分後、数時間後、数日後、数週間後、数ヶ月後、もしくは数年後）で患者から得られる生物学的試料中の１つ以上の遺伝子の発現レベルである。
６遺伝子シグネチャを含む前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、参照発現レベルを上回る発現レベル、または発現もしくは数の上昇または増加は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較して、本明細書に記載される及び／または当技術分野で知られているものなどの方法によって検出されるバイオマーカー（例えば、タンパク質、核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ）、または細胞）のレベルまたは数における、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上のいずれかの全体の増加を指す。特定の実施形態において、上昇した発現または数は、増加が、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるそれぞれのバイオマーカーの発現レベル／量の少なくとも約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍のうちのいずれかである、試料中のバイオマーカー（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及び／またはＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上）の発現レベル／量における増加を指す。いくつかの実施形態において、上昇した発現または数は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、対照組織、または内部対照（例えば、ハウスキーピング遺伝子）と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍を超えるバイオマーカー（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及び／またはＴＧＦＢＲ２）の発現レベル／量における全体的な増加を指す。
６遺伝子シグネチャを含む前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、参照発現レベルを下回る発現レベル、または低減した（減少した）発現もしくは数は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較して、本明細書に記載されているような標準的な既知の方法によって検出されるバイオマーカー（例えば、タンパク質、核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ）、または細胞）のレベルまたは数における、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上のいずれかの全体の低減を指す。特定の実施形態において、低減した発現または数は、減少が、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるそれぞれのバイオマーカーの発現レベル／量の少なくとも約０．９倍、０．８倍、０．７倍、０．６倍、０．５倍、０．４倍、０．３倍、０．２倍、０．１倍、０．０５倍、または０．０１倍のうちのいずれかである、試料中のバイオマーカー（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及び／またはＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上）の発現レベル／量における減少を指す。いくつかの実施形態において、低減した（減少した）発現または数は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、対照組織、または内部対照（例えば、ハウスキーピング遺伝子）と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍を超えるバイオマーカー（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及び／またはＴＧＦＢＲ２）の発現レベル／量における全体的な減少を指す。
６遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、個体からの腫瘍は、腫瘍周囲間質区画におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の局在化によって特徴付けされる免疫除外表現型を有する。いくつかの実施形態において、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、コラーゲン線維またはその近傍に局在する。
Ｃ． 例示的な１９遺伝子シグネチャ（汎−Ｆ−ＴＢＲＳ）
いくつかの実施形態において、本明細書の方法及び使用は、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１を含む１９遺伝子シグネチャから選択される１つ以上 （例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の遺伝子の発現レベルを決定することを伴い、本明細書では汎−Ｆ−ＴＢＲＳとも称される。
例えば、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの遺伝子の１つ以上 （例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である試料中のＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの１つ以上の発現レベルは、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として個体を特定する。
さらに別の実施形態において、がん有する個体の療法を選択する方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの遺伝子の１つ以上 （例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である試料中のＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの１つ以上の発現レベルは、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として個体を特定する。
別の実施形態において、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を診断または予測する方法が本明細書で提供され、個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの遺伝子の１つ以上 （例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルを決定することと、試料中における１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを参照発現レベルと比較することとを含み、それにより、がんを診断または予測する。いくつかの実施形態において、参照発現レベルに対する試料中における１つ以上のバイオマーカーの発現レベルの変化（例えば、増加または減少）は、個体を診断または予測する。特定の実施形態において、変化は、増加である。
さらに別の実施形態において、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体が、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療に応答する可能性が高いかを決定する方法が本明細書で提供され、方法は、個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの遺伝子の１つ以上 （例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルを決定することを含み、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である試料中のＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの１つ以上の発現レベルは、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療に応答する可能性が高い者として個体を特定する。
他の実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法の治療効果を最適化する方法が本明細書で提供され、個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの遺伝子の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルを決定することと、試料中における１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを参照発現レベルと比較することとを含み、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である試料中のＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの１つ以上の発現レベルは、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療に応答する可能性が高い者として個体を特定する。
１９遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかにおいて、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルを決定することを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルを決定することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の発現レベルを決定することを含む。
１９遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルは、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であり、方法は、抗がん療法の有効量を個体に投与することをさらに含む。例えば、いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルは、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルは、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての参照発現レベル以上である。
１９遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、１つ以上の遺伝子は、ＡＤＡＭ１９、ＡＣＴＧ２、ＣＮＮ１、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５）を含む。
１９遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、参照発現レベルは、参照集団、例えば、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体の集団における１つ以上 （例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の遺伝子（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１）の発現レベルである。特定の実施形態において、がんは、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えばｍＵＣ）である。特定の実施形態において、参照発現レベルは、参照集団、例えば、がんを有する個体の集団における１つ以上の遺伝子の発現レベルの中央値である。他の実施形態において、参照レベルは、参照集団における発現レベルの上位４０％、上位３０％、上位２０％、上位１０％、上位５％、または上位１％であり得る。いくつかの実施形態において、参照発現レベルは、Ｚスコア変換された発現レベルの主成分分析によって決定される。特定の実施形態において、参照発現レベルは、１つ以上の遺伝子について事前に割り当てられた発現レベルである。いくつかの実施形態において、参照発現レベルは、前の時点で患者から得られた生物学的試料における１つ以上の遺伝子の発現レベルであり、前の時点とは、抗がん療法の投与の後である。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、参照発現レベルは、抗がん療法の実施前（例えば、数分、数時間、数日、数週（例えば、１、２、３、４、５、６、または７週）、数カ月、または数年前）に得られた患者からの生物学的試料における１つ以上の遺伝子（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１）の発現レベルである。他の実施形態において、参照発現レベルは、その後の時点（例えば、抗がん療法の投与の数分後、数時間後、数日後、数週間後、数ヶ月後、もしくは数年後）で患者から得られる生物学的試料中の１つ以上の遺伝子の発現レベルである。
１９遺伝子シグネチャを含む前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、参照発現レベルを上回る発現レベル、または発現もしくは数の上昇または増加は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較して、本明細書に記載される及び／または当技術分野で知られているものなどの方法によって検出されるバイオマーカー（例えば、タンパク質、核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ）、または細胞）のレベルまたは数における、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上のいずれかの全体の増加を指す。特定の実施形態において、上昇した発現または数は、増加が、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるそれぞれのバイオマーカーの発現レベル／量の少なくとも約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍のうちのいずれかである、試料中のバイオマーカー（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１のうちの１つ以上）の発現レベル／量における増加を指す。いくつかの実施形態において、上昇した発現または数は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、対照組織、または内部対照（例えば、ハウスキーピング遺伝子）と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍を超えるバイオマーカー（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１）の発現レベル／量における全体的な増加を指す。
１９遺伝子シグネチャを含む前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、参照発現レベルを下回る発現レベル、または低減した（減少した）発現もしくは数は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較して、本明細書に記載されているような標準的な既知の方法によって検出されるバイオマーカー（例えば、タンパク質、核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ）、または細胞）のレベルまたは数における、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上のいずれかの全体の低減を指す。特定の実施形態において、低減した発現または数は、減少が、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるそれぞれのバイオマーカーの発現レベル／量の少なくとも約０．９倍、０．８倍、０．７倍、０．６倍、０．５倍、０．４倍、０．３倍、０．２倍、０．１倍、０．０５倍、または０．０１倍のうちのいずれかである、試料中のバイオマーカー（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１のうちの１つ以上）の発現レベル／量における減少を指す。いくつかの実施形態において、低減した（減少した）発現または数は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、対照組織、または内部対照（例えば、ハウスキーピング遺伝子）と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍を超えるバイオマーカー（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１）の発現レベル／量における全体的な減少を指す。
１９遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、個体からの腫瘍は、腫瘍周囲間質区画におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の局在化によって特徴付けされる免疫除外表現型を有する。いくつかの実施形態において、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、コラーゲン線維またはその近傍に局在する。
Ｄ． 例示的な追加のバイオマーカー（例えば、ＣＤ８＋Ｔ−エフェクターシグネチャ）
前述の方法のいずれか（例えば、２２、６、及び１９遺伝子（汎−Ｆ−ＴＢＲＳ）シグネチャのそれぞれに関連する上記のセクションＩＩ、サブセクションＡ〜Ｃに記載されるように）は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、及びＴＢＸ２１からなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、または９）の追加の遺伝子の試料中における発現レベルを決定することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の遺伝子は、ＰＤ−Ｌ１である。他の実施形態において、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８）の追加の遺伝子は、ＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、及びＴＢＸ２１からなる群から選択され、本明細書ではＣＤ８＋Ｔエフェクター（Ｔｅｆｆ）シグネチャとも称される。いくつかの実施形態において、方法は、ＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、及びＴＢＸ２１のうちの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、または８全ての発現レベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の遺伝子は、ＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、及びＴＢＸ２１である。
例えば、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を特定する方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中におけるＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、またはＴＢＸ２１のＴｅｆｆ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８）、ならびに試料中におけるＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の２２遺伝子シグネチャ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）の発現レベルを決定すること含み、１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の参照発現レベル以上である試料中における１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の発現レベル、及び１つ以上の２２遺伝子シグネチャ遺伝子の参照発現レベルを下回る１つ以上の２２遺伝子シグネチャ遺伝子の発現レベルは、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの実施形態において、免疫療法は、単独療法である。いくつかの実施形態において、方法は、抗がん療法を患者に実施することをさらに含む。
別の実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を特定する方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中におけるＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、またはＴＢＸ２１のＴｅｆｆ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８）、ならびに試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の６遺伝子シグネチャ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルを決定すること含み、１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の参照発現レベル以上である試料中における１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の発現レベル、及び１つ以上の６遺伝子シグネチャ遺伝子の参照発現レベルを下回る１つ以上の６遺伝子シグネチャ遺伝子の発現レベルは、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの実施形態において、免疫療法は、単独療法である。いくつかの実施形態において、方法は、抗がん療法を患者に実施することをさらに含む。
別の実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を特定する方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中におけるＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、またはＴＢＸ２１のＴｅｆｆ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８）、ならびに試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルを決定すること含み、１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の参照発現レベル以上である試料中における１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の発現レベル、及び１つ以上の汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子の参照発現レベルを下回る１つ以上の汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子の発現レベルは、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの実施形態において、免疫療法は、単独療法である。いくつかの実施形態において、方法は、抗がん療法を患者に実施することをさらに含む。
例えば、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）有する個体の療法を選択する方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中におけるＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ 、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、またはＴＢＸ２１のＴｅｆｆ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８）、ならびに試料中におけるＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の２２遺伝子シグネチャ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）の発現レベルを決定すること含み、１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の参照発現レベル以上である試料中における１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の発現レベル、及び１つ以上の２２遺伝子シグネチャ遺伝子の参照発現レベルを下回る１つ以上の２２遺伝子シグネチャ遺伝子の発現レベルは、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの実施形態において、免疫療法は、単独療法である。いくつかの実施形態において、方法は、抗がん療法を患者に実施することをさらに含む。
別の実施形態において、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）有する個体の療法を選択する方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中におけるＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ 、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、またはＴＢＸ２１のＴｅｆｆ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８）、ならびに試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の６遺伝子シグネチャ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６ ）の発現レベルを決定すること含み、１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の参照発現レベル以上である試料中における１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の発現レベル、及び１つ以上の６遺伝子シグネチャ遺伝子の参照発現レベルを下回る１つ以上の６遺伝子シグネチャ遺伝子の発現レベルは、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの実施形態において、免疫療法は、単独療法である。いくつかの実施形態において、方法は、抗がん療法を患者に実施することをさらに含む。
さらに別の実施形態において、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）有する個体の療法を選択する方法が本明細書に提供され、方法は、個体からの試料中におけるＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ 、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、またはＴＢＸ２１のＴｅｆｆ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８）、ならびに試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の汎−Ｆ−ＴＢＲＳのうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルを決定すること含み、１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の参照発現レベル以上である試料中における１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の発現レベル、及び１つ以上の汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子の参照発現レベルを下回る１つ以上の汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子の発現レベルは、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの実施形態において、免疫療法は、単独療法である。いくつかの実施形態において、方法は、抗がん療法を患者に実施することをさらに含む。
Ｅ． 腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）
前述の実施形態のいずれか（例えば、２２、６、及び１９遺伝子（汎−Ｆ−ＴＢＲＳ）シグネチャのそれぞれに関連する上記のセクションＩＩ、サブセクションＡ〜Ｃに記載されるように）は、個体からの腫瘍試料中におけるＴＭＢを決定することをさらに含み得る。ＴＭＢは、例えば、以下の実施例１または国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０５５６６９号に記載されるような任意の好適なアプローチを使用して決定され得、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、個体は、参照ＴＭＢ以上である腫瘍試料中におけるＴＭＢを有し得る。他の実施形態において、個体は、参照ＴＭＢを下回るＴＭＢを有し得る。
例えば、本発明は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））を用いた治療から利益を受け得るがん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を特定する方法を提供し、方法は、（ｉ）患者からの試料中におけるＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の２２遺伝子シグネチャ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）の発現レベルと、（ｉｉ）個体からの腫瘍試料のＴＭＢスコアと、を決定することを含み、参照レベルを下回る試料中における１つ以上の２２遺伝子シグネチャ遺伝子の発現レベル、及び参照ＴＭＢスコア以上である腫瘍試料からのＴＭＢスコアは、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体））を含む治療から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの実施形態において、免疫療法は、単独療法である。
本発明は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））を用いた治療から利益を受け得るがん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を特定する方法を提供し、方法は、（ｉ）患者からの試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の６遺伝子シグネチャ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルと、（ｉｉ）個体からの腫瘍試料のＴＭＢスコアと、を決定することを含み、参照レベルを下回る試料中における１つ以上の６遺伝子シグネチャ遺伝子の発現レベル、及び参照ＴＭＢスコア以上である腫瘍試料からのＴＭＢスコアは、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体））を含む治療から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの実施形態において、免疫療法は、単独療法である。
本発明は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））を用いた治療から利益を受け得るがん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を特定する方法を提供し、方法は、（ｉ）患者からの試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルと、（ｉｉ）個体からの腫瘍試料のＴＭＢスコアと、を決定することを含み、参照レベルを下回る試料中における１つ以上の汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子の発現レベル、及び参照ＴＭＢスコア以上である腫瘍試料からのＴＭＢスコアは、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体））を含む治療から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの実施形態において、免疫療法は、単独療法である。
ＴＭＢを伴う前述の方法のいずれかは、個体からの試料中におけるＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、またはＴＢＸ２１のＴｅｆｆ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８）の発現レベルを決定することをさらに含むことができる。
Ｆ． バイオマーカー発現レベルを決定するための例示的なアプローチ
上記（例えば、２２、６、及び１９遺伝子（汎−Ｆ−ＴＢＲＳ）シグネチャのそれぞれに関連する上記のセクションＩＩ、サブセクションＡ〜Ｃ、またはセクションＩＩ、サブセクションＤ及びＥに記載されるように）のバイオマーカーのうちのいずれかの存在及び／または発現レベルは、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片、及び／または遺伝子コピー数を含むがこれらに限定されない、当該技術分野で既知の任意の好適な基準に基づいて、定性的及び／または定量的に評価され得る。免疫組織化学（「ＩＨＣ」）、ウエスタンブロット分析、免疫沈降、分子結合アッセイ、ＥＬＩＳＡ、ＥＬＩＦＡ、蛍光活性化細胞選別（「ＦＡＣＳ」）、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ、プロテオミクス、定量的血液系アッセイ（例えば、血清ＥＬＩＳＡ）、生化学的酵素活性アッセイ、インサイチュハイブリダイゼーション、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、サザン分析、ノーザン分析、全ゲノム配列決定、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、例としては、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）及び他の増幅型検出方法、例えば、分岐状ＤＮＡ、ＳＩＳＢＡ、及びＴＭＡなど、ＲＮＡＳｅｑ、マイクロアレイ分析、遺伝子発現プロファイリング、全ゲノム配列決定（ＷＧＳ）、及び／または遺伝子発現の逐次分析（「ＳＡＧＥ」）、ならびにタンパク質、遺伝子、及び／もしくは組織アレイ分析によって実行され得る多種多様なアッセイのうちのいずれか１つを含むが、これらに限定されない、そのようなバイオマーカーを測定するための方法論は、当該技術分野において既知であり、当業者によって理解されている。遺伝子及び遺伝子産物の状態を評価するための典型的なプロトコルは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９５）、Ｕｎｉｔｓ ２（ノーザンブロット）、４（サザンブロット）、１５（免疫ブロット）、及び１８（ＰＣＲ分析）に見出される。Ｒｕｌｅｓ Ｂａｓｅｄ ＭｅｄｉｃｉｎｅまたはＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（「ＭＳＤ」）から入手可能なものなどの多重化イムノアッセイもまた、使用され得る。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、バイオマーカーの発現レベルは、核酸発現レベル（例えば、ＤＮＡ発現レベルまたはＲＮＡ発現レベル（例えば、ｍＲＮＡ発現レベル）であり得る。核酸発現レベルを決定する任意の好適な方法が使用され得る。いくつかの実施形態において、核酸発現レベルは、ＲＮＡｓｅｑ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲまたはＲＴ−ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、またはそれらの組み合わせを使用して決定される。
細胞におけるｍＲＮＡの評価のための方法は周知であり、これらには、例えば、遺伝子発現の逐次分析（ＳＡＧＥ）、全ゲノム配列決定（ＷＧＳ）、相補的ＤＮＡプローブを使用するハイブリダイゼーションアッセイ（１つ以上の遺伝子に特異的な標識されたリボプローブを使用するインサイチュハイブリダイゼーション、ノーザンブロット、及び関連する技術など）、及び様々な核酸増幅アッセイ（遺伝子のうちの１つ以上に特異的な相補的プライマーを使用するＲＴ−ＰＣＲ（例えば、ｑＲＴ−ＰＣＲ）、及び例えば、分岐状ＤＮＡ、ＳＩＳＢＡ、ＴＭＡなどといった他の増幅型検出方法など）が含まれる。加えて、かかる方法は、（例えば、アクチンファミリーメンバーなどの「ハウスキーピング」遺伝子の比較対照ｍＲＮＡ配列のレベルを同時に調査することによって）生物学的試料における標的ｍＲＮＡのレベルを決定することを可能にする１つ以上のステップを含み得る。任意に、増幅された標的ｃＤＮＡの配列が、決定され得る。任意の方法は、マイクロアレイ技術によって組織または細胞試料中の標的ｍＲＮＡなどのｍＲＮＡを検査または検出するプロトコルを含む。核酸マイクロアレイを使用して、試験組織試料由来の試験ｍＲＮＡ試料及び対照組織試料由来の対照ｍＲＮＡ試料は、逆転写され、標識されて、ｃＤＮＡプローブを生成する。プローブは、その後、固相担体上に固定された核酸のアレイにハイブリダイズされる。アレイは、アレイの各メンバーの配列及び位置が既知であるように構成される。例えば、発現が免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む治療の臨床的利益の増加または低減と相関する遺伝子のセレクションが、固体支持体上でアレイ化され得る。標識されたプローブの特定のアレイメンバーとのハイブリダイゼーションは、プローブの導出された試料がその遺伝子を発現することを示す。
前述の方法のいずれかの他の実施形態において、バイオマーカーの発現レベルは、タンパク質発現レベルであり得る。特定の実施形態において、方法は、試料を、バイオマーカーの結合を許容する条件下で、本明細書に記載されるバイオマーカーと特異的に結合する抗体と接触させること、及び複合体が抗体とバイオマーカーとの間で形成されるか否かを検出することを包含する。かかる方法は、試験管内または生体内法であり得る。いくつかの事例において、例えば、個体の選択のためのバイオマーカーなどの抗体を使用して、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療に適格な患者を選択する。
タンパク質発現レベルを測定する、当該技術分野で既知であるか、または本明細書に記載される任意の方法が使用され得る。例えば、いくつかの実施形態において、バイオマーカーのタンパク質発現レベルは、フローサイトメトリー（例えば、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ（商標）））、ウエスタンブロット、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、免疫沈降、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光、放射免疫測定、ドットブロッティング、免疫検出方法、ＨＰＬＣ、表面プラズモン共鳴、光学分光、質量分析法、及びＨＰＬＣからなる群から選択される方法を使用して決定される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーのタンパク質発現レベルは、腫瘍浸潤性免疫細胞において決定される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーのタンパク質発現レベルは、腫瘍細胞において決定される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーのタンパク質発現レベルは、腫瘍浸潤性免疫細胞及び／または腫瘍細胞において決定される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーのタンパク質発現レベルは、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）において決定される。
特定の実施形態において、試料中のバイオマーカータンパク質の存在及び／または発現レベル／量は、ＩＨＣ及び染色プロトコルを使用して試験される。組織切片のＩＨＣ染色は、試料中のタンパク質の存在を判定または検出する信頼できる方法であることが示されてきた。方法、アッセイ、及び／またはキットのいずれかのいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１の遺伝子のタンパク質発現産物のうちの１つ以上である。一実施形態において、バイオマーカーの発現レベルは、（ａ）抗体を用いて試料（患者から得られた腫瘍試料など）のＩＨＣ分析を実行することと、（ｂ）試料中のバイオマーカーの発現レベルを決定することとを含む方法を使用して決定される。いくつかの実施形態において、ＩＨＣ染色強度は、参照レベルと比較して決定される。いくつかの実施形態において、参照は、参照値である。いくつかの実施形態において、参照は、参照試料（例えば、対照細胞株染色試料、非がん患者由来の組織試料、または目的のバイオマーカーについて陰性であることが決定される腫瘍試料）である。
ＩＨＣは、形態的染色及び／またはインサイチュハイブリダイゼーション（例えば、ＩＳＨ）などの追加の技術と組み合わせて実行され得る。ＩＨＣの２つの一般的な方法は、直接及び間接アッセイが利用可能である。第１のアッセイにより、標的抗原との抗体の結合が直接的に決定される。直接アッセイは、さらなる抗体の相互作用なしで視覚化され得る蛍光タグまたは酵素標識一次抗体などの標識された試薬を使用する。典型的な間接アッセイでは、非複合型一次抗体は抗原と結合し、その後、標識された二次抗体は一次抗体と結合する。二次抗体が酵素標識に複合される場合、発色性または蛍光発生基質が、抗原の視覚化を提供するために添加される。いくつかの二次抗体が一次抗体上の異なるエピトープと反応し得るため、シグナル増幅が発生する。
ＩＨＣに使用される一次及び／または二次抗体は、典型的には、検出可能な部分で標識されるであろう。通常、次のカテゴリに分類できる多数のラベルが利用可能である：（ａ）放射性同位体、例えば、３５Ｓ、１４Ｃ、１２５１、３Ｈ、及び１３１Ｉ；（ｂ）コロイド金粒子；（ｃ）希土類キレート（ユウロピウムキレート）、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、ローダミン、フルオレセイン、ダンシル、リサミン、ウンベリフェロン、フェコクリテリン（ｐｈｙｃｏｃｒｙｔｈｅｒｉｎ）、フィコシアニン、または市販のフルオロフォア、例えば、ＳＰＥＣＴＲＵＭ ＯＲＡＮＧＥ７及びＳＰＥＣＴＲＵＭ ＧＲＥＥＮ７、ならびに／または上記のうちのいずれか１つ以上の誘導体を含むが、これらに限定されない蛍光標識；（ｄ）様々な酵素−基質標識が利用可能であり、米国特許第４，２７５，１４９号は、これらのいくつかの概説を提供する。酵素標識の例には、ルシフェラーゼ（例えば、ホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ；例えば、米国特許第４，７３７，４５６号を参照）、ルシフェリン、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、リンゴ酸脱水素酵素、ウレアーゼ、ペルオキシダーゼ、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖オキシダーゼ（例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース−６−リン酸脱水素酵素）、複素環式オキシダーゼ（ウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼなど）、ラクトペルオキシダーゼ、マイクロペルオキシダーゼなどが含まれる。
酵素−基質の組み合わせの例としては、例えば基質として水素ペルオキシダーゼを有する西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）、発色基質としてパラ−ニトロフェニルリン酸塩を有するアルカリホスファターゼ（ＡＰ）、及び発色基質（例えば、ｐ−ニトロフェニル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼ）または蛍光発生基質（例えば、４−メチルアンベリフェリル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼ）を有するβ−Ｄ−ガラクトシダーゼ（β−Ｄ−Ｇａｌ）が含まれる。これらについての一般的な概説については、例えば、米国特許第４，２７５，１４９号及び同第４，３１８，９８０号を参照されたい。
標本は、例えば、手動、または自動染色機器（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ＢｅｎｃｈＭａｒｋ ＸＴまたはＢｅｎｃｈｍａｒｋ ＵＬＴＲＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を使用して、調整され得る。このように調製された標本は、スライドガラスに載せて、カバースリップで覆われ得る。その後、例えば、顕微鏡を使用して、スライド評価が決定され、当該技術分野で日常的に使用される染色強度基準が用いられ得る。一実施形態において、ＩＨＣを使用して腫瘍由来の細胞及び／または組織を検査するときには、染色は、腫瘍細胞（複数可）及び／または組織中で（試料中に存在し得る間質または周囲組織とは対照的である）一般的には決定または評価されることを理解されたい。いくつかの実施形態において、ＩＨＣを使用して腫瘍由来の細胞及び／または組織を検査するときには、染色は、腫瘍内または腫瘍周辺免疫細胞を含む腫瘍浸潤性免疫細胞中での決定または評価を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの存在は、＞０％の試料中、少なくとも１％の試料中、少なくとも５％の試料中、少なくとも１０％の試料中、少なくとも１５％の試料中、少なくとも１５％の試料中、少なくとも２０％の試料中、少なくとも２５％の試料中、少なくとも３０％の試料中、少なくとも３５％の試料中、少なくとも４０％の試料中、少なくとも４５％の試料中、少なくとも５０％の試料中、少なくとも５５％の試料中、少なくとも６０％の試料中、少なくとも６５％の試料中、少なくとも７０％の試料中、少なくとも７５％の試料中、少なくとも８０％の試料中、少なくとも８５％の試料中、少なくとも９０％の試料中、少なくとも９５％の試料中、またはそれ以上の試料中でＩＨＣによって検出される。試料は、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して、例えば、病理学者によって、または自動画像分析によって採点され得る。
これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、診断抗体（すなわち、一次抗体）を使用する免疫組織化学によって検出される。いくつかの実施形態において、診断用抗体は、ヒト抗原と特異的に結合する。いくつかの実施形態において、診断用抗体は、非ヒト抗体である。いくつかの実施形態において、診断用抗体は、ラット、マウス、またはウサギ抗体である。いくつかの実施形態において、診断用抗体は、ウサギ抗体である。いくつかの実施形態において、診断用抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、診断用抗体は、直接標識される。他の実施形態において、診断用抗体は、間接標識される（例えば、二次抗体によって）。
前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、試料は、抗がん療法の実施前（例えば、数分、数時間、数日、数週（例えば、１、２、３、４、５、６、または７週）、数カ月、または数年前）に個体から得る。前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、個体由来の試料は、抗がん療法の実施の約２〜約１０週間（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０週間）後に得られる。いくつかの実施形態において、個体由来の試料は、抗がん療法の実施の約４〜約６週間後に得られる。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、バイオマーカーの発現レベルまたは数は、組織試料、初代もしくは培養の細胞もしくは細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙液、汗、粘液、腫瘍溶解物、及び組織培地、組織抽出物、例えば、ホモジナイズされた組織、腫瘍組織、細胞抽出物、またはこれらの任意の組み合わせにおいて検出される。いくつかの実施形態において、試料は、組織試料（例えば、腫瘍組織試料）、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、腫瘍組織試料は、この腫瘍組織試料が、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、腫瘍組織試料は、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料、保存記録用試料、新鮮試料、または凍結試料である。
例えば、前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、バイオマーカーの発現レベルは、既知の技術（例えば、フローサイトメトリーまたはＩＨＣ）を使用して、腫瘍浸潤性免疫細胞、腫瘍細胞、ＰＢＭＣ、またはこれらの組み合わせにおいて検出される。腫瘍浸潤性免疫細胞としては、腫瘍内免疫細胞、腫瘍周辺免疫細胞、またはこれらの任意の組み合わせ、及び他の腫瘍間質細胞（例えば、線維芽細胞）が含まれるが、これらに限定されない。かかる腫瘍浸潤免疫細胞は、顆粒球（好中球、好酸球、好塩基球）、単球、マクロファージ、樹状細胞（例えば、指状嵌入型樹状細胞）、組織球、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む、Ｔリンパ球（ＣＤ８ ＋ Ｔリンパ球（例えば、ＣＤ８ ＋ Ｔエフェクター（Ｔｅｆｆ）細胞）及び／またはＣＤ４ ＋Ｔリンパ球（例えば、ＣＤ４ ＋Ｔｅｆｆ細胞）、Ｂリンパ球、または他の骨髄系細胞であり得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーについての染色は、膜染色、細胞質染色、またはこれらの組み合わせとして検出される。他の実施形態において、バイオマーカーの非存在は、参照試料と比べ、試料における非存在または無染色として検出される。
前述の方法のいずれかの特定の実施形態において、バイオマーカーの発現レベルは、がん細胞を含有するか、それを含有することが疑われる試料中で評価される。試料は、例えば、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）に罹患している、それが疑われる、またはそれと診断された患者から得られた組織生検または転移性病変であり得る。いくつかの実施形態において、試料とは、膀胱組織、膀胱腫瘍の生検、分かっているもしくは疑われている転移性膀胱癌病変もしくは部位、または循環がん細胞、例えば、膀胱癌細胞を含むことが分かっているまたは疑われる血液試料、例えば、末梢血試料である。試料は、がん細胞（すなわち、腫瘍細胞）及び非がん細胞（例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞などのリンパ球）の両方を含み得、特定の実施形態において、がん細胞及び非がん細胞の両方を含む。組織切除片、生検、及び体液、例えば、がん／腫瘍細胞を含む、血液試料を含む生物学的試料を得る方法は、当該技術分野で周知である。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、患者は、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫（髄芽細胞腫及び網膜芽細胞腫を含む）、肉腫（脂肪肉腫及び滑膜細胞肉腫を含む）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、及び膵島細胞癌を含む）、中皮腫、神経鞘腫（聴神経腫を含む）、髄膜腫、腺癌、黒色腫、及び白血病またはリンパ性悪性疾患を有する。いくつかの実施形態において、がんは、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）、例えば、進行性ＲＣＣまたは転移性ＲＣＣ（ｍＲＣＣ））、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮系扁平上皮細胞癌）、肺癌（小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌または胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌（例えば、ＨＣＣ）、肝臓癌、乳癌（転移性乳癌を含む）、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、メルケル細胞癌、菌状息肉腫、精巣癌、食道癌、胆管の腫瘍、頭頸部癌、Ｂ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ種（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非開裂細胞性ＮＨＬ；巨大病変性ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンストレームマクログロブリン血症を含む）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；有毛細胞性白血病；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、ファコマトーシスと関連する異常血管増殖、浮腫（脳腫瘍と関連付けられるものなど）、またはメイグス症候群である。いくつかの実施形態では、がんは、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ））、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌（例えば、ＨＣＣ）、卵巣癌、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）である。好ましい実施形態において、患者は、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えばｍＵＣ）を有する。患者は、任意に、進行性、不応性、再発性、化学療法抵抗性、及び／または白金抵抗性型のがんを有し得る。
特定の実施形態において、第１の試料におけるバイオマーカーの存在及び／または発現のレベル／量は、第２の試料における存在／非存在及び／または発現のレベル／量と比較して増加または上昇する。特定の実施形態において、第１の試料におけるバイオマーカーの存在／非存在及び／または発現のレベル／量は、第２の試料における存在及び／または発現のレベル／量と比較して減少または低減する。特定の実施形態において、第２の試料は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織である。
特定の実施形態において、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、単一の試料であるか、または試験試料が得られる場合とは異なる１つ以上の時点で得られる同じ患者もしくは個体に由来する組み合わせた複数の試料である。例えば、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、試験試料が得られるよりも早い時点で同じ患者または個体から得られる。かかる参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、この参照試料が、がんの初期診断中に得られ、かつ試験試料が、その後がんが転移性となったときに得られる場合に有用であり得る。
特定の実施形態において、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、患者ではない１体以上の健康な個体に由来する組み合わせた複数の試料である。特定の実施形態において、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、患者または個体ではない、疾患または障害（例えば、がん）を有する１体以上の個体に由来する複数の試料の組み合わせである。特定の実施形態において、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、正常組織由来のプールされたＲＮＡ試料、または患者ではない１体以上の個体由来のプールされた血漿もしくは血清試料である。特定の実施形態において、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、腫瘍組織由来のプールされたＲＮＡ試料、または患者ではない、疾患もしくは障害（例えば、がん）を有する１体以上の個体由来のプールされた血漿もしくは血清試料である。
ＩＩＩ．治療方法及び使用
本明細書で提供されるのは、がん（膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌を含むがこれらに限定されない）を有する個体を治療するための方法及び使用である。特定の実施形態において、がんは、ＵＣ、例えば、転移性ＵＣなどの膀胱癌である。いくつかの事例において、本発明の方法は、本発明のバイオマーカーの発現レベルに基づく免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を含むがこれらに限定されない）及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体を含むがこれらに限定されない）を含む抗がん療法を個体に投与することを含む。本明細書に記載される（例えば、セクションＩＶ及び／または実施例において下に記載される）か、または当該技術分野において既知である、任意の免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体））、抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、（例えば、抗ＴＧＦ−β抗体））、または他の抗がん剤は、方法及び使用において使用され得る。本発明はさらに、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法の投与により、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を患う患者のＰＦＳ及び／またはＯＳを改善する方法に関する。本発明はさらに、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法の投与により、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を患う患者の応答（例えば、ＯＲＲ）を改善する方法に関する。本明細書に記載される任意のバイオマーカーの発現レベルまたは数は、当該技術分野及び／または本明細書で、例えば、上記のセクションＩＩ及び／または実施例において、既知の任意の方法を使用して決定され得る。
いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）と組み合わせた免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））を用いた療法は、好ましくは、ＰＦＳ及び／またはＯＳを含む生存を延長及び／または改善する。一実施形態において、抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）と組み合わせた免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））を用いた療法は、治療されているがんについて、承認されている抗腫瘍剤または標準治療の投与によって達成される生存と比べて、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％以上、生存を延長する。別の実施形態において、抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）と組み合わせた免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））を用いた療法は、治療されているがんについて、承認されている抗腫瘍剤または標準治療の投与によって達成される奏効率と比べて、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％以上、奏効率を改善する。
Ａ． 例示的な２２遺伝子シグネチャ
いくつかの実施形態において、本明細書の方法及び使用は、２２遺伝子シグネチャから選択される１つ以上 （例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）の遺伝子の発現レベルを決定することを伴い、表１に記載される遺伝子が含まれる。例えば、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を治療する方法が本明細書で提供され、（ａ）個体からの試料中における表１に示す１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）の遺伝子の発現レベルを決定することであって、表１に示す１つ以上の遺伝子の発現レベルが、参照発現レベルと比較して変化すると決定される、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で決定された１つ以上の遺伝子の発現レベルに基づいて、有効量の抗がん療法（例えば、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法）を個体に投与することとを含む。いくつかの事例において、変化は、増加である。他の事例において、変化は、減少である。
がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を治療する方法が本明細書でさらに提供され、有効量の抗がん療法（例えば、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法）を個体に投与することを含み、個体からの試料中における表１に示される１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）の遺伝子の発現レベルは、参照レベルと比較して変化することが決定されており、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルの変化は、抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として個体を特定する。いくつかの事例において、変化は、増加である。他の事例において、変化は、減少である。
別の態様において、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である、表１に示される１つ以上 （例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）の遺伝子の個体からの試料中における発現レベルを有すると特定されている個体のがん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を治療する方法が本明細書で提供され、方法は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体））を含む抗がん療法を個体に投与することを含む。
別の態様において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の応答を評価するための方法が本明細書で提供され、方法は、（ａ）個体への免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法の実施中または実施後のある時点で、個体からの試料中における表１に列挙される１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）の遺伝子の発現レベルを決定することと、（ｂ）試料中の１つ以上の遺伝子の発現レベルと、１つ以上の遺伝子の参照発現レベルとの比較に基づいて、治療を維持、調整、または停止することとを含み、１つ以上の遺伝子の参照発現レベルと比較した、個体からの試料中における１つ以上の遺伝子の発現レベルの変化は、抗がん療法を用いる治療に対する応答の指標である。
別の態様において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の応答をモニタリングするための方法が本明細書で提供され、方法は、（ａ）個体への免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法の実施中または実施後のある時点で、個体からの試料中における表１に列挙される１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）の遺伝子の発現レベルを決定することと、（ｂ）個体からの試料中における１つ以上の遺伝子の発現レベルを１つ以上の遺伝子の参照発現レベルと比較し、それにより抗がん療法を用いる治療を受けている個体の応答をモニタリングすることとを含む。
２２遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、変化は、１つ以上の遺伝子の発現レベルの増加であり、治療が、調整または停止される。前述の方法のいずれかの他の実施形態において、変化は、１つ以上の遺伝子の発現レベルの減少であり、治療が、維持される。
２２遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、５つ以上の遺伝子の発現レベルの増加は、治療に対する個体の応答の欠如を示す。前述の方法のいずれかの他の実施形態において、５つ以上の遺伝子の発現レベルの減少は、治療に対する個体の応答を示す。
２２遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、参照発現レベルは、参照集団、例えば、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体の集団における１つ以上 （例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）の遺伝子（例えば、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１）の発現レベルである。特定の実施形態において、がんは、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えばｍＵＣ）である。特定の実施形態において、参照発現レベルは、参照集団、例えば、がんを有する個体の集団における１つ以上の遺伝子の発現レベルの中央値である。他の実施形態において、参照発現レベルは、参照集団における発現レベルの上位４０％、上位３０％、上位２０％、上位１０％、上位５％、または上位１％であり得る。いくつかの実施形態において、参照発現レベルは、Ｚスコア変換された発現レベルの主成分分析によって決定される。特定の実施形態において、参照発現レベルは、１つ以上の遺伝子について事前に割り当てられた発現レベルである。いくつかの実施形態において、参照発現レベルは、前の時点で患者から得られた生物学的試料における１つ以上の遺伝子の発現レベルであり、前の時点とは、抗がん療法の投与の後である。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、参照レベルは、抗がん療法の実施前（例えば、数分、数時間、数日、数週（例えば、１、２、３、４、５、６、または７週）、数カ月、または数年前）に得られた患者からの生物学的試料における１つ以上の遺伝子（例えば、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１）の発現レベルである。他の実施形態において、参照発現レベルは、その後の時点（例えば、抗がん療法の投与の数分後、数時間後、数日後、数週間後、数ヶ月後、もしくは数年後）で患者から得られる生物学的試料中の１つ以上の遺伝子の発現レベルである。
２２遺伝子シグネチャを含む前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、参照発現レベルを上回る発現レベル、または発現もしくは数の上昇または増加は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較して、本明細書に記載される及び／または当技術分野で知られているものなどの方法によって検出されるバイオマーカー（例えば、タンパク質、核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ）、または細胞）のレベルまたは数における、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上のいずれかの全体の増加を指す。特定の実施形態において、上昇した発現または数は、増加が、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるそれぞれのバイオマーカーの発現レベル／量の少なくとも約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍のうちのいずれかである、試料中のバイオマーカー（例えば、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１）の発現レベル／量における増加を指す。いくつかの実施形態において、上昇した発現または数は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、対照組織、または内部対照（例えば、ハウスキーピング遺伝子）と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍を超えるバイオマーカー（例えば、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１）の発現レベル／量における全体的な増加を指す。
２２遺伝子シグネチャを含む前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、参照発現レベルを下回る発現レベル、または低減した（減少した）発現もしくは数は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較して、本明細書に記載されているような標準的な既知の方法によって検出されるバイオマーカー（例えば、タンパク質、核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ）、または細胞）のレベルまたは数における、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上のいずれかの全体の低減を指す。特定の実施形態において、低減した発現または数は、減少が、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるそれぞれのバイオマーカーの発現レベル／量の少なくとも約０．９倍、０．８倍、０．７倍、０．６倍、０．５倍、０．４倍、０．３倍、０．２倍、０．１倍、０．０５倍、または０．０１倍のうちのいずれかである、試料中のバイオマーカー（例えば、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１）の発現レベル／量における減少を指す。いくつかの実施形態において、低減した（減少した）発現または数は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、対照組織、または内部対照（例えば、ハウスキーピング遺伝子）と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍を超えるバイオマーカー（例えば、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１）の発現レベル／量における全体的な減少を指す。
２２遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、個体からの腫瘍は、腫瘍周囲間質区画におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の局在化によって特徴付けされる免疫除外表現型を有する。いくつかの実施形態において、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、コラーゲン線維またはその近傍に局在する。
Ｂ． 例示的な６遺伝子シグネチャ
いくつかの実施形態において、本明細書の方法及び使用は、６遺伝子シグネチャから選択される１つ以上 （例えば、１、２、３、４、５、または６）の遺伝子の発現レベルを決定することを伴い、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２を含む。
例えば、一実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を治療する方法が本明細書で提供され、方法は、（ａ）個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの遺伝子の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルを決定することであって、試料中のＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２の１つ以上の発現レベルが、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定される、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ））で決定された１つ以上の遺伝子の発現レベルに基づいて、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を個体に投与することとを含む。
方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルを決定することを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての発現レベルを決定することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの２つの発現レベルを決定することを含み、例えば、任意の例示的な組み合わせが、表２に示される。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの３つの発現レベルを決定することを含み、例えば、任意の例示的な組み合わせが、表３に示される。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの４つの発現レベルを決定することを含み、例えば、任意の例示的な組み合わせが、表４に示される。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの５つの発現レベルを決定することを含み、例えば、任意の例示的な組み合わせが、表５に示される。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の発現レベルを決定することを伴う。
６遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかにおいて、方法は、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ２の発現レベルを決定することを含み得る。前述の方法のいずれかにおいて、方法は、ＴＧＦＢ１及びＴＧＦＢＲ２の発現レベルを決定することを含み得る。
６遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、１つ以上の遺伝子は、少なくともＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の遺伝子は、ＡＤＡＭ１９を含む。他の実施形態において、１つ以上の遺伝子は、ＣＯＭＰを含む。さらなる実施形態において、１つ以上の遺伝子は、ＡＤＡＭ１９及びＣＯＭＰを含む。
別の実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を治療する方法が本明細書で提供され、方法は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を個体に投与することを含み、治療前に、試料中のＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルは、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されている。
別の態様において、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の個体からの試料中における発現レベルを有すると特定されている個体のがん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を治療する方法が本明細書で提供され、方法は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体））を含む抗がん療法を個体に投与することを含む。
６遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかにおいて、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルは、１つ以上の遺伝子の参照レベル以上であると決定されている。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５と、または６つ全ての発現レベルは、１つ以上の遺伝子の参照レベル以上であると決定されている。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの２つの発現レベル、例えば、表２に示される例示的な組み合わせのいずれかは、１つ以上の遺伝子の参照レベル以上であると決定されている。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの３つの発現レベル、例えば、表３に示される例示的な組み合わせのいずれかは、１つ以上の遺伝子の参照レベル以上であると決定されている。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの４つの発現レベル、例えば、表４に示される例示的な組み合わせのいずれかは、１つ以上の遺伝子の参照レベル以上であると決定されている。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの５つの発現レベル、例えば、表５に示される例示的な組み合わせのいずれかは、１つ以上の遺伝子の参照レベル以上であると決定されている。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の発現レベルは、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の参照レベル以上であると決定されている。
６遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかにおいて、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ２の発現レベルは、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ２の参照発現レベル以上であると決定されている。例えば、いくつかの実施形態において、ＴＧＦＢ１の発現レベルは、ＴＧＦＢ１の参照レベル以上である。いくつかの実施形態において、ＴＧＦＢＲ１の発現レベルは、ＴＧＦＢＲ１の参照レベル以上である。前述の方法のいずれかにおいて、ＴＧＦＢ１及びＴＧＦＢＲ２の発現レベルは、ＴＧＦＢ１及びＴＧＦＢＲ２の参照発現レベル以上であると決定されている。
６遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、ＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰの発現レベルは、ＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰの参照レベル以上であると決定されている。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭ１９の発現レベルは、ＡＤＡＭ１９の参照レベル以上であると決定されている。いくつかの実施形態において、ＣＯＭＰの発現レベルは、ＣＯＭＰの参照レベル以上であると決定されている。さらなる実施形態において、１つ以上の遺伝子は、ＡＤＡＭ１９及びＣＯＭＰを含む。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭ１９及びＣＯＭＰの発現レベルは、ＡＤＡＭ１９及びＣＯＭＰの参照レベル以上であると決定されている。
別の態様において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用い類治療に対するがんを有する個体の応答を評価するための方法が本明細書で提供され、方法は、（ａ）個体への免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法の実施中または実施後のある時点で、個体からの試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２の遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルを決定することと、（ｂ）試料中の１つ以上の遺伝子の発現レベルと、１つ以上の遺伝子の参照発現レベルとの比較に基づいて、治療を維持、調整、または停止することとを含み、１つ以上の遺伝子の参照発現レベルと比較した、個体からの試料中における１つ以上の遺伝子の発現レベルの変化は、抗がん療法を用いる治療に対する応答を示す。
別の態様において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の応答をモニタリングするための方法が本明細書で提供され、方法は、（ａ）個体への免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法の実施中または実施後のある時点で、個体からの試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２の遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルを決定することと、（ｂ）個体からの試料中における１つ以上の遺伝子の発現レベルを１つ以上の遺伝子の参照発現レベルと比較し、それにより抗がん療法を用いる治療を受けている個体の応答をモニタリングすることとを含む。
６遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかにおいて、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルを決定することを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての発現レベルを決定することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの２つの発現レベルを決定することを含み、例えば、任意の例示的な組み合わせが、表２に示される。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの３つの発現レベルを決定することを含み、例えば、任意の例示的な組み合わせが、表３に示される。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの４つの発現レベルを決定することを含み、例えば、任意の例示的な組み合わせが、表４に示される。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの５つの発現レベルを決定することを含み、例えば、任意の例示的な組み合わせが、表５に示される。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の発現レベルを決定することを伴う。
６遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかにおいて、方法は、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ２の発現レベルを決定することを含み得る。前述の方法のいずれかにおいて、方法は、ＴＧＦＢ１及びＴＧＦＢＲ２の発現レベルを決定することを含み得る。
６遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、１つ以上の遺伝子は、少なくともＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の遺伝子は、ＡＤＡＭ１９を含む。他の実施形態において、１つ以上の遺伝子は、ＣＯＭＰを含む。さらなる実施形態において、１つ以上の遺伝子は、ＡＤＡＭ１９及びＣＯＭＰを含む。
６遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、変化は、１つ以上の遺伝子の発現レベルの増加であり、治療が、調整または停止される。前述の方法のいずれかの他の実施形態において、変化は、１つ以上の遺伝子の発現レベルの減少であり、治療が、維持される。
６遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、５つ以上の遺伝子の発現レベルの増加は、治療に対する個体の応答の欠如を示す。前述の方法のいずれかの他の実施形態において、５つ以上の遺伝子の発現レベルの減少は、治療に対する個体の応答を示す。
６遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、参照発現レベルは、参照集団、例えば、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体の集団における１つ以上 （例えば、１、２、３、４、５、または６）の遺伝子（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及び／またはＴＧＦＢＲ２）の発現レベルである。特定の実施形態において、がんは、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えばｍＵＣ）である。特定の実施形態において、参照発現レベルは、参照集団、例えば、がんを有する個体の集団における１つ以上の遺伝子の発現レベルの中央値である。他の実施形態において、参照発現レベルは、参照集団における発現レベルの上位４０％、上位３０％、上位２０％、上位１０％、上位５％、または上位１％であり得る。いくつかの実施形態において、参照発現レベルは、Ｚスコア変換された発現レベルの主成分分析によって決定される。特定の実施形態において、参照発現レベルは、１つ以上の遺伝子について事前に割り当てられた発現レベルである。いくつかの実施形態において、参照発現レベルは、前の時点で患者から得られた生物学的試料における１つ以上の遺伝子の発現レベルであり、前の時点とは、抗がん療法の投与の後である。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、参照レベルは、抗がん療法の実施前（例えば、数分、数時間、数日、数週（例えば、１、２、３、４、５、６、または７週）、数カ月、または数年前）に得られた患者からの生物学的試料における１つ以上の遺伝子（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及び／またはＴＧＦＢＲ２）の発現レベルである。他の実施形態において、参照発現レベルは、その後の時点（例えば、抗がん療法の投与の数分後、数時間後、数日後、数週間後、数ヶ月後、もしくは数年後）で患者から得られる生物学的試料中の１つ以上の遺伝子の発現レベルである。
６遺伝子シグネチャを含む前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、参照発現レベルを上回る発現レベル、または発現もしくは数の上昇または増加は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較して、本明細書に記載される及び／または当技術分野で知られているものなどの方法によって検出されるバイオマーカー（例えば、タンパク質、核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ）、または細胞）のレベルまたは数における、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上のいずれかの全体の増加を指す。特定の実施形態において、上昇した発現または数は、増加が、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるそれぞれのバイオマーカーの発現レベル／量の少なくとも約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍のうちのいずれかである、試料中のバイオマーカー（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及び／またはＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上）の発現レベル／量における増加を指す。いくつかの実施形態において、上昇した発現または数は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、対照組織、または内部対照（例えば、ハウスキーピング遺伝子）と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍を超えるバイオマーカー（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及び／またはＴＧＦＢＲ２）の発現レベル／量における全体的な増加を指す。
６遺伝子シグネチャを含む前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、参照発現レベルを下回る発現レベル、または低減した（減少した）発現もしくは数は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較して、本明細書に記載されているような標準的な既知の方法によって検出されるバイオマーカー（例えば、タンパク質、核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ）、または細胞）のレベルまたは数における、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上のいずれかの全体の低減を指す。特定の実施形態において、低減した発現または数は、減少が、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるそれぞれのバイオマーカーの発現レベル／量の少なくとも約０．９倍、０．８倍、０．７倍、０．６倍、０．５倍、０．４倍、０．３倍、０．２倍、０．１倍、０．０５倍、または０．０１倍のうちのいずれかである、試料中のバイオマーカー（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及び／またはＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上）の発現レベル／量における減少を指す。いくつかの実施形態において、低減した（減少した）発現または数は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、対照組織、または内部対照（例えば、ハウスキーピング遺伝子）と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍を超えるバイオマーカー（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及び／またはＴＧＦＢＲ２）の発現レベル／量における全体的な減少を指す。
６遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、個体からの腫瘍は、腫瘍周囲間質区画におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の局在化によって特徴付けされる免疫除外表現型を有する。いくつかの実施形態において、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、コラーゲン線維またはその近傍に局在する。
Ｃ． 例示的な１９遺伝子シグネチャ（汎−Ｆ−ＴＢＲＳ）
いくつかの実施形態において、本明細書の方法及び使用は、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１を含む１９遺伝子シグネチャから選択される１つ以上 （例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の遺伝子の発現レベルを決定することを伴い、本明細書では汎−Ｆ−ＴＢＲＳとも称される。
例えば、一実施形態において、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を治療する方法が本明細書で提供され、方法は、（ａ）個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの遺伝子の１つ以上 （例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルを決定することであって、試料中のＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの１つ以上の発現レベルが、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定される、決定することと、（ｂ）ステップ（ａ））で決定された１つ以上の遺伝子の発現レベルに基づいて、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を個体に投与することとを含む。
方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルを決定することを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルを決定することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の発現レベルを決定することを含む。
１９遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、ＡＤＡＭ１９、ＡＣＴＧ２、ＣＮＮ１、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５）の発現レベルを決定することを含み得る。
別の実施形態において、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を治療する方法が本明細書で提供され、方法は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を個体に投与することを含み、治療前に、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルは、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されている。
別の態様において、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの１つ以上 （例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の個体からの試料中における発現レベルを有すると特定されている個体のがん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を治療する方法が本明細書で提供され、方法は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体））を含む抗がん療法を個体に投与することを含む。
１９遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルは、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されている。例えば、いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルは、１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されている。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の発現レベルは、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の参照発現レベル以上であると決定されている。
１９遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、ＡＤＡＭ１９、ＡＣＴＧ２、ＣＮＮ１、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び ＴＰＭ１のうちの少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５）は、１つ以上の遺伝子の参照レベル以上であると決定されている。
別の態様において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の応答を評価するための方法が本明細書で提供され、方法は、（ａ）個体への免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法の実施中または実施後のある時点で、個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１の遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルを決定することと、（ｂ）試料中の１つ以上の遺伝子の発現レベルと、１つ以上の遺伝子の参照発現レベルとの比較に基づいて、治療を維持、調整、または停止することとを含み、１つ以上の遺伝子の参照発現レベルと比較した、個体からの試料中における１つ以上の遺伝子の発現レベルの変化は、抗がん療法を用いる治療に対する応答を示す。
別の態様において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の応答をモニタリングするための方法が本明細書で提供され、方法は、（ａ）個体への免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法の実施中または実施後のある時点で、個体からの試料中においてＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１の遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルを決定することと、（ｂ）個体からの試料中における１つ以上の遺伝子の発現レベルを１つ以上の遺伝子の参照発現レベルと比較し、それにより抗がん療法を用いる治療を受けている個体の応答をモニタリングすることとを含む。
１９遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかにおいて、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルを決定することを含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルを決定することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の発現レベルを決定することを含む。
１９遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、ＡＤＡＭ１９、ＡＣＴＧ２、ＣＮＮ１、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５）の発現レベルを決定することを含み得る。
１９遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、変化は、１つ以上の遺伝子の発現レベルの増加であり、治療が、調整または停止される。前述の方法のいずれかの他の実施形態において、変化は、１つ以上の遺伝子の発現レベルの減少であり、治療が、維持される。
１９遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、５つ以上の遺伝子の発現レベルの増加は、治療に対する個体の応答の欠如を示す。前述の方法のいずれかの他の実施形態において、５つ以上の遺伝子の発現レベルの減少は、治療に対する個体の応答を示す。
１９遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、参照レベルは、参照集団、例えば、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体の集団における１つ以上 （例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の遺伝子（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１）の発現レベルである。特定の実施形態において、がんは、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えばｍＵＣ）である。特定の実施形態において、参照レベルは、参照集団、例えば、がんを有する個体の集団における１つ以上の遺伝子の発現レベルの中央値である。他の実施形態において、参照レベルは、参照集団における発現レベルの上位４０％、上位３０％、上位２０％、上位１０％、上位５％、または上位１％であり得る。いくつかの実施形態において、参照発現レベルは、Ｚスコア変換された発現レベルの主成分分析によって決定される。特定の実施形態において、参照レベルは、１つ以上の遺伝子について事前に割り当てられた発現レベルである。いくつかの実施形態において、参照レベルは、前の時点で患者から得られた生物学的試料における１つ以上の遺伝子の発現レベルであり、前の時点とは、抗がん療法の投与の後である。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、参照レベルは、抗がん療法の実施前（例えば、数分、数時間、数日、数週（例えば、１、２、３、４、５、６、または７週）、数カ月、または数年前）に得られた患者からの生物学的試料における１つ以上の遺伝子（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１）の発現レベルである。他の実施形態において、参照レベルは、その後の時点（例えば、抗がん療法の投与の数分後、数時間後、数日後、数週間後、数ヶ月後、もしくは数年後）で患者から得られる生物学的試料中の１つ以上の遺伝子の発現レベルである。
１９遺伝子シグネチャを含む前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、参照発現レベルを上回る発現レベル、または発現もしくは数の上昇または増加は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較して、本明細書に記載される及び／または当技術分野で知られているものなどの方法によって検出されるバイオマーカー（例えば、タンパク質、核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ）、または細胞）のレベルまたは数における、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上のいずれかの全体の増加を指す。特定の実施形態において、上昇した発現または数は、増加が、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるそれぞれのバイオマーカーの発現レベル／量の少なくとも約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍のうちのいずれかである、試料中のバイオマーカー（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１のうちの１つ以上）の発現レベル／量における増加を指す。いくつかの実施形態において、上昇した発現または数は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、対照組織、または内部対照（例えば、ハウスキーピング遺伝子）と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍を超えるバイオマーカー（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１）の発現レベル／量における全体的な増加を指す。
１９遺伝子シグネチャを含む前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、参照発現レベルを下回る発現レベル、または低減した（減少した）発現もしくは数は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較して、本明細書に記載されているような標準的な既知の方法によって検出されるバイオマーカー（例えば、タンパク質、核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ）、または細胞）のレベルまたは数における、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上のいずれかの全体の低減を指す。特定の実施形態において、低減した発現または数は、減少が、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるそれぞれのバイオマーカーの発現レベル／量の少なくとも約０．９倍、０．８倍、０．７倍、０．６倍、０．５倍、０．４倍、０．３倍、０．２倍、０．１倍、０．０５倍、または０．０１倍のうちのいずれかである、試料中のバイオマーカー（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１のうちの１つ以上）の発現レベル／量における減少を指す。いくつかの実施形態において、低減した（減少した）発現または数は、参照発現レベル、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、対照組織、または内部対照（例えば、ハウスキーピング遺伝子）と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍を超えるバイオマーカー（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及び／またはＴＰＭ１）の発現レベル／量における全体的な減少を指す。
１９遺伝子シグネチャを伴う前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、個体からの腫瘍は、腫瘍周囲間質区画におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の局在化によって特徴付けされる免疫除外表現型を有する。いくつかの実施形態において、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、コラーゲン線維またはその近傍に局在する。
Ｄ． 例示的な追加のバイオマーカー（例えば、Ｔｅｆｆ遺伝子及びＣＡＦ遺伝子）
前述の方法のいずれか（例えば、２２、６、及び１９遺伝子（汎−Ｆ−ＴＢＲＳ）シグネチャのそれぞれに関連する上記のセクションＩＩＩ、サブセクションＡ〜Ｃに記載されるように）は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、及びＴＢＸ２１からなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、または９）の追加の遺伝子の試料中における発現レベルを決定することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の遺伝子は、ＰＤ−Ｌ１である。他の実施形態において、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８）の追加の遺伝子は、ＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、及びＴＢＸ２１からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、方法は、ＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、及びＴＢＸ２１のうちの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、または８全ての発現レベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の遺伝子は、ＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、及びＴＢＸ２１である。
例えば、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ） 、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を治療する方法が本明細書で提供され、方法は、（ａ）個体からの試料中におけるＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、またはＴＢＸ２１のＴｅｆｆ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８）、ならびに試料中におけるＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の２２遺伝子シグネチャ遺伝子のうちの１つ以上 （例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）の発現レベルを決定することと、（ｂ）ステップ（ａ））で決定された１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子及び１つ以上の汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子の発現レベルに基づいて、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を個体に投与することとを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子の発現レベルは、参照発現レベル以上であり、１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の発現レベルは、参照発現レベル以上または下回り、方法は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を個体に投与することを含む。他の実施形態において、１つ以上の汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子の発現レベルは、参照発現レベルを下回り、１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の発現レベルは、参照発現レベル以上であり、方法は、免疫療法を含む抗がん療法を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法は、単独療法である。
さらに別の実施形態において、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を治療する方法が本明細書に提供され、方法は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む抗がん療法を個体に投与することを含み、治療前に、個体からの試料中におけるＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、またはＴＢＸ２１のＴｅｆｆ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８）の発現レベルは、１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されており、試料中におけるＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の２２遺伝子シグネチャ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）の発現レベルは、１つ以上の２２遺伝子シグネチャ遺伝子の参照発現レベルを下回ると決定されている。いくつかの実施形態において、免疫療法は、単独療法である。いくつかの実施形態において、方法は、抗がん療法を患者に実施することをさらに含む。
別の実施形態において、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を治療する方法が本明細書で提供され、方法は、（ａ）個体からの試料中におけるＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、またはＴＢＸ２１のＴｅｆｆ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８）、ならびに試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の６遺伝子シグネチャ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルを決定することと、（ｂ）ステップ（ａ））で決定された１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子及び１つ以上の６遺伝子シグネチャ遺伝子の発現レベルに基づいて、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を個体に投与することとを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の６遺伝子シグネチャ遺伝子の発現レベルは、参照発現レベル以上であり、１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の発現レベルは、参照発現レベル以上または下回り、方法は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を個体に投与することを含む。他の実施形態において、１つ以上の６遺伝子シグネチャ遺伝子の発現レベルは、参照発現レベルを下回り、１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の発現レベルは、参照発現レベル以上であり、方法は、免疫療法を含む抗がん療法を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法は、単独療法である。
例えば、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を治療する方法が本明細書に提供され、方法は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む抗がん療法を個体に投与することを含み、治療前に、個体からの試料中におけるＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、またはＴＢＸ２１のＴｅｆｆ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８）の発現レベルは、１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されており、試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の６遺伝子シグネチャ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルは、１つ以上の６遺伝子シグネチャ遺伝子の参照発現レベルを下回ると決定されている。いくつかの実施形態において、免疫療法は、単独療法である。
別の実施形態において、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を治療する方法が本明細書で提供され、方法は、（ａ）個体からの試料中におけるＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、またはＴＢＸ２１のＴｅｆｆ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８）、ならびに試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルを決定することと、（ｂ）ステップ（ａ））で決定された１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子及び１つ以上の汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子の発現レベルに基づいて、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を個体に投与することとを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子の発現レベルは、参照発現レベル以上であり、１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の発現レベルは、参照発現レベル以上または下回り、方法は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を個体に投与することを含む。他の実施形態において、１つ以上の汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子の発現レベルは、参照発現レベルを下回り、１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の発現レベルは、参照発現レベル以上であり、方法は、免疫療法を含む抗がん療法を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法は、単独療法である。
さらに別の実施形態において、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を治療する方法が本明細書に提供され、方法は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を個体に投与することを含み、治療前に、個体からの試料中におけるＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、またはＴＢＸ２１のＴｅｆｆ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８）の発現レベルは、１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されており、試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルは、１つ以上の汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子の参照発現レベルを下回ると決定されている。いくつかの実施形態において、免疫療法は、単独療法である。いくつかの実施形態において、方法は、抗がん療法を患者に実施することをさらに含む。
別の態様において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の応答を評価するための方法が本明細書で提供され、方法は、（ａ）個体への免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法の実施中または実施後のある時点で、個体からの試料中において１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子（例えば、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＺＡＰ７０から選択される１、２、または３つのＴｅｆｆ遺伝子）及び／または１つ以上のＣＡＦ遺伝子（例えば、ＬＯＸＬ２、ＴＮＣ、及びＰＯＳＴＮから選択される１、２、または３つのＣＡＦ遺伝子）の発現レベルを決定することと、（ｂ）試料中における１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子及び／または１つ以上のＣＡＦ遺伝子の発現レベルと、１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子及び／または１つ以上のＣＡＦ遺伝子の参照発現レベルとの比較に基づいて、治療を維持、調整、または停止することとを含み、１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子及び／または１つ以上のＣＡＦ遺伝子の参照発現レベルと比較した、個体からの試料中における１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子及び／または１つ以上のＣＡＦ遺伝子の発現レベルの変化は、抗がん療法を用いる治療に対する応答を示す。いくつかの実施形態において、変化は、１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子（例えば、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及び／またはＺＡＰ７０）の発現レベルの増加である。いくつかの実施形態において、変化は、１つ以上のＣＡＦ遺伝子（例えば、ＬＯＸＬ２、ＴＮＣ、及びＰＯＳＴＮ）の発現レベルの減少である。
別の態様において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の応答をモニタリングするための方法が本明細書で提供され、方法は、（ａ）個体への免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法の実施中または実施後のある時点で、個体からの試料中において１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子（例えば、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びＺＡＰ７０から選択される１、２、または３つのＴｅｆｆ遺伝子）及び／または１つ以上のＣＡＦ遺伝子（例えば、ＬＯＸＬ２、ＴＮＣ、及びＰＯＳＴＮから選択される１、２、または３つのＣＡＦ遺伝子）の発現レベルを決定することと、（ｂ）個体からの試料中における１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子及び／または１つ以上のＣＡＦ遺伝子の発現レベルを、１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子及び／または１つ以上のＣＡＦ遺伝子の参照発現レベルと比較し、それにより抗がん療法を用いる治療を受けている個体の応答をモニタリングすることとを含む。
Ｅ． 腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）
前述の実施形態のいずれか（例えば、２２、６、及び１９遺伝子（汎−Ｆ−ＴＢＲＳ）シグネチャのそれぞれに関連する上記のセクションＩＩＩ、サブセクションＡ〜Ｃ、またはセクションＩＩＩ、サブセクションＤに記載されるように）は、個体からの腫瘍試料中におけるＴＭＢを決定すること含み得る。ＴＭＢは、例えば、実施例１または国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０５５６６９号に記載されるような任意の好適なアプローチを使用して決定され得、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、個体は、参照ＴＭＢ以上である腫瘍試料中におけるＴＭＢを有し得る。他の実施形態において、個体は、参照ＴＭＢを下回るＴＭＢを有し得る。
本発明は、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を治療する方法が提供され、方法は、（ａ）（ｉ）個体からの試料中におけるＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の２２遺伝子シグネチャ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）の発現レベル、ならびに（ｉｉ）個体からの腫瘍試料のＴＭＢスコアを決定することと、（ｂ）ステップ（ａ））で決定された１つ以上の２２遺伝子シグネチャ遺伝子及びＴＭＢスコアの発現レベルに基づいて、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を個体に投与することとを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の２２遺伝子シグネチャ遺伝子の発現レベルは、参照発現レベル以上であり、腫瘍試料からのＴＭＢスコアは、参照ＴＭＢスコア以上または下回り、方法は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を個体に投与することを含む。他の実施形態において、１つ以上の２２遺伝子シグネチャ遺伝子の発現レベルは、参照発現レベルを下回り、腫瘍試料からのＴＭＢスコアは、参照ＴＭＢスコア以上であり、方法は、免疫療法を含む抗がん療法を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法は、単独療法である。
本発明は、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を治療する方法がさらに提供され、方法は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を個体に投与することを含み、治療前に、個体からの試料中におけるＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の２２遺伝子シグネチャ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）の発現レベルは、１つ以上の２２遺伝子シグネチャ遺伝子の参照発現レベルを下回ると決定されており、患者からの腫瘍試料中におけるＴＭＢスコアは、参照ＴＭＢスコア以上であると決定されている。いくつかの実施形態において、免疫療法は、単独療法である。
本発明は、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を治療する方法が提供され、方法は、（ａ）（ｉ）個体からの試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の６遺伝子シグネチャ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベル、ならびに（ｉｉ）個体からの腫瘍試料のＴＭＢスコアを決定することと、（ｂ）ステップ（ａ））で決定された１つ以上の６遺伝子シグネチャ遺伝子及びＴＭＢスコアの発現レベルに基づいて、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を個体に投与することとを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の６遺伝子シグネチャ遺伝子の発現レベルは、参照発現レベル以上であり、腫瘍試料からのＴＭＢスコアは、参照ＴＭＢスコア以上または下回り、方法は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を個体に投与することを含む。他の実施形態において、１つ以上の６遺伝子シグネチャ遺伝子の発現レベルは、参照発現レベルを下回り、腫瘍試料からのＴＭＢスコアは、参照ＴＭＢスコア以上であり、方法は、免疫療法を含む抗がん療法を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法は、単独療法である。
本発明は、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を治療する方法がさらに提供され、方法は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を個体に投与することを含み、治療前に、個体からの試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の６遺伝子シグネチャ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルは、１つ以上の６遺伝子シグネチャ遺伝子の参照発現レベルを下回ると決定されており、患者からの腫瘍試料中におけるＴＭＢスコアは、参照ＴＭＢスコア以上であると決定されている。いくつかの実施形態において、免疫療法は、単独療法である。
本発明は、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を治療する方法が提供され、方法は、（ａ）（ｉ）個体からの試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベル、ならびに（ｉｉ）個体からの腫瘍試料のＴＭＢスコアを決定することと、（ｂ）ステップ（ａ））で決定された１つ以上の汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子及びＴＭＢスコアの発現レベルに基づいて、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を個体に投与することとを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子の発現レベルは、参照発現レベル以上であり、腫瘍試料からのＴＭＢスコアは、参照ＴＭＢスコア以上または下回り、方法は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を個体に投与することを含む。他の実施形態において、１つ以上の汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子の発現レベルは、参照発現レベルを下回り、腫瘍試料からのＴＭＢスコアは、参照ＴＭＢスコア以上であり、方法は、免疫療法を含む抗がん療法を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法は、単独療法である。
本発明は、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を治療する方法がさらに提供され、方法は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を個体に投与することを含み、治療前に、個体からの試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の汎−Ｆ−ＴＢＲＳ遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルは、１つ以上のＴｅｆｆ遺伝子の参照発現レベルを下回ると決定されており、患者からの腫瘍試料中におけるＴＭＢスコアは、参照ＴＭＢスコア以上であると決定されている。いくつかの実施形態において、免疫療法は、単独療法である。ＴＭＢを伴う前述の方法のいずれかは、個体からの試料中におけるＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、またはＴＢＸ２１のＴｅｆｆ遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを決定することをさらに含むことができる。
Ｆ． バイオマーカー発現レベルを決定するための例示的なアプローチ
前述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態（例えば、２２、６、及び１９遺伝子（汎−Ｆ−ＴＢＲＳ）シグネチャのそれぞれに関連する上記のセクションＩＩＩ、サブセクションＡ〜Ｃ、またはセクションＩＩＩ、サブセクションＤ及びＥに記載されるように）において、試料は、抗がん療法の実施前（例えば、数分、数時間、数日、数週（例えば、１、２、３、４、５、６、または７週）、数カ月、または数年前）に個体から得る。前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、個体由来の試料は、抗がん療法の実施の約２〜約１０週間（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０週間）後に得られる。いくつかの実施形態において、個体由来の試料は、抗がん療法の実施の約４〜約６週間後に得られる。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、バイオマーカーの発現レベルまたは数は、組織試料、初代もしくは培養の細胞もしくは細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙液、汗、粘液、腫瘍溶解物、及び組織培地、組織抽出物、例えば、ホモジナイズされた組織、腫瘍組織、細胞抽出物、またはこれらの任意の組み合わせにおいて検出される。いくつかの実施形態において、試料は、組織試料（例えば、腫瘍組織試料）、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、腫瘍組織試料は、この腫瘍組織試料が、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、腫瘍組織試料は、ＦＦＰＥ試料、保存記録用試料、新鮮試料、または凍結試料である。
例えば、前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、バイオマーカーの発現レベルは、既知の技術（例えば、フローサイトメトリーまたはＩＨＣ）を使用して、腫瘍浸潤性免疫細胞、腫瘍細胞、ＰＢＭＣ、またはこれらの組み合わせにおいて検出される。腫瘍浸潤性免疫細胞としては、腫瘍内免疫細胞、腫瘍周辺免疫細胞、またはこれらの任意の組み合わせ、及び他の腫瘍間質細胞（例えば、線維芽細胞）が含まれるが、これらに限定されない。かかる腫瘍浸潤免疫細胞は、顆粒球（好中球、好酸球、好塩基球）、単球、マクロファージ、樹状細胞（例えば、指状嵌入型樹状細胞）、組織球、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む、Ｔリンパ球（ＣＤ８ ＋ Ｔリンパ球（例えば、ＣＤ８ ＋ Ｔｅｆｆ細胞）及び／またはＣＤ４ ＋Ｔリンパ球（例えば、ＣＤ４ ＋Ｔｅｆｆ細胞）、Ｂリンパ球、または他の骨髄系細胞であり得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーについての染色は、膜染色、細胞質染色、またはこれらの組み合わせとして検出される。他の実施形態において、バイオマーカーの非存在は、参照試料と比べ、試料における非存在または無染色として検出される。
前述の方法のいずれかの特定の実施形態において、バイオマーカーの発現レベルは、がん細胞を含有するか、それを含有することが疑われる試料中で評価される。試料は、例えば、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ））に罹患している、それが疑われる、またはそれと診断された患者から得られた組織生検または転移性病変であり得る。いくつかの実施形態において、試料は、膀胱組織、膀胱腫瘍の生検、分かっているもしくは疑われている転移性膀胱癌病変もしくは部位、または循環がん細胞、例えば、膀胱癌細胞を含むことが分かっているまたは疑われる血液試料、例えば、末梢血試料である。試料は、がん細胞（すなわち、腫瘍細胞）及び非がん細胞（例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞などのリンパ球）の両方を含み得、特定の実施形態において、がん細胞及び非がん細胞の両方を含む。組織切除片、生検、及び体液、例えば、がん／腫瘍細胞を含む、血液試料を含む生物学的試料を得る方法は、当該技術分野で周知である。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、患者は、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫（髄芽細胞腫及び網膜芽細胞腫を含む）、肉腫（脂肪肉腫及び滑膜細胞肉腫を含む）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、及び膵島細胞癌を含む）、中皮腫、神経鞘腫（聴神経腫を含む）、髄膜腫、腺癌、黒色腫、及び白血病またはリンパ性悪性疾患を有する。いくつかの実施形態において、がんは、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）、例えば、進行性ＲＣＣまたは転移性ＲＣＣ（ｍＲＣＣ））、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮系扁平上皮細胞癌）、肺癌（小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌または胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌（例えば、ＨＣＣ）、肝臓癌、乳癌（転移性乳癌を含む）、結腸癌、直腸癌、大腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、メルケル細胞癌、菌状息肉腫、精巣癌、食道癌、胆管の腫瘍、頭頸部癌、Ｂ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ種（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非開裂細胞性ＮＨＬ；巨大病変性ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンストレームマクログロブリン血症を含む）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；有毛細胞性白血病；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、ファコマトーシスと関連する異常血管増殖、浮腫（脳腫瘍と関連付けられるものなど）、またはメイグス症候群である。いくつかの実施形態では、がんは、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ））、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌（例えば、ＨＣＣ）、卵巣癌、または乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）である。好ましい実施形態において、患者は、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えばｍＵＣ）を有する。患者は、任意に、進行性、不応性、再発性、化学療法抵抗性、及び／または白金抵抗性型のがんを有し得る。
特定の実施形態において、第１の試料におけるバイオマーカーの存在及び／または発現のレベル／量は、第２の試料における存在／非存在及び／または発現のレベル／量と比較して増加または上昇する。特定の実施形態において、第１の試料におけるバイオマーカーの存在／非存在及び／または発現のレベル／量は、第２の試料における存在及び／または発現のレベル／量と比較して減少または低減する。特定の実施形態において、第２の試料は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織である。
特定の実施形態において、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、単一の試料であるか、または試験試料が得られる場合とは異なる１つ以上の時点で得られる同じ患者もしくは個体に由来する組み合わせた複数の試料である。例えば、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、試験試料が得られるよりも早い時点で同じ患者または個体から得られる。かかる参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、この参照試料が、がんの初期診断中に得られ、かつ試験試料が、その後がんが転移性となったときに得られる場合に有用であり得る。
特定の実施形態において、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、患者ではない１体以上の健康な個体に由来する組み合わせた複数の試料である。特定の実施形態において、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、患者または個体ではない、疾患または障害（例えば、がん）を有する１体以上の個体に由来する複数の試料の組み合わせである。特定の実施形態において、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、正常組織由来のプールされたＲＮＡ試料、または患者ではない１体以上の個体由来のプールされた血漿もしくは血清試料である。特定の実施形態において、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、腫瘍組織由来のプールされたＲＮＡ試料、または患者ではない、疾患もしくは障害（例えば、がん）を有する１体以上の個体由来のプールされた血漿もしくは血清試料である。
Ｇ． 例示的な療法アプローチ
前述の方法及び使用のいずれかの実施形態（例えば、セクションＩＩＩ、サブセクションＡ〜Ｆに記載されるように）において、がんの予防または治療のための、抗がん療法（例えば、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法）の用量は、上記に定義される治療されるがんの種類、がんの重症度及び過程、予防もしくは治療目的で抗がん療法が実施されるかどうか、以前の療法、患者の臨床歴及び薬物に対する応答、ならびに主治医の裁量に依存するだろう。
いくつかの実施形態において、抗がん療法（例えば、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法）は、一度にまたは一連の治療にわたって患者に好適に投与され得る。１つの典型的な日用量は、上記で言及した因子に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。数日以上にわたって繰り返される投与に関して、状態に応じて、処置は、疾患の症状の所望される抑制が発生するまで、一般に持続される。かかる用量は、間欠的に、例えば、週に１回または３週に１回（例えば、患者が、例えば、約２〜約２０回、または例えば、約６回の用量の抗がん療法を受けるように）投与され得る。最初のより高い負荷用量が投与されて、１つ以上のさらに低い用量が続いてもよい。しかしながら、他の投与量レジメンは有用であり得る。この療法の進行は、従来の技術及び解析によって容易にモニタリングされる。
例えば、一般的な提案として、ヒトに投与される免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）の治療有効量は、１回以上の投与によるかどうかにかかわらず、患者の体重の約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、使用される治療剤（例えば、抗体）は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇであり、毎日、毎週、２週毎、３週毎、または毎月使用される。いくつかの実施形態において、抗体は、１５ｍｇ／ｋｇで投与される。しかしながら、他の投与量レジメンは有用であり得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、例えば、２１日周期の１日目（３週毎、ｑ３ｗ）に、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約８４０ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、または約１８００ｍｇの用量でヒトに投与される。例えば、固定用量は、約４２０ｍｇ、約５２５ｍｇ、約８４０ｍｇ、または約１０５０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、アテゾリズマブは、３週間毎（ｑ３ｗ）に１２００ｍｇで静脈内投与される。固定用量が投与される場合、好ましくは、用量は約５ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲である。免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）の用量は、単回用量または複数回用量（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０以上の用量）として投与され得る。一連の用量が投与される場合、これらは、例えば、ほぼ毎週、ほぼ２週毎、ほぼ３週毎、またはほぼ４週毎に投与され得る。併用療法において投与されるアンタゴニストの用量は、単独処置と比較して低減され得る。療法の進行は、従来の技術によって容易にモニタリングされる。
本明細書に記載される免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））（及び任意の追加の治療剤）は、良好な医療のための原則と一致する様式で製剤化、投薬、及び投与され得る。同様に、抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、良好な医療のための原則と一致する様式で製剤化、投薬、及び投与され得る。これに関連して考慮すべき要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が含まれる。免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、問題の障害を予防するかまたは治療するために現在使用される１つ以上の薬剤である必要はないが、任意選択でそれらと共に製剤化され、及び／またはそれらと同時に投与される。かかる他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）の量、障害または治療の型、及び上記で考察される他の因子に応じる。これらは、一般に、本明細書に記載のものと同じ投薬量及び投与経路によって、または本明細書に記載の投薬量の約１〜９９％、または適切であると経験的／臨床的に決定される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。
いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）と同時に投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、同じ製剤の一部として投与される。他の実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）とは別個に投与される。
いくつかの実施形態において、前述の方法のうちのいずれも、追加の治療剤を投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、免疫療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法剤、抗血管新生剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストと同時に投与される。いくつかの実施形態において、活性化共刺激分子は、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７を含み得る。いくつかの実施形態において、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストは、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７と結合するアゴニスト抗体である。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、阻害性共刺激性分子に対して指向されるアンタゴニストと組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、阻害性共刺激分子は、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２としても知られる）、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、またはアルギナーゼを含み得る。いくつかの実施形態において、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストは、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、またはアルギナーゼと結合するアンタゴニスト抗体である。
いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ＣＴＬＡ−４に対して指向されるアンタゴニスト（ＣＤ１５２としても知られる）、例えば、遮断抗体と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、イピリムマブ（ＭＤＸ−０１０、ＭＤＸ−１０１、またはＹＥＲＶＯＹ（登録商標）としても知られる）と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、トレメリムマブ（チシリムマブまたはＣＰ−６７５，２０６としても知られる）と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、Ｂ７−Ｈ３に対して指向されるアンタゴニスト（ＣＤ２７６としても知られる）、例えば、遮断抗体と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ＭＧＡ２７１と組み合わせて投与され得る。
いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ＣＤ１３７（ＴＮＦＲＳＦ９、４−１ＢＢ、またはＩＬＡとしても知られる）に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３としても知られる）と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ＣＤ４０に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ＣＰ−８７０８９３と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４としても知られる）に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、抗ＯＸ４０抗体（例えば、ＡｇｏｎＯＸ）と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ＣＤ２７に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ＣＤＸ−１１２７と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ＴＩＧＩＴに対して指向されるアンタゴニスト、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）に対して指向されるアンタゴニストと組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、ＩＤＯアンタゴニストは、１−メチル−Ｄ−トリプトファン（１−Ｄ−ＭＴとしても知られる）である。
いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、がんワクチンと組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、ペプチドがんワクチンであり、これは、いくつかの実施形態では、個人化されたペプチドワクチンである。いくつかの実施形態において、ペプチドがんワクチンは、多価長鎖ペプチド、マルチペプチド、ペプチドカクテル、ハイブリッドペプチド、またはペプチドパルス樹状細胞ワクチンである（例えば、Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．１０４：１４−２１，２０１３を参照されたい）。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、アジュバントと組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ＴＬＲアゴニスト、例えば、Ｐｏｌｙ−ＩＣＬＣ（ＨＩＬＴＯＮＯＬ（登録商標）としても知られる）、ＬＰＳ、ＭＰＬ、またはＣｐＧ ＯＤＮを含む治療と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファと組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ＩＬ−１と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ＨＭＧＢ１と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ＩＬ−１０アンタゴニストと組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ＩＬ−４アンタゴニストと組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ＩＬ−１３アンタゴニストと組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ＨＶＥＭアンタゴニストと組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、例えば、ＩＣＯＳ−Ｌの投与によるＩＣＯＳアゴニスト、またはＩＣＯＳに対して指向されるアゴニスト抗体と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ＣＸ３ＣＬ１を標的とする治療と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ＣＸＣＬ９を標的とする治療と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ＣＸＣＬ１０を標的とする治療と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ＣＣＬ５を標的とする治療と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、ＬＦＡ−１またはＩＣＡＭ１アゴニストと組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、セレクチンアゴニストと組み合わせて投与され得る。
化学療法剤は、投与される場合、通常、その結果分かった投薬量、または必要に応じて、薬物の複合作用もしくは化学療法剤の投与に帰せられる負の副作用に起因して低下した投薬量で投与される。かかる化学療法剤の調製及び投薬スケジュールは、製造業者の指示に従ってまたは当業者によって経験的に決定されるように使用され得る。化学療法剤がパクリタキセルである場合、好ましくは、それは、約１３０ｍｇ／ｍ２〜２００ｍｇ／ｍ２（例えば、およそ１７５ｍｇ／ｍ２）の用量で、例えば、３時間にわたって、３週間毎に投与される。化学療法剤がカルボプラチンである場合、好ましくは、化学療法剤は、患者の先在腎機能または腎機能及び所望の血小板最下点に基づくカルバート式を使用して、カルボプラチンの用量を計算することによって投与される。腎排泄がカルボプラチンの主要な排除経路である。体表面積に基づく経験的な用量計算と比較して、この投薬処方を使用することにより、さもなければ過少投薬（平均以上の腎機能を有する患者において）または過剰投薬（腎機能障害を有する患者において）のいずれかを引き起こし得る治療前の腎機能における患者の差を補償することが可能となる。単剤カルボプラチンを使用する４〜６ｍｇ／ｍＬ／分の標的ＡＵＣが、以前に試験された患者において最適な用量範囲を提供するようである。
上記の治療レジメンに加えて、患者は、腫瘍及び／またはがん細胞の外科的除去に供され得る。
上述のかかる治療の組み合わせは、組み合わされた投与（２つ以上の治療剤が、同じかまたは分離した製剤中に含まれる）、ならびに免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）の投与が、追加の治療剤または薬剤の投与の前、投与と同時に、及び／または投与の後に発生し得る、分離された投与を包含する。一実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）の投与及び追加の治療薬の投与は、互いに約１ヶ月以内、または約１、２、もしくは３週間以内、または約１、２、３、４、５、もしくは６日以内に行われる。
免疫療法または抑制性間質アンタゴニストのいずれかが抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＴＧＦ−β抗体）である実施形態において、投与される抗体はネイキッド抗体であり得る。投与される免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、細胞傷害剤と複合化され得る。好ましくは、複合化されるか、及び／またはそれが結合する抗原は、細胞によって取り込まれ、複合体が結合するがん細胞の殺滅におけるその治療有効性の増大をもたらす。好ましい実施形態において、細胞傷害剤は、がん細胞中の核酸を標的化するか、またはそれに干渉する。かかる細胞傷害剤の例には、マイタンシノイド、カリケアマイシン、リボヌクレアーゼ、及びＤＮＡエンドヌクレアーゼが含まれる。
本明細書に記載の方法で利用される組成物は、任意の好適な方法によって投与され得、これらの方法としては、例えば、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮内に、経皮的に、動脈内に、腹腔内に、病変内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、髄腔内に、鼻腔内に、腟内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹膜に、結膜下に、小胞内に、粘膜に、心膜内に、臍帯内に、眼内に、眼窩内に、経口的に、局所的に、経皮的に、硝子体内に（例えば、硝子体内注射により）、非経口的に、点眼により、吸入により、注射により、移植により、注入により、持続注入により、標的細胞を直接的に浸す局所灌流により、カテーテルにより、洗浄により、クリームに入れて、または脂質組成物に入れて、が含まれる。本明細書に記載の方法で利用される組成物はまた、全身に、または局所的に投与され得る。投与方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物または組成物、及び治療される状態、疾患、または障害の重症度）に応じて多様であり得る。いくつかの実施形態において、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植により、吸入により、くも膜下腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与される。いくつかの実施形態において、多標的チロシンキナーゼ阻害剤は、経口投与される。投薬は、投与が短期であるかまたは長期であるかに部分的には応じて、任意の適切な経路により、例えば、静脈内または皮下注射などの注射によってもよい。単回または様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むがこれらに限定されない、様々な投薬スケジュールが本明細書で企図される。
ＩＶ．組成物及び薬学的製剤
一態様において、本発明は、部分的には、本発明のバイオマーカーを使用して、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を含むがこれらに限定されない）及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体を含むがこれらに限定されない）を含む抗がん療法から利益を受け得るがん（膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌を含むがこれらに限定されない）を有する個体を特定できるという発見に基づく。いくつかの実施形態において、個体は、免疫療法単独に応答する可能性が低い。別の態様において、本発明は、部分的には、本発明のバイオマーカーを使用して、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いて治療されるがん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体の治療応答をモニタリング及び／または評価できるという発見に基づく。これらの薬剤、及びそれらの組み合わせは、例えば、上記のセクションＩＩ及びＩＩＩにおいて本明細書に記載される任意の方法及び使用の一部として、がんの治療に有用である。任意の好適な免疫療法及び／または抑制性間質アンタゴニストは、本明細書に記載される方法及び使用において使用できる。本発明の方法及びアッセイにおける使用に好適な非限定的な実施例が以下にさらに記載される。
Ａ．例示的な免疫療法
任意の好適な免疫療法が、本発明の状況下において使用され得る。免疫療法は、当技術分野で説明される（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３９：１−１０， ２０１３を参照されたい）。免疫療法は、活性免疫療法または抑制性免疫療法であり得る。いくつかの実施形態において、活性免疫療法は、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、２Ｂ４、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＣＤＮ、ＨＭＢＧ１、またはＴＬＲアゴニストが含まれる。特定の実施形態において、アゴニスト（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、２Ｂ４、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＣＤＮ、ＨＭＢＧ１、またはＴＬＲアゴニスト）は、がんを有する患者の免疫応答または機能を増加、増強、または刺激する。いくつかの実施形態において、アゴニストは、リガンド（例えば、Ｔ細胞受容体リガンド）の発現及び／または活性を調節し、及び／またはリガンドとその免疫受容体との相互作用を増加または刺激し、及び／または免疫受容体と結合するリガンドにより媒介される細胞内シグナル伝達を増加もしくは刺激する。他の実施形態において、抑制性免疫療法は、ＰＤ−Ｌ１軸、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ２２６、プロスタグランジン、ＶＥＧＦ、エンドセリンＢ、ＩＤＯ、アルギナーゼ、ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ、ＴＩＭ−３、ＩＬ−１０、ＩＬ−４ 、またはＩＬ−１３アンタゴニストが含まれる。特定の実施形態において、アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ２２６、プロスタグランジン、ＶＥＧＦ、エンドセリンＢ、ＩＤＯ、アルギナーゼ、ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ、ＴＩＭ−３、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、またはＩＬ−１３アンタゴニスト）は、リガンド（例えば、Ｔ細胞受容体リガンド）とその免疫受容体との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、またはリガンド及び／または受容体の発現及び／または活性のアンタゴニスト、またはリガンド（例えば、Ｔ細胞受容体リガンド）とその免疫受容体によって媒介される細胞内シグナル伝達を遮断する薬剤である。いくつかの実施形態において、免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤である。免疫療法抗体は、以下のサブセクションＤのセクションｉ〜ｖｉｉに記載される、特性のいずれかを、単独または組み合わせで有し得る。
Ｂ．例示的なＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト
ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストとしては、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが含まれる。ＰＤ−１（プログラム死１）は、当該技術分野で「プログラム細胞死１」、「ＰＤＣＤ１」、「ＣＤ２７９」、及び「ＳＬＥＢ２」とも称される。例示的なヒトＰＤ−１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１５１１６に示される。ＰＤ−Ｌ１（プログラム死リガンド１）は、当該技術分野で「プログラム細胞死１リガンド１」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７−Ｈ」、及び「ＰＤＬ１」とも称される。例示的なヒトＰＤ−Ｌ１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号第Ｑ９ＮＺＱ７．１号に示される。ＰＤ−Ｌ２（プログラム死リガンド２）は、当該技術分野で「プログラム細胞死１リガンド２」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ２」、「ＣＤ２７３」、「Ｂ７−ＤＣ」、「Ｂｔｄｃ」、及び「ＰＤＬ２」とも称される。例示的なヒトＰＤ−Ｌ２は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号第Ｑ９ＢＱ５１に示される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２は、ヒトＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２である。ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、いくつかの事例において、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、またはＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストであり得る。本明細書に列挙される実施形態のいずれかにおける使用のためのそのようなＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、及び抗ＰＤ−Ｌ２抗体）または本明細書に記載される他の抗体（例えば、ＰＤ−Ｌ１発現レベルの検出のための抗ＰＤ−Ｌ１抗体）が、以下のサブセクションＤのセクションｉ〜ｖｉｉに記載される特性のいずれかを、単独または組み合わせで有し得ることが明示的に企図される。
（ｉ）ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上との結合を阻害する。他の事例において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１との結合を阻害する。さらに他の事例において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１との結合を阻害する。いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及びＢ７−１の両方との結合を阻害する。ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、または小分子であり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１を阻害する小分子である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１及びＶＩＳＴＡを阻害する小分子である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＣＡ−１７０（ＡＵＰＭ−１７０としても知られる）である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１及びＴＩＭ３を阻害する小分子である。いくつかの実施形態において、小分子は、ＷＯ２０１５／０３３３０１及びＷＯ２０１５／０３３２９９に記載される化合物である。
いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。様々な抗ＰＤ−Ｌ１抗体が本明細書で企図され、記載される。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示されるヒトＰＤ−Ｌ１、またはそのバリアントと結合し得る。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との間、及び／またはＰＤ−Ｌ１とＢ７−１との間の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、キメラまたはヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。本発明の方法において有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例及びそれらを作製する方法は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／０７７６３４号及び米国特許第８，２１７，１４９号に記載されており、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２２１８５−０６−５）である。アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られており、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
アテゾリズマブは、
（ａ）ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号６３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号６４）、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号６５）のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３配列のそれぞれ、ならびに
（ｂ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号６７）、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６８）のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３配列のそれぞれを含む。
アテゾリズマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖可変領域配列は、以下のアミノ酸配列を含み： ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号６９）、及び
（ｂ）軽鎖可変領域配列は、以下のアミノ酸配列を含む：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号７０）。
いくつかの事例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号６９に対して、もしくは配列に対して、少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号７０に対して、もしくは配列に対して、少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む。
アテゾリズマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖は、以下のアミノ酸配列を含み： ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号７１）、及び
（ｂ）軽鎖は、以下のアミノ酸配列を含む： ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号７２）。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アベルマブ（ＣＡＳ登録番号：１５３７０３２−８２−８）である。アベルマブは、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られており、ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗ＰＤ−Ｌ１抗体（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｐｆｉｚｅｒ）である。アベルマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖は、以下のアミノ酸配列を含み：ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＩＭＭＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＹＰＳＧＧＩＴＦＹＡＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＫＬＧＴＶＴＴＶＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号７３）、及び
（ｂ）軽鎖は、以下のアミノ酸配列を含む：ＱＳＡＬＴＱＰＡＳＶＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩＳＣＴＧＴＳＳＤＶＧＧＹＮＹＶＳＷＹＱＱＨＰＧＫＡＰＫＬＭＩＹＤＶＳＮＲＰＳＧＶＳＮＲＦＳＧＳＫＳＧＮＴＡＳＬＴＩＳＧＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＹＴＳＳＳＴＲＶＦＧＴＧＴＫＶＴＶＬＧＱＰＫＡＮＰＴＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＧＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＫＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号７４）。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７３及び配列番号７４からの６つのＨＶＲ配列を含む（例えば、配列番号７３からの３つの重鎖ＨＶＲ、及び配列番号７４からの３つの軽鎖ＨＶＲ）。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７３からの重鎖可変ドメイン、及び配列番号７４からの軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュバルバルマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２８９３５−６０−７）である。デュルバルマブは、ＭＥＤＩ４７３６としても知られており、ＷＯ２０１１／０６６３８９及びＵＳ２０１３／０３４５５９に記載されるＦｃ最適化ヒトモノクローナルＩｇＧ１カッパ抗ＰＤ−Ｌ１抗体（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。デュルバルマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖は、以下のアミノ酸配列を含み： ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＲＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号７５）、及び
（ｂ）軽鎖は、以下のアミノ酸配列を含む：ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号７６）。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７５及び配列番号７６からの６つのＨＶＲ配列を含む（例えば、配列番号７５からの３つの重鎖ＨＶＲ、及び配列番号７６からの３つの軽鎖ＨＶＲ）。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７５からの重鎖可変ドメイン、及び配列番号７６からの軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＤＸ−１１０５（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＭＤＸ−１１０５は、ＢＭＳ−９３６５５９としても知られており、ＷＯ２００７／００５８７４に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＳＴＩ−Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ−Ａ１０１４は、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＫＮ０３５（Ｓｕｚｈｏｕ Ａｌｐｈａｍａｂ）である。ＫＮ０３５は、ラクダファージディスプレイライブラリから生成された単一ドメイン抗体（ｄＡＢ）である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、切断可能な部分またはリンカーを含み、切断されると（例えば、腫瘍微小環境内のプロテアーゼによって）、例えば、非結合立体部分を除去することにより、抗体抗原結合ドメインを活性化して、その抗原に結合される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＣＸ−０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲ及び３つの軽鎖ＨＶＲ）及び／または ＵＳ２０１６０１０８１２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓに帰属する）、ＷＯ２０１６／０００６１９（出願人：Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＷＯ２０１２／１４５４９３（出願人：Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、ＵＳ９２０５１４８（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅに帰属する）、ＷＯ２０１３／１８１６３４（出願人：Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、及びＷＯ２０１６／０６１１４２（出願人：Ｎｏｖａｒｔｉｓ）に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの事例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、ＰＣＴ出願ＷＯ２０１０／０７７６３４号に記載される抗ＰＤ−Ｌ１である。本発明の方法に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体、及びそれを作製するための方法の例は、ＰＣＴ出願第ＷＯ２０１０／０７７６３４号、第ＷＯ２００７／００５８７４号、及び第ＷＯ２０１１／０６６３８９号、ならびにさらに米国特許第８，２１７，１４９号、及び米国出願第２０１３／０３４５５９号に記載され、参照により本明細書に組み込まれる。
さらなる特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、エフェクター機能が低減されているか、または最小である。さらなる特定の態様において、最小エフェクター機能は、「エフェクターなしＦｃ変異」またはグリコシル化変異から生じる。さらなる一実施形態において、エフェクターなしＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。いくつかの実施形態において、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、非グリコシル化される。抗体のグリコシル化は典型的には、Ｎ連結またはＯ連結のいずれかである。Ｎ結合とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラギン−Ｘ−スレオニン（式中、Ｘは、プロリンを除く任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素結合の認識配列である。したがって、ポリペプチド内でのこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在により、潜在的なグリコシル化部位が作製される。Ｏ結合グリコシル化は、糖類であるＮ−アセイルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つの、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはスレオニンへの結合を指すが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリジンもまた使用され得る。抗体からのグリコシル化部位の除去は、上述のトリペプチド配列（Ｎ結合グリコシル化部位について）のうちの１つが除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成される。改変は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン、またはトレオニン残基を別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニン、または保存的置換）で置換することにより行われ得る。
（ｉｉ）ＰＤ−１結合アンタゴニスト
いくつかの事例において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニストである。例えば、いくつかの事例において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上との結合を阻害する。いくつかの事例において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１との結合を阻害する。他の事例において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ２との結合を阻害する。さらに他の事例において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方との結合を阻害する。ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、または小分子であり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。例えば、いくつかの事例において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４は、Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られており、ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されているＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合可溶性受容体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ペプチドまたは小分子化合物である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＡＵＮＰ−１２（ＰｉｅｒｒｅＦａｂｒｅ／Ａｕｒｉｇｅｎｅ）である。例えば、ＷＯ２０１２／１６８９４４、ＷＯ２０１５／０３６９２７、ＷＯ２０１５／０４４９００、ＷＯ２０１５／０３３３０３、ＷＯ２０１３／１４４７０４、ＷＯ２０１３／１３２３１７、及びＷＯ２０１１／１６１６９９を参照されたい。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１を阻害する小分子である。
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体である。様々な抗ＰＤ−１抗体は、本明細書に開示される方法及び使用に利用され得る。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１またはそのバリアントと結合することができる。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２ 断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、キメラまたはヒト化抗体である。他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト抗体である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ／Ｏｎｏ）は、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＭＤＸ−１１０６、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られており、ＷＯ２００６／１２１１６８に記載される抗ＰＤ−１抗体である。ニボルマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖は、以下のアミノ酸配列を含み：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号７７）、及び
（ｂ）軽鎖は、以下のアミノ酸配列を含む：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号７８）。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号７７及び配列番号７８からの６つのＨＶＲ配列を含む（例えば、配列番号７７からの３つの重鎖ＨＶＲ、及び配列番号７８からの３つの軽鎖ＨＶＲ）。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号７７からの重鎖可変ドメイン、及び配列番号７８からの軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１３７４８５３−９１−４）である。ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）は、ＭＫ−３４７５、Ｍｅｒｃｋ ３４７５、ランブロリズマブ、ＳＣＨ−９００４７５、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても知られており、ＷＯ２００９／１１４３３５に記載される抗ＰＤ−１抗体である。ペンブロリズマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖は、以下のアミノ酸配列を含み：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号７９）、及び
（ｂ）軽鎖は、以下のアミノ酸配列を含む：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号８０）。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号７９及び配列番号８０からの６つのＨＶＲ配列を含む（例えば、配列番号７９からの３つの重鎖ＨＶＲ、及び配列番号８０からの３つの軽鎖ＨＶＲ）。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号７９からの重鎖可変ドメイン、及び配列番号８０からの軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。ＭＥＤＩ−０６８０は、ヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ−１抗体である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤＲ００１（ＣＡＳ登録番号１８５９０７２−５３−９；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。ＰＤＲ００１は、ＰＤ−１とのＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の結合を遮断するヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ−１抗体である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。ＲＥＧＮ２８１０は、ヒト抗ＰＤ−１抗体である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−１０８（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＪＳ−００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ）である。ＪＳ−００１は、ヒト化抗ＰＤ−１抗体である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＳＴＩ−Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ−Ａ１１１０は、ヒト抗ＰＤ−１抗体である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。ＩＮＣＳＨＲ−１２１０は、ヒト抗ＰＤ−１抗体である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＴＳＲ−０４２（ＡＮＢ０１１としても知られる；Ｔｅｓａｒｏ／ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＡＭ０００１（ＡＲＭＯ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）である。ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との結合を遮断することなくＰＤ−１機能を阻害する抗ＰＤ−１抗体である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４（Ｅｎｕｍｅｒａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）である。ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４は、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１との結合を競合的に阻害する抗ＰＤ−１抗体である。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲ及び３つの軽鎖ＨＶＲ）及び／またはＷＯ２０１５／１１２８００（出願人：Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＷＯ２０１５／１１２８０５（出願人：Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＷＯ２０１５／１１２９００（出願人：Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＵＳ２０１５／０２１０７６９（Ｎｏｖａｒｔｉｓに帰属する）、ＷＯ２０１６／０８９８７３（出願人：Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＷＯ２０１５／０３５６０６（出願人：Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＷＯ２０１５／０８５８４７（出願人：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＷＯ２０１４／２０６１０７（出願人：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｊｕｎｍｅｎｇ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５４９３（出願者：Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、ＵＳ９２０５１４８（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅに帰属する）、ＷＯ２０１５／１１９９３０（出願人：Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ２０１５／１１９９２３（出願人：Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ２０１６／０３２９２７（出願人：Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ２０１４／１７９６６４（出願人：ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）、ＷＯ２０１６／１０６１６０（出願人：Ｅｎｕｍｅｒａｌ）、及びＷＯ２０１４／１９４３０２（出願人：Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。
さらなる実施形態において、配列番号６１からの重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号６２からの軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む単離された抗ＰＤ−１抗体が提供される。
さらなる実施形態において、重鎖及び／または軽鎖配列を含む、単離された抗ＰＤ−１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、以下の重鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有し：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号６１）、及び
（ｂ）軽鎖配列は、以下の軽鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号６２）。
さらなる特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、エフェクター機能が低減されているか、または最小である。さらなる特定の態様において、最小エフェクター機能は、「エフェクターなしＦｃ変異」またはグリコシル化変異から生じる。さらなる一実施形態において、エフェクターなしＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。いくつかの実施形態において、単離された抗ＰＤ−１抗体は、非グリコシル化される。抗体からのグリコシル化部位の除去は、上述のトリペプチド配列（Ｎ結合グリコシル化部位について）のうちの１つが除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成される。改変は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン、またはトレオニン残基を別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニン、または保存的置換）で置換することにより行われ得る。
（ｉｉｉ）ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニスト
いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２の、そのリガンド結合パートナーとの結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ−Ｌ２結合リガンドパートナーは、ＰＤ−１である。ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、または小分子であり得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、ＰＤ−Ｌ２抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ２またはそのバリアントと結合することができる。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ２抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ２抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２ 断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ２抗体は、キメラまたはヒト化抗体である。他の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ２抗体は、ヒト抗体である。さらなる特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ２抗体は、エフェクター機能が低減されているか、または最小である。さらなる特定の態様において、最小エフェクター機能は、「エフェクターなしＦｃ変異」またはグリコシル化変異から生じる。さらなる一実施形態において、エフェクターなしＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。いくつかの実施形態において、単離された抗ＰＤ−Ｌ２抗体は、非グリコシル化される。
Ｃ． 例示的な抑制性間質アンタゴニスト
任意の好適な抑制性間質アンタゴニストが、本発明の状況下において使用できる。間質遺伝子アンタゴニストの標的は、当技術分野で即知であり、例えば、Ｔｕｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １５：６６９−６８２，２０１５、及びＲｏｓｅｎｂｌｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １８３２：１０８８−１１０３，２０１３を参照されたい。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、ＴＧＦ−β（例えば、ＴＧＦ−β１及びＴＧＦ−β２）を標的とする。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、エンドグリン（ＣＤ１０５）、３Ｇ５抗原、ＦＡＰ、ＣＳＰＧ４（ＮＧ２）、及び／またはポドプラニン（ＧＰ３８）を含むがこれらに限定されない表面糖タンパク質を標的とする。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、ＰＥＣＡＭ（ＣＤ３１）、ＶＣＡＭ（ＣＤ１０６）、ＩＣＡＭ１（ＣＤ５４）、ＴＨＹ１（ＣＤ９０）及び／またはβ１インテグリン（ＣＤ２９）を含むがこれらに限定されない接着分子を標的とする。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、ＶＥＧＦＲ１（ＦＬＴ１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ３（ＦＬＴ４）、ＰＤＧＦＲα（ＣＤ１４０α）、及び／またはＰＤＧＦＲβ（ＣＤ１４０β）を含むがこれらに限定されない成長因子受容体を標的とする。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、ビメンチン、αＳＭＡ（ＡＣＴＡ２）及び／またはデスミンを含むがこれらに限定されない細胞内構造タンパク質を標的とする。抑制性間質アンタゴニストの他の標的には、５ＮＴ（ＣＤ７３またはＮＴ５Ｅ）ＲＧＳ３、エンドシアリン（ＣＤ２４８）、及びＦＳＰ１（Ｓ１００Ａ４）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、がん関連線維芽細胞関連ポリペプチドを標的とする。がん関連線維芽細胞関連ポリペプチドの例には、エンドグリン（ＣＤ１０５）、ＦＡＰ、ポドパリン、ＶＣＡＭ１、ＴＨＹ１、β１インテグリン、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ビメンチン、αＳＭＡ、デスミン、エンドシアリン、及び／またはＦＳＰ１が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、ＴＧＦ−β発現及び活性化を標的とする。例としては、ピルフェニドン、αｖβ６抗体、ＡＴＩ及びＡＴＩＩ受容体遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、ＣＡＴ−１９２（抗ＴＧＦ−β１モノクローナルＡＢ）、ならびにカベオリン足場ドメイン（ＣＳＤ）が含まれる。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、標準的なシグナル伝達経路ＴＢＲ１（例示的な阻害剤はＳＭ３０５）及びＳＭＡＤ３（例示的な阻害剤はＳＩＳ３）を含むＴＧＦ−βシグナル伝達経路を標的とする。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、ｃ−Ａｂｌ（例示的な阻害剤はメシル酸イマチニブ）、ＰＤＧＦＲ（例示的な阻害剤はダサチニブ）、ｃ−ｋｉｔ（例示的な阻害剤はニロチニブ）、及びＰＫＣ−δ（例示的な阻害剤には、小型特異的ポリペプチド及びロットレリン誘導体が含まれる）を含む非標準的なシグナル伝達経路を含むＴＧＦ−βシグナル伝達経路を標的とする。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、ＣＴＧＦ（例示的な阻害剤にはモノクローナルＣＴＧＦ抗体が含まれる）を標的とする。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、ＣＸＣＬ１２（例示的な阻害剤にはＣＸＣＬ１２抗体が含まれる）、ＣＸＣＲ４（例示的な阻害剤にはＡＭＤ３１００が含まれる）、及びＣＣＲ２（例示的な阻害剤にはＰＦ−０４１３６３０９が含まれる）を含む線維細胞ホーミングの阻害を標的とする。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、Ｓｒｃ（例示的な阻害剤にはダサチニブ及びＳＵ６６５６が含まれる）を標的とする。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、ＶＥＧＦＲ（例示的な阻害剤にはニンテダニブ及びＢＩＢＦ１１２０が含まれる）を標的とする。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、ＦＧＦＲ（例示的な阻害剤にはソラフェニブが含まれる）を標的とする。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、ＩＬ−１３（例示的な阻害剤にはＩＬ−１３に対するヒト化モノクローナル抗体が含まれる）を標的とする。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、ＩＬ−６受容体（例示的な阻害剤にはトシリズマブが含まれる）を標的とする。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、ＴＬＲ（例示的な阻害剤にはＴＬＲ阻害剤Ｅ５５６４、ＴＡＫ−２４２が含まれる）を標的とする。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、Ｎｏｘ４（ＲＯＳ）（例示的な阻害剤にはＧＫＴ１３６９０１が含まれる）を標的とする。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、ＥＴ−１（例示的な阻害剤にはボセンタン及び他のＥＴ受容体遮断剤が含まれる）を標的とする。いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、ＴＧＦ−β、ＰＤＰＮ、ＬＡＩＲ−１、ＳＭＡＤ、ＡＬＫ、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ／ＣＣＮ２）、内皮−１（ＥＴ−１）、ＡＰ−１、ＩＬ−１３、ＰＤＧＦ、ＬＯＸＬ２、エンドグリン（ＣＤ１０５）、ＦＡＰ、ポドプラニン（ＧＰ３８）、ＶＣＡＭ１（ＣＤ１０６）、ＴＨＹ１、β１インテグリン（ＣＤ２９）、ＰＤＧＦＲα（ＣＤ１４０α）、ＰＤＧＦＲβ（ＣＤ１４０β）、ビメンチン、αＳＭＡ（ＡＣＴＡ２）、デスミン、エンドシアリン（ＣＤ２４８）、またはＦＳＰ１（Ｓ１００Ａ４）アンタゴニストである。
いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、ピルフェニドン、ガルニセルチブ、ダセチニンブ、ニンテダニブ、ニロチニブ、ロトリン及び誘導体、またはソラフェニブである。
いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストは、ＴＧＦ−βアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、ＴＧＦ−βのそのリガンド結合パートナーとの結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、ＴＧＦ−βのＴＧＦ−βの細胞受容体との結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、ＴＧＦ−βの活性化を阻害する。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、ＴＧＦ−β１を標的とする。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、ＴＧＦ−β２を標的とする。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、ＴＧＦ−β３を標的とする。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、ＴＧＦ−β受容体１を標的とする。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、またはＴＧＦ−β３のうちの１つ以上を標的とする。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、ＴＧＦ−β受容体２を標的とする。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、ＴＧＦ−β受容体３を標的とする。一部の実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、ＴＧＦ−β受容体１、ＴＧＦ−β受容体２、またはＴＧＦ−β受容体３のうちの１つ以上を標的とする。
いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、抗ＴＧＦ−β抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＴＧＦ−β抗体は、抗ＴＧＦ−βと１つ以上のそのリガンドとの間の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態において、抗ＴＧＦ−β抗体は、ＴＧＦ−βの活性化を阻害することができる。いくつかの実施形態において、抗ＴＧＦ−β抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＴＧＦ−β抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態において、抗ＴＧＦ−β抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＴＧＦ−β抗体は、ヒト抗体である。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−β抗体は、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、及び／またはＴＧＦ−β３を阻害する。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−β抗体は、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、及びＴＧＦ−β３を阻害する。いくつかの実施形態において、抗ＴＧＦ−β抗体は、汎特異的抗ＴＧＦ−β抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＴＧＦ−β抗体は、例えば、米国特許第５，５７１，７１４号または国際特許出願第ＷＯ ９２／００３３０号、第ＷＯ ９２／０８４８０号、第ＷＯ ９５／２６２０３号、第ＷＯ ９７／１３８４４号、第ＷＯ ００／０６６６３１号、第ＷＯ ０５／０９７８３２号、第ＷＯ ０６／０８６４６９号、第ＷＯ ０５／０１００４９号、第ＷＯ ０６／１１６００２号、第ＷＯ ０７／０７６３９１号、第ＷＯ １２／１６７１４３号、第ＷＯ １３／１３４３６５号、第ＷＯ １４／１６４７０９号、もしくは第ＷＯ １６／２０１２８２号に開示される任意の抗ＴＧＦ−β抗体であり得、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態において、抗ＴＧＦ−β抗体は、フレソリムマブ、メテリムマブ、レルデリムマブ、１Ｄ１１、２Ｇ７、またはそれらの誘導体である。本明細書に列挙される実施形態のいずれかで使用するための、かかる抑制間質アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）は、以下のサブセクションＤのセクションｉ〜ｖｉｉに記載される特徴のいずれかを、単独または組み合わせで有し得ることが明示的に企図される。
いくつかの実施形態において、抑制性間質アンタゴニストを用いた治療は、組織における免疫細胞浸潤の増加が可能になる。理論に束縛されることなく、抑制性間質アンタゴニストは、標的組織内の間質を調節し、免疫細胞の標的組織への浸潤を促進する。例えば、本明細書に記載されるバイオマーカーを発現する線維性腫瘍の抑制間質アンタゴニストを用いた治療は、腫瘍内及び周囲の間質を調節し、腫瘍への免疫細胞の浸潤（例えば、免疫療法により調節）を可能にする。いくつかの実施形態において、免疫細胞浸潤の増加は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、または樹状細胞のうちの１つ以上の浸潤の増加である。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／またはＴｅｆｆ細胞である。いくつかの実施形態において、個体は、抑制性間質アンタゴニストを用いた治療以前の免疫療法に抵抗性である。いくつかの実施形態において、個体は、単独療法免疫療法をすでに実施されている。
Ｄ．抗体
ｉ．抗体親和性
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、または抗ＴＧＦ−β抗体）は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
一実施形態において、Ｋｄは、放射性標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。一実施形態において、ＲＩＡは、目的の抗体及びその抗原のＦａｂバージョンを用いて行われる。例えば、抗体に対するＦａｂの溶液結合親和性は、非標識抗原の一連の滴定の存在下で、Ｆａｂを最低濃度の（１２５Ｉ）標識抗原と平衡させ、次いで、抗Ｆａｂ抗体をコーティングしたプレートで結合した抗体を捕捉することによって測定される（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１，１９９９）。アッセイのための条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸塩（ｐＨ９．６）中５μｇ／ｍｌの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、続いて、室温（約２３℃）で２〜５時間、ＰＢＳ中２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミンによってブロッキングする。非吸着性のプレート（Ｎｕｎｃ番号＃２６９６２０）中で、１００ｐＭまたは２６ｐＭ［１２５Ｉ］−抗原を、目的とするＦａｂの段階希釈液と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９，１９９７）。次に、目的とするＦａｂを一晩インキュベートするが、このインキュベーションは、平衡が達成されることを確実にするために、より長い期間（例えば、約６５時間）継続し得る。その後、混合物を、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のため、捕捉プレートに移す。次に、溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μｌ／ウェルのシンチラント（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ−２０（商標）；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートを１０分間ＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数する。２０％以下の最大結合を付与する各Ｆａｂの濃度を競合結合アッセイにおける使用のために選択する。
別の実施形態に従うと、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用するアッセイは、固定化抗原ＣＭ５チップを約１０応答単位（ＲＵ）で用いて２５℃で行われる。一実施形態において、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサチップ（ＣＭ５，ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）を、供給業者の指示に従ってＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化する。抗原をｐＨ４．８の１０ｍＭの酢酸ナトリウムによって５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈した後、５μｌ／分の流量で注射し、カップリングされたタンパク質の約１０応答単位（ＲＵ）を達成する。抗原の注射に続いて、１Ｍのエタノールアミンを注射して、未反応基を遮断する。動態測定のため、Ｆａｂの２倍連続希釈物（０．７８ｎＭから５００ｎＭ）を、約２５μｌ／分の流量で２５℃で０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を有するＰＢＳ中に注射する。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度 （ｋｏｆｆ）を、単純な１対１ラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．２版）を使用して、会合センサーグラム及び解離センサーグラムを同時に適合することによって計算する。平衡解離定数（Ｋｄ）をｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として計算する。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，（Ｊ． Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１，１９９９）を参照されたい。上記表面プラズモン共鳴アッセイによるオンレートが１０６ Ｍ−１ｓ−１ を超える場合、オンレートは、ストップトフローを備えた分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、または撹拌キュベットを備えた８０００シリーズＳＬＭ−ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計で測定される場合に、増加する抗原濃度の存在下で、２５℃で、ＰＢＳ中２０ｎＭの抗−抗原抗体（Ｆａｂ型）（ｐＨ７．２）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加または減少を測定する蛍光消光技術を使用して決定することができる。
ｉｉ．抗体断片
特定の実施形態において、本明細書で提供される抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、または抗ＴＧＦ−β抗体）は、抗体断片である。抗体断片には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ断片、ならびに以下に記載される他の断片が含まれるが、これらに限定されない。特定の抗体断片の概説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４，２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の概説については、例えば、ＰｌｕｃｋｔｈｕｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ． １１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）， ｐｐ． ２６９−３１５（１９９４）を参照されたい。ＷＯ９３／１６１８５、ならびに米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号もまた参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加した生体内半減期を有するＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の考察については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る、２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、ＥＰ ４０４，０９７，ＷＯ１９９３／０１１６１、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４，２００３、及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４−６４４８，１９９３を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディも、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４，２００３）を参照されたい。
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てもしくは一部、または軽鎖可変ドメインの全てもしくは一部を含む、抗体断片である。特定の実施形態において、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ；例えば、米国特許第６，２４８，５１６Ｂ１号を参照されたい）。
抗体断片は、既知の方法に従う、インタクトな抗体のタンパク分解、ならびに組換え宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはファージ）の産生を含むが、これらに限定されない、様々な技術によって作製され得る。
ｉｉｉ．キメラ抗体及びヒト化抗体
特定の実施形態において、本明細書で提供される抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、または抗ＴＧＦ−β抗体）は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５，１９８４）に記載される。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えばサルに由来する可変領域）及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合断片が含まれる。
特定の実施形態において、キメラ抗体はヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、非ヒト親抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減させるために、ヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（またはその一部）が非ヒト抗体に由来し、及びＦＲ（またはその一部）がヒト抗体配列に由来する１つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意選択で、ヒト定常領域の少なくとも一部も含むことになる。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体中のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性または親和性を復元または改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。
ヒト化抗体及びそれらを作製する方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，（Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３，２００８）において概説されており、例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３−３２９，１９８８）、Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９−１００３３，１９８９）、米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、及び同第７，０８７，４０９号、Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５−３４，２００５）（特異性決定領域（ＳＤＲ）移植について記載）、Ｐａｄｌａｎ，（Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９−４９８，１９９１）（「リサーフェシング」について記載）、Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．（Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３−６０，２００５）（「ＦＲシャフリング」について記載）、Ｏｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．（Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１−６８，２００５）、及びＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．（Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２−２６０，２０００）（ＦＲシャフリングへの「誘導選択」アプローチについて記載）にさらに記載される。
ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域には、「最良適合」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６，１９９３）、軽鎖または重鎖可変領域の特定の下位集団のヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５，１９９２、及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３，１９９３を参照されたい）、ヒト成熟（体細胞変異した）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系列フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３，２００８を参照されたい）、ならびにＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−１０６８４，１９９７、及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１−２２６１８，１９９６を参照されたい）が含まれる。
ｉｖ．ヒト抗体
特定の実施形態において、本明細書で提供される抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、または抗ＴＧＦ−β抗体）は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の種々の技法を使用して産生することができる。ヒト抗体は、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５：３６８−７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０：４５０−４５９，２００８）に概して記載されている。
ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答して、インタクトなヒト抗体またはヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように修飾されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製され得る。かかる動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座を置き換えるか、または染色体外に存在するかもしくは動物の染色体内にランダムに組み込まれているヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含有する。かかるトランスジェニックマウスにおいて、内因性免疫グロブリン遺伝子座は一般に、不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の概説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，（Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７−１１２５，２００５）を参照されたい。例えば、米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号（ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載する）、米国特許第５，７７０，４２９号（ＨＵＭＡＢ（登録商標） 技術を記載する）、ならびに米国特許第７，０４１，８７０号（Ｋ−Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標） 技術を記載する）、ならびに米国特許出願公開第２００７／００６１９００号（ＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する）も参照されたい。かかる動物により生成されたインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによりさらに修飾され得る。
ヒト抗体は、ハイブリドーマに基づく方法によっても作製され得る。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫及びマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が記載されている。例えば、Ｋｏｚｂｏｒ， （Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １３３： ３００１， １９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， ｐｐ． ５１−６３， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８７）；及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６，１９９１）を参照されたい。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されるヒト抗体も、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２，２００６に記載されている。追加の方法としては、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を説明）及びＮｉ（Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５−２６８，２００６）（ヒト−ヒトハイブリドーマを説明）に記載される方法が含まれる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）はまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，（Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７−９３７，２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，（Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５−９１，２００５）にも記載される。
ヒト抗体は、ヒト由来ファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても生成され得る。次いで、かかる可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わされ得る。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技術は、以下に記載される。
ｖ．ライブラリ由来抗体
抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、または抗ＴＧＦ−β抗体）は、所望の活性（複数可）を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を保有する抗体に関してかかるライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当該技術分野で既知である。かかる方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１−３７，Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）で概説されており、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２−５５４，１９９０）、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４−６２８，１９９１）、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．（Ｊ． Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７，１９９２）、Ｍａｒｋｓ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１−１７５，Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）、Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．（Ｊ． Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０，２００４）、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（Ｊ． Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３，２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７−１２４７２，２００４）、及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．（Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１−２）：１１９−１３２，２００４）にさらに記載される。
特定のファージ提示法において、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリーが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により別個にクローニングされ、ファージライブラリ内で無作為に組み換えられ、これがその後、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｎ． Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３−４５５，１９９４）に記載されるように抗原結合ファージについてスクリーニングされ得る。ファージは典型的には、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片またはＦａｂ断片のいずれかとして抗体断片を提示する。免疫化供給源由来のライブラリは、ハイブリドーマの構築を必要とすることなく、高親和性抗体を免疫原に提供する。代替的に、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．（ＥＭＢＯ Ｊ，１２：７２５−７３４，１９９３）によって説明されるように、ナイーブレパートリーは、クローン化され（例えば、ヒトから）、いかなる免疫化も伴わずに、幅広い非自己抗原及び自己抗原に対する抗体の単一の源を提供することができる。最後に、ナイーブライブラリは、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１−３８８，１９９２）によって記載されるように、幹細胞由来の再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダム配列を含むＰＣＲプライマーを使用することによっても合成的に作製されて、高度可変ＣＤＲ３領域をコードし、試験管内での再配列を達成することができる。ヒト抗体ファージライブラリを記載する特許公開には、例えば、米国特許第５，７５０，３７３号、ならびに米国特許出願公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が含まれる。
ヒト抗体ライブラリから単離された抗体または抗体断片は、本明細書でヒト抗体またはヒト抗体断片と見なされる。
ｖｉ．多重特異性抗体
上記の態様のいずれか１つにおいて、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、または抗ＴＧＦ−β抗体）は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体であり得る。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。特定の実施形態において、結合特異性の一方は、ＰＤ−Ｌ１へのものであり、他方は、任意の他の抗原へのものである。特定の実施形態において、結合特異性の一方は、ＴＧＦ−βへのものであり、他方は、任意の他の抗原へのものである。特定の実施形態において、二重特異性抗体は、ＰＤ−Ｌ１の２つの異なるエピトープと結合し得る。二重特異性抗体を使用して、ＰＤ−Ｌ１またはＴＧＦ−βを発現する細胞に細胞傷害剤を局在化し得る。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体断片として調製できる。
多重特異性抗体を作製するための技法には、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の組換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７，１９８３）、ＷＯ９３／０８８２９、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５，１９９１を参照されたい）、及び「ノブインホール」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照されたい）が含まれるが、これらに限定されない。多重特異性抗体はまた、抗体Ｆｃヘテロ二量体分子を作製するために静電式ステアリング効果を遺伝子操作すること（例えば、ＷＯ２００９／０８９００４Ａ１を参照されたい）、２つ以上の抗体または断片を架橋すること（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号及びＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８１，１９８５を参照されたい）、二重特異性抗体を作製するためのロイシンジッパーを使用すること（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（５）：１５４７−１５５３，１９９２を参照されたい）、二重特異性抗体断片を作製するための「ダイアボディ」技術を使用すること（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４−６４４８，１９９３を参照されたい）、一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を使用すること（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５３６８，１９９４）、ならびに例えば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０，１９９１）に記載される三重特異性抗体を調製することによって作製され得る。
「オクトパス抗体」を含む３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体も、本明細書に含まれる（例えば、ＵＳ２００６／００２５５７６Ａ１を参照されたい）。
本明細書の抗体または断片としては、ＰＤ−Ｌ１及び別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む「二重作用Ｆａｂ」または「ＤＡＦ」も含まれる。本明細書の抗体または断片にはまた、ＶＥＧＦ及び別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含むＤＡＦも含まれる。
ｖｉｉ．抗体バリアント
特定の実施形態では、本発明の抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び抗ＰＤ−１抗体）のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによるか、またはペプチド合成により調製され得る。かかる修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内における、残基からの欠失、及び／または残基への挿入、及び／または残基の置換が含まれる。最終構築物に到達するように、欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせてもよいが、但し、その最終構築物が、所望の特徴、例えば、抗原結合性を有することを条件とする。
ａ．置換、挿入、及び欠失バリアント
特定の実施形態において、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換型変異原性のための目的の部位は、ＨＶＲ及びＦＲを含む。保存的置換は、表６において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表６において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される通りである。アミノ酸置換は、目的の抗体中に導入され得、その産物は、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、または改善されたＡＤＣＣもしくはＣＤＣについてスクリーニングされ得る。
表６：例示的な好ましいアミノ酸置換
Figure 2021502066
アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って分類され得る：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性： Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
ある種類の置換型バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基を置換することを伴う。一般に、さらなる研究のために選択される得られたバリアント（複数可）は、親抗体と比べて、特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加及び／または免疫原性の低減）における変更（例えば、改善）を有し、かつ／または実質的に保持された親抗体の特定の生物学的特性を有することになる。例示的な置換型バリアントは、例えば、本明細書に記載の技術などのファージディスプレイに基づく親和性成熟技術を使用して簡便に生成され得る親和性成熟抗体である。要するに、１つ以上のＨＶＲ残基が変異され、変異型抗体がファージにディスプレイされ、特定の生物活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。
改変（例えば、置換）は、ＨＶＲにおいて、例えば抗体親和性を改善するために行われ得る。かかる改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を経るコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９−１９６，２００８を参照されたい）、及び／または抗原と接触する残基で行われ得、結果として得られたバリアントＶＨまたはＶＬが結合親和性について試験される。二次ライブラリを構築し、そこから再選択することによる親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１−３７，Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）に記載される。親和性成熟のいくつかの実施形態において、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャフリング、またはオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。次いで、二次ライブラリが創出される。次いで、ライブラリをスクリーニングして、所望の親和性を有する任意の抗体バリアントを同定する。多様性を導入する別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４〜６つの残基）が無作為化されるＨＶＲ指向手法を伴う。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング変異誘発またはモデリングを使用して、特異的に特定され得る。特に、ＣＤＲ−Ｈ３及びＣＤＲ−Ｌ３は、多くの場合に標的とされる。
特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、かかる改変が抗体の抗原に結合する能力を実質的に低減させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低減しない保存的改変（例えば、本明細書に提供されるような保存的置換）がＨＶＲ内で行われ得る。かかる改変は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であり得る。上記で提供されるバリアントＶＨ及びＶＬ配列のある一定の実施形態において、各ＨＶＲは、改変されていないか、または１つ、２つ、もしくは３つ以下のアミノ酸置換を有するかのいずれかである。
変異誘発のために標的化され得る抗体の残基または領域の特定に有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１−１０８５，１９８９）に記載される「アラニンスキャニング変異誘発」と称される。この方法では、標的残基の残基または基（例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、及びＧｌｕなどの荷電残基）を特定し、中性または負に荷電されたアミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）で置き換え、抗体の抗原との相互作用が影響を受けたか否かを決定する。さらなる置換は、最初の置換に対する機能感受性を示すアミノ酸位置に導入され得る。代替的に、または加えて、抗原−抗体複合体の結晶構造は、抗体と抗原との間の接触点を同定する。かかる接触残基及び隣接する残基は置換の候補として標的とされてもよく、または排除されてもよい。バリアントは、スクリーニングして、それらが所望の特性を有するかどうかを決定され得る。
アミノ酸配列挿入には、長さが１残基から１００以上の残基を含有するポリペプチドの範囲であるアミノ末端及び／またはカルボキシル末端の融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入型バリアントとしては、酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのための）またはポリペプチドへの抗体のＮ末端もしくはＣ末端の融合が含まれ、これは抗体の血清半減期を増大させる。
ｂ． グリコシル化バリアント
特定の実施形態において、本発明の抗体を改変して、抗体がグリコシル化する程度を増加または減少させてもよい。本発明の抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つ以上のグリコシル化部位を創出するかまたは除去するように、アミノ酸配列を改変することによって簡便に達成され得る。
抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に結合される分岐状の二分岐状オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６−３２，１９９７を参照されたい。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、ならびに二分岐状オリゴ糖構造の「幹」のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが含まれ得る。いくつかの実施形態において、特定の改善された特性によって抗体バリアントを作製するために、本発明の抗体中にオリゴ糖の修飾が行われ得る。
一実施形態において、Ｆｃ領域と結合した（直接的にまたは間接的に）フコースを欠く炭水化物構造を有する抗体バリアントが提供される。例えば、かかる抗体中のフコースの量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％、または２０％〜４０％であり得る。フコースの量は、例えば、ＷＯ２００８／０７７５４６で説明されているＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析によって測定される、Ａｓｎ２９７に結合した全ての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造）の合計に対する、Ａｓｎ２９７での糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域内の約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵ番号付け）に位置するアスパラギン残基を指す；しかし、Ａｓｎ２９７はまた、抗体における小規模な配列変異に起因して、２９７位から約±３アミノ酸の上流または下流、すなわち、２９４〜３００位の間に位置してもよい。かかるフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許公開第２００３／０１５７１０８号、同第２００４／００９３６２１号を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠乏」抗体バリアントに関する公表文献の例には、ＵＳ２００３／０１５７１０８、ＷＯ２０００／６１７３９、ＷＯ２００１／２９２４６、ＵＳ２００３／０１１５６１４、ＵＳ２００２／０１６４３２８、ＵＳ２００４／００９３６２１、ＵＳ２００４／０１３２１４０、ＵＳ２００４／０１１０７０４、ＵＳ２００４／０１１０２８２、ＵＳ２００４／０１０９８６５、ＷＯ２００３／０８５１１９、ＷＯ２００３／０８４５７０、ＷＯ２００５／０３５５８６、ＷＯ２００５／０３５７７８、ＷＯ２００５／０５３７４２、ＷＯ２００２／０３１１４０、Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．（Ｊ． Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９−１２４９，２００４）、及びＹａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４，２００４）が含まれる。脱フコシル化抗体を産生することが可能な細胞株の例には、タンパク質フコシル化が欠損したＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３−５４５，１９８６）、米国特許出願第２００３／０１５７１０８Ａ１号、及びＷＯ２００４／０５６３１２Ａ１、特に実施例１１）、及びアルファ−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞などのノックアウト細胞株（例えば、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４，２００４、Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．９４（４）：６８０−６８８，２００６、及びＷＯ ２００３／０８５１０７）が含まれる。
例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐状オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている、二分されたオリゴ糖を有する抗体バリアントがさらに提供される。かかる抗体バリアントは、低減されたフコシル化機能を有しても、及び／または改善されたＡＤＣＣ機能を有してもよい。かかる抗体バリアントの例は、例えば、ＷＯ２００３／０１１８７８、米国特許第６，６０２，６８４号、及びＵＳ２００５／０１２３５４６に記載されている。Ｆｃ領域に付着しているオリゴ糖内に少なくとも１つのガラクトース残基を含む抗体バリアントも提供される。かかる抗体バリアントは、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。かかる抗体バリアントは、例えば、ＷＯ１９９７／３００８７、ＷＯ１９９８／５８９６４、及びＷＯ１９９９／２２７６４に記載されている。
ｃ．Ｆｃ領域バリアント
特定の実施形態において、１つ以上のアミノ酸修飾が、本発明の抗体のＦｃ領域内に導入され、それによりＦｃ領域バリアントが生成され得る。Ｆｃ領域バリアントは、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。
特定の実施形態において、本発明は、全てではないが、いくつかのエフェクター機能を有することにより、生体内での抗体の半減期が重要ではあるが、特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣなど）が不要または有害である用途に望ましい候補となる抗体バリアントを企図する。試験管内及び／または生体内細胞傷害性アッセイを行って、ＣＤＣ及び／またはＡＤＣＣ活性の低減／欠乏を確認してもよい。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠く（故にＡＤＣＣ活性を欠く可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確実にし得る。ＡＤＣＣを媒介するための初代細胞であるＮＫ細胞がＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方で、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，（Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−４９２，１９９１）の４６４ページの表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評定するための試験管内アッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９−７０６３，１９８６、及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９−１５０２，１９８５、米国特許第５，８２１，３３７号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１−１３６１，１９８７を参照されたい）に記載されている。代替的に、非放射性アッセイ法が用いられ得る（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ、及びＣＹＴＯＴＯＸ ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照されたい））。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が含まれる。代替的に、または加えて、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、生体内で、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２−６５６，１９９８）に開示されているものなどの動物モデルにおいて、評定され得る。Ｃ１ｑ結合アッセイを実行して、抗体がＣ１ｑに結合することができないためにＣＤＣ活性を欠くことを確認し得る。例えば、ＷＯ２００６／０２９８７９及びＷＯ２００５／１００４０２におけるＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評定するために、ＣＤＣアッセイが行われ得る（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３，１９９６、Ｃｒａｇｇ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．１０１：１０４５−１０５２，２００３、及びＣｒａｇｇ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．１０３：２７３８−２７４３， ２００４を参照されたい）。ＦｃＲｎ結合及び生体内クリアランス／半減期決定も、当該技術分野で既知の方法を使用して行われ得る（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １８（１２）：１７５９−１７６９，２００６を参照されたい）。
低下したエフェクター機能を有する抗体としては、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ以上の置換を有するものが含まれる（米国特許第６，７３７，０５６号及び同第８，２１９，１４９号）。かかるＦｃ変異は、アラニンへの残基２６５及び２９７の置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異を含む、アミノ酸２６５位、２６９位、２７０位、２９７位、及び３２７位のうちの２つ以上において置換を有するＦｃ変異を含む（米国特許第７，３３２，５８１号及び同第８，２１９，１４９号）。
ＦｃＲへの改善または縮小した結合を有する特定の抗体バリアントが、記載されている（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号、ＷＯ２００４／０５６３１２、及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ９（２）：６５９１−６６０４，２００１を参照されたい）。
特定の実施形態において、抗体バリアントは、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／または３３４位（残基のＥＵ番号付け）での置換を有するＦｃ領域を含む。
いくつかの実施形態において、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、ＷＯ９９／５１６４２、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６４：４１７８−４１８４，２０００）で説明されている、改変された（すなわち、改善したまたは低減した）Ｃ１ｑ結合及び／または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）をもたらす改変が、Ｆｃ領域になされる。
母体ＩｇＧの胎児への移入に関与する、増加した半減期及び新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への改善された結合を有する抗体（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７，１９７６、及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９，１９９４）が、米国公開第２００５／００１４９３４Ａ１号に記載されている。それらの抗体は、ＦｃＲｎとのＦｃ領域の結合を改善する、１つ以上の置換を内部に有するＦｃ領域を含む。かかるＦｃバリアントは、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、または４３４のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有するものを含む（米国特許第７，３７１，８２６号）。
Ｆｃ領域バリアントの他の例に関しては、Ｄｕｎｃａｎ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ（Ｎａｔｕｒｅ３２２：７３８−４０，１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及びＷＯ９４／２９３５１もまた参照されたい。
ｄ．システイン操作された抗体バリアント
特定の実施形態において、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作された抗体、例えば、「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態において、置換された残基は、抗体の利用しやすい部位で生じる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基が抗体のアクセス可能な部位に位置付けられ、それを使用して、抗体を他の部分（薬物部分またはリンカー−薬物部分など）に抱合して、本明細書にさらに記載される免疫複合体を作製することができる。ある特定の実施形態において、以下の残基のうちの任意の１つ以上を、システインで置換することができる：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ付番）、重鎖のＡ１１８（ＥＵ付番）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ付番）。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号で説明されているように生成し得る。
ｅ．抗体誘導体
特定の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含有するようにさらに修飾され得る。抗体の誘導体化に好適な部分としては、限定するものではないが、水溶性ポリマーが含まれる。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストランまたはポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレン（ｐｒｏｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）グリコールホモポリマー、プロリプロピレン（ｐｒｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）オキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、いずれの分子量のものであり得、分岐状または非分岐状であり得る。抗体と結合したポリマーの数は異なってもよく、２つ以上のポリマーが結合している場合、それらは同じ分子であっても、異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が定義された条件下である療法に使用されるかなどを含むが、これらに限定されない、考慮すべき事項に基づいて決定され得る。
別の実施形態において、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る、抗体及び非タンパク質性部分の複合体が提供される。一実施形態において、非タンパク質性部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００−１１６０５，２００５）。放射線は、いずれの波長のものであってもよく、これには、限定するものではないが、通常の細胞を傷つけないが、抗体−非タンパク質性部分に近接する細胞が殺滅される温度まで非タンパク質性部分を加熱する波長が含まれる。
ｆ．免疫複合体
本発明は、化学療法剤もしくは薬物、成長阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、またはそれらの断片）、または放射性同位体などの１つ以上の細胞毒性剤と複合された、本明細書の抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、または抗ＴＧＦ−β抗体）を含む免疫複合体も提供する。
一実施形態では、免疫複合体は、マイタンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号及び同第５，４１６，０６４号、ならびに欧州特許第ＥＰ０４２５２３５Ｂ１号を参照されたい）、モノメチルオーリスタチン薬物部分ＤＥ及びＤＦ（ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ）などのオーリスタチン（米国特許第５，６３５，４８３号、同第５，７８０，５８８号、及び同第７，４９８，２９８号を参照されたい）、ドラスタチン、カリケアマイシンまたはその誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、及び同第５，８７７，２９６号、Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：３３３６−３３４２，１９９３、及びＬｏｄｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２９２５−２９２８，１９９８を参照されたい）、ダウノマイシンまたはドキソルビシンなどのアントラサイクリン（Ｋｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：４７７−５２３，２００６、Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １６：３５８−３６２，２００６、Ｔｏｒｇｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１６：７１７−７２１（２００５）、Ｎａｇｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：８２９−８３４（２０００）、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：１５２９−１５３２，２００２、Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４３３６−４３４３，２００２、及び米国特許第６，６３０，５７９号を参照されたい）、メトトレキサート；ビンデシン；ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル（ｌａｒｏｔａｘｅｌ）、テセタキセル（ｔｅｓｅｔａｘｅｌ）、及びオルタタキセル（ｏｒｔａｔａｘｅｌ）などのタキサン；トリコテセン、ならびにＣＣ１０６５を含むがこれらに限定されない１つ以上の薬物に複合されている抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）である。
別の実施形態では、免疫複合体は、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンシンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ−Ｓ）、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、及びトリコテセンを含むがこれらに限定されない酵素活性毒素またはその断片に複合された、本明細書に記載される抗体を含む。
別の実施形態において、免疫複合体は、放射性原子に抱合されて放射性複合体を形成する、本明細書に記載される抗体を含む。放射性複合体の産生には、様々な放射性同位体が利用可能である。例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体が含まれる。放射性複合体を検出のために使用する場合、それは、シンチグラフィー研究のための放射性原子、例えば、ｔｃ９９もしくはＩ１２３、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像法（別名、磁気共鳴画像法、ＭＲＩ）のためのスピン標識、例えば、再びヨウ素−１２３、ヨウ素−１３１、インジウム−１１１、フッ素−１９、炭素−１３、窒素−１５、酸素−１７、ガドリニウム、マンガン、もしくは鉄を含み得る。
抗体及び細胞傷害性剤の抱合体は、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えば、アジプイミド酸ジメチルＨＣｌ）、活性エステル（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）、アルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド）、ビス−アジド化合物（例えば、ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビス−ジアゾニウム誘導体（例えば、ビス−（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えば、トルエン２，６−ジイソシアネート）、及びビス−活性フッ素化合物（例えば、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン）などの多様な二官能性タンパク質カップリング剤を使用して作製され得る。例えば、リシン免疫毒素は、Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１０９８，１９８７）で記載されているように調製することができる。炭素−１４で標識された１−イソチオシアナトベンジル−３−メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドの抗体への複合化のための例示的なキレート剤である。ＷＯ９４／１１０２６を参照されたい。リンカーは、細胞内において細胞毒性薬物の放出を容易にする「切断可能リンカー」であり得る。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、感光性リンカー、ジメチルリンカー、またはジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７−１３１，１９９２、及び米国特許第５，２０８，０２０号）が使用され得る。
本明細書の免疫複合体またはＡＤＣは、市販されている（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ．，Ｕ．Ｓ．Ａから）、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ−ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ−ＥＭＣＳ、スルホ−ＧＭＢＳ、スルホ−ＫＭＵＳ、スルホ−ＭＢＳ、スルホ−ＳＩＡＢ、スルホ−ＳＭＣＣ、及びスルホ−ＳＭＰＢ、ならびにＳＶＳＢ（サクシニミジル−（４−ビニルスルホン）安息香酸塩）を含むが、これらに限定されない架橋剤試薬で調製されるかかる複合体を明示的に企図するが、これらに限定されない。
Ｄ．薬学的製剤
本発明に従って使用される、例えば、免疫療法（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）などのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト）及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、抗ＴＧＦ−β抗体などのＴＧＦ−βアンタゴニスト）のような治療製剤は、所望の純度を有する治療剤を、凍結乾燥された製剤または水溶液の形態にある任意選択の薬学上許容される担体、賦形剤、または安定剤と混合することにより、保管のために調製される。製剤に関する一般情報に関しては、例えば、Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．） Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９０、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０、Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．） Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．） Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０、及びＷａｌｔｅｒｓ（ｅｄ．） Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），Ｖｏｌ １１９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，２００２を参照されたい。
許容される担体、賦形剤、または安定剤は、受容者に対し、使用される用量及び濃度で非毒性であり、これにはリン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が含まれる。
本明細書の製剤は、２つ以上の活性化合物、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものも含有し得る。かかる医薬品の種類及び有効量は、例えば、製剤中に存在する治療剤の量及び種類、ならびに患者の臨床的パラメータに依存する。
活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタシレート）マイクロカプセル内に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及び名のカプセル）中、またはマクロ乳濁液中に取り込まれ得る。かかる技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．，１９８０に開示されている。
徐放性調製物が調製され得る。徐放性調製物の好適な例としては、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透性マトリクスが含まれ、このマトリクスは、成型品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態にある。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸及びγエチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なマイクロスフェア）など）、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
生体内投与に使用される製剤は、滅菌されていなければならない。これは、滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成される。
Ｖ．製品及びキット
本発明の別の態様において、個体の治療、予防、及び／または診断に有用な材料を含有するキットまたは製品が提供される。
いくつかの事例では、かかるキットまたは製品は、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を含むがこれらに限定されない）及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体を含むがこれらに限定されない）を含む抗がん療法から利益を受け得るがん（膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌を含むがこれらに限定されない）を有する個体を特定するために使用できる。かかる製品またはキットは、（ａ）表１に示す１つ以上の遺伝子またはその任意の組み合わせ（例えば、表２〜５のうちのいずれか１つに示す任意の組み合わせ）の発現レベルを決定するための試薬と、（ｂ）試薬を使用して、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体を特定するための説明書と、を含む。追加の態様において、（ａ）表１に示す１つ以上の遺伝子またはその任意の組み合わせ（例えば、表２〜５のうちのいずれか１つに示す任意の組み合わせ）の発現レベルを決定するための試薬と、（ｂ）試薬を使用して、免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／または抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療に対するがん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸癌、または乳癌）を有する個体の応答をモニタリング及び／または評価するための説明書と、を含む。
記載される任意のキットまたは製品は、厳重な管理下で、バイアル、管等の１つ以上の容器手段を受容するように区分化された担体手段を備えてよく、容器手段のそれぞれは、この方法において用いられる別個の要素のうちの１つを含む。この製品またはキットが核酸ハイブリダイゼーションを利用して標的核酸を検出する場合、このキットは、標的核酸配列の増幅のためのヌクレオチド（複数可）を含む容器、及び／または酵素、蛍光、もしくは放射性同位元素標識等のレポーター手段を備える容器も有してもよい。
いくつかの事例において、この製品またはキットは、上述の容器と、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用説明書を含む添付文書を備える、商業的観点及びユーザの観点から望ましい材料を含む１つ以上の他の容器とを備える。ラベルは、組成物が特定の用途に使用されることを示すために容器上に提示される場合があり、上記のものなどの生体内での使用または試験管内での使用のいずれかに関する指示も示す場合がある。例えば、この製品またはキットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸干渉食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液などの薬学的に許容される希釈緩衝液を含む容器をさらに含み得る。
本明細書に記載されるキットまたは製品は、多数の実施形態を有し得る。一事例において、キットまたは製品は、容器と、当該容器上のラベルと、当該容器内に収容された組成物と、を含み、組成物は、厳しい条件下で、本明細書に列挙される遺伝子（例えば、表１に示される遺伝子、または表２〜５に示される遺伝子の任意の組み合わせ）の相補体に対してハイブリダイズする１つ以上のポリヌクレオチドを含み、当該容器上のラベルは、組成物を使用して、試料中の本明細書に列挙される遺伝子（例えば、表１に記載される遺伝子、または表２〜５に示される遺伝子の任意の組み合わせ）の存在を評価し得ることを示しており、このキットは、特定試料タイプにおける遺伝子ＲＮＡまたはＤＮＡの存在を評価するために、ポリヌクレオチド（複数可）を使用するための説明書を含む。
オリゴヌクレオチドベースの製品またはキットの場合、製品またはキットは、例えば、（１）オリゴヌクレオチド、例えば、タンパク質をコードする核酸配列にハイブリダイズする、検出可能に標識されたオリゴヌクレオチド、または（２）核酸分子を増幅させるために有用な一対のプライマーを含む。製品またはキットはまた、例えば、緩衝剤、防腐剤、またはタンパク質安定化剤を含むことができる。製品またはキットは、検出可能な標識（例えば、酵素または基質）を検出するのに必要な構成要素をさらに含むことができる。製品またはキットは、アッセイされ、試験試料と比較され得る、対照試料を含んでも、または一連の対照試料をさらに含むことができる。製品またはキットの各成分は、個別の容器内に封入されてもよく、様々な容器の全ては、キットを使用して行われたアッセイの結果の解釈のための説明書と共に単一のパッケージ中にあってもよい。
免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがんを有する個体を特性するためのキットが本明細書で提供され、キットは、（ａ）個体からの試料中における表１に示される遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）の発現レベルを決定するための試薬と、任意で（ｂ）試薬を使用して、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定するための説明書と、を含む。
別の例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を用いた治療に対するがんを有する個体の応答をモニタリング及び／または評価するためのキットが本明細書で提供され、キットは、（ａ）個体からの試料中における表１に示される遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２）の発現レベルを決定するための試薬と、任意で（ｂ）試薬を使用して、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の応答をモニタリング及び／または評価するための説明書と、を含む。
例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗− ＴＧＦ−β抗体）を用いた治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定するためのキットが本明細書で提供され、キットは、（ａ）個体からの試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２の遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルを決定するための試薬と、任意で（ｂ）試薬を使用して、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定するための説明書と、を含む。
さらに別の例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を用いた治療に対するがんを有する個体の応答をモニタリング及び／または評価するためのキットが本明細書で提供され、キットは、（ａ）個体からの試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２の遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルを決定するための試薬と、任意で（ｂ）試薬を使用して、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の応答をモニタリング及び／または評価するための説明書と、を含む。
前述の実施形態のいずれかにおいて、キットは、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の発現レベルを決定するための試薬を含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの実施形態において、キットは、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの２つの発現レベルを決定するための試薬を含み、例えば、任意の例示的な組み合わせが、表２に示される。いくつかの実施形態において、キットは、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの３つの発現レベルを決定するための試薬を含み、例えば、任意の例示的な組み合わせが、表３に示される。いくつかの実施形態において、キットは、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの４つの発現レベルを決定するための試薬を含み、例えば、任意の例示的な組み合わせが、表４に示される。いくつかの実施形態において、キットは、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２のうちの５つの発現レベルを決定するための試薬を含み、例えば、任意の例示的な組み合わせが、表５に示される。いくつかの実施形態において、キットは、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の発現レベルを決定することを含む。
前述の方法のいずれかにおいて、キットは、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ２の発現レベルを決定することを含み得る。前述の方法のいずれかにおいて、キットは、ＴＧＦＢ１及びＴＧＦＢＲ２の発現レベルを決定することを含み得る。
前述のキットのいずれかのいくつかの実施形態において、１つ以上の遺伝子は、少なくともＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の遺伝子は、ＡＤＡＭ１９を含む。他の実施形態において、１つ以上の遺伝子は、ＣＯＭＰを含む。さらなる実施形態において、１つ以上の遺伝子は、ＡＤＡＭ１９及びＣＯＭＰを含む。
例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗− ＴＧＦ−β抗体）を用いた治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定するためのキットが本明細書で提供され、キットは、（ａ）個体からの試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルを決定するための試薬と、任意で（ｂ）試薬を使用して、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定するための説明書と、を含む。
さらに別の例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制間質アンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）を用いた治療に対するがんを有する個体の応答をモニタリング及び／または評価するためのキットが本明細書で提供され、キットは、（ａ）個体からの試料中におけるＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルを決定するための試薬と、任意で（ｂ）試薬を使用して、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の応答をモニタリング及び／または評価するための説明書と、を含む。
前述の方法のいずれかにおいて、キットは、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）の発現レベルを決定するための試薬を含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１のうちの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルを決定するための試薬を含む。いくつかの実施形態において、キットは、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の発現レベルを決定するための試薬を含む。
前述のキットのいずれかのいくつかの実施形態において、１つ以上の遺伝子は、ＡＤＡＭ１９、ＡＣＴＧ２、ＣＮＮ１、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５）を含む。
ＶＩ．実施例
以下は、本発明の方法の実施例である。上述の概要を考慮すると、様々な他の実施形態が実施され得ることが理解される。以下の実施例は、限定するためではなく例示として提供される。
材料及び方法
Ａ．研究デザイン、患者コホート、ＰＤ−Ｌ１試験、応答評価
この分析の試料は、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０から収集され、転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）患者におけるアテゾリズマブ（３週間ごとに１２００ ｍｇ（ｑ３ｗ））を調査する単一アームの第ＩＩ相試験（臨床治験識別子：ＮＣＴ０２１０８６５２）であった。治験の主要なエンドポイントは、１０％を超える部分応答（ＰＲ）率を達成することであった（固形腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１）。以前のプラチナ系化学療法に失敗している患者、またはプラチナ系化学療法に適格ではなかった未治療の患者が適格である。主要エンドポイントは、以前に治療された及び未治療の集団の両方で満たされていた。全ての患者は、研究登録前の２年間に腫瘍組織を採取されている必要があった。組織を、最初にＰＤ−Ｌ１分析（Ｖｅｎｔａｎａプラットフォームを使用したＳＰ１４２抗体）に使用した。ＰＤ−Ｌ１陽性を、腫瘍組織の免疫成分における染色した細胞の５％を上回るとして定義した。追加の組織を探索的分析に使用した。全ての患者は、応答評価を促進する基準で測定可能な疾患を有した。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を、治療に対する応答を評価するために使用した。断面イメージングを、６週ごとに実行した。全ての患者は、この分析に対して適切な倫理的承認を与えた。
Ｂ．ＰＤ−Ｌ１免疫組織化学（ＩＨＣ）
ＰＤ−Ｌ１ ＩＨＣは、Ｐｏｗｌｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ５１５：５５８−５６２，２０１４において、以前に記載されている。要するに、事前にスクリーニングされた生検を、保存記録用パラフィン包埋組織から収集した。患者は、研究への参加前に組織を中央研究所に送ることが求められた。試料を、スクリーニングの際に処理した。ＦＦＰＥ腫瘍組織を、独自の診断用抗ヒトＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体（ＳＰ１４２）を使用した免疫組織化学により、ＰＤ−Ｌ１に対して予見的に染色した。マクロファージ、樹状細胞、及びリンパ球を含む腫瘍浸潤免疫細胞上のＰＤ−Ｌ１発現について試料をスコア化した。検体を、＜１％、≧１％であるが＜５％、≧５％であるが＜１０％、または≧１０％の腫瘍浸潤免疫細胞がＰＤ−Ｌ１陽性であった場合にそれぞれ、免疫組織化学ＩＣ ０、１、２、または３としてスコア化した。異なる時点または試料からの複数の検体を含む患者のＰＤ−Ｌ１スコアは、最も高いスコアに基づいた。このアッセイを、ＩＣ１及びＩＣ２カットオフでの臨床治験における試験的使用のために検証した。腫瘍細胞（ＴＣ）上のＰＤ−Ｌ１発現の診査分析を実施した。検体を、＜１％、≧１％であるが＜５％、≧５％であるが＜５０％、または≧５０％の腫瘍細胞がＰＤ−Ｌ１陽性であった場合にそれぞれ、免疫組織化学ＴＣ０、ＴＣ１、ＴＣ２、またはＴＣ３としてスコア化した。
Ｃ．核酸試料調製
各症例の病理的診断を、Ｈ＆Ｅ染色スライドの審査で確認し、核酸抽出に達した全ての試料は、最低２０％の腫瘍細胞が含まれた。Ｈ＆Ｅ画像を、病理学者によってマクロダイセクションのためにマークした。ＲＮＡ（Ｈｉｇｈ Ｐｕｒｅ ＦＦＰＥＴ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ，Ｒｏｃｈｅ）及びＤＮＡ（ＱＩＡＡＭＰ（登録商標）ＤＮＡ ＦＦＰＥ ＴｉｓｓｕｅＫｉｔ，Ｑｉａｇｅｎ）を、その後、マクロダイセクションされた切片から抽出した。
図５は、既知のＰＤ−Ｌ１ ＩＣステータス、及び全エクソーム配列決定、ＦＭＯｎｅ系変異プロファイリング、ＲＮＡ配列決定、及びがん免疫表現型検査で分析された他の分子データポイントの少なくとも１つを有する有効性評価可能な患者の数を示す。表７は、バイオマーカー評価可能患者（ＢＥＰ）集団の人口統計学的詳細を示す。ＲＮＡ配列決定データが生成された患者を代表的なＢＥＰとして選択し、主要な臨床的共変量の分布を治療意図（ＩＴＴ）集団と比較して列挙し、有効性評価可能な患者のみを評価した。患者の数及び割合（括弧内）の両方を表示した。ＢＣＧ：カルメット・ゲラン桿菌、ＥＣＯＧ：米国東海岸癌臨床試験グループ。
表７：ＩＴＴ及びＢＥＰ集団の人口統計
Figure 2021502066
Ｄ．変異プロファイリング（全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）及びＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）（ＦＭＯｎｅ）パネル）
２５０人の患者のＷＥＳデータを生成し、ＨＩＳＥＱ（登録商標）２５００（ＩＬＬＵＭＩＮＡ（登録商標））シーケンサーで、ＡｇｉｌｅｎｔＳＵＲＥＳＥＬＥＣＴ（登録商標）ｖ５（５１ ＭＢ）キットを使用して、腫瘍及び末梢血単核細胞の両方から抽出されたＤＮＡを配列決定した。ＦＡＳＴＱ形式読み取りを、ＧＳＮＡＰ （Ｗｕ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２６：８７３−８８１， ２０１０、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１４１８：２８３−３３４， ２０１６） バージョン‘２０１３−１０−１０’（パラメータ：’−Ｍ ２ −ｎ １０ −Ｂ ２ −ｉ １ −−ペアマックス−ｄｎａ＝１０００ −−末端閾値＝１０００ −−ｇｍａｐ−モード＝なし−−クリップ−重複’）を使用してヒト参照ゲノム（ＮＣＢＩ Ｂｕｉｌｄ ３８）に整列した。結果として生じたＢＡＭファイル内の重複する読み取りを、ＰｉｃａｒｄＴｏｏｌｓを使用してマークし、挿入欠失を、ＧＡＴＫ ＩｎｄｅｌＲｅａｌｉｇｎｅｒツールを使用して再配列した。
体細胞バリアントを、Ｌｏｆｒｅｑ ｖ２．１．２（Ｗｉｌｍ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．４０：１１１８９−１１２０１、２０１２）及びＳｔｒｅｌｋａ（Ｓａｕｎｄｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２８：１８１１−１８１７， ２０１２）コールのユニオンを使用して呼び出した。インデルの品質を「ｌｏｆｒｅｑ ｉｎｄｅｌｑｕａｌ −ｄｉｎｄｅｌ」を使用して配列に割り当て、体細胞変異を「−−ｃａｌｌ−ｉｎｄｅｌｓ」オプションと共に「ｌｏｆｒｅｑ ｓｏｍａｔｉｃ」を使用して呼び出した。Ｓｔｒｅｌｋａ系体細胞変異を、Ｓｔｒｅｌｋａが提供する構成ファイル「ｓｔｒｅｌｋａ＿ｃｏｎｆｉｇ＿ｂｗａ＿ｄｅｆａｕｌｔ．ｉｎｉ」を使用して呼び出し、「ｉｓＳｋｉｐＤｅｐｔｈＦｉｌｔｅｒｓ ＝ ０」の代わりに「ｉｓＳｋｉｐＤｅｐｔｈＦｉｌｔｅｒｓ ＝ １」を設定することが唯一変更された。体細胞変異を、Ｒｅｆｓｅｑ系遺伝子モデルで、Ｅｎｓｅｍｂｌ Ｖａｒｉａｎｔ Ｅｆｆｅｃｔ Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（ＭｃＬａｒｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．１７：１２２，２０１６）を使用して、転写産物に対する効果について注釈付けした
発現した変異を特定するために、ＲＮＡｓｅｑ整列を、ＲパッケージＶａｒｉａｎｔＴｏｏｌｓ（Ｌａｗｒｅｎｃｅ ｅｔ ａｌ．ＶａｒｉａｎｔＴｏｏｌｓ： Ｔｏｏｌｓ ｆｏｒ Ｗｏｒｋｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｖａｒｉａｎｔｓ Ｖｅｒｓｉｏｎ １．１２．０）からのｔａｌｌｙＶａｒｉａｎｔｓ関数を使用して、エクソームデータにおいて特定された体細胞変異について集計した。各変異のネオ抗原の潜在性を、ＮｅｔＭＨＣｃｏｎｓ （Ｋａｒｏｓｉｅｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ６４：１７７−１８６， ２０１２）によって予測される最小ＩＣ５０値に基づいて、対象のＨＬＡ遺伝子型を特定し、変異を含む全てのＨＬＡ対立遺伝子、及び８〜１１量体ペプチドにわたって最適なＨＬＡ−ネオエピトープペアを割り当てた後に予測した。ＨＬＡ 遺伝子型解析を、Ｐｏｌｙｓｏｌｖｅｒ（Ｓｈｕｋｌａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．３３：１１５２−１１５８， ２０１５）を使用して、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の全エクソームデータに対して行った。
加えて、ＤＮＡを２９３人の患者からの１０ミクロンのＦＦＰＥ切片から抽出し、ニューヨーク州公認の臨床検査改善修正法（ＣＬＩＡ）、及び標的化された次世代シーケンシング（ＮＧＳ）系ゲノムプロファイリングのための米国病理学会（ＣＡＰ）認定の研究所（Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）に提示した。アダプタ連結したＤＮＡは、３９５のがん関連遺伝子の全てのコーディングエクソンに加えて、がんで頻繁に再配置された３１の遺伝子からイントロンを選択するハイブリッド捕獲を受けた（ＦＭＯｎｅパネル）。
捕獲されたライブラリを、ＩＬＬＵＭＩＮＡ（登録商標）ＨＩＳＥＱ（登録商標）２５００で、５１ ＭｂのＡｇｉｌｅｎｔＳＵＲＥＳＥＬＥＣＴ（登録商標）ｖ５キットを使用して、＞５００ｘ（ＤＮＡ）または〜３Ｍユニーク読み取り（ＲＮＡ）のエクソン適用範囲深度の中央値で配列決定し、結果として得られた配列を、前述（Ｆｒａｍｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３１：１０２３−１０３１，２０１３）のように、塩基置換、小さな挿入及び削除（挿入欠失）、コピー数改変（局所的増幅及びホモ接合性の削除）、ならびに遺伝子融合／再配列について分析した。１０００ゲノムプロジェクト（ｄｂＳＮＰ１４２）からの頻繁な生殖細胞バリアントを削除した。不純な臨床検体における変異検出精度（感度及び特異性）を最大化するには、試験を、≧５％の変異対立遺伝子頻度（ＭＡＦ）、≧１０％のＭＡＦで挿入欠失、≧９９％の精度、及び＞９９％の感度でベイトされたイントロン／エクソン内で発生する融合（Ｆｒａｍｐｔｏｎら（上記参照））で塩基置換を検出するために、以前に最適化及び検証した。がんにおける体細胞変異のカタログ（ＣＯＳＭＩＣ ｖ６２）に登録されている既知の確認された体細胞改変を、対立遺伝子頻度≧１％で呼び出す（Ｆｏｒｂｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３９：Ｄ９４５−Ｄ９５０， ２０１１）。
ＦＭＯｎｅパネルから、検出されたコーディング領域（同義改変を含む置換及び挿入欠失）における短いバリアントの数から腫瘍遺伝子変異量を計算した。既知及び予測される生殖細胞の改変、ならびに既知の体細胞及び可能性のある体細胞バリアントはカウントしない。Ｍｂあたりの変異量は、カウントされた変異の数をＦＭＯｎｅパネルのゲノム標的領域のＭｂで割ったものである。特に明記しない限り、ＦＭＯｎｅ系変異量を、変異量に関する全ての分析に使用した。
Ｅ． アテゾリズマブまたは変異量に対する変異及び応答の間の関連
各遺伝子について、既知または可能性のある変異がその遺伝子に対して報告された場合、患者を変異体と称した。経路系分析について、経路内の任意の遺伝子が既知のまたは可能性のある変異を有すると報告された場合、患者を経路内の変異体と称した。それ以外の場合、患者を非変異体とみなした。フィッシャーの正確確率検定を使用して、応答者（完全応答者及び部分応答者）及び非応答者（安定した進行性疾患）の間で変異患者の数が異なるかを特定した。ウィルコクソンの符号順位検定を使用して、変異状態及び変異量の間の関連を試験した。単一遺伝子のｐ値は、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ及びＨｏｃｈｂｅｒｇ補正を使用して実行した試験の数に対して修正した。経路系分析では、名目上のｐ値を報告した。
Ｆ． 遺伝子発現プロファイル
ＴＲＵＳＥＱ（登録商標）ＲＮＡアクセス技術（ＩＬＬＵＭＩＮＡ（登録商標））を使用して３６８人の患者について全トランスクリプトームプロフィールを生成した。リボソームリードを除去するために、ＲＮＡｓｅｑ読み取りを最初にリボソームＲＮＡ配列と整列した。残りの読み取りを、ＧＳＮＡＰ （Ｗｕ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２６：８７３−８８１， ２０１０、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１４１８：２８３−３３４， ２０１６） バージョン‘２０１３−１０−１０’を使用して、ヒト参照ゲノム（ＮＣＢＩ Ｂｕｉｌｄ ３８）に整列し、７５塩基配列あたり最大２つのミスマッチを許可する（パラメータ：‘−Ｍ ２−ｎ１０−Ｂ２ −ｉ１−Ｎ１−ｗ２０００００−Ｅ１−−ペアマックス−ｒｎａ＝２０００００−−クリップ−重複）。遺伝子発現レベルを定量化するために、各ＲｅｆＳｅｑ遺伝子のエクソンにマッピングされた読み取り数を、Ｒ／ＢｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒパッケージＧｅｎｏｍｉｃＡｌｉｇｎｍｅｎｔｓによって提供される機能を使用して、鎖特異的な様式で計算した（Ｌａｗｒｅｎｃｅ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｃｏｍｐｕｔ． Ｂｉｏｌ．０：ｅ１００３１１８， ２０１３）。
Ｇ． 差次的遺伝子発現及び変異量またはＰＤ−Ｌ１ ＩＨＣとの関連
Ｒ／ＢｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒパッケージａｒｒａｙＱｕａｌｉｔｙＭｅｔｒｉｃｓ（Ｋａｕｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ９５：１３８−１４２， ２０１０）を使用して品質管理を行った後、Ｍ値のトリミング平均値（ＴＭＭ）を使用してカウントデータを正規化し、ｖｏｏｍを用いて、関連する精密重量で１００万分のｌｏｇ２カウントに変換した（Ｌａｗ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．１５：Ｒ２９，２０１４）。
免疫細胞（ＩＣ）でのＰＤ−Ｌ１タンパク質染色に関連する遺伝子を特定するために、各遺伝子の正規化、応答変数としてのｌｏｇ２変換発現、及び独立変数としてのＰＤ−Ｌ１陽性（ＩＣｐ）として特定される免疫細胞のｌｏｇ２変換割合を使用して、線形回帰モデルを適合した。報告された効果のサイズは、モデル近似からの係数を表し、ｌｏｇ２変換ＩＣｐの標準偏差の２倍に回帰の勾配を掛けたものである。図１Ｃは、ＰＤ−Ｌ１ ＩＣ陽性条件のみの効果サイズ及び調整されたｐ値をプロットした。
アテゾリズマブへの応答に関連する生物学を特定するために、患者を応答者（完全応答者及び部分応答者）及び非応答者（安定した進行性疾患）に分類した。これら２つのグループ間で差次的に発現される遺伝子を、Ｒ／Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒパッケージｌｉｍｍａを使用して決定し（Ｒｉｔｃｈｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．４３：ｅ４７，２０１５）、中程度のｔ検定を使用して遺伝子発現の変化を推定する経験的ベイジアンアプローチを実行する。
腫瘍の変異量に関連する遺伝子を特定するために、各遺伝子の正規化、応答変数及び変異量としてのｌｏｇ２変換発現、バッチ、ならびに独立変数としてコホートを使用して、線形回帰モデルを適合した（後者２つが、ＴＭＢと相関することが見出されたため）。Ｒの分散分析（）関数を使用して、Ｆ検定のｐ値を計算した。報告された効果サイズは、モデルの近似からの係数を表し、ＴＭＢの標準偏差の２倍で調整した。
Ｈ． 京都遺伝子ゲノム百科事典（ＫＥＧＧ）を使用した遺伝子セット集積解析
関連試験（応答または変異量を伴う遺伝子発現）に続いて、Ｆｉｏｓ Ｇｅｎｏｍｉｃｓを、超幾何分布検定（Ｆａｌｃｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２３：２５７−２５８， ２００７）を使用してＫＥＧＧ経路のメンバーシップを集積するために上位１，０００遺伝子（ｐ値でランク付けした）を分析し、上方及び下方制御された遺伝子を別々に評価した。集積ｐ値を、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ及びＨｏｃｈｂｅｒｇ法を使用して試験した経路の数に対して補正した。集積分析の完全な結果を、表８（応答）及び表９（変異量）に報告した。表８に、応答（ＣＲ／ＰＲ対ＳＤ／ＰＤ）によって 差次的に発現される遺伝子において有意に（ＦＤＲ＜０．１）集積されたＫＥＧＧ遺伝子セットを列挙した。「方向」は、カテゴリが応答者の遺伝子の上方（「上方」）または下方制御（「下方」）において集積されたかを示す。「特定された遺伝子」は、応答に関連していることを見出した特定のカテゴリ内の全ての遺伝子を列挙した。「Ｓ」はこれらの遺伝子の数を示し、「Ｎ」はカテゴリ内の遺伝子の総数を示し、同時に、「ｐ（調整）」は調整された集積ｐ値を保持する（超幾何検定）。表９に、ＴＭＢと相関する遺伝子における有意に（ＦＤＲ＜０．０５）集積されたＫＥＧＧ遺伝子セットを列挙した。「方向」は、カテゴリが、ＴＭＢと相関する陽性（「上方」）または陰性（「下方」）遺伝子において集積されたかを示す。「特定された遺伝子」は、ＴＭＢと相関していることが見出された特定のカテゴリ内の全ての遺伝子を列挙した。「Ｓ」、「Ｎ」、及び「ｐ（調整）」は、表８の通りである。
表８：応答に関連する経路
Figure 2021502066
Figure 2021502066
Figure 2021502066
表９：ＴＭＢに関連する経路
Figure 2021502066
Figure 2021502066
Ｉ． シグネチャに使用される遺伝子セット
ＫＥＧＧ経路には、大まかに関連する機能しか有しない多数の遺伝子が含まれているため、本文に記載されている４つのコアバイオロジーの洗練された遺伝子セット（表１０）を構築した。詳細には、
（ｉ）ＤＮＡ損傷修復遺伝子については、Ｌａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ １１：９６−１１０，２０１１に記載される遺伝子セットを使用し、
（ｉｉ）細胞周期制御性遺伝子については、ＴＣＧＡが膀胱癌において頻繁に報告されると報告したｐ５３／Ｒｂ経路内の遺伝子を使用し（Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎａｔｕｒｅ ５０７：３１５−３２２，２０１４）、
（ｉｉｉ）ＣＤ８ Ｔエフェクター遺伝子については、以前に公開されたシグネチャ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３８７：１９０９−１９２０， ２０１６、Ｂａｌａｒ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３８９：６７−７６， ２０１７）を使用し、及び
（ｉｖ）ＴＧＦ−βについては、３つの異なるシグネチャを検討した。最初に、経路のインプットをモニタリングするために、リガンド（ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２、及びＴＧＦＢ３）及び受容体（ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、及びＴＧＦＢＲ３）をＩＭｖｉｇｏｒ２１０における結果と関連付けるために評価した。ＴＧＦＢ１及びＴＧＦＢＲ２は、結果と有意に関連しており（それぞれ、調整ｐ＝８．９５６ｘ１０−３、及び調整ｐ＝１．０７０ｘ１０−２）、この２つをＴＧＦ−βの２遺伝子シグネチャとして使用した。次に、経路のアウトプットをモニタリングするために、以下に記載するように、汎線維芽細胞ＴＧＦ−β応答シグネチャ（汎−Ｆ−ＴＢＲＳ）を生成した。さらに、図２Ａでは、細胞外マトリックスの組織化に関与していると報告される遺伝子のより大きなセットをさらに示す（Ｓｊｏｄａｈｌ ｅｔ Ｃａｎｃｅｒ． Ｒｅｓ．１８：３３７７−３３８６，２０１２）。
Ｊ． シグネチャスコアの算出
遺伝子発現分析のために、シグネチャにおける各遺伝子の発現を、最初にＺスコア変換した。次に、主成分分析を実行し、主成分１を抽出して遺伝子シグネチャスコアとした。このアプローチは、セット内の相関性の高い（または反相関性の）遺伝子の最大遮断でのセットのスコアを集中させるという利点を有し、一方で、遺伝子からの低下した重み付けの寄与は、他のセットメンバーでは追跡しない。
Ｋ． 遺伝子シグネチャスコアまたは腫瘍遺伝子変異量及び目的の特性の間の関連
以下は、実施例全体の様々な試験に使用された検定法であり、
（ｉ）応答との関連については、有効性を評価できる患者のみを考慮し、これらは、特に明記されていない限り、応答者（ＣＲ／ＰＲ）及び非応答者（ＳＤ／ＰＤ）にグループ化し、
（ｉｉ）二重特性、例えば応答と、正常に分布する連続的な特性との関連については、かかる遺伝子発現スコア、２試料のｔ検定を実行し、１つの遺伝子シグネチャ内で複数の対試験が実行された場合−特性の組み合わせ、ｐ値は、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉで補正し、
（ｉｉｉ）二重特性、例えば応答または変異の状態と、傾斜分布を示したＴＭＢとの関連付けについて、ウィルコクソン符号順位検を実行した。ＴＭＢをｌｏｇ２ 変換し、０ＴＭＢを有する１人の外れ値患者を分析から除外し、
（ｉｖ）２つのカテゴリ的特性、例えば、応答及びＩＣレベルの間の関連の評価のために、フィッシャーの正確確率検定を実行し、
（ｖ）免疫表現型との関連については、免疫表現型を順序付けされた因子（不毛＜除外＜浸潤）として扱い、ＡＮＯＶＡを使用して尤度比検定のｐ値を算出した。これからの例外は、クラスカルウォリスＨ検定が使用されたＴＭＢとの関連を試験することであり、
（ｖｉ）尤度比検定を、遺伝子発現シグネチャスコアなどの連続的特性と、ＩＣレベルなどの２つ以上のグループの分類的特性との間の関連を試験するためにも使用した。さらに、同じ試験を使用して２つの特性間の相互作用を評価し、２つの特性が２つの独立変数として含まれているモデルと、これら２つの変数間の相互作用項を含むモデルとを比較した。
ｌｏｇ２スケールでのＴＭＢの視覚化では、変異を有しない患者を除外した（正確なバイオマーカー評価可能集団に応じて、これは１人または２人の患者のみであった）。全てのグラフで、各グループ内の患者数を上部に示した。
Ｌ． 応答における説明される差異
一般化線形モデルは、従属変数として二重応答（ＣＲ／ＰＲ対ＳＤ／ＰＤ）、及び独立変数として異なるシグネチャまたはＴＭＢの単一／組み合わせからのスコアを使用して適合した。ロジスティック回帰の疑似−Ｒ２を、患者の応答における「説明される分散」の尺度、すなわち、生物学的インプットの寄与に起因し得る患者の応答の変動の割合として抽出した（Ｄｏｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ Ｌｉｎｅａｒ Ｍｏｄｅｌｓ． Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ／ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００８を参照されたい）。
Ｍ．分子サブタイピング
ＴＣＧＡサブタイプを、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら（上記参照）に記載される方法論に従って割り当てた。
Ｌｕｎｄサブタイプを割り当てるために、１０３８遺伝子についての遺伝子発現の重心のデータセットをＳｊｏｄａｈｌらによって提供した（Ｓｊｏｄａｈｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１８：３３７７−３３８６，２０１２、Ｓｊｏｄａｈｌ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ． １８３：６８１−６９１，２０１３）。報告されたＲＮＡｓｅｑデータにおいて検出された遺伝子と重複する８８４重心の削減されるセットを使用して、分子サブタイプ（ＭＳ１ａ、ＭＳ１ｂ、ＭＳ２ａ１、ＭＳ２ａ２、ＭＳ２ｂ１、ＭＳ２ｂ２．１、及びＭＳ２ｂ２．２）を割り当てた。これらの重心はマイクロアレイの遺伝子発現プロファイルに基づいていたため、ＲＮＡ配列決定のような別のプラットフォームに単純に引き継ぐことはできず、これらの８８４遺伝子及び重心の中央値（ｌｏｇ２）発現レベル間のスピアマン相関距離を算出することにより、分子サブタイプの割り当てを実行することを選択した。ランク系アプローチを使用する際に、プラットフォーム特有の影響を最小限にすることを目指した（しかしながら、Ｓｐｅａｒｍａｎの代わりにＰｅａｒｓｏｎを使用すると非常に類似した結果が得られたことは注目に値する）。各試料に最短距離を有する分子サブタイプを割り当てた。その後、クラスターＭＳ１ａ及びＭＳ１ｂは、それぞれ、尿路上皮Ａ、ＭＳ２ａ１、及びＭＳ２ａ２と結合し、ゲノム的に不安定なサブタイプであり、クラスターＭＳ２ｂ１、ＭＳ２ｂ２．１、及びＭＳ２ｂ２．２は、それぞれ浸潤、尿路上皮Ｂ、及び基底／ＳＣＣ様サブタイプと同等である。
「尿路上皮様」は、元の「尿路基底」の代わりとして最近提案されていることに注意されたい（Ｌｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｌａｄｄｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ２：３７−４７，２０１６）。明細書では、更新された用語を使用する。同様に、「基底／ ＳＣＣ様」は、現在では元の「ＳＣＣ様」よりも好まれる。
Ｎ． サブタイプヒートマップに使用される遺伝子セット
Ｌｕｎｄサブタイプ標識を、上述されるように割り当てた。これらのサブタイプ及びこの原稿で検討されている生物学の様々な軸の関係をよりよく理解するために、図２Ａ及び２Ｈは、１３の生物学からの追加の遺伝子（すなわち、サブタイプの割り当てに必ずしも使用されなかった遺伝子）の遺伝子発現値を示す。表示される遺伝子は、次のように構築されたより大きな遺伝子セットの代表的なメンバーである：
Ａ：Ｓｊｏｄａｈｌ ｅｔ ａｌ．２０１２（上記参照）によって報告されたＦＧＦＲ３遺伝子シグネチャ（代表を選択した）、
Ｂ：ＣＤ８ Ｔエフェクターシグネチャ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら（上記参照））、
Ｃ：Ｓｅｎｂａｂａｏｇｌｕ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．１７：２３１，２０１６によって報告された抗原処理機構、
Ｄ：免疫チェックポイントシグネチャ、
Ｅ：ＭＫＩ６７及び応答との関連付けのための遺伝子セットの集積に寄与した細胞周期遺伝子（ＫＥＧＧ）を選択（表８）、
Ｆ：ＤＮＡ複製依存ヒストン（表８で発見されたヒストンの代表）、
Ｇ：上記で導入したＤＮＡ損傷修復遺伝子セットの選択メンバー、
Ｈ：Ｓｊｏｄａｈｌ ｅｔ ａｌ．２０１２によって報告された細胞外マトリックス組織（ＥＣＭ）セット（代表を選択した）、
Ｉ：ＴＧＦ−βの２遺伝子シグネチャ、
Ｊ：Ｓｊｏｄａｈｌ ｅｔ ａｌ．２０１２によって報告された血管新生シグネチャ（代表を選択した）、
Ｋ：Ｄａｍｒａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １１１：３１１０−３１１５，２０１４によって報告された上皮間葉移行（ＥＭＴ）マーカー、
Ｌ： 後述されるように決定される汎−Ｆ−ＴＢＲＳ、及び
ＴＣＧＡ：Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎａｔｕｒｅ（上記参照）で報告されているように、ＴＣＧＡサブタイプ特異的に発現する遺伝子（図２Ｈ）。
Ｏ． ＣＤ８／トリクロームデュアル染色
組み合わせたＣＤ８／トリクロームデュアル染色を、４μｍＦＦＰＥ分画で実行した。ＩＨＣ手順を、最初に抗ヒトＣＤ８ウサギモノクローナル抗体ＳＰ１６（Ｓｐｒｉｎｇ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ；カタログ番号Ｍ３１６０）を１：１００希釈で室温で１時間使用し、続いて抗原検索をＣｅｌｌ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ １試薬（ＣＣ１、Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ；カタログ番号９５０−１２４）を使用して実行した。ＯＭＮＩＭＡＰ（商標）ＤＡＢキット （Ｖｅｎｔａｎａ、カタログ番号７６０−１４９）を使用して、特異的に結合した一次抗体を可視化した ＩＨＣ手順が完了し、蒸留水ですすいだ後、スライドは、Ｂｏｕｉｎの固定液で６０℃で１時間固定した後、前述のように、Ｗｅｉｇｅｒｔのヘマトキシリン、Ｂｉｅｂｒｉｃｈのスカーレット酸フクシン、リンモリブデン−リンタングステン酸、及びアニリンブルーで構成される通常の三重染色液を使用した（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｈｉｓｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ａｒｍｅｄ Ｆｏｒｃｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１９９２，ｐ．１３２）。染色手順の最後に、スライドをエタノール濃度を上げながら脱水し、キシレンに浸し、合成封入剤を使用してカバーガラスをかけた。
Ｐ． 生体内研究
ＥＭＴ６マウス乳癌細胞株を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。細胞を、Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）１６４０培地と、２ｍＭ Ｌ−グルタミンと、１０％ウシ胎児血清（ＨＹＣＬＯＮＥ（登録商標））で培養した。対数増殖期の細胞を遠心分離し、Ｈａｎｋの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で１回洗浄し、カウントして、５０％ＨＢＳＳ及び５０％ＭＡＴＲＩＧＥＬ（商標） （ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に１ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度で再懸濁し、マウスに注入した。雌のＢａｌｂ／ｃマウスを Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ （Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ， ＣＡ）から入手した。マウスを標準的なげっ歯類のマイクロ隔離飼育器に収容し、腫瘍細胞の移植前に少なくとも３日間についての条件を研究するために順化した。動物は８〜１０週齢であった。健康で明らかな異常がないと思われる動物のみを研究に使用した。マウスの左乳房脂肪パッド＃５に、１００μｌのＨＢＳＳ ＭＡＴＲＩＧＥＬ（商標）（１：１）中の１ｘ１０５ＥＭＴ６細胞を接種した。腫瘍の体積が１３０〜２３０ｍｍ３に達したとき（接種後約８日）に、動物を腫瘍体積に基づいて治療群に分け、アイソタイプコントロール抗体、抗ＰＤ−Ｌ１（１０ｍｇ／ｋｇの初回用量、続いて５ｍｇ／ｋｇの用量）、抗ＴＧＦベータ（１０ｍｇ／ｋｇ）、または抗ＰＤ−Ｌ１と抗ＴＧＦベータとの組み合わせで治療した。治療開始の７日後、マウスを安楽死させ、ＩＨＣまたはフローサイトメトリー分析のために腫瘍を採取した。有効性試験では、抗体を週３回３週間投与した（初回用量は静脈内投与、その後は腹腔内投与）。腫瘍を、ノギスによって週に２回測定し、腫瘍体積を改良版の楕円式である１／２×（長さｘ幅２）を使用して計算した。腫瘍体積が３２ｍｍ３（検出の下限）を下回ると、完全退縮（ＣＲ）（１００％腫瘍成長阻害）とみなした。腫瘍の体積が２０００ ｍｍ３を超えた場合、マウスを安楽死させた。研究中に体重減少がなく、有害な臨床症状を示さなかったため、安楽死の基準を満たしたマウスは存在しなかった。明細書での全ての動物研究は、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈの動物実験委員会及び使用委員会によって承認された。研究で使用されるグループサイズは、有意義なデータを生成するために必要な最小サイズであると推定した。
Ｑ． マウスからの腫瘍全体のＲＮＡ及びタンパク質の定量
未処理のＥＭＴ６腫瘍におけるＴＧＦ−βアイソフォームの存在量を、ＲＮＡｓｅｑ及びＥＬＩＳＡによって、それぞれＲＮＡ及びタンパク質レベルの両方で分析した。ＲＮＡｓｅｑ分析のために、平均サイズ３００ｍｍ３の腫瘍を収集した。ＴＧＦ−βタンパク質のＥＬＩＳＡ定量化のために、乳房脂肪パッドへの接種の１４日後に腫瘍を収集し、急速冷凍し、続いてＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ破壊システム（Ｑｉａｇｅｎ）での放射免疫沈降アッセイ（ＲＩＰＡ）バッファーで溶解した。総タンパク質をビシンコニン酸（ＢＣＡ）アッセイによって定量化し、総タンパク質インプットを試料にわたって正規化した。試料中のＴＧＦ−βを酸で活性化し、ＥＬＩＳＡキットの指示に従って測定した（マウスＴＧＦ−β１及びＴＧＦ−β２、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｍｏｕｓｅ ＴＧＦ−β３，ＬＳＢｉｏ）。処置開始から７日後に収集された血漿においてＭｏｕｓｅ ＶＥＧＦ ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ（登録商標）ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、ＶＥＧＦを定量した。
Ｒ． フローサイトメトリー用の単一細胞懸濁液及び抗体染色の準備
腫瘍を処置開始の７日後に収集した。腫瘍を秤量し、ディスパーゼ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、コラゲナーゼＰ、及びＤＮａｓｅＩ（Ｒｏｃｈｅ）のカクテルを使用して３７℃で４５分間酵素消化して、単一細胞懸濁液を得た。細胞はをＶＩ−ＣＥＬＬ（登録商標）ＸＲ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用してカウントした。
ホスホ−ＳＭＡＤ（ｐＳＭＡＤ）染色については、製造元の指示に従って、ＢＤ ＰＨＯＳＦＬＯＷ（商標）Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ Ｂｕｆｆｅｒ、及びＢＤ ＰＨＯＳＦＬＯＷ（商標）Ｐｅｒｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、細胞を固定及び透過処理した。細胞を、リン酸化型のＳＭＡＤ２及びＳＭＡＤ３に指向するフィコエリトリン（ＰＥ）複合抗体で０．０８μｇ／ｍｌの濃度で氷上で１時間染色した（ｃｌｏｎｅ Ｏ７２−６７０，ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）。Ｔ細胞染色については、最初に細胞をマウスＢＤ Ｆｃブロック （ｃｌｏｎｅ ２．４Ｇ２， ５ μｇ／ｍｌ， ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ） 及び生存染色 （ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（登録商標）Ａｑｕａ Ｆｉｘａｂｌｅ Ｄｅａｄ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と共に氷上で３０分間インキュベートした。次に、細胞をＣＤ４５（ＢＶ６０５，ｃｌｏｎｅ ３０−Ｆ１１，０．６７μｇ／ｍｌ，ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＴＣＲｂ （ＰＥ，ｃｌｏｎｅ Ｈ５７−５９７，２μｇ／ｍｌ，Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、ＣＤ８（ＡＰＣ−Ｃｙ７，ｃｌｏｎｅ ５３−６．７，１μｇ／ｍｌ，Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ） の抗体と共に氷上で３０分間インキュベートした。細胞を固定し、透過処理（ＥＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥ（商標）Ｆｏｘｐ３／Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ，Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）してグランザイムＢ（ＦＩＴＣ，ｃｌｏｎｅ ＮＧＺＢ，５μｇ／ｍｌ，ＥＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥ（商標），Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）について染色した。
フローサイトメトリーデータを、ＢＤ ＬＳＲＦＯＲＴＥＳＳＡ（商標）細胞分析機器またはＦＡＣＳＹＭＰＨＯＮＹ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて収集し、ＦＬＯＷＪＯ（登録商標）Ｓｏｆｔｗａｒｅ （Ｖｅｒｓｉｏｎ １０．２，ＦｌｏｗＪｏ，ＬＬＣ）を使用して分析した。
Ｓ． マウス組織での免疫組織化学
腫瘍を処置開始の７日後に収集した。腫瘍を１０％中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ）で固定し、パラフィン包埋した。ＩＨＣをＳＵＰＥＲＦＲＯＳＴ（商標）Ｐｌｕｓガラススライド上に乗せ、厚さ４μｍのパラフィン包埋組織切片で実行した。染色をＬＡＢ ＶＩＳＩＯＮ（商標）Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で実行した。切片を脱パラフィンし、脱イオン水に再水和した。抗原検索を、１ｘＤＡＫＯ Ｔａｒｇｅｔ Ｒｅｔｒｉｅｖａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で２０分間９９℃で実行し、７４℃に冷却した。続いて、内因性ペルオキシダーゼを、３％Ｈ２Ｏ２で４分間室温でインキュベートすることによりクエンチした。ＣＤ３（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ｃｌｏｎｅ ＳＰ７，カタログ番号 ＲＭ−９１０７−Ｓ，１：２００希釈） を ＡＢＣ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｅｌｉｔｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ （Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，カタログ番号ＰＫ−６１００）を伴う抗ウサギ（７．５μｇ／ｍＬ）二次抗体を使用して検出した。切片をＭａｙｅｒのヘマトキシリンで対比染色し、脱水し、永久封入剤で封入し、カバーガラスで覆った。
Ｔ． 汎線維芽細胞ＴＧＦ−β応答シグネチャ（汎−Ｆ−ＴＢＲＳ）の生成
膀胱（ＰＨＢＲ、初代正常膀胱線維芽細胞、ＰＣＳ−４２０−０１３（商標）、ＡＴＣＣ）、結腸（ＣＣＤ−１８Ｃｏ、ＣＲＬ−１４５９（商標）、ＡＴＣＣ）、乳房（ＨＭＦ、＃７６３０、ＳｃｉｅｎＣｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、肺（ＩＭＲ９０、ＣＣＬ−１８６（商標）、ＡＴＣＣ）、膵臓（ＨＰａＳｔｅＣ、＃３８３６、ＳｃｉｅｎＣｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、及び卵巣（ＨＯＦ、＃７３３６、ＳｃｉｅｎＣｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）からの初代線維芽細胞を、２４時間２連で（１）対照、（２）ＴＧＦ−β１（１０ｎｇ／ｍＬ、＃）、または（３）ＴＧＦ−β１（１０ｎｇ／ｍＬ）＋ＴＧＦ−β阻害剤ガルニセルチブ（１０ μＭ）を用いた処置前に一晩血清飢餓状態にした。ＴＧＦ−β誘導遺伝子を、上記の３つの条件を比較するＲＮＡｓｅｑトランスクリプトーム解析によって特定した。Ｆ−ＴＢＲＳを、（１）対照群と比較して、ＴＧＦ−β１処置群では少なくとも２倍高い発現レベル（偽発見率（ＦＤＲ）０．１）、（２）ＴＧＦ−β１＋処置単独（ＦＤＲ ０．１）と比較して、ＴＧＦ−β１＋阻害剤群では少なくとも２倍低い発現レベル、（３）全ての６つの線維芽細胞型において基準（１）及び（２）を満たす基準を使用して決定した。これらの３つの基準（ｎ＝７９）を通過した遺伝子を、阻害の強さ（対照対ＴＧＦ−β１＋ＴＧＦ−β阻害剤）に従ってランク付けし、汎組織１９遺伝子Ｆ−ＴＢＲＳを定義するために、１００万平均値減少あたり少なくとも５カウントで選別した。
Ｕ． 汎組織６遺伝子Ｆ−ＴＢＲＳの生成（６遺伝子シグネチャ）
上述される１９遺伝子汎−Ｆ−ＴＢＲＳデータに基づいて汎組織６遺伝子Ｆ−ＴＢＲＳを開発したが、ＴＧＦ−β経路成分（ＴＧＦＢ１及びＴＧＦＢＲ２）及び標的（ＣＴＧＦ、ＡＤＡＭ１９、ＡＣＴＡ２、及びＣＯＭＰ）をさらに優先した。６遺伝子シグネチャの予測値を検証するために、予後効果（一変量連続Ｃｏｘ比例ハザード回帰モデルを使用）及び予測効果（中央値カットオフを用いたログランク検定を使用）のハザード比を算出し、アテゾリズマブ臨床治験における予測効果のハザード比を算出した。分析は、６遺伝子シグネチャの高発現が、ＵＣ、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）治験におけるアテゾリムマブ（アテゾ）単剤療法に対する応答の欠如と関連していることを示した。例えば、図６Ｂ及び６Ｃを参照し、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０及びＰＯＰＬＡＲ研究（ＮＣＴ０１９０３９９３）からのデータをそれぞれ示す。さらに、ＴＣＧＡ結腸直腸癌（ＣＲＣ）データセットでは、６遺伝子シグネチャの高発現も全体的な生存率の低下に大きく関連し、ＣＭＳ４分子サブタイプにおいて集積され、ＣＲＣ患者の生存率の低いサブグループと相関する（Ｇｕｉｎｎｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１（１１）：１３５０−１３５６，２０１５）。図６Ａ、７Ａ、及び７Ｂを参照されたい。
Ｖ． マクロファージ及びＴ細胞ＴＧＦ−β応答シグネチャ（Ｍ及びＴ細胞ＴＢＲＳ）
マクロファージ及びＴ細胞特異的ＴＢＲＳを、Ｃａｌｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．４７：３２０−３２９，２０１５から採用し、それぞれ１１７８及び６９遺伝子である。シグネチャスコアを、（１）ＥＭＴ６ ＲＮＡｓｅｑデータでのシグネチャ遺伝子の第１の主成分（ＰＣ１）を導出する、（２）ＰＣ１と少なくとも０．８のスピアマン順位相関を有するシグネチャ遺伝子を取得する、及び（３）ステップ（２）からの遺伝子のＺスコアの平均を取ることによって算出した。ステップ（２）でのフィルタリングは、Ｍ−ＴＢＲＳ及びＴ−細胞−ＴＢＲＳそれぞれについて１０１及び１０遺伝子をもたらした。
Ｗ． Ｔ細胞浸潤の統計分析
明視野画像を、Ｈａｍａｍａｔｓｕ ＮａｎｏＺｏｏｍｅｒ自動スライドスキャンプラットフォームによって最終倍率２００倍で取得した。画像を、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）ソフトウェアパッケージ（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ）の２０１６ｂバージョンで分析した。目的の領域（ＲＯＩ）を病理学者によって定義した。ＲＯＩ境界内のＣＤ３＋でマークされた細胞を、強度しきい値及び単純な形態学的フィルタリングによって特定した。免疫細胞浸潤を、各スライド（すなわち、各マウス）について、そのスライド上のＲＯＩ内の全てのＣＤ３＋マークされた細胞にわたるＲＯＩ境界までの平均値最短距離を算出することによって評価した。次に、ＲＯＩ境界からＲＯＩ中心までの最大距離で割ることにより、スライドごとに平均距離を正規化した。次に、正規化した平均距離を３つの研究（６６６、１４３０、１４３６）でプールし、固定カテゴリ変数としての処置群及びＲＯＩ領域及びＲＯＩ内のＣＤ３＋細胞の総数を共変量として線形回帰によって分析した。共変量調整平均値及び９５％信頼区間を、各処理群について報告した。治療群間の対比較を、Ｔｕｋｅｙの正直有意差（ＨＳＤ）検定を使用して行った。全ての分析はＲを使用して実行し、距離の算出をＲパッケージ「ｓｐａｔｓｔａｔ」を使用して行った（Ｂａｄｄｅｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｓｐａｔｉａｌ Ｐｏｉｎｔ Ｐａｔｔｅｒｎｓ： Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ Ｒ． Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ／ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２０１５）。
実施例１：既存の腫瘍免疫は、炎症性腫瘍における完全応答と関連する
多くのヒト固形腫瘍は、３つの異なる免疫表現型のうちの１つを示す：強固なＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤及びＰＤ−Ｌ１発現によって特徴付けされる「免疫炎症」表現型、Ｔ細胞が細胞外マトリックスに富む間質に蓄積する「免疫除外」表現型、及び腫瘍または周囲の間質内に浸潤しているリンパ球が明らかに少ない、「免疫不毛」の表現型。炎症性腫瘍は、免疫除外または免疫不毛の表現型と比較して、チェックポイントの遮断に対する応答が高いと考えられる。しかしながら、この関連は、大規模な臨床治験の状況下または単一の腫瘍型内で体系的に試験されていない。ｍＵＣでのアテゾリズマブ療法への応答を理解するために、統合された分子及び組織学的分析と、逆翻訳アプローチとを組み合わせて、所見を機能的に試験した。
アテゾリズマブを用いたＰＤ−Ｌ１遮断の臨床活性の調査のために、進行性ｍＵＣを有する４２９人の患者を第二相単群臨床治験に登録した（ＩＭｖｉｇｏｒ２１０；ＮＣＴ０２１０８６５２）。客観的奏効率をＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って評価し、治験のエンドポイントとして機能した。完全奏効（ＣＲ）または部分奏効を達成した患者を応答者として分類し、安定した疾患（ＳＤ）または進行性疾患（ＰＤ）を示した非応答者と比較した。基準腫瘍での腫瘍浸潤性免疫細胞（ＩＣ）におけるＰＤ−Ｌ１発現及び応答（客観的奏効率）の関連の評価は、主要評価項目であった。ＰＤ−Ｌ１ ＩＣ状態を、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）におけるＰＤ−Ｌ１陽性免疫細胞の割合によって定義した：ＩＣ０（＜１％）、ＩＣ１（≧１％であるが＜５％）、及びＩＣ２＋（≧５％）。
以前に患者のより小さなコホートで見られたように、ＩＣでのＰＤ−Ｌ１発現は応答と有意に関連しており、高いＰＤ−Ｌ１発現（ＩＣ２＋）を有する腫瘍は最高のＣＲ率を示した（図１Ａ）。低いＰＤ−Ｌ１ ＩＣスコア（ＩＣ０／１）を有する患者と比較して、高いＰＤ−Ｌ１ ＩＣスコア（ＩＣ２／３）を有する患者においてアテゾリズマブからの改善されたＯＳの利益を観察した（図８Ａ）。２９８人のＩＭｖｉｇｏｒ２１０参加者からの前処理組織における全トランスクリプトームＲＮＡ配列決定を実施し、アテゾリズマブへの応答に関連する機能を評価し、ＩＣでのＰＤ−Ｌ１発現に関連する発現レベルを有する遺伝子を特定した（図１Ｂ）。インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）誘導性遺伝子は、最も高度に相関していた。その多くがＩＦＮ−γ刺激遺伝子である、ＣＤ８＋Ｔエフェクター（Ｔｅｆｆ）細胞及び免疫チェックポイント分子（表１０）に関連する遺伝子セットが、最も異なる発現を示した（図１Ｂ及び１Ｃ）。ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ遺伝子セットは、特にＣＲとの応答にも有意に関連していた（図１Ｄ）。ＣＤ８＋Ｔｅｆｆスコアの四分位数は、全生存率と関連していた（図１Ｕ）。これは、ＩＣでのＰＤ−Ｌ１発現が、既存のＣＤ８＋Ｔ細胞免疫及び適応免疫抑制を有するが、依然として抗ＰＤ−Ｌ１療法に応答する用意ができている腫瘍組織をマークすることを示唆する。
表１０：シグネチャ分析に使用される遺伝子セット
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実施例２：増殖、ＡＰＯＢＥＣ発現、またはＤＮＡ損傷修復欠損によって誘導される腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）は、アテゾリズマブへの応答に関連する
膀胱癌は、黒色腫及び非小細胞肺癌と共に、ヒトがんの中で最も高い体細胞ＴＭＢの１つを特徴とする。アテゾリズマブへの応答はｍＵＣのＴＭＢと有意に関連しており、この関連は完全なＩＭｖｉｇｏｒ２１０データセットでも有意であった（図１Ｅ）。ＴＭＢの関連は、免疫原性ネオ抗原の可能性の増加を介している可能性が高く、これと一致して、予測腫瘍ネオ抗原負荷（ＴＮＢ）も応答と有意に関連していた（図１Ｆ）。ＴＭＢ及びＴＮＢもＯＳに関連した（図１Ｖ及び１Ｗ）。例えば、ＴＭＢの中央値をカットオフとして使用すると、低いＴＭＢを有する患者に比べて高いＴＭＢを有する患者においてアテゾリズマブからの改善されたＯＳの利益を観察した（図８Ｂ）。アテゾリズマブからの改善されたＯＳを、高いＴＭＢ及びＰＤ−Ｌ１ ＩＣスコアの両方を有する患者においてさらに観察した（図８Ｃ）。
次に、ｍＵＣにおけるＴＭＢの転写及び変異性相関を評価した。第１に差次的遺伝子発現分析を行い、続いて遺伝子セット集積分析を実施した。ＴＭＢに最も関連する経路は、細胞周期、ＤＮＡ複製、及びＤＮＡ損傷、検出、及び修復に関与するものであった（図１Ｇ、表９）。これらの経路のシグネチャはＭＫＩ６７と、したがって増殖と相関していた（図１Ｈ）。第２に、アポリポタンパク質Ｂ ｍＲＮＡ編集酵素、触媒ポリペプチド様３Ａ（ＡＰＯＢＥＣ３Ａ）、及びＡＰＯＢＥＣ３Ｂ、膀胱及び他のがんで上方制御される２つのシチジンデアミナーゼの発現レベルは、ＴＭＢ及び応答と弱いが有意に相関していた（図１Ｉ及び１Ｊ）。第３に、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）のメンバーにおける機能喪失型変異を調査するか、または増殖率との関連から、ＴＭＢとの相関について細胞周期制御因子遺伝子セットを調査した。ＤＤＲ遺伝子セットに１つ以上の変異を有する腫瘍は、ＴＰ５３を含む場合と含まない場合（「ｗ／ｏ」）との両方で、有意に高い応答率及びＴＭＢを示した（図１Ｋ及び１Ｌ、表１１）。表１１は、ＤＮＡ修復（ＤＤＲ）及び細胞周期制御遺伝子セットが、ＴＰ５３を含む場合または含まない場合の、応答（ＣＲ／ＰＲ対ＳＤ／ＰＤ）及びＴＭＢ（「カテゴリ」）の関連について試験したことを示す。遺伝子セット（「ｎ変異」）に属する遺伝子に少なくとも１つの変異を有する患者の数、効果サイズ（「推定」）、及び名目上のｐ値を報告する。ＭＫＩ６７発現及びＤＮＡ複製スコアは、アテゾリズマブへの応答とも関連した（図１Ｚ）。
表１１：ＤＮＡ修復及び細胞周期制御経路の変異状態及び応答とＴＭＢとの関連
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細胞周期制御セットに１つ以上の変異を有する腫瘍も、有意に高いＴＭＢ及び応答率を示したが、ここでの応答との関連はＴＰ５３によって引き起こされた（図１Ｍ及び１Ｎ、表１１及び１２）。まとめると、これらの結果は、増殖、ＡＰＯＢＥＣ活性、及びＤＤＲまたは細胞周期制御の欠損を含む複数の要因が膀胱癌のＴＭＢに寄与し、ＰＤ−Ｌ１遮断に対する応答の増加につながることを示す。表１２において、各試験した遺伝子について、記号及び変異患者の数を示す。変異状態との関連を、応答（ＣＲ／ＰＲ対ＳＤ／ＰＤ）及びＴＭＢ（「カテゴリ」）の両方について試験した。効果サイズ（「推定」）、名目上の（「ｐ」）、及び調整されたｐ値（「ｐ（調整）」）を報告した。最後の２列は、所与の遺伝子がＤＤＲ及び／または細胞周期制御（「ＣＣＲｅｇ」）遺伝子セットのメンバーであるかを示す。
表１２：単一遺伝子の変異状態と応答及びＴＭＢとの関連
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実施例３：ＴＧＦ−β軸は一次免疫回避に関連する
次に、ＣＤ８＋Ｔ細胞免疫及びＴＭＢを超えて、応答に関連する任意の追加機能を特定することを求めた。増殖及びＴＭＢの間の正の関係と一致して、ＤＮＡ複製、細胞周期、及びヒストンに関連する遺伝子セットを応答者において有意に集積した（図１Ｏ、表８）。遺伝子セット集積分析はまた、サイトカイン−サイトカイン受容体遺伝子セットを非応答に関連する唯一の特徴として特定した（図１Ｏ、表８）。重要なことに、この経路内で最も有意に関連する遺伝子は、ＩＦＮＧＲ１、ならびにＴＧＦＢ１、ＡＣＶＲ１、及びＴＧＦＢＲ２を含むＴＧＦ−βシグナル伝達経路に関与する遺伝子であった。ＩＦＮ−γは抗腫瘍免疫に好ましい影響を有することが知られているが、このサイトカインは、チェックポイント療法及び後天性免疫回避に対する主要な抵抗における主要なプレーヤーとしても出現する。ｍＵＣを有する患者の大きなコホートでは、ＩＦＮＧＲ１発現が非応答者において集積されていたのに対し、応答者においてＩＦＮ−γの発現が有意に増強されていることを観察した。これは、ＩＦＮ−γシグナル伝達が複数のＴ細胞阻害性リガンドの発現を促進し、Ｔ細胞を抑制するエピジェネティックなメカニズムを誘導することを示唆する最近の研究と一致する。
ＴＧＦ−βは、複数の腫瘍型における予後不良に関連する多面的サイトカインである。ＴＧＦ−βシグナル伝達は一般に、免疫抑制、血管新生、転移、上皮間葉移行（ＥＭＴ）、線維芽細胞の活性化、及び形成異常を促進することにより、進行性がんにおいて腫瘍形成促進的役割を果たすと考えられている。ＩＭｖｉｇｏｒ２１０では、ＴＧＦＢ１及びＴＧＦＢＲ２で構成される２つの上位スコアＴＧＦ−β経路遺伝子に基づくシグネチャは、非応答者での平均値発現の増加を示した（図１Ｐ）。ＴＧＦＢ１発現は、奏功の悪さに関連しており、四分位数で分割すると、低減されたＯＳにも関連していた（図１Ｘ及び１Ｙ）。上昇されたＴＧＦ−β発現がＴ制御細胞機能、ＥＭＴ、及び／または間質関連免疫抑制の増加を示す可能性があることを考えると、アテゾリズマブへの応答を制限する上で重要な役割を果たす可能性が高い。
実施例４：３つのコア経路が抗ＰＤ−Ｌ１療法に対する応答及び抵抗を促進する
総称すると、これらのデータは、膀胱癌におけるチェックポイント阻害への応答が、３つの中心的な生物学的軸の組み合わせによって決定されることを示唆し、既存のＴ細胞免疫及びＴＭＢは、アテゾリズマブへの応答に積極的に関連しているが、ＴＧＦ−β経路活性は疾患の進行及び応答の欠如に関連する（図１Ｑ）。
これら３つの経路が互いにどのように関連しているかを詳細に理解し、結果の予測におけるそれらの相対的な重要性を明らかにするために、競合するモデルの統計分析を実施した。ロジスティック回帰の疑似−Ｒ２を、全体的な患者の反応における「説明される分散」の尺度として使用した（すなわち、生物学的インプットに起因し得る患者の応答の変動の割合）（例えば、Ｄｏｂｓｏｎら（上記参照））。単一インプットを考慮した場合、ＣＤ８＋Ｔｅｆｆシグネチャは患者の応答における変動の５％を説明したが、２遺伝子ＴＧＦ−βシグネチャは１６％を説明し、ＴＭＢは３０％を説明した（図１Ｒ）。次に、これらの３つの生物学的インプットに互換性があるか、またはそれらが独立して応答の予測に寄与するかを求めた。全ての３軸を組み合わせたモデルは、患者の応答において説明される分散が４２％に増加し、各単軸モデルよりも改善された（図１Ｒ）。全ての３軸を組み合わせたモデルは、全ての２軸モデルでも有意に改善され（図１Ｓ）、各軸によって提供される情報が他の２つから少なくとも部分的に独立していることを示す。
実施例５：分子分類学は応答及び抵抗の促進要因間の関係を明らかにする
上述される３つの経路（すなわち、既存のＴ細胞免疫、ＴＭＢ、及びＴＧＦ−β経路活性）の現在のフレームワークの力を強調し、ＴＧＦ−βシグナル伝達の関連性を説明するために、確立された腫瘍分子サブタイピング及び３つの経路の関係を調査した。遺伝子発現に基づく複数の分類学的分類法が最近説明された（Ｌｅｒｎｅｒら（以前））。以前に、Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）分類学（Ｃａｌｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ． ４７：３２０−３２９，２０１５）をＩＭｖｉｇｏｒ２１０試料に適用したが、Ｌｕｎｄ分類学（Ｓｊｏｄａｈｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１８：３３７７−３３８６，２０１２、Ｓｊｏｄａｈｌ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ． １８３：６８１−６９１，２０１３）もさらに調査し、これはさらにｍＵＣがゲノム的に不安定な（ＧＵ）サブタイプを含むように分類する（図２Ａ）。ＴＭＢの重要性が示されていることから、ＧＵサブタイプは応答者を有意に集積するという仮説を立てた。実際に、ＧＵは、高ＴＭＢ腫瘍に集積されており（図２Ａ〜２Ｃ）、他のＬｕｎｄサブタイプ（１７．６％）よりもはるかに高い奏効率（４７．２％）を示した（図２Ｄ）。ＧＵサブタイプにおける応答率の上昇は、ＴＣＧＡサブタイプ間で観察された差異を超えたが（図２Ｅ）、予想外に、ＴＣＧＡ管腔ＩＩサブタイプが同様に高ＴＭＢ腫瘍に集積されるため、これは変異量に起因するものではない（図２Ｂ及び２Ｃ）。代わりに、ＴＣＧＡ管腔ＩＩのみ、Ｌｕｎｄ ＧＵのみ、またはその両方として分類された患者を個別に評価することにより、差異の原因を特定した（図２Ｆ）。管腔ＩＩ腫瘍は、それらのＬｕｎｄ標識に関係なく、より高いＣＤ８＋Ｔｅｆｆ遺伝子発現を有したが、ＧＵとしても分類された管腔ＩＩ腫瘍のみは、低いＴＧＦ−βの特徴を示した。したがって、好ましくないＴＧＦ−βシグネチャは、好ましくないＣＤ８ Ｔｅｆｆ対ＴＧＦ−βの比率を導き、この患者グループにおける高いＴＭＢを捏造し、応答の低下をもたらした。
Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）によって定義された発現サブタイプ及びＩＭｖｉｇｏｒ２１０の個々のコホートにおけるアテゾリズマブ単剤療法に対する臨床反応の間の関連が特定されている。ＴＭＢは応答に強く関連しており、さらに、遺伝子発現のパターンによって少なくとも部分的に捕捉されていることを見出した。これを念頭に置いて、ゲノム的に不安定な（ＧＵ）サブタイプが含まれる（図２Ａ）ＵＣについての代替的な分子分類であるＬｕｎｄ分類学を検討した（Ｓｊｏｄａｈｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１８：３３７７−３３８６，２０１２、Ｓｊｏｄａｈｌ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ． １８３：６８１−６９１，２０１３）。
Ｌｕｎｄ ＧＵサブタイプは、他のＬｕｎｄサブタイプよりも劇的に高い応答率を示し（図２Ｄ）、高ＴＭＢ腫瘍が強く集積されていた（図２Ｂ及び２Ｃ）。Ｌｕｎｄ ＧＵサブタイプはＴＰ５３（３４％）及びＲＢ１（４３％）についても最も高い変異率を有し、増殖及び変異の間の関連と一致する（図２Ａ）。
基底／ＳＣＣ様（ＳＣＣＬ）及び尿路上皮様Ｂ（ＵｒｏＢ）サブタイプは、ＣＤ８＋Ｔエフェクター遺伝子の高い発現、及びＩＣでの高いＰＤ−Ｌ１発現を含むそれらの相関と関連していた（図２Ａ）。これらの腫瘍はＧＵ腫瘍と同様のＣＲ率を示したが、全体的な応答率は低かった（図２Ｄ）。これは、低いＴＭＢ及びＴＧＦ−βシグネチャの相対的な集積が原因であり得る（図２Ａ及び２Ｇ）。
尿路上皮様Ａ（ＵｒｏＡ）腫瘍は、例えば、高いＦＧＦＲ３、ＴＰ６３、及びＷＮＴ７Ｂ発現などのＴＣＧＡ分類により、管腔Ｉサブタイプと多くの分子的特徴を共有していた（図２Ｈ）。ＵｒｏＡサブタイプにおいて観察された最小応答率は、低いＴＭＢ及び制限された既存の免疫を反映している可能性が高い。
Ｌｕｎｄ浸潤サブタイプは、Ｔ細胞及び筋線維芽細胞の両方が存在することから、そのように命名された。この分類に沿って、浸潤腫瘍は、ＣＤ８＋Ｔエフェクター遺伝子の発現が上昇されていたが、ＴＧＦ−β、間質活性化及び血管新生、細胞外マトリックス、ならびにＥＭＴを含む、腫瘍形成促進及び免疫抑制経路に関連する遺伝子の相対的発現がさらに最高であり、ＴＧＦ−βシグネチャに対するＣＤ８＋Ｔエフェクターの好ましくない比率につながる（図２Ａ及び２Ｇ）。浸潤サブタイプはまた、ＴＭＢの最も低い中央値を有し（図２Ｂ及び２Ｃ）、これは、好ましくないＣＤ８＋Ｔエフェクター対ＴＧＦ−βの比率との組み合わせで、最も低い応答率を示す浸潤サブタイプと一致している（図２Ｄ）。
実施例６：ＴＧＦ−β経路の活性化は、免疫除外腫瘍において抗ＰＤ−Ｌ１への応答を制限する
ＴＧＦ−βシグナル伝達と間質成分の関係及び間質細胞がＣＤ８＋Ｔ細胞に及ぼす可能性のあるマイナスの影響を考慮して、次に腫瘍免疫表現型及びアテゾリズマブへの応答の関係を調査した。免疫組織化学を使用してＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤を評価し、ＴＭＥにおけるＣＤ８＋Ｔ細胞の存在及び位置に基づいて、腫瘍を免疫不毛、免疫除外、または免疫炎症表現型に分類した（図３Ａ）。膀胱腫瘍の大幅な割合（およそ４８％）が免疫除外表現型を示したのに対し、免疫不毛及び免疫炎症腫瘍はそれぞれおよそ２６％を占めていた。免疫除外表現型は、主に腫瘍周囲間質区画内にあるＣＤ８＋Ｔ細胞の局在によって特徴付けられ、コラーゲン繊維に並置されていた（トリクローム染色により明らかにされた；図３Ｂ）。
免疫除外腫瘍におけるＣＤ８ Ｔ細胞の線維形成性間質への近接性（図３Ａ及び３Ｂ）、ならびにＴＧＦ−βリガンド及び受容体遺伝子発現の応答の欠如（図１Ｏ）の関連は、どちらもＴＧＦ−β経路に関係する。この経路の役割を詳細に理解するために、２つの異なる遺伝子シグネチャを検討した。第１は、経路へのインプットを表す２遺伝子シグネチャ（前述されるＴＧＦＢ１及びＴＧＦＢＲ２）である。２遺伝子インプットシグネチャは、免疫表現型にわたって発現レベルに差異を示さなかったが、免疫除外腫瘍のみで非応答者において上昇した（図３Ｃ）。第２のシグネチャは、様々な組織からの線維芽細胞において特にＴＧＦ−β経路アウトプットを測定するために開発した。「汎線維芽細胞ＴＧＦ−β応答シグネチャ」（汎−Ｆ−ＴＢＲＳ）には、６つの組織に由来するヒト初代線維芽細胞株のパネルにわたるＴＧＦＢ１によって強く特異的に誘導される１９遺伝子が含まれる。２遺伝子のシグネチャと同様に、免疫除外腫瘍における応答の欠如は、より高い汎−Ｆ−ＴＢＲＳスコアと有意に関連していた（図３Ｄ）。２遺伝子シグネチャとは異なり、汎−Ｆ−ＴＢＲＳスコアは、免疫炎症性腫瘍及び免疫除外腫瘍の両方で上昇した。ただし、２遺伝子ＴＧＦ−βシグネチャと一致して、汎−Ｆ−ＴＢＲＳは非応答者及び免疫除外腫瘍のみの応答者を層別化し、治療が進行した患者において有意に集積された。これらの結果は、ＴＧＦ−β経路遺伝子及び非応答の間に観察された関連が、少なくとも部分的には、組織の微小環境（ＴＭＥ）における線維芽細胞へのこの経路の影響に起因し得ることを示唆する。
実施例７：ＴＧＦ−β阻害はＴ細胞浸潤及び抗ＰＤ−Ｌ１に対する治療応答を改善する
おそらく、バイオマーカー分析の最も予想外の影響は、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０におけるＴＧＦ−β経路及びアテゾリズマブへの応答の欠如の関連である（図１Ｏ、１Ｐ、３Ｃ、及び３Ｄ）。ＴＧＦ−βシグナル伝達は、初期での腫瘍成長を直接的に妨害する、腫瘍ＥＭＴ及び転移を促進する、Ｔ制御細胞の発達を促進する、腫瘍の間質包囲を促進するなどの腫瘍及び免疫系の両方に多くの複雑な影響を有することができる。免疫除外表現型における汎−Ｆ−ＴＢＲＳレベルの上昇を観察すると、活性化された間質に対するＴＧＦ−βシグナル伝達の効果が、Ｔ細胞の流入及び有効性の両方の制限につながり得ることが示唆された。実際に、活性化されたＣＤ８＋Ｔ細胞は、免疫除外腫瘍には存在せず（免疫不毛腫瘍とは対抗する、図３Ａ）、それらはＴＭＢの低下を示さず（図３Ｅ）、間質関門による腫瘍実質からのＴ細胞の物理的除外は、このグループの療法に対する応答を制限する重要な特徴であったことを示唆している。
したがって、ＴＧＦ−β−活性化間質についてのバリアの役割を調査するためにマウスモデルを確立した。この目的のために、ＥＭＴ６マウス乳癌モデルを利用し、これは、Ｔ細胞がコラーゲン線維（図４Ａ）及び全てのＴＧＦ−βアイソフォームと関連して腫瘍の周辺に局在する免疫除外表現型を再現するためであり、ＰＤ−Ｌ１はＴＭＥ内で発現される（図４Ｂ及び４Ｃ）。ＥＭＴ６腫瘍細胞をＢＡＬＢ／ｃマウスに同所移植した。腫瘍がおよそ１６０ｍｍ３に達したら、汎特異的ＴＧＦ−β遮断抗体である抗ＰＤ−Ｌ１及び／または１Ｄ１１を用いた治療を開始した。１Ｄ１１治療は、ＴＧＦ−βシグナル伝達を低減させ、これは、腫瘍（図４Ｌ）におけるリン酸化ＳＭＡＤ２／３及び血漿（図４Ｍ）におけるＶＥＧＦ−Ａのレベルの低減によって示される。腫瘍が確立されたマウスにおけるＰＤ−Ｌ１及びＴＧＦ−βの二重遮断は、大部分のマウスで完全な腫瘍退縮をもたらしたが、抗ＰＤ−Ｌ１単独では、より少ない完全な退行をもたらした（図４Ｄ〜４Ｆ）。ＴＧＦ−β単独の遮断は、生体内での腫瘍成長に影響を及ぼさなかった（図４Ｄ〜４Ｆ）。二重抗体遮断は、腫瘍浸潤性Ｔ細胞の存在量の増加をさらにもたらした（図４Ｇ〜４Ｉ及び４Ｏ）。グランザイムＢレベルも、併用療法アームにおいてＣＤ８＋Ｔ細胞ごとに増加した（図４Ｊ及び４Ｎ）。特に、ＰＤ−Ｌ１及びＴＧＦ−β遮断の組み合わせにより、Ｔ細胞の分布が、大部分が腫瘍周辺の局在からより腫瘍内のパターンに改変した（図４Ｇ、４Ｋ、及び４Ｏ）。したがって、ＴＧＦ−β及びＰＤ−Ｌ１の二重遮断により、腫瘍島へのＴ細胞の局在が促進され、治療応答が改善された。
この二重遮断に対する応答の根底にあるメカニズムを詳細に理解するために、４つの治療条件のそれぞれからの腫瘍に対してＲＮＡ配列決定を実行した。ヒト腫瘍の分析に使用されたＣＤ８＋Ｔｅｆｆシグネチャは、抗ＰＤ−Ｌ１及び抗ＴＧＦ−βの組み合わせを用いて治療されたマウス腫瘍で上昇した（図４Ｐ及び４Ｔ）。Ｔｅｆｆ遺伝子シグネチャの発現を増加させる抗ＰＤ−Ｌ１単剤療法にもかかわらず、効果は有意ではなかった（図４Ｐ）。これらの結果は、ＴＧＦ−βの阻害が抗ＰＤ−Ｌ１の効果を有意な方法で増強し、抗腫瘍免疫を増強することを示唆した。次に、腫瘍内の異なる間質細胞集団におけるＴＧＦ−β発現シグネチャを評価した。汎−Ｆ−ＴＢＲＳは、併用治療で有意に減少した（図４Ｑ）。対照的に、Ｔ細胞またはマクロファージに関連するＴＢＲＳの低減は観察されなかった（図４Ｒ）。これらの結果と一致して、ＥＭＴ６腫瘍のリン流分析は、併用療法後に、ｐＳＭＡＤ２／３によって反映されるように、ＴＧＦ−βシグナル伝達がＣＤ４５−で有意に低減したが、ＣＤ４５＋細胞では低減しなかったことを示した（図４Ｌ）。ＴＭＥシグネチャ及びＴＭＥにおける汎−Ｆ−ＴＢＲＳの競合する効果は、Ｔｅｆｆ及び汎−Ｆ−ＴＢＲＳの比率と統合できる。この比率スコアは、対照及び単一抗体治療と比較して、併用治療において増加を示した（図４Ｓ）。抗ＰＤ−Ｌ１及び抗ＴＧＦ−βの組み合わせで治療したマウス腫瘍では、ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ遺伝子の発現が上昇したが、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）リモデリング遺伝子の発現は減少した（図４Ｔ及び４Ｕ）。例えば、ＩＦＮＧ、ＧＺＭＢ、及びゼータ鎖関連プロテインキナーゼ７０（ＺＡＰ７０）の発現は、抗ＰＤ−Ｌ１及び抗ＴＧＦ−βの組み合わせを用いて治療されたマウス腫瘍で上昇し、リシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）、テネイシンＣ（ＴＮＣ）、及びペリオスチン（ＰＯＳＴＮ）は、抗ＰＤ−Ｌ１及び抗ＴＧＦ−βの組み合わせを用いて治療されたマウス腫瘍で減少した（図４Ｕ）。理論に拘束されることなく、ＴＧＦ−β及びＰＤ−Ｌ１の二重治療的遮断により、ＣＡＦを再プログラミングして間質構造を変更することにより、免疫除外腫瘍を炎症性腫瘍に切り替えることができ得る。
要するに、ＴＧＦ−βの遮断は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と相乗作用して、腫瘍床のＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞数を増加させ、強力な抗腫瘍免疫を推進することができる。上昇されたＴＧＦ−βシグナルは追加の結果を有し得るが、これらの結果は、免疫除外群のＴＧＦ−β活性化間質がＴｅｆｆ機能を抑制し、腫瘍自体へのＴ細胞の侵入を物理的に制限するという考えと一致する。
汎がんシグネチャ
ｍＵＣにおけるアテゾリズマブの有効性を試験する第二相の単群試験に登録された患者におけるチェックポイント遮断に対する応答及び一次免疫回避に関連する分子、細胞、ならびに腫瘍の遺伝因子の包括的な評価を実施した。この分析に使用されたコホートのサイズが大きいことを考えると、応答の可能性を左右する腫瘍の特性に関するいくつかの重要な機能的結論に達した。実際に、３つの生物学的軸が異なる独立した役割を果たすことを見出し、それは（１）ＩＣでのＰＤ−Ｌ１発現及びＣＤ８＋Ｔｅｆｆ活性の遺伝子発現または組織学的相関によって表される、既存の免疫、（２）直接的に測定されるが、増殖及びＤＮＡ損傷応答の分子シグネチャ、またはこれらのプロセスに影響を与える機能喪失型変異にも反映される、ＴＭＢ、ならびに（３）ＴＧＦ−β経路シグナル伝達である。それぞれが応答の多元的根拠に大きく貢献するが、ＴＧＦ−βシグナル伝達及びＴＭＢは、共に膀胱癌についての最大の説明を提供する。
非応答免疫排除ｍＵＣ腫瘍におけるＴＧＦ−βシグネチャの集積、ならびに高いＴＭＢ及び／または非応答について集積されたＬｕｎｄサブタイプにおける既存の免疫の相殺における可能な役割に基づいて、ＴＧＦ−βシグナル伝達は、抗腫瘍免疫を妨げ得ると仮定した。この仮説を試験し、免疫チェックポイント遮断に対する応答を抑制するＴＧＦ−βの機能的役割を詳細に理解するために、患者における免疫除外腫瘍のいくつかの側面をエミュレートするマウスモデルを使用した。このモデルでは、ＴＧＦ−β及びＰＤ−Ｌ１シグナル伝達の同時阻害により、腫瘍が除外表現型から炎症表現型に変換され、ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞による腫瘍浸潤が増強され、腫瘍退縮が著しく増加した。
明細書で説明される免疫療法への応答の多元的根拠は、膀胱癌以外の他の腫瘍型にも適用できると予想され、免疫チェックポイント遮断に対する汎がん応答率は、３つの軸全てを考慮することでさらに改善され得る。同様に、抗ＰＤ−Ｌ１療法への応答及び抵抗の決定因子は、他の免疫チェックポイント阻害剤にも及ぶと予想される。
全体として、これらのデータは、例えば、免疫療法（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体などのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ））及び抑制性間質アンタゴニスト（例えば、抗ＴＧＦ−β抗体などのＴＧＦ−βアンタゴニスト）を含む抗がん療法に対するがん患者（例えば、膀胱癌患者）の応答を予測及びモニタリングするための予測及び薬力学的バイオマーカーとして、本明細書に記載されるバイオマーカー及びシグネチャ（例えば、汎−Ｆ−ＴＢＲＳ）の使用を支持する。
ＶＩＩ． 他の実施形態
前述の発明は、明確な理解のために例証及び例によっていくらか詳細に記載されているが、説明及び例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書で引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。

Claims (139)

  1. 免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法であって、前記方法が、前記個体からの試料中において以下の遺伝子のうちの３つ以上の発現レベルを決定することを含み、
    ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２
    前記３つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である前記試料中のＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの３つ以上の発現レベルが、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として前記個体を特定する、前記方法。
  2. がんを有する個体の療法を選択する方法であって、前記方法が、前記個体からの試料中において以下の遺伝子のうちの３つ以上の発現レベルを決定することを含み、
    ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２
    前記３つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である前記試料中のＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの３つ以上の発現レベルが、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として前記個体を特定する、前記方法。
  3. 前記試料中のＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの前記３つ以上の発現レベルが、前記３つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であり、前記方法が、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を前記個体に施すことをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
  4. ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての発現レベルが、前記３つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の発現レベルが、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の参照レベル以上である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の発現レベルが、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の参照発現レベル以上である、請求項４または５に記載の方法。
  7. がんを有する個体を治療する方法であって、前記方法が、
    （ａ）前記個体からの試料中において以下の遺伝子のうちの３つ以上の発現レベルを決定することであって、
    ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２
    前記試料中のＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの３つ以上の発現レベルが、前記３つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定される、決定することと、
    （ｂ）ステップ（ａ）で決定された前記３つ以上の遺伝子の発現レベルに基づいて、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を前記個体に施すことと、を含む、前記方法。
  8. ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての発現レベルが、前記３つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定される、請求項７に記載の方法。
  9. ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の発現レベルが、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の参照レベル以上であると決定される、請求項７または８に記載の方法。
  10. ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の発現レベルが、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の参照発現レベル以上であると決定される、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
  11. がんを有する個体を治療する方法であって、前記方法が、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を前記個体に施すことを含み、治療前に、試料中のＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの３つ以上の発現レベルが、前記３つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されている、前記方法。
  12. ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての発現レベルが、前記３つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されている、請求項１１に記載の方法。
  13. ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の発現レベルが、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の参照レベル以上であると決定されている、請求項１１または１２に記載の方法。
  14. 前記試料中のＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の発現レベルが、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、及びＴＧＦＢＲ２の参照発現レベル以上であると決定されている、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法であって、前記方法が、前記個体からの試料中において以下の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを決定することを含み、
    ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２
    前記１つ以上の遺伝子が、少なくともＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰを含み、前記１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である前記試料中の前記１つ以上の遺伝子の発現レベルが、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として前記個体を特定する、前記方法。
  16. がんを有する個体の療法を選択する方法であって、前記方法が、前記個体からの試料中において以下の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを決定することを含み、
    ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２
    前記１つ以上の遺伝子が、少なくともＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰを含み、前記１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である前記試料中の前記１つ以上の遺伝子の発現レベルが、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として前記個体を特定する、前記方法。
  17. 前記試料中の前記１つ以上の遺伝子の発現レベルが、前記１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であり、前記方法が、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を前記個体に施すことをさらに含む、請求項１５または１６に記載の方法。
  18. ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての発現レベルが、前記１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の発現レベルが、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の参照レベル以上である、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. がんを有する個体を治療する方法であって、前記方法が、
    （ａ）前記個体からの試料中において以下の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを決定することであって、
    ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２
    前記１つ以上の遺伝子が、少なくともＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰを含み、前記試料中の前記１つ以上の遺伝子の発現レベルが、前記１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定される、決定することと、
    （ｂ）ステップ（ａ）で決定された前記１つ以上の遺伝子の発現レベルに基づいて、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を前記個体に施すことと、を含む、前記方法。
  21. ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての発現レベルが、前記１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定される、請求項２０に記載の方法。
  22. ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の発現レベルが、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の参照レベル以上である、請求項２０または２１に記載の方法。
  23. がんを有する個体を治療する方法であって、前記方法が、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を前記個体に施すことを含み、治療前に、前記試料中のＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上の発現レベルが、前記１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されており、前記１つ以上の遺伝子が、少なくともＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰを含む、前記方法。
  24. ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ全ての発現レベルが、前記１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されている、請求項２３に記載の方法。
  25. ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の発現レベルが、ＴＧＦＢ１及び／またはＴＧＦＢＲ１の参照レベル以上である、請求項２４に記載の方法。
  26. 免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の応答を評価する方法であって、前記方法が、
    （ａ）前記個体への免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法の実施中または実施後のある時点で、前記個体からの試料中において以下の遺伝子のうちの５つ以上の発現レベルを決定することと、
    ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１
    （ｂ）前記試料中の前記５つ以上の遺伝子の発現レベルと、前記５つ以上の遺伝子の参照発現レベルとの比較に基づいて、前記治療を維持、調整、または停止することとを含み、
    前記５つ以上の遺伝子の前記参照発現レベルと比較した、前記個体からの前記試料中における前記５つ以上の遺伝子の発現レベルの変化が、前記抗がん療法を用いる治療に対する応答を示す、前記方法。
  27. 前記方法が、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルを決定することを含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記方法が、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の発現レベルを決定することを含む、請求項２７に記載の方法。
  29. ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルが、前記５つ以上の遺伝子の参照発現レベルと比較して変化する、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の発現レベルが、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の参照表現レベルと比較して変化する、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記変化が、前記５つ以上の遺伝子の発現レベルの増加であり、前記治療が、調整または停止される、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記変化が、前記５つ以上の遺伝子の発現レベルの減少であり、前記治療が、維持される、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の方法。
  33. 免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の応答をモニタリングする方法であって、前記方法が、
    （ａ）前記個体への免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法の実施中または実施後のある時点で、前記個体からの試料中において以下の遺伝子のうちの５つ以上の発現レベルを決定することと、
    ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１
    （ｂ）前記個体からの前記試料中における前記５つ以上の遺伝子の発現レベルを前記５つ以上の遺伝子の参照発現レベルと比較し、それにより抗がん療法を用いる治療を受けている前記個体の前記応答をモニタリングすることとを含む、前記方法。
  34. 前記方法が、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルを決定することを含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記方法が、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の発現レベルを決定することを含む、請求項３４に記載の方法。
  36. ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルが、前記５つ以上の遺伝子の参照発現レベルと比較して変更される、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の発現レベルが、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、及びＴＰＭ１の参照表現レベルに関連して変更される、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記５つ以上の遺伝子の発現レベルの増加が、前記治療に対する前記個体の応答の欠如を示す、請求項３３〜３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記５つ以上の遺伝子の発現レベルの減少が、前記治療に対する前記個体の応答を示す、請求項３３〜３７のいずれか１項に記載の方法。
  40. 免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の応答を評価する方法であって、前記方法が、
    （ａ）前記個体への免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法の実施中または実施後のある時点で、前記個体からの試料中において以下の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを決定することであって、
    ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１
    前記１つ以上の遺伝子が、少なくともＡＤＡＭ１９、ＡＣＴＧ２、ＣＮＮ１、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１を含む、決定することと、
    （ｂ）前記試料中の前記１つ以上の遺伝子の発現レベルと、前記１つ以上の遺伝子の参照発現レベルとの比較に基づいて、前記治療を維持、調整、または停止することとを含み、
    前記１つ以上の遺伝子の参照発現レベルと比較した、前記個体からの前記試料中における前記１つ以上の遺伝子の発現レベルの変化が、抗がん療法を用いる治療に対する応答を示す、前記方法。
  41. 前記方法が、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルを決定することを含む、請求項４０に記載の方法。
  42. ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルが、前記１つ以上の遺伝子の参照発現レベルと比較して変更される、請求項４０または４１に記載の方法。
  43. 前記変化が、前記１つ以上の遺伝子の発現レベルの増加であり、前記治療が、調整または停止される、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. 前記変化が、前記１つ以上の遺伝子の発現レベルの減少であり、前記治療が、維持される、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の方法。
  45. 免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の応答をモニタリングする方法であって、前記方法が、
    （ａ）前記個体への免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法の実施中または実施後のある時点で、前記個体からの試料中において以下の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを決定することであって、
    ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１
    前記１つ以上の遺伝子が、少なくともＡＤＡＭ１９、ＡＣＴＧ２、ＣＮＮ１、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１を含む、決定することと、
    （ｂ）前記個体からの前記試料中における前記１つ以上の遺伝子の発現レベルを前記１つ以上の遺伝子の参照発現レベルと比較し、それにより前記抗がん療法を用いる治療を受けている前記個体の前記応答をモニタリングすることとを含む、前記方法。
  46. 前記方法が、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルを決定することを含む、請求項４５に記載の方法。
  47. ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１のうちの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、または１９全ての発現レベルが、前記５つ以上の遺伝子の参照発現レベルと比較して変更される、請求項４５または４６に記載の方法。
  48. 前記１つ以上の遺伝子の発現レベルの増加が、前記治療に対する前記個体の応答の欠如を示す、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
  49. 前記１つ以上の遺伝子の発現レベルの減少が、前記治療に対する前記個体の応答を示す、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
  50. ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、及びＴＢＸ２１からなる群から選択される１つ以上の追加の遺伝子の前記試料中における発現レベルを決定することをさらに含む、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
  51. 前記１つ以上の追加の遺伝子が、ＰＤ−Ｌ１である、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記１つ以上の追加の遺伝子が、ＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、及びＴＢＸ２１からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
  53. 前記方法が、ＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、及びＴＢＸ２１のうちの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、または８全ての発現レベルを決定することをさらに含む、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記方法が、ＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、及びＴＢＸ２１の発現レベルを決定することをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記方法が、前記個体からの腫瘍試料における腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）スコアを決定することをさらに含む、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
  56. がんを有する個体の療法を選択する方法であって、前記方法が、
    （ｉ）前記個体からの試料中における以下の遺伝子うちの１つ以上の発現レベルと、
    ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１
    （ｉｉ）前記個体からの前記試料中のＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＰＲＦ１、及びＴＢＸ２１からなるグループから選択される１つ以上の追加の遺伝子の発現レベル、または前記個体からの腫瘍試料中のＴＭＢスコアと、を決定することを含み、
    （ｉ）の前記１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上である（ｉ）の前記１つ以上の遺伝子の発現レベルが、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として前記個体を特定し、
    前記１つ以上の遺伝子の参照発現レベルを下回る（ｉ）の前記１つ以上の遺伝子の発現レベル、及び（ｉｉ）の前記１つ以上の追加の遺伝子の参照発現レベル以上である（ｉｉ）の前記１つ以上の追加の遺伝子の発現レベル、または参照ＴＭＢスコア以上である前記腫瘍試料のＴＭＢスコアが、免疫療法のみを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得る者として前記個体を特定する、前記方法。
  57. 前記個体が、治療から利益を受け得るとして前記抗がん療法を前記個体に施すことをさらに含む、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記がんが、膀胱癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、または乳癌からなる群から選択される、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の方法。
  59. 前記がんが、膀胱癌である、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記膀胱癌が、尿路上皮癌（ＵＣ）である、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記ＵＣが、転移性ＵＣである、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記膵臓癌が、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である、請求項５８に記載の方法。
  63. 前記個体からの腫瘍が、腫瘍周囲間質区画におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の局在化によって特徴付けられる免疫排除表現型を有する、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の方法。
  64. 前記ＣＤ８＋Ｔ細胞が、コラーゲン線維またはその近傍に局在する、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記参照発現レベルが、がんを有する個体の集団から決定される、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の方法。
  66. 前記参照発現レベルが、発現レベルの中央値であるか、またはｚスコア変換された発現レベルの主成分分析によって決定される、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記発現レベルが、核酸発現レベルである、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の方法。
  68. 前記核酸発現レベルが、ｍＲＮＡ発現レベルである、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記ｍＲＮＡ発現レベルが、ＲＮＡ−ｓｅｑ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲもしくはＲＴ−ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、またはそれらの組み合わせによって決定される、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記発現レベルが、タンパク質発現レベルである、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の方法。
  71. 前記タンパク質発現レベルが、免疫組織化学（ＩＨＣ）、ウエスタンブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫沈降、免疫蛍光、ラジオイムノアッセイ、または質量分析によって決定される、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記試料が、組織試料、細胞試料、全血試料、血漿試料、血清試料、またはそれらの組み合わせである、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の方法。
  73. 前記組織試料が、腫瘍組織試料である、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記腫瘍組織試料が、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、またはそれらの組み合わせを含む、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記腫瘍組織試料が、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料、保存記録用試料、新鮮試料、または凍結試料である、請求項７３または７４に記載の方法。
  76. 前記抑制性間質アンタゴニストが、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）、ポドプラニン（ＰＤＰＮ）、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）、ＳＭＡＤ、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ／ＣＣＮ２）、内皮−１（ＥＴ−１）、ＡＰ−１、インターロイキン（ＩＬ）−１３、リシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）、エンドグリン（ＣＤ１０５）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、血管細胞接着タンパク質１（ＣＤ１０６）、胸腺細胞抗原１（ＴＨＹ１）、ベータ１インテグリン（ＣＤ２９）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、ＰＤＧＦ受容体Ａ（ＰＤＧＦＲα）、ＰＤＧＦ受容体Ｂ（ＰＤＧＦＲβ）、ビメンチン、平滑筋アクチンアルファ（ＡＣＴＡ２）、デスミン、エンドシアリン（ＣＤ２４８）、またはＳ１００カルシウム結合タンパク質Ａ４（Ｓ１００Ａ４）アンタゴニストである、請求項１〜７５のいずれか１項に記載の方法。
  77. 前記抑制性間質アンタゴニストが、ピルフェニドン、ガルニセルチブ、またはニンテダニブである、請求項１〜７５のいずれか１項に記載の方法。
  78. 前記抑制性間質アンタゴニストが、ＴＧＦ−βアンタゴニストである、請求項７６に記載の方法。
  79. 前記ＴＧＦ−βアンタゴニストが、ＴＧＦ−β結合アンタゴニストである、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記ＴＧＦ−β結合アンタゴニストが、ＴＧＦ−βのそのリガンド結合パートナーとの結合を阻害する、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記ＴＧＦ−β結合アンタゴニストが、ＴＧＦ−βのＴＧＦ−βに対する細胞受容体との結合を阻害する、請求項７９または８０に記載の方法。
  82. 前記ＴＧＦ−β結合アンタゴニストが、ＴＧＦ−βの活性化を阻害する、請求項７９〜８１のいずれか１項に記載の方法。
  83. 前記ＴＧＦ−βアンタゴニストが、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、及び／またはＴＧＦ−β３を阻害する、請求項７８〜８２のいずれか１項に記載の方法。
  84. 前記ＴＧＦ−βアンタゴニストが、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、及びＴＧＦ−β３を阻害する、請求項８３に記載の方法。
  85. 前記ＴＧＦ−βアンタゴニストが、ＴＧＦ−β受容体−１（ＴＧＦＢＲ１）、ＴＧＦ−β受容体−２（ＴＧＦＢＲ２）、及び／またはＴＧＦ−β受容体−３（ＴＧＦＢＲ３）を阻害する、請求項７８〜８４のいずれか１項に記載の方法。
  86. 前記ＴＧＦ−βアンタゴニストが、ポリペプチド、小分子、または核酸である、請求項７８〜８５のいずれか１項に記載の方法。
  87. 前記ＴＧＦ−βアンタゴニストが、ポリペプチドである、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記ポリペプチドが、抗ＴＧＦ−β抗体、可溶性ＴＧＦ−β受容体、またはペプチドである、請求項８７に記載の方法。
  89. 前記ポリペプチドが、抗ＴＧＦ−β抗体である、請求項８８に記載の方法。
  90. 前記抗ＴＧＦ−β抗体が、汎特異的抗ＴＧＦ−β抗体である、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記抗ＴＧＦ−β抗体が、フレソリムマブ、メテリムマブ、レルデリムマブ、１Ｄ１１、２Ｇ７、またはそれらの誘導体である、請求項８９または９０に記載の方法。
  92. 前記ペプチドが、ジシターチド（Ｐ１４４）である、請求項８８に記載の方法。
  93. 前記ＴＧＦ−βアンタゴニストが、小分子である、請求項８６に記載の方法。
  94. 前記小分子が、ガルニセルチブ（ＬＹ２１５７２９９）、ＬＹ２３８２７７０、ＬＹ３０２２８５９、ＳＢ−４３１５４２、ＳＤ２０８、ＳＭ１６、トラニラスト、ピルフェニドン、ＴＥＷ−７１９７、ＰＦ−０３４４６９６２、及びピロールイミダゾールポリアミドからなる群から選択される、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記ＴＧＦ−βアンタゴニストが、核酸である、請求項８６に記載の方法。
  96. 前記核酸が、トラベデルセン（ＡＰ１２００９）またはベラゲンプマツセル−Ｌである、請求項９５に記載の方法。
  97. 前記免疫療法が、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、２Ｂ４、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＣＤＮ、ＨＭＧＢ１、またはＴＬＲアゴニストを含む、請求項１〜９６のいずれか１項に記載の方法。
  98. 前記免疫療法が、ＰＤ−Ｌ１軸、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ２２６、プロスタグランジン、ＶＥＧＦ、エンドセリンＢ、ＩＤＯ、アルギナーゼ、ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ、ＴＩＭ−３、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、またはＩＬ−１３アンタゴニストを含む、請求項１〜９６のいずれか１項に記載の方法。
  99. 前記免疫療法が、ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニストである、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストである、請求項９９に記載の方法。
  101. 前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される、請求項１００に記載の方法。
  102. 前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである、請求項１０１に記載の方法。
  103. 前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のそのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上との結合を阻害する、請求項１０２に記載の方法。
  104. 前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１との結合を阻害する、請求項１０３に記載の方法。
  105. 前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１との結合を阻害する、請求項１０３に記載の方法。
  106. 前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及びＢ７−１の両方との結合を阻害する、請求項１０３〜１０５のいずれか１項に記載の方法。
  107. 前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項１０２〜１０６のいずれか１項に記載の方法。
  108. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、モノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項１０７に記載の方法。
  109. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項１０７または１０８に記載の方法。
  110. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される、請求項１０７〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
  111. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、以下の超可変領域（ＨＶＲ）：
    （ａ）ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨのＨＶＲ−Ｈ１配列（配列番号６３）、
    （ｂ）ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧのＨＶＲ−Ｈ２配列（配列番号６４）、
    （ｃ）ＲＨＷＰＧＧＦＤＹのＨＶＲ−Ｈ３配列（配列番号６５）、
    （ｄ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡのＨＶＲ−Ｌ１配列（配列番号６６）、
    （ｅ）ＳＡＳＦＬＹＳのＨＶＲ−Ｌ２配列（配列番号６７）、及び
    （ｆ）ＱＱＹＬＹＨＰＡＴのＨＶＲ−Ｌ３配列（配列番号６８）を含む、請求項１０７〜１１０のいずれか１項に記載の方法。
  112. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
    （ａ）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ （配列番号６９）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、
    （ｂ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ （配列番号７０）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または
    （ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む、請求項１０７〜１１１のいずれか１項に記載の方法。
  113. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
    （ａ）配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、
    （ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または
    （ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む、請求項１１２に記載の方法。
  114. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
    （ａ）配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、
    （ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または
    （ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む、請求項１１３に記載の方法。
  115. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
    （ａ）配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、
    （ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または
    （ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む、請求項１１４に記載の方法。
  116. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
    （ａ）配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、
    （ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または
    （ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む、請求項１１５に記載の方法。
  117. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
    （ａ）配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、
    （ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または
    （ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む、請求項１１６に記載の方法。
  118. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
    （ａ）配列番号６９のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、
    （ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または
    （ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む、請求項１１７に記載の方法。
  119. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
    （ａ）配列番号６９のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び
    （ｂ）配列番号７０のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項１１８に記載の方法。
  120. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブである、請求項１１９に記載の方法。
  121. 前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−１結合アンタゴニストである、請求項１０１に記載の方法。
  122. 前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１のそのリガンド結合パートナーとの結合を阻害する、請求項１２１に記載の方法。
  123. 前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１との結合を阻害する、請求項１２１または１２２に記載の方法。
  124. 前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ２との結合を阻害する、請求項１２１〜１２３のいずれか１項に記載の方法。
  125. 前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方との結合を阻害する、請求項１２１〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
  126. 前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ−１抗体である、請求項１２１〜１２５のいずれか１項に記載の方法。
  127. 前記抗ＰＤ−１抗体が、モノクローナル抗ＰＤ−１抗体である、請求項１２６に記載の方法。
  128. 前記抗ＰＤ−１抗体が、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗ＰＤ−１抗体である、請求項１２６または１２７に記載の方法。
  129. 追加の治療剤を前記個体に投与することをさらに含む、請求項１〜１２８のいずれか１項に記載の方法。
  130. 前記追加の治療剤が、免疫療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法剤、抗血管新生剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１２９に記載の方法。
  131. 前記個体が、ヒトである、請求項１〜１３０のいずれか１項に記載の方法。
  132. 免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定するためのキットであって、前記キットが、
    （ａ）前記個体からの試料中における以下の遺伝子のうちの３つ以上の発現レベルを決定するための試薬と、
    ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２、任意で
    （ｂ）前記試薬を使用して、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定する説明書と、を含む、前記キット。
  133. 免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定するためのキットであって、前記キットが、
    （ａ）前記個体からの試料中における以下の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを決定するための試薬であって、
    ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２
    前記１つ以上の遺伝子が、少なくともＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰを含む、前記試薬と、任意で
    （ｂ）前記試薬を使用して、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定する説明書と、を含む、前記キット。
  134. がんに罹患する個体を治療する方法において使用するための免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法であって、治療前に、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの３つ以上の発現レベルが、前記１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されている、前記抗がん療法。
  135. がんに罹患する個体を治療する方法において使用するための免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法であって、治療前に、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上の発現レベルが、前記１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されており、前記１つ以上の遺伝子が、少なくともＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰを含む、前記抗がん療法。
  136. がんに罹患する個体を治療するための医薬品の製造における免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法の使用であって、治療前に、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの３つ以上の発現レベルが、前記１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されている、前記使用。
  137. がんに罹患する個体を治療するための医薬品の製造における免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法の使用であって、治療前に、ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、またはＴＧＦＢＲ２のうちの１つ以上の発現レベルが、前記１つ以上の遺伝子の参照発現レベル以上であると決定されており、前記１つ以上の遺伝子が、少なくともＡＤＡＭ１９またはＣＯＭＰを含む、前記使用。
  138. がんを有する個体の応答をモニタリングするためのキットであって、前記キットが、
    （ａ）前記個体からの試料中における以下の遺伝子のうちの５つ以上の発現レベルを決定するための試薬と、
    ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１
    任意で
    （ｂ）前記試薬を使用して、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の前記応答をモニタリングするための説明書と、を含む、前記キット。
  139. がんを有する個体の応答をモニタリングするためのキットであって、前記キットが、
    （ａ）前記個体からの試料中における以下の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルを決定するための試薬であって、
    ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１
    前記１つ以上の遺伝子が、少なくともＡＤＡＭ１９、ＡＣＴＧ２、ＣＮＮ１、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１、またはＴＰＭ１を含む、試薬と、
    任意で
    （ｂ）前記試薬を使用して、免疫療法及び抑制性間質アンタゴニストを含む抗がん療法を用いる治療に対するがんを有する個体の前記応答をモニタリングするための説明書と、を含む、前記キット。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6599334B2 (ja) * 2013-12-20 2019-10-30 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 血中循環腫瘍細胞に関する方法およびアッセイ
WO2018209270A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Northwestern University Adoptive cell therapy using spherical nucleic acids (snas)
WO2020003213A1 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 Medpacto, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer patients expressing high levels of tgf-b response signature
CN114173880A (zh) * 2019-05-17 2022-03-11 纪念斯隆凯特琳癌症中心 预测癌症对铁死亡诱导疗法的反应性的方法
WO2020232548A1 (en) * 2019-05-21 2020-11-26 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Pan-cancer transcriptional signature
US20220387520A1 (en) * 2019-10-19 2022-12-08 Texas Biomedical Research Institute Methods of treatment of bladder cancer by using modified bacillus calmette-guérin
WO2022006555A2 (en) * 2020-07-02 2022-01-06 Gigagen, Inc. BISPECIFIC ANTIGEN BINDING PROTEINS TARGETING PD-L1 AND TGF-β AND METHODS OF USE
TW202214287A (zh) * 2020-08-24 2022-04-16 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 TGF-β受體的融合蛋白與多靶點酪胺酸激酶抑制劑聯合在製備治療腫瘤藥物中的用途
CN112268732B (zh) * 2020-11-02 2021-08-06 河南省肿瘤医院 一种乳腺导管原位癌的辅助检测系统
CN114539415B (zh) * 2020-11-24 2024-02-02 普米斯生物技术(珠海)有限公司 一种抗PD-L1/VEGF/TGF-β多特异性抗体及其用途
MX2023006488A (es) 2020-12-02 2023-06-20 Genentech Inc Procedimientos y composiciones para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante del carcinoma urotelial.
WO2022216725A1 (en) * 2021-04-05 2022-10-13 Brown University Methods for optimizing the treatment of colorectal cancer
CN113234834A (zh) * 2021-07-09 2021-08-10 北京泱深生物信息技术有限公司 一组用于胰腺癌预后的基因及其应用
EP4137585A1 (en) * 2021-08-20 2023-02-22 Institut D'Investigacions Biomèdiques August Pi I Sunyer - IDIBAPS Cancer informative biomarker signature
WO2023081537A1 (en) * 2021-11-08 2023-05-11 Strata Oncology, Inc. Cancer biomarkers for immune checkpoint inhibitors
EP4183401A1 (en) * 2021-11-17 2023-05-24 Fundación Instituto de Estudios Ciencias de la Salud de Castilla y León (IECSCYL-IBSAL) In vitro method for the identification of mesenchymal stem/stromal cells
WO2023220266A1 (en) * 2022-05-13 2023-11-16 Nantcell, Inc. Systems and methods of analyzing microbiomes using artificial intelligence
WO2024077095A1 (en) * 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer

Family Cites Families (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US4275149A (en) 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
US4318980A (en) 1978-04-10 1982-03-09 Miles Laboratories, Inc. Heterogenous specific binding assay employing a cycling reactant as label
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4943533A (en) 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US5262319A (en) 1985-04-19 1993-11-16 Oncogene Science, Inc. Method for obtaining bone marrow free of tumor cells using transforming growth factor β3
US4737456A (en) 1985-05-09 1988-04-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Reducing interference in ligand-receptor binding assays
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
US5606040A (en) 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
KR0184860B1 (ko) 1988-11-11 1999-04-01 메디칼 리써어치 카운실 단일영역 리간드와 이를 포함하는 수용체 및 이들의 제조방법과 이용(법)
US5571714A (en) 1988-12-22 1996-11-05 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Monoclonal antibodies which bind both transforming growth factors β1 and β2 and methods of use
US5225538A (en) 1989-02-23 1993-07-06 Genentech, Inc. Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
CA2066428C (en) 1989-09-08 2000-11-28 Bert Vogelstein Structural alterations of the egf receptor gene in human gliomas
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
DE69120146T2 (de) 1990-01-12 1996-12-12 Cell Genesys Inc Erzeugung xenogener antikörper
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
ES2246502T3 (es) 1990-08-29 2006-02-16 Genpharm International, Inc. Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
AU660635B2 (en) 1990-11-16 1995-07-06 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. A beta-type transforming growth factor
ES2113940T3 (es) 1990-12-03 1998-05-16 Genentech Inc Metodo de enriquecimiento para variantes de proteinas con propiedades de union alteradas.
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
ES2206447T3 (es) 1991-06-14 2004-05-16 Genentech, Inc. Anticuerpo humanizado para heregulina.
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU675929B2 (en) 1992-02-06 1997-02-27 Curis, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
CA2149329C (en) 1992-11-13 2008-07-15 Darrell R. Anderson Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
JPH08511420A (ja) 1993-06-16 1996-12-03 セルテック・セラピューテイクス・リミテッド 抗 体
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE207366T1 (de) 1993-12-24 2001-11-15 Merck Patent Gmbh Immunokonjugate
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP0754058B1 (en) 1994-03-29 1999-11-03 The Victoria University Of Manchester Wound healing
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
BR9508409A (pt) 1994-07-21 1997-12-23 Akzo Nobel Nv Composição de peróxido transportável estável em armazenagem e uso de uma formulação de peróxido orgânico
US5804396A (en) 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
EP2295415A1 (en) 1995-03-30 2011-03-16 OSI Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
ES2304786T3 (es) 1995-04-27 2008-10-16 Amgen Fremont Inc. Anticuerpos anti-il-8 humanos, derivados a partir de xenoratones inmunizados.
EP0823941A4 (en) 1995-04-28 2001-09-19 Abgenix Inc HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
CA2222231A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Imclone Systems Incorporated Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
GB9601081D0 (en) 1995-10-06 1996-03-20 Cambridge Antibody Tech Specific binding members for human transforming growth factor beta;materials and methods
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
PL190489B1 (pl) 1996-04-12 2005-12-30 Warner Lambert Co Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
ES2186908T3 (es) 1996-07-13 2003-05-16 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociciclos condensados como inhibidores de pproteina-tirosina-quinasas.
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
DK1500329T3 (da) 1996-12-03 2012-07-09 Amgen Fremont Inc Humane antistoffer, der specifikt binder TNF-alfa
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
WO1998050038A1 (en) 1997-05-06 1998-11-12 American Cyanamid Company Use of quinazoline compounds for the treatment of polycystic kidney disease
DE69830315T2 (de) 1997-06-24 2006-02-02 Genentech Inc., San Francisco Galactosylierte glykoproteine enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur deren herstellung
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
ATE419009T1 (de) 1997-10-31 2009-01-15 Genentech Inc Methoden und zusammensetzungen bestehend aus glykoprotein-glykoformen
KR20010031813A (ko) 1997-11-06 2001-04-16 윌리암 에이취 캘넌, 에곤 이 버그 결장 폴립 치료용 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린유도체의 용도
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
ATE531812T1 (de) 1997-12-05 2011-11-15 Scripps Research Inst Humanisierung von nager-antikörpern
ATE375365T1 (de) 1998-04-02 2007-10-15 Genentech Inc Antikörper varianten und fragmente davon
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
AU3657899A (en) 1998-04-20 1999-11-08 James E. Bailey Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
ES2188254T3 (es) 1998-11-19 2003-06-16 Warner Lambert Co N-(4-(3-chloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quin azolin-6-il)-acrilamada, un inhibidor irreversible de tirosina quinasas.
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
HUP0104865A3 (en) 1999-01-15 2004-07-28 Genentech Inc Polypeptide variants with altered effector function
EP2275540B1 (en) 1999-04-09 2016-03-23 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
US6492497B1 (en) 1999-04-30 2002-12-10 Cambridge Antibody Technology Limited Specific binding members for TGFbeta1
EP1229125A4 (en) 1999-10-19 2005-06-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk PROCESS FOR PRODUCING A POLYPEPTIDE
AU784983B2 (en) 1999-12-15 2006-08-17 Genentech Inc. Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes
AU767394C (en) 1999-12-29 2005-04-21 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use
ES2528794T3 (es) 2000-04-11 2015-02-12 Genentech, Inc. Anticuerpos multivalentes y usos de los mismos
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
CA2424602C (en) 2000-10-06 2012-09-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Antibody composition-producing cell
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
JP3523245B1 (ja) 2000-11-30 2004-04-26 メダレックス，インコーポレーテッド ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物
NZ592087A (en) 2001-08-03 2012-11-30 Roche Glycart Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
ES2326964T3 (es) 2001-10-25 2009-10-22 Genentech, Inc. Composiciones de glicoproteina.
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
ATE503829T1 (de) 2002-04-09 2011-04-15 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins
US20040110704A1 (en) 2002-04-09 2004-06-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells of which genome is modified
AU2003236019A1 (en) 2002-04-09 2003-10-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Drug containing antibody composition appropriate for patient suffering from Fc Gamma RIIIa polymorphism
AU2003236018A1 (en) 2002-04-09 2003-10-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. METHOD OF ENHANCING ACTIVITY OF ANTIBODY COMPOSITION OF BINDING TO FcGamma RECEPTOR IIIa
CA2481837A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Production process for antibody composition
US7691568B2 (en) 2002-04-09 2010-04-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Antibody composition-containing medicament
EP1513879B1 (en) 2002-06-03 2018-08-22 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
DE60332957D1 (de) 2002-12-16 2010-07-22 Genentech Inc Immunoglobulinvarianten und deren verwendungen
AU2004205631A1 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
EP1646655A2 (en) 2003-07-09 2006-04-19 Eli Lilly And Company Tgf-beta1 ligands
US20080241884A1 (en) 2003-10-08 2008-10-02 Kenya Shitara Fused Protein Composition
AU2004280065A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Process for producing antibody composition by using RNA inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase
EA036531B1 (ru) 2003-11-05 2020-11-19 Роше Гликарт Аг Гуманизированное антитело типа ii к cd20 (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая эти варианты антитела, и их применение
KR101520209B1 (ko) 2003-11-06 2015-05-13 시애틀 지네틱스, 인크. 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물
JPWO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2007-06-28 協和醗酵工業株式会社 抗体組成物を含有する医薬
MXPA06011199A (es) 2004-03-31 2007-04-16 Genentech Inc Anticuerpos anti-tgf-beta humanizados.
US7785903B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
CA2885854C (en) 2004-04-13 2017-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-p-selectin antibodies
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
EP1791565B1 (en) 2004-09-23 2016-04-20 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
BRPI0607639B1 (pt) 2005-02-08 2022-04-05 Genzyme Corporation Moléculas de anticorpo humano ou fragmento de ligação a antígeno das mesmas que se ligam e neutralizam tgf-beta1, 2 e 3, uso das mesmas e composição farmacêutica
ATE505489T1 (de) 2005-04-22 2011-04-15 Lilly Co Eli Tgf-beta-1-spezifische antikörper
LT2439273T (lt) 2005-05-09 2019-05-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš programuotos mirties 1(pd-1) baltymą, ir vėžio gydymo būdai, naudojant vien tik anti-pd-1 antikūnus arba derinyje su kitais imunoterapiniais vaistais
US8219149B2 (en) 2005-06-29 2012-07-10 Nokia Corporation Mobile communication terminal
CN105330741B (zh) 2005-07-01 2023-01-31 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
ES2577292T3 (es) 2005-11-07 2016-07-14 Genentech, Inc. Polipéptidos de unión con secuencias hipervariables de VH/VL diversificadas y consenso
US20070237764A1 (en) 2005-12-02 2007-10-11 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
WO2007076391A1 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Eli Lilly And Company Tgf-beta binding compositions
CA2651567A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Genentech, Inc. Binding polypeptides with optimized scaffolds
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
US20100092485A1 (en) * 2007-01-18 2010-04-15 University Of Southern California Genetic Markers for Predicting Responsiveness to Combination Therapy
CN100592373C (zh) 2007-05-25 2010-02-24 群康科技(深圳)有限公司 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法
PT2235064E (pt) 2008-01-07 2016-03-01 Amgen Inc Método de preparação de moléculas heterodiméricas de fc de anticorpos utilizando efeitos de indução eletrostática
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
US20110159023A1 (en) 2008-08-25 2011-06-30 Solomon Langermann Pd-1 antagonists and methods for treating infectious disease
SI2376535T1 (sl) 2008-12-09 2017-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa anti-pd-l1 in njihova uporaba za izboljšanje funkcije celic t
NZ599405A (en) 2009-11-24 2014-09-26 Medimmune Ltd Targeted binding agents against b7-h1
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
LT2699264T (lt) 2011-04-20 2018-07-10 Medimmune, Llc Antikūnai ir kitos molekulės, kurios jungiasi prie b7-h1 ir pd-1
SG10201902706VA (en) 2011-06-03 2019-04-29 Xoma Technology Ltd Antibodies specific for tgf-beta
US9096642B2 (en) 2011-06-08 2015-08-04 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic compounds for immunomodulation
EP2822957A1 (en) 2012-03-07 2015-01-14 Aurigene Discovery Technologies Limited Peptidomimetic compounds as immunomodulators
DK2822592T3 (en) 2012-03-08 2018-10-15 Ludwig Institute For Cancer Res Limited TGF-1-SPECIFIC ANTIBODIES AND PROCEDURES AND APPLICATIONS THEREOF
JP2015512910A (ja) 2012-03-29 2015-04-30 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒトｐｄ１のｂｃループに由来する免疫調節性環状化合物
AU2013267161A1 (en) 2012-05-31 2014-11-20 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind PD-L1
US9783604B2 (en) 2013-03-11 2017-10-10 Genzyme Corporation Engineered anti-TGF-beta antibodies and antigen-binding fragments
RS61400B1 (sr) 2013-05-02 2021-02-26 Anaptysbio Inc Antitela usmerena protiv programirane smrti-1 (pd-1)
CN105683217B (zh) 2013-05-31 2019-12-10 索伦托治疗有限公司 与pd-1结合的抗原结合蛋白
CN104250302B (zh) 2013-06-26 2017-11-14 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd‑1抗体及其应用
PL3041827T3 (pl) 2013-09-06 2018-09-28 Aurigene Discovery Tech Limited Pochodne 1,2,4-oksadiazolu jako immunomodulatory
PL3041828T3 (pl) 2013-09-06 2018-10-31 Aurigene Discovery Technologies Limited Pochodne 1,3,4-oksadiazolu i 1,3,4-tiadiazolu jako immunomodulatory
CN105813640A (zh) 2013-09-06 2016-07-27 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的环肽类化合物
WO2015036927A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating peptidomimetic derivatives
JP6623353B2 (ja) 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
WO2015044900A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic immunomodulating compounds
RS59480B1 (sr) 2013-12-12 2019-12-31 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Pd-1 antitelo, njegov fragment koji se vezuje na antigen, i njegova medicinska primena
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
EP3971209A1 (en) 2014-02-04 2022-03-23 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor for treating cancer
EP3102604B1 (en) 2014-02-04 2020-01-15 Pfizer Inc Combination of a pd-1 antagonist and a 4-1bb agonist for treating cancer
DK3105246T3 (da) * 2014-02-10 2021-06-14 Merck Patent Gmbh Målrettet TGF-beta-inhibering
JP6526189B2 (ja) 2014-07-03 2019-06-05 ベイジーン リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用
US10695426B2 (en) 2014-08-25 2020-06-30 Pfizer Inc. Combination of a PD-1 antagonist and an ALK inhibitor for treating cancer
EP3186281B1 (en) * 2014-08-28 2019-04-10 Halozyme, Inc. Combination therapy with a hyaluronan-degrading enzyme and an immune checkpoint inhibitor
CU20170052A7 (es) 2014-10-14 2017-11-07 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1
SG11201703925VA (en) 2014-12-02 2017-06-29 Celgene Corp Combination therapies
WO2016106160A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Enumeral Biomedical Holdings, Inc. Methods for screening therapeutic compounds
TN2017000440A1 (en) * 2015-04-17 2019-04-12 Bristol Myers Squibb Co Compositions comprising a combination of an anti-pd-1 antibody and another antibody
KR20180012753A (ko) * 2015-05-29 2018-02-06 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
US10723793B2 (en) 2015-06-12 2020-07-28 Ludwig Institute For Cancer Research, Ltd. TGF-β3 specific antibodies and methods and uses thereof
JP7359547B2 (ja) * 2016-05-17 2023-10-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 免疫療法における診断及び使用のための間質遺伝子シグネチャー

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