NO20200470A1 - Humane monoklonale antistoffer mot programmert død 1 (pd-1) og fremgangsmåter for å behandle cancer ved anvendelse av anti-pd-1 antistoffer alene eller i kombinasjon med andre immunterapeutika - Google Patents
Humane monoklonale antistoffer mot programmert død 1 (pd-1) og fremgangsmåter for å behandle cancer ved anvendelse av anti-pd-1 antistoffer alene eller i kombinasjon med andre immunterapeutika Download PDFInfo
- Publication number
- NO20200470A1 NO20200470A1 NO20200470A NO20200470A NO20200470A1 NO 20200470 A1 NO20200470 A1 NO 20200470A1 NO 20200470 A NO20200470 A NO 20200470A NO 20200470 A NO20200470 A NO 20200470A NO 20200470 A1 NO20200470 A1 NO 20200470A1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- antibody
- variable region
- chain variable
- seq
- amino acid
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 359
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 144
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 40
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 title description 224
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 239
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 208
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 208
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 202
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 202
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 201
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 181
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 178
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 claims description 110
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 claims description 107
- 102100035361 Cerebellar degeneration-related protein 2 Human genes 0.000 claims description 101
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 claims description 101
- 101000737796 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related protein 2 Proteins 0.000 claims description 101
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 97
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 94
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 claims description 87
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 60
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 claims description 59
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 claims description 56
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 43
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 41
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 37
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 36
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 36
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 36
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 claims description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 28
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 26
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 25
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 claims description 25
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 claims description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 22
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 21
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims description 18
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 18
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 17
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 17
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 16
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 claims description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 15
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 claims description 11
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 11
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 11
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 8
- 101100166600 Homo sapiens CD28 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 101001042104 Homo sapiens Inducible T-cell costimulator Proteins 0.000 claims description 8
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 claims description 8
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 230000014828 interferon-gamma production Effects 0.000 claims description 7
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 claims description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 129
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 67
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 52
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 51
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 49
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 49
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 45
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 40
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 33
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 32
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 31
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 31
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 31
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 28
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 28
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 27
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 26
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 26
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 24
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 24
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 22
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 22
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 20
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 19
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 19
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 19
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 18
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 18
- 230000004044 response Effects 0.000 description 18
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 17
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 17
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 17
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 17
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 17
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 17
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 17
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 17
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 17
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 17
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 15
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 15
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 15
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 14
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 14
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 14
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 13
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 12
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 12
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 12
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 12
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 11
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 11
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 10
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 9
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 9
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 9
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 9
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 9
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 9
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 9
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 8
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 8
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 8
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 8
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 8
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 8
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 8
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 8
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 8
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 8
- 102000043321 human CTLA4 Human genes 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 8
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 8
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 8
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 8
- -1 FR3 Proteins 0.000 description 7
- 101000878602 Homo sapiens Immunoglobulin alpha Fc receptor Proteins 0.000 description 7
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 7
- 102100038005 Immunoglobulin alpha Fc receptor Human genes 0.000 description 7
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 7
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 7
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 7
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 7
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 7
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 7
- 102100021966 Coiled-coil domain-containing protein 34 Human genes 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000009464 antigen specific memory response Effects 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 6
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 6
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 6
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 6
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 5
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 5
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 5
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 5
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 5
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 5
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 4
- 238000013296 A/J mouse Methods 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 4
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 4
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 4
- 238000012450 HuMAb Mouse Methods 0.000 description 4
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 4
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 4
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 4
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 229940051022 radioimmunoconjugate Drugs 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- FPKVOQKZMBDBKP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 FPKVOQKZMBDBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 3
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 101150000931 L6 gene Proteins 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 3
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 3
- 101001117311 Mus musculus Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010088160 Staphylococcal Protein A Proteins 0.000 description 3
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 3
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 3
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 238000012409 standard PCR amplification Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 2
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 2
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 2
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 108010019236 Fucosyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 241000224466 Giardia Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 2
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001094545 Homo sapiens Retrotransposon-like protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- 108010042653 IgA receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 2
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010071463 Melanoma-Specific Antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000007557 Melanoma-Specific Antigens Human genes 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010073443 Ribi adjuvant Proteins 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000033540 T cell apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 2
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 2
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 2
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 2
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 102000012086 alpha-L-Fucosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010061314 alpha-L-Fucosidase Proteins 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 2
- WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N azocan-1-yl-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N2CCCCCCC2)=C1 WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 2
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035614 depigmentation Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000012893 effector ligand Substances 0.000 description 2
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 125000002446 fucosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O1)C)* 0.000 description 2
- 101150023212 fut8 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 2
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 2
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 2
- 230000006548 oncogenic transformation Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 2
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 2
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000014723 transformation of host cell by virus Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 229940030325 tumor cell vaccine Drugs 0.000 description 2
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-acetylsulfanylacetate Chemical compound CC(=O)SCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEIFSLUFHRCVQL-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-4-chloro-1h-indol-3-yl) hydrogen phosphate;(4-methylphenyl)azanium Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1.C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QEIFSLUFHRCVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 1
- 241000224424 Acanthamoeba sp. Species 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001382 Adrenal suppression Diseases 0.000 description 1
- 208000000819 Adrenocortical Hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 101710146120 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 208000006400 Arbovirus Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 241000223848 Babesia microti Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241001235572 Balantioides coli Species 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 description 1
- 208000003508 Botulism Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100228196 Caenorhabditis elegans gly-4 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000759568 Corixa Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 241000295636 Cryptosporidium sp. Species 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 101100012887 Drosophila melanogaster btl gene Proteins 0.000 description 1
- 101100012878 Drosophila melanogaster htl gene Proteins 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N Emetamine Natural products O(C)c1c(OC)cc2c(c(C[C@@H]3[C@H](CC)CN4[C@H](c5c(cc(OC)c(OC)c5)CC4)C3)ncc2)c1 MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006471 Fucosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 101150074355 GS gene Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000701460 JC polyomavirus Species 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241001245510 Lambia <signal fly> Species 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 1
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 206010050551 Lupus-like syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 241000235388 Mucorales Species 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 241000224438 Naegleria fowleri Species 0.000 description 1
- 241001045988 Neogene Species 0.000 description 1
- 241001126259 Nippostrongylus brasiliensis Species 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- CKMOQBVBEGCJGW-LLIZZRELSA-L OC1=CC=C(C=C1C(=O)O[Na])\N=N\C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCCC(=O)O[Na] Chemical compound OC1=CC=C(C=C1C(=O)O[Na])\N=N\C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCCC(=O)O[Na] CKMOQBVBEGCJGW-LLIZZRELSA-L 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 241000526686 Paracoccidioides brasiliensis Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 201000004283 Shwachman-Diamond syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001149962 Sporothrix Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 101150087698 alpha gene Proteins 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072224 asacol Drugs 0.000 description 1
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 201000004984 autoimmune cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N azane;(2e)-3-ethyl-2-[(e)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound [NH4+].[NH4+].S/1C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N/N=C1/SC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N1CC OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N 0.000 description 1
- 229940064856 azulfidine Drugs 0.000 description 1
- 208000007456 balantidiasis Diseases 0.000 description 1
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 description 1
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000012410 cDNA cloning technique Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 229940072225 canasa Drugs 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000005889 cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229940112505 colazal Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011220 combination immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229940104799 dipentum Drugs 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 1
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N emetine Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012637 gene transfection Methods 0.000 description 1
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 229940096329 human immunoglobulin a Drugs 0.000 description 1
- 229940098197 human immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N lutetium atom Chemical compound [Lu] OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000008146 mannosides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 101150091879 neo gene Proteins 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940072223 pentasa Drugs 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009465 prokaryotic expression Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000336 radiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001690 radiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001258 radiotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010242 retro-orbital bleeding Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940063148 rowasa Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012414 sterilization procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010033090 surfactant protein A receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- 238000012451 transgenic animal system Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/74—Inducing cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
HUMANE MONOKLONALE ANTISTOFFER MOT PROGRAMMERT DØD 1 (PD-1) OG FREMGANGSMÅTER FOR Å BEHANDLE CANCER VED ANVENDELSE AV ANTI-PD-1 ANTISTOFFER ALENE ELLER I KOMBINASJON MED ANDRE IMMUNTERAPEUTIKA
Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører generelt immunterapi i behandlingen av human sykdom og reduksjon av negative hendelser i denne forbindelse. Mere spesifikt vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelse av anti-PD-1 antistoffer og anvendelsen av kombinasjons-immunterapi som inkluderer kombinasjonen av anti-CTLA-4 og anti-PD-1 antistoffer for å behandle cancer og/eller for å nedsette skadeomfanget av negative hendelser forbundet med behandling med slike antistoffer individuelt.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Proteinet programmert død 1 (PD-1) er et inhiberende medlem av CD28 familien av reseptorer, som også inkluderer CD28, CTLA-4, ICOS og BTLA. PD-1 uttrykkes på aktiverte B celler, T-celler og myeloide celler (Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8). De initiale medlemmer av familien, CD28 og ICOS, ble oppdaget ved funksjonelle effekter på økning av T-celleproliferasjon etter tilsetning av monoklonale antistoffer (Hutloff et al. (1999) Nature 397:263-266; Hansen et al. (1980) Immunogenics 10:247-260). PD-1 ble oppdaget gjennom screening for differensial ekspresjon i apototiske celler (Ishida et al. (1992) EMBO J 11:3887-95). De andre medlemmer av familien, CTLA-4 og BTLA ble oppdaget gjennom screening for differensial ekspresjon i henholdsvis cytotoksiske T lymfocytter og TH1 celler. CD28, ICOS og CTLA-4 har alle en uparet cysteinrest som tillater homodimerisering. I motsetning er PD-1 foreslått til å eksistere som en monomer som mangler den uparede cysteinresten som er karakteristisk i andre CD28 familiemedlemmer.
PD-1 genet er et 55 kDa type I transmembranprotein som er del av Ig gen superfamilien (Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72). PD-1 inneholder et membran proksimalt “immunoreceptor tyrosine inhibitory motif” (ITIM) og et membran distalt tyrosinbasert switch-motiv (ITSM) (Thomas, M.L. (1995) J Exp Med 181:1953-6; Vivier, E og Daeron, M (1997) Immunol Todag 18:286-91). Skjønt strukturelt lignende til CTLA-4, mangler PD-1 MYPPPY motivet som er kritisk for B7-1 og B7-2 binding. To ligander for PD-1 er blitt identifisert, PD-L1 og PD-L2, som er blitt vist til å nedregulere T-celleaktivering ved binding til PD-1 (Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43). Både PD-L1 og PD-L2 er B7 homologer som binder til PD-1, men binder ikke til andre CD28 familiemedlemmer. En ligand for PD-1, PD-L1, er rikelig i en rekke humane cancere (Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9). Interaksjonen mellom PD-1 og PD-L1 resulterer i en nedgang i tumorinfiltrerende lymfocytter, en nedgang i T-cellereseptormediert proliferasjon og immunevasjon ved de cancerøse cellene (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). Immunsuppresjon kan reverseres ved å inhibere den lokale interaksjon av PD-1 med PD-L1, og effekten er additiv når interaksjonen av PD-1 med PD-L2 likeledes blokkeres (Iwai et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66).
PD-1 er et inhiberende medlem av CD28 familien uttrykt på aktiverte B celler, T-celler og myeloide celler (Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14:
391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8). Dyr med PD-1 mangel utvikler forskjellige autoimmune fenotyper som inkluderer autoimmun kardiomyopati og et lupus-lignende syndrom med artritt og nefritt (Nishimura et al. (1999) Immunity 11:141-51; Nishimura et al. (2001) Science 291:319-22). I tillegg er PD-1 blitt funnet til å spille en rolle i autoimmun encefallomyelitt, systemisk lupus erythematosus, graft-versus-host sykdom (GVHD), type I diabetes, og revmatoid artritt (Salama et al. (2003) J Exp Med 198:71-78; Prokunina og Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13:R143; Nielsen et al. (2004) Lupus 13:510). I en murin B celle tumorlinje ble ITSM av PD-1 vist til å være vesentlig for å blokkere BCR-mediert Ca<2+>-fluks og tyrosinfosforylering av nedstrøms effektormolekyler (Okazaki et al. (2001) PNAS 98:13866-71).
Følgelig er midler som gjenkjenner PD-1 og fremgangsmåter for å anvende slike midler ønskelig.
Oppsummering av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer isolerte monoklonale antistoffer, særlig humane monoklonale antistoffer, som binder til PD-1 og som utviser en rekke ønskelige egenskaper. Disse egenskaper inkluderer f.eks. høyaffinitetsbinding til humant PD-1, men mangler vesentlig kryss-reaktivitet med enten humant CD28, CTLA-4 eller ICOS. Videre er antistoffer ifølge oppfinnelsen blitt vist til å modulere immunrespons. Følgelig vedrører andre aspekter av oppfinnelsen fremgangsmåter for å modulere immunresponser ved å anvende anti-PD-1 antistoffer. Spersielt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å inhibere vekst av tumorceller in vivo ved anvendelse av anti-PD-1 antistoffer.
I ett aspekt vedrører oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff, eller en antigenbindende del derav, hvor antistoffet utviser minst en av de etterfølgende egenskaper:
(a) binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-7 >M eller mindre;
(b) binder ikke vesentlig til humant CD28, CTLA-4 eller ICOS; (c) øker T-celleproliferasjon i en “Mixed Lymphocyte Reaction” (MLR) analyse;
(d) øker interferon-gamma produksjon i en MLR analyse;
(e) øker IL-2 sekresjon i en MLR analyse;
(f) binder til humant PD-1 og cynomolgus ape PD-1;
(g) inhiberer binding av PD-L1 og/eller PD-L2 til PD-1; (h) stimulerer antigen-spesifikke hukommelsesresponser;
(i) stimulerer antistoffresponser;
(j) inhiberer tumorcellevekst in vivo.
Antistoffet er foretrukket et humant antistoff, skjønt i alternative utførelsesformer kan antistoffet f.eks. være et murint antistoff, et kimært antistoff eller humanisert antistoff.
I mere foretrukne utførelsesformer binder antistoffet til humant PD-1 med en KD på 5 x 10<-8 >M eller mindre, binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-8 >M eller mindre, binder til humant PD-1 med en KD på 5 x 10<-9 >M eller mindre, eller binder til humant PD-1 med en KD på mellom1 x10<-8 >M og 1 x 10<-10 >M.
I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff eller antigen-bindende del derav, hvor antistoffet kryss-konkurrerer for binding til PD-1 med et referanseantistoff omfattende:
(a) en human tung kjede variabel region som omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7; og
(b) et lett kjede variabel region omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 8, 9, 10, 11, 12, 13 og 14.
I forskjellige utførelsesformer omfatter referanseantistoffet:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 1; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 8; eller referanseantistoffet omfatter:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensenen SEQ ID NO: 2; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 9; eller referanseantistoffet omfatter:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensenen SEQ ID NO: 3; og
b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 10; eller referanseantistoffet omfatter:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensenen SEQ ID NO: 4; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 11; eller referanseantistoffet omfatter:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensenen SEQ ID NO: 5; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 12; eller referanseantistoffet omfatter:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensenen SEQ ID NO: 6; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 13; eller referanseantistoffet omfatter:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensene SEQ ID NO: 7; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 14.
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff eller en antigen-bindende del derav som omfatter et tung kjede variabel region som er produktet av eller avledet fra et humant VH 3-33 gen, hvor antistoffet spesifikt binder PD-1. Oppfinnelsen tilveiebringer videre et monoklonalt antistoff, eller en antigen-bindende del derav, som omfatter et tung kjede variabel region som er produktet av eller avledet fra et humant VH 4-39 gen, hvor antistoffet spesifikt binder PD-1. Oppfinnelsen tilveiebringer videre et isolert monoklonalt antistoff, eller en antigen-bindende del derav som omfatter et lett kjede variabel region som er produktet av eller avledet fra et humant VK L6 gen, hvor antistoffet spesifikt binder PD-1. Oppfinnelsen tilveiebringer videre et isolert monoklonalt antistoff, eller en antigenbindende del derav som omfatter et lett kjede variabel region som er produktet av eller avledet fra et humant VK L15 gen, hvor antistoffet spesifikt binder PD-1.
I en foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff eller en antigen-bindende del derav som omfatter:
(a) en tung kjede variabel region av et humant VH 3-33 gen; og
(b) en lett kjede variabel region av et humant VK L6 gen; hvori antistoffet spesifikt binder til PD-1.
I en annen foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff eller en antigen-bindende del derav som omfatter:
(a) en tung kjede variabel region av et humant VH 4-39 gen; og
(b) en lett kjede variabel region av et humant VK L15 gen; hvori antistoffet spesifikt binder til PD-1.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff eller antigen-bindende del derav som omfatter:
et tung kjede variabel region som omfatter CDR1, CDR2 og CDR3 sekvenser, og
et lett kjede variabel region som omfatter CDR1, CDR2 og CDR3 sekvenser, hvor
(a) tung kjede variabel region CDR3 sekvensen omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35, og konservative modifikasjoner derav;
(b) lett kjede variabel region CDR3 sekvensen omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56, og konservative modifikasjoner derav; og
(c) antistoffet binder spesifikt til humant PD-1.
Tung kjede variabel region CDR2 sekvensen omfatter foretrukket en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av aminosyresekvenser av SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28, og konservative modifikasjoner derav, og lett kjede variabel region CDR2 sekvensen omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av aminosyresekvens SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49, og konservative modifikasjoner derav. Tung kjede variabel region CDR1 sekvensen omfatter foretrukket en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av aminosyresekvenser SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21, og konservative modifikasjoner derav, og lett kjede variabel region CDR1 sekvensen omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av aminosyresekvenser SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42, og konservative modifikasjoner derav.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff, eller antigen-bindende del derav, som omfatter et tung kjede variabel region og et lett kjede variabel region, hvor:
(a) tung kjede variabel regionen omfatter en aminosyresekvens som er minst 80% homolog med en aminosyresekvens valgt fra gruppen bestående av SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7;
(b) lett kjede variabel regionen omfatter en aminosyresekvens som er minst 80% homolog med en aminosyresekvens valgt fra gruppen bestående av SEQ ID NO: 8, 9, 10, 11, 12, 13 og 14; (c) antistoffet binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-7 >M eller mindre; og
(d) antistoffet binder ikke vesentlig til humant CD28, CTLA-4 eller ICOS.
I en foretrukket utførelsesform omfatter antistoffene i tillegg minst en av de etterfølgende egenskaper:
(a) antistoffet øker T-celleproliferasjon i en MLR analyse; (b) antistoffet øker interferon-gammaproduksjon i en MLR analyse; eller
(c) antistoffet øker IL-2 sekresjon i en MLR analyse.
I tillegg eller alternativt kan antistoffet omfatte en eller flere av de andre trekk som er angitt ovenfor.
I foretrukne utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff eller antigen-bindende del derav som omfatter;
(a) et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56;
hvor antistoffet spesifikt binder PD-1.
En foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 15;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 22;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 29;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 36;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 43; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 50.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 16;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 23;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 30;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 37;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 44; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 51.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 17;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 24;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 31;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 38
(e) et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 45; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 52.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 18;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 25;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 32;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 39;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 46; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 53.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 19;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 26;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 33;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 40;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 47; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 54.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 20;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 27;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 34;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 41;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 48; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 55.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 21;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 28;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 35;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 42;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 49; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 56.
Andre foretrukne antistoffer ifølge oppfinnelsen eller antigen-bindende deler derav omfatter:
(a) et tung kjede variabel region som omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av gruppen SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7; og
(b) et lett kjede variabel region som omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av gruppen SEQ ID NO: 8, 9, 10, 11, 12, 13 og 14;
hvor antistoffet spesifikt binder PD-1.
En foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 1; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 8.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 2; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 9.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 3; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 10.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 4; og
(b) et lett kjede variabel region som omfatter en aminosyresekvensen SEQ ID NO: 11.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 5; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 12.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 6; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 13.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 7; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter en aminosyresekvensen SEQ ID NO: 14.
Antistoffene ifølge oppfinnelsen kan f.eks. være full-lengde antistoffer, f.eks. av en IgG1 eller IgG4 isotype. Alternativt kan antistoffene være anstistoff-fragmenter, slik som Fab eller Fab’2 fragmenter, eller enkeltkjede antistoffer.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et immunokonjugat som omfatter et antistoff ifølge oppfinnelsen, eller antigenbindende del derav, koblet til et terapeutisk middel, slik som et cytotoksin eller en radioaktiv isotop. Oppfinnelsen tilveiebringer også et bispesifikt molekyl omfattende et antistoff, eller antigen-bindende del derav, ifølge oppfinnelsen, koblet til en andre funksjonell enhet med en forskjellig bindingsspesifisitet enn det nevnte antistoff, eller antigen-bindende del derav.
Sammensetninger omfattende et antistoff, eller antigenbindende del derav, eller immunokonjugat eller spesifikt molekyl ifølge oppfinnelsen, og en farmasøytisk aksepterbar bærer, er også tilveiebragt.
Nukleinsyremolekyler som koder for antistoffene, eller antigen-bindende deler derav, ifølge oppfinnelsen er også omfattet av oppfinnelsen, såvel som ekspresjonsvektorer omfattende slik nukleinsyrer og vertsceller omfattende slike ekspresjonsvektorer. Dessuten tilveiebringer oppfinnelsen en transgen mus som omfatter humane immunoglobulin tung og lett kjede transgener, hvor musene uttrykker et antistoff ifølge oppfinnelsen, såvel som hybridomer fremstilt fra en slik mus, hvor hybridomet produserer antistoffet ifølge oppfinnelsen.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å modulere en immunrespons i et individ som omfatter administrering til individet av antistoffet, eller antigenbindende del derav, ifølge oppfinnelsen slik at immunresponsen i individet moduleres. Antistoffet ifølge oppfinnelsen vil foretrukket forsterke, stimulere eller øke immunresponsen i individet.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å inhibere vekst av tumorceller i et individ som omfatter at det til individet administreres en terapeutisk effektiv mengde av et anti-PD-1 antistoff, eller antigen-bindende del derav. Antistoffene ifølge oppfinnelsen er foretrukket for anvendelse i fremgangsmåten skjønt andre anti-PD-1 antistoffer i stedet kan anvendes (eller i kombinasjon med et anti-PD-1 antistoff ifølge oppfinnelsen). Et kimært, humanisert eller fullstendig humant anti-PD-1 antistoff kan f.eks. anvendes i fremgangsmåten for å inhibere tumorvekst.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å behandle en infeksjonssykdom i et individ som omfatter at det til individet administreres en terapeutisk effektiv mengde av et anti-PD-1 antistoff, eller antigenbindende del derav. Antistoffene ifølge oppfinnelsen er foretrukket for anvendelse i fremgangsmåten skjønt andre anti-PD-1 antistoffer kan anvendes i stedet (eller i kombinasjon med et anti-PD-1 antistoff ifølge oppfinnelsen). Et kimært, humanisert eller fullstendig humant anti-PD-1 antistoff kan f.eks. anvendes i fremgangsmåten for å behandle en infeksjonssykdom.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å forsterke en immunrespons mot et antigen i et individ som omfatter at det til individet administreres: (i) antigenet; og (ii) et anti-PD-1 antistoff, eller antigen-bindende del derav, slik at en immunrespons mot antigenet i individet forsterkes. Antigenet kan f.eks. være et humant gen, et viralt antigen, et bakterielt antigen eller et antigen fra et patogen. Antigenet ifølge oppfinnelsen er foretrukket for anvendelse i fremgangsmåten skjønt andre anti-PD-1 antistoffer kan anvendes i stedet (eller i kombinasjon med et anti-PD-1 antistoff ifølge oppfinnelsen). Et kimært, humanisert eller fullstendig humant anti-PD-1 antistoff kan f.eks. anvendes i fremgangsmåten for å forsterke en immunrespons mot et antigen i et individ.
Oppfinnelsen tilveiebringer også fremgangsmåter for å fremstille “andre generasjon” anti-PD-1 antistoffer basert på sekvensene til anti-PD-1 antistoffene tilveiebragt heri.
Oppfinnelsen tilveiebringer f.eks. en fremgangsmåte for å fremstille et anti-PD-1 antistoff som omfatter:
(a) å tilveiebringe: (i) et tung kjede variabel region antistoffsekvens omfattende en CDR1 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21, og/eller en CDR2 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28; og/eller en CDR3 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35; eller (ii) en lett kjede variabel region antistoffsekvens som omfatter en CDR1 sekvens som består av gruppen SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42, og/eller en CDR2 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49, og/eller en CDR3 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56;
(b) endre minst en aminosyrerest innen minst en variabel region antistoffsekvens hvor nevnte sekvens er valgt fra tung kjede variabel region antistoffsekvensen og lett kjede variabel region antistoffsekvensen for å danne minst en endret antistoffsekvens: og
(c) uttrykke den endrede antistoffsekvens som et protein.
Andre trekk og fordeler med den foreliggende oppfinnelse vil klart fremgå fra den etterfølgende detaljerte beskrivelse og eksempler som ikke bør betraktes som begrensende. Innholdet i alle referanser, GenBank deponeringer, patenter og publiserte patentsøknader som angitt i denne søknad er uttrykt heri ved referanse.
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1A viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 57) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 1) av tung kjede variabel regionen av det 17D8 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 15), CDR2 (SEQ ID NO: 22) og CDR3 (SEQ ID NO: 29) regionene er skissert og V, D og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 1B viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 64) og aminosyresekvensene (SEQ ID NO: 8) av lett kjede variabel regionen av det 17D8 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 36), CDR2 (SEQ ID NO: 43) og CDR3 (SEQ ID NO: 50) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 2A viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 58) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 2) av tung kjede variabel regionen av det 2D3 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 16), CDR2 (SEQ ID NO: 23) og CDR3 (SEQ ID NO: 30) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 2B viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 65) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 9) av lett kjede variabel regionen av det 2D3 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 37), CDR2 (SEQ ID NO: 44) og CDR3 (SEQ ID NO: 51) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 3A viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 59) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 3) av tung kjede variabel regionen av det 4H1 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 17), CDR2 (SEQ ID NO: 24) og CDR3 (SEQ ID NO: 31) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 3B viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 66) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 10) av lett kjede variabel regionen av det 4H1 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 38), CDR2 (SEQ ID NO: 45) og CDR3 (SEQ ID NO: 52) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 4A viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 60) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 4) av tung kjede variabel regionen av det 5C4 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 18), CDR2 (SEQ ID NO: 25) og CDR3 (SEQ ID NO: 32) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 4B viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 67) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 11) for lett kjede variabel regionen av det 5C4 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 39), CDR2 (SEQ ID NO: 46) og CDR3 (SEQ ID NO: 53) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 5A viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 61) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 5) av tung kjede variabel regionen av det 4A11 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 19), CDR2 (SEQ ID NO: 26) og CDR3 (SEQ ID NO: 33) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 5B viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 68) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 12) av lett kjede variabel regionen av det 4A11 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 40), CDR2 (SEQ ID NO: 47) og CDR3 (SEQ ID NO: 54) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 6A viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 62) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 6) av tung kjede variabel regionen av det 7D3 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 20), CDR2 (SEQ ID NO: 27) og CDR3 (SEQ ID NO: 34) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 6B viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 69) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 13) av lett kjede variabel regionen av det 7D3 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 41), CDR2 (SEQ ID NO: 48) og CDR3 (SEQ ID NO: 55) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 7A viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 63) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 7) av tung kjede variabel regionen av det 5F4 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 21), CDR2 (SEQ ID NO: 28) og CDR3 (SEQ ID NO: 35) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 7B viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 70) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 14) av lett kjede variabel regionen av det 5F4 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 42), CDR2 (SEQ ID NO: 49) og CDR3 (SEQ ID NO: 56) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 8 viser oppstillingen av aminosyresekvensen av tung kjede variabel regionen av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 og 7D3 med den humane kimlinje VH 3-33 aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 71).
Figur 9 viser oppstillingen av aminosyresekvensen av lett kjede variabel regionen av 17D8, 2D3 og 7D3 med den humane kimlinje Vk L6 aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 73).
Figur 10 viser oppstillingen av aminosyresekvensen av lett kjede variabel regionen av 4H1 og 5C4 med den humane kimlinje Vk L6 aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 73).
Figur 11 viser oppstillingen av aminosyresekvensen av tung kjede variabel regionen av 4A11 og 5F4 med den humane kimlinje VH 4-39 aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 72).
Figur 12 viser oppstillingen av aminosyresekvensen av lett kjede variabel regionen av 4A11 og 5F4 med den humane kimlinje Vk L15 aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 74).
Figurer 13A-13B viser resultatene av flowcytometriforsøk som viser at de humane monoklonale antistoffene 5C4 og 4H1, rettet mot humant PD-1, binder celleoverflaten av CHO celler transfektert med full-lengde humant PD-1. Figur 13A viser flowcytometri-plottet for 5C4. Figur 13B viser flowcytometri-plottet for 4H1. Den tynne linjen representerer bindingen til CHO celler og den tykke linjen representerer bindingen til CHO hPD-1 celler.
Figur 14 viser et diagram som viser at de humane monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, og 4A11, rettet mot humant PD-1, binder spesifikt til PD-1, og ikke til andre medlemmer av CD28 familien.
Figurer 15A-15C viser resultatene av flowcytometriforsøk som viser at de humane monoklonale antistoffene 4H1 og 5C4, rettet mot humant PD-1, binder til PD-1 på celleoverflaten. Figur 15A viser binding til aktiverte humane T-celler. Figur 15B viser bindingen til cynomolgus ape T-celler. Figur 15C viser bindingen til CHO transfekterte celler som uttrykker PD-1.
Figurer 16A-16C viser resultatene fra forsøk som viser at humane monoklonale antistoffer mot humant PD-1 fremmer T-celleproliferasjon, IFN-gammasekresjon og IL-2 sekresjon i en blandet lymfocyttreaksjonsanalyse. Figur 16A er et stolpediagram som viser konsentrasjonsavhengig T-celleproliferasjon; Figur 16B er et stolpediagram som viser konsentrasjonsavhengig IFN-gamma sekresjon; Figur 16C er et stolpediagram dom viser konsentrasjonsavhengig IL-2 sekresjon.
Figurer 17A-17B viser resultatene av flowcytometriforsøk som viser at humane monoklonale antistoffer mot humant PD-1 blokkerer bindingen av PD-L1 og PD-L2 til CHO transfekterte celler som uttrykker PD-1. Figur 17A er en kurve som viser inhibering av PD-L1; Figur 17B er en kurve som viser inhibering av binding av PD-L2.
Figur 18 viser resultatene av flowcytometriforsøk som viser at humane monoklonale antistoffer mot humant PD-1 ikke fremmer T-celleapoptose.
Figur 19 viser resultatene fra forsøk som viser at anti-PD-HuMabs har en konsentrasjonsavhengig effekt på IFN-gammasekresjon ved PBMC’er fra CMV-positive donorer når PBMC’er ble stimulert med et CMV lysat og anti-PD-1.
Figur 20 viser resultatene av tumorvekstforsøk i et musemodellsystem som viser at behandling in vivo av musetumorer med anti-PD-1 antistoffer inhiberer veksten av tumorer.
Figurer 21A til 21D viser tumorvolum over tid i individuelle mus som ble implantert med MC38 kolontumorceller (PD-L1<–>) og behandlet på den samme dag med en av de etterfølgende terapier: (A) mus IgG (kontroll), (B) anti-CTLA-4 antistoff, (C) anti-PD-1 antistoff, og (D) anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff. Musene mottok deretter antistoffbehandlinger på dager 3, 6 og 10 som beskrevet i eksempel 13 og tumorvolum ble målt over 60 dager.
Figur 22 viser gjennomsnittlig tumorvolum hos musene vist i figur 21.
Figur 23 viser median tumorvolumet for musene vist i figur 21.
Figurer 24A til 24D viser tumorvolumet over tid i individuelle mus som ble implantert med MC38 kolontumorceller (PD-L1<– >) og en uke senere behandlet med en av de etterfølgende terapier: (A) mus IgG (kontroll), (B) anti-CTLA-4 antistoff, (C) anti-PD-1 antistoff og (D) anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff. Tumorvolumet på den første behandlingsdagen var omtrent 315 mm<3>. Musene mottok deretter antistoffbehandlinger på dager 3, 6 og 10 som beskrevet i eksempel 14.
Figur 25 viser gjennomsnittlig tumorvolum for musene vist i figur 24.
Figur 26 viser median tumorvolumet for musene vist i figur 24.
Figur 27 viser gjennomsnittlig tumorvolum over tid i individuelle mus som ble implantert med MC38 kolon tumorceller (PD-L1<–>) (dag -7) og deretter behandlet på dager 0, 3, 6 og 10 etter implantasjon (som beskrevet i eksempel 15) med en av de etterfølgende terapier: (A) mus IgG som en kontroll (20 mg/kg, X20) (B) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) og mus IgG (10 mg/kg) (P10X10), (C) anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg) og mus IgG (10 mg/kg) (C10X10), (D) anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg hver) (C10P10), (E) anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff (3 mg/kg hver) (C3P3), og (F) anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff (1 mg/kg hver) (C1P1). To grupper av mus ble behandlet med hvert antistoff påfølgende som følger: (G) anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg, dag 0), anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg, dag 3), anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg, dag 6), og anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg, dag 10) (C10C10P10P10); og (H) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg, dag 0), anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg, dag 3), anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg, dag 6), og anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg, dag 10) (10 mg/kg, dag 10) (P10P10C10C10).
Figur 28 viser gjennomsnittlig tumorvolum for musene vist i figur 27.
Figur 29 viser median tumorvolumet for musene vist i figur 27.
Figurer 30A til 30F viser tumorvolumet over tid i individuelle mus som ble implantert med SA1/N fibrosarkomceller (PD-L1<–>) og som en dag senere ble behandlet med en av de etterfølgende terapier: (A) PBS (vehikkelkontroll), (B) mus IgG (antistoffkontroll, 10 mg/kg), (C) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg), (D) anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg), (E) anti-CTLA-4 antistoff (0,2 mg/kg), and (F) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) og anti-CTLA-4 antistoff (0,2 mg/kg). Musene mottok påfølgende antistoffbehandlinger på dager 4, 7 og 11 som beskrevet i eksempel 16 og tumorvolum ble målt over 41 dager.
Figur 32 viser gjennomsnittlig tumorvolum for musene vist i figur 29.
Figur 31 viser median tumorvolumet for musene vist i figur 29.
Figurer 33A til 33J viser tumorvolumet over tid i individuelle mus som ble implantert med SA1/N fibrosarkomceller (PD-L1<–>) og deretter behandlet på dager 7, 10, 13 og 17 etter implantasjon (som beskrevet i eksempel 17) med en av de etterfølgende terapier: (A) PBS (vehikkelkontroll), (B) mus IgG (antistoffkontroll, 10 mg/kg), (C) anti-CTLA-4 antistoff (0,25 mg/kg), (D) anti-CTLA-4 antistoff (0,5 mg/kg), (E) anti-CTLA-4 antistoff (5 mg/kg), (F) anti-PD-1 antistoff (3 mg/kg), (G) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg), (H) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) og anti-CTLA-4 antistoff (0,25 mg/kg), (I) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) og anti-CTLA-4 antistoff (0,5 mg/kg), og (F) anti-PD-1 antistoff (3 mg/kg) og anti-CTLA-4 antistoff (0,5 mg/kg). Tumorvolumet på den første dag av behandlingen var omtrent 110 mm<3>.
Figur 34 viser gjennomsnittlig tumorvolum for musene vist i figur 33.
Figur 35 viser median tumorvolumet for musene vist i figur 33.
Figurer 36A og 36B viser tumorvolumet over tid i indivuelle mus som ble implantert med SA1/N fibrosarkomceller (PD-L1<–>) og deretter behandlet på dager 10, 13, 16 og 19 etter implantasjon (som beskrevet i eksempel 17) med en av de etterfølgende terapier: (A) mus IgG (antistoffkontroll, 10 mg/kg) eller (B) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) og anti-CTLA-4 antistoff (1 mg/kg). Tumorvolumet på den første dag av behandlingen var omtrent 250 mm<3>.
Figur 37 viser gjennomsnittlig tumorvolum for musene vist i figur 36.
Figur 38 viser median tumorvolumet for musene vist i figur 36.
Figur 39 viser gjennomsnittlig og median prosent tumorinhibering beregnet fra tumorvolumene vist i figurer 33 og 36.
Figurer 40A til 40D viser tumorvolumet i BALB/c mus som var implantert subkutant med RENCA renale adenokarsinomceller (PD-L1<+>) (Murphy and Hrushesky (1973) J. Nat’l. Cancer Res. 50:1013-1025) (dag -12) og deretter behandlet intraperitonealt på dager 0, 3, 6 og 9 etter implantasjon med en av de etterfølgende terapier: (A) mus IgG (antistofkontroll, 20 mg/kg), (B) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg), (C) anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg), og (D) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) i kombinasjon med anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg).
Tumorvolumet på den første dag av behandlingen var omtrent 115 mm<3>.
Figur 41 viser at binding av mus PD-L2-Fc fusjonsprotein til mus PD-1 (mPD-1) er blokkert ved anti-mPD-1 antistoff 4H2 på en doseavhengig måte. Bindingen detekteres ved å måle fluorescens av FITC-merket esel-anti-rotte IgG ved ELISA. Desto større MFI (gjennomsnittlig fluorescensintensitet), desto større binding.
Figur 42 viser bindingskurver av anti-mPD-1 antistoffer til immobilisert mPD-1-Fc fusjonsprotein ved ELISA.
Figur 43 viser bindingskurven for rotte anti-mPD-1 antistoff 4H2.B3 til mPD-1-uttrykkende CHO celler. Binding ble detektert med esel-anti-rotte IgG, FITC konjugert og målt ved FACS (MFI).
Figur 44 viser bindingskurven for mPD-L1-hFc fusjonsprotein til mPD-1-uttrykkende CHO celler i nærvær av økende konsentrasjon av anti-mPD-1 antistoff 4H2.B3. Binding ble detektert med geit–anti–human IgG, FITC konjugert og målt ved FACS (MFI).
Figur 45 viser bindingskurver for rotte anti-mPD-1 antistoff 4H2.B3 til mPD-1-uttrykkende CHO celler sammenlignet med kimært rotte:mus anti-mPD-1 antistoff 4H2.
Figur 46 viser bindingskurvene for mPD-L1-hFc fusjonsprotein til mPD-1-uttrykkende CHO celler i nærvær av økende konsentrasjon av enten rotte anti-mPD-1 antistoff 4H2.B3 eller kimært rotte:mus anti-mPD-1 antistoff 4H2.
Figur 47 viser gjennomsnittlig tumorvolum av tumorfrie mus som på forhånd er behandlet med anti-PD1 antistoff og reeksponert med SA1/N fibrosarkomceller (PD-L1<–>). Også vist er gjennomsnittlig tumorvolum av “naïve” mus (kontroll, ikke tidligere eksponert eller behandlet) implantert med SA1/N fibrosarkomceller.
Figur 48 viser tumorvolumet over tid i individuelle mus som overlevde tumorfrie etter implantasjon av MC38 kolontumorceller (PD-L1<–>) og behandling med anti-PD1 antistoff eller en kombinasjon av anti-PD1 antistoff med anti-CTLA-4 antistoff, re-eksponert med 10x mere MC38 kolontumorceller enn den intiale behandling. Også vist er det gjennomsnittlige tumorvolum for ”naïve” mus (kontroll, ikke tidligere eksponert eller behandlet) implantert med MC38 kolontumorceller
Figur 49 viser gjennomsnittlig tumorvolum for musene vist i figur 48.
Figur 50 viser gjennomsnittlig tumorvolum over tid i individuelle mus som ble implantert med CT26 kolontumorceller.
Figurer 51A-B viser resultatene fra forsøk som viser at humane monoklonale antistoffer mot humant PD-1 fremmer T-celleproliferasjon og IFN-gammasekresjon i kulturer inneholdende T regulerende celler. Figur 50A er et stolpediagram som viser konsentrasjonsavhengig T-celleproliferasjon ved å anvende HuMAb 5C4; Figur 50B er et stolpediagram som viser konsentrasjonsavhengig IFN-gammasekresjon ved anvendelse av HuMAb 5C4.
Figurer 52A-B viser resultatene fra forsøk som viser at humane monoklonale antistoffer mot humant PD-1 fremmer T-celleproliferasjon og IFN-gammasekresjon i kulturer inneholdende aktiverte T-celler. Figur 51A er et stolpediagram som viser konsentrasjonsavhengig T-celleproliferasjon ved å anvende HuMAb 5C4; Figur 51B er et stolpediagram som viser konsentrasjonsavhengig IFN-gammasekresjon ved anvendelse av HuMAb 5C4.
Figur 53 viser resultatene av en antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) analyse som viser at humane monoklonale anti-PD-1 antistoffer dreper humane aktiverte T-celler på en ADCC konsentrasjonsavhengig måte i forhold til Fc regionen av anti-PD-1 antistoffet.
Figur 54 viser resultatene fra en komplementavhengig cytotoksisitet (CDC) analyse som viser at humane monoklonale anti-PD-1 antistoffer ikke dreper humane aktiverte T-celler på en CDC konsentrasjonsavhengig måte.
Særlig utførelse av den foreliggende oppfinnelse
I ett aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse isolerte monoklonale antistoffer, særlig humane monoklonale antistoffer, som binder spesifikt til PD-1. I visse utførelsesformer utviser antistoffene ifølge oppfinnelsen en eller flere ønskelige funksjonelle egenskaper, slik som høy affinitetsbinding til PD-1, mangel på kryssreaktivitet til andre CD28 familiemedlemmer, evnen til å stimulere T-celleproliferasjon, IFN- γ og/eller IL-2 sekresjon i blandede lymfocytt reaksjoner, evnen til å inhibere binding av en eller flere PD-1 ligander (f.eks. PD-L1 og/eller PD-L2), evnen til å kryssreagere med cynomolgus ape PD-1, evnen til å stimulere antigen-spesifikke minneresponser, evnen til å stimulere antistoffresponser og/eller evnen til å inhibere vekst av tumorceller in vivo. I tillegg eller alternativt er antistoffene ifølge oppfinnelsen avledet fra spesielt tung og lett kjede kimlinje sekvenser og/eller omfatter spesielt strukturelle trekk slik som CDR regioner som omfatter spesielle aminosyresekvenser. I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen den kombinerte bruk av monoklonale antistoffer som spesifikt binder til PD-1 og monoklonale antistoffer som spesifikt binder til CTLA-4.
Oppfinnelsen tilveiebringer f.eks. isolerte antistoffer, fremgangsmåter for å fremstille slike antistoffer, immunkonjugater og bispesifikke molekyler som omfatter slike antistoffer og farmasøytiske sammensetninger som inneholder antistoffene, immunkonjugatene eller bispesifikke molekyler ifølge oppfinnelsen.
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter for å inhibere vekst av tumorceller i et individ ved anvendelse av anti-PD-1 antistoffer. Som demonstrert heri er anti-PD-1 antistoffer i stand til å inhibere tumorcellevekst in vivo. Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for å anvende antistoffene for å modifisere en immunrespons, såvel som for å behandle sykdommer slik som cancer eller infeksjonssykdom, eller for å stimulere en beskyttende immunrespons eller for å stimulere antigenspesifikke immunresponser (f.eks. ved koadministrering av anti-PD-1 med et antigen av interesse).
For at den foreliggende oppfinnelse skal bli lettere forstått, skal bestemte betegnelser først defineres. Ytterligere definisjoner er angitt gjennom den detaljerte
beskrivelsen.
Betegnelsen “Programmert død 1,” “Programmert celledød 1,” “Protein PD-1,” “PD-1,” PD1,” “PDCD1,” “hPD-1” og “hPD-I” anvendes om hverandre og inkluderer varianter, isoformer, spesiehomologer av humant PD-1, og analoger med minst en felles epitop med PD-1. Den fullstendige PD-1 sekvensen kan man finne under GenBank deponeringsnr. U64863.
Betegnelsene “cytotoksisk T lymfocytt-assosiert antigen-4,” “CTLA-4,” “CTLA4,” “CTLA-4 antigen” og “CD152” (se f.eks., Murata, Am. J. Pathol. (1999) 155:453-460) anvendes om hverandre og inkluderer varianter, isoformer, specieshomologer av humant CTLA-4, og analoger med minst en felles epitop med CTLA-4 (se f.eks. Balzano (1992) Int. J. Cancer Suppl. 7:28-32). Den fullstendige CTLA-4 nukleinsyresekvensen finner man under GenBank deponeringsnr. L15006.
Betegnelsen “immunrespons” refererer til virkningen av f.eks. lymfocytter, antigenpresenterende celler fagocytiske celler, granulocytter og oppløselige makrofager produsert ved hjelp av de ovennevnte celler eller leveren (inkluderende antistoffer, cytokiner og komplement) som resulterer i selektiv skade på, destruksjon av eller eliminering fra menneskekroppen av innvaderende patogener, celler eller vev infisert med patogener, cancerceller, eller, i tilfeller av autoimmunitet eller patologisk inflammasjon, normale humane celler eller vev.
Et ”signaltransduksjonsspor“ refererer til den biokjemiske sammenheng mellom en rekke signaltransduksjonsmolekyler som spiller en rolle i transmisjonen av et signal fra en del av en celle til en annen del av en celle. Som anvendt heri inkluderer betegnelsen “celleoverflatereseptor” f.eks. molekyler og komplekser av molekyler i stand til å motta et signal og transmisjonen av et slikt signal over plasmamembranen til en celle. Et eksempel på en “celleoverflatereseptor” ifølge oppfinnelsen er PD-1 reseptoren.
Betegnelsen “antistoff” som omtalt heri inkluderer hele antistoffer og et hvilket som helst antigen-bindende fragment (dvs. “antigen-bindende del”) eller enkeltkjeder derav. Et "antistoff" refererer til et glykoprotein som omfatter minst to tunge (H) kjeder og to lette (L) kjeder som er interforbundet ved hjelp av disulfidbindinger, eller en antigenbindende del derav. Hver tunge kjede omfatter et tung kjede variabel region (forkortet heri som VH) og en tung kjede konstant region. Tung kjede konstant regionen omfatter tre domener, CH1, CH2 og CH3. Hver lette kjede omfatter et lett kjede variabel region (forkortet heri som VL) og en lett kjede konstant region. Lett kjede konstant regionen omfatter ett domene, CL. VH og VL regionene kan videre sub-oppdeles i regioner med hypervariabilitet, betegnet hypervariable områder (“complementary determining regions” (CDR)), avbrutt med regioner som er mer konservert, betegnet rammeregioner (FR). Hver VH og VL består av tre CDR’er og fire FR’er, ordnet fra amino-terminus til karboksy-terminus i følgende rekkefølge: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. De variable regionene av de tunge og lette kjeder inneholder et bindingsdomene som interagerer med et antigen. De konstante regionene av antistoffene kan mediere bindingen av immunglobulinet til vertsvev eller faktorer, som inkluderer forskjellige celler i immunsystemet (f.eks. effektorceller) og den første komponenten (Clq) av det klassiske komplementsystemet.
Betegnelsen "antigen-bindende del" for et antistoff (eller simpelthen “antistoffdel”), som anvendt heri, refererer til ett eller flere fragmenter av et antistoff som bibeholder evnen til spesifikt å binde til et antigen (f.eks. PD-1). Det er blitt vist at den antigen-bindende funksjon til et antistoff kan gjennomføres ved fragmenter av et full-lengde antistoff. Eksempler på bindingsfragmenter som omfattes av betegnelsen “antigen-bindende del” av et antistoff inkluderer (i) et Fab fragment, et monovalent fragment bestående av VL, VH, CL og CH1 domener; (ii) et F(ab')2 fragment, et bivalent fragment omfattende to Fab fragmenter koblet ved hjelp av disulfidbro i hengselregionen ; (iii) et Fd fragment bestående av VH og CH1 domener; (iv) et Fv fragment bestående av VL og VH domenene av en enkelt arm av et antistoff; (v) et dAb fragment (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546), som består av et VH domene; og (vi) et isolert hypervariabelt område (CDR). Videre, skjønt de to domenene av Fv fragmentet, VL og VH, er kodet for av separate gener, kan de forenes ved anvendelse av rekombinante metoder ved hjelp av en syntetisk linker som gjør det mulig å fremstille dem som en enkelt proteinkjede hvori VL og VH regionene parer for å danne monovalente molekyler (kjent som enkeltkjede Fv (scFv); se f.eks. Bird et al. (1988) Science 242:423-426; og Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883).
Slike enkeltkjede antistoffer skal også være omfattet av betegnelsen “antigen-bindende del” av et antistoff. Disse antistofffragmenter oppnås ved å anvende konvensjonelle teknikker som er kjent av de fagkyndige på området, og fragmentene screenes for anvendbarhet på samme måte som intakte antistoffer.
Et “isolert antistoff” som anvendt heri skal referere til et antistoff som er i alt vesentlig fritt for andre antistoffer med forskjellige antigene spesifisiteter (f.eks. et isolert antistoff som spesifikt binder PD-1 er i alt vesentlig fri for antistoffer som spesifikt binder antigener annet enn PD-1). Et isolert antistoff som spesifikt binder PD-1 kan imidlertid ha kryssreaktivitet til andre antigener slik som PD-1 molekyler fra andre arter. Dessuten kan et isolert antistoff være i alt vesentlig fritt for annet cellulært materiale og/eller kjemikalier.
Betegnelsen "monoklonalt antistoff" eller "monoklonal antistoffsammensetning" som anvendt heri refererer til et preparat av antistoffmolekyler av enkelt molekylær sammensetning. En monoklonal antistoffsammensetning utviser en enkelt bindingsspesifisitet og en affinitet for en spesiell epitop.
Betegnelsen "humant antistoff", som anvendt heri, skal inkludere antistoffer med variable regioner hvori både rammeregioner og CDR regioner er avledet fra humane kimlinje immunoglobulinsekvenser. Videre, dersom antistoffet inneholder en konstant region, er den konstante regionen også avledet fra humane kimlinje immunoglobulinsekvenser. De humane antistoffene ifølge oppfinnelsen kan inkludere aminosyrerester som ikke er kodet for av humane kimlinje immunoglobulinsekvenser (f.eks. mutasjoner introdusert ved random eller sete-spesifikk mutagenese in vitro eller ved somatisk mutasjon in vivo). Betegnelsen “humant antistoff”, som anvendt heri, skal imidletid ikke inkludere antistoffer hvori CDR sekvenser avledet fra kimlinje til en annen pattedyrart, slik som en mus, er blitt podet på humane rammesekvenser.
Betegnelsen “humant monoklonalt antistoff” refererer til antistoffer som utviser en enkelt bindingsspesifisitet som har variable regioner hvori både ramme- og CDR regionene er avledet fra humane kimlinje immunoglobulinsekvenser. I en utførelsesform er de humane monoklonale antistoffene fremstilt ved hjelp av et hybridom som inkluderer en B celle oppnådd fra et transgent ikke-humant dyr f.eks. en transgen mus, som har et genom omfattende et human tung kjede transgen og et lett kjede transgen fusjonert til en immortalisert celle.
Betegnelsen "rekombinant humant antistoff", som anvendt heri, inkluderer alle humane antistoffer som er fremstilt, uttrykt, dannet eller isolert ved rekombinante midler, slik som (a) antistoffer isolert fra et dyr (f.eks. en mus) som er transgent eller transkromosomalt for humane immunoglobulingener eller et hybridom fremstilt derfra (beskrevet ytterligere nedenfor), (b) antistoffer isolert fra en vertscelle transformert til å uttrykke det humane antistoff, f.eks. fra et transfektom, (c) antistoffer isolert fra et rekombinant, kombinatorisk humant antistoffbibliotek, og (d) antistoffer fremstilt, uttrykt, dannet eller isolert ved hvilke som helst andre midler som involverer spleising av humane immunoglobulinsekvenser til andre DNA sekvenser. Slike rekombinante humane antistoffer har variable regioner hvori ramme- og CDR regionene er avledet fra humane kimlinje immunoglobulinsekvenser. I bestemte utførelsesformer kan imidlertid slike rekombinante humane antistoffer underkastes in vitro mutagenese (eller, når et dyr som er transgent for humane Ig sekvenser anvendes, in vivo somatisk mutagenese) og således er aminosyresekvensen av VH og VL regionene av de rekombinante antistoffer sekvenser som, mens avledet fra og relatert til humane kimlinje VH og VL sekvenser, kan da ikke eksistere naturlig innenfor det humane antistoff kimlinje repertoaret in vivo.
Som anvendt heri refererer “isotype” til antistoffklassen (f.eks. IgM og IgG1) som er kodet for av tung kjede konstant region genene.
Betegnelsen “et antistoff som gjenkjenner et antigen” og “et antistoff som er spesifikt for et antigen” anvendes heri om hverandre med betegnelsen “et antistoff som binder spesifikt til et antigen”.
Betegnelsen “humane antistoffderivater” refererer til en hvilken som helst modifisert form av det humane antistoff, f.eks. et konjugat av antistoffet og annet middel eller antistoff.
Betegnelsen “humanisert antistoff” skal referere til antistoffer hvori CDR sekvenser avledet fra kimlinje til en annen pattedyrart, slik som en mus, er blitt podet på humane rammesekvenser. Ytterligere rammeregionmodifikasjoner kan gjennomføres innenfor de humane rammesekvensene.
Betegnelsen “kimært antistoff” skal referere til antistoffer hvori variabel region sekvensene er avledet fra en art og konstant region sekvensene er avledet fra en annen art, slik som et antistoff hvori variabel region sekvensene er avledet fra et museantistoff og konstant region sekvensene avledet fra et humant antistoff.
Som anvendt heri skal et antistoff som “spesifikt binder til humant PD-1” referere til et antistoff som binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-7 >M eller mindre, mere foretrukket 5 x 10<-8 >M eller mindre, mere foretrukket 1 x 10<-8 >M eller mindre, mere foretrukket 5 x 10<-9 >M eller mindre.
Betegnelsen "Kassoc" eller “Ka”, som anvendt heri skal referere til assosiasjonsgraden av en spesiell antistoffantigen interaksjon, mens betegnelsen "Kdis" eller “Kd,” som anvendt heri skal referere til disassosiasjonsgraden av en spesiell antistoff-antigen interaksjon. Betegnelsen “KD”, som anvendt heri, skal referere til disassosiasjonskonstanten, som er oppnådd fra forholdet Kd til Ka (dvs. Kd/Ka) og er uttrykt som en molar konsentrasjon (M). KD verdier for antistoffer kan bestemmes ved å anvende en metode som er vel kjent innen teknikken. En foretrukket metode for å bestemme KD for et antistoff er ved å anvende overflateplasmonresonans, foretrukket ved å anvende et biosensorsystem slik som et Biacore system.
Som anvendt heri refererer betegnelsen “høy affinitet” for et IgG antistoff til et antistoff med KD på 10<-8 >M eller mindre, mere foretrukket 10<-9 >M eller mindre og enda mere foretrukket 10<-10 >M eller mindre for et målantigen. “Høyaffinitetsbinding” kan imidlertid variere for andre antistoff isotyper. “Høyaffinitetsbinding” for en IgM isotype refererer f.eks. til et antistoff med en KD på 10<-7 >M eller mindre, mere foretrukket 10<-8 >M eller mindre, enda mere foretrukket 10<-9 >M eller mindre.
Betegnelsen “behandling” eller “terapi” refererer til administrering av et aktivt middel med det formål å helbrede, lege, lette, lindre, endre, kurere, forandre, forbedre eller påvirke en tilstand (f.eks. en sykdom), tilstandssymptomer, eller for å forhindre eller utsette inntreden av symptomene, komplikasjoner, biokjemiske indikasjoner på en sykdom eller på annen måte stanse eller inhibere ytterligere utvikling av sykdommen, tilstanden, eller lidelsen på en statistisk signifikant måte.
En negativ hendelse “adverse event” (AE) som anvendt heri er et hvilket som helst ugunstig og generelt utilsiktet, eller til og med uønsket, tegn (som inkluderer et unormalt laboratoriefunn), symptom, eller sykdom assosiert med bruk av en medisinsk behandling. En negativ hendelse kan f.eks. være forbundet med aktivering av immunsystemet eller ekspansjon av immunsystemceller (f.eks. T-celler) som svar på en behandling. En medisinsk behandling kan ha en eller flere assosierte AE’er og hver AE kan ha samme eller ulik grad av alvorlighet. Henvisning til metoder i stand til å “endre negative hendelser” betyr et behandlingsregime som nedsetter forekomsten og/eller alvorligheten av en eller flere AE’er assosiert med bruk av et forskjellig behandlingsregime.
Som anvendt heri refererer “hyperproliferativ sykdom” til tilstander hvor cellevekst er økt over normale nivåer.
Hyperproliferative sykdommer eller lidelser inkluderer f.eks. maligne sykdommer (f.eks. øsofagial cancer, koloncancer, biliær cancer) og ikke-maligne sykdommer (f.eks. aterosklerose, benign hyperplasi, benign prostatahypertrofi).
Som anvendt heri betyr “subterapeutisk dose” en dose av en terapeutisk forbindelse (f.eks. en dose av et antistoff) som er lavere enn den vanlige eller typiske dosen av den terapeutiske forbindelsen når administrert alene for behandling av en hyperproliferativ sykdom (f.eks. cancer). En subterapeutisk dose av CTLA-4 antistoff er f.eks. en enkeltdose av antistoffet som er minst omtrent 3 mg/kg, dvs. den kjente dosen av anti-CTLA-4 antistoff.
Anvendelse av alternativet (f.eks. “eller”) bør forstås til å bety enten en, begge eller en hvilken som helst kombinasjon av alternativene. Som anvendt heri skal den ubestemte artikkelen “en/ei/et” forstås til å referere til “en eller flere” av en hvilken som helst angitt eller nevnt komponent.
Som anvendt heri betyr “omtrent” eller “bestående i alt vesentlig av” innenfor en akseptabel feilgrense for den spesielle verdi som bestemt av en fagkyndig på området, som delvis vil avhenge av hvordan verdien måles eller bestemmes, dvs. begrensningene i målesystemet.
“Omtrent” eller “bestå i alt vesentlig av” kan f.eks. bety innenfor 1 eller mere enn 1 standardavvik per kjent praksis.
Alternativt kan “omtrent” eller “bestå i alt vesentlig av” bety et område opptil 20%. Videre, særlig med hensyn til biologiske systemer eller prosesser kan betegnelsene bety opptil en størrelsesorden eller opptil 5-ganger av en verdi. Når spesielle verdier er tilveiebragt i søknaden og kravene, og dersom annet ikke er angitt, bør betydningen for “omtrent” eller “bestå i alt vesentlig av” antas å være innenfor en godtagbar feilgrense for den spesielle verdien.
Som beskrevet heri skal et hvilket som helst konsentrasjonsområde, prosentområde, forholdsområde eller heltallområde forstås til å inkludere verdien av et hvilket som helst heltall innenfor det angitte området og, når passende, fraksjon derav (slik som en tidel og en hundredel av heltallet), dersom annet ikke er indikert.
Som anvendt heri inkluderer betegnelsen “individ” et hvilket som helst humant dyr eller ikke-humant dyr. Betegnelsen “ikke-humant dyr” inkluderer alle vertebrater, f.eks. pattedyr og ikke-pattedyr, slik som ikke-humane primater, sauer, hunder, katter, hester, kyr, høner, amfibier, reptiler, osv.
Unntatt når spesifikt angitt, blir betegnelsen “pasient” eller “individ” anvendt om hverandre.
Forskjellige aspekter av oppfinnelsen er beskrevet mere detaljert i de etterfølgende underavsnitt.
Anti-PD-1 Antistoffer
Antistoffene ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved spesielle funksjonelle trekk eller egenskaper hos antistoffene. Antistoffene binder f.eks. spesifikt til PD-1 (f.eks. binder til humant PD-1 og kan kryssreagere med PD-1 fra andre arter, slik som cynomolgus ape). Et antistoff ifølge oppfinnelsen binder foretrukket til PD-1 med høy affinitet, f.eks. med en KD på 1 x 10<-7 >M eller mindre. Anti-PD-1 antistoffene ifølge oppfinnelsen utviser foretrukket en eller flere av de etterfølgende egenskaper:
(a) binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-7 >M eller mindre;
(b) binder i alt vesentlig ikke til humant CD28, CTLA-4 eller ICOS;
(c) øker T-celleproliferasjon i en “Mixed Lymphocyte Reaction” (MLR) analyse;
(d) øker interferon-gamma produksjon i en MLR analyse;
(e) øker IL-2 sekresjon i en MLR analyse;
(f) binder til humant PD-1 og cynomolgus ape PD-1;
(g) inhiberer bindingen av PD-L1 og/eller PD-L2 til PD-1; (h) stimulerer antigenspesifikke minneresponser;
(i) stimulerer antistoffresponser;
(j) inhiberer tumorcellevekst in vivo.
Antistoffet binder foretrukket til humant PD-1 med en KD på 5 x 10<-8 >M eller mindre, binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-8 >M eller mindre, binder til humant PD-1 med en KD på 5 x 10<-9 >M eller mindre, eller binder til humant PD-1 med en KD på mellom 1 x 10<-8 >M og 1 x 10<-10 >M eller mindre.
Et antistoff ifølge oppfinnelsen kan utvise en hvilken helst kombinasjon av de ovenfor angitte trekk slik som to, tre, fire, fem eller flere av de ovenfor angitte trekk.
Standard analyser for å evaluere bindingsevnen hos antistoffene overfor PD-1 er kjent innen teknikken og inkluderer f.eks. ELISA’er, Western blots og RIA’er. Bindingskinetikkene (f.eks. bindingsaffinitet) for antistoffene kan også bestemmes ved standard analyser som er kjent innen teknikken, slik som ved Biacore analyse. Passende analyser for å evaluere en hvilken som helst av de angitte karakteristikker er beskrevet detaljert i eksemplene.
Monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4
Foretrukne antistoffer ifølge oppfinnelsen er humane monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 isolert og strukturelt karakterisert som beskrevet i eksempler 1 og 2. VH aminosyresekvensen til 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7. VL aminosyreseklvensen til 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 8, 9, 10, 11, 12, 13 og 14.
Gitt at hver av disse antistoffene kan binde til PD-1, kan VH og VL sekvensen “blandes og matches” for å danne andre anti-PD-1 bindingsmolekyler ifølge oppfinnelsen. PD-1 binding av slike “blandede og matchede” antistoffer kan testes ved å anvende bindingsanalysene som beskrevet over og i eksemplene (f.eks. ELISA’er). Når VH og VL kjeder blandes og matches, erstattes foretrukket en VH sekvens fra en spesiell VH/VL paring med en strukturelt tilsvarende VH sekvens. Likeledes, blir foretrukket en VL sekvens fra en spesiell VH/VL paring erstattet med en strukturelt tilsvarende VL sekvens.
I ett aspekt tilveiebringer følgelig oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff, eller antigen-bindende del derav som omfatter:
(a) en tung kjede variabel region omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7; og
(b) en lett kjede variabel region omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 8, 9, 10, 11, 12, 13 og 14;
hvor antistoffet spesifikt binder PD-1, foretrukket humant PD-1.
Foretrukne tung og lett kjede kombinasjoner inkluderer:
(a) en tung kjede variabel region omfattende aminosyresekvensen SEQ ID NO: 1; og (b) en lett kjede variabel region omfattende aminosyresekvensen SEQ ID NO: 8; eller
(a) en tung kjede variabel region omfattende aminosyresekvensenen SEQ ID NO: 2; og (b) en lett kjede variabel region omfattende aminosyresekvensen SEQ ID NO: 9; eller (a) en tung kjede variabel regionomfattende aminosyresekvensenen SEQ ID NO: 3; og (b) en lett kjede variabel region omfattende aminosyresekvensen SEQ ID NO: 10; eller
(a) en tung kjede variabel region omfattende aminosyresekvensenen SEQ ID NO: 4; og (b) en lett kjede variabel region omfattende aminosyresekvensen SEQ ID NO: 11; eller (a) en tung kjede variabel region omfattende aminosyresekvensenen SEQ ID NO: 5; og (b) en lett kjede variabel region omfattende aminosyresekvensen SEQ ID NO: 12; eller (a) en tung kjede variabel region omfattende aminosyresekvensenen SEQ ID NO: 6; og (b) en lett kjede variabel region omfattende aminosyresekvensen SEQ ID NO: 13; eller (a) en tung kjede variabel region omfattende aminosyresekvensene SEQ ID NO: 7; og (b) en lett kjede variabel region omfattende aminosyresekvensen SEQ ID NO: 14.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen antistoffer som omfatter tung kjede og lett kjede CDR1’ene, CDR2’ene og CDR3’ene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4, eller kombinasjoner derav. Aminosyresekvensene for VH CDR1’ene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO:15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21. Aminosyresekvensene av VH CDR2’ene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28. Aminosyresekvensene av VH CDR3’ene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35. Aminosyresekvensene av Vk CDR1’ene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42. Aminosekvensene av Vk CDR2’ene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49. Aminosyresekvensene av Vk CDR3’ene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56. CDR regionene er beskrevet ved anvendelse av Kabat systemet (Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S.
Department of Health and Human Services, NIH Publication No.
91-3242).
Gitt at hver av disse antistoffene kan binde til PD-1 og at antigen-bindingsspesifisitet primært tilveiebringes ved CDR1, CDR2 og CDR3 regionene, da kan VH CDR1, CDR2 og CDR3 sekvensene og Vk CDR1, CDR2 og CDR3 sekvensene “blandes og matches” (dvs. CDR’er fra ulike antistoffer kan blandes og matches, skjønt hvert antistoff må inneholde et VH CDR1, CDR2 og CDR3 og et Vk CDR1, CDR2 og CDR3) for å danne andre anti-PD-1 bindingsmolekyler ifølge oppfinnelsen. PD-1 binding av slike “blandede og matchede” antistoffer kan testes ved å anvende bindingsanalysene som beskrevet ovenfor og i eksemplene (f.eks. ELISA’er, Biacore analyse). Når VH CDR sekvensene blandes og matches, blir CDR1, CDR2 og/eller CDR3 sekvensen fra en spesiell VH sekvens foretrukket erstattet med en eller flere strukturelt tilsvarende CDR sekvenser. Likeledes når Vk CDR sekvenser blandes og matches, blir CDR1, CDR2 og/eller CDR3 sekvensen fra en spesiell Vk sekvens foretrukket erstattet med en eller flere strukturelt tilsvarende CDR sekvenser. Det vil lett forstås av en fagkyndig på området at nye VH and VL sekvenser kan dannes ved å substituere en eller flere VH og/eller VL CDR region sekvenser med strukturelt tilsvarende sekvenser fra CDR sekvensene angitt heri for monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4.
Følgelig, i et annet aspekt, tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff, eller antigen-bindende del derav som omfatter:
(a) et tung kjede variabel region CDR1 omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56;
hvor antistoffet spesifikt binder PD-1, foretrukket humant PD-1.
I en foretrukket kombinasjon omfatter antistoffet:
(a) et tung kjede variabel region CDR1 omfattende SEQ ID NO: 15;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 omfattende SEQ ID NO: 22;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 omfattende SEQ ID NO: 29;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 omfattende SEQ ID NO: 36;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 omfattende SEQ ID NO: 43; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 omfattende SEQ IDNO: 50.
I en annen foretrukket utførelsesform omfatter antistoffet: (a) et tung kjede variabel region CDR1 omfattende SEQ ID NO: 16;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 omfattende SEQ ID NO: 23;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 omfattende SEQ ID NO: 30;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 omfattende SEQ ID NO: 37;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 omfattende SEQ ID NO: 44; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 omfattende SEQ ID NO: 51.
I en annen foretrukket kombinasjon omfatter antistoffet: (a) et tung kjede variabel region CDR1 omfattende SEQ ID NO: 17;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 omfattende SEQ ID NO: 24;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 omfattende SEQ ID NO: 31;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 omfattende SEQ ID NO: 38
(e) et lett kjede variabel region CDR2 omfattende SEQ ID NO: 45; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 omfattende SEQ ID NO: 52.
I en annen foretrukket kombinasjon omfatter antistoffet: (a) et tung kjede variabel region CDR1 omfattende SEQ ID NO: 18;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 omfattende SEQ ID NO: 25;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 omfattende SEQ ID NO: 32;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 omfattende SEQ ID NO: 39;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 omfattende SEQ ID NO: 46; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 omfattende SEQ ID NO: 53.
I en annen foretrukket kombinasjon omfatter antistoffet: (a) et tung kjede variabel region CDR1 omfattende SEQ ID NO: 19;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 omfattende SEQ ID NO: 26;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 omfattende SEQ ID NO: 33;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 omfattende SEQ ID NO: 40;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 omfattende SEQ ID NO: 47; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 omfattende SEQ ID NO: 54.
Antistoffer med spesielle kimlinje sekvenser
I bestemte utførelsesformer omfatter antistoffet ifølge oppfinnelsen et tung kjede variabel region fra et spesielt kimlinje tung kjede immunoglobulingen og/eller en lett kjede region fra et spesielt kimlinje lett kjede immunoglobulingen.
I en foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen f.eks. et isolert monoklonalt antistoff, eller en antigenbindende del derav som omfatter et tung kjede variabel region som er produktet av eller avledet fra et humant VH 3-33 gen, hvor antistoffet spesifikt binder PD-1, foretrukket humant PD-1. I en annen foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff, eller en antigen-bindende del derav, som omfatter et tung kjede variabel region som er produktet av eller avledet fra et humant VH 4-39 gen, hvor antistoffet spesifikt binder PD-1, foretrukket humant PD-1. I en annen foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff eller en antigen-bindende del derav som omfatter en lett kjede variabel region som er produktet av eller avledet fra et humant VK L6 gen, hvor antistoffet spesifikt binder PD-1, foretrukket humant PD-1. I en ytterligere foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff eller en antigen-bindende del derav som omfatter et lett kjede variabel region som er produktet av eller avledet fra et humant VK L15 gen, hvor antistoffet spesifikt binder PD-1, foretrukket humant PD-1. I en ytterligere foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff eller antigen-bindende del derav, hvor antistoffet:
(a) omfatter en tung kjede variabel region som er produktet av eller avledet fra et humant VH 3-33 eller 4-39 gen (hvilket gen koder for aminosyresekvensen som angitt i henholdsvis SEQ ID NO: 71 eller 73);
(b) omfatter en lett kjede variabel region som er produktet av eller avledet fra et humant VK L6 eller L15 gen (hvilket gen koder for aminosyresekvensen som angitt i henholdsvis SEQ ID NO: 72 eller 74); og
(c) spesifikt binder til PD-1.
Eksempler på antistoffer med VH og VK av henholdsvis VH 3-33 og VK L6, er 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, og 7D3. Eksempler på antistoffer med VH og VK av henholdsvis VH 4-39 og VK L15, er 4A11 og 5F4.
Som anvendt heri omfatter et humant antistoff tung eller lett kjede variable regioner som er “produktet av” eller “avledet fra” en spesiell kimlinje sekvens dersom de variable regionene av antistoffet er oppnådd fra et system som anvender humane kimlinje immunoglobulingener. Slike systemer inkluderer immunisering av en transgen mus som bærer humane immunoglobulingener med antigenet av interesse eller screening av et humant immunoglobulin genbibliotek vist på fag med antigenet av interesse. Et humant antistoff som er “produktet av” eller “avledet fra” en human kimlinje immunoglobulinsekvens kan indentifiseres som sådan ved å sammenligne aminosyresekvensene av det humane antistoff med aminosyresekvensene av humane kimlinje immunoglobuliner og velge den humane kimlinje immunoglobulinsekvensen som er nærmest i sekvens (dvs. størst % identitet) med sekvensen til det humane antistoff. Et humant antistoff som er “produktet av” eller “avledet fra” en spesiell human immunoglobulinsekvens kan inneholde aminosyreforskjeller sammenlignet med kimlinje sekvensen som f.eks. skyldes naturlig forekommende somatiske mutasjoner eller forsettlig introduksjon av seterettet mutasjon. Et valgt humant antistoff er imidlertid typisk minst 90% identisk i aminosyresekvens med en aminosyresekvens kodet for av et humant kimlinje immunoglobulingen og inneholder aminosyrerester som identifiserer det humane antistoffet til å være humant når sammenlignet med kimlinje immunoglobulin-aminosyresekvensene til andre arter (f.eks. murine kimlinje sekvenser). I bestemte tilfeller kan et humant antistoff være minst 95%, eller til og med minst 96%, 97%, 98% eller 99% identisk i aminosyresekvens med aminosyresekvensen kodet for av kimlinje immunoglobulingenet. Et humant antistoff avledet fra en spesiell human kimlinje sekvens vil typisk utvise høyst 10 aminosyreforskjeller fra aminosyresekvensen kodet for av det humane kimlinje immunoglobulingenet. I bestemte tilfeller kan det humane antistoff utvise høyst 5 eller til og med høyst 4, 3, 2 eller 1 aminosyreforskjell fra aminosyresekvensen kodet for av kimlinje immunoglobulingenet.
Homologe antistoffer
I en annen utførelsesform omfatter et antistoff ifølge oppfinnelsen tung og lett kjede variable regioner omfattende aminosyresekvenser som er homologe med aminosyresekvensene til de foretrukne antistoffer beskrevet heri, og hvor antistoffene bibeholder de ønskede funksjonelle egenskaper for anti-PD-1 antistoffene ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen tilveiebringer f.eks. et isolert monoklonalt antistoff, eller antigen-bindende del derav, som omfatter et tung kjede variabel region og et lett kjede variabel region, hvor:
(a) tung kjede variabel regionen omfatter en aminosyresekvens som er minst 80% homolog med en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7; og (b) lett kjede variabel regionen omfatter en aminosyresekvens som er minst 80% homolog med en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 8, 9, 10, 11, 12, 13 og 14; og
antistoffet utviser en eller flere av de etterfølgende egenskaper:
(c) antistoffet binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-7 >M eller mindre;
(d) antistoffet binder i alt vesentlig ikke til humant CD28, CTLA-4 eller ICOS;
(e) antistoffet øker T-celleproliferasjon i en MLR analyse; (f) antistoffet øker interferon-gamma produksjon i en MLR analyse;
(g) antistoffet øker IL-2 sekresjon i en MLR analyse;
(h) antistoffet binder til humant PD-1 og cynomolgus ape PD-1;
(i) antistoffet inhiberer bindingen av PD-L1 og/eller PD-L2 til PD-1;
(j) antistoffet stimulerer antigen-spesifikke minneresponser;
(k) antistoffet stimulerer antistoffresponser;
(l) antistoffet inhiberer tumorcellevekst in vivo.
I andre utførelsesformer kan VH og/eller VL aminosyresekvensene være 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% eller 99% homologe med sekvensene som er angitt ovenfor. Et antistoff med VH og VL regioner med høy (dvs. 80% eller større) homologi med VH og VL regionene til sekvensene som angitt ovenfor, kan oppnås ved mutagenese (f.eks. seterettet eller PCR-mediert mutagenese) av nukleinsyremolekyler som koder for SEQ ID NO: 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67 , 68, 69 og 70, etterfulgt av testing av det kodede endrede antistoff for bibeholdt funksjon (dvs. funksjonene som angitt i (c) til og med (l) ovenfor) ved å anvende funksjonell analyse som beskrevet heri.
Som anvendt heri er prosent homologi mellom to aminosyresekvenser ekvivalent med prosent identitet mellom de to sekvensene. Prosent identitet mellom de to sekvensene er funksjon av antallet identiske posisjoner som deles av sekvensene (dvs. %homologi = antall identiske posisjoner/-totalt antall posisjoner x 100), idet man tar hensyn til antallet gap, og lengden av hvert gap, som må introduseres for optimal sammenstilling av de to sekvensene. Sammenligningen av sekvenser og bestemmelse av prosent identitet mellom to sekvenser kan gjennomføres ved å anvende en matematisk algoritme, som beskrevet i de ikke-begrensende eksemplene nedenfor.
Prosent identitet mellom to aminosyresekvenser kan bestemmes ved å anvende algoritmen av E. Meyers and W. Miller (Comput. Appl. Biosci., 4:11-17 (1988)) som er blitt innlemmet i ALIGN programmet (versjon 2.0), ved å anvende en PAM120 vektrest tabell, en gaplengde-straff på 12 og en gap-straff på 4. I tillegg kan prosent identitet mellom to aminosyresekvenser bestemmes ved å anvende Needleman og Wunsch (J. Mol. Biol. 48:444-453 (1970)) algoritmen som er blitt innlemmet i gap programmet i GCG software pakken (tilgjengelig på www.gcg.com), ved anvendelse av enten en Blossum 62 matrise eller en PAM250 matrise, og en gapvekt på 16, 14, 12, 10, 8, 6, eller 4 og en lengdevekt på 1, 2, 3, 4, 5, eller 6.
I tillegg eller alternativt kan proteinsekvensene ifølge oppfinnelsen ytterligere anvendes som en "query sekvens" for å gjennomføre et søk mot offentlige databaser for f.eks. å identifisere beslektede sekvenser. Slike søk kan gjennomføres ved å anvende XBLAST programmet (versjon 2.0) til Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10. BLAST proteinsøk kan gjennomføres med XBLAST programmet, score = 50, ordlengde = 3 for å oppnå aminosyresekvenser som er homologe med antistoffmolekylene ifølge oppfinnelsen. For å oppnå sammenstillinger med gap for sammenligningsforhold, kan Gapped BLAST anvendes som beskrevet i Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402. Når BLAST og Gapped BLAST programmer anvendes, kan standard parameterne til de respektive programmer (f.eks. XBLAST og NBLAST) anvendes (Se www.ncbi.nlm.nih.gov).
Antistoffer med moderate konservative modifikasjoner
I bestemt utførelsesformer omfatter et antistoff ifølge oppfinnelsen et tung kjede variabel region omfattende CDR1, CDR2 og CDR3 sekvenser og et lett kjede variabel region omfattende CDR1, CDR2 og CDR3 sekvenser, hvor en eller flere av disse CDR sekvenser omfatter spesifiserte aminosyresekvenser basert på de foretrukne antistoffene som beskrevet heri (f.eks.17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 eller 5F4), eller moderate modifikasjoner derav, og hvor antistoffene bibeholder de ønskede egenskapene til anti-PD-1 antistoffene ifølge oppfinnelsen. Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen er isolert monoklonalt antistoff, eller antigen-bindende del derav, som omfatter et tung kjede variabel region omfattende CDR1, CDR2 og CDR3 sekvenser og et lett kjede variabel region omfattende CDR1, CDR2 og CDR3 sekvenser, hvori:
(a) tung kjede variabel region CDR3 sekvensen omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av aminosyresekvenser SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35, og moderate modifikasjoner derav;
(b) lett kjede variabel region CDR3 sekvensen omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av aminosyresekvenser SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56, og moderate modifikasjoner derav; og
antistoffet utviser en eller flere av etterfølgende egenskaper:
(c) antistoffet binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-7 >M eller mindre;
(d) antistoffet binder i alt vesentlig ikke til humant CD28, CTLA-4 eller ICOS;
(e) antistoffet øker T-celleproliferasjon i en MLR analyse; (f) antistoffet øker interferon-gamma produksjon i en MLR analyse;
(g) antistoffet øker IL-2 sekresjon i en MLR analyse;
(h) antistoffet binder til humant PD-1 og cynomolgus ape PD-1;
(i) antistoffet inhiberer bindingen av PD-L1 og/eller PD-L2 til PD-1;
(j) antistoffet stimulerer antigen-spesifikke minneresponser;
(k) antistoffet stimulerer antistoffresponser;
(l) antistoffet inhiberer tumorcellevekst in vivo.
I en foretrukket utførelsesform omfatter tung kjede variabel region CDR2 sekvensen en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av aminosyresekvenser med SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28, og moderate modifikasjoner derav; og lett kjede variabel region CDR2 sekvensen omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av aminosyresekvensene SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49, og moderate modifikasjoner derav. I en annen foretrukket utførelsesform omfatter tung kjede variabel region CDR1 sekvensen en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av aminosyresekvensene SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21, og moderate modifikasjoner derav, og lett kjede variabel region CDR1 sekvensen omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av aminosyresekvenser SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42, og moderate modifikasjoner derav.
Som anvendt heri skal betegnelsen “moderate sekvensmodifikasjoner” referere til aminosyremodifikasjoner som ikke signifikant påvirker eller endrer bindingsegenskapene til antistoffet som inneholder aminosyresekvensen. Slike moderate modifikasjoner inkluderer aminosubstitusjoner, addisjoner og delesjoner. Modifikasjoner kan innføres i et antistoff ifølge oppfinnelsen ved hjelp av standard teknikker kjent innen teknikkens stand, slik som seterettet mutagense og PCR-mediert mutagenese. Moderate aminosyresubstitusjoner er dem hvori aminosyrerestene erstattes med en aminosyrerest med en tilsvarende sidekjede. Familier av aminosyrerester med tilsvarende sidekjeder er blitt definert innen teknikken. Disse familier inkluderer aminosyrer med basiske sidekjeder (f.eks. lysin, arginin, histidin), sure sidekjeder (f.eks. asparaginsyre, glutaminsyre), ikke-ladede polare sidekjeder (f.eks. glysin, asparagin, glutamin, serin, treonin, tyrosin, cystein, tryptofan), ikke-polare sidekjeder (f.eks. alanin, valin, leucin, isoleucin, prolin, fenylalanin, metionin), beta-forgrenede sidekjeder (f.eks. treonin, valin, isoleucin) og aromatiske sidekjeder (f.eks. tyrosin, fenylalanin, tryptofan, histidin). Således kan en eller flere aminosyrerester innen CDR regionen til et antistoff ifølge oppfinnelsen erstattes med andre aminosyrerester fra den samme sidekjedefamilien og det endrede antistoffet kan testes for bibeholdt funksjon (dvs. funksjonene angitt i (c) til (l) ovenfor) ved å anvende de funksjonelle analysene som beskrevet heri.
Antistoffer som binder til den samme epitopen som anti-PD-1 antistoffer ifølge oppfinnelsen
I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen antistoffer som binder til den samme epitopen på humant PD-1 som hvilket som helst av de PD-1 monoklonale antistoffene ifølge oppfinnelsen (dvs. antistoffer som har en evne til å krysskonkurrere for binding til PD-1 med hvilket som helst av de monoklonale antistoffene ifølge oppfinnelsen). I foretrukne utførelsesformer kan referanseantistoffet for kryss-konkurransestudier være det monoklonale antistoff 17D8 (med VH og VL sekvenser som vist i henholdsvis SEQ ID NO: 1 og 8), eller det monoklonale antistoff 2D3 (med VH and VL sekvenser som vist i henholdsvis SEQ ID NO: 2 og 9) eller det monoklonale antistoff 4H1 (med VH and VL sekvenser som vist i henholdsvis SEQ ID NO: 3 og 10), eller det monoklonale antistoff 5C4 (med VH og VL sekvenser som vist i henholdsvis SEQ ID NO: 4 og 11), eller det monoklonale antistoff 4A11 (med VH og VL sekvenser som vist i henholdsvis SEQ ID NO: 5 og 12), eller det monoklonale antistoff 7D3 (med VH og VL sekvenser som vist i henholdsvis SEQ ID NO: 6 og 13), eller det monoklonale antistoff 5F4 (med VH og VL sekvenser som vist i henholdsvis SEQ ID NO: 7 og 14). Slike kryss-konkurrerende antistoffer kan identifiseres på grunnlag av deres evne til å kryss-konkurrere med 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 eller 5F4 i standard PD-1 bindingsanalyser. BIAcore analyse, ELISA analyser eller flowcytometri kan f.eks. anvendes for å demonstrere kryss-konkurrering med antistoffene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Evnen hos et testantistoff til å inhibere bindingen av f.eks. 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 eller 5F4, til humant PD-1 viser at testantistoffet kan konkurrere med 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 eller 5F4 for binding til humant PD-1 og binder således til den samme epitopen på humant PD-1 som 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, eller 4A11. I en foretrukket utførelsesform, er antistoffet som binder til den samme epitopen på humant PD-1 som 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 eller 5F4 et humant monoklonalt antistoff. Slike humane monoklonale antistoffer kan fremstilles og isoleres som beskrevet i eksemplene.
Modellerte og modifiserte antistoffer
Et antistoff ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å anvende et antistoff med en eller flere av VH og/eller VL sekvensene omtalt heri som utgangsmaterial for å modellere et modifisert antistoff, hvilket modifiserte antistoff kan ha endrede egenskaper fra utgangsantistoffet. Et antistoff kan modelleres ved å modifisere en eller flere rester innen en eller begge variable regioner (dvs. VH og/eller VL), f.eks. innen en eller flere CDR regioner og/eller innen en eller flere rammeregioner. I tillegg eller alternativt, kan et antistoff modelleres ved å modifisere rester innen en eller flere konstante regioner, f.eks. for å endre en eller flere av effektorfunksjonene til antistoffet.
En type av variabel regionmodellering som kan gjennomføres er CDR poding. Antistoffet interagerer med targetantigenene hovedsakelig gjennom aminosyrerester som er lokalisert i de seks tung og lett kjede hypervariable områdene (CDR’er). På grunn av dette er aminosyresekvensene innen CDR’ene mere forskjellige mellom individuelle antistoffer enn sekvenser utenfor CDR’er. Fordi CDR sekvenser er ansvarlige for de fleste antistoff-antigeninteraksjoner, er det mulig å uttrykke rekombinante antistoffer som etterligner egenskapene til spesifikke naturlig forekommende antistoffer ved å konstruere ekspresjonsvektorer som inkluderer CDR sekvenser fra det spesifikke naturlig forekommende antistoff podet på rammesekvenser fra et forskjellig antistoff med forskjellige egenskaper (se f.eks. Riechmann, L. et al. (1998) Nature 332:323-327; Jones, P. et al. (1986) Nature 321:522-525;
Queen, C. et al. (1989) Proc. Natl. Acad. See. U.S.A.
86:10029-10033; U.S. Patent nr. 5225 539 til Winter, og U.S. Patent nr. 5530 101; 5585 089; 5 693 762 og 6180 370 til Queen et al.)
Følgelig, vedrører en annen utførelsesform av oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff, eller antigen-bindende del derav, som omfatter et tung kjede variabel region omfattende CDR1, CDR2 og CDR3 sekvenser omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av henholdsvis SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21, SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28 og SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35, og et lett kjede variabel region omfattende CDR1, CDR2 og CDR3 sekvenser omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som henholdsvis består av SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42, SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49 og SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56. Således inneholder slike antistoffer VH og VL CDR sekvenser av monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 eller 5F4, men kan likevel inneholde forskjellige rammesekvenser fra disse antistoffene.
Slike rammesekvenser kan oppnås fra offentlige DNA databaser eller publiserte referenser som inkluderer kimlinje antistoff gensekvenser. Kimlinje DNA sekvenser for humane tung og lett kjede variabel region gener finner man f.eks. i "VBase" human kimlinje sekvens databasen (tilgjengelig på Internet på www.mrc-cpe.cam.ac.uk/vbase), såvel som i Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Tomlinson, I. M., et al. (1992) "The Repertoire of Human Kimlinje VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops" J. Mol. Biol. 227:776-798; og Cox, J. P. L. et al. (1994) "A Directory of Human Kimlinje VH Segments Reveals a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol. 24:827-836; hvis innhold er uttrykkelig innlemmet heri ved referanse. Som et annet eksempel, kan kimlinje DNA sekvenser for human tung og lett kjede variabel region gener bli funnet i GenBank databasen. De etterfølgende tung kjede kimlinje sekvenser funnet i HCo7 HuMAb musen er f.eks. tilgjengelige i de ledsagende GenBank deponeringsnummere: 1-69 (NG_0010109, NT_024637 og BC070333), 3-33 (NG_0010109 og NT_024637) og 3-7 (NG_0010109 og NT_024637). Som et annet eksempel, er de etterfølgende tung kjede kimlinje sekvenser funnet i HCo12 HuMAb musen tilgjengelige i de ledsagende GenBank deponeringsnummere: 1-69 (NG_0010109, NT_024637 og BC070333), 5-51 (NG_0010109 og NT_024637), 4-34 (NG_0010109 og NT_024637), 3-30.3 (AJ556644) og 3-23 (AJ406678).
Foretrukne rammesekvenser for anvendelse i antistoffene ifølge oppfinnelsen er dem som er strukturelt tilsvarende rammeverkssekvensene anvendt ved valgte antistoffer ifølge oppfinnelsen, f.eks. tilsvarende VH 3-33 rammesekvensene (SEQ ID NO: 71) og/eller VH 4-39 rammesekvensene (SEQ ID NO: 73) og/eller VK L6 rammesekvensene (SEQ ID NO: 72) og/eller VK L15 rammesekvensene (SEQ ID NO: 74) anvendt ved foretrukne monoklonale antistoffer ifølge oppfinnelsen. VH CDR1, CDR2 og CDR3 sekvensene, og VK CDR1, CDR2 og CDR3 sekvensene kan kodes på rammeregioner som har den identiske sekvensen som den funnet i kimlinje immunoglobulingenet hvorfra rammesekvensen er avledet, eller CDR sekvensene kan podes på rammeregioner som inneholder en eller flere mutasjoner sammenlignet kimlinje sekvensene. Det er f.eks. blitt funnet at i bestemte tilfeller er det fordelaktig å mutere rester innenfor rammeregionene for å opprettholde eller øke den antigen-bindende evnen hos antistoffet (se f.eks. U.S. Patent nr. 5 530 101; 5 585 089; 5 693 762 og 6180 370 for Queen et al).
En annen type av variabel region modifikasjon er å mutere aminosyrerester innenfor VH og/eller VK CDR1, CDR2 og/eller CDR3 regionene for derved å forbedre en eller flere bindingsegenskaper (f.eks. affinitet) hos antistoffet av interesse. Seterettet mutagenese eller PCR-mediert mutagenese kan gjennomføres for å introdusere mutasjonen/mutasjonene og effekten på antistoffbinding eller annen funksjonell egenskap av interesse kan evalueres i in vitro eller in vivo analyser som beskrevet heri og tilveiebragt i eksemplene. Foretrukne moderate modifikasjoner (som omtalt ovenfor) introduseres. Mutasjonene kan være aminosyresubstitusjoner, addisjoner eller delesjoner, men er foretrukket substitusjoner. Dessuten blir typisk høyst en, to, tre, fire eller fem rester innenfor en CDR region endret.
Følgelig, i en annen utførelsesform, tilveiebringer oppfinnelsen isolerte anti-PD-1 monoklonale antistoffer, eller antigen-bindende deler derav, som omfatter et tung kjede variabel region omfattende: (a) en VH CDR1 region omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21, eller en aminosyresekvens med en, to, tre, fire eller fem aminosyresubstitusjoner, delesjoner eller addisjoner sammenlignet med SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21; (b) en VH CDR2 region omfattende en aminsosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28, eller en aminosyresekvens med en, to, tre, fire eller fem aminosyresubstitusjoner, delesjoner eller addisjoner sammenlignet med SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28; (c) en VH CDR3 region omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35, eller en aminosyresekvens med en, to, tre, fire eller fem aminosyresubstitusjoner, delesjoner eller addisjoner sammenlignet med SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35; (d) en VK CDR1 region omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42, eller en aminosyresekvens med en, to, tre, fire eller fem aminosyresubstitusjoner, delesjoner eller addisjoner sammenlignet med SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42; (e) en VK CDR2 region omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49, eller en aminosyresekvens med en, to, tre, fire eller fem aminosyresubstitusjoner, delesjoner eller addisjoner sammenlignet med SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49; og (f) en VK CDR3 region omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56, eller en aminosyresekvens med en, to, tre, fire eller fem aminosyresubstitusjoner, delesjoner eller addisjoner sammenlignet med SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56.
Modellerte antistoffer ifølge oppfinnelsen inkluderer dem hvori modifikasjoner er blitt utført på rammeverkrester innenfor VH og/eller VK, f.eks. for å forbedre egenskapene til antistoffet. Slike rammemodifikasjoner gjennomføres typisk for å nedsette immunogeniteten til antistoffet. En måte er f.eks. å “tilbakemutere” en eller flere rammerester til den tilsvarende kimlinje sekvensen. Mere spesifikt, kan et antistoff som har gjennomgått somatisk mutasjon inneholde rammerester som er forskjellige fra kimlinje sekvensen hvorfra antistoffet er avledet. Slike rester kan identifiseres ved å sammenligne antistoff-rammesekvenser med gernlinesekvensene hvorfra antistoffet er avledet.
Tabell 1 nedenfor viser f.eks. en rekke aminosyreforandringer i rammeregionene til anti-PD-1 antistoffene 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 som avviker fra tung kjede opphavkimlinje sekvensen. For å returnere en eller flere av aminosyrene i rammeregionsekvensene til deres kimlinje konfigurasjon, kan de somatiske mutasjonene “tilbakemuteres” til kimlinje sekvensen ved f.eks. seterettet mutagenese eller PCR-mediert mutagenese.
Aminosyreforandringer kan forekomme i rammeregionene til anti-PD-1 antistoffene som er forskjellige fra lett kjede opphav-kimlinje sekvensen. For 17D8 er f.eks. aminosyrerest nr. 47 (innenfor FR2) av VK et isoleucin mens denne resten i den tilsvarende VK L6 kimlinje sekvensen er et leucin. For å returnere rammeregionsekvensene til deres kimlinje konfigurasjon kan de somatiske mutasjonene “tilbakemuteres” til kimlinje sekvensen ved (f.eks. seterettet mutagense nr. 13 av FR2) av VK i 17D8 kan “tilbakemuteres” fra isoleucin til leucin).
For 4A11, som et annet eksempel, er aminosyrerest nr. 20 (innenfor FR1) av VK et serin mens en rest i den tilsvarende VK L15 kimlinje sekvensen er et treonin. For å returnere rammeregionsekvensene til deres kimlinje konfigurasjon kan f.eks. rest nr. 20 av VK av 4A11 “tilbakemuteres” fra serin til treonin. Slike “tilbakemuterte” antistoffer skal også være omfattet av den foreliggende oppfinnelse.
Sammenstillingen av VH regionene for 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 og 7D3 mot opphav-kimlinje VH 3-33 sekvensen er vist i figur 8. Sammenstillingen av VH regionene for 4A11 og 5F4 mot opphavkimlinje VH 4-39 sekvensen er vist i figur 11.
Tabell 1. Modifikasjoner hos antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 fra tung kjede kimlinje konfigurasjonen.
En annen type av rammemodifikasjon involverer mutasjon av en eller flere rester innenfor rammeregionen, eller til og med innenfor en eller flere CDR regioner, for å fjerne T-celleepitoper for derved å redusere den potensielle immunogeniteten til antistoffet. Denne måte omtales også som “deimmunisering” og er beskrevet mer detaljert i U.S. Patent publikasjonsnr. 20030153043 av Carr et al.
I tillegg eller alternativt til modifikasjoner gjennomført innenfor rammen eller CDR regionene, kan antistoffet ifølge oppfinnelsen modelleres til å inkludere modifikasjoner innenfor Fc regionen, typisk for å endre en eller flere funksjonelle egenskaper til antistoffet, slik som serumhalveringstid, komplementfiksering, Fc reseptorbinding og/eller antigen-avhengig cellulær cytotoksisitet. Videre kan et antistoff ifølge oppfinnelsen modifiseres kjemisk (f.eks. en eller flere kjemiske enheter kan festes til antistoffet) eller kan modifiseres for å endre dets glykosylering, igjen for å endre en eller flere funksjonelle egenskaper til antistoffet. Hver av disse utførelsesformer er beskrevet ytterligere detaljert nedenfor. Nummereringen av rester i Fc regionen er den i EU indeksen til Kabat.
I en utførelsesform er hengselregionen av CH1 modifisert slik at antallet cysteinrester i hengselregionen forandret, f.eks. økt eller nedsatt. Denne måte er ytterligere beskrevet i U.S. Patent nr. 5677 425 av Bodmer et al. Antallet cysteinrester i hengselregionen til CH1 forandres for, f.eks., å forenkle sammensetning av de lette og tunge kjeder for å øke eller nedsette antistoffets stabilitet.
I en annen utførelsesform blir Fc hengselregionen til et antistoff mutert for å nedsette antistoffets biologiske halveringstid. Mere spesifikt innføres en eller flere aminosyremutasjoner i CH2-CH3 domene grenseflateregionen av Fc-hengselfragmentet slik at antistoffet har svekket Stafylokokk protein A (SpA) binding i forhold til nativ Fc-hengseldomene SpA binding. Denne måte er beskrevet mere detaljer i U.S. Patent nr. 6165 745 av Ward et al.
I en annen utførelsesform modifiseres antistoffet for å øke dets biologiske halveringstid. Forskjellige måter er mulig. En eller flere av de etterfølgende mutasjoner kan f.eks. introduseres: T252L, T254S, T256F, som beskrevet i U.S.
Patent nr. 6277 375 til Ward. Alternativt, for å øke den biologiske halveringstid, kan antistoffet endres innenfor CH1 eller CL regionen til å inneholde en redningsreseptor-bindingsepitop tatt fra to sløyfer av et CH2 domene av en Fc region av et IgG, som beskrevet i U.S. Patent nr. 5869 046 og 6 121 022 av Presta et al.
I ytterligere utførelsesformer endres Fc regionen ved å erstatte minst en aminosyrerest med en forskjellig aminosyrerest for å endre en eller flere av vektorfunksjonene til antistoffet. En eller flere aminosyrer som f.eks. er valgt fra aminosyrerester 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 og 322 kan erstattes med en forskjellig aminosyrerest slik at antistoffet har en endret affinitet for en effektorligand men bibeholder den antigen-bindende evnen til moderantistoffet. Effektorliganden hvortil affiniteten er endret kan f.eks. være en Fc reseptor eller C1 komponenten av komplement.
Denne måte er beskrevet mere detaljert i U.S. Patent nr. 5 624 821 og 5648 260, begge av Winter et al.
I et annet eksempel kan en eller flere aminosyrer valgt fra aminosyrerster 329, 331 og 322 erstattes med en forskjellig aminosyrerest slik at antistoffet har endret C1q binding og/eller redusert eller opphevet komplementavhengig cytotoksisitet (CDC). Denne måte er beskrevet mere detaljert i U.S. Patent nr. 6194 551 av Idusogie et al.
I et annet eksempel endres en eller flere aminosyrerester innenfor aminosyreposisjoner 231 og 239 for derved å endre antistoffets evne til å fiksere komplement. Denne måte er beskrevet ytterligere i PCT publikasjon WO 94/29351 av Bodmer et al.
I et annet eksempel modifiseres Fc regionen for å øke antistoffets evne til å mediere antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) og/eller for å øke antistoffets affinitet for en Fcγ reseptor ved å modifisere en eller flere aminosyrer i de etterfølgende posisjoner: 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 eller 439. Denne måte er ytterligere beskrevet i PCT publikasjon WO 00/42072 av Presta. Dessuten er bindingssetene på humant IgG1 for Fc γR1, Fc γRII, Fc γRIII og FcRn blitt kartlagt og varianter med forbedret binding er blitt beskrevet (se Shields, R.L. et al. (2001) J. Biol. Chem.
276:6591-6604). Spesifikke mutasjoner i posisjoner 256, 290, 298, 333, 334 og 339 ble vist til å forbedre binding til Fc γRIII. I tillegg ble de etterfølgende kombinasjonsmutanter vist til å forbedre Fc γRIII binding: T256A/S298A, S298A/-E333A, S298A/K224A og S298A/E333A/K334A.
I en ytterligere utførelsesform er glykosyleringen av et antistoff modifisert. Et aglykosylert antistoff kan f.eks. fremstilles (dvs. antistoffet mangler glykosylering).
Glykosylering kan f.eks. endres ved å øke antistoffets affinitet for antigen. Slike karbohydratmodifikasjoner kan f.eks. gjennomføres ved å endre ett eller flere glykosyleringsseter innenfor antistoffsekvensen. En eller flere aminosyresubstitusjoner kan f.eks. gjennomføres som resulterer i eliminering av en eller flere variabel region rammeglykosyleringsseter for derved å eliminere glyskosylering i dette setet. Slik aglykosylering kan øke antistoffets affinitet for antigen. En slik metode er beskrevet mere detaljert i U.S. Patent nr. 5714 350 og 6350 861 av Co et al.
I tillegg eller alternativt kan et antistoff dannes som har en endret type av glykosylering, slik som et hypofukosylert antistoff med reduserte mengder fukosylrester eller et antistoff med økt todelte GlcNac strukturer. Slike endrede glykosyleringsmønstre er blitt vist til å øke ADCC evnen hos antistoffene. Slike karbohydratmodifikasjoner kan f.eks. gjennomføres ved å uttrykke antistoffet i en vertscelle med endret glykosyleringsmaskineri. Celler med endret glykosyleringsmaskineri er blitt beskrevet innen teknikken og kan anvendes som vertsceller for å uttrykke rekombinante antistoffer ifølge oppfinnelsen deri for derved å produsere et antistoff med endret glykosylering. Cellelinjene Ms704, Ms705 og Ms709 mangler f.eks. fukosyltransferasegenet, FUT8 (alpha (1,6) fukosyltransferase), slik at antistoffer uttrykt i Ms704, Ms705 og Ms709 cellelinjene mangler fukose på deres karbohydrater. Ms704, Ms705 og Ms709 FUT8<-/- >cellelinjene ble dannet ved den targeterte ødeleggelse av FUT8 genet i CHO/-DG44 celler ved å anvende to erstatningsvektorer (se U.S. Patent publikasjonsnr. 20040110704 av Yamane et al. og Yamane-Ohnuki et al. (2004) Biotechnol Bioeng 87:614-22). Som et annet eksempel beskriver EP 1176 195 av Hanai et al. en cellelinje med et funksjonelt splittet (“disrupted”) FUT8 gen, som koder for en fukosyltransferase, slik at antistoffet uttrykt i en slik cellelinje utviser hypofukosylering ved å redusere eller eliminere det alfa-1,6- bindingsrelaterte enzymet. Hanai et al. beskriver også cellelinjer med en lav enzymaktivitet for addisjon av fukose til N- acetylglukosaminet som binder til Fc regionen av et antistoff eller som ikke har enzymaktiviteten, f.eks. rottemyelom cellelinjen YB2/0 (ATCC CRL 1662). PCT publikasjon WO 03/035835 av Presta beskriver en variant CHO cellelinje, Lec13 celler, med redusert evne til å feste fukose til Asn(297)-koblede karbohydrater, som også resulterer i hypofukosylering av antistoffer uttrykt i denne vertscelle (se også Shields, R.L. et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740). PCT publikasjon WO 99/54342 av Umana et al. beskriver cellelinjer som er modulert til å uttrykke glykoprotein-modifiserende glykosyltransferase (f.eks. beta(1,4)-N-acetylglukosaminyltransferase III (GnTIII)) slik at antistoffet uttrykt i den modellerte cellelinjen uttrykker økte todelende GlcNac strukturer som resulterer i økt ADCC aktivitet hos antistoffene (se også Umana et al. (1999) Nat. Biotech. 17:176-180). Alternativt kan fukoserestene av antistoffet spaltes av ved å anvende et fukosidaseenzym. Fukosidasen alpha-L-fukosidase fjerner f.eks. fukosylrester fra antistoffer (Tarentino, A.L. et al. (1975) Biochem. 14:5516-23).
En annen modifikasjon av antistoffene heri som er omfattet av oppfinnelsen er pegylering. Et antistoff kan pegyleres for, f.eks., å øke den biologiske (f.eks. serum) halveringstiden til antistoffet. For å pegylere et antistoff reageres antistoffet, eller fragment derav, typisk med polyetylenglykol (PEG), slik som en reaktiv ester eller aldehydderivat av PEG, under betingelser hvori en eller flere PEG grupper festes til antistoffet eller antistoff-fragmentet. Pegyleringen gjennomføres foretrukket via en acyleringsreaksjon eller alkyleringsreaksjon med et reaktivt PEG molekyl (eller en analog reaktiv vannoppløselig polymer). Som anvendt heri skal betegnelsen “polyetylenglykol” omfatte hvilken som helst av formene av PEG som er blitt anvendt for å derivatisere andre proteiner, slik som mono (C1-C10) alkoksy- eller aryloksypolyetylenglykol eller polyetylenglykolmaleimid. I visse utførelsesformer er antistoffet som skal pegyleres et aglykosylert antistoff. Fremgangsmåter for pegylering av proteiner er kjent innen teknikken og kan anvendes på antistoffene ifølge oppfinnelsen. Se f.eks. EP 0 154 316 av Nishimura et al. og EP 0401 384 av Ishikawa et al.
Metoder for å modellere antistoffer
Som omtalt ovenfor kan anti-PD-1 antistoffene med VH og VK sekvenser omtalt heri anvendes for å danne nye anti-PD-1 antistoffer ved å modifisere VH og/eller VK sekvensene, eller den eller de konstante regionene festet dertil. Således, i et annet aspekt av oppfinnelsen, anvendes de strukturelle trekkene til et anti-PD-1 antistoff ifølge oppfinnelsen, f.eks. 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 eller 5F4, for å danne strukturelt relaterte anti-PD-1 antistoffer som bibeholder i det minste en funksjonell egenskap hos antistoffene ifølge oppfinnelsen, slik som binding til humant PD-1. En eller flere CDR regioner av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 eller 5F4, eller mutasjoner derav, kan f.eks. kombineres rekombinant med kjente rammeregioner og/eller andre CDR’er for å danne ytterligere, rekombinant modellerte, anti-PD-1 antistoffer ifølge oppfinnelsen som angitt over. Andre typer av modifikasjoner inkluderer dem som beskrevet i den foregående del. Utgangsmaterialet for modelleringsmetoden er en eller flere av VH og/eller VK sekvensene tilveiebragt heri, eller en eller flere CDR regioner derav. For å danne det modellerte antistoffet, er det ikke nødvendig og i realiteten fremstille (f.eks. uttrykke som protein) et antistoff med en eller flere av VH og/eller VK sekvensene tilveiebragt heri, eller en eller flere CDR regioner derav. Heller blir informasjonen inneholdt i sekvensen/sekvensene anvendt som utgangsmaterialet for å danne en “andre generasjon” av sekvens/sekvenser avledet fra den eller de opprinnelige sekvenser og deretter fremstilles “andre generasjon” sekvensen/sekvensene og uttrykkes som et protein.
Følgelig, i en annen utførelsesform, tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å fremstille et anti-PD-1 antistoff som omfatter:
(a) å tilveiebringe: (i) et tung kjede variabel region antistoffsekvens omfattende en CDR1 sekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21, en CDR2 sekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28; og/eller en CDR3 sekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35; og/eller (ii) et lett kjede variabel region antistoffsekvens omfattende en CDR1 sekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42, en CDR2 sekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49, og/eller en CDR3 sekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56;
(b) å endre minst en aminosyrerest innen tung kjede variabel region antistoffsekvensen og/eller lett kjede variabel region antistoffsekvensen for å danne minst en endret antistoffsekvens: og
(c) uttrykke den endrede antistoffsekvens som et protein.
Standard teknikker for molekylær biologi kan anvendes for å fremstille og uttrykke den endrede antistoffsekvensen.
Antistoffet som kodet for av den eller de endrede antistoffsekvensen er foretrukket ett som bibeholder en, noen eller alle de funksjonelle egenskapene til anti-PD-1 antistoffene som beskrevet heri, hvor funksjonelle egenskaper inkluderer, men er ikke begrenset til:
(a) antistoffet binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-7 >M eller mindre;
(b) antistoffet binder i alt vesentlig ikke til humant CD28, CTLA-4 eller ICOS;
(c) antistoffet øker T-celleproliferasjon i en MLR analyse; (d) antistoffet øker interferon-gamma produksjon i en MLR analyse;
(e) antistoffet øker IL-2 sekresjon i en MLR analyse;
(f) antistoffet binder til humant PD-1 og cynomolgus ape PD-1;
(g) antistoffet inhiberer bindingen av PD-L1 og/eller PD-L2 til PD-1;
(h) antistoffet stimulerer antigen-spesifikke minneresponser; (i) antistoffet stimulerer antistoffresponser;
(j) antistoffet inhiberer tumorcellevekst in vivo.
De funksjonelle egenskapene til de endrede antistoffer kan fastsettes ved å anvende standard analyser som er tilgjengelige innen teknikken og/eller beskrevet heri, slik som dem som angitt i eksemplene (f.eks. flowcytometri, bindingsanalyser).
I bestemt utførelsesformer av metodene for å modellere antistoffer ifølge oppfinnelsen, kan mutasjoner innføres tilfeldig eller selektivt langs hele eller en del av en anti-PD-1 antistoff kodesekvens og de resulterende modifiserte antistoffer kan screenes for bindingsaktivitet og/eller funksjonelle egenskaper som beskrevet heri. Mutasjonsmetoder er blitt beskrevet innen teknikken. PCT publikasjon WO 02/092780 av Short beskriver f.eks. metoder for å danne og screene antistoffmutasjoner ved å anvende metningsmutagenese, syntetisk ligerings-sammensetting, eller en kombinasjon derav. Alternativt beskriver PCT publikasjon WO 03/074679 av Lazar et al. metoder med anvendelse av datamaskinbaserte screeningmetoder for å optimalisere fysiokjemiske egenskaper hos antistoffer.
Nukleinsyremolekyler som koder for antistoffer ifølge oppfinnelsen
Et annet aspekt av oppfinnelsen vedrører nukleinsyremolekyler som koder for antistoffene ifølge oppfinnelsen. Nukleinsyrene kan være tilstede i hele celler, i et cellelysat eller i en delvis renset eller i alt vesentlig ren form. En nukleinsyre “isoleres” eller “gjøres i alt vesentlig ren” når renset bort fra andre cellulære komponenter eller andre kontaminanter, f.eks. andre cellulære nukleinsyrer eller proteiner, ved standard teknikker son inkluderer alkalisk/SDS behandling, CsCl gruppering (“banding”), kolonnekromatgrafi, agarosegelelektroforese og andre som er vel kjent innen teknikken. Se f.eks. Ausubel, et al., ed. (1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing og Wiley Interscience, New York. En nukleinsyre ifølge oppfinnelsen kan f.eks. være DNA eller RNA og kan inneholde intronsekvenser. I en foretrukket utførelsesform er nukleinsyren et cDNA molekyl.
Nukleinsyrer ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved anvendelse av standard teknikker innen molekylær biologi. For antistoffer uttrykt ved hjelp av hybridomer (f.eks. hybridomer fremstilt fra transgene mus som bærer humane immunoglobulingener som beskrevet ytterligere nedenfor), kan cDNA’er som koder for lette og tunge kjeder i antistoffet dannet ved hybridomet oppnås ved hjelp av standard PCR amplifikasjon eller cDNA kloningsteknikker. For antistoffer oppnådd fra et immunoglobulin genbibliotek (f.eks. ved å anvende fag-display teknikker), kan nukleinsyre som koder for antistoffet utvinnes fra bilioteket.
Fortrukne nukleinsyremolekyler ifølge oppfinnelsen er dem som koder for ved VH ogh VL sekvensene 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 eller 5F4 monoklonale antistoffene. DNA sekvenser som koder for VH sekvensene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er vist i henholdsvis SEQ ID NO: 57, 58, 59, 60, 61, 62 og 63. DNA sekvenser som koder for VL sekvensene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 64, 65, 66, 67, 68, 69 og 70.
Når DNA fragmenter som koder for VH og VL segmenter er oppnådd, kan disse DNA fragmenter videre manipuleres ved standard rekombinante DNA teknikker, f.eks. for å omdanne variabel region genene til full-lengde antistoffkjedegener, til Fab-fragment gener eller til et scFv gen. I disse manipulasjonene er et VL eller VH kodende DNA fragment operabelt koblet til et annet DNA fragment som koder for et annet protein, slik som en antistoff konstant region eller en fleksibel linker. Betegnelsen “operabelt koblet” som anvendt i denne sammenheng skal bety at de to DNA fragmentene er forenet slik at aminosyresekvensene som kodet for av de to DNA fragmentene forblir i-ramme. Det isolerte DNA som koder for VH regionen kan omdannes til et full-lengde tung kjede gen ved operativ kobling av det VH-kodende DNA til et annet DNA molekyl som koder for tung kjede konstant regioner (CH1, CH2 og CH3). Sekvensen for human tung kjede konstant region gener er kjent innen teknikken (se f.eks. Kabat, E. A., el al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH publikasjon nr. 91-3242) og DNA fragmenter som omfatter disse regioner kan oppnås ved standard PCR amplifikasjon. Tung kjede konstant regionen kan være en IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM eller IgD konstant region, men er mest foretrukket en IgG1 eller IgG4 konstant region. For et Fabfragment tung kjede gen, kan det VH-kodende DNA være operativt koblet til et annet DNA molekyl som koder for kun tung kjede CH1 konstant regionen.
Det isolerte DNA som koder for VL regionen kan omdannes til et full-kengde lett kjede gen (såvel som et Fab lett kjede gen) ved operativ kobling av det VL-kodende DNA til et annet DNA molekyl som koder for lett kjede konstant regionen, CL. Sekvensene av human lett kjede region gener er kjent innen teknikken (se f.eks. Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S.
Department of Health and Human Services, NIH publikasjon nr.
91-3242) og DNA fragmenter som omfatter disse regioner kan oppnås ved standard PCR amplifikasjon. Lett kjede konstant regionen kan være en kappa eller lambda konstant region, men er mest foretrukket en kappa konstant region.
For å danne et scFv gen, blir de VH og VL-kodende DNA fragmenter operativt koblet til et annet fragment som koder for en fleksibel linker, f.eks. som koder for aminsosyresekvens (Gly4 -Ser)3, slik at VH og VL sekvensene kan uttrykkes som et tilgrensende enkeltkjedeprotein med VL og VH regionene forenet ved hjelp av den fleksible linker (se f.eks. Bird et al. (1988) Science 242:423-426; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; McCafferty et al., (1990) Nature 348:552-554).
Fremstilling av monoklonale antistoffer ifølge oppfinnelsen
Monoklonale antistoffer (mAb’er) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en rekke teknikker som inkluderer konvensjonell monoklonal antistoffmetodologi, f.eks. standard somatisk-cellehybridiseringsteknikken av Kohler og Milstein (1975) Nature 256: 495. Skjønt somatisk-celle hybridiseringsprosedyrer er foretrukne, kan prinsipielt andre teknikker for å fremstille monoklonalt antistoff anvendes, f.eks. viral eller onkogen transformasjon av B lymfocytter.
Det foretrukne animalske system for fremstilling av hybridomer er det murine system. Hybridomproduksjon i musen er en svært godt etablert prosedyre. Immuniseringsprotokollteknikker for isolering av immuniserte splenocytter for fusjon er kjent innen teknikken. Fusjonspartner (f.eks. murine myelomceller) og fusjonsprosedyrer er også kjente.
Kimære eller humaniserte antistoffer ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på grunnlag av sekvensen av et murint monoklonalt antistoff fremstilt som beskrevet ovenfor. DNA som koder for tung og lett kjede immunoglobulinene kan oppnås fra det murine hybridom av interesse og moduleres til å inneholde ikke-murine (f.eks. humane) immonoglobulinsekvenser ved å anvende standard teknikker innen molekylær biologi. For å danne et kimært antistoff kan f.eks. de murine variable regioner kobles til humane konstant regioner ved anvendelse av en metode som er kjent innen teknikken (se f.eks.U.S.
Patent nr. 4816 567 til Cabilly et al.). For å danne et humanisert antistoff kan de murine CDR regionene inserteres inn i en human ramme ved å anvende metoder som er kjent innen teknikken (se f.eks. U.S. Patent No. 5,225,539 til Winter, og U.S. Patent nr. 5530 101; 5585 089; 5693 762 og 6180 370 til Queen et al.).
I en foretrukket utførelsesform er antistoffene ifølge oppfinnelsen humane monoklonale antistoffer. Slike humane monoklonale antistoffer rettet mot PD-1 kan genereres ved å anvende transgene eller transkromosom-mus som bærer deler av det humane immunsystemet i stedet for musesystemet. Disse transgene og transkromosome musene inkluderer mus omtalt heri som henholdsvis HuMAb mus og KM mus, og omtales samlet heri som “humane Ig mus”.
HuMAb musen (Medarex, Inc.) inneholder humane immunoglobulingen-miniloci som koder for urearrangerte human tung ( μ og γ) og κ lett kjede immunoglobuliner sammen med målrettede mutasjoner som inaktiverer de endogene μ og κ kjede loci (se f.eks. Lonberg, et al. (1994) Nature 368(6474): 856-859). Følgelig utviser musene redusert ekspresjon av mus IgM eller κ, og som svar på immunisering gjennomgår de introduserte humane tung og lett kjede transgener klasse switching og somatisk mutasjon for å generere høyaffinitets humant IgG κ monoklonalt (Lonberg, N. et al. (1994), supra; gkennomgått i Lonberg, N. (1994) Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101; Lonberg, N. og Huszar, D. (1995) Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93, og Harding, F. and Lonberg, N. (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci. 764:536-546). Fremstillingen og anvendelse av HuMab mus, og genomiske modifikasjoner gjennomført ved hjelp av slike mus er ytterligere beskrevet i Taylor, L. et al. (1992) Nucleic Acids Research 20:6287-6295; Chen, J. et al. (1993) International Immunology 5: 647-656; Tuaillon et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:3720-3724; Choi et al. (1993) Nature Genetics 4:117-123; Chen, J. et al.
(1993) EMBO J. 12: 821-830; Tuaillon et al. (1994) J.
Immunol. 152:2912-2920; Taylor, L. et al. (1994) International Immunology 6: 579-591; og Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851, hvis innhold heri er innlemmet spesifikt i sin helhet ved referanse. Videre vises det til U.S. patenter nr. 5545 806; 5 569 825; 5 625 126; 5 633 425; 5 789 650; 5877 397; 5661 016; 5814 318; 5 874 299; og 5770 429; alle til Lonberg og Kay; U.S. patent nr. 5,545,807 til Surani et al.; PCT publikasjoner nr. WO 92/03918, WO 93/12227, WO 94/25585, WO 97/13852, WO 98/24884 og WO 99/45962, alle til Lonberg og Kay; og PCT publikasjon WO 01/14424 til Korman et al.
I en annen utførelsesform kan humane antistoffer ifølge oppfinnelsen frembringes ved å anvende en mus som bærer humane immnoglulinsekvenser på transgener og transkromosomer, slik som en mus som bærer et humant tung kjede transgen og et human lett kjede transkromosom. Slike mus, omtalt heri, som “KM mus”, er beskrevet detaljert i PCT publikasjon WO 02/43478 til Ishida et al.
Videre er alternative transgene animalske systemer som uttrykker humane immunoglulingener tilgjengelige innen teknikken og kan anvendes for å frembringe anti-PD-1 antistoffer ifølge oppfinnelsen. Et alternativt transgenisk system omtalt som Xenomouse (Abgenix, Inc.) kan f.eks. anvendes, og slike mus er beskrevet i f.eks. U.S. patenter nr. 5,939,598; 6 075 181; 6114 598; 6150 584 og 6162 963 til Kucherlapati et al.
Dessuten er alternative transkromosome animalske systemer som uttrykker humane immunoglobulingener tilgjengelig innen teknikken og kan anvendes å frembringe anti-PD-1 antistoffer ifølge oppfinnelsen. Mus som bære både et human tung kjede transkromosom og en humant lett kjede transkromosom, omtalt som “TC mus” kan avendes, og slike mus er beskrevet i Tomizuka et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:722-727. Videre er kuer som bære human tung og lett kjede transkromosomer blitt beskrevet innen teknikken (Kuroiwa et al. (2002) Nature Biotechnology 20:889-894) og kan anvendes og frembringe anti-PD-1 antistoffer ifølge oppfinnelsen.
Humane monoklonale antistoffer ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved å anvende fag-display metoder for å screene biblioteker av humane immuniglobulingener. Slike fag-display metoder for å isolere humane antistoffer er etablert innen teknikken Se f.eks. U.S. patenter nr. 5,223,409; 5,403,484; og 5,571,698 til Ladner et al.; U.S. patenter nr. 5427 908 og 5 580 717 til Dower et al.; U.S. patenter nr. 5969 108 og 6 172 197 til McCafferty et al.; og U.S. patenter nr. 5 885 793; 6 521 404; 6544 731; 6555 313; 6582 915 og 6593 081 til Griffiths et al.
Humane monoklonale antistoffer ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved å anvende SCID mus inn i hvilke humane immunceller er blitt rekonstituert slik at en human antistoffrespons kan genereres ved immunisering. Slike mus er f.eks. beskrevet i U.S. patenter nr. 5476 996 og 5 698 767 til Wilson et al.
Immunisering av humane Ig mus
Når humane Ig mus anvendes for å frembringe antistoffer ifølge oppfinnelsen kan slik mus immuniseres med et renset eller anriket preparat av PD-1 antigen og/eller rekombinant PD-1, eller et PD-1 fusjonsprotein, som beskrevet av Lonberg, N. et al. (1994) Nature 368(6474): 856-859; Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851; og PCT publikasjoner WO 98/24884 og WO 01/14424. Musene vil foretrukket være 6-16 uker gamle ved den første infusjon. Et renset rekombinant preparat (5-50 µg) av PD-1 antigen kan f.eks. anvendes for å immunisere de humane Ig musene intraperitonealt.
Detaljerte prosedyrer for å danne fullstendig monoklonale antistoffer mot PD-1 er beskrevet i eksempel 1 nedenfor.
Kumulativ erfaring med forskjellige antigener har vist at de transgene mus responderer når de er initialt immunisert intraperitonealt (IP) med antigen i Freunds komplette adjuvans, etterfulgt av IP immuniseringer hver annen uke (opp til totalt 6) med antigen i Freunds inkomplette adjuvans.
Adjuvanser andre enn Freunds er imidlertid også funnet til å være effektiv. I tillegg er hele celler i fravær av adjuvans funnet til å være svært immunogene. Immunresponsen kan måles i løpet av immuniseringsprotokollen med plasmaprøver som oppnås ved retroorbitale blodtappinger. Plasmaet kan screenes ved hjelp av ELISA (som beskrevet nedenfor), og mus med tilstrekkelige titere av anti-PD-1 humant immunoglobulin kan anvendes for funsjoner. Mus kan boostes intravenøst med antigen 3 dager før avliving og fjerning av milten. Det forventes av 2-3 fusjoner for hver immunisering kan måtte gjennomføres. Mellom 6 og 24 mus immuniseres typisk for hvert antigen. Vanligvis anvendes både HCo7 og HCo12 stammer. I tillegg kan både HCo7 og HCo12 transgen ales sammen til en enkelt mus med to forskjellige human tung kjede transgener (HCo7/HCo12). Alternativt eller i tillegg kan KM musestammen anvendes som beskrevet i eksempel 1.
Generering av hybridomer som produserer humane monoklonale antistoffer ifølge oppfinnelsen
For å generere hybridomer som produserer humane monoklonale antistoffer ifølge oppfinnelsen, kan splenocytter og/eller lymfeknuteceller fra immuniserte mus isoleres og fusjoneres til en passende immortalisert cellelinje, slik som en musemyelom-cellelinje. De resulterende hybridomer kan screenes for fremstillingen av antigenspesifikke antistoffer. Enkeltcelle- suspensjoner av milt-lymfocytter fra immuniserte mus kan f.eks. fusjoneres til en sjettedels antall av P3X63-Ag8.653 ikke-utskillende musemyelomceller (ATCC, CRL 1580) med 50% PEG. Alternativt kan enkeltcelle-suspensjoner av milt-lymfocytter fra immuniserte mus fusjoneres ved anvendelse av en elektrisk felt-basert elektrofusjonsmetode ved anvendelse av en Cyto Pulse cellefusjonselektroporator med stort kammer (Cyto Pulse Sciences, Inc., Glen Burnie, MD). Celler utplates ved omtrent 2 x 10<5 >på en flatbunnet mikrotiterplate etterfulgt av to ukers inkubasjon i et selektivt medium inneholdende 20% føtalt Clone Serum, 18% "653" komdisjonerte medier, 5% origen (IGEN), 4 mM L-glutamin, 1 mM natriumpyruvat, 5mM HEPES, 0,055 mM 2-merkaptoetanol, 50 enheter/ml penicillin, 50 mg/ml streptomycin, 50 mg/ml gentamycin og 1X HAT (Sigma; HAT tilsettes 24 timer etter fusjonen). Etter omtrent to uker kan celler dyrkes i medium hvori HAT er erstattet med HT. Individuelle brønner kan deretter screenes ved hjelp av ELISA for humane monoklonale IgM og IgG antistoffer. Straks omfattende hybridomvekst forekommer, kan mediet observeres, vanligvis etter 10-14 dager. Antistoffet som utskiller hybridomer kan utplates igjen, screenes igjen og dersom det fremdeles er positivt for humant IgG, kan de monoklononale antistoffer subklones minst to ganger ved begrensende fortynning. De stabile subkloner kan deretter dyrkes in vitro for å generere små mengder antistoff i vevsdyrkingsmedium for karakterisering.
For å rense humane monoklonale antistoffer, kan valgte hybridomer dyrkes i to liters sentrifugeflasker for rensing av monoklonalt antistoff. Supernatanter kan filtreres og konsentreres før affinitetskromatografi med protein A-sefarose (Pharmacia, Piscataway, N.J.). Eluert IgG kan undersøkes ved gelelektroforese og høyytelsesvæskekromatografi for å sikre renhet. Bufferoppløsningen kan byttes til PBS, og konsentrasjonen kan bestemmes ved OD280 ved anvendelse av 1,43 ekstinksjonskoeffisient. De monoklonale antistoffene kan deles i like deler og lagres ved -80°C.
Dannelse av transfektomaer som produserer monoklonale antistoffer ifølge oppfinnelsen
Antistoffer ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i en vertscelle-transfektoma ved å anvende f.eks. en kombinasjon av rekombinante DNA teknikker og gentransfeksjonsmetoder som er vel kjent innen teknikken (f.eks. Morrison, S. (1985) Science 229:1202).
For å uttrykke antistoffene eller antistoff-fragmenter derav, kan f.eks. DNA’er som koder for delvis eller full-lengde lette og tunge kjeder oppnås ved hjelp av standard teknikker innen molekylær biologi (f.eks. PCR amplifikasjon eller cDNA kloning ved anvendelse av et hybridom som uttrykker antistoffet av interesse) og DNA’ene kan inserteres inn i ekspresjonsvektorer slik at genene er operabelt koblet til transkripsjons- og translasjons-kontrollsekvenser. I denne sammenheng skal betegnelsen “operativ koblet” bety at et antistoffgen er ligert inn i en vektor slik at transkripsjons- og translasjons-kontrollsekvenser inne i vektoren tjener deres tilsiktede funksjon med regulering av transkripsjon og translasjon av antistoffgenet. Ekspresjonsvektoren og ekspresjonskontrollsekvensene er valgt til å være kompatible med den ekspresjons-vertscellen som anvendes. Antistoff lett kjede genet og antistoff tung kjede genet kan inserteres inn i separate vektorer eller mere typisk inserteres begge gener i den samme ekspresjonsvektor. Antistoffgenene inserteres inn i ekspresjonsvektoren ved hjelp av standard metoder (f.eks. ligering av komplementære restriksjonsseter på antistoff-genfragmentet og vektoren, eller buttende-ligering dersom ingen restriksjonsseter er tilstede). Lett og tung kjede variable regioner av antistoffene som beskrevet heri kan anvendes for å danne full-lengde antistoffgener av en hvilken som helst antistoff isotype ved å insertere dem inn i ekspresjonsvektorer som allerede koder for tung kjede konstant og lett kjede konstant regioner av den ønskede isotypen slik at VH segmentet er operativt koblet til CH segmentet/segmentene i vektoren og VK segmentet er operativt koblet til CL segmentet i vektoren. I tillegg eller alternativt kan den rekombinante ekspresjonsvektoren kode for et signalpeptid som forenkler sekresjon av antistoffkjeden fra en vertscelle. Antistoffkjede-genet kan klones inn i vektoren slik at signalpeptidet er koblet i-rammen til aminoterminusen av antistoffkjede-genet. Signalpeptidet kan være et immunoglobulin-signalpeptid eller et heterologt signalpeptid (dvs. et signalpeptid fra et ikke-immunoglobulinprotein).
I tillegg til antistoffkjede-genet, bærer de rekombinante ekspresjonsvektorene ifølge oppfinnelsen regulerende sekvenser som kontrollerer ekspresjonen av antistoffkjedegenene i en vertscelle. Betegnelsen “regulerende sekvenser” skal inkludere promotere, enhancere og andre ekspresjonskontrollelementer (f.eks. polyadenyleringssignaler) som kontrollerer transkripsjonen eller translasjonen av antistoffkjedegenene. Slike regulerende sekvenser er beskrevet i f.eks. Goeddel (Gene Expression Technology. Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)). Det vil forstås av fagkyndige på området at design av ekspresjonsvektoren, som inkluderer valg av regulerende sekvenser, kan avhenge av slike faktorer som valget av vertscellen som transformeres, nivået av ønsket proteinekspresjon osv. Foretrukne regulerende sekvenser for pattedyr-vertscelleekspresjon inkluderer virale elementer som styrer høye nivåer av proteinekspresjon i pattedyrceller, slik som promotere og/eller enhancere avledet fra cytomegalovirus (CMV), Simian Virus 40 (SV40), adenovirus, (f.eks. “adenovirus major late promoter” (AdMLP)) og polyoma. Alternativt kan ikke-virale sekvenser anvendes, slik som ubikvitin-promoteren eller β-globinpromoteren.
Ytterligere regulerende elementer sammensatt av sekvenser fra forskjellige kilder, slik som SR α promotersystemet, som inneholder sekvenser fra SV40 tidlig promoterer og “long terminal repeat” av human T-celle levkemivirus type 1 (Takebe, Y. et al. (1988) Mol. Cell. Biol. 8:466-472).
I tillegg til antistoffkjede-genene og de regulerende sekvenser, kan de rekombinante ekspresjonsvektorene ifølge oppfinnelsen bære ytterligere sekvenser slik som sekvenser som regulerer replikasjon av vektoren i vertsceller (f.eks. replikasjonsorigi) og selekterbare markørgener. Det selekterbare markørgenet forenkler seleksjon av vertsceller inn i hvilke vektoren er blitt introdusert (se f.eks. U.S. pat. nr.
4 399 216, 4634 665 og 5 179 017, alle ved Axel et al.). Det selekterbare markørgen gir f.eks. typisk resistens til legemidler, slik som G418, hygromycin eller metotreksat, på en vertscelle inn i hvilken vektoren er blitt introdusert. Foretrukne selekterbare markørgener inkluderer dihydrofolatreduktase (DHFR) genet (for anvendelse i dhfr-vertsceller med metotreksat-seleksjon/amplifikasjon) og neo-genet (for G418 seleksjon).
For ekspresjon av de lette og tunge kjeder blir ekspresjonsvektoren/vektorene som koder for de lette og tunge kjeder transfektert inn i en vertscelle ved hjelp av standard teknikker. De forskjellige former av betegnelsen “transfeksjon” skal omfatte en rekke teknikker som er vanlig anvendt for introduksjon av eksogent DNA inn i en prokaryotisk eller eukaryotisk vertscelle, f.eks. elektroporering, kalsium-fosfat-presipitering, DEAE-dekstran transfeksjon og lignende. Skjønt det er teoretisk mulig å uttrykke antistoffene ifølge oppfinnelsen i enten prokaryotiske eller eukaryotiske vertsceller, er ekspresjon av antistoffer i eukaryotiske celler, mest foretrukket pattedyr-vertsceller, mest foretrukket fordi slike eukaryotiske celler og særlig pattedyrceller er mere tilbøyelig enn prokaryotiske celler til å samle seg og utskille et korrekt foldet og immunologisk aktivt antistoff. Prokaryotisk ekspresjon av antistoffgener er blitt rapportert til å være ineffektiv for produksjon av høye utbytter av aktivt antistoff (Boss, M. A. og Wood, C. R. (1985) Immunology Todag 6:12-13).
Foretrukne pattedyr-vertsceller for ekspresjon av de rekombinante antistoffene ifølge oppfinnelsen inkluderer “Chinese Hamster Ovary” (CHO celler) (som inkluderer dhfr-CHO celler, beskrevet i Urlaub og Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220, anvendt med en DHFR selekterbar markør, f.eks. beskrevet i R. J. Kaufman og P. A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621), NSO myelomceller, COS celler og SP2 celler. Særlig for anvendelse med NSO myelomceller, er et annet foretrukket ekspresjonssystem GS genekspresjonssystemet omtalt i WO 87/04462, WO 89/01036 og EP 338,841. Når rekombinante ekspresjonsvektorer som koder for antistoffgener innføres i pattedyr-vertsceller, produseres antistoffene ved å dyrke vertscellene i en tidsperiode som er tilstrekkelig til å tillate ekspresjon av antistoffet i vertscellen eller mere foretrukket sekresjon av antistoffet inn i dyrkingsmediet hvori vertscellene dyrkes. Antistoffene kan utvinnes fra dyrkingsmediet ved å anvende standard proteinrensemetoder.
Karakterisering av antistoffbinding til antigen
Antistoffer ifølge oppfinnelsen kan testes for binding til PD-1 ved f.eks. standard ELISA. Kort blir mikrotiterplater belagt med renset PD-1 ved 0,25 μg/ml i PBS og deretter blokkert med 5% bovint serumalbumin i PBS. Fortynninger av antistoff (f.eks. fortynning av plasma fra PD-1-immuniserte mus) tilsettes til hver brønn og inkuberes i 1-2 timer ved 37°C. Platene vaskes med PBS/Tween og inkuberes deretter med et annet reagens (f.eks. for humane antistoffer, et geit-antihumant IgG Fc-spesifikt polyklonalt reagens) konjugert til alkalisk fosfatase i 1 time ved 37<o>C. Etter vasking utvikles platene med pNPP substrat (1mg/ml) og analyseres ved OD 405-650. Mus som utvikler de høyeste titere vil foretrukket anvendes for fusjoner.
En ELISA analyse som beskrevet over kan også anvendes for å screene for hybridomer som viser positiv reaktivitet med PD-1 immunogen. Hybridomer som binder med høy aviditet til PD-1 subklones og karakteriseres ytterligere. Ett klon fra hvert hybridom, som bibeholder reaktiviteten til modercellene (ved ELISA), kan velges for å danne en 5-10 rørs cellebank lagret ved -140°C, og for antistoffrensing.
For å rense anti-PD-1 antistoffer, kan valgte hybridomer dyrkes i to-liters sentrifugeflasker for rensing av monoklonalt antistoff. Supernatanter kan filtreres og konsentreres før affinitetskromatografi med protein A-sefarose (Pharmacia, Piscataway, NJ). Eluert IgG kan undersøkes ved gelelektroforese og høyytelsesvæskekromatografi for å sikre renhet. Bufferoppløsningen kan byttes til PBS, og konsentrasjonen kan bestemmes ved OD280 ved anvendelse av 1,43 ekstinksjonskoeffisient. De monoklonale antistoffene kan deles i like deler og lagres ved -80°C.
For å bestemme om de selekterte anti-PD-1 monoklonale antistoffer binder til unike epitoper, kan hvert antistoff biotinyleres ved å anvende kommersielt tilgjengelige reagenser (Pierce, Rockford, IL). Konkurransestudier ved å anvende umerkede monoklonale antistoffer og biotinylerte monoklonale antistoffer kan gjennomføres ved å anvende PD-1 belagte ELISA plater som beskrevet over. Biotinylert mAb binding kan detekteres ved en strep-avidin-alkalisk fosfatase probe.
For å bestemme isotypen av rensing av antistoffer, kan isotype ELISA gjennomføres ved å anvende reagenser som er spesifikke for antistoffer av en spesiell isotype. For å bestemme isotypen av et humant monoklonalt antistoff kan f.eks. brønner i mikrotiterplater belegges med 1 μg/ml anti-humant immunoglobulin over natten ved 4°C. Etter blokkering med 1% BSA, reageres platen med 1 μg/ml eller mindre av monoklonale testantistoffer eller rensede isotypekontroller ved omgivelsestemperatur i en til to timer. Brønnene kan deretter reageres med enten humane IgG eller humane IgM-spesifikke alkalisk fosfatase-konjugerte prober. Plater utvikles og analyseres som beskrevet over.
Anti-PD-1 humane IgG’er kan videres testes for reaktivitet med PD-1 antigen ved hjelp av Western blotting. Kort kan PD-1 fremstilles og underkastes natriumdodecylsulfat-polyakrylamidgelelektroforese. Etter elektroforese overføres de separerte antigenene til nitrocellulosemembraner, blokkeres med 10% føtalt kalveserum og probes med de monoklonale antistoffene som skal testes. Human IgG binding kan detekteres ved å anvende anti-human IgG alkalisk fosfatase og utvikles med BCIP/NBT substrattabletter (Sigma Chem. Co., St. Louis, Mo.).
Immunokonjugater
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen et anti-PD-1 antistoff, eller et fragment derav, konjugert til en terapeutisk enhet, slik som et cytotoksin, et legemiddel (f.eks. et immunsuppresjonsmiddel) eller et radiotoksin. Slike konjugater er omtalt heri som “immunokonjugater”. Immunokonjugater som inkluderer en eller flere cytotoksiner er omtalt som “immunotoksiner”. Et cytotoksin eller cytotoksisk middel inkluderer et hvilket som helst middel som er skadelig for (f.eks. dreper) celler. Eksempler inkluderer taksol, cytochalasin B, gramicidin D, etidiumbromid, emetin, mitomycin, etoposid, tenoposid, vinkristin, vinblastin, kolkisin, doksorubicin, daunorubicin, dihydroksyantracin dion, mitoksantron, mitramycin, aktinomycin D, 1-dehydrotestosterone, glukokortikoider, prokain, tetrakain, lidokain, propranolol og puromycin og analoger eller homologer derav. Terapeutiske midler inkluderer også f.eks. antimetabolitter (f.eks. metotraksat, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, cytarabin, 5-fluoruracildekarbazin), alkyleringsmidler (f.eks. mekloretamin, tioepakloambucil, melfalan, karmustin (BSNU) og lomustin (CCNU), cyklofosfamid, busulfan, dibromomannitol, streptozotocin, mitomycin C, og cis-diklordiamin platina (II) (DDP) cisplatin, antracykliner (f.eks. daunorubicin (tidligere daunomycin) og doksorubicin), antibiotika (f.eks. daktinomycin (tidligere aktinomycin), bleomycin, mitramycin og antramycin (AMC)), og anti-mitotiske midler (f.eks. vinkristin og vinblastin).
Andre foretrukne eksempler på terapeutiske cytotoksiner som kan være konjugert til et antistoff ifølge oppfinnelsen inkluderer duokmarmyciner, calicheamiciner, maytansiner og auristatiner, og derivater derav. Et eksempel på et calicheamicin-antistoffkonjugat som er kommersielt tilgjengelig er (Mylotarg; Wyeth-Ayerst).
Cytotoksiner kan konjugeres til antistoffer ifølge oppfinnelsen ved å anvende linkerteknologi som er tilgjengelig innen teknikken. Eksempler på linkertyper som er blitt anvendt for å konjugere et cytoksin til et antistoff inkluderer, men er ikke begrenset, hydrazoner, tioetere, estere, disulfider og peptid-inneholdende linkere. En linker kan velges som f.eks. er tilbøyelig til å spalte ved lav pH innen den lysosomale kompartment eller som er tilbøyelig til å spalte ved hjelp av proteaser, slik som proteaser som foretrukket uttrykkes i tumorvev slik som cathepsiner (f.eks. cathepsiner B, C, D).
For ytterligere omtale av typer av cytotoksiner, linkere og metoder for å konjugere terapeutiske midler til antistoffer, se også Saito, G. et al. (2003) Adv. Drug Deliv. Rev. 55:199-215; Trail, P.A. et al. (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Allen, T.M. (2002) Nat. Rev. Cancer 2:750-763; Pastan, I. og Kreitman, R. J. (2002) Curr. Opin. Investig. Drugs 3:1089-1091; Senter, P.D. og Springer, C.J. (2001) Adv. Drug Deliv. Rev. 53:247-264.
Antistoffer ifølge oppfinnelsen kan også konjugeres til en radioaktiv isotop og generere cytotoksiske radiofarmasøytika, også omtalt som radioimmunokonjugater. Eksempler på radioaktive isotoper som kan konjugeres til antistoffer for diagnostisk eller terapeutisk anvendelse inkluderer, men er ikke begrenset til, jod<131>, indium<111>, yttrium<90 >og lutetium<177>. Fremgangsmåte for fremstilling av radioimmunokonjugater er etablert innen teknikken. Eksempler på radioimmunokonjugater som er kommersielt tilgjengelige inkluderer Zevalin (IDEC Pharmaceuticals) og Bexxar (Corixa Pharmaceuticals), og tilsvarende metoder kan anvendes for å fremstille radioimmunokonjugater ved å anvende antistoffene ifølge oppfinnelsen.
Antistoffkonjugatene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for å modifisere en gitt biologisk respons, og legemiddelenheten skal ikke tolkes som begrenset til klassiske kjemiske terapeutiske midler. Legemiddelenheten kan f.eks. være et protein eller polypeptid som har en ønsket biologisk aktivitet. Slike proteiner kan f.eks. inkludere et enzymatisk aktivt toksin, eller aktivt fragment derav, slik som abrin, ricin A, pseudomonas eksotoxin eller dipfteria toksin; et protein slik som tumornekrosefaktor eller interferon- γ; eller biologisk respons modifikatorer slik som f.eks. lymfokiner, interleukin-1 ("IL-1"), interleukin-2 ("IL-2"), interleukin-6 ("IL-6"), granulocytt makrofag kolonistimulerende faktor ("GM-CSF"), granulocytt kolonistimulerende faktor ("G-CSF") eller andre vekstfaktorer.
Teknikker for å konjugere slik terapeutisk enhet til antistoffer er vel kjent, se f.eks. Arnon et al., "Monoclonal Antisbodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", i Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", i Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", i Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985); "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", i Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985), og Thorpe et al., "The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates", Immunol. Rev., 62:119-58 (1982).
Bispesifikke molekyler
I et annet aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse bispesifikke molekyler som omfatter et anti-PD-1 antistoff, eller et fragment derav, ifølge oppfinnelsen. Et antistoff ifølge oppfinnelsen eller antigen-bindende deler derav, kan derivatiseres eller kobles til et annet funksjonelt molekyl, f.eks. annet peptid eller protein (f.eks. annet antistoff eller ligand for en reseptor) for å generere et bispesifikt molekyl som binder til minst to forskjellige bindingsseter eller targemolekyler. Antistoffet ifølge oppfinnelsen kan faktisk derivatiseres eller kobles til mere enn ett annet funksjonelt molekyl for å generere multispesifikke molekyler som binder til mere enn to forskjellige bindingsseter og/-eller targetmolekyler, idet slike multispesifikke molekyler også skal være omfattet av betegnelsen "bispesifikt molekyl" som anvendt heri. For å danne et bispesifikt molekyl ifølge oppfinnelsen, kan et antistoff ifølge oppfinnelsen kobles funksjonelt (f.eks. ved kjemisk kobling, genetisk fusjon, ikke-kovalent assosiering eller annet) til ett eller flere andre bindingsmolekyler, slik som et annet antistoff, antistoff-fragment, et peptid eller bindings-mimetika, slik at det oppnås et bispesifikt molekyl.
Følgelig inkluderer den foreliggende oppfinnelse bispesifikke molekyler som omfatter minst en første bindingsspesifisitet for PD-1 og en andre bindingsspesifisitet for en andre target-epitop. I en særlig utførelsesform av oppfinnelsen er den andre targetepitop en Fc reseptor, f.eks. human Fc γRI (CD64) eller en human Fcα reseptor (CD89). Derfor inkluderer oppfinnelsen bispesifikke molekyler i stand til å binde både til FcγR eller FcαR uttrykkende effektorceller (f.eks. monocytter, makrofager eller polymorfonukleære celler (PMN'er)), og til målceller som uttrykker PD-1. Disse bispesifikke molekyler targeterer PD-1 uttrykkende celler til effektorceller og trigger Fc reseptor-mediert effektorcelleaktiviteter, slik som fargocytose av PD-1 uttrykkende celler, antistoffavhengig celle-mediert cytotoksisitet (ADCC), cytokinfrigivelse eller dannelse av superoksydanion.
I en utførelsesform av oppfinnelsen hvori det bispesifikke molekyl er multispesifikt, kan molekylet videre inkludere en tredje bindingsspesifisitet, i tillegg til en anti-Fc bindingsspesifisitet og en anti-PD-1 bindingsspesifisitet. I en utførelsesform er den tredje bindingsspesifisitet en ”antienhancement factor" (EF) del, f.eks. et molekyl som binder til et overflateprotein involvert i cytotoksisk aktivitet og som derved øker immunresponsen mot targetcellen. "Antienhancement factor" delen kan være et antistoff, funksjonelt antistoff fragment eller en ligand som binder til en gitt molekyl, f.eks. et antigen eller en reseptor, og resulterer derved i en økning av effekten av bindingsdeterminantene for Fc reseptoren eller targetcelleantigenet. ”Anti-enhancement factor” delen kan binde en Fc reseptor eller targetcelleantigen. Alternativt kan "anti-enhancement factor" delen binde til en entitet som er forskjellig fra entiteten hvortil de første og andre bindingsspesifisiteter binder. "Antienhancement factor" delen kan f.eks. binde en cytotoksisk T-cell (f.eks. via CD2, CD3, CD8, CD28, CD4, CD40, ICAM-1 eller annen immuncelle som resulterer i en økt immunrespons mot targetcellen).
I en utførelsesform omfatter de bispesifikke molekyler ifølge oppfinnelsen, som en bindingsspesifisitet, minst ett antistoff eller et antistoff fragment derav som inkluderer f.eks. et Fab, Fab’, F(ab’)2, Fv eller et enkeltkjede Fv. Antistoffet kan også være en lett kjede eller tung kjede dimer, eller et hvilket som helst minimalt fragment derav slik som et Fv eller enkeltkjede-konstrukt som beskrevet i Ladner et al. U.S. patent nr. 4946 778, hvis innhold er innlemmet heri ved referanse.
I en utførelsesform er bindingsspesifisiteten for en Fc γ reseptor tilveiebrakt ved hjelp av et monoklonalt antistoff, idet bindingen derav ikke er blokkert ved humant immunoglobulin G (IgG). Som anvendt heri refererer betegnelsen "IgG reseptor" til hvilke som helst av de åtte γ-kjede genene lokalisert på kromosom 1. Disse gener koder for totalt tolv transmembran eller oppløselig reseptor isoformer som er gruppert i tre Fc γ reseptorklasser: Fc γRI (CD64), Fc γRII(CD32) og Fc γRIII (CD16). I en foretrukket utførelsesform er Fc γ reseptoren en human høyaffinitet Fc γRI. Den humane Fc γRI er et 72 kDa molekyl, som viser høy affinitet for monomerisk IgG (108 - 109 M-1).
Produksjon og karakterisering av bestemte foretrukne anti-Fc γ monoklonale antistoffer er beskrevet av Fanger et al. i PCT publikasjon WO 88/00052 og i U.S. patent nr. 4954 617, hvis lære er innlemmet heri ved referanse. Disse antistoffer binder til en epitop av Fc γRI, Fc γRII eller Fc γRIII i et sete som er fjernt fra Fc γ bindingssetet av reseptoren og deres binding er således ikke vesentlig blokkert ved fysiologiske nivåer av IgG. Spesifikke anti-Fc γRI antistoffer som er anvendbare i denne oppfinnelse er mAb 22, mAb 32, mAb 44, mAb 62 og mAb 197. Hybridomet som produserer mAb 32 er tilgjengelig fra the American Type Culture Collection, ATCC deponeringsnr. HB9469. I andre utførelsesformer er anti-Fc γ reseptor antistoffet en humanisert form av monoklonalt antibody 22 (H22). Produksjon og karakterisering av H22 antistoffet er beskrevet i Graziano, R.F. et al. (1995) J. Immunol 155 (10): 4996-5002 og PCT publikasjon WO 94/10332. Den H22 antistoffproduserende cellelinjen ble deponert ved the American Type Culture Collection under betegnelsen HA022CL1 og har deponeringsnr. CRL 11177.
I andre ytterligere foretrukne utførelsesformer er bindingsspesifisiteten for en Fc reseptor tilveiebrakt ved et antistoff som binder til en human IgA reseptor, f.eks. en Fc-alfa reseptor (Fc αRI (CD89)), idet bindingen derav foretrukket ikke blokkeres ved humant immunoglobulin A (IgA). Betegnelsen "IgA receptor" skal inkludere genproduktet av ett α-gen (Fc α RI) lokalisert på kromosom 19. Dette gen er kjent til å kode for flere alternativt spleisede transmembran isoformer av 55 til 110 kDa. Fc αRI (CD89) uttrykkes konstitutivt på monocytter/ makrofager, eosinofile og nøytrofile granulocytter, men ikke på ikke-effektorcellepopulasjoner. Fc αRI har medium affinitet ( ≈5 x 107 M-1) for både IgA1 og IgA2, som økes ved eksponering for cytokiner slik som G-CSF eller GM-CSF (Morton, H.C. et al. (1996) Critical Reviews in Immunology 16:423-440). Fire Fc αRI-spesifikke monoklonale antistoffer, identifisert som A3, A59, A62 og A77, som binder Fc αRI utenfor IgA ligand bindingsdomenet, er blitt beskrevet (Monteiro, R.C. et al. (1992) J. Immunol. 148:1764).
Fc αRI og Fc γRI er foretrukne trigger-reseptorer for anvendelse i de bispesifikke molekylene ifølge oppfinnelsen fordi de er (1) uttrykt primært på immun-effektorceller, f.eks. monocytter, PMN'er, makrofager og dendrittiske celler; (2) uttrykkes ved høye nivåer (f.eks. 5 000-100 000 per celle); (3) mediatorer av cytotoksiske aktiviteter (f.eks. ADCC, fagocytos)e; (4) medierer økt antigenpresentasjon av antigener, inkluderende selv-antigener, targetert mot dem.
Mens humane monoklonale antistoffer er foretrukne, er andre antistoffer som kan anvendes i de bispesifikke molekylene ifølge oppfinnelsen murine, kimære og humaniserte monoklonale antistoffer.
De bispesifikke molekylene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved konjugering av de konstitutive bindingsspesifisiteter, f.eks. anti-FcR og anti-PD-1 bindingsspesifisitetene, ved anvendelse av metoder som er kjent innen teknikken. Hver bindingsspesifisitet av det bispesifikke molekyl kan f.eks. genereres separat og deretter konjugeres til hverandre. Når bindingsspesifisiteter er proteiner eller peptider, kan en rekke koplingsmidler eller kryssbindingsmidler anvendes for kovalent konjugering. Eksempler på kryssbindingsmidler inkluderer protein A, karbodiimid, N-succinimidyl-S-acetyltioacetat (SATA), 5, 5'-ditiobis(2-nitrobenzosyre) (DTNB), ofenylendimaleimid (oPDM), N-succinimidyl-3-(2-pyridylditio)-propionat (SPDP) og sulfosuccinimidyl-4-(N-maleimidometyl)-cykloheksan-1-karboksylat (sulfo-SMCC) (se f.eks. Karpovsky et al. (1984) J. Exp. Med. 160:1686; Liu, MA et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648). Andre metoder inkluderer dem som er beskrevet i Paulus (1985) Behring Ins. Mitt. No. 78, 118-132; Brennan et al. (1985) Science 229:81-83), and Glennie et al. (1987) J. Immunol. 139: 2367-2375).
Foretrukne konjugeringsmidler er SATA og sulfo-SMCC, begge tilgjengelig fra Pierce Chemical Co. (Rockford, IL).
Når bindingsspesifisitetene er antistoffer, kan de konjugeres via sulfhydryl-binding av C-terminus hengselregionene av de to tunge kjedene. I en spesielt foretrukket utførelsesform er hengselregionen modifisert til å inneholde et ulike antall sulfhydryl-rester, foretrukket en, før konjugering.
Alternativt kan begge bindingsspesifisiteter kodes i den samme vektor og uttrykkes og samles i den samme vertscellen. Denne metoden er særlig anvendbar der hvor de bispesifikke molekylet er et mAb x mAb x mAb x Fab, Fab x F(ab’)2 eller ligand x Fab fusjonsprotein. Et bispesifikt molekyl ifølge oppfinnelsen kan være et enkeltkjedemolekyl omfattende ett enkeltkjedeantistoff eller en bindingsdeterminant, eller et enkeltkjede-bispesifikt molekyl omfattende to bindingsdeterminanter. Bispesifikke molekyler kan omfatte minst to enkelkjede-molekyler. Metoder for å fremstille bispesifikke molekyler er f.eks. beskrevet i U.S. patent nr. 5 260 203; U.S. patent nr. 5455 030; U.S. patent nr. 4881 175; U.S. patent nr. 5 132 405; U.S. patent nr. 5091 513; U.S. patent nr. 5 476 786; U.S. patent nr. 5013 653; U.S. patent nr. 5 258 498; og U.S. patent nr. 5 482 858.
Binding av de bispesifikke molekyler til deres spesifikke targeter kan bekreftes ved f.eks. "enzyme-linked immunosorbent assay" (ELISA), radioimmunoassay (RIA), FACS analyse, bioassay (f.eks. vekstinhibering), eller Western Blot analyse. Hver av disse analyser detekterer generelt tilstedeværelsen av protein-antistoff komplekser av spesiell interesse ved anvendelse av et merket reagens (f.eks. et antistoff) som er spesifikt for komplekset av interesse.
FcR-antistoffkompleksene kan f.eks. detekteres ved å anvende f.eks. et enzym-koblet antistoff eller antistoff-fragment som gjenkjenner og som spesifikt binder til antistoff-FcR kompleksene. Alternativt kan kompleksene detekteres ved å anvende en rekke andre immunoassayer. Antistoffet kan f.eks. merkes radioaktivt og anvendes i en radioimmunoassay (RIA) (se f.eks. Weintraub, B., Principles of Radioimmunoassays, Seventh Training Course on Radioligand Assay Techniques, The Endocrine Society, March, 1986, som er innlemmet ved referanse heri). Den radioaktive isotopen kan detekteres ved hjelp av slike midler som ved bruk av en γ teller eller en scintillasjonsteller eller ved autoradiografi.
Farmasøytiske sammensetninger
I et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en sammensetning, f.eks. en farmasøytisk sammensetning, som inneholder ett eller en kombinasjon av monoklonale antistoffer, eller en eller flere antigen-bindende deler derav, ifølge oppfinnelsen, som er formulert sammen med en farmasøytisk aksepterbar bærer. Slike sammensetninger kan inkludere ett eller en kombinasjon av (f.eks. to eller flere forskjellige) antistoffer, eller immunokonjugater eller bispesifikke molekyler ifølge oppfinnelsen. En farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen kan f.eks. omfatte en kombinasjon av antistoffer (eller immunokonjugater eller bispesifikke) molekyler som binder til forskjellige epitoper på targetantigenet eller som har komplementære aktiviteter.
Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan også administreres i kombinasjonsterapi, dvs. kombinert med andre midler. Kombinasjonsterapien kan f.eks. inkludere et anti-PD-1 antistoff ifølge oppfinnelsen kombinert med minst ett annet anti-inflammatorisk eller immunsupprimerende middel. Eksempler på terapeutiske midler som kan anvendes i kombinasjonsterapi er beskrevet mere detaljert nedenfor i avsnittet som vedrører bruk av antistoffene ifølge oppfinnelsen.
Som anvendt heri inkluderer "farmasøytisk aksepterbar bærer" hvilket som helst og alle løsningsmidler, dispersjonsmedier, belegg, antibakterielle midler og antisoppmidler, isotoniske midler og midler for utsatt absorpsjon og lignende som er fysiologisk kompatible. Bæreren er foretrukket egnet for intravenøs, intramuskulær, subkutan, parenteral, spinal eller epidermal administrering (f.eks. ved injeksjon eller infusjon). Avhengig av administreringsruten, kan den aktive forbindelsen, dvs. antistoff, immunokonjugat eller bispesifikt molekyl, være kledd i et material for å beskytte forbindelsen fra virkningen av syrer og andre naturlige forhold som kan inaktivere forbindelsen.
De farmasøytiske forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inkludere ett eller flere farmasøytiske aksepterbare salter. Et "farmasøytisk aksepterbart salt" refererer til et salt som bibeholder den ønskede biologiske aktiviteten til moderforbindelsen og som ikke gir noen uønskede toksikologiske effekter (se f.eks. Berge, S.M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19). Eksempler på slike salter inkluderer syreaddisjonssalter og baseaddisjonssalter. Syreaddisjonssalter inkluderer dem avledet fra ikke-toksiske uorganiske syrer, slik som saltsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, fosforsyrling og lignende, så vel som fra ikke-toksiske organiske syrer slik som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenyl-substituerte alkansyrer, hydroksy-alkansyre, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer og lignende. Baseaddisjonssalter inkluderer dem avledet fra jordalkalimetaller slik som natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende, så vel som fra ikketoksiske organiske aminer slik som N, N'-dibenzyletylendiamin, N-metylglukamin, klorprokain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, prokain og lignende.
En farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen kan også inkludere en farmasøytisk aksepterbar anti-oksidant.
Eksempler på farmasøytisk aksepterbar anti-oksidanter inkluderer: (1) vannoppløselige antioksidanter, slik som askorbinsyre, cysteinhydroklorid, natriumbisulfat, natriummetabisulfitt, natriumsulfitt og lignende; (2) oljeoppløselige antioksidanter, slik som askorbylpalmitat, butylert hydroksyanisol (BHA), butylert hydroksytoluen (BHT), lecitin, propylgallat, alfa-tokoferol og lignende; og (3) metall-chelatdannede midler, slik som sitronsyre, etylendiamintetraeddiksyre (EDTA), sorbitol, vinsyre, fosforsyre og lignende.
Eksempler på passende vandige og ikke-vandige bærere som kan anvendes i de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen inkluderer vann, etanol, polyoler (slik som glyserol, propylenglykol, polyetylenglykol og lignende) og passende blandinger derav, vegetabilske oljer, slik som olivenolje, og injiserbare organiske estere, slik som etyloleat. Passende fluiditet kan f.eks. opprettholdes ved bruk av belegningsmaterialer slik som lecitin, ved opprettholdelse av den påkrevde partikkelstørrelsen i tilfellet av dispersjoner, og ved bruk av surfaktanter.
Disse sammensetninger kan også inneholde adjuvanser slik som konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler. Forebygging av tilstedeværelse av mikroorganismer kan sikres både ved steriliseringsprosedyrer, supra, og ved inklusjon av forskjellige antibakterielle midler og antisopp-midler, f.eks. paraben, klorbutanol, fenol-sorbinsyre og lignende. Det kan også være ønskelig å inkludere isotoniske midler, slik som sukkere, natriumklorid og lignende i sammensetningene. I tillegg kan forlenget absorpsjon av den injiserbare farmasøytiske form frembringes ved inkludering av midler som utsetter absorpsjon slik som aluminiummonostearat og gelatin.
Farmasøytiske aksepterbare bærere inkluderer sterile vandige oppløsninger eller dispersjoner og sterile pulvere for den ekstemporære fremstilling av sterile injiserbare oppløsninger eller dispersjoner. Bruk av slike medier og midler for farmasøytisk aktive substanser er kjent innen teknikken. Unntatt i den grad eventuelle konvensjonelle medier eller midler er inkompatible med den aktive forbindelsen, er bruk derav i de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen omfattet. Ytterligere aktive forbindelser kan også være innlemmet i sammensetningene.
Terapeutiske sammensetninger må typisk være sterile og stabile under betingelsene med produksjon og lagring.
Sammensetningen kan formuleres som en oppløsning, mikroemulsjon, liposom eller annen ordnet struktur som er egnet for høy legemiddelkonsentrasjon. Bæreren kan være et løsningsmiddel eller dispersjonsmedium inneholdende f.eks. vann, etanol, polyol (f.eks. glyserol, propylenglykol og flytende polyetylenglykol, og lignende), og passende blandinger derav. Den korrekte fluiditet kan f.eks. opprettholdes ved bruk av et belegg slik som lecitin, ved opprettholdelse av ønsket partikkelstørrelse i tilfellet av dispersjon og ved bruk av surfaktanter. I mange tilfeller vil det være foretrukket å inkludere isotoniske midler, f.eks. sukkere, polyalkoholer slik mannitol, sorbitol eller natriumklorid i sammensetningen. Forlenget absorpsjon av de injiserbare sammensetninger kan frembringes ved å inkludere, i sammensetningen, et middel som utsetter absorpsjon, f.eks. monostearatsalter og gelatin.
Sterile injiserbare oppløsninger kan fremstilles ved å innlemme den aktive forbindelsen i den ønskede mengden i et passende løsningsmiddel med en eller en kombinasjon av bestanddeler som er nevnt ovenfor, som passende, etterfulgt av steriliserings-mikrofiltrering. Generelt fremstilles dispersjoner å innlemme den aktive forbindelsen i en steril vehikkel som inneholder et basisdispersjonsmedium og de nødvendige andre bestanddeler fra dem som er nevnt ovenfor. I tilfellet av sterile pulvere for fremstillingen av sterile injiserbare oppløsninger, er de foretrukne fremstillingsmetoder vakuumtørking og frysetørking som gir et pulver av den aktive bestanddel pluss en hvilken som helst ytterligere ønsket bestanddel fra en på forhånd sterilfiltrert oppløsning derav.
Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med et bærermaterial for å fremstille en enkelt-doseringsform vil variere avhengig av det individ som behandles og særlig administreringsmåten. Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med et bærermaterial for å fremstille en enkelt-doseringsform vil generelt være den mengden av sammensetningen som gir en terapeutisk effekt. Generelt, ut av ett hundre prosent, vil denne mengden strekke seg fra omtrent 0,01 prosent til omtrent nittini prosent av aktiv bestanddel, foretrukket fra omtrent 0,1 prosent til omtrent 70 prosent, mest foretrukket fra omtrent 1 prosent til omtrent 30 prosent av aktiv bestanddel i kombinasjon med en farmasøytisk aksepterbar bærer. Doseringsregimer innstilles for å tilveiebringe den optimale ønskede respons (f.eks. en terapeutisk respons). En enkelt bolus kan f.eks. administreres, flere oppdelte doser kan administreres over tid eller dosen kan reduseres eller økes proporsjonalt som indikert ved alvorligheten av den terapeutiske situasjon. Det er særlig fordelaktig å formulere parenterale sammensetninger i doserings-enhetsformer for enkel administrering og for homogen dosering. Doseringsenhetsformer som anvendt heri refererer til fysisk adskilte enheter passende som enhetsdoseringer for individer som skal behandles, idet hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde av aktiv forbindelse som er beregnet til å produsere den ønskede terapeutiske effekten i assosiasjon med den påkrevde farmasøytiske bærer. Spesifiseringen av doseringsenhetsformene ifølge oppfinnelsen er diktert ved og direkte avhengig av (a) de unike egenskapene til den aktive bestanddel og den spesielle terapeutiske effekten som skal oppnås, og (b) begrensningene som man finner innen området med å sette sammen en slik aktiv forbindelse for behandling av sensitivitet i individer.
For administrering av antistoffet varierer doseringene fra omtrent 0,0001 til 100 mg/kg, og mere vanligvis fra 0,01 til 5 mg/kg av vertens kroppsvekt. Doseringer kan f.eks. være 0,3 mg/kg kroppsvekt, 1 mg/kg kroppsvekt, 3 mg/kg kroppsvekt, 5 mg/kg kroppsvekt eller 10 mg/kg kroppsvekt eller innen området 1-10 mg/kg. Et eksempel på et behandlingsregime omfatter administrering en gang per uke, en gang hver annen uke, en gang hver tredje uke, en gang hver fjerde uke, en gang i måneden, en gang hver 3 måned, en gang hver tredje til 6 måned. Foretrukne doseringskurer for et anti-PD-1 antistoff ifølge oppfinnelsen inkluderer 1 mg/kg kroppsvekt eller 3 mg/kg kroppsvekt via intravenøs administrering, hvor antistoffet gis ved anvendelse av en av de etterfølgende doseringsplaner: (i) seks doseringer hver fjerde uke, deretter hver tredje måned; (ii) hver tredje uke; (iii) 3 mg/kg kroppsvekt en gang etterfulgt av 1 mg/kg kroppsvekt hver tredje uke.
I forbindelse med enkelte metoder blir to eller flere monoklonale antistoffer med forskjellige bindingsspesifisiteter administrert samtidig, i hvilket tilfelle doseringen av hvert antistoff som administreres faller innenfor de indikerte områdene. Antistoff administreres vanligvis flere ganger. Intervaller mellom enkeltdoseringer kan f.eks. være ukentlig, hver måned, hver tredje måned eller årlig. Intervaller kan også være irregulære som indikert ved å måle blodnivåene for antistoff mot targetantigenet i pasienten. I enkelte metoder innstilles dosering for å oppnå en plasmaantistoffkonsentrasjon på omtrent 1-1000 μg/ml og ved enkelte metoder omtrent 25-300 μg/ml.
Alternativt kan antistoff administreres som en formulering ved vedvarende frigivelse, og i dette tilfellet kreves mindre hyppig administrering. Dosering og hyppighet varierer avhengig av antistoffets halveringstid i pasienten. Generelt viser humane antistoffer den lengste halveringstid, etterfulgt av humaniserte antistoffer, kimære antistoffer og ikkehumane antistoffer. Doseringen og hyppighet for administrering kan variere avhengig av om behandlingen er profylaktisk eller terapeutisk. Ved profylaktiske anvendelser administreres en relativt lav dose ved relativt infrekvente intervaller over en lang tidsperiode. Enkelte pasienter fortsetter å motta behandling for resten av livet. Ved terapeutiske anvendelser er en relativt høy dose ved relativt korte intervaller noen ganger nødvendig inntil sykdommens progresjon er redusert eller terminert, og foretrukket inntil pasienten viser delvis eller fullstendig bedring av symptomer på sykdom. Deretter kan pasienten få administrert en profylaktisk regime.
Aktuelle doseringsnivåer av de aktive bestanddelene i de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan varieres for å oppnå en mengde av den aktive bestanddel som er effektiv til å oppnå den ønskede terapeutiske respons for en spesiell pasient, sammensetning og administreringsmåte, uten å være toksisk for pasienten. Det valgte doseringsnivået vil avhenge av en rekke farmakokinetiske faktorer som inkluderer aktiviteten til de spesielle sammensetninger ifølge oppfinnelsen som anvendes, eller esteren, saltet eller amidet derav, administreringsruten, administreringstiden, utskillelseshastighet for den spesielle forbindelse som anvendes, varigheten av behandlingen, andre legemidler, forbindelser og/eller materialer som anvendes i kombinasjon med de spesielle sammensetninger som anvendes, alder, kjønn, vekt, tilstand, generell helse og tidligere medisinsk historie til pasienter som behandles, og lignende faktorer som er vel kjent innen det medisinske området.
En "terapeutisk effektiv dosering" av et anti-PD-1 antistoff ifølge oppfinnelsen resulterer foretrukket i en nedgang i alvorligheten av sykdomssymptomer, en økning i hyppighet og varighet av sykdomssymptomfrie perioder, eller en forebygging av svekking eller disabilitet som skyldes sykdomsplagen.
For behandling av tumorer, vil en "terapeutisk effektiv dosering" foretrukket f.eks. inhibere cellevekst eller tumorvekst med minst omtrent 20%, mere foretrukket minst omtrent 40%, enda mere foretrukket minst omtrent 60% og ytterligere foretrukket minst omtrent 80% i forhold til ubehandlede individer. En forbindelses evne til å inhibere tumorvekst kan evalueres i et dyremodellsystem som varsler effektiviteten i humane tumorer. Alternativt kan denne egenskap hos en sammensetning evalueres ved å undersøke evnen hos forbindelsen til å inhibere slik inhibering in vitro ved analyser kjent for en fagkyndig. En terapeutisk effektiv mengde av en terapeutisk forbindelse kan nedsette tumorstørrelse eller på annen måte forbedre symptomer i et individ. En fagkyndig på området vil kunne bestemme slike mengder basert på slike faktorer som individets størrelse, alvorligheten av individets symptomer og den spesielle sammensetning eller administreringsrute som velges.
I et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende søknad et farmasøytisk kit av deler som omfatter et anti-PD-1 antistoff og et anti-CTLA-4 antistoff som beskrevet heri. Kitet kan også videre omfatte instruksjoner for bruk i behandling av en hyperproliferativ sykdom (slik som cancer som beskrevet heri). I en annen utførelsesform kan anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffene være ko-emballert i enhetsdoseringsform.
I bestemte utførelsesformer blir to eller flere monoklonale antistoffer med forskjellige bindingsspesifisiteter (f.eks. anti-PD-1 og anti-CTLA-4) administrert samtidig, i hvilket tilfelle doseringen av hvert antistoff som administreres faller innenfor de indikerte områdene. Antistoff kan administreres som en enkelt dose eller mere vanlig kan det administreres ved flere anledninger. Intervaller mellom enkeltdose kan f.eks. være hver uke, hver måned, hver tredje måned eller årlig. Intervaller kan også være irregulære som indikert ved å måle blodnivåer av antistoff mot targetantigenet i pasienten. I enkelte metoder justeres dosering for å oppnå en plasmaantistoffkonsentrasjon på omtrent 1-1000 μg/ml og i enkelte metoder omtrent 25-300 μg/ml.
En sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres via en eller flere administreringsruter ved anvendelse av en eller flere av en rekke metoder som er kjent innen teknikken. Som det vil forstås av en fagkyndig på området, vil administreringsruten og/eller administreringsmåten variere avhengig av de ønskede resultatene. Foretrukne ruter for administrering av antistoffer ifølge oppfinnelsen inkluderer intravenøs, intramuskulær, intradermal, intraperitoneal, subkutan, spinal eller andre parenterale ruter for administrering, f.eks. ved injeksjon eller infusjon.
Uttrykket "parenteral administrering" som anvendt heri betyr administreringsmåter annet enn enteral og topisk administrering, vanligvis ved injeksjon og inkluderer, uten begrensning, intravenøs, intramuskulær, intraarteriell, intratekal, intrakapsulær, intraorbital, intrakardial, intradermal, intraperitoneal, transtrakeal, subkutan, subkutikulær, intraartikulær, subkapsulær, subaraknoid, intraspinal, epidural og intrasternal injeksjon og infusjon.
Alternativt kan et antistoff ifølge oppfinnelsen administreres via en ikke-parenteral rute, slik som en topisk, epidermal eller mukosal administreringsrute, f.eks. intranasalt, oralt, vaginalt, rektalt, sublingvalt eller topisk.
De aktive forbindelser kan fremstilles med bærere som vil beskytte forbindelsen mot rask frigivelse, slik som en formulering med kontrollert frigivelse som inkluderer implantater, transdermale plastere og mikroinnkapslede avleringssystemer. Bionedbrytbare, biokompatible polymerer kan anvendes, slik som etylenvinylacetat, polyanhydrider, polyglykolsyre, kollagen, polyortoestere og polymelkestyre. En rekke metoder for fremstilling av slike formuleringer er patentert eller generelt kjent for de fagkyndige på området.
Se f.eks., Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978.
Terapeutiske sammensetninger kan administreres med medisinske innretninger som er kjent innen teknikken. I en foretrukket utførelsesform kan f.eks. en terapeutisk sammensetning ifølge oppfinnelsen administreres med en nål-løs hypodermisk injeksjonsinnretning, slik som innretningene omtalt i U.S. patenter nr. 5 399 163; 5 383 851; 5 312 335; 5 064 413; 4 941 880; 4 790 824 eller 4596 556. Eksempler på vel kjente implantater og moduler som er anvendbare i den foreliggende oppfinnelse inkluderer: U.S. patent nr. 4487 603, som omhandler en implanterbar mikro-infusjonspumpe for å dispensere medikament ved en regulert hastighet; U.S. patent nr. 4486 194, som omhandler en terapeutisk innretning for å administrere medikamenter gjennom huden; U.S. patent nr. 4447 233, som omhandler en medikament-infusjonspumpe for å avlevere medikament ved en nøyaktig infusjonshastighet; U.S. patent nr. 4 447 224, som omhandler et implanterbart infusjonsapparat med variabel strømning for kontinuerlig legemiddelavlevering; U.S. patent nr. 4 439 196, som omhandler et osmotisk legemiddelavleveringssystem med flerkammerrom; og U.S. patent nr. 4475 196, som omhandler et osmotisk legemiddelavleveringssystem. Disse patenter er innlemmet heri ved referanse. Mange andre slike implantater, avleveringssystemer og moduler er kjent for de fagkyndige på området.
I bestemte utførelsesformer kan de humane monoklonale antistoffer ifølge oppfinnelsen formuleres for å sikre korrekt fordeling in vivo. Blod-hjernebarrieren (BBB) ekskluderer f.eks. mange svært hydrofile forbindelser. For sikre at de terapeutiske forbindelsene ifølge oppfinnelsen krysser BBB (om ønsket), kan de formuleres i f.eks. liposomer. For fremgangsmåter for fremstilling av liposomer, se f.eks. U.S. patenter 4 522 811; 5374 548; og 5 399 331. Liposomene kan omfatte en eller flere enheter som transporteres selektivt inn i spesifikke celler eller organer, og øker således målrettet legemiddelavlevering (se. f.eks. V.V. Ranade (1989) J.
Clin. Pharmacol. 29:685). Eksempler på enheter for målretting inkluderer folat eller biotin (se f.eks. U.S. patent 5 416 016 til Low et al.); mannosider (Umezawa et al., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038); antistoffer (P.G. Bloeman et al. (1995) FEBS Lett. 357:140; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180); surfaktantprotein A reseptor (Briscoe et al. (1995) Am. J. Physiol. 1233:134); p120 (Schreier et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:9090); se også K. Keinanen; M.L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346:123; J.J. Killion; I.J. Fidler (1994) Immunomethods 4:273.
Anvendelser og fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen Antistoffene, antistoffsammensetningene og fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen har en rekke in vitro og in vivo anvendbarheter som f.eks. involverer deteksjon av PD-1 eller økning av immunrespons ved blokkade av PD-1. I en foretrukket utførelsesform er antistoffene ifølge oppfinnelsen humane antistoffer. Disse molekyler kan f.eks. administreres til celler i kultur, in vitro eller ex vivo, eller til mennesker, f.eks. in vivo, for å øke immunitet i en rekke situasjoner. Følgelig, i ett aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å modifisere en immunrespons i et individ som omfatter administrering til individet av antistoffet, eller antigen-bindende del derav, ifølge oppfinnelsen slik at immunresponsen i individet modifiseres. Responsen vil foretrukket økes, stimuleres eller oppreguleres.
Som anvent heri skal betegnelsen "individ" inkludere humane og ikke-humane dyr. Ikke-humane dyr inkluderer alle vertebrater, f.eks. pattedyr og ikke-pattedyr, slik som ikkehumane primater, sauer, hunder, katter, kyr, hester, høner, amfibier og reptiler, skjønt pattedyr er foretrukne, slik som ikke-humane primater, sauer, hunder, katter, kyr og hester. Foretrukne individer inkluderer mennesker med behov for å øke en immunrespons. Fremgangsmåtene er særlig egnet for å behandle humane pasienter med en lidelse som kan behandles for å øke T-cellemediert immunrespons. I en særlig utførelsesform er fremgangsmåtene spesielt egnet for behandling av cancerceller in vivo. For å oppnå antigenspesifikk økning av immunitet, kan anti-PD-1 antistoffene administreres sammen med et antigen av interesse. Når antistoffer mot PD-1 administreres sammen med et annet middel, kan to administreres, enten i rekkefølge eller samtidig.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre fremgangsmåter for å detektere tilstedeværelsen av humant PD-1 antigen i en prøve, eller for å måle mengden av humant PD-1 antigen, som omfatter at prøven, og en kontrollprøve, bringes i kontakt med et humant monoklonalt antistoff, eller en antigen-bindende del derav, som spesifikt binder til humant PD-1, under betingelser som tillater dannelse av et kompleks mellom antistoffet eller delen derav og humant PD-1. Dannelsen av et kompleks detekteres deretter, hvori en ulik kompleksdannelse mellom prøven sammenlignet med kontrollprøven er en indikasjon på tilstedeværelsen av humant PD-1 antigen i prøven.
Gitt den spesifikke binding av antistoffene ifølge oppfinnelsen for PD-1, sammenlignet med CD28, ICOS og CTLA-4, kan antistoffene ifølge oppfinnelsen anvendes for spesifikt å detektere PD-1 ekspesjon på overflaten av celler og dessuten kan de anvendes for å rense PD-1 via immunaffinitetsrensing.
Cancer
Blokkade av PD-1 ved hjelp av antistoffer kan øke immunresponsen mot cancerøse celler i pasienten. Liganden for PD-1, PD-L1, er ikke uttrykt i normale humane celler, men er rikelig i en rekke humane cancere (Dong et al. (2002) Nat Med 8:787-9). Interaksjon mellom PD-1 og PD-L1 resulterer i en nedgang i tumorinfiltrerende lymfocytter, en nedgang i T-celle reseptormediert proliferasjon og immun-evasjon ved de cancerøse cellene (Dong et al. (2003) J Mol Med 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100).
Immunsuppresjon kan reverseres ved å inhibere den lokale interaksjon av PD-1 til PD-L1 og effekten er additiv når interaksjonen av PD-1 til PD-L2 også blokkeres (Iwai et al. (2002) PNAS 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol.
170:1257-66). Mens tidligere studier har vist at T-celle proliferasjon kan gjenopprettes ved å inhibere interaksjonen av PD-1 til PD-L1, er der ingen rapporter om en direkte effekt på cancer-tumorvekst in vivo ved å blokkere PD-1/PD-L1 interaksjon. I ett aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse behandling av et individ in vivo ved anvendelse av et anti-PD-1 antistoff slik at vekst av cancerøse tumorer inhiberes. Et anti-PD-1 antistoff kan anvendes alene for å inhibere veksten av cancerøse tumorer. Alternativt kan et anti-PD-1 antistoff anvendes sammen med andre immunogene midler, standard cancerbehandlinger eller andre antistoffer, som beskrevet nedenfor.
Følgelig, i en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å inhibere veksten av tumorceller i et individ, som omfatter administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av et anti-PD-1 antistoff, eller antigen-bindende del derav. Antistoffet er foretrukket et humant anti-PD-1 antistoff (slik som et hvilket som helst av de humane anti-humane PD-1 antistoffene beskrevet heri). I tillegg eller alternativ kan antistoffet være en kimært eller humanisert anti-PD-1 antistoff.
Foretrukne cancere hvis vekst kan inhiberes ved å anvende antistoffene ifølge oppfinnelsen inkluderer cancere som typisk responderer på immunterapi. Ikke-begrensende eksempler på foretrukne cancere for behandling inkluderer melanom (f.eks. metastatisk malignt melanom), renal cancer (f.eks. klarcelle-karcinom), prostatacancer (f.eks. hormonrefraktorisk prostata-adenokarcinom), brystcancer, koloncancer, og lungecancer (f.eks. ikke-småcellet lungecancer). I tillegg inkluderer oppfinnelsen refraktoriske eller tilbakevendende maligniteter hvis vekst kan inhiberes ved å anvende antistoffene ifølge oppfinnelsen.
Eksempler på andre cancere som kan behandles ved å anvende fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen inkluderer bencancer, pankreascancer, hudcancer, cancer i hodet eller hals, kutan eller intraokkulær malignt melanom, uterincancer, ovariecancer, rektal cancer, cancer i analregionen, magecancer, testikkelcancer, karcinom i de fallopiske rør, edometrie-karcinom, cervix karcinom, vagina karsinom, karsinom i vulva, Hodgkins sykdom, ikke-Hodgkins lymfom, øsofaguscancer, cancer i tynntarm, cancer i det endokrine system, thyreoideacancer, parathyreoideacancer, binyrecancer, sarkom i mykt vev, uretracancer, peniscancer, kronisk eller akutt leukemi som inkluderer akutt myeloid leukemi, kronisk myeloid leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, kronisk lymfocytisk leukemi, faste tumorer i barndom, lymfocytisk lymfom, blærecancer, cancer i nyre eller ureter, karsinom i nyrebekken, neoplasme i sentralnervesystemet (CNS), primær CNS lymfom, tumor angiogenese, spinalkanaltumor, hjernestammegliom, pituitær adenom, Kaposis sarkom, epidermoid cancer, skvamøs-celle-cancer, T-celle-lymfom, miljøinduserte cancere som inkluderer dem indusert ved asbest og kombinasjoner av de nevnte cancere. Den foreliggende oppfinnelse er også anvendbar for å behandle metastatiske cancere, særlig metastatiske cancere som uttrykker PD-L1 (Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144).
Eventuelt kan antistoffer mot PD-1 kombineres med et immunogent middel slik som cancerøse celler, rensede tumorantigener (inkluderende rekombinante proteiner, peptider og karbohydratmolekyler) celler og celler transfektert med gener som koder for immunstimulerende cytokiner (He et al (2004) J. Immunol. 173:4919-28). Ikke-begrensende eksempler på tumorvaksiner som kan anvendes inkluderer peptider av melanomantigener, slik som peptider av gp 100, MAGE antigener, Trp-2, MART1 og/eller tyrosinase, eller tumorceller transfektert til å uttrykke cytokinet GM-CSF (omtalt videre nedenfor).
I mennesker er enkelte tumorer blitt vist til å være immunogene slik som melanomer. Det forventes at ved å øke grenseverdien for T-celle-aktivering ved PD-1 blokkade, kan man forvente å aktivere tumorresponser i verten.
PD-1 blokkade er sannsynlig mest effektiv når kombinert med en vaksinasjonsprotokoll. En rekke eksperimentelle strategier for vaksinasjon mot tumorer er funnet opp (Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738; se også Restifo, N. og Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 i DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition). I en av disse strategiene, fremstilles en vaksine ved å anvende autologe eller allogene tumorceller. Disse cellulære vaksiner er blitt vist til å være mest effektive når tumorcellene transduseres til å uttrykke GM-CSF. GM-CSF er blitt vist til å være en potent aktivator av antigen presentasjon for tumorvaksinasjon (Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 90: 3539-43).
Studiet av genekspresjon og stor skala genekspresjonsmønstre i forskjellige tumorer har ført til definisjonen av såkalte tumorspesifikke antigener (Rosenberg, SA (1999) Immunity 10: 281-7). I mange tilfeller er disse tumorspesifikke antigener differensieringsantigener uttrykt i tumorene og i cellen hvorfra tumoren oppstår, f.eks. melanocyttantigener gp100, MAGE antigener og Trp-2. Viktigere, kan mange av disse antigener bli vist til å være targeter for tumorspesifikke T-celler funnet i verten. PD-1 blokkade kan anvendes sammen med en samling av rekombinante proteiner og/eller peptider uttrykt i en tumor for å generere en immunrespons mot disse proteiner. Disse proteiner blir normalt sett på av immunsystemet som selv-antigener og er derfor tolerante overfor dem. Tumorantigenet kan også inkludere proteinet telomerase som kreves for syntesen av telomerer av kromosomer og som er uttrykt i mer enn 85% av humane cancere og i kun et begrenset antall somatiske vev (Kim, N et al. (1994) Science 266: 2011-2013). (Disse somatiske vev kan beskyttes mot immunangrep med forskjellige midler). Tumorantigen kan også være "neoantigener" uttrykt i cancerceller på grunn av somatiske mutasjoner som forandrer proteinsekvens eller danner fusjonsproteiner mellom to ikke-relatert sekvenser (dvs. bcrabl i Philadelphia kromosomet), eller idiotype fra B-celletumorer.
Andre tumorvaksiner kan inkludere proteinene fra viruser implisert i humane cancere slik som Human Pappilloma Viruser (HPV), Hepatitt Viruser (HBV og HCV) og Kaposis Herpes Sarkom Virus (KHSV). En annen form av tumorspesifikt antigen som kan anvendes sammen med PD-1 blokkade er rensede varmesjokkproteiner (HSP) isolert fra selve tumorvevet. Disse varmesjokkproteiner inneholder fragmenter av proteiner fra tumorcellene og disse HSP'er er svært effektive ved avlevering til antigenpresenterende celler for å utløse tumorimmunitet (Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588;
Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120).
Dendrittiske celler (DC) er potente antigenpresenterende celler som kan anvendes for å prime antigen-spesifikke responser. DC'er kan produseres ex vivo og lastes med forskjellige protein- og peptidantigener så vel som tumorcelleekstrakter (Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332). DC'er kan også transduseres ved hjelp av genetiske midler til likeledes å uttrykke disse tumorantigener. DC'er er også blitt fusjonert direkte til tumorceller for immuniseringsformål (Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). Som en vaksinasjonsmetode kan DC immunisering effektivt kombineres med PD-1 blokkade for å aktive mere potente anti-tumor responser.
PD-1 blokkade kan også kombineres med standard cancerbehandlinger. PD-1 blokkade kan effektivt kombineres med kjemoterapeutiske regimer. I disse tilfeller kan det være mulig å redusere dosen av administrert kjemoterapeutisk reagens (Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304). Et eksempel på en slik kombinasjon er et anti-PD-1 antistoff i kombinasjon med dekarbazin for behandling av melanom. Et annet eksempel på en slik kombinasjon er et anti-PD-1 antistoff i kombinasjon med interleukin-2 (IL-2) for behandling av melanom. Den vitenskapelige forklaring bak den kombinerte bruk av PD-1 blokade og kjemoterapi er at celledød, som er en konsekvens av den cytotoksiske virkning av fleste kjemoterapeutiske midler, bør resultere i økte nivåer av tumorantigen i det antigenpresenterende spor. Andre kombinasjonsterapier som kan resultere i synergi med PD-1 blokade gjennom celledød er stråling, kirurgi og hormon deprivasjon. Hver av disse protokoller danner en kilde av tumorantigen i verten. Angiogeneseinhibitorer kan også kombineres med PD-1 blokkade. Inhibering av angiogenese fører til tumorcelledød som kan mate tumorantigen inn i vertsantigen-presentasjonsspor.
PD-1 blokkerende antistoffer kan også anvendes i kombinasjon med bispesifikke antistoffer som targeterer Fc alfa eller Fc gamma reseptor-uttrykkende effektorceller mot tumorceller (se f.eks. U.S. patenter nr. 5922 845 og 5837 243).
Bispesifikke antistoffer kan anvendes for å targetere to separate antigener. For eksempel er anti-Fc reseptor/antitumorantigen (f.eks. Her-2/neu) bispesifikke antistoffer blitt anvendt for å targetere makrofager mot tumorseter.
Denne targetering kan mere effektivt aktivere tumorspesifikke responser. T-celle-armen av disse responser vil økes ved bruk av PD-1 blokkade. Alternativt kan antigen avleveres direkte til DC'er ved anvendelse av bispesifikke antistoffer som binder til tumorantigen og en dendrittisk cellespesifikk celleoverflatemarkør.
Tumorer unngår verts-immuneovervåkning ved en rekke mekanismer. Mange av disse mekanismer kan overvinnes ved inaktivering av proteiner som uttrykkes ved hjelp av tumorene og som er immunsuppressive. Disse inkluderer, blant andre TGF-beta (Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200), og Fas ligand (Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365). Antistoffer mot hver av disse entiteter kan anvendes i kombinasjon med anti-PD-1 for å motvirke effektene av det immunsuppressive middel og favorisere tumorimmunresponser ved verten.
Andre antistoffer som kan anvendes for å aktivere vertens immun-responderbarhet kan anvendes i kombinasjon med anti-PD-1. Disse inkluderer molekyler på overflaten av dendrittiske celler som aktiverer DC funksjon og antigen presentasjon. Anti-CD40 antistoffer er i stand til å substituere effektivt for T-celle hjelperaktivitet (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478) og kan anvendes sammen med PD-1 antistoffer (Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40).
Aktivering av antistoffer mot T-celle kostimulerende molekyler slik som CTLA-4 (f.eks. US patent nr. 5,811,097), OX-40 (Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-1BB (Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997), og ICOS (Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266) kan også tilveiebringe økte nivåer av T-celle aktivering.
Benmargstransplantasjon anvendes for tiden for å behandle en rekke tumorer av hematopoetisk opprinnelse. Mens "graftversus-host" sykdom er en konsekvens av denne behandling, kan terapeutisk nytte oppnås fra "graft-versus-tumor" responser. PD-1 blokkade kan anvendes for å øke effektiviteten av donorpodede tumorspesifikke T-celler.
Der er også en rekke eksperimentelle behandlingsprotokoller som involverer ex vivo aktivering og ekspansjon av antigenspesifikke T-celler og adoptiv overføring av disse celler til resipienter for å antigen-spesifikke T-celler overfor tumor (Greenberg, R. & Riddell, S. (1999) Science 285: 546-51). Disse metoder kan også anvendes for å aktivere T-celle responser mot infeksiøse midler slik som CMV. Ex vivo aktivering i nærvær av anti-PD-1 antistoffer kan forventes til å øke hyppighet og aktivitet av de adoptivt overførte T-celler.
Infeksiøse sykdommer
Andre metoder ifølge oppfinnelsen anvendes for å behandle pasienter som er blitt eksponert for spesielle toksiner eller patogener. Følgelig tilveiebringer et annet aspekt av oppfinnelsen en fremgangsmåte for å behandle en infeksiøs sykdom i et individ som omfatter administrering til individet av et anti-PD-1 antistoff, eller antigen-bindende del derav, slik at individet behandles for den infeksiøse sykdommen. Antistoffet er foretrukket et humant anti-humant PD-1 antistoff (slik som hvilke som helst av de humane anti-PD-1 antistoffene beskrevet heri). I tillegg eller alternativt kan antistoffet være et kimært eller humanisert antistoff.
Tilsvarende anvendelsen derav mot tumorer som omtalt over kan antistoffmediert PD-1 blokkade anvendes alene, eller som et hjelpestoff, i kombinasjon med vaksiner, for å stimulere immunresponsen mot patogener, toksiner og selv-antigener. Eksempler på patogener for hvilke denne terapeutiske tilnærming kan være særlig anvendbar, inkluderer patogener for hvilke der for tiden ikke er noen effektiv vaksine, eller patogener for hvilke konvensjonelle vaksiner er mindre enn fullstendig effektive. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, HIV, hepatitt (A, B & C), influensa, herpes, giardia, malaria, leishmania, stafylococcus aureus, pseudomonus aeruginosa. PD-1 blokkade er særlig anvendbar overfor etablerte infeksjoner ved midler slik som HIV som fremviser endrede antigener i løpet av infeksjoner. Disse nye epitoper gjenkjennes som fremmede på tidspunktet med anti-human PD-1 administrering, og fremkaller således en sterk T-celle respons som ikke dempes ved negative signaler gjennom PD-1.
Enkelte eksempler på patogene viruser som bevirker infeksjon som kan behandles ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen inkluderer HIV, hepatitt (A, B eller C), herpes virus (f.eks. VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II og CMV, Epstein Barr virus), adenovirus, influensavirus, flaviviruser, ekovirus, rhinovirus, coxsackie-virus, cornovirus, respiratorisk syncytialvirus, kusmavirus, rotavirus, meslingevirus, rubellavirus, parvovirus, vacciniavirus, HTLV virus, denguevirus, papillomavirus, molluscum-virus, poliovirus, rabiesvirus, JC virus og arboviral encefalitt virus.
Enkelte eksempler på patogene bakterier som bevirker infeksjoner som kan behandles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen inkluderer klamydia, rickettsia bakterier, mykobakterier, stafylokokker, streptokokker, pneumokokker, meningokokker og gonokokker, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteri, salmonella, bacilli, kolera, tetanus, botulisme, antraks, pest, leptospirose og Lymes sykdomsbakterie.
Enkelte eksempler på patogene sopp som bevirker infeksjoner som behandles ved fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen inkluderer Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, osv.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, osv.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis og Histoplasma capsulatum.
Enkelte eksempler på patogene parasitter som bevirker infeksjoner som kan behandles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen inkluderer Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi og Nippostrongylus brasiliensis.
I alle de ovennevnte metodene kan PD-1 blokkade kombineres med andre former av immunoterapi slik som cytokinbehandling (f.eks. interferoner, GM-CSF, G-CSF, IL-2), eller bispesifikk antistoffterapi, som tilveiebringer økt presentasjon av tumorantigener (se f.eks. Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123).
Autoimmune reaksjoner
Anti-PD-1 antistoffer kan fremkalle og forsterke autoimmune responser. Induksjon av anti-tumorresponser ved å anvende tumorcelle- og peptidvaksiner viser faktisk at en rekke antitumorresponser involverer anti-selvreaktiviteter (depigmentasjon observert i anti-CTLA-4 BM-CSF-modifisert B16 melanom i van Elsas et al. supra; depigmentasjon i Trp-2 vaksinerte mus (Overwijk, W. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96: 2982-2987); autoimmun prostatitt fremkalt ved TRAMP tumorcellevaksiner (Hurwitz, A. (2000) supra ); melanom-peptidantigen vaksinasjon og vitilago observert i humane kliniske forsøk (Rosenberg, SA og White, DE (1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19 (1): 81-4).
Det er derfor mulig å betrakte anvendelse av anti-PD-1 blokkade sammen med forskjellige selv-proteiner for å planlegge vaksinasjonsprotokoller for effektiv generering av immunresponser mot disse selv-proteiner for sykdomsbehandling. Alzheimers sykdom involverer f.eks. upassende akkumulering av A β peptid i amyloid-avsetninger i hjernen idet antistoffresponser mot amyloid er i stand til å rense vekk disse amyloidavsetninger (Schenk et al., (1999) Nature 400:173-177).
�
Andre selv-proteiner kan også anvendes som targeter slik som IgE for behandling av allergi og astma, og TNF α for revmatoid artritt. Endelig kan antistoffresponser på forskjellige hormoner induseres ved bruk av anti-PD-1 antistoff. Nøytraliserende antistoffresponser mot reproduktive hormoner kan anvendes for prevensjon. Nøytraliserende antistoffresponser mot hormoner og andre oppløselige faktorer som er nødvendige for vekst av spesielle tumorer kan også betraktes som mulige vaksinasjonstargeter.
Analoge metoder som beskrevet ovenfor for anvendelsen av anti-PD-1 antistoff kan anvendes for induksjon av terapeutiske immunresponser for å behandle pasienter med en upassende akkumulering av andre selv-antigener, slik som amyloid avsetninger, som inkluderer A β i Alzheimers sykdom, cytokiner slik som TNF α og IgE.
Vaksiner
Anti-PD-1 antistoffer kan anvendes for å stimulere antigenspesifikke immunresponser ved ko-administrering av et anti-PD-1 antistoff med et antigen av interesse (f.eks. en vaksine). Følgelig, i et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å øke en immunrespons mot et antigen i et individ som omfatter administrering til individet av: (i) antigenet; og (ii) et anti-PD-1 antistoff, eller antigen-bindende del derav, slik at en immunrespons mot antigenet i individet økes. Antistoffet er foretrukket et humant anti-humant PD-1 antistoff (slik som hvilken som helst av de humane anti-PD-1 antistoffene beskrevet heri). I tillegg eller alternativt kan antistoffet være et kimært eller humanisert antistoff. Antigenet kan f.eks. være et tumorantigen, et viralt antigen, et bakterielt antigen eller et antigen fra et patogen. Ikke-begrensende eksempler på slike antigener inkluderer dem som er omtalt i avsnittene ovenfor, slik som tumorantigenene (eller tumorvaksiner) omtalt ovenfor, eller antigener fra viruser, bakterier eller andre patogener beskrevet ovenfor.
Passende ruter for administrering av antistoffsammensetningene (f.eks. humane monoklonale antistoffer, multispesifikke og bispesifikke molekyler og immunokonjugater) ifølge oppfinnelsen in vivo og in vitro er vel kjent innen teknikken og kan velges av de fagkyndige på området. Antistoffsammensetningene kan f.eks. administreres ved injeksjon (f.eks. intravenøs eller subkutan). Passende doseringer av molekylene som anvendes vil avhenge av alder og vekt av individet og konsentrasjonen og/eller formuleringen av antistoffsammensetningen.
Som beskrevet tidligere kan humane anti-PD-1 antistoffer ifølge oppfinnelsen ko-administreres med ett eller flere andre terapeutiske midler, f.eks. et cytotoksisk middel, et radiotoksisk middel eller et immunsuppresjonsmiddel. Antistoffet kan være koblet til middelet (som et immunkompleks) eller kan administreres separat fra middelet. I det sistnevnte tilfellet (separat administrering), kan antistoffet administreres før, etter eller samtidig med middelet eller det kan ko-administreres med andre kjente terapier, f.eks. en anti-cancerterapi, f.eks. stråling. Slike terapeutiske midler inkluderer, blant andre, anti-neoplastiske midler slik som doksorubicin (adriamycin), cisplatin, bleomycinsulfat, karmustin, klorambucil, dekarbazin og cyklofosfamidhydroksyurea som, selv, kun er effektive ved nivåer som er toksiske eller subtoksiske for en pasient. Cisplatin administreres intravenøst som en 100 mg/dose en gang hver fjerde uke og adriamycin administreres intravenøst som en 60-75 mg/ml dose en gang hver 21 døgn. Ko-administrering av de humane anti-PD-1 antistoffer, eller antigen-bindende fragmenter derav, ifølge oppfinnelsen med kjemoterapeutiske midler tilveiebringer to anti-cancermidler som opererer via forskjellige mekanismer som gir en cytotoksisk effekt mot humane tumorceller. Slik ko-administrering kan løse problemer som skyldes utvikling av resistens mot legemidler eller en forandring i antigenisiteten til tumorcellene som vil gjøre dem ureaktive med antistoffet.
Innenfor rammen for den foreliggende oppfinnelse er også kit som omfatter antistoffsammensetningene ifølge oppfinnelsen (f.eks. humane antistoffer, bispesifikke eller multispesifikke molekyler, eller immunokonjugater) og instruksjoner for bruk. Kitet kan videre inneholde minst ett ytterligere reagens, eller ett eller flere ytterligere humane antistoffer ifølge oppfinnelsen (f.eks. et humant antistoff med en komplementær aktivitet som binder til en epitop i PD-1 antigen fjernt fra det første humane antistoff). Kit inkluderer typisk en merkelapp som indikerer den tiltenkte bruken av innholdet i kitet. Betegnelsen merkelapp inkluderer et hvilket som helst skrevet eller opptegnet material som er supplert på eller med kitet, eller som på annen måte følger med kitet.
Kombinasjonsterapi
Den foreliggende oppfinnelse er delvis basert på de etterfølgende eksperimentelle data. Musetumormodeller (MC38 koloncancer og SA1/N fibrosarkom) ble anvendt for å undersøke in vivo effekten av behandling av en tumor ved å kombinere immunstimulerende terapeutiske antistoff-anti-CTLA-4 og anti-PD-1. Den immunoterapeutiske kombinasjon ble enten tilveiebragt samtidig med implantasjon av tumorceller (eksempler 14 og 17) eller etter at tumorcellene ble implantert i en tid som er tilstrekkelig til å bli en etablert tumor (eksempler 15, 16 og 18). Uavhengig av tidspunktet for antistoffbehandling, ble det funnet at anti-CTLA-4 antistoffbehandling alene og anti-PD-1 antistoff (kimært antistoff hvori et rotte antimus PD-1 var modifisert med en museimmunoglobulin Fc region, se eksempel 1) behandling alene hadde en beskjeden effekt på reduksjon av tumorvekst i MC38 tumormodellen (se f.eks. figurer 21, 24 og 27). Anti-CTLA-4 antistoffet alene var ganske effektivt i SA1/N tumormodellen (se figur30D), som krevde en lavere anti-CTLA-4 antistoffdose for kombinasjonsstudiene i denne modell. Uansett viste kombinasjonsbehandlingen av anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff en uventet, signifikant større effekt på reduksjon av tumorvekst sammenlignet med behandling med hvert antistoff alene (f.eks. figurer 21D, 24D, 30D og 33H-J). I tillegg viser resultatene i eksempel 14, 16 og 18 at kombinasjonsbehandlingen av anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff hadde en signifikant (synergistisk) effekt på tumorvekst selv ved suboptimale terapeutiske doser sammenlignet med behandling med hvert antistoff alene (dvs. kombinasjonsterapien var overraskende mere effektiv ved sub-terapeutiske doser enn hver monoterapi). Uten at man ønsker å bli bundet av noen teori, er det mulig at ved å øke grenseverdien av T celleaktivering ved PD-1 og CTLA-4 blokade, kan anti-tumorresponser aktiveres i en vertscelle.
I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å behandle en hyperproliferativ sykdom som omfatter administrering av et PD-1 antistoff og et CTLA-4 antistoff til et individ. I ytterligere utførelsesformer administreres anti-PD-1 antistoffet ved en sub-terapeutisk dose, anti-CTLA-4 antistoffet administreres ved en sub-terapeutisk dose, eller begge administreres ved en subterapeutisk dose. I en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å endre et ugunstig utfall forbundet med behandling av en hyperproliferativ sykdom med et immunstimulerende middel som omfatter administrering av et anti-PD-1 antistoff og en sub-terapeutisk dose av anti-CTLA-4 antistoff til et individ. I visse utførelsesformer er individet et menneske. I visse utførelsesformer er anti-CTLA-4 antistoffet humant sekvens monoklonalt antistoff 10D1 og anti-PD-1 antistoffet er humant sekvens monoklonalt antistoff, slik som 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 og 4A11. Human sekvens monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 og 4A11 er blitt isolert og strukturelt karakterisert som beskrevet i U.S. Provisional Patent nr. 60/679 466.
Anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 monoklonale antistoffer (mAb’er) og human sekvens antistoffene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en rekke teknikker som inkluderer konvensjonell monoklonal antistoffmetodologi, f.eks. standard somatisk-cellehybridiseringsteknikken ifølge Kohler og Milstein (1975) Nature 256:495. En hvilken som helst teknikk for å fremstille monoklonalt antistoff kan anvendes, f.eks. viral eller onkogen transformasjon av B lymfocytter. Ett animalsk system for å fremstille hybridomer er det murine system. Hybridomproduksjon i mus er en svært godt etablert prosedyre. Immuniseringsprotokoller og teknikker for å isolere immuniserte splenocytter for fusjon er kjent innen teknikken. Fusjonspartnere (f.eks. murine myelomceller) og fusjonsprosedyrer er også kjent (se f.eks. Harlow og Lane (1988) Antistoffer, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor New York).
Anti-CTLA-4 antistoffer ifølge oppfinnelsen kan binde til en epitop på human CTLA-4 for å inhibere CTLA-4 fra å interagere med en human B7 mot-reseptor. På grunn av at interaksjon av human CTLA-4 med human B7 transduserer et signal som fører til inaktivering av T-celler som bærer den humane CTLA-4 reseptor, vil antagonisme av interaksjon effektivt indusere, øke eller forlenge aktiveringen av T-celler som bærer den humane CTLA-4 reseptor, og for derved å forlenge eller øke en immunrespons. Anti-CTLA-4 antistoffer er beskrevet i U.S.
patent nr. 5811 097; 5855 887; 6 051 227; i PCT søknader med publikasjonsnr. WO 01/14424 og WO 00/37504; og i U.S. patentpublikasjon nr. 2002/0039581. Hver av disse referanser er spesifikt innlemmet heri ved referanse for formål å beskrive anti-CTLA-4 antistoffer. Et eksempel på et klinisk anti-CTLA-4 antistoff er humant monoklonalt antistoff 10D1 som omtalt i WO 01/14424 og U.S. patentsøknad nr. 09/644 668. Antistoff 10D1 er blitt administrert i enkeltdoser og multiple doser, alene eller i kombinasjon med en vaksine, kjemoterapi eller interleukin-2 til mere enn 500 pasienter som er diagnostisert med metastatisk melanom, prostatacancer, lymfom, renalcellecancer, brystcancer, ovariecancer og HIV. Andre anti-CTLA-4 antistoffer omfattet av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen inkluderer f.eks. dem som er omtalt i: WO 98/42752; WO 00/37504; U.S. patent nr. 6207 156; Hurwitz et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95(17):10067-10071; Camacho et al. (2004) J. Clin. Oncology 22(145): Abstract No.
2505 (antistoff CP-675206); og Mokyr et al. (1998) Cancer Res. 58:5301-5304. I bestemte utførelsesformer omfatter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendelsen av et
anti-CTLA-4 antistoff som er et human sekvens antistoff, foretrukket et monoklonalt antistoff og i en annen utførelsesform er det et monoklonalt antistoff 10D1.
I visse utførelsesformer binder anti-CTLA-4 antistoff til humant CTLA-4 med en KD of 5 x 10<-8 >M eller mindre, binder til humant CTLA-4 med en KD av 1 x 10<-8 >M eller mindre, eller binder til humant CTLA-4 med en KD på mellom 1 x 10<-8 >M og 1 x 10<-10 >M eller mindre.
Kombinasjonen av antistoffer er anvendbar for å øke en immunrespons mot en hyperproliferativ sykdom ved blokade av PD-1 og CTLA-4. I en foretrukket utførelsesform er antistoffene ifølge oppfinnelsen humane antistoffer. Disse molekyler kan f.eks. administreres til celler i kultur, in vitro eller ex vivo, eller til mennesker, f.eks. in vivo, for øke immuniteten i en rekke situasjoner. Følgelig, i ett aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å modifisere en immunrespons i et individ som omfatter at det til individet administreres en antistoffkombinasjon, eller en kombinasjon av antigenbindende deler derav, ifølge oppfinnelsen slik at immunresponsen i individet modifiseres. Responsen er foretrukket økt, stimulert eller oppregulert. I en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende søknad en fremgangsmåte for å endre negative hendelser assosiert med behandling av en hyperproliferativ sykdom med et immunstimulerende terapeutisk middel som omfatter administrering av et anti-PD-1 antistoff og en sub-terapeutisk dose av et anti-CTLA-4 antistoff til et individ.
Blokade PD-1 og CTLA-4 ved antistoffer kan øke immunresponsen mot cancerøse celler i pasienten. Cancere hvis vekst kan inhiberes ved å anvende antistoffene ifølge den foreliggende søknad inkluderer cancere som typisk responser på en immunoterapi. Representative eksempler på cancere for behandling med kombinasjonsterapien ifølge den foreliggende beskrivelse inkluderer melanom (f.eks. metastatisk malignt melanom), renal cancer, prostatacancer, brystcancer, koloncancer og lungecancer. Eksempler på andre cancere som kan behandles ved å anvende fremgangsmåten ifølge foreliggende beskrivelse inkluderer bencancer, pankreascancer, hudcancer, cancer i hodet eller hals, kutan eller intraokkulær malignt melanom, uterincancer, ovariecancer, rektal cancer, cancer i analregionen, magecancer, testikkelcancer, karcinom i de fallopiske rør, edometrie-karcinom, cervix karcinom, vagina karsinom, karsinom i vulva, Hodgkins sykdom, ikke-Hodgkins lymfom, øsofaguscancer, cancer i tynntarm, cancer i det endokrine system, thyreoideacancer, parathyreoideacancer, binyrecancer, sarkom i mykt vev, uretracancer, peniscancer, kronisk eller akutt leukemi som inkluderer akutt myeloid leukemi, kronisk myeloid leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, kronisk lymfocytisk leukemi, faste tumorer i barndom, lymfocytisk lymfom, blærecancer, cancer i nyre eller ureter, karsinom i nyrebekken, neoplasme i sentralnervesystemet (CNS), primær CNS lymfom, tumor angiogenese, spinalkanaltumor, hjernestammegliom, pituitær adenom, Kaposis sarkom, epidermoid cancer, skvamøs-celle-cancer, T-cellelymfom, miljøinduserte cancere som inkluderer dem indusert ved asbest og kombinasjoner av de nevnte cancere. Den foreliggende oppfinnelse er også anvendbar for behandling av metastatiske cancere.
I bestemte utførelsesformer kan kombinasjonen av terapeutiske antistoffer som omtalt heri administreres samtidig som en enkelt sammensetning i en farmasøytisk aksepterbar bærer, eller parallelt som separate sammensetninger med hvert antistoff i en farmasøytisk aksepterbar bærer. I en annen utførelsesform kan kombinasjonen av terapeutiske antistoffer administreres påfølgende. Et anti-CTLA-4 antistoff og et anti-PD-1 antistoff kan f.eks. administreres påfølgende, slik som at anti-CTLA-4 administreres først og anti-PD-1 deretter, eller anti-PD-1 administreres først og anti-CTLA-4 deretter. Videre, dersom mere enn en dose av kombinasjonsterapien administreres påfølgende, kan rekkefølgen av den påfølgende administrering reverseres eller holdes i den samme rekkefølge på hvert tidspunkt av administreringen, påfølgende administreringer kan kombineres med parallelle administreringer, eller en hvilken som helst kombinasjon derav. Den første administrering av en kombinasjon av anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff kan f.eks. være samtidig, den andre administrering kan være påfølgende med anti-CTLA-4 først og anti-PD-1 deretter, og den tredje administrering kan være påfølgende med anti-PD-1 først og anti-CTLA-4 deretter osv. Et annet representativt doseringsskjema kan involvere en første administrering som er påfølgende med anti-PD-1 først og anti-CTLA-4 deretter, og hvor påfølgende administreringer kan være parallelle.
Eventuelt kan kombinasjonen av anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer videre kombineres med et immunogent middel, slik som cancerøse celler, rensede tumorantigener (som inkluderer rekombinante proteiner, peptider og karbohydratmolekyler), celler, og celler transfektert med gener som koder for immunstimulerende cytokiner (He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28). Ikke-begrensende eksempler på tumorvaksiner som kan anvendes inkluderer peptider av melanomantigener, slik som peptider av gp100, MAGE antigener, Trp-2, MART1 og/eller tyrosinase, eller tumorceller transfektert til å uttrykke cytokinet GM-CSF (omtalt videre nedenfor).
En kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade kan videre kombineres med en vaksinasjonsprotokoll. En rekke eksperimentelle strategier for vaksinasjon mot tumorer er blitt tenkt ut (se Rosenberg, S. (2000) Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. (2000) ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. (2000) ASCO Educational Book Spring: 730-738; se også Restifo and Sznol, Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 i DeVita et al.
(eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition). I en av disse strategiene fremstilles en vaksine ved å anvende autologe eller allogene tumorceller. Disse cellulære vaksiner er blitt vist til å være mest effektive når tumorcellene er transdusert til å uttrykke GM-CSF. GM-CSF er blitt vist til å være en potent aktivator av antigepresentasjon for tumorvaksinasjon (Dranoff et al.
(1993) Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 90: 3539-43).
Studiet av genekspresjon og stor-skala genekspresjonsmønstre i forskjellige tumorer har ført til definisjonen av såkalte tumorspesifikke antigener (Rosenberg (1999) Immunity 10:281-7). I en rekke tilfeller er disse tumorspesifikke antigener differensieringsantigener uttrykt i tumorene og i cellen hvorfra tumoren oppstår, f.eks. melanocyttantigener gp100, MAGE antigener og Trp-2. Viktigere, kan mange av disse antigener bli vist til å være targetene for tumorspesifikke T celler funnet i verten. I bestemte utførelsesformer kan en kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade ved å anvende antistoffsammensetninger beskrevet heri anvendes sammen med en samling av rekombinante proteiner og/eller peptider uttrykt i en tumor for å generere en immunrespons mot disse proteiner. Disse proteiner betraktes normalt av immunsystemet som selvantigener og er derfor tolerante for dem. Tumorantigenet kan også inkludere proteinet telomerase, som kreves for syntesen og telomerer av kromosomer og som uttrykkes i mere enn 85% av humane cancere og i kun et begrenset antall somatisk vev (Kim et al. (1994) Science 266: 2011-2013). (Disse somatiske vev kan beskyttes mot immunangrep ved forskjellige midler).
Tumorantigen kan også være “neo-antigen” uttrykt i cancerceller på grunn av somatiske mutasjoner som forandrer proteinsekvens eller danner fusjonsproteiner mellom to ikkerelaterte sekvenser (dvs. bcr-abl i Philadelphia kromosomet), eller idiotype fra B celle tumorer.
Andre tumorvaksiner kan inkludere proteiner fra viruser innblandet i humane cancere slik som Humane Papilloma Viruser (HPV), Hepatitt Viruser (HBV og HCV) og Kaposis Herpes Sarkom Virus (KHSV). En annen form av tumorspesifikt antigen som kan anvendes sammen med PD-1 blokade er rensede varmesjokkproteiner (HSP) isolert fra selve tumorvevet. Disse varmesjokkproteiner inneholder fragmenter av proteiner fra tumorcellen og disse HSP’er er svært effektive ved avlevering til genpresenterende celler for å utløse tumorimmunitet (Suot & Srivastava (1995) Science 269:1585-1588; Tamura et al. (1997) Science 278:117-120).
Dendrittiske celler (DC) er potente antigenpresenterende celler som kan anvendes for å prime antigen-spesifikke responser. DC’er kan fremstilles ex vivo og lastes med forskjellige protein- og peptidantigener såvel som tumorcelleekstrakter (Nestle et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332). DC’er kan likeledes også transduseres ved hjelp av genetiske midler til å uttrykke disse tumorantigener. DC’er er også blitt fusjonert direkte til tumorceller for immuniseringsformål (Kugler et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). Som en vaksinasjonsmetode kan DC immunisering effektivt videre kombineres med en kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade for å aktivere mere potente anti-tumor responser.
En kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade kan videre også kombineres med standard cancerbehandling. F.eks. kan en kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade effektivt kombineres med kjemoterapeutiske regimer. I disse tilfeller, som observert med kombinasjon av anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer, kan det være mulig å redusere dosen av annet kjemoterapeutisk middel administrert med kombinasjonen ifølge den foreliggende beskrivelse (Mokyr et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304). Et eksempel på en slik kombinasjon er en kombinasjon av anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer som videre er i kombinasjon med dekarbazin for behandling av melanom. Et annet eksempel er en kombinasjon av anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer som videre er i kombinasjon med interleukin-2 (IL-2) for behandlingen av melanom. Den vitenskapelige begrunnelse bak den kombinerte bruken av PD-1 og CTLA-4 blokade med kjemoterapi er at celledød, som er en følge av den cytotoksisike virkningen av de fleste kjemoterapeutiske forbindelser, bør resultere i økte nivåer av tumorantigen i det antigenpresenterende sporet. Andre kombinasjonsterapier som kan resultere i synergi med en kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade gjennom celledød inkluderer stråling, kirurgi eller hormondeprivasjon. Hver av disse protokoller danner en kilde av tumorantigen i verten. Angiogeneseinhibitorer kan også kombineres med en kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade. Inkubering av angiogenese fører til tumorcelledød, som også kan være en tumorantigenkilde for innføring i vertsantigen-presentasjonsspor.
En kombinasjon av PD-1 og CTLA-4 blokkerende antistoffer kan også anvendes i kombinasjon med bispesifikke antistoffer som targeterer Fc α eller Fc γ reseptoruttrykkende effektorceller mot tumorceller (se f.eks. U.S. patenter nr. 5922 845 og 5,837,243). Bispesifikke antistoffer kan anvendes for å targetere to separate antigener. Anti-Fc reseptor/antitumorantigen (f.eks. Her-2/neu) bispesifikke antistoffer er f.eks. blitt anvendt for å targetere makrofager mot tumorseter.
Denne targetering kan mere effektivt aktivere tumorspesifikke responser. T-celle armen av disse responser vil økes ved bruk av en kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade. Alternativt kan antigen avleveres direkte til DC’er ved anvendelse av bispesifikke antistoffer som binder til tumorantigen og en dendrittisk celle-spesifikk celleroverflatemarkør.
I et annet eksempel kan en kombinasjon av anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer anvendes sammen med anti–neoplastiske antistoffer slik som Rituxan (rituximab), Herceptin (trastuzumab), Bexxar (tositumomab), Zevalin (ibritumomab), Campath (alemtuzumab), Lymphocide (eprtuzumab), Avastin (bevacizumab) og Tarceva (erlotinib), og lignende. Som et eksempel og i det man ikke ønsker å bli bundet av noen teori, kan behandling med et anti-cancerantistoff eller et anticancerantistoff konjugert til et toksin føre til cancercelledød (f.eks. tumorceller) som vil forsterke en immunrespons mediert ved CTLA-4 eller PD-1. I et eksempel på en utførelsesform, kan en behandling av en hyperproliferativ sykdom (f.eks. cancertumor) inkludere et anti-cancerantistoff i kombinasjin med anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer, samtidig eller påfølgende eller en hvilken som helst kombinasjon derav, som kan forsterke en anti-tumorimmunrespons ved verten.
Tumorer unngår vertens immunovervåkning ved en rekke mekanismer. Mange av disse mekanismer kan overvinnes ved inaktiveringen av proteiner, som uttrykkes ved tumorene og som er immunsuppressive. Disse inkluderer, blant andre, TGF-β (Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200), og Fas ligand (Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365). I et annet eksempel kan antistoffer mot hver av disse entiteter kombineres med en anti-PD-1 og anti-CTLA-4 kombinasjon for å virke mot effektene av de immunsupprimerende midler og favoriserer anti-tumorimmunresponser ved verten.
Andre antistoffer som kan anvendes for å aktivere vertens immun-responderbarhet kan videre anvendes i kombinasjon med en anti-PD-1 og anti-CTLA-4 kombinasjon. Disse inkluderer molekyler på overflaten av dendrittiske celler som aktiverer DC funksjon og antigenpresentasjon. Anti-CD40 antistoffer er i stand til å substituere effektivt for T-celle hjelpeaktivitet (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478) og kan anvendes sammen med en anti-PD-1 og anti-CTLA-4 kombinasjon (Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40).
Aktivering av antistoffer mot T-celle ko-stimulerende molekyler, slik som OX-40 (Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-1BB (Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997), og ICOS (Hutloff, A. et al.
(1999) Nature 397: 262-266) kan også sørge for økte nivåer av T-celle asktivering.
Benmargtransplantasjon anvendes for tiden for å behandle en rekke tumorer av hematopoetisk opprinnelse. Mens “graftversus-host” sykdom er en følge av denne behandling, kan terapeutisk fordel oppnås fra “graft-versus-tumor” responser. En kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade kan anvendes for å øke effektiviteten av donor-podede tumorspesifikke T-celler.
Der er også en rekke eksperimentelle behandlingsprotokoller som involverer ex vivo aktivering og ekspansjon av antigenspesifikke T-celler og adoptiv overføring av disse celler inn i resipienter for å antigen-spesifikke T-celler mot tumor (Greenberg, R. & Riddell, S. (1999) Science 285: 546-51). Disse metoder kan også anvendes for å aktivere T-celleresponser mot infeksiøse midler slik som CMV. Ex vivo aktivering i nærvær av anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer kan forventes å øke hyppigheten og aktiviteten av de adoptivt overførte T-celler.
Som angitt heri kan organer utvise immunrelaterte negative hendelser etter immunstimulerende terapeutisk antistoffterapi, slik som GI kanalen (diaré og kolitt) og huden (utslett og pruritt) etter behandling med anti-CTLA-4 antistoff. Ikke-kolon gastrointestinale immunrelaterte negative hendelser er f.eks. også blitt observert i øsofagus (øsofagitt), duodenum (duodenitt), og ileum (ileitt) etter anti-CTLA-4 antistoffbehandling.
I bestemte utførelsesformer tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for å endre en negativ hendelse forbundet med behandling av en hyperproliferativ sykdom med et immunstimulerende middel, som omfatter administrering av et anti-PD-1 antistoff og en subterapeutisk dose av
anti-CTLA-4 antistoff til et individ. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilveiebringer f.eks. en fremgangsmåte for å redusere forekomsten av immunstimulerende terapeutisk antiindusert kolitt eller diaré ved å administrere et ikkeabsorberbart steroid til pasienten. Fordi enhver pasient som vil motta et immunstimulerende terapeutisk antistoff har risiko for å utvikle kolitt eller diaré indusert ved et slikt antistoff, er hele denne pasientpopulasjon egnet for terapi i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Skjønt steroider er blitt administrert for å behandle inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og forhindre eksacerbasjonen av IBD, er de ikke blitt anvendt for å forhindre (nedsette forekomsten av) IBD i pasienter som ikke er blitt diagnostisert med IBD. De signifikante bivirkninger forbundet med steroider, selv ikkeabsorberbare steroider, har virket mot profylaktisk bruk.
I ytterligere utførelsesformer kan en kombinasjons PD-1 og CTLA-4 blokade (dvs. immunstimulerende terapeutiske antistoffer anti-PD-1 og anti-CTLA-4) videre kombineres med bruken av et hvilket som helst ikke-absorberbart steroid. Som anvendt heri er et “ikke-absorberbart steroid” et glukokortikoid som utviser omfattende første passeringsmetabolisme slik at, etter metabolisme i lever, er biotilgjengeligheten av steroidet lav, dvs. mindre enn omtrent 20%. I en utførelsesform av oppfinnelsen er det ikke-absorberbare steroidet budesonid. Budesonid er et lokalt virkende glukokortikosteroid som metabiliseres i stor utstrekning, primært ved leveren, etter oral administrering. ENTOCORT EC (Astra-Zeneca) er en pH og tidsavhengig oral formulering av budesonid utviklet for å optimalisere legemiddelavlevering til ileum og gjennom kolon. ENTOCORT EC er godkjent i USA for behandling av mild til moderat Crohns sykdom som involverer ileum og/eller ascenderende kolon. Den vanlige orale dosering av ENTOCORT EC for behandling av Crohns sykdom er 6 til 9 mg/døgn. ENTOCORT EC frigis i tarmene før den absorberes og bibeholdes i tarmmukosa. Straks den passerer gjennom tarmmukosa-targetvevet, blir ENTOCORT EC omfattende metabolisert ved hjelp av cytokrom P450 systemet i leveren til metabolitter med neglisjerbar glukokortikoidaktivitet. Biotilgjengeligheten er derfor lav (omtrent 10%). Den lave biotilgjengelighet av budesonid resulterer i et forbedret terapeutisk forhold sammenlignet med andre glukokortikoider med mindre omfattende første-passeringsmetabolisme.
Budesonid resulterer i færre negative effekter, som inkluderer mindre hypotalamisk-pituitær suppresjon, enn systemisk virkende kortikosteroider. Den kroniske administrering av ENTOCORT EC kan imidlertid resultere systemiske glukokortikoideffekter slik som hyperkortisisme og adrenal suppresjon. Se PDR 58<th >ed. 2004; 608-610.
I ytterligere utførelsesformer kan en kombinasjons PD-1 og CTLA-4 blokade (dvs. immunstimulerende terapeutiske antistoffer anti-PD-1 og anti-CTLA-4) sammen med et ikke-absorberbart steroid videre kombineres med et salicylat. Salicylater inkluderer 5-ASA midler slik som f.eks.: sulfasalazin (AZULFIDINE, Pharmacia & UpJohn); olsalazin (DIPENTUM, Pharmacia & UpJohn); balsalazid (COLAZAL, Salix Pharmaceuticals, Inc.); og mesalamin (ASACOL, Procter & Gamble Pharmaceuticals; PENTASA, Shire US; CANASA, Axcan Scandipharm, Inc.; ROWASA, Solvay).
I overensstemmelse med fremgangsmåtene for den foreliggende oppfinnelse kan et salicylat administrert i kombinasjon med anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer og et ikke-absorberbart steroid inkludere en hvilken som helst overlappende eller sekvensiell administrering av salicylatet og det ikke-absorberbare steroid for å nedsette forekomst av kolitt indusert ved de immunstimulerende antistoffer. Således omfatter f.eks. fremgangsmåter for å redusere forekomst av kolitt indusert ved de immunstimulerende antistoffer ifølge den foreliggende oppfinnelse, administrering av et salicylat og et ikke-absorberbart steroid samtidig eller sekvensielt (f.eks. et salicylat administrert 6 timer etter et ikkeabsorberbart steroid), eller enhver kombinasjon derav.
Videre, ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan et salicylat og et ikke-absorberbart steroid administreres ved hjelp av den samme rute (f.eks. begge administreres oralt) eller ved forskjellige ruter (f.eks. et salicylat administreres oralt og et ikke-absorberbart steroid administreres rektalt), som kan avvike fra den eller de ruter som anvendes for å administrere anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffene.
Den foreliggende oppfinnelse er videre illustrert ved hjelp av de etterfølgende eksempler som ikke skal anses som begrensende. Innholdet i figurer og alle referanser, patenter og publiserte patentsøknader som angitt gjennom denne søknad er uttrykkelig innlemmet heri ved referanse.
EKSEMPLER
Eksempel 1: Dannelse av humane monoklonale antistoffer overfor PD-1
Antigen
Immuniseringsprotokoller som anvendes som antigen er både (i) et rekombinant fusjonsprotein omfattende den ekstracellulære del av PD-1 og (ii) membranbundet full-lengde PD-1. Begge antigener ble dannet ved rekombinante transfeksjonsmetoder i en CHO cellelinje.
Transgene HuMab og KM mus
Fullstendige humane monoklonale antistoffer mot PD-1 ble fremstilt ved å anvende HCo7 stammen av HuMab transgene mus og KM stammen av transgene transkromosome mus, som hver uttrykker humane antistoffgener. I hver av disse musestammer, er det endogene mus kappa-lettkjedegenet blitt homozygotisk spaltet som beskrevet i Chen et al. (1993) EMBO J. 12:811-820 og det endogene mus tungkjedegenet er blitt homozygotisk spaltet som beskrevet i eksempel i PCT publikasjon WO 01/09187. Hver av disse musestammene bærer et humant kappa lettkjede-transgen, KCo5, som beskrevet i Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology 14:845-851. HCo7 stammen bærer HCo7 humant tungkjede-transgenet som beskrevet i U.S. patenter nr. 5545 806; 5625 825; og 5545 807. KM stammen inneholder SC20 transkromosomet som beskrevet i PCT publikasjon WO 02/43478.
HuMab og KM immuniseringer:
For å generere fullstendig humane monoklonale antistoffer mot PD-1, ble HuMab mus og KM mus immunisert med renset rekombinant PD-1 funsjonsprotein og PD-1 transfekterte CHO celler som antigen. Generelle immuniseringsskjemaer for HuMab mus er beskrevet i Lonberg, N. et al (1994) Nature 368(6474): 856-859; Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851 og PCT publikasjon WO 98/24884. Musene var 6-16 uker gamle ved den første infusjon av antigen. Et renset rekombinant preparat (5-50 μg) av PD-1 fusjonsproteinantigen og 5 - 10x10<6 >celler ble anvendt for å immunisere HuMab mus og KM mus intraperitonealt, subkutant (Sc) eller via fotputeinjeksjon.
Transgene mus ble immunisert to ganger med antigen i komplett Freunds adjuvans eller Ribi adjuvans IP, etterfulgt av 3-21 døgns IP (opp til totalt 11 immuniseringer) med antigenet i Freunds inkomplette eller Ribi adjuvans. Immunresponsen ble målt ved retroorbitale blødninger. Plasmaet ble screenet ved hjelp av ELISA (som beskrevet nedenfor), og mus med tilstrekkelige titere av anti-PD-1 humant immunoglobulin ble anvendt for fusjoner. Mus ble boosted intravenøst med antigenet 3 døgn før avliving og fjerning av milten. 10-35 fusjoner for hvert antigen ble typisk gjennomført. Flere dusin mus ble immunisert for hvert antigen.
Seleksjon av HuMab eller KM mus som produserer anti-PD-1 antistoffer
For å velge HuMab eller KM mus som produserer antistoffer som bandt PD-1, ble serum fra immuniserte mus testet ved hjelp av ELISA som beskrevet by Fishwild, D. et al. (1996). Kort, ble mikrotiterplater belagt med renset rekombinant PD-1 fusjonsprotein fra transfekterte CHo celler ved 1-2 μg /ml i PBS, 100 μl/brønn ble inkubert ved 4 ºC over natten og deretter blokkert med 200 μl/brønn 5% føtalt bovint serum i PBD/Tween (0,05%). Fortynninger av serum fra PD-1 immuniserte mus ble tilsatt til hver brønn og inkubert i 1-2 timer ved omgivelsestemperatur. Platene ble vasket med PBS/Tween og deretter inkubert med et geit-anti-humant IgG polyklonalt antistoff konjugert med pepperrot-peroksidase (HRP) i 1 time ved romtemperatur. Etter vask ble platene utviklet med ABTS substrat (Sigma, A-1888, 0,22 mg/ml) og analysert ved spektrofotometer ved OD 415-495. Mus som utviklet de høyeste titere av anti-PD-1 antistoffer ble anvendt for fusjoner. Fusjoner ble gjennomført som beskrevet nedenfor og hybridomsupernatanter ble testet for anti-PD-1 aktivitet ved ELISA.
Generering av hybridomer som produserer humane monoklonale antistoffer mot PD-1
Musesplenocyttene, isolert fra HuMab eller KM musene, ble fusjonert til en musemyelom-cellelinje enten ved anvendelse av PEG basert på standard protokoller eller elektrisk feltbasert elektrofusjon ved å anvende en Cyto Pulse stort-kammer cellefusjonselektroporator (Cyto Pulse Sciences, Inc., Glen Burnie, MD). De resulterende hybridomer ble deretter screenet for produksjon av antigenspesifikke antistoffer. Enkelt celle-suspensjoner av splenocytter fra immuniserte mus ble fusjonert til en fjerdedel av antallet av SP2/0 ikkeutskillende musemyelomceller (ATCC, CRL 1581) med 50% PEG (Sigma). Celler ble utplatet ved omtrent 1x10<5>/brønn i en flatbunnet mikrotiterplate, etterfulgt av en omtrent to ukers inkubasjon i selektivt medium inneholdende 10% føtalt bovint serum, 10% P388D1 (ATCC, CRL TIB-63) kondisjonert medium, 3-5% origen (IGEN) i DMEM (Mediatech, CRL 10013, med høyt glukoseinnhold, L-glutamin og natriumpyruvat) pluss 5 mM HEPES, 0,055 mM 2-merkaptoetanol, 50 mg/ml gentamycin og 1x HAT (Sigma, CRL P-7185). Etter 1-2 uker ble celler dyrket i medium hvori HAT ble erstattet med HT. Individuelle brønner ble deretter screenet ved ELISA (beskrevet ovenfor) for humane anti-PD-1 monoklonale IgG antistoffer. Straks omfattende hybridomvekst forekom, ble medium målt, vanligvis etter 10-14 døgn. Antistoff-utskillende hybridomer ble platet ut igjen, screenet igjen og dersom fremdeles positive for humant IgG, ble anti-PD-1 monoklonale asntistoffer subklonet minst to ganger ved begrensende fortynning. De stabile subklonene ble deretter dyrket in vitro for å generere små mengder antistoff i vevskulturmedium for ytterligere karakterisering.
Hybridomkloner 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 ble valgt for ytterligere analyse.
EKSEMPEL 2: Strukturell karakterisering av humane monoklo-
nale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4
cDNA sekvensene som koder for tung og lett kjede variabel regionene av de 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 monoklonale antistoffer ble oppnådd fra henholdsvis 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 hybridomene ved å anvende standard PCR teknikker og ble sekvensert ved å anvende standard DNA sekvenseringsteknikker.
Nukleotid- og aminosyresekvensene til tung kjede variabel regionen av 17D8 er vist i henholdsvis figur 1A og i SEQ ID NO: 57 og 1.
Nukleotid- og aminosyresekvensene til lett kjede variabel regionen av 17D8 er vist i henholdsvis figur 1B og i SEQ ID NO: 64 og 8.
Sammenligning av 17D8 tung kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin tung kjede sekvensene viser at 17D8 tung kjede anvender et VH segment fra human kimlinje VH3-33, et udefinert D segment, og et JH segment fra human kimlinje JH 4b. Sammenstillingen av 17D8 VH sekvensen i forhold til kimlinje VH3-33 sekvensen er vist i figur 8. Ytterligere analyse av 17D8 VH sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av tung kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 1A og 8, og i SEQ ID NO: 15, 22 og 29.
Sammenligning av 17D8 lett kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin lett kjede sekvensene viser at 17D8 lettkjeden anvender et VL segment fra human kimlinje VK L6 og et JK segment fra human kimlinje JK 4. Sammenstillingen av 17D8 VL sekvensen i forhold til kimlinje VK L6 sekvensen er vist i figur 9. Videre analyse av 17D8 VL sekvensen ved anvendelse av Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av lett kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 1B og 9, og i SEQ ID NO: 36, 43 og 50.
Nukleotid- og aminosyresekvensene for tung kjede variabel regionen av 2D3 er vist i henholdvis figur 2A og i SEQ ID NO: 58 og 2.
Nukleotid- og aminosyresekvensene for lett kjede variabel regionen av 2D3 er vist i henholdvis figur 2B og i SEQ ID NO: 65 og 9.
Sammenligning av 2D3 tung kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin tung kjede sekvensene viser at 2D3 tungkjeden anvender et VH segment fra human kimlinje VH3-33, et D segment fra human kimlinje 7-27 og et JH segment fra human kimlinje JH 4b. Sammenstillingen av 2D3 VH sekvensen i forhold til kimlinje VH3-33 sekvensen er vist i figur 8. Videre analyse av 2D3 VH sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av tung kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 2A og 8, og i SEQ ID NO: 16, 23 og 30.
Sammenligning av 2D3 lett kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin lett kjede sekvensene viste at 2D3 lett kjeden anvender et VL segment fra human kimlinje VK L6 og et JK segment fra human kimlinje JK 4. Sammenstillingen av 2D3 VL sekvensen i forhold til kimlinje VK L6 sekvensen er vist i figur 9. Videre analyse av 2D3 VL sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av lett kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 2B og 9, og i SEQ ID NO: 37, 44 og 51.
Nukleotid- og aminosyresekvensene av tung kjede variabel regioenn av 4H1 er vist i henholdsvis figur 3A og i SEQ ID NO: 59 og 3.
Nukleotid- og aminosyresekvensene av lett kjede variabel regionen av 4H1 er vist i henholdsvis figur 3B og i SEQ ID NO: 66 og 10.
Sammenligning av 4H1 tung kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin tung kjede sekvensene viste at 4H1 tungkjeden anvender et VH segment fra human kimlinje VH3-33, som udefinert D segment, og et JH segement fra human kimlinje JH 4b. Sammenstillingen av 4H1 VH sekvensen i forhold til kimlinje VH3-33 sekvensen er vist i figur 8. Ytterligere analyse av 4H1 VH sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av tung kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 3A og 8, og i SEQ ID NO: 17, 24 og 31.
Sammenligning av 4H1 lett kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin lett kjede sekvensene viste at 4H1 lett kjeden anvender et VL segment fra human kimlinje VK L6 og et JK segment fra human kimlinje JK 1. Sammenstillingen av 4H1 VL sekvensen i forhold til kimlinje VK L6 sekvensen er vist i figur 10. Videre analyse av 4H1 VL sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av lett kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 3B og 10, og i SEQ ID NO: 38, 45 og 52.
Nukleotid- og aminosyresekvensene for tung kjede variabel regionen av 5C4 er vist i henholdsvis figur 4A og i SEQ ID NO: 60 og 4.
Nukleotid- og aminosyresekvensene av lett kjede variabel regionen av 5C4 er vist i henholdsvis figur 4B og i SEQ ID NO: 67 og 11.
Sammenligning av 5C4 tung kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin tung kjede sekvensene viste at 5C4 tung kjeden anvender et VH segment fra human kimlinje VH3-33, et udefinert D segment, og et JH segement fra human kimlinje JH 4b. Sammenstillingen av 5C4 VH sekvensen i forhold til kimlinje VH3-33 sekvensen er vist i figur 8. Videre analyse av 5C4 VH sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av tung kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 4A og 8, og i SEQ ID NO: 18, 25 og 32.
Sammenligning av 5C4 lett kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin lett kjede sekvensene viste at 5C4 lett kjeden anvender et VL segment fra human kimlinje VK L6 og et JK segment fra human kimlinje JK 1. Sammenstillingen av 5C4 VL sekvensen i forhold til kimlinje VK L6 sekvensen er vist i figur 10. Videre analyse av 5C4 VL sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av lett kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 4B og 10, og i SEQ ID NO: 39, 46 og 52.
Nukleotid- og aminosyresekvensene for tung kjede variabel regionen av 4A11 er vist i henholdsvis figur 5A og i SEQ ID NO: 61 og 5.
Nukleotid- og aminosyresekvensene til lett kjede variabel regionen av 4A11 er vist i henholdsvis figur 5B og i SEQ ID NO: 68 og 12.
Sammenligning av 4A11 tung kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin tung kjede sekvensene viste at 4A11 tungkjeden anvender et VH segment fra human kimlinje VH4-39, et D segment fra buman kimlinje 3-9, og et JH segement fra humant kimlinje JH 4b. Sammenstillingen av 4A11 VH sekvensen i forhold til kimlinje VH4-39 sekvensen er vist i figur 11. Videre analyse av 4A11 VH sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av tung kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 5A og 11, og i SEQ ID NO: 19, 26 og 33.
Sammenligning av 4A11 lett kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin lett kjede sekvensene viste at 4A11 lettkjeden anvender et VL segment fra human kimlinje VK L15 og et JK segment fra human kimlinje JK 1. Sammenstillingen av 4A11 VL sekvensen i forhold til kimlinje VK L6 sekvensen er vist i figur 12. Videre analyse av 4A11 VL sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av lett kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 5B og 12, og i SEQ ID NO: 40, 47 og 54.
Nukleotid- og aminosyresekvensene for tung kjede variabel regionen av 7D3 er vist i henholdsvis figur 7A og i SEQ ID NO: 62 og 6.
Nukleotid- og aminosyresekvensene for lett kjede variabel regionen av 7D3 er vist i henholdsvis figur 7B og i SEQ ID NO: 69 og 13.
Sammenligning av 7D3 tung kjede immunoglonulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin tung kjede sekvensene vist at 7D3 tungkjeden anvender et VH segment fra humant kimlinje VH 3-33, et human kimlinje 7-27 D segment, og et JH segment fra human kimlinje JH 4b. Sammenstillingen av 7D3 VH sekvensen i forhold til kimlinje VH 3-33 sekvensen er vidt i figur 8. Videre analyse av 7D3 VH sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av tung kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 6A og 8, og i SEQ ID NO: 20, 27 og 34.
Sammenligning av 7D3 lett kjede immunoglonulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin lett kjede sekvensene vist at 7D3 lettkjeden anvender et VL segment fra humant kimlinje VK L6 og et JK segment fra human kimlinje JK 4. Sammenstillingen av 7D3 VL sekvensen i forhold til kimlinje VK L6 sekvensen er vist i figur 9. Videre analyse av 7D3 VL sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av lett kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 6B og 9, og i SEQ ID NO: 41, 48 og 55.
Nukleotid- og aminosyresekvensene for tung kjede variabel regionen av 5F4 er vist i henholdsvis figur 7A og i SEQ ID NO: 63 og 7.
Nukleotid- og aminosyresekvensene av lett kjede variabel regionen av 5F4 er vist i henholdsvis figur 7BA og i SEQ ID NO: 70 og 14.
Sammenligning av 5F4 tung kjede immunoglonulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin tung kjede sekvensene viste at 5F4 tungkjeden anvender et VH segment fra humant kimlinje VH 4-39, et D segment fra human kimlinje 3-9, og et JH segment fra humant kimlinje JH 4b. Sammenstillingen av 5F4 VH sekvensen i forhold til kimlinje VH 4-39 sekvensen er vist i figur 11. Videre analyse av 5F4 VH sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av tung kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 7A og 11, og i SEQ ID NO: 21, 28 og 35.
Sammenligning av 5F4 lett kjede immunoglonulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin lett kjede sekvensene viste at 5F4 lett kjeden anvender et VL segment fra human kimlinje VK L15 og et JK segment fra human kimlinje JK 1. Sammenstillingen av 5F4 VL sekvensen i forhold til kimlinje VK L6 sekvensen er vist i figur 12. Videre analyse av 5F4 VL sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av lett kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 7B og 12, og i SEQ ID NO: 42, 49 og 56.
EKSEMPEL 3: Karakterisering av bindingsspesifisitet og bindingskinetikker for anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer
I dette eksempel ble bindingsaffinitet og bindingskinetikker for anti-PD-1 antistoffer undersøkt ved hjelp av Biacore analyse. Bindingsspesifisitet og kryss-konkurranse ble undersøkt ved flow-cytometri.
Bindingsaffinitet og bindingskinetikker
Anti-PD-1 antistoffer ble karakterisert angående affiniteter og bindingskinetikker ved hjelp fra Biacore analyse (Biacore AB, Uppsala, Sweden). Renset rekombinant humant PD-1 fusjonsprotein ble kovalent koblet til en CM5 chip (karboksymetyldekstran-belagt chip) via primære aminer, ved anvendelse av standard aminkoblingskjemi og kit tilveiebragt fra Biacore. Binding ble målt ved å strømme antistoffene i HBS EP buffer (tilveiebragt fra Biacore AB) ved en konsentrasjon på 267 nM ved en strømningshastighet på 50 μl/min. Antigen-antistoff assosiasjonskinetikkene ble fulgt i 3 minutter og dissosiasjonskinetikkene ble fulgt i 7 minutter. Assosiasjons- og disassosiasjonskurvene ble tilpasset til en 1:1 Langmuir bindingsmodell ved å anvende BIAevaluation software (Biacore AB). For å minimalisere effektene av aviditet i estimeringen av bindingskonstantene, ble kun det initiale segment av data svarende til assosiasjons- og dissosiasjonsfaser anvendt for tilpasning. KD, kon og koff verdier som ble bestemt er vist i tabell 2.
Table 2. Biacore bindingsdata for PD-1 humane monoklonale antistoffer.
Bindingsspesifisitet ved flow-cytometri
“Chinese hamster ovary“ (CHO) cellelinjer som uttrykker rekombinant humant PD-1 i celleoverflaten ble utviklet og anvendt for å bestemme spesifisiteten for PD-1 humane monoklonale antistoffer ved hjelp av flow-cytometri. CHO celler ble transfektert med ekspresjonsplasmider inneholdende full-lengde cDNA som koder for transmembranformer av PD-1. Binding av 5C4 og 4H1 anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer ble bestemt ved å inkubere de transfekterte celler med anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer i en konsentrasjon på 20 μg/ml. Cellene ble vasket og binding ble detektert med et FITC-merket anti-humant IgG Ab. Flowcytometrianalyser ble gjennomført ved å anvende en FACScan flow-cytometri (Becton Dickinson, San Jose, CA). Resultatene er vist i figurer 13A(5C4) og 13B(4H1). De anti-PD-1 humane monoklonale antistoffene bandt til CHO cellene transfektert med human PD-1 men ikke til CHO celler som ikke var transfektert med human PD-1. Disse data viser spesifisiteten av anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer for PD-1.
Bindingsspesifisitet ved ELISA overfor andre CD28 familiemedlemmer
En sammenligning av bindingen av anti-PD-1 antistoffer til CD28 familiemedlemmer ble gjennomført ved standard ELISA ved å anvende fire forskjellige CD28 familiemedlemmer for å undersøke spesifisiteten av binding for PD-1.
Fusjonsproteiner av CD28 familiemedlemmer, ICOS, CTLA-4 og CD28 (R&D Biosystems) ble testet for binding overfor anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, og 4A11. Standard ELISA prosedyre ble gjennomført. De anti-PD-1 humane monoklonale antistoffene ble tilsatt ved en konsentrasjon på 20 μg/ml. Geit-anti-humant IgG (kappa-kjedespesifikt) polyklonalt antistoff konjugert med pepperrotperoksidase (HRP) ble anvendt som sekundært antistoff.
Resultatene er vist i figur 14. Hver av de anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 bandt med høy spesifisitet til PD-1, men ikke til de andre CD28 familiemedlemmene.
EKSEMPEL 4: Karakterisering av anti-PD-1 antistoffbinding til
PD-1 uttrykt på overflaten av humane celler og apeceller
Anti-PD-1 antistoffer ble testet for binding til celler som uttrykker PD-1 på deres celleoverflate ved hjelp av flowcytometri.
Aktiverte humane T-celler, mononukleære celler fra perifert apeblod (PBMC) og CHO celler transfektert med PD-1 ble hver testet for antistoffbinding. Humane T-celler og cynomolgus PBMC ble aktivert ved hjelp av anti-CD3 antistoff for å indusere PD-1 ekspresjon på T-celler for binding med et humant anti-PD-1 monoklonalt antistoff. Binding av 5C4 og 4H1 anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer ble bestemt ved å inkubere de transfekterte cellene med antigen IgG1 eller IgG4 former av de anti-PD-1 humane monoklonale antistoffene ved forskjellige konsentrasjoner. Cellene ble vasket og binding ble detektert med et FITC-merket anti-humant IgG Ab. Flow-cytometrianalyse ble gjennomført ved å anvende en FACScan flow-cytometri (Becton Dickinson, San Jose, CA).
Resultatene er vist i figurer 15A (aktiverte humane T-celler), 15B (cynomolgusape PBMC) og 15C (PD-1 transfekterte CHO celler). De anti-PD-1 monoklonale antistoffene 5C4 og 4H1 bandt til aktiverte humane T-celler, aktiverte ape PBMC’er og CHO celler transfektert med humant PD-1, som målt ved gjennomsnittlig fluorescensintensitet (MFI) av farging.
Disse data viser at anti-PD-1 HuMAb’er binder til både humant og cynomolgusape celleoverflate PD-1.
EKSEMPEL 5: Effekt av humane anti-PD-1 antistoffer på celle-
proliferasjon og cytokinproduksjon i en blandet lymfocytt-
reaksjon
En blandet lymfocyttreaksjon ble anvendt for å demonstrere effekten av blokkering av PD-1 sporet til lymfocytteffektorcellen. T-celler i analysen ble testet for proliferasjon, IFN-gamma sekresjon og IL-2 sekresjon i nærvær eller fravær av et anti-PD-1 HuMAb antistoff.
Humane T-celler ble renset fra PBMC ved å anvende en human CD4+ T-celle anriket kolonne (R&D systems). Hver kultur inneholdt 10<5 >rensede T-celler og 10<4 >allogene dendrittiske celler i et totalt volum på 200 μl. Anti-PD-1 monoklonalt antistoff 5C4, 4H1, 17D8, 2D3 eller en Fab fragmentdel av 5C4 ble tilsatt til hver kultur ved forskjellige antistoffkonsentrasjoner. Enten ble ikke noe antistoff eller et iso-type kontrollantistoff anvendt som en negativ kontroll. Cellene ble dyrket i 5 døgn ved 37ºC. Etter dag 5 ble 100 μl medium tatt fra hver kultur for cytokin måling. Nivåene av IFN-gamma og andre cytokiner ble målt ved å anvende OptEIA ELISA kit (BD Biosciences). Cellene ble merket med <3>H-tymidin, dyrket i ytterligere 18 timer og analysert for celleproliferasjon. Resultatene er vist i figurer 16A (T-celleproliferasjon), 16B (IFN- γ sekresjon) og 16C (IL-2 sekresjon). De anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer fremmet T-celleproliferasjon, IFN-gamma sekresjon og IL-2 sekresjon på en konsentrasjonsavhengig måte. 5C4-Fab fragmentet fremmet også T-celleproliferasjon, IFN-gamma sekresjon og IL-2 sekresjon på en konsentrasjonsavhengig måte. I motsetning, viste kulturer som inneholdt isotype-kontrollantistoffet ikke en økning i T-celleproliferasjon, IFN-gamma eller IL-2
sekresjon.
EKSEMPEL 6: Blokkering av ligandbinding til PD-1 ved humane anti-PD-1 antistoffer
Anti-PD-1 HuMAb’er ble testet for evnen til å blokkere binding av ligandene PD-L1 og PD-L2 til PD-1 uttrykt på transfekterte CHO celler ved å anvende en flow-cytometri analyse.
PD-1 uttrykkende CHO celler ble suspendert i FACS buffer (PBS med 4% føtalt kalveserum). Forskjellige konsentrasjoner av anti-PD-1 HuMAb’er 5C4 og 4H1 ble tilsatt til cellesuspensjonen og inkubert ved 4ºC i 30 minutter. Ubundet antistoff ble vasket bort og enten ble FITC-merket PD-L1 fusjonsprotein eller FITC-merket PD-L2 fusjonsprotein tilsatt til rørene og inkubert ved 4ºC i 30 minutter. Flow-cytometri analyse ble gjennom ved å anvende et FACScan flowcytometer (Becton Dickinson, San Jose, CA). Resultatene er angitt i figurer 17A (blokkering av PD-L1) og 17B (blokkering av PD-L2). De anti-PD-1 monoklonale antistoffene 5C4 og 4H1 blokkerte binding av PD-L1 og PD-L2 til CHO celler transfektert med humant PD-1, som målt ved gjennomsnittlig fluorescensintensitet (MFI) av farging. Disse data viser at anti-PD-1 HuMAb’er blokkerer binding av ligand (både PD-L1 og PD-L2) til celleoverflate PD-1.
EKSEMPEL 7: Effekt av humane anti-PD-1 antistoffer på frigivelsen av cytokiner i humant blod
Anti-PD-1 HuMAb’er ble blandet med ferskt humant fullblod for å bestemme om anti-PD-1 HuMAb’er alene stimulerer frigivelsen av bestemte cytokiner fra humane blodceller.
500 μl heparinisert ferskt humant fullblod ble tilsatt til hver brønn. Enten 10 μg eller 100 μg av et anti-PD-1 HuMAb (4H1 eller 5C4, det sistnevnte enten som en IgG1 eller IgG4 isotype) ble tilsatt til hver brønn. Enkelte brønner ble inkubert med et anti-CD3 antistoff som en positiv kontroll, eller et humant IgG1 eller et humant IgG4 antistoff som isotype-matchede negative kontroller. Cellene ble inkubert ved 37ºC i enten 6 eller 24 timer. Cellene ble nedsentrifugert og plasmaet ble samlet for måling av cytokinene IFN-gamma, TNF-alfa, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 og IL-12 ved å anvende en cytokin cytometrisk kule-arrayanalyse (BD Biosciences). Konsentrasjonen av hvert cytokin (pg/ml) er vist i tabeller 3a, med en 6 timers inkubasjon, og 3b med en 24 timers inkubasjon, nedenfor. Resultatene viser at behandling med de humane anti-PD-1 antistoffene 5C4 og 4H1 alene ikke stimulerer humane blodceller til å frigi noen av cytokinene i IFN-gamma, TNF-alfa, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 og IL-12.
Tabell 3a. Cytokinproduksjon etter 6 timers inkubasjon
Tabell 3b. Cytokinproduksjon etter 24 timers inkubasjon
EKSEMPEL 8: Effekt av anti-PD-1 antistoffer på apoptosen av T-celler
Effekten av anti-PD-1 antistoffer på induksjon av apoptose av T-celler ble målt ved å anvende en annexin V fargingstest.
T-celler ble dyrket i en blandet lymfocyttreaksjon, som beskrevet over i eksempel 5. Anti-PD-1 antistoff 5C4 ble tilsatt til røret i en konsentrasjon på 25 μg/ml. Et ikkespesifikt antistoff ble anvendt som en kontroll. Annexin V og propidiumjodid ble tilsatt i henhold til standard protokollen (BD Biosciences). Blandingen ble inkubert i 15 minutter i mørket ved romtemperatur og deretter analysert ved å anvende et FACScan flowcytometer (Becton Dickinson, San Jose, CA). Resultatene er vist i figur 18. Anti-PD-1 antistoffet 5C4 har ikke en effekt på T-celle apoptose.
EKSEMPEL 9: Effekt av anti-PD-1 antistoffer på cytokinsekresjon ved viral-stimulerte PBMC celler fra en viruspositiv donor
I dette eksempel ble mononukleære celler fra perifert blod (PBMC) fra en donor som er positiv for CMV isolert og eksponert for et CNV lysat i nærvær eller fravær av anti-PD-1 antistoffer for å undersøke effekten av antistoffene på cytokinsekresjon stimulert ved antigen.
2x10<5 >humane PMBC’er fra en CMV positiv donor ble dyrket i et totalt volum på 200 μl og tilsatt i hver brønn sammen med et lysat av CMV-infiserte celler. Anti-PD-1 HuMAb 5C4 ble tilsatt til hver brønn i forskjellige konsentrasjoner i 4 døgn. Etter dag 4 ble 100 μl medium tatt fra hver kultur for cytokinmåling. Nivået av IFN-gamma ble målt ved å anvende OptEIA ELISA kit (BD Biosciences). Cellene ble merket med <3>H-tymidin, dyrket i ytterligere 18 timer og analysert for celleproliferasjon. Celleproliferasjonen ble analysert ved å anvende Cell Titer-Glo reagenset (Promega). Resultatene er vist i figur 19. Anti-PD-1 HuMab 5C4 økte IFN-gamma sekresjon på en konsentrasjonsavhengig måte. Resultatene viser at anti-PD-1 HuMAb’er kan stimulere IFN-gamma frigivelse i en memory T-celle respons fra PBMC celler tidligere stimulert overfor et antigen.
EKSEMPEL 10: Effekt av anti-PD-1 antistoff på sekundær antistoffrespons mot antigen
Mus ble immunisert og re-eksponert med et TI-antigen (DNP-Ficoll) og også behandlet med et rotte anti-mus-PD-1 antistoff, eller et kontrollantistoff for å undersøke effekten av anti-PD-1 antistoffet på antistofftitere.
C57BL6 hunnmus ble oppdelt i to grupper, med 6 mus/gruppe. En gruppe ble behandlet med et kontroll-rotte IgG og den andre med et rotte anti-mus-PD-1 antistoff. Musene ble immunisert med 5 μg DNP-Ficoll (et T1-antigen) i 50 μl CFA i.p. på dag 0. Enten kontroll-rotte IgG antistoffet eller rotte-mPd-1 antistoffet (200 μg/mus) ble gitt i.p. på dager -1, 0 og 2. Fire uker senere ble mus re-eksponert med 5 μg DNP-Ficoll i 50 μl IFA i.p. på dag 0. Rotte anti-mPD-1 antistoff eller kontrollantistoff (200 μg/mus) ble gitt i.p. på dager 0 og 1. Antistofftitere ble målt ved standard ELISA analyse på dag 7 etter boosten. Resultatene er vist i tabell 4 nedenfor. I musene behandlet med anti-mPD-1 antistoffet, viste både IgM og IgG3 isotyper den største økning i titer etter eksponering med T1-antigenet, sammenlignet med mus behandlet med et kontrollantistoff. Disse resultater viser at anti-PD-1 behandling kan øke antistofftitere som svar på T1-antigen.
Tabell 4. Murin sekundær respons etter behandling med med anti-PD-1 antistoff
* Resultater som vist er gjennomsnittlig konsentrasjon av antistoff isotype ( μg/ml)
EKSEMPEL 11: Behandling av in vivo tumormodell ved anvendelse av anti-PD-1 antistoffer
Mus implantert med en cancerøs tumor ble behandlet in vivo med anti-PD-1 antistoffer for å undersøke in vivo effekten av antistoffene på tumorvekst. Som en positiv kontroll ble et anti-CTLA-4 antistoff anvendt, da slike antistoffer er blitt vist til å inhibere tumorvekst in vivo.
I dette forsøk var det anvendte anti-PD-1 antistoffet et kimært rotte anti-mus-PD-1 antistoff dannet ved å anvende kjente laboratorieteknikker. For å generere rotte anti-mus-PD-1 antistoffet, ble rotter immunisert med museceller transfektert til å uttrykke et rekombinant mus-PD-1 fusjonsprotein (R&D Systems Catalog No. 1021-PD) og monoklonale antistoffer ble screenet for binding til mus-PD-1 antigen ved hjelp av ELISA analyse. Rotte anti-PD-1 antistoff V regionene ble deretter rekombinant koblet til en murin IgG1 konstant region ved å anvende standard teknikker innen molekylær biologi og ble re-screenet for binding til mus PD-1 ved hjelp av ELISA og FACS. Det kimære rotte anti-mus-PD-1 antistoffet som anvendt heri omtales som 4H2.
For tumorstudiene, ble AJ hunnmus på mellom 6-8 uker gamle (Harlan Laboratories) randomisert på grunnlag av vekt i 6 grupper. Musene ble implantert subkutant i den høyre siden med 2 x 10<6 >SA1/N fibrosarkomceller oppløst i 200 μl av DMEM medium på dag 0. Musene ble behandlet med PBS vehikkel, eller antistoffer ved 10 mg/kg. Dyrene ble dosert ved intraperitoneal injeksjon med omtrent 200 μl PBS inneholdende antistoff eller vehikkel på dager 1, 4, 8 og 11. Hver gruppe inneholdt 10 dyr og gruppene besto av: (i) en vehikkelgruppe, (ii) kontrolmus IgG, (iii) kontroll-hamster IgG, (iv) hamster anti-mus CTLA-4 antistoff og (v) det kimære anti-PD-1 antistoffet 4H2. Musene ble målt to ganger per uke for tumorvekst i omtrent 6 uker. Ved å anvende et elektronisk skyvelær, ble tumorene målt tredimensjonalt (høyde x bredde x lengde) og tumorvolum ble beregnet. Mus ble underkastet eutanasi når tumorene nådde tumorsluttpunkt (1500 mm<3>) eller viste mere enn 15% vekttap. Resultatene er vist i figur 20. Anti-PD-1 antistoffet forlenget gjennomsnittstiden for å nå tumor-endepunktvolumet (1500 mm<3>) fra ~25 døgn i kontrollgruppen til ~40 døgn. Således har behandling med et anti-PD-1 antistoff en direkte in vivo inhiberende effekt på tumorvekst.
EKSEMPEL 12: Generering av kimært (rotte-mus) anti-PD-1 antistoff 4H2
Rotte monoklonalt antistoff mot mus PD-1 antistoffer (rottet anti-mPD-1) ble dannet fra rotter immunisert med mPD-1-hFc fusjonsprotein ved å anvende standard hybridom-produksjonsmetoder (se Kohler ogd Milstein (1975) Nature 256:495; og Harlow og Lane (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor New York). Åtte hybridomer ble subklonet, antistoffer ble isolert og screenet for deres evne til å blokkere mus PD-L2 (mPD-L2) binding til mPD-1. En rekke anti-mPD-1 antistoffer i stand til å blokkere mPD-L2 binding til mPD-1 ble identifisert (se f.eks. aktivitet av 4H2, figur 41) og bindingsaffiniteten av en rekke av disse antistoffer til mPD-1-Fc funsjonsprotein ble bestemt ved ELISA (figur 42).
Antistoff 4H2.B3 ble ytterligere karakterisert, som er omtalt om hverandre heri, som “4H2”. CHO celler som uttrykker mus PD-1 ble konstruert og inkubert med 4H2 anti-mPD-1 antistoff ved en konsentrasjon som varierer fra 200 μg/ml til 0,012 μg/ml for å bestemme bindingsaffiniteten av 4H2 til PD-1.
Binding av anti-mPD-1 antistoff til de PD-1 uttrykkende CHO celler ble detektert ved inkubering med esel-anti-rotte IgG, FITC konjugert og målt ved FACS. Anti-mPD-1 antistoffet hadde en EC50 (50% effektiv konsentrasjon) på omtrent 0,38 μg (Figur 43) og en KD of 4,7 x 10<–9 >M. For å undersøke inhiberingen av PD-L1 binding til PD-1, ble den samme analysen gjennomført unntatt at cellene også ble inkubert med 0,16 μg mPD–L1-hFc fusjonsprotein, deretter ble binding av PD-L1 til PD-1 uttrykkende CHO celler detektert ved inkubering med geit-anti-human IgG (Fc spesifikk), FITC konjugert og bindingssignal ble målt ved FACS (MFI, gjennomsnittlig fluorescensintensitet). Anti-mPD-1 antistoffet hadde en EC50 på omtrent 0,72 μg (figur 44).
For anvendelse i musetumormodellene, måtte 4H2 rotte anti-PD-1 modifiseres slik at museimmunsystemet ikke ville nøytralisere det immunterapeutiske antistoffet (dvs. slik at antistoffet ville ha bedre farmakokinetikker) og for å unngå antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) ved å redusere Fc reseptorinteraksjoner (dvs. slik at blokade ved anti-PD-1 kunne evalueres mend uten å være kompromittert ved ADCC effekter). Det opprinnelige rotte anti-mPD-1 antistoff, 4H2, ble bestemt til å være en rotte IgG2a isotype. Følgelig ble Fc delen av 4Hs antistoffet erstattet med en Fc del fra en mus IgG1 isotype. Ved å anvende analysen beskrevet ovenfor, ble bindingsaffiniteten av rotte-mus kimært 4H2 til mPD-1 funnet til å være sammenlignbar med rotte 4H2.B3 anti-mPD-1 antistoffet (figur 45). Likeledes, var inhibering av PD-L1 binding til PD-1 sammenlignbar for begge antistoffer (figur 46). Således ble det rotte-mus kimære 4H2 anti-mPD-1 antistoffet anvendt for å undersøke den terapeutiske effektiviteten av anti-PD-1 i kombinasjon med anti-CTLA-4.
EKSEMPEL 13: In Vivo effektivitet av kombinasjonsterapi (anti-CTLA-4 og anti-PD-1 antistoffer) på tumoretablering og vekst
MC38 kolorektale cancerceller (PD-L1<–>) (tilgjengelig fra Dr. N. Restifo, National Cancer Institute, Bethesda, MD; Jeffrey Schlom, National Institutes of Health, Bethesda, MD) ble implantert i C57BL/6 mus (2 x 10<6 >celler/mus). På dag 0 (dvs. den dagen MC38 cellene ble implantert i musene), ble hver av fire grupper på 10 mus injisert intraperitonealt (IP) med en av de etterfølgende: (1) mus IgG (kontroll), (2) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (mus anti-mus CTLA-4, oppnådd fra J. Allison, Memorial Sloan–Kettering Cancer Center, New York, NY), (3) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (kimært antistoff hvori et rotte anti-mus PD-1 var modifisert med en mus Fc region, som beskrevet i eksempel 6), eller (4) anti-CTLA-4 antistoff 9D9 og anti-PD-1 antistoff 4H2. Antistoffinjeksjoner ble deretter videre administrert på dager 3, 6 og 10. De enkelte antistoffbehandlinger ble dosert ved 10 mg/kg, og kombinasjonen av anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff ble dosert ved 5 mg/kg av hvert antistoff (dvs. 10 mg/kg av totalt antistoff). Ved å anvende et elektronisk skyvelær, ble tumorene målt tredimensjonalt (høyde x bredde x lengde) og tumorvolum ble beregnet. Mus ble underkastet eutanasi når tumorene nådde et designert tumor-endepunkt. Resultatene er vist i tabell 5 og figur 21.
Tabell 5. Prosentandel tumor-frie mus etter anti–PD-1 og/-eller anti–CTLA–behandling
Åtte mus i IgG gruppen nådde tumor-endepunktet ved omtrent dag 30 og to mus (86066 og 87260) i IgG gruppen hadde ulcererte tumorer (figur 21A). I gruppen med kun anti-CTLA-4 antistoffet, nådde 7 mus tumor-endepunktet ved omtrent dag 60, en mus hadde en ulcerert tumor (84952), en mus hadde en tumor med et volum som var mindre enn 1500 mm<3 >(85246), og en mus var tumorfri (86057) (figur 21B). I gruppen med
anti-PD-1 antistoff alene, nådde seks mus tumor-endepunktet ved omtrent dag 60, en mus hadde en ulcerert tumor (86055), og tre mus var tumorfrie (84955, 85239 og 86750) (figur 21C). I anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoffkombinasjonsgruppen nådde fire mus tumor-endepunktet ved omtrent dag 40, og seks mus var tumorfrie (84596, 85240, 86056, 86071, 86082 og 86761) (figur 21D).
Figur 22 viser at det gjennomsnittlige volumet målt på dag 21 var omtrent 2955 mm<3 >for IgG kontrollgruppen, omtrent 655 mm<3 >for gruppen med kun CTLA-4 antistoffet, omtrent 510 mm<3 >for gruppen med PD-1 antistoff alene, og omtrent 280 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff kombinasjonsgruppen. Figur 23 viser at median-tumorvolumet som målt på dag 21 var omtrent 2715 mm<3 >for IgG gruppen; omtrent 625 mm<3 >for gruppen med CTLA-4 antistoff alene; omtrent 525 mm<3 >for gruppen med PD-1 antistoff alene; og omtrent 10 mm<3 >for CTLA-4 antistoff og PD-1 antistoff kombinasjonsgruppen (og ned til 0 mm<3 >ved dag 32).
Dette studium indikerer at, i en murin tumormodell, har CTLA-4 antistoffbehandling alene og PD-1 antistoffbehandling alene en beskjeden effekt på tumorvekst, og at kombinasjonsbehandlingen av CTLA-4 antistoff og PD-1 antistoff har en signifikant større effekt på tumorvekst. Det er interessant å merke seg at kombinasjonsbehandlingen med CTLA-4 antistoff og PD-1 antistoff hadde en mere signifikant effekt på tumorvekst i en dose på 5 mg/kg av hvert antistoff sammenlignet med effekten av hvert antistoff alene når hvert antistoff administreres ved en høyere dose på 10 mg/kg.
EKSEMPEL 14: In Vivo effektivitet av kombinasjonsterapi (anti-CTLA-4 og anti-PD-1 antistoffer) på etablert tumorvekst
MC38 kolorektale cancerceller (PD-L1<–>) ble implantert i C57BL/6 mus (2 x 10<6 >celler/mus) i en tid som er tilstrekkelig (omtrent 6-7 dager) for å tillate dannelsen av tumorer. På dag 6 etter implantasjon (dag-1), ble tumormålinger gjennomført og mus ble randomisert på grunnlag av gjennomsnittlig tumorvolum (omtrent 250 mm<3>) i 11 grupper for påfølgende antistoffterapi. På dag 0 (dvs. en uke etter at MC38 cellene var implantert), ble musene injisert IP med 1) mus IgG (kontroll), (2) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9, (3) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2, eller (4) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 og anti-PD-1 antistoff monoklonalt antistoff 4H2, i en konsentrasjon på 10 mg/kg per mus. Antistoffinjeksjoner ble også administrert på dager 3, 6 og 10. De monoklonale antistoffsammensetninger som anvendes hadde lave nivåer av endotoksin og aggregerte ikke signifikant. Ved anvendelse av et elektronisk skyvelær ble tumorene målt tredimensjonalt (høyde x bredde x lengde) og tumorvolum ble beregnet. Tumormålinger ble tatt på dag 0 (tumorer i begynnelsen av behandling hadde et volum på omtrent 125 mm<3>), og på dager 3, 6, 10, 13, 17 og 20 etter antistoffinjeksjon. Mus ble underkastet eutanasi når tumorene nådde et bestemt tumor-endepunkt (et spesielt tumorvolum slik som 1500 mm<3 >og/eller når musene viste mere enn omtrent 15% vekttap).
Alle elleve mus i IgG gruppen nådde tumor-endepunktet på omtrent dag 17 (figur 24A). I gruppen med kun anti-CTLA-4 antistoff nådde 7 av elleve mus tumor-endepunktet ved omtrent dag 12 (figur 24B). I gruppen med kun anti-PD-1 antistoff nådde fire mus tumor-endepunktet ved omtrent dag 13 og to mus var tumorfrie (figur 24C). I anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff kombinasjonsgruppen nådde en mus tumor-endepunktet ved omtrent dag 17, en mus nådde tumor-endepunktet ved omtrent dag 45 og ni mus var tumorfrie på dag 45 (figur 24D).
Figur 25 viser at gjennomsnittlig tumorvolum som målt på dag 10 var omtrent 1485 mm<3 >for IgG kontrollgruppen; omtrent 1010 mm<3 >for gruppen med CTLA-4 antistoff alene; omtrent 695 mm<3 >for gruppen med PD-1 antistoff alene og omtrent 80 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff kombinasjonsgruppen. Figur 26 viser at median-tumorvolumet som målt på dag 10 var omtrent 1365 mm<3 >for IgG gruppen; omtrent 1060 mm<3 >for gruppen med anti-CTLA-4 antistoff alene; omtrent 480 mm<3 >for gruppen med anti-PD-1 antistoff alene og omtrent 15 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff kombinasjonsgruppen (som var ned til 0 mm<3 >ved dag 17).
Dette studium indikerer at, i en murin tumormodell, har behandling med kombinasjonen av CTLA-4 antistoff og PD-1 antistoff en signifikant større effekt på tumorvekst enn hvert antistoff alene, selv når en tumor allerede er godt etablert.
EKSEMPEL 15: Dosetitrering av kombinasjonsterapi (anti-CTLA-4 og anti-PD-1 antistoffer) på etablert tumorvekst
MC38 kolorektale cancerceller (PD-L1<–>) ble implantert i C57BL/6 mus (2 x 10<6 >celler/mus) i en tid som er tilstrekkelig (omtrent 6-7 dager) til å tillate dannelsen av tumorer som beskrevet i eksempel 3. Grupper på 10 mus ble injisert IP på dager 0, 3, 6 og 10 som følger: gruppe (A) mus IgG (kontroll, 20 mg/kg), gruppe (B) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg) og mus IgG (10 mg/kg), gruppe (C) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (10 mg/kg) og mus IgG (10 mg/kg), gruppe (D) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (10 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg), gruppe (E) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (3 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff monoklonalt antistoff 4H2 (3 mg/kg), eller gruppe (F) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (1 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff monoklonalt antistoff 4H2 (1 mg/kg). Ved å anvende et elektronisk skyvelær ble tumorer målt tredimensjonalt (høyde x bredde x lengde) og tumorvolum ble beregnet. Tumormålinger ble gjennomført på begynnelsen av behandlingen (dvs. på dag 0 hadde tumorer et gjennomsnittlig volum på omtrent 90 mm<3>), og på dager 3, 6, 10, 13, 17 og 20 etter antistoffbehandling. Mus ble underkastet eutanasi når tumorene nådde et bestemt tumor-endepunkt (et spesielt tumorvolum slik som 1500 mm<3 >og/eller når musene viste mere enn omtrent 15% vekttap).
Figur 27A viser at alle 10 kontrollmusene hadde nådd et tumor-endepunkt. Figur 27B viser at gruppen behandlet med 10 mg/kg anti-PD-1 antistoff (gruppe B) hadde 6 mus som nådde tumor-endepunktet og 4 mus med tumorer med et volum på omtrent 750 mm<3 >eller mindre. Figur 27C viser at gruppen behandlet med 10 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe C) hadde 3 mus som nådde tumor-endepunktet og 7 mus med tumorer med et volum på 1000 mm<3 >eller mindre. Figur 27D viser at gruppen behandlet med en kombinasjon av 10 mg/kg anti-PD-1 antistoff med 10 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe D) hadde 2 mus med tumorer med et volum på omtrent 1000 mm<3 >eller mindre, og 8 mus var tumorfrie. Figur 27E viser at gruppen behandlet med en kombinasjon av 3 mg/kg anti-PD-1 antistoff med 3 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe E) hadde en mus som hadde nådd tumor-endepunktet, 7 mus med tumorer med et volum på omtrent 500 mm<3 >eller mindre og 2 mus som var tumorfrie. Figur 27F viser at gruppen behandlet med en kombinasjon av 1 mg/kg anti-PD-1 antistoff med 1 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe F) hadde 4 mus som hadde nådd tumor-endepunktet, 5 mus med tumorer med et volum på omtrent 1100 mm<3 >eller mindre, og en mus som var tumorfri.
Figurer 27G og 27H viser tumorvolumene i mus behandlet påfølgende med anti–PD-1 antistoff først og anti-CTLA-4 antistoff deretter, og vice versa. Musene i figur 27G mottok først 10 mg/kg anti-CTLA-4 på hver av dagene 0 og 3, og mottok deretter 10 mg/kg anti-PD-1 antistoff på hver av dagene 6 og 10. Musene i figur 27H mottok først 10 mg/kg anti-PD-1 antistoff på hver av dagene 0 og 3, og mottok deretter 10 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff på hver av dagene 6 og 10. For gruppe G på dag 27, nådde 8 mus tumor-endepunktet, en mus hadde en svært liten tumor, (som etter en signifikant utsettelse, til slutt grodde ut) og en mus var tumorfri. For gruppe H på dag 27, nådde 8 mus tumor-endepunktet og 2 var tumorfrie.
Figur 28 viser at det gjennomsnittlige tumorvolum målt på dag 10 var omtrent 1250 mm<3 >for IgG kontrollgruppen, omtrent 470 mm<3 >for PD-1 antistoffet med with IgG kontrollen, omtrent 290 mm<3 >for CTLA-4 antistoffet med IgG kontrollen (målt på dag 6); omtrent 40 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) kombinasjonsgruppen, omtrent 165 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff (3 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff (3 mg/kg) kombinasjonsgruppen, og omtrent 400 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff (1 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff (1 mg/kg) kombinasjonsgruppen. Figur 29 viser at median-tumorvolumet målt på dag 13 var omtrent 1680 mm<3 >for IgG kontrollgruppen, omtrent 400 mm<3 >for PD-1 antistoffet med IgG kontrollen, omtrent 660 mm<3 >for CTLA-4 antistoffet med IgG kontrollen, 0 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) kombinasjonsgruppen, omtrent 90 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff (3 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff (3 mg/kg) kombinasjonsgruppen, og omtrent 650 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff (1 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff (1 mg/kg) kombinasjonsgruppen. For kombinasjonsbehandlingen av anti-PD-1 antistoff med anti-CTLA-4 antistoffet, var antallet mus per gruppe som var tumorfrie på dag 27 av studiet, 8/10 (10 mg/kg), 2/10 (3 mg/kg) og 1/10 (1 mg/kg) (data ikke vist).
Dette studium indikerer at, i en murin tumormodell, virker behandling med kombinasjonen av CTLA-4 antistoff og PD-1 antistoff på en doseavhengig måte og har en signifikant større effekt på tumorvekst enn begge antistoffer alene, selv ved lavere doser og selv når tumoren allerede er vel etablert. Dessuten kan antistoffene administreres påfølgende (anti-CTLA-4 antistoff først og deretter anti-PD-1 antistoff, eller vice versa) og kombinasjonen er fremdeles overlegen antistoff-monoterapiene.
EKSEMPEL 16: In Vivo effektivitet av kombinasjonsterapi (anti-CTLA-4 og anti-PD-1 antistoffer) på fibrosarkometablering og vekst
SA1/N fibrosarkomceller (PD-L1<–>) (Leach et al. (1996) Science 271:1734-1736) ble implantert subkutant i A/J mus (2 x 10<6 >celler/mus) på dag 0. På dager 1, 4, 7 og 11 etter implantasjon ble musene injisert IP som følger: gruppe (A) PBS alene (omtalt som “vehikkel”), gruppe (B) mus IgG (kontroll, 10 mg/kg per mus), gruppe (C) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg per mus), gruppe (D) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (10 mg/kg eller 0,2 mg/kg per mus), og gruppe (E) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg per mus) i kombinasjon med anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (0,2 mg/kg per mus). Studiet varte i 41 døgn og tumormålinger ble tatt forskjellige dager gjennom hele studieforløpet (se figur 29). Tumorvolum ble beregnet ved å måle tumorer i tre dimensjoner (høyde x bredde x lengde) ved å anvende et elektronisk skyvelær. Mus ble underkastet eutanasi når tumorene nådde et bestemt tumor-endepunktvolume på 1500 mm<3 >og/eller en ulcerert tumor.
Figurer 30A og 30B viser at 19 ut av de 20 kontroll (9/10 i gruppe A og 10/10 i gruppe B) musene hadde hver nådd et tumor-endepunkt og hadde utviklet ulcererte tumorer. Figur 30C viser at gruppen behandlet med 10 mg/kg anti-PD-1 antistoff (gruppe C) hadde 6 mus som nådde et tumor-endepunkt (2 med et volum større enn 1500 mm<3 >og 4 med en ulcerert tumor) og 4 mus som var tumorfrie. Figur 30D viser at gruppen behandlet med 10 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe D) hadde 5 mus som nådde et tumor-endepunkt (2 med et volum større enn 1500 mm<3 >og 3 med en ulcerert tumor), en mus med en liten tumor (volum på omtrent 70 mm<3>) og 4 mus som var tumorfrie. Figur 30E viser at gruppen behandlet med 0,2 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe E) hadde 10 mus som nådde et tumorendepunkt (6 med et volum større enn 1500 mm<3 >og 4 med en ulcerert tumor). Figur 30F viser at gruppen behandlet med en kombinasjon av 10 mg/kg anti-PD-1 antistoff med 0,2 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe F) hadde 2 mus som nådde et tumor-endepunkt (en med et volum større enn 1500 mm<3 >og en med en ulcerert tumor) og 8 mus som var tumorfrie.
Figurer 31 og 32 viser henholdsvis gjennomsnittlig tumorvolum og median-tumorvolumet som utviklet seg i behandlede og ubehandlede mus i løpet av studiet. Tumorvekstinhibering i mus behandlet med disse antistoffer, sammenlignet med mus behandlet med kontrollantistoffet mus IgG, er oppsummert i tabell 6.
Table 6. Tumorvekstinhibering og tumorfrie mus etter anti-PD-1 og/eller anti-CTLA-4 behandling
* TGI = tumorvekstinhibering, medianen kan kun beregnes når færre enn 50% nådde tumor-endepunktet.
<† >Grupper er som definert i figur 30. A = vehikkel (PBS); B = mus IgG; C = anti-PD-1, 10 mg/kg; D = anti-CTLA-4, 10 mg/kg; E = anti-CTLA-4, 0,2 mg/kg og F = anti-PD-1, 10 mg/kg med anti-CTLA-4, 0,2 mg/kg.
Disse data indikerer videre at kombinasjonsterapien som omfatter anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer er i alt vesentlig mere effektive enn behandling med hvert antistoff alene. Kombinasjonen er faktisk enda mere effektiv enn behandlinger med enkeltantistoff selv når kombinasjonsterapien inneholder en subterapeutisk dose av anti-CTLA-4 antistoff. Disse data indikerer overraskende også at tilstedeværelsen eller fraværet av PD-L1 på tumoren vil ha ingen effekt på effektiviteten av behandling med denne antistoffkombinasjonen, skjønt tilstedeværelsen av PD-L1 kan innvirke på effekten av antistoff-monoterapiene ved at ekspresjon av PD-L1 på tumoren også kan føre til inhibering av anti-tumor T-celle responser (se figur 40).
EKSEMPEL 17: In Vivo effektivitet og dosetitrering av kombinasjonsterapi (anti-CTLA-4 og anti-PD-1 antistoffer) på PD-L1<– >fibrosarkomvekst
SA1/N fibrosarkomceller (PD-L1<–>) ble implantert subkutant i A/J mus (2 x 10<6 >celler/mus) på dag 0 i en tid som er tilstrekkelig (omtrent 7 dager) til å tillate etableringen av en tumor. På dager 7, 10, 13 og 16 etter implantasjon, ble ti grupper av 8 mus med et gjennomsnittlig tumorvolum på 110 mm<3 >injisert IP som følger: gruppe (A) PBS alene (omtalt som “vehikkel”); gruppe (B) mus IgG (kontroll, 10 mg/kg per mus); gruppe (C) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (0,25 mg/kg); Gruppe (D) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (0,5 mg/kg per mus); gruppe (E) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (5 mg/kg); gruppe (F) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (3 mg/kg per mus); gruppe (G) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg per mus); gruppe (H) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg per mus) i kombinasjon med anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (0,25 mg/kg per mus); gruppe (I) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg per mus) i kombinasjon med anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (0,5 mg/kg per mus); og gruppe (J) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (3 mg/kg per mus)i kombinasjon med anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (0,5 mg/kg per mus).
På dager 10, 13, 16 og 19 etter implantasjon, ble to grupper på 6 mus med et gjennomsnittlig tumorvolum på 255 mm<3 >injisert IP som følger: gruppe (K) mus IgG (kontroll, 10 mg/kg per mus); og gruppe (L) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg per mus) i kombinasjon med anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (1 mg/kg per mus). Studiet varte 51 døgn og tumormålinger ble tatt på forskjellige dager under studiet (se figurer 33-38). Tumorvolum ble beregnet ved å måle tumorer i tre dimensjoner (høyde x bredde x lengde) ved å anvende et elektronisk skyvelær. Mus ble underkastet eutanasi når tumorene nådde et bestemt tumor-endepunkt av et volum på 1500 mm<3 >og/eller en ulcerert tumor.
Figur 33 viser respons på immunstimulerende antistoffbehandling i mus med tumorer med et initialt volum på omtrent 110 mm<3 >(dvs. på tidspunktet for den første antistoffbehandling). Figurer 33A og 33B viser at alle kontrollmus (grupper A og B) nådde et tumor-endepunkt (15 med tumorvolum større enn 1500 mm<3 >og 1 med en ulcerert tumor). Figurer 33C-33E viser at tumorbærende mus responderer på behandling med anti-CTLA-4 antistoff på en doseavhengig måte (f.eks. i gruppe C som mottok 0,25 mg/kg hadde 7/8 mus nådd tumor-endepunktet og en mus hadde et tumorvolum mindre enn 200 mm<3>, mens gruppe E som mottok 5 mg/kg hadde 6/8 mus som nådde tumor-endepunktet og to mus som var tumorfrie). Figurer 33F og 33G viser at mus responderte omtrent likt uavhengig av anti-PD-1 antistoffdosen (gruppe F mottok 3 mg/kg og gruppe G mottok 10 mg/kg). I motsetning viste mus som mottok en kombinasjonsterapi på 10 eller 3 mg/kg anti-PD-1 antistoff med 0,25 eller 0,5 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (grupper H, I og J) en signifikant reduksjon i tumorvekst. Figur 33J viser f.eks. at gruppen behandlet med en kombinasjon av 3 mg/kg anti-PD-1 antistoff med 0,5 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe J) hadde 2 mus som hadde ulcererte tumorer, 2 mus med tumorvolum som var mindre enn 500 mm<3 >og 4 mus som var tumorfrie. Den uventede synergistiske virkningen av et anti-PD-1 antistoff kombinert med et anti-CTLA-4 antistoff er, sammen med den overraskende effektiviteten av subterapeutiske nivåer av anti-CTLA-4 antistoff i kombinasjon, vist i figur 34 (gjennomsnittlig tumorvolum) og 35 (median tumorvolum).
Figur 36 viser responsen på immunstimulerende antistoffbehandling i mus med større tumorer, dem som har et initialt volum på omtrent 250 mm<3 >(dvs. på tidspunktet for første antistoffbehandling). Figur 36A viser at alle 6 kontrollmus (gruppe K) nådde et tumor-endepunkt (4 med et tumorvolum større enn 1500 mm<3 >og 2 med en ulcerert tumor). Figur 36B viser at gruppen behandlet med en kombinasjon av 10 mg/kg anti-PD-1 antistoff med 1 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe L) hadde en mus med en ulcerert tumor, 4 mus med tumorvolum større enn 1500 mm<3>, og en mus som var tumorfri.
Gjennomsnittlige tumorvolumer og median tumorvolumer er vist i figurer 37 og 38.
Tumorvekstinhibering i mus behandlet med disse antistoffer, sammenlig med mus behandlet med kontrollantistoffet mus IgG, er summert i tabell 7 og figur 39.s
Tabell 7. Tumorvekstinhibering etter anti-PD-1 og/eller anti-CTLA-4 behandling
* TGI = tumorvekstinhibering; medianen kunne bare beregnes når færre enn 50% av musene nådde tumor-endepunktet.
<† >Grupper er som definert i figurer 33 og 36. For mindre inital tumor: A = vehikkel (PBS); B = mus IgG, 10 mg/kg; C = anti-CTLA-4, 0,25 mg/kg; D = anti-CTLA-4, 0,5 mg/kg; E = anti-CTLA-4, 5 mg/kg; F = anti-PD-1, 3 mg/kg; G = anti-PD-1, 10 mg/kg; H = anti-PD-1, 10 mg/kg med anti-CTLA-4, 0,25 mg/kg; I = anti-PD-1, 10 mg/kg med anti-CTLA-4, 0,5 mg/kg; og J = anti-PD-1, 3 mg/kg med anti-CTLA-4, 0,5 mg/kg. For større initial tumor: K = mus IgG, 10 mg/kg; og L = anti-PD-1, 10 mg/kg med anti-CTLA-4, 0,25 mg/kg.
Sammen indikerer disse data at kombinasjonsterapien omfattende anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer er vesentlig mere effektiv enn behandling med hvert antistoff alene. I tillegg kan overraskende dosen av hvert antistoff reduseres uten at man påvirker den synergistiske effektiviteten av denne kombinasjon av immunstimulerende terapeutiske antistoffer. Kombinasjonsterapien synes fremdeles å være effektiv selv når tumormassen er moden (dvs. større).
EKSEMPEL 18: Tumorimmunitet i mus etter anti-PD-1 antistoffbehandling og re-eksponering med PD-L1<– >fibrosarkomceller
Musene som overlevde tumorfritt fra en eksponering med tumorceller og behandling med anti-PD-1 antistoff (dvs. behandling tilsvarende effektivitetsstudier beskrevet i eksempler 5 og 6) ble deretter re-eksponert med tumorceller for å undersøke immunitet mot tumordannelse etter en slik behandling. Kort, i den initiale eksponering, ble SA1/N fibrosarkomceller(PD-L1<–>) implantert subkutant i A/J mus (1 x 10<6 >celler/mus) på dag 0. På dager 1, 4, 7, 10, 14, 17 og 20 etter implantasjon ble grupper av mus injisert IP med enten mus IgG (kontroll, 10 mg/kg per mus) eller med en av forskjellige doser av anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (30, 10, 3, 1 og 0,3 mg/kg per mus). Tumordannelse og volum ble målt med et elektronisk presisjons-skyvelær to ganger per uke inntil studiet var ferdig. En gruppe på 8 mus var tumorfrie etter anti-PD1 antistoffbehandlingen (4 som var behandlet med 30 mg/kg, 2 med 3 mg/kg, en med 1 mg/kg og en med 0,3 mg/kg).
De åtte behandlede tumorfrie A/J mus ble re-eksponert ved subkutan implantasjon av 1 x 10<6 >SA1/N fibrosarkomceller/mus. Som en kontroll ble ni naïve mus implantert subkutant med 1 x 10<6 >SA1/N fibrosarkomceller/mus. Tumordannelse og volum ble målt med et elektronisk presisjons-skyvelær to ganger per uke inntil dag 62 etter implantasjon. Alle ni naïve (kontroll) musene nådde tumor-endepunktet ved dag 22 etter implantasjon av fibrosarkomcellene. I motsetning, utviklet de åtte tumorfrie mus som var re-eksponert med fibrosarkomceller ikke tumorer opp til 62 dager etter implantasjon. Figur 47 viser det gjennomsnittlige tumorvolumet for de naïve og re-eksponerte musene. Disse resultatene viser at behandling med et immunstimulerende antistoff, slik som anti-PD-1, gir det behandlede individ immunitet mot ytterligere tumordannelse, selv i nærvær av celler som er i stand til å danne en tumor.
EKSEMPEL 19: Tumorimmunitet i mus etter enkelt-antistoffterapi(anti-PD-1) eller kombinasjonsantistoff-terapi (anti-CTLA-4 og anti-PD-1) re-eksponert med PD-L1<– >kolorektale cancerceller
Mus som overlevde tumorfritt fra en eksponering med tumorceller og behandling med enten anti-PD-1 antistoff alene eller anti-PD-1 antistoff kombinert med anti-CTLA-4 antistoff (dvs. behandling tilsvarende effektivitetsstudiene beskrevet i eksempler 2-4) ble deretter re-eksponert med tumorceller for å undersøke immunitet mot tumordannelse etter slike behandlinger. Kort, i den initiale eksponering, ble MC38 kolorektale cancerceller (PD-L1<–>) implantert i C57BL/6 mus (2 x 10<6 >celler/mus) på dag 0. PÅ dager 0,3,6 og 10 etter implantasjon ble grupper av mus injisert IP med en av de etterfølgende behandlinger: (1) mus IgG (kontroll, 10 mg/kg per mus), anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2, eller (3) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 i kombinasjon med anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9. Tumorvekst ble målt med et elektronisk presisjons-skyvelær som beskrevet i eksempel 15. En gruppe på 11 mus som var tumorfrie etter anti-PD1 antistoffbehandlingen (2 totalt) eller den kombinerte anti-PD-1/anti-CTLA-4 antistoffbehandlingen (9 totalt).
De 11 behandlede tumorfrie C57BL/6 mus ble re-eksponert ved implantasjon av 2 x 10<7 >MC38 kolorektale cancerceller/mus (dvs. en dose av celler 10 x større enn den initiale eksponering). Som en kontroll ble syv naïve mus implantert med 2 x 10<7 >MC38 kolorektale cancerceller/mus. Tumordannelse og volum ble målt med et elektronisk presisjons-skyvelær under re-eksponeringsforsøket (minst 20 dager). Figur 48 viser at alle syv naïve kontrollmusene utviklet en tumor og nådde tumor-endepunktet på dag 18 etter implantasjon av de kolorektale cancercellene. I motsetning utviklet alle 11 tumorfrie mus som var re-eksponert med kolorektale cancerceller ikke tumorer opp til 18 dager etter implantasjon.
Figur 49 viser at det gjennomsnittlige tumorvolum for de naive og de re-eksponerte musene. Disse data indikerer at, tilsvarende antistoffmonoterapien, danner kombinasjonsantistoffterapien resulterende i PD-1 og CTLA-4 blokade en persistent immunitet moy tumortilbakefall.
EKSEMPEL 20: In Vivo effektivitet av kombinasjonsterapi (anti-CTLA-4 og anti-PD-1 antistoffer) på etablert tumorvekst.
CT26 kolorektale cancerceller ble implantert i BALB/C mus (2 x 10<6 >celler/mus) i en tid som er tilstrekkelig (omtrent 10 døgn) til å tillate dannelsen av tumorer. På dag 10 etter implantasjon ble tumormålinger gjennomført og mus ble randominsert basert på gjennomsnittlig tumorvolum (omtrent 250 mm<3>) i 5 grupper for påfølgende antistoffterapi. På dag 0 (dvs. 10 dager etter at CT26 cellene var implantert) ble mus injisert IP med (1) mus IgG (kontroll), (2) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9, (3) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 eller (4) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 og anti-PD-1 antistoff monoklonalt antistoff 4H2, ved en konsentrasjon på 10 mg/kg per mus. Antistoffinjeksjoner ble også administrert på dager 3, 6 og 10. De monoklonale antistoffsammensetninger som anvendes hadde lave nivåer av endotoksin og aggregerte ikke signifikant. Ved å anvende et elektronisk skyvelær ble tumorene målt tredimensjonalt (høyde x bredde x lengde) og tumorvolum ble beregnet. Tumormålinger ble tatt på dag 0 (tumorer på begynnelsen av behandlingene hadde et volum på omtrent 125 mm<3>), og på dger 3, 6, 10, 13, 17 og 20 etter antistoffinjeksjon. Mus ble underkaste eutanasi når tumorene nådde et bestemt tumor-endepunkt (et spesielt tumorvolum slik som 1500 mm<3 >og/eller når musene viste mere enn omtrent 15% vekttap). Resultatene er vist i figur 50. Dette studie indikerer at, i en murin tumormodell, har behandling med kombinasjonen av CTLA-4 antistoff og PD-1 antistoff en signifikant større effekt på tumorvekst enn hvert antistoff alene, selv når tumor allerede er vel etablert.
EKSEMPEL 21: Effekt av humant anti-PD-1 antistoff på funksjon
av T-regulerende celler
T-regulerende celler er lymfocytter som undertrykker immunresponsen. I dette eksempel ble T-regulerende celler testet for den inhiberende virkning på proliferasjon og IFN-gammasekresjon av CD4+CD25-T-celler i nærvær eller fravær anti-PD-1 humant monoklonalt antistoff.
T-regulerende celler ble renset fra PBMC ved å anvende et CD4+CD25+ regulerende T-celleisolasjonskit (Miltenyi Biotec). T-regulerende celler ble tilsatt til en blandet lymfocyttreaksjon (se over) inneholdende rensede CD4+CD25- T-celler og allogene dendrittiske celler i et 2:1 forhold av CD4+CD25-til T-regulerende celler. Anti-PD-1 monoklonalt antistoff 5C4 ble tilsatt i en konsentrasjon på 10 μg/ml. Som en negativ kontroll ble enten ikke noe antistoff eller et isotype kontrollantistoff anvendt. Kultursupernatanter ble høstet på dag 5 for cytokinmålinger ved anvendelse av et Beadlyte cytokindeteksjonssystem (Upstate). Cellene ble merket med <3>H-tymidin, dyrket i ytterligere 18 timer og analysert for celleproliferasjon. Resultatene er vist i figurer 51AS (T-celleproliferasjon) og 51B (IFN-gammasekresjon). Tilsetningen av anti-PD-1 humant monoklonalt antistoff 5C4 opphevet delvis inhibering innført ved T-reg celler på proliferasjon og IFN-gamma sekresjon av CD4+CD25-T-celler, som indikerer at anti-PD-1 antistoffer har en effekt på T-regulerende celler.
EKSEMPEL 22: Effekt av humant anti-PD-1 antistoff på T-
celleaktivering
I dette eksempel ble effekt av blokade av PD-1 spor ved anti-PD-1 antistoff 5C4 på T-celleaktivering undersøkt.
Rensede humane CD4+ T-celler (Dynal CD4 T-cellerensekit) ble aktivert med 1 μg/ml oppløselig anti-CD3 antistoff (BD) i nærvær av autologe monocytter eller monocytt-avledede dendrittiske celler (DC’er). Monocytter ble renset ved å anvende Miltenyi CD14 monocytt-rensekit, og DC’er ble generert in vitro etter dyrking av monocytter med GM-CSF og IL-4 (PeproTech) i 7 døgn. Etter tre døgns aktivering i nærvær eller fravær av titrert anti-PD-1 antistoff eller irrelevant isotype kontroll mAb, ble kultursupernatanter høstet for ELISA analys eav IFN-gamma sekresjon mens tritiert tymidin ble tilsatt under de siste 18 timene av analysen for å måle T-celleproliferasjon. Resultatene vist i figurer 52A og 52B viser at PD-1 blokade ved anti-PD-1 antistoff resulterte i økt T-celleproliferasjon og IGFN-gamma sekresjon. Synergistisk effekt ved anti-PD-1 antistoff og anti-CTLA-4 antistoff på T-celleaktivering (spesifikt på IFN-gamma sekresjon) i nærvær av monocytter ble også observert.
EKSEMPEL 23: Bestemmelse av ADDC aktivitet på anti-PD-1 antistoff
I dette eksempel ble en antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADDC) analyse gjennomført for å evaluere om anti-PD-1 antistoff kunne indusere ADDC mot targetceller. To versjoner av 5C4, en med Fc region av humant IgG1 (5C4-IgG1) og den andre med en Fc region av humant IgG4 (5C4-IgG4) ble testet i analysen. “Delfia Cell Cytoxicity Kit” fra Perkin Elmer ble anvendt for analysen. Kort ble rensede humane CD4 T-celler (Dynal CD4 T-celle rensekit) aktivert ved platebundet anti-CD3 antistoff (BD) for å indusere PD-1 ekspresjon. Target-aktiverte CD4 T-celler ble deretter merket med BATDA reagens. Merkede CD4 T-celler ble tilsatt til en V-bunn 96-brønns plate etterfulgt av tilsetning av human PBMC (et effektor-til-target(E/T) celleforhold på 50:1) og designet antistoff. Etter inkubasjon i 1 time ved 37ºC ble platen nedsentrifugert. Supernatant ble overført til en flatbunnet 96-brønns plate og platen ble avlest ved anvendelse av en RubyStar plateavleser. Resultatet viste at 5C4-IgG4 ikke medierte ADCC på aktiverte CD4 T-celler, mens 5C4-IgG1 medierte ADCC på aktiverte CD4 T-celler (figur 53), som indikerer at ADCC aktivitet er relatert til Fc regionen av anti-PD-1 antistoffet.
EKSEMPEL 24: Måling av komplementavhengig cytotoksisitet av
anti-PD-1 antistoff
I dette eksempel ble komplementavhengig cytotoksisitet (CDC) av anti-PD-1 antistoff undersøkt. To versjoner av 5C4, et med Fc region av humant IgG1 (5C4-IgG1) og det andre med Fc region av humant IgG4 (5C4-IgG4) ble testet i analysen. Kort ble rensede humane CD4 celler (Dynal CD4 T-cellerensekit) aktivert ved plate-bunnet anti-CD3 antistoff (BD) for å indusere PD-1 ekspresjon. Seriefortynninger av anti-PD-1 antistoff (5C4) og kontrollantistoffer fra 50 µg/ml til 640 pg/ml ble testet for CDC i nærvær av humant komplement (Quidel-A113). Alamar-blått (Biosource International) ble anvendt for å måle cytotoksisiteten. Platen ble avlest på en fluorescerende plateavleser (EX530 EM590). Antall levedyktige celler er proporsjonal med fluorescensenheter. Resultater viste av hverken 5C4-IgG1 eller 5C4-IgG4 medierte CDC på aktiverte CD4 T-celler, mens det positive kontrollantistoff (anti-HLA-ABC antistoff) gjorde dette (figur 54).
EKSEMPEL 25: Bestemmelse av PD-1 ekspresjon på humane T-celler
I dette eksempel ble humane PBMC’er fra forskjellige donorer undersøkt for PD-1 ekspresjon på forskjellige celle-undergrupper ved hjelp av FACS. Biotinylert anti-PD-1 antistoff, som har utvist en mye høyere sensitivitet enn kommersielt tilgjengelig anti-PD-1 antistoff på deteksjon av PD-1 molekyler på celleoverflate, ble anvendt i analysen. Bundet antistoff ble detektert ved å anvende et PE-konjugert streptavidin. Flow-cytometriske analyser ble gjennomført ved å anvende et FACScan flow-cytometer (Becton Dickinson) og Flowjo software (Tree Star). PD-1 ekspresjon ble detektert på enkelte perifere huamen T-celler, men ikke på B celler eller monocytter. Ytterligere undersøkelse av T-celle undergrupper indikerer at PD-1 er uttrykt på CD4 og CD8 memory og effektor T-celler, men er fraværende på naive CD4 eller CD8 T-celler.
Den foreliggende oppfinnelse skal ikke begrenses ved rammen av de spesifikke utførelsesformer som er beskrevet heri.
Forskjellige modifikasjoner av oppfinnelsen i tillegg til dem som er beskrevet heri vil klart fremgå for de fagkyndige ut fra den foregående beskrivelse og de vedlagte tegninger.
Slike modifikasjoner skal falle innenfor rammen av de vedlagte kravene. Oppfinnelsen skal derfor kun begrenses ved uttrykkene i de vedlagte kravene sammen med alle de ekvivalenter som er tilhørende i kravene.
Claims (31)
1. Isolert humant monoklonalt antistoff, eller en antigenbindende del derav,
k a r a k t e r i s e r t v e d a t antistoffet binder til PD-1 og hvor antistoffet utviser minst en av de etterfølgende egenskaper:
a) binder til humant PD-1 med a KD på 1 x 10<-7>M eller mindre; b) binder i alt vesentlig ikke til human CD28, CTLA-4 eller ICOS;
c) øker T-celleproliferasjon i en ”Mixed Lymphocyte Reaction” (MLR) analyse;
d) øker interferon-gamma produksjon i en MLR analyse;
e) øker interleukin-2(IL-2) sekresjon i en MLR analyse.
2. Isolert monoklonalt antistoff, eller en antigen-bindende del derav,
k a r a k t e r i s e r t v e d a t antistoffet krysskonkurrerer for binding til PD-1 med et referanseantistoff, hvor referanseantistoffet er valgt fra gruppen som består av: a) et antistoff som omfatter en human tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 1 og en human lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 8;
b) et antistoff som omfatter en human tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 2 og en human lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 9;
c) et antistoff som omfatter en human tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 3 og en human lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 10;
d) et antistoff som omfatter en human tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 4 og en human lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 11;
e) et antistoff som omfatter en human tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 5 og en human lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 12;
f) et antistoff som omfatter en human tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 6 og en human lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 13; og
g) et antistoff som omfatter en human tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 7 og en human lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 14.
3. Isolert monoklonalt antistoff, eller antigen-bindende del derav,
k a r a k t e r i s e r t v e d a t antistoffet er valgt fra gruppen som består av:
a) et antistoff som omfatter
et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 15;
et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 22;
et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 29;
et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 36;
et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 43; og
et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 50;
b) et antistoff som omfatter
et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 16;
et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 23;
et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 30;
et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 37;
et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 44; og
et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 51;
c) et antistoff som omfatter
et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 17;
et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 24;
et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 31;
et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 38;
et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 45; og
et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 52;
d) et antistoff som omfatter
et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 18;
et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 25;
et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 32;
et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 39;
et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 46; og
et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 53;
e) et antistoff som omfatter
et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 19;
et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 26;
et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 33;
et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 40;
et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 47; og
et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 54;
f) et antistoff som omfatter
et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 20;
et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 27;
et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 34;
et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 41;
et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 48; og
et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 55; og
g) et antistoff som omfatter
et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 21;
et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 28;
et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 35;
et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 42;
et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 49; og
et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 56;
hvor antistoffet spesifikt binder PD-1.
4. Isolert monoklonalt antistoff, eller antigen-bindende del derav,
k a r a k t e r i s e r t v e d a t antistoffet er valgt fra gruppen som består av:
a) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 1; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 8;
b) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 2; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 9;
c) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 3; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 10;
d) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 4; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 11;
e) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 5; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 12; eller
f) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 6; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 13; pg
g) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 7; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 14;
hvor antistoffet spesifikt binder PD-1.
5. Sammensetning,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter antistoffet, eller antigen-bindende del derav, som angitt i krav 1, og en farmasøytisk aksepterbar bærer.
6. Immunokonjugat,
k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter antistoffet, eller antigen-bindende del derav, som angitt i krav 1, koblet til et terapeutisk middel.
7. Bispesifikt molekyl,
k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter antistoffet, eller antigen-bindende del derav, som angitt i krav 1, koblet til en andre funksjonell enhet med en forskjellig bindingsspesifisitet enn nevnte antistoff, eller antigenbindende del derav.
8. Isolert nukleinsyremolekyl,
k a r a k t e r i s e r t v e d at det koder for antistoffet, eller antigen-bindende del derav som angitt i krav 1.
9. Ekspresjonsvektor,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter nukleinsyremolekylet som angitt i krav 8.
10. Vertscelle,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter ekspresjonsvektoren som angitt i krav 9.
11. Transgen mus,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter human immunoglobulin tung og lett kjede transgener hvor musene uttrykker antistoffet som angitt i krav 1.
12. Hybridom,
k a r a k t e r i s e r t v e d at det er fremstilt fra musen som er angitt i krav 11, hvor hybridomet produserer nevnte antistoff.
13. Fremgangsmåte for å modulere en immunrespons i et individ,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter administrering til individet av antistoffet, eller antigen-bindende del derav, som angitt i krav 1, slik at immunresponsen i individet moduleres.
14. Fremgangsmåte for å inhibere vekst av tumorceller i et individ,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter administrering til et individ av antistoffet, eller antigenbindende del derav, som angitt i krav 1 i en mengde som er effektiv til å inhibere vekst av tumorcellene.
15. Fremgangsmåte som angitt i krav 14, hvor tumorcellene er av en cancer valgt fra gruppen som består av melanom, renal cancer, prostatacancer, brystcancer, koloncancer og lungecancer.
16. Fremgangsmåte for å behandle en infeksjonssykdom i et individ,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter administrering til individet av antistoffet, eller antigen-bindende del derav, som angitt i krav 1 slik at individet behandles for infeksjonssykdommer.
17. Fremgangsmåte for å øke en immunrespons mot et antigen i et individ,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter administrering til individet av: (i)antigenet; og (ii) antistoffet, eller antigen-bindende del derav, som angitt i krav 1 slik at en immunrespons mot antigenet i individet økes.
18. Fremgangsmåte som angitt i krav 17, hvor antigenet er et tumorantigen, et viralt antigen, et bakterielt antigen eller et antigen fra et patogen.
19. Fremgangsmåte for å behandle en hyperproliferativ sykdom,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter :
(a) administrering av et anti-PD-1 antistoff til et individ, og
(b) administrering av et anti-CTLA-4 antistoff til individet.
20. Fremgangsmåte som angitt i krav 19, hvor anti-PD-1 antistoffet administreres ved en subterapeutisk dose.
21. Fremgangsmåte som angitt i krav 19, hvor anti-CTLA-4 antistoffet administreres ved en subterapeutisk dose.
22. Fremgangsmåte som angitt i krav 19, hvor anti-PD-1 antistoffet og anti-CTLA-4 antistoffet hver administreres ved en subterapeutisk dose.
23. Fremgangsmåte som angitt i krav 19, hvor den hyperproliferative sykdom er cancer.
24. Fremgangsmåte som angitt i krav 23, hvor canceren er koloncancer.
25. Fremgangsmåte som angitt i krav 19, hvor det anti-PD-1 humane sekvens monoklonale antistoffet er valgt fra gruppen som består av:
a) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 1; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 8;
b) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 2; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 9;
c) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 3; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 10;
d) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 4; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 11;
e) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 5; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 12; eller
f) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 6; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 13; og
g) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 7; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 14.
26. Fremgangsmåte for å endre en negativ hendelse assosiert med behandling av en hyperproliferativ sykdom med et immunstimulerende middel,
k a r a k t e r i s e r t v e d a t den omfatter:
(a) administrering av et anti-PD-1 antistoff til et individ, og
(b) administrering av en subterapeutisk dose av anti-CTLA-4 antistoff til individet.
27. Fremgangsmåte som angitt i krav 26, hvor anti-PD-1 antistoffet administreres i en subterapeutisk dose.
28 . Fremgangsmåte som angitt i krav 26, hvor den hyperproliferative sykdom er cancer.
29. Fremgangsmåte som angitt i krav 28, hvor canceren er koloncancer.
30. Fremgangsmåte som angitt i krav 26, hvor det anti-PD-1 humane sekvens monoklonale antistoffet er valgt fra gruppen som består av:
a) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 1; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 8;
b) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 2; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 9;
c) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 3; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 10;
d) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 4; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 11;
e) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 5; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 12; eller
f) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 6; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 13; og
g) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 7; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 14.
31. Fremgangsmåte for fremstilling av et anti-PD-1 antistoff, k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter:
(a) å tilveiebringe: (i) en tung kjede variabel region antistoffsekvens som omfatter en CDR1 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21, en CDR2 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28, og en CDR3 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35; eller (ii) en lett kjede variabel region antistoffsekvens som omfatter CDR1 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42, en CDR2 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49 og en CDR3 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO:50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56;
(b) å endre minst en aminosyrerest innen minst en variabel region antistoffsekvens, hvor nevnte sekvens er valgt fra tung kjede variabel region antistoffsekvensen og lett kjede variabel region antistoffsekvensen, for å danne minst en endret antistoffsekvens; og
(c) å uttrykke den endrede antistoffsekvensen som et
protein.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US67946605P | 2005-05-09 | 2005-05-09 | |
US73843405P | 2005-11-21 | 2005-11-21 | |
US74891905P | 2005-12-08 | 2005-12-08 | |
PCT/JP2006/309606 WO2006121168A1 (en) | 2005-05-09 | 2006-05-02 | Human monoclonal antibodies to programmed death 1(pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20200470A1 true NO20200470A1 (no) | 2008-02-11 |
Family
ID=37396674
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20075697A NO341219B1 (no) | 2005-05-09 | 2007-11-07 | Isolert, humant monoklonal antistoff, immunokonjugat, sammensetning og bispesifikt molekyl |
NO20170138A NO344818B1 (no) | 2005-05-09 | 2017-01-30 | Monoklonalt antistoff eller en antigenbindende del derav |
NO2018008C NO2018008I1 (no) | 2005-05-09 | 2018-02-14 | Nivolumab |
NO20200470A NO20200470A1 (no) | 2005-05-09 | 2020-04-17 | Humane monoklonale antistoffer mot programmert død 1 (pd-1) og fremgangsmåter for å behandle cancer ved anvendelse av anti-pd-1 antistoffer alene eller i kombinasjon med andre immunterapeutika |
NO2023031C NO2023031I1 (no) | 2005-05-09 | 2023-08-23 | Nivolumab |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20075697A NO341219B1 (no) | 2005-05-09 | 2007-11-07 | Isolert, humant monoklonal antistoff, immunokonjugat, sammensetning og bispesifikt molekyl |
NO20170138A NO344818B1 (no) | 2005-05-09 | 2017-01-30 | Monoklonalt antistoff eller en antigenbindende del derav |
NO2018008C NO2018008I1 (no) | 2005-05-09 | 2018-02-14 | Nivolumab |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO2023031C NO2023031I1 (no) | 2005-05-09 | 2023-08-23 | Nivolumab |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US8008449B2 (no) |
EP (6) | EP1896582A4 (no) |
JP (9) | JP4361545B2 (no) |
KR (3) | KR101498834B1 (no) |
CN (5) | CN109485727A (no) |
AU (1) | AU2006244885B2 (no) |
BR (1) | BRPI0610235B8 (no) |
CA (3) | CA2970873C (no) |
CY (2) | CY2015057I1 (no) |
DK (2) | DK2161336T4 (no) |
ES (2) | ES2720160T3 (no) |
FR (1) | FR15C0087I2 (no) |
HK (1) | HK1140793A1 (no) |
HU (2) | HUE044719T2 (no) |
IL (2) | IL187108A (no) |
LT (2) | LT2439273T (no) |
LU (1) | LU92904I2 (no) |
MX (1) | MX2007013978A (no) |
NL (1) | NL300782I2 (no) |
NO (5) | NO341219B1 (no) |
NZ (1) | NZ563193A (no) |
PL (2) | PL2439273T3 (no) |
PT (2) | PT2161336E (no) |
RU (4) | RU2494107C2 (no) |
SI (2) | SI2161336T1 (no) |
TW (1) | TWI379898B (no) |
WO (1) | WO2006121168A1 (no) |
Families Citing this family (1831)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
US7030219B2 (en) | 2000-04-28 | 2006-04-18 | Johns Hopkins University | B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules |
WO2003086459A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Medarex, Inc. | Methods of treatement using ctla-4 antibodies |
FI2206517T3 (fi) | 2002-07-03 | 2023-10-19 | Ono Pharmaceutical Co | Immuunopotentioivia koostumuksia käsittäen anti-PD-L1 -vasta-aineita |
JP5401001B2 (ja) | 2002-09-11 | 2014-01-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 免疫関連疾患の治療のための新規組成物と方法 |
DE10347710B4 (de) | 2003-10-14 | 2006-03-30 | Johannes-Gutenberg-Universität Mainz | Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung |
LT2439273T (lt) | 2005-05-09 | 2019-05-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš programuotos mirties 1(pd-1) baltymą, ir vėžio gydymo būdai, naudojant vien tik anti-pd-1 antikūnus arba derinyje su kitais imunoterapiniais vaistais |
AU2006244068B9 (en) | 2005-05-10 | 2012-10-25 | Incyte Holdings Corporation | Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same |
RU2596491C2 (ru) | 2005-06-08 | 2016-09-10 | Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют | Способы и композиции для лечения персистирующих инфекций |
CN105330741B (zh) | 2005-07-01 | 2023-01-31 | E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体 |
DE102005046490A1 (de) | 2005-09-28 | 2007-03-29 | Johannes-Gutenberg-Universität Mainz | Modifikationen von RNA, die zu einer erhöhten Transkriptstabilität und Translationseffizienz führen |
US7700567B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-04-20 | Supergen, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
AU2006321593B2 (en) | 2005-12-07 | 2012-10-04 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | CTLA-4 antibody dosage escalation regimens |
US8216996B2 (en) | 2006-03-03 | 2012-07-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Multimer of extracellular domain of cell surface functional molecule |
EP2061504A4 (en) * | 2006-09-20 | 2010-01-27 | Univ Johns Hopkins | COMBINATION THERAPY FOR CANCER AND INFECTION DISEASES WITH ANTI-B7-H1 ANTIBODIES |
CN101663323A (zh) * | 2006-12-27 | 2010-03-03 | 埃默里大学 | 用于治疗传染病和肿瘤的组合物和方法 |
AU2013200388B2 (en) * | 2006-12-27 | 2014-10-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for the treatment of infections and tumors |
US20100055111A1 (en) * | 2007-02-14 | 2010-03-04 | Med. College Of Georgia Research Institute, Inc. | Indoleamine 2,3-dioxygenase, pd-1/pd-l pathways, and ctla4 pathways in the activation of regulatory t cells |
CN107011445B (zh) | 2007-06-01 | 2021-06-29 | 马里兰大学巴尔的摩分校 | 免疫球蛋白恒定区Fc受体结合剂 |
DK2170959T3 (da) * | 2007-06-18 | 2014-01-13 | Merck Sharp & Dohme | Antistoffer mod human programmeret dødsreceptor pd-1 |
AU2014201367B2 (en) * | 2007-06-18 | 2016-01-28 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Antibodies to human programmed death receptor pd-1 |
US20090028857A1 (en) * | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Cell Genesys, Inc. | Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof |
US9243052B2 (en) | 2007-08-17 | 2016-01-26 | Daniel Olive | Method for treating and diagnosing hematologic malignancies |
EP2225397A4 (en) | 2007-11-28 | 2011-08-17 | Univ Montreal | PD-1 MODULATION AND USES THEREOF |
ES2848323T3 (es) | 2008-01-31 | 2021-08-06 | Inst Nat Sante Rech Med | Anticuerpos contra CD39 humano y uso de los mismos para inhibir la actividad de las células T reguladoras |
EP2262837A4 (en) * | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
SG10201402815VA (en) | 2008-04-09 | 2014-09-26 | Genentech Inc | Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
US9017660B2 (en) | 2009-11-11 | 2015-04-28 | Advaxis, Inc. | Compositions and methods for prevention of escape mutation in the treatment of Her2/neu over-expressing tumors |
WO2009143167A2 (en) | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Advaxis | Dual delivery system for heterologous antigens |
US9650639B2 (en) | 2008-05-19 | 2017-05-16 | Advaxis, Inc. | Dual delivery system for heterologous antigens |
JP5945096B2 (ja) * | 2008-07-04 | 2016-07-05 | 小野薬品工業株式会社 | 抗ヒトpd−1抗体の癌に対する治療効果を最適化するための判定マーカーの使用 |
KR101783004B1 (ko) * | 2008-07-08 | 2017-09-28 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | 인돌아민 2,3-디옥시게나아제의 억제제로서의 1,2,5-옥사디아졸 |
WO2010014784A2 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
US20110159023A1 (en) * | 2008-08-25 | 2011-06-30 | Solomon Langermann | Pd-1 antagonists and methods for treating infectious disease |
NZ591130A (en) | 2008-08-25 | 2012-09-28 | Amplimmune Inc | Compositions comprising a PD-1 antagonists and cyclophosphamide and methods of use thereof |
WO2010029434A1 (en) | 2008-09-12 | 2010-03-18 | Isis Innovation Limited | Pd-1 specific antibodies and uses thereof |
AU2009290544B2 (en) | 2008-09-12 | 2015-07-16 | Oxford University Innovation Limited | PD-1 specific antibodies and uses thereof |
ES2592216T3 (es) | 2008-09-26 | 2016-11-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Anticuerpos anti-PD-1, PD-L1 y PD-L2 humanos y sus usos |
JP2012508563A (ja) * | 2008-11-12 | 2012-04-12 | シェーリング コーポレイション | 抗IGF1R発現の増強のためのβGl−IGGイントロン |
EP2356446A4 (en) * | 2008-11-14 | 2014-03-19 | Brigham & Womens Hospital | DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC METHODS RELATING TO CANCER STEM CELLS |
US11542328B2 (en) | 2008-11-14 | 2023-01-03 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods relating to cancer stem cells |
DK2370593T3 (en) | 2008-11-28 | 2016-07-04 | Univ Emory | A method for determining the effect of PD-1 Antagonists |
SI2376535T1 (sl) | 2008-12-09 | 2017-07-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protitelesa anti-pd-l1 in njihova uporaba za izboljšanje funkcije celic t |
JP5844159B2 (ja) * | 2009-02-09 | 2016-01-13 | ユニヴェルシテ デクス−マルセイユUniversite D’Aix−Marseille | Pd−1抗体およびpd−l1抗体ならびにその使用 |
US8394922B2 (en) | 2009-08-03 | 2013-03-12 | Medarex, Inc. | Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof |
ES2681214T3 (es) | 2009-09-30 | 2018-09-12 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Inmunoterapia de combinación para el tratamiento del cáncer |
PL3072526T3 (pl) | 2009-10-16 | 2019-04-30 | Oncomed Pharm Inc | Kombinacja terapeutyczna i zastosowanie przeciwciał antagonistycznych względem DLL4 i środków antyhipertensyjnych |
US10016617B2 (en) | 2009-11-11 | 2018-07-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination immuno therapy and radiotherapy for the treatment of Her-2-positive cancers |
TW201134488A (en) * | 2010-03-11 | 2011-10-16 | Ucb Pharma Sa | PD-1 antibodies |
JP5920929B2 (ja) | 2010-03-11 | 2016-05-18 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | Pd−1抗体 |
US20110288545A1 (en) * | 2010-04-22 | 2011-11-24 | Old Dominion University Research Foundation | Method and Device for Ablation of Cancer and Resistance to New Cancer Growth |
ES2564841T3 (es) | 2010-05-14 | 2016-03-29 | The General Hospital Corporation | Composiciones y métodos para identificar neoantígenos específicos de un tumor |
WO2011146382A1 (en) * | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Improved immunotherapeutic dosing regimens and combinations thereof |
US10010439B2 (en) | 2010-06-13 | 2018-07-03 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US8628554B2 (en) | 2010-06-13 | 2014-01-14 | Virender K. Sharma | Intragastric device for treating obesity |
US10420665B2 (en) | 2010-06-13 | 2019-09-24 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US9526648B2 (en) | 2010-06-13 | 2016-12-27 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
JP2013532153A (ja) * | 2010-06-18 | 2013-08-15 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド | 慢性免疫病に対する免疫治療のためのtim−3およびpd−1に対する二重特異性抗体 |
CN103154036B (zh) | 2010-07-28 | 2016-05-11 | 格利克尼克股份有限公司 | 天然人蛋白片段的融合蛋白以产生有序多聚化免疫球蛋白fc组合物 |
EP3578205A1 (en) | 2010-08-06 | 2019-12-11 | ModernaTX, Inc. | A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof |
WO2012138377A2 (en) | 2010-10-01 | 2012-10-11 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | The use of listeria vaccine vectors to reverse vaccine unresponsiveness in parasitically infected individuals |
US20120237975A1 (en) | 2010-10-01 | 2012-09-20 | Jason Schrum | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
US20140031250A1 (en) | 2010-10-07 | 2014-01-30 | David Tsai Ting | Biomarkers of Cancer |
CN103687611A (zh) | 2011-03-11 | 2014-03-26 | 阿德瓦希斯公司 | 基于李斯特菌属的佐剂 |
EP2691101A2 (en) | 2011-03-31 | 2014-02-05 | Moderna Therapeutics, Inc. | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
CN103429264A (zh) | 2011-03-31 | 2013-12-04 | 默沙东公司 | 针对人程序性死亡受体pd-1的抗体的稳定制剂和有关的治疗 |
LT2699264T (lt) | 2011-04-20 | 2018-07-10 | Medimmune, Llc | Antikūnai ir kitos molekulės, kurios jungiasi prie b7-h1 ir pd-1 |
HRP20211595T1 (hr) | 2011-05-24 | 2022-01-21 | BioNTech SE | Individualizirana cjepiva protiv raka |
US8852599B2 (en) | 2011-05-26 | 2014-10-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunoconjugates, compositions for making them, and methods of making and use |
ES2705950T3 (es) | 2011-06-03 | 2019-03-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib |
ES2671748T3 (es) | 2011-07-21 | 2018-06-08 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas |
TW201840336A (zh) | 2011-08-01 | 2018-11-16 | 美商建南德克公司 | 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法 |
ES2893855T3 (es) | 2011-08-11 | 2022-02-10 | Ono Pharmaceutical Co | Agente terapéutico para enfermedades autoinmunes que comprende agonista de PD-1 |
AU2012302051B2 (en) | 2011-08-30 | 2017-04-27 | Astex Pharmaceuticals, Inc. | Decitabine derivative formulations |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
LT3485903T (lt) | 2011-09-23 | 2023-02-27 | Mereo Biopharma 5, Inc. | Vegf/ dll4 surišantys agentai ir jų panaudojimas |
CA2850624A1 (en) | 2011-10-03 | 2013-04-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof |
GB201117313D0 (en) | 2011-10-07 | 2011-11-16 | Gt Biolog Ltd | Bacterium for use in medicine |
WO2013053775A1 (en) | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Universität Zürich Prorektorat Mnw | Combination medicament comprising il-12 and an agent for blockade of t-cell inhibitory molecules for tumour therapy |
US11951157B2 (en) | 2011-10-11 | 2024-04-09 | Universitat Zurich | Methods of treating malignant tumour with IL-12 and anti-PD-1 antibody |
BR112014012727B1 (pt) | 2011-11-29 | 2022-10-25 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd | Cloridrato de 6-amino-9-[(3r)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-di-hidro-8h-puri- 8-ona e composição farmacêutica |
KR20140102759A (ko) | 2011-12-16 | 2014-08-22 | 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물 |
EP2797942B1 (en) | 2011-12-28 | 2018-10-31 | Galectin Therapeutics Inc. | Composition of novel carbohydrate drug for treatment of human diseases |
CA2899433A1 (en) * | 2012-01-27 | 2013-08-01 | Gliknik Inc. | Fusion proteins comprising igg2 hinge domains |
CA2863658C (en) * | 2012-02-03 | 2023-03-14 | Emory University | Immunostimulatory compositions, particles, and uses related thereto |
MX350539B (es) | 2012-02-13 | 2017-09-08 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de enediino, conjugados de los mismos y sus usos y metodos. |
JP6152120B2 (ja) | 2012-02-15 | 2017-06-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Fc受容体に基づくアフィニティークロマトグラフィー |
SG10201700392UA (en) | 2012-03-12 | 2017-03-30 | Advaxis Inc | Suppressor cell function inhibition following listeria vaccine treatment |
WO2013143555A1 (en) | 2012-03-26 | 2013-10-03 | Biontech Ag | Rna formulation for immunotherapy |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
CA2868398A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides |
US9878056B2 (en) | 2012-04-02 | 2018-01-30 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
JP6378170B2 (ja) | 2012-04-12 | 2018-08-22 | イェール ユニバーシティーYale University | 異なる医薬品の制御送達のためのビヒクル |
WO2013169693A1 (en) | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating cancer using an il-21 polypeptide and an anti-pd-1 antibody |
US9856320B2 (en) | 2012-05-15 | 2018-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling |
EP3556776A1 (en) | 2012-05-31 | 2019-10-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and vegf antagonists |
PT3176170T (pt) | 2012-06-13 | 2019-02-05 | Incyte Holdings Corp | Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr |
AR091649A1 (es) | 2012-07-02 | 2015-02-18 | Bristol Myers Squibb Co | Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
EP2872646B1 (en) * | 2012-07-12 | 2017-08-30 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | Methods for predicting the survival time and treatment responsiveness of a patient suffering from a solid cancer with a signature of at least 7 genes |
CN112587658A (zh) | 2012-07-18 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 癌症的靶向免疫治疗 |
CN111499755A (zh) * | 2012-08-03 | 2020-08-07 | 丹娜法伯癌症研究院 | 抗-pd-l1和pd-l2双结合抗体单一试剂及其使用方法 |
US9682143B2 (en) | 2012-08-14 | 2017-06-20 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for inducing immune response to disease |
US10131712B2 (en) * | 2012-08-14 | 2018-11-20 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with T-cell redirecting bispecific antibodies and checkpoint inhibitors |
US20150231241A1 (en) | 2012-08-14 | 2015-08-20 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for inducing immune response to disease |
US9315567B2 (en) * | 2012-08-14 | 2016-04-19 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease |
CA2882296A1 (en) | 2012-08-20 | 2014-02-27 | Gliknik Inc. | Molecules with antigen binding and polyvalent fc gamma receptor binding activity |
EP3981791A1 (en) | 2012-08-30 | 2022-04-13 | Amgen Inc. | A method for treating melanoma using a herpes simplex virus and an immune checkpoint inhibitor |
US9872909B2 (en) * | 2012-09-17 | 2018-01-23 | Galeotin Therapeutics, Inc. | Method for enhancing specific immunotherapies in cancer treatment |
WO2014047085A2 (en) * | 2012-09-20 | 2014-03-27 | Rongfu Wang | Prostate-specific tumor antigen and uses thereof |
EA038920B1 (ru) * | 2012-10-02 | 2021-11-10 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Комбинация антител к kir и антител к pd-1 для лечения злокачественной опухоли |
US10047164B2 (en) * | 2012-10-19 | 2018-08-14 | Opsona Therapeutics Limited | Methods and compositions for the treatment of pancreatic cancer |
CA2889181C (en) | 2012-10-22 | 2021-12-07 | Fountain Biopharma Inc. | Antibodies to interleukin-6 and uses thereof |
JP6144355B2 (ja) | 2012-11-26 | 2017-06-07 | モデルナティエックス インコーポレイテッドModernaTX,Inc. | 化学修飾mRNA |
CA2892391C (en) | 2012-11-28 | 2023-10-17 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | Individualized vaccines for cancer |
RS58528B1 (sr) | 2012-12-03 | 2019-04-30 | Bristol Myers Squibb Co | Poboljšanje anti-kancerske aktivnosti imunomodulatornih fc fuzionih proteina |
CA3150658A1 (en) | 2013-01-18 | 2014-07-24 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
CN103965363B (zh) * | 2013-02-06 | 2021-01-15 | 上海白泽生物科技有限公司 | 与pd-1和vegf高效结合的融合蛋白、其编码序列及用途 |
WO2014122271A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of patients suffering from diffuse large b-cell lymphomas |
RS56169B1 (sr) | 2013-02-14 | 2017-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Jedinjenja tubulisina, metode pripreme i primena |
US9573988B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-02-21 | Novartis Ag | Effective targeting of primary human leukemia using anti-CD123 chimeric antigen receptor engineered T cells |
PT2958943T (pt) | 2013-02-20 | 2019-12-17 | Novartis Ag | Tratamento do cancro usando recetor de antigénios quiméricos anti-egfrviii humanizados |
EP2958588B1 (en) | 2013-02-22 | 2017-08-23 | CureVac AG | Combination of vaccination and inhibition of the pd-1 pathway |
CN109045289A (zh) | 2013-02-22 | 2018-12-21 | 库瑞瓦格股份公司 | 疫苗接种和抑制pd-1途径的组合 |
KR102363191B1 (ko) | 2013-02-26 | 2022-02-17 | 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 | 면역치료용 조성물 및 방법 |
SG10201707135RA (en) | 2013-03-01 | 2017-10-30 | Astex Pharmaceuticals Inc | Drug combinations |
BR112015020787B1 (pt) | 2013-03-06 | 2022-12-06 | Astrazeneca Ab | Compostos 4-(substituído-anilino)-6-o-(substituídopiperizina-carbonil)quinazolínicos, seus sais, composição farmacêutica, uso e combinação |
PL2970473T3 (pl) | 2013-03-14 | 2018-01-31 | Bristol Myers Squibb Co | Kombinacja agonisty dr5 i antagonisty anty-pd-1 oraz metody stosowania |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
EP2972373B1 (en) * | 2013-03-15 | 2019-10-09 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions |
US9308236B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions |
TWI654206B (zh) | 2013-03-16 | 2019-03-21 | 諾華公司 | 使用人類化抗-cd19嵌合抗原受體治療癌症 |
US20160084839A1 (en) | 2013-04-02 | 2016-03-24 | Marisa Dolled-Filhart | Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue |
WO2014163684A1 (en) * | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for inducing immune response to disease |
BR112015025347A2 (pt) | 2013-04-09 | 2017-07-18 | Boston Biomedical Inc | 2-acetil-nafto [2-3-b] furan-4,9-diona para uso no tratamento do câncer |
CA2909160C (en) | 2013-04-09 | 2021-05-25 | Lixte Biotechnology, Inc. | Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes |
GB201306536D0 (en) | 2013-04-10 | 2013-05-22 | Gt Biolog Ltd | Polypeptide and immune modulation |
PE20152033A1 (es) | 2013-04-19 | 2016-01-21 | Incyte Holdings Corp | Heterociclos bicicliclos como inhibidores de fgfr |
RS61400B1 (sr) * | 2013-05-02 | 2021-02-26 | Anaptysbio Inc | Antitela usmerena protiv programirane smrti-1 (pd-1) |
WO2014180490A1 (en) | 2013-05-10 | 2014-11-13 | Biontech Ag | Predicting immunogenicity of t cell epitopes |
CN103242448B (zh) * | 2013-05-27 | 2015-01-14 | 郑州大学 | 一种全人源化抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用 |
WO2014194293A1 (en) | 2013-05-30 | 2014-12-04 | Amplimmune, Inc. | Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof |
CN105683217B (zh) * | 2013-05-31 | 2019-12-10 | 索伦托治疗有限公司 | 与pd-1结合的抗原结合蛋白 |
JP6720075B2 (ja) * | 2013-05-31 | 2020-07-08 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 癌のための併用療法 |
WO2014209804A1 (en) * | 2013-06-24 | 2014-12-31 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Bispecific antibodies |
CN104250302B (zh) * | 2013-06-26 | 2017-11-14 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd‑1抗体及其应用 |
KR20160030936A (ko) * | 2013-07-16 | 2016-03-21 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제 및 tigit 억제제를 사용한 암을 치료하는 방법 |
WO2017123981A1 (en) * | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Rfemb Holdings, Llc | Immunologic treatment of cancer |
JP2016531907A (ja) | 2013-08-02 | 2016-10-13 | アデュロ・バイオテック・ホールディングス・ヨーロッパ・ベスローテン・フエンノートシャップAduro Biotech Holdings, Europe B.V. | 免疫刺激のためのcd27アゴニストと免疫チェックポイント阻害との組み合わせ |
WO2015018529A1 (en) | 2013-08-08 | 2015-02-12 | Cytune Pharma | Combined pharmaceutical composition |
JP6649254B2 (ja) | 2013-08-08 | 2020-02-19 | サイチューン ファーマ | IL−15及びIL−15Rαスシドメインに基づくモジュロカイン |
JP6474404B2 (ja) | 2013-08-14 | 2019-02-27 | ウィリアム マーシュ ライス ユニバーシティWilliam Marsh Rice University | ウンシアラマイシン誘導体、合成方法、および抗腫瘍薬としてのそれらの使用 |
AR097306A1 (es) | 2013-08-20 | 2016-03-02 | Merck Sharp & Dohme | Modulación de la inmunidad tumoral |
JP6586087B2 (ja) | 2013-08-20 | 2019-10-02 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | Pd−1アンタゴニストとジナシクリブとの組合せでの癌治療 |
CN105813640A (zh) | 2013-09-06 | 2016-07-27 | 奥瑞基尼探索技术有限公司 | 作为免疫调节剂的环肽类化合物 |
PL3041828T3 (pl) | 2013-09-06 | 2018-10-31 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Pochodne 1,3,4-oksadiazolu i 1,3,4-tiadiazolu jako immunomodulatory |
PL3041827T3 (pl) | 2013-09-06 | 2018-09-28 | Aurigene Discovery Tech Limited | Pochodne 1,2,4-oksadiazolu jako immunomodulatory |
WO2015036394A1 (en) * | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Medimmune Limited | Antibodies against pd-1 and uses thereof |
JP6623353B2 (ja) | 2013-09-13 | 2019-12-25 | ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー | 抗pd−1抗体並びにその治療及び診断のための使用 |
EP3178849B1 (en) | 2013-09-20 | 2019-03-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-lag-3 antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat tumors |
CA2925421C (en) | 2013-09-24 | 2023-08-29 | Medicenna Therapeutics, Inc. | Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof |
EP3049442A4 (en) * | 2013-09-26 | 2017-06-28 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
EP3052106A4 (en) | 2013-09-30 | 2017-07-19 | ModernaTX, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
JP2016538829A (ja) | 2013-10-03 | 2016-12-15 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドModerna Therapeutics,Inc. | 低密度リポタンパク質受容体をコードするポリヌクレオチド |
CN104560884A (zh) * | 2013-10-25 | 2015-04-29 | 苏州思坦维生物技术有限责任公司 | 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及分泌它的杂交瘤细胞系与用途 |
CN104558177B (zh) * | 2013-10-25 | 2020-02-18 | 苏州思坦维生物技术股份有限公司 | 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及其编码序列与用途 |
CA2987519A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Yale University | Delivery vehicles |
WO2015066413A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Novartis Ag | Oxazolidinone hydroxamic acid compounds for the treatment of bacterial infections |
JP6660297B2 (ja) * | 2013-11-11 | 2020-03-11 | アルモ・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド | 疾患及び障害を処置するためのインターロイキン−10の使用方法 |
AU2014348657A1 (en) | 2013-11-13 | 2016-05-19 | Novartis Ag | mTOR inhibitors for enhancing the immune response |
EP3653714A1 (en) | 2013-11-22 | 2020-05-20 | DNAtrix, Inc. | Adenovirus expressing immune cell stimulatory receptor agonist(s) |
US10801070B2 (en) | 2013-11-25 | 2020-10-13 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer |
KR102362803B1 (ko) * | 2013-11-25 | 2022-02-14 | 페임웨이브 리미티드 | 암 치료를 위한 항-ceacam1 및 항-pd 항체를 포함하는 조성물 |
WO2015085147A1 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-11 | The Broad Institute Inc. | Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data |
JP6723153B2 (ja) | 2013-12-05 | 2020-07-15 | アールエフイーエムビー ホールディングス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 生体内の望ましくない軟部組織を切除するシステム |
US10241115B2 (en) | 2013-12-10 | 2019-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Immunohistochemical proximity assay for PD-1 positive cells and PD-ligand positive cells in tumor tissue |
RS59480B1 (sr) * | 2013-12-12 | 2019-12-31 | Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd | Pd-1 antitelo, njegov fragment koji se vezuje na antigen, i njegova medicinska primena |
EP3083692B1 (en) | 2013-12-17 | 2020-02-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating her2-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-her2 antibodies |
CA2934028A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
WO2015095410A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody |
US9067998B1 (en) * | 2014-07-15 | 2015-06-30 | Kymab Limited | Targeting PD-1 variants for treatment of cancer |
EP3084003A4 (en) | 2013-12-17 | 2017-07-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ifn-gamma gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists |
CA3225453A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof |
WO2015095811A2 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | The Board Institute Inc. | Combination therapy with neoantigen vaccine |
CN113402609B (zh) | 2013-12-20 | 2023-12-05 | 英特维特国际股份有限公司 | 具有经修饰的ch2-ch3序列的犬抗体 |
US10835595B2 (en) * | 2014-01-06 | 2020-11-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | PD1 and PDL1 antibodies and vaccine combinations and use of same for immunotherapy |
US10548985B2 (en) | 2014-01-10 | 2020-02-04 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions for treating EGFR expressing tumors |
JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
WO2015112534A2 (en) * | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Medimmune, Llc | Compositions and methods for modulating and redirecting immune responses |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
TWI680138B (zh) | 2014-01-23 | 2019-12-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗pd-l1之人類抗體 |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
EP3102604B1 (en) | 2014-02-04 | 2020-01-15 | Pfizer Inc | Combination of a pd-1 antagonist and a 4-1bb agonist for treating cancer |
EP3971209A1 (en) | 2014-02-04 | 2022-03-23 | Pfizer Inc. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor for treating cancer |
KR20220153677A (ko) | 2014-02-04 | 2022-11-18 | 인사이트 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 ido1 억제제의 조합 |
IL247320B (en) | 2014-02-21 | 2022-09-01 | Nektar Therapeutics | Use of selective il-2r beta agonists in combination with antibodies against ctla-4 or pd-1 for cancer treatment |
EP3338800A1 (en) * | 2014-02-21 | 2018-06-27 | IDAC Theranostics, Inc. | Therapeutic agent for solid cancer |
US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
US20170088626A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent |
JP6903432B2 (ja) | 2014-03-12 | 2021-07-14 | イエダ リサーチ アンド ディベロップメント カンパニー リミテッド | Cnsの疾患および傷害を処置するために全身性調節性t細胞のレベルまたは活性を低下させること |
US10519237B2 (en) | 2014-03-12 | 2019-12-31 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
US9394365B1 (en) | 2014-03-12 | 2016-07-19 | Yeda Research And Development Co., Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease |
CA2935878C (en) | 2014-03-12 | 2023-05-02 | Curevac Ag | Combination of vaccination and ox40 agonists |
US10618963B2 (en) | 2014-03-12 | 2020-04-14 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
CN106103484B (zh) | 2014-03-14 | 2021-08-20 | 诺华股份有限公司 | 针对lag-3的抗体分子及其用途 |
EP3593812A3 (en) | 2014-03-15 | 2020-05-27 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
ES2719136T3 (es) | 2014-03-24 | 2019-07-08 | Novartis Ag | Compuestos orgánicos de monobactam para el tratamiento de infecciones bacterianas |
CA2944456C (en) * | 2014-03-31 | 2023-10-31 | The Johns Hopkins University | Use of bacteria, bacterial products, and other immunoregulatory entities in combination with anti-ctla-4 and/or anti-pd-1 antibodies to treat solid tumor malignancies |
EP3632934A1 (en) | 2014-03-31 | 2020-04-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-ox40 antibodies and methods of use |
WO2015153514A1 (en) | 2014-03-31 | 2015-10-08 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists |
CN104974253A (zh) * | 2014-04-01 | 2015-10-14 | 上海中信国健药业股份有限公司 | 抗ctla-4/pd-1双特异性抗体、其制备方法及应用 |
US9987258B2 (en) | 2014-04-06 | 2018-06-05 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Histone deacetylase as a modulator of PDL1 expression and activity |
IL293603B2 (en) | 2014-04-07 | 2024-03-01 | Novartis Ag | Cancer treatment using chimeric antigen receptor (CAR) against CD19 |
WO2015157636A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Enhanced expansion of tumor-infiltrating lymphocytes for adoptive cell therapy |
US10150802B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-12-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Superagonists, partial agonists and antagonists of interleukin-2 |
CN105031630A (zh) * | 2014-04-28 | 2015-11-11 | 四川大学 | 同时分泌pd-1中和抗体和gm-csf因子的肿瘤细胞疫苗及其制备方法 |
RS61273B1 (sr) | 2014-04-30 | 2021-01-29 | Fujifilm Corp | Lipozomska kompozicija i postupak za njeno dobijanje |
CA2946606C (en) * | 2014-05-13 | 2023-06-06 | Bavarian Nordic A/S | Combination therapy for treating cancer with a poxvirus expressing a tumor antigen and an antagonist of tim-3 |
US20170266270A1 (en) * | 2014-05-13 | 2017-09-21 | Bavarian Nordic A/S | Combination Therapy for Treating Cancer with a Poxvirus Expressing a Tumor Antigen and an Antagonist and/or Agonist of an Immune Checkpoint Inhibitor |
BR112016026559A8 (pt) | 2014-05-15 | 2021-07-13 | Bristol Myers Squibb Co | uso de um anticorpo anti-pd-1 e outro agente anticâncer em combinação com quimioterapia dupla com base em platina (pt-dc) e kit |
CN106572993B (zh) | 2014-05-23 | 2019-07-16 | 卫材R&D管理有限公司 | Ep4拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用 |
MA47849A (fr) | 2014-05-28 | 2020-01-29 | Agenus Inc | Anticorps anti-gitr et leurs procédés d'utilisation |
JP2017516779A (ja) | 2014-05-28 | 2017-06-22 | アイデニクス・ファーマシューティカルズ・エルエルシー | 癌治療のためのヌクレオシド誘導体 |
EA037006B1 (ru) | 2014-06-06 | 2021-01-26 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Антитела к индуцируемому глюкокортикоидами рецептору фактора некроза опухолей (gitr) и их применения |
BR112016029650A2 (pt) | 2014-06-19 | 2017-10-24 | Regeneron Pharma | roedor, polipeptídeo pd-1, célula isolada ou tecido de roedor, célula-tronco embrionária de roedor, métodos de produzir um roedor, de reduzir o crescimento de tumor em um roedor, de matar células tumorais em um roedor e de avaliar as propriedades farmacocinéticas de uma droga que direciona pd-1 humano, e, modelo de tumor de roedor? |
TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
JP6789124B2 (ja) * | 2014-07-03 | 2020-11-25 | イエール ユニバーシティ | 腫瘍形成を抑制するディコップ2(Dickkopf2)(Dkk2)阻害 |
JP6526189B2 (ja) | 2014-07-03 | 2019-06-05 | ベイジーン リミテッド | 抗pd−l1抗体並びにその治療及び診断のための使用 |
DK3166976T3 (da) | 2014-07-09 | 2022-04-11 | Birdie Biopharmaceuticals Inc | Anti-pd-l1-kombinationer til behandling af tumorer |
EP3851111A1 (en) * | 2014-07-10 | 2021-07-21 | Biothera, Inc. | Beta-glucan in combination with anti-cancer agents affecting the tumor microenvironment |
EP3166974A1 (en) | 2014-07-11 | 2017-05-17 | Genentech, Inc. | Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof |
AU2015289672A1 (en) | 2014-07-15 | 2017-03-02 | Genentech, Inc. | Compositions for treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and MEK inhibitors |
AU2015289922A1 (en) | 2014-07-15 | 2017-02-16 | The Johns Hopkins University | Suppression of myeloid derived suppressor cells and immune checkpoint blockade |
JP6895374B2 (ja) | 2014-07-16 | 2021-06-30 | トランジェーヌTransgene | 免疫チェックポイントモジュレーターの発現用腫瘍溶解性ウイルス |
WO2016009017A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Institut Gustave-Roussy | Combination of oncolytic virus with immune checkpoint modulators |
AU2015289533B2 (en) | 2014-07-18 | 2021-04-01 | Advaxis, Inc. | Combination of a PD-1 antagonist and a Listeria-based vaccine for treating prostate cancer |
US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
CN112481283A (zh) | 2014-07-21 | 2021-03-12 | 诺华股份有限公司 | 使用cd33嵌合抗原受体治疗癌症 |
JP2017528433A (ja) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | ノバルティス アーゲー | 低い免疫増強用量のmTOR阻害剤とCARの組み合わせ |
BR112017001385B1 (pt) | 2014-07-22 | 2023-12-05 | Cb Therapeutics, Inc. | Anticorpo isolado ou fragmento do mesmo que liga a pd-1, uso deste, composição, polinucleotídeo isolado e vetor de expressão |
CN105330740B (zh) * | 2014-07-30 | 2018-08-17 | 珠海市丽珠单抗生物技术有限公司 | 抗pd-1抗体及其应用 |
US20170209492A1 (en) | 2014-07-31 | 2017-07-27 | Novartis Ag | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells |
CN105296433B (zh) | 2014-08-01 | 2018-02-09 | 中山康方生物医药有限公司 | 一种ctla4抗体、其药物组合物及其用途 |
KR102476226B1 (ko) | 2014-08-05 | 2022-12-12 | 아폴로믹스 인코포레이티드 | 항-pd-l1 항체 |
PT3177644T (pt) * | 2014-08-05 | 2021-01-13 | MabQuest SA | Reagentes imunológicos que se ligam a pd-1 |
US9982052B2 (en) | 2014-08-05 | 2018-05-29 | MabQuest, SA | Immunological reagents |
EP3177593A1 (en) | 2014-08-06 | 2017-06-14 | Novartis AG | Quinolone derivatives as antibacterials |
ES2921875T3 (es) | 2014-08-11 | 2022-09-01 | Acerta Pharma Bv | Combinaciones terapéuticas de un inhibidor BTK, un inhibidor PD-1 y/o un inhibidor PD-L1 |
US20170216403A1 (en) | 2014-08-12 | 2017-08-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and an immune checkpoint blocker |
MX2017001864A (es) | 2014-08-12 | 2017-08-02 | Alligator Bioscience Ab | Tratamientos conjuntos con anticuerpos anti cd40. |
DK3180018T3 (da) | 2014-08-12 | 2019-10-28 | Massachusetts Inst Technology | Synergistisk tumorbehandling med IL-2 og integrinbindende Fc-fusionsprotein |
WO2016025880A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
MY189028A (en) | 2014-08-19 | 2022-01-20 | Novartis Ag | Anti-cd123 chimeric antigen receptor (car) for use in cancer treatment |
MX2017002134A (es) | 2014-08-19 | 2017-09-13 | Nat Univ Corporation Okayama Univ | Agente para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades asociadas con anormalidades inmunes. |
US10695426B2 (en) | 2014-08-25 | 2020-06-30 | Pfizer Inc. | Combination of a PD-1 antagonist and an ALK inhibitor for treating cancer |
EP3186281B1 (en) | 2014-08-28 | 2019-04-10 | Halozyme, Inc. | Combination therapy with a hyaluronan-degrading enzyme and an immune checkpoint inhibitor |
JO3783B1 (ar) | 2014-08-28 | 2021-01-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | مشتق كوينولين عالي النقاء وطريقة لإنتاجه |
WO2016030455A1 (en) * | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Medimmune Limited | Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small lung cancer |
CN112587672A (zh) | 2014-09-01 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物 |
US9535074B2 (en) | 2014-09-08 | 2017-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Immunoassay for soluble PD-L1 |
WO2016040313A2 (en) * | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of treating cancer |
US9993551B2 (en) | 2014-09-13 | 2018-06-12 | Novartis Ag | Combination therapies of EGFR inhibitors |
KR20230088521A (ko) * | 2014-09-16 | 2023-06-19 | 이나뜨 파르마 에스.에이. | 림프구에서의 억제 경로의 중화 |
DK3194443T3 (da) | 2014-09-17 | 2021-09-27 | Novartis Ag | Målretning af cytotoksiske celler med kimære receptorer i forbindelse med adoptiv immunterapi |
PL3262071T3 (pl) | 2014-09-23 | 2020-08-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sposób stosowania immunokoniugatów anty-CD79b |
WO2016045732A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | Stable formulations of lipids and liposomes |
WO2016050721A1 (en) | 2014-09-30 | 2016-04-07 | Intervet International B.V. | Pd-l1 antibodies binding canine pd-l1 |
KR20170066546A (ko) | 2014-10-03 | 2017-06-14 | 노파르티스 아게 | 조합 요법 |
SG11201702895SA (en) | 2014-10-08 | 2017-05-30 | Novartis Ag | Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
US9732119B2 (en) | 2014-10-10 | 2017-08-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
WO2016057898A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancer using tlr9 agonist with checkpoint inhibitors |
US10766966B2 (en) | 2014-10-10 | 2020-09-08 | Innate Pharma | CD73 blockade |
CU20170052A7 (es) | 2014-10-14 | 2017-11-07 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 |
NZ730563A (en) | 2014-10-14 | 2019-05-31 | Halozyme Inc | Compositions of adenosine deaminase-2 (ada2), variants thereof and methods of using same |
MX2017004969A (es) * | 2014-10-16 | 2017-07-19 | Epizyme Inc | Metodo para tratar el cancer. |
WO2016059602A2 (en) * | 2014-10-16 | 2016-04-21 | Glaxo Group Limited | Methods of treating cancer and related compositions |
CN113855806A (zh) | 2014-10-21 | 2021-12-31 | 赛生药品股份国际有限公司 | 用免疫刺激剂治疗癌症 |
GB201419084D0 (en) | 2014-10-27 | 2014-12-10 | Agency Science Tech & Res | Anti-PD-1 antibodies |
KR102636539B1 (ko) | 2014-10-29 | 2024-02-13 | 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. | 암에 대한 조합 요법 |
AU2015338974B2 (en) * | 2014-10-31 | 2021-08-26 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treatment of disease |
CA2966523A1 (en) | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof |
CN114381521A (zh) | 2014-11-03 | 2022-04-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于ox40激动剂治疗的功效预测和评估的方法和生物标志物 |
JP7305300B2 (ja) | 2014-11-05 | 2023-07-10 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 併用免疫療法 |
JP6887378B2 (ja) * | 2014-11-06 | 2021-06-16 | バイオセラ,インク. | 腫瘍内微小環境に影響を与えるベータ−グルカン方法と組成物 |
CA2960797A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-region variants with modified fcrn-binding and methods of use |
US10077287B2 (en) | 2014-11-10 | 2018-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Tubulysin analogs and methods of making and use |
WO2016077397A2 (en) * | 2014-11-11 | 2016-05-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-pd-1 antibodies, compositions comprising anti-pd-1 antibodies and methods of using anti-pd-1 antibodies |
KR20210069124A (ko) | 2014-11-13 | 2021-06-10 | 더 존스 홉킨스 유니버시티 | 관문 차단 및 미소부수체 불안정성 |
JP6831783B2 (ja) | 2014-11-14 | 2021-02-17 | ノバルティス アーゲー | 抗体薬物コンジュゲート |
US9856292B2 (en) | 2014-11-14 | 2018-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
WO2016081384A1 (en) | 2014-11-17 | 2016-05-26 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
BR112017010324A2 (pt) * | 2014-11-20 | 2018-05-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | método para tratar ou retardar a progressão de um câncer em um indivíduo, moléculas, métodos para aumentar a função imune em um indivíduo e para selecionar um paciente para tratamento, kits, composição farmacêutica e usos de uma combinação de uma molécula |
PT3220927T (pt) | 2014-11-20 | 2022-02-07 | Promega Corp | Sistemas e métodos para avaliar moduladores de pontos de verificação imunitária |
RS60631B1 (sr) | 2014-11-21 | 2020-09-30 | Bristol Myers Squibb Co | Antitela protiv cd73 i njihova upotreba |
EP3221346B1 (en) | 2014-11-21 | 2020-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies comprising modified heavy constant regions |
EP3224277B1 (en) | 2014-11-25 | 2020-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel pd-l1 binding polypeptides for imaging |
EP3223866B1 (en) | 2014-11-25 | 2023-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods and compositions for 18f-radiolabeling of the fibronectin type (iii) domain |
EP3224258B1 (en) | 2014-11-27 | 2019-08-14 | Genentech, Inc. | 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors |
WO2016090034A2 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Novartis Ag | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
CN107249632A (zh) | 2014-12-04 | 2017-10-13 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗癌症(骨髓瘤)的抗cs1与抗pd‑1抗体的组合 |
EP3226690B1 (en) | 2014-12-05 | 2020-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes |
US10442819B2 (en) | 2014-12-05 | 2019-10-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes |
WO2016089830A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes |
EP3227337A1 (en) | 2014-12-05 | 2017-10-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and compositions for treating cancer using pd-1 axis antagonists and hpk1 antagonists |
WO2016089610A1 (en) | 2014-12-06 | 2016-06-09 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Bispecific antibody for cancer immunotherapy |
CA2968352A1 (en) * | 2014-12-08 | 2016-06-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for upregulating immune responses using combinations of anti-rgmb and anti-pd-1 agents |
TWI595006B (zh) | 2014-12-09 | 2017-08-11 | 禮納特神經系統科學公司 | 抗pd-1抗體類和使用彼等之方法 |
JP2018505658A (ja) | 2014-12-09 | 2018-03-01 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | Pd−1アンタゴニストに対する応答の遺伝子シグネチャーバイオマーカーを得るための系および方法 |
US9549916B2 (en) | 2014-12-16 | 2017-01-24 | Novartis Ag | Isoxazole hydroxamic acid compounds as LpxC inhibitors |
US9861680B2 (en) | 2014-12-18 | 2018-01-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
WO2016100364A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | Amgen Inc. | Stable frozen herpes simplex virus formulation |
US9944678B2 (en) | 2014-12-19 | 2018-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
WO2016100977A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | The Broad Institute Inc. | Methods for profiling the t-cel- receptor repertoire |
EP3233918A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Novartis AG | Combination therapies |
WO2016100975A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Massachsetts Institute Ot Technology | Molecular biomarkers for cancer immunotherapy |
US11639385B2 (en) | 2014-12-22 | 2023-05-02 | Pd-1 Acquisition Group, Llc | Anti-PD-1 antibodies |
US10239942B2 (en) | 2014-12-22 | 2019-03-26 | Pd-1 Acquisition Group, Llc | Anti-PD-1 antibodies |
WO2016106160A1 (en) * | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Enumeral Biomedical Holdings, Inc. | Methods for screening therapeutic compounds |
JP6427278B2 (ja) | 2014-12-23 | 2018-11-21 | フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド4D Pharma Research Limited | pirinポリペプチド及び免疫モジュレーション |
TWI708786B (zh) | 2014-12-23 | 2020-11-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 針對tigit之抗體 |
CN104479020B (zh) * | 2014-12-26 | 2019-08-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 一种抗pd-1人源抗体 |
GB201500319D0 (en) | 2015-01-09 | 2015-02-25 | Agency Science Tech & Res | Anti-PD-L1 antibodies |
WO2016115201A1 (en) | 2015-01-14 | 2016-07-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroarylene-bridged benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using |
EP3247408A4 (en) * | 2015-01-20 | 2018-08-22 | Immunexcite, Inc. | Compositions and methods for cancer immunotherapy |
MA41414A (fr) | 2015-01-28 | 2017-12-05 | Centre Nat Rech Scient | Protéines de liaison agonistes d' icos |
WO2016123608A2 (en) | 2015-01-30 | 2016-08-04 | Rfemb Holdings, Llc | Radio-frequency electrical membrane breakdown for the treatment of high risk and recurrent prostate cancer, unresectable pancreatic cancer, tumors of the breast, melanoma or other skin malignancies, sarcoma, soft tissue tumors, ductal carcinoma, neoplasia, and intra and extra luminal abnormal tissue |
WO2016126608A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
US20160222060A1 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
WO2016127052A1 (en) | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Cxcl11 and smica as predictive biomarkers for efficacy of anti-ctla4 immunotherapy |
JP2018506280A (ja) * | 2015-02-06 | 2018-03-08 | カドモン コーポレイション,リミティド ライアビリティ カンパニー | 免疫調節薬 |
WO2016128912A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor, and/or a pd-l1 inhibitor |
NZ734256A (en) * | 2015-02-12 | 2019-02-22 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Use of plinabulin in combination with immune checkpoint inhibitors |
WO2016128060A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Biontech Ag | Predicting t cell epitopes useful for vaccination |
EP3256156A1 (en) * | 2015-02-13 | 2017-12-20 | Transgene SA | Immunotherapeutic vaccine and antibody combination therapy |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
EP3617205B1 (en) | 2015-02-20 | 2021-08-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
DK3263106T3 (da) | 2015-02-25 | 2024-01-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | Fremgangsmåde til undertrykkelse af bitterhed af quinolinderivat |
WO2016137985A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | Merck Patent Gmbh | Pd-1 / pd-l1 inhibitors for the treatment of cancer |
AR103726A1 (es) * | 2015-02-27 | 2017-05-31 | Merck Sharp & Dohme | Cristales de anticuerpos monoclonales anti-pd-1 humanos |
US10945990B2 (en) | 2015-03-04 | 2021-03-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of a PD-1 antagonist and eribulin for treating cancer |
CA2978226A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
SG11201707127VA (en) | 2015-03-06 | 2017-09-28 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Method of treating cancer associated with a ras mutation |
JP6904570B2 (ja) | 2015-03-06 | 2021-07-21 | ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 脳腫瘍の治療方法 |
AU2016230793B2 (en) | 2015-03-10 | 2021-03-25 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators |
MY190404A (en) | 2015-03-10 | 2022-04-21 | Aduro Biotech Inc | Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling |
EP3067062A1 (en) * | 2015-03-13 | 2016-09-14 | Ipsen Pharma S.A.S. | Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd1 and/or pdl1 inhibitor, for use as a medicament |
SG11201707383PA (en) | 2015-03-13 | 2017-10-30 | Cytomx Therapeutics Inc | Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |
US9809625B2 (en) | 2015-03-18 | 2017-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
LT3274370T (lt) | 2015-03-23 | 2020-02-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Antikūnai prieš ceacam6 ir jų panaudojimas |
DK3286311T3 (da) * | 2015-03-26 | 2021-05-17 | Oncosec Medical Inc | Fremgangsmåde til behandling af maligniteter |
CN114380909A (zh) | 2015-03-30 | 2022-04-22 | 斯特库比股份有限公司 | 特异性针对糖基化的pd-l1的抗体及其使用方法 |
US11933786B2 (en) | 2015-03-30 | 2024-03-19 | Stcube, Inc. | Antibodies specific to glycosylated PD-L1 and methods of use thereof |
MA41866A (fr) | 2015-03-31 | 2018-02-06 | Massachusetts Gen Hospital | Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments |
MA41867A (fr) | 2015-04-01 | 2018-02-06 | Anaptysbio Inc | Anticorps dirigés contre l'immunoglobuline de cellule t et protéine 3 de mucine (tim-3) |
US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
WO2016161410A2 (en) | 2015-04-03 | 2016-10-06 | Xoma Technology Ltd. | Treatment of cancer using inhibitors of tgf-beta and pd-1 |
US11071775B2 (en) | 2015-04-03 | 2021-07-27 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Combination immunotherapy for treating cancer |
EP3280795B1 (en) | 2015-04-07 | 2021-03-24 | Novartis AG | Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives |
CN107709364A (zh) | 2015-04-07 | 2018-02-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法 |
AU2016244570B2 (en) | 2015-04-07 | 2020-08-27 | Nec Corporation | Medicine |
SI3280729T1 (sl) | 2015-04-08 | 2022-09-30 | Novartis Ag | Terapije CD20, terapije CD22 in kombinacija terapij s celico, ki izraža himerni antigenski receptor CD19 (CAR) |
BR112017020952A2 (pt) | 2015-04-13 | 2018-07-10 | Five Prime Therapeutics Inc | método de tratamento de câncer, composição e uso da composição |
JP7114457B2 (ja) | 2015-04-17 | 2022-08-08 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | キメラ抗原受容体発現細胞の有効性および増殖を改善するための方法 |
TN2017000440A1 (en) | 2015-04-17 | 2019-04-12 | Bristol Myers Squibb Co | Compositions comprising a combination of an anti-pd-1 antibody and another antibody |
ES2844799T3 (es) | 2015-04-17 | 2021-07-22 | Merck Sharp & Dohme | Biomarcadores sanguíneos de sensibilidad tumoral a antagonistas de PD-1 |
US20180298068A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-10-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
WO2016176504A1 (en) | 2015-04-28 | 2016-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of pd-l1-positive melanoma using an anti-pd-1 antibody |
WO2016176503A1 (en) | 2015-04-28 | 2016-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of pd-l1-negative melanoma using an anti-pd-1 antibody and an anti-ctla-4 antibody |
WO2016175275A1 (ja) | 2015-04-30 | 2016-11-03 | 国立大学法人京都大学 | Pd-l1(cd274)の異常を指標としたpd-1/pd-l1阻害剤の治療効果予測方法 |
EP3563684A1 (en) | 2015-05-06 | 2019-11-06 | Snipr Technologies Limited | Altering microbial populations & modifying microbiota |
ES2835866T3 (es) | 2015-05-12 | 2021-06-23 | Hoffmann La Roche | Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer |
CN104987421A (zh) * | 2015-05-13 | 2015-10-21 | 北京比洋生物技术有限公司 | 抗ctla-4和pd-1的双重可变结构域免疫球蛋白 |
MX2017014700A (es) | 2015-05-20 | 2018-08-15 | Broad Inst Inc | Neoantigenos compartidos. |
EP3718569B1 (en) * | 2015-05-22 | 2023-05-03 | Translational Drug Development, LLC | Benzamide and active compound compositions and methods of use |
CN104931690A (zh) * | 2015-05-22 | 2015-09-23 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 一种pd-1抗体检测试剂盒及其应用 |
WO2016189055A1 (en) | 2015-05-27 | 2016-12-01 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Nucleotides for the treatment of cancer |
US20160347836A1 (en) * | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of hodgkin's lymphoma using an anti-pd-1 antibody |
US20180155429A1 (en) | 2015-05-28 | 2018-06-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody |
EP3302501B1 (en) | 2015-05-29 | 2021-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and cpg-c type oligonucleotide for treating cancer |
SG10201913500TA (en) | 2015-05-29 | 2020-03-30 | Agenus Inc | Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof |
KR20180012753A (ko) | 2015-05-29 | 2018-02-06 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
CA2987410A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against ox40 and uses thereof |
US11078278B2 (en) | 2015-05-29 | 2021-08-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cell carcinoma |
CN107613980A (zh) | 2015-05-31 | 2018-01-19 | 源生公司 | 用于免疫疗法的组合组合物 |
CA2987129A1 (en) * | 2015-06-01 | 2016-12-08 | The University Of Chicago | Treatment of cancer by manipulation of commensal microflora |
TW201717935A (zh) | 2015-06-03 | 2017-06-01 | 波士頓生醫公司 | 用於治療癌症的組成物和方法 |
WO2016197067A1 (en) | 2015-06-05 | 2016-12-08 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Gm-csf/cd40l vaccine and checkpoint inhibitor combination therapy |
EP3303399A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies |
TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
CN105061597B (zh) * | 2015-06-09 | 2016-04-27 | 北京东方百泰生物科技有限公司 | 一种抗pd-1的单克隆抗体及其获得方法 |
JP7284557B2 (ja) | 2015-06-12 | 2023-05-31 | マッカイ メディカル ファンデーション ザ プレスビュテロス チャーチ イン タイワン マッカイ メモリアル ホスピタル | 医薬組成物 |
TW201709929A (zh) | 2015-06-12 | 2017-03-16 | 宏觀基因股份有限公司 | 治療癌症的聯合療法 |
EP3307778A1 (en) | 2015-06-12 | 2018-04-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of cancer by combined blockade of the pd-1 and cxcr4 signaling pathways |
HUE045413T2 (hu) | 2015-06-15 | 2019-12-30 | 4D Pharma Res Ltd | Baktériumtörzseket tartalmazó készítmények |
SG10201912319SA (en) | 2015-06-15 | 2020-02-27 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
DK3240554T3 (da) | 2015-06-15 | 2019-10-28 | 4D Pharma Res Ltd | Blautia stercosis og wexlerae til anvendelse til behandling af inflammatoriske og autoimmune sygdomme |
MA41010B1 (fr) | 2015-06-15 | 2020-01-31 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
MX2017016324A (es) | 2015-06-16 | 2018-03-02 | Merck Patent Gmbh | Tratamientos de combinacion de antagonista de ligando 1 de muerte programada (pd-l1). |
CN107801379B (zh) | 2015-06-16 | 2021-05-25 | 卫材R&D管理有限公司 | 抗癌剂 |
MX2017016353A (es) | 2015-06-17 | 2018-05-02 | Genentech Inc | Metodos para tratar canceres de mama metastasicos o localmente avanzados con antagonistas de union al eje de pd-1 y taxanos. |
WO2016203432A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
TWI773647B (zh) * | 2015-06-23 | 2022-08-11 | 史隆凱特林紀念癌症中心 | 新穎pd-1免疫調控劑 |
UA124799C2 (uk) | 2015-06-24 | 2021-11-24 | Янссен Байотек, Інк. | Спосіб пригнічення імунної відповіді з використанням антитіла, що специфічно зв’язує cd38 |
AU2016285920A1 (en) | 2015-06-29 | 2018-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to CD40 with enhanced agonist activity |
EA035888B1 (ru) | 2015-06-29 | 2020-08-27 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Режимы дозирования иммунотерапевтических средств и их комбинаций |
EP3316874A4 (en) * | 2015-06-30 | 2019-03-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | TOPICAL AND INJECTABLE REYQUIMOD COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF NEOPLASTIC SKIN DISEASES |
EP3316685A4 (en) | 2015-07-02 | 2019-03-13 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Lyophilized Pharmaceutical Compositions |
EP3316888A1 (en) | 2015-07-02 | 2018-05-09 | Celgene Corporation | Combination therapy for treatment of hematological cancers and solid tumors |
GB201511790D0 (en) | 2015-07-06 | 2015-08-19 | Iomet Pharma Ltd | Pharmaceutical compound |
KR20180040138A (ko) * | 2015-07-13 | 2018-04-19 | 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. | 항pd-1 항체, 활성화 가능한 항pd-1 항체, 및 이들의 사용 방법 |
CN109516981B (zh) | 2015-07-13 | 2019-10-22 | 大连万春布林医药有限公司 | 普那布林组合物 |
US10544224B2 (en) | 2015-07-14 | 2020-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating cancer using immune checkpoint inhibitor |
EP3322448A4 (en) | 2015-07-16 | 2019-03-06 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | NOVEL METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH IMMUNOMODULATION |
EP3322431A2 (en) | 2015-07-16 | 2018-05-23 | Biokine Therapeutics Ltd. | Compositions and methods for treating cancer |
AR105433A1 (es) | 2015-07-21 | 2017-10-04 | Novartis Ag | Métodos para mejorar la eficacia y expansión de las células inmunes |
BR112018000650A2 (pt) * | 2015-07-22 | 2018-09-18 | Inatherys | anticorpos anti-tfr e sua utilização no tratamento de trastornos proliferativos e inflamatórios |
CN106699888B (zh) * | 2015-07-28 | 2020-11-06 | 上海昀怡健康科技发展有限公司 | 一种pd-1抗体及其制备方法和应用 |
JP6840127B2 (ja) | 2015-07-29 | 2021-03-10 | ノバルティス アーゲー | がんの治療における抗pd−1抗体および抗m−csf抗体の併用 |
EP3316902A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-05-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
SI3317301T1 (sl) | 2015-07-29 | 2021-10-29 | Novartis Ag | Kombinirane terapije, ki obsegajo molekule protitelesa na LAG-3 |
CN108235685A (zh) | 2015-07-29 | 2018-06-29 | 诺华股份有限公司 | Pd-1拮抗剂与egfr抑制剂的组合 |
KR20180034588A (ko) | 2015-07-30 | 2018-04-04 | 마크로제닉스, 인크. | Pd-1-결합 분자 및 그것의 사용 방법 |
WO2017021911A1 (en) | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatments and uses and methods thereof |
JP2018522044A (ja) | 2015-08-04 | 2018-08-09 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 併用治療ならびにその使用およびその方法 |
WO2017021913A1 (en) | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatments and uses and methods thereof |
US20190010231A1 (en) | 2015-08-07 | 2019-01-10 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Novel fusion polypeptide specific for lag-3 and pd-1 |
EP3331919A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-06-13 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies |
WO2017024465A1 (en) * | 2015-08-10 | 2017-02-16 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibodies |
CA2993276A1 (en) | 2015-08-11 | 2017-02-16 | Yong Zheng | Novel anti-pd-1 antibodies |
WO2017024515A1 (en) * | 2015-08-11 | 2017-02-16 | Wuxi Biologics (Cayman) Inc. | Novel anti-pd-1 antibodies |
BR112018002757A8 (pt) | 2015-08-13 | 2023-04-11 | Merck Sharp & Dohme | Composto, composição farmacêutica, e, métodos para induzir uma resposta imune, para induzir uma produção de interferon tipo i e para tratamento de um distúrbio |
US11453697B1 (en) | 2015-08-13 | 2022-09-27 | Merck Sharp & Dohme Llc | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists |
ES2955775T3 (es) | 2015-08-27 | 2023-12-07 | Inst Nat Sante Rech Med | Métodos para predecir el tiempo de supervivencia de pacientes que padecen cáncer de pulmón |
EA201890630A1 (ru) | 2015-09-01 | 2018-10-31 | Эйдженус Инк. | Антитела против pd-1 и способы их применения |
US11638744B2 (en) | 2015-09-03 | 2023-05-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Immunity enhancing agent for cancer by Allergin-1 antagonist |
MX2018002723A (es) | 2015-09-03 | 2018-08-15 | Aileron Therapeutics Inc | Macrociclicos peptidomimeticos y usos de los mismos. |
JP6905163B2 (ja) | 2015-09-03 | 2021-07-21 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | サイトカイン放出症候群を予測するバイオマーカー |
MA44909A (fr) | 2015-09-15 | 2018-07-25 | Acerta Pharma Bv | Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk |
WO2017049143A1 (en) * | 2015-09-18 | 2017-03-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of reducing liver pd-1-expressing cd8+t cells using pd-1 fc fusion proteins that bind fc receptors |
EP3353204B1 (en) | 2015-09-23 | 2023-10-18 | Mereo BioPharma 5, Inc. | Bi-specific anti-vegf/dll4 antibody for use in treating platinum-resistant ovarian cancer |
CR20220186A (es) | 2015-09-25 | 2022-07-07 | Genentech Inc | ANTICUERPOS ANTI-TIGIT Y MÉTODOS DE USO (divisional 2018-0225) |
US10954300B2 (en) * | 2015-09-28 | 2021-03-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of pentoxifylline with immune checkpoint-blockade therapies for the treatment of melanoma |
AU2016329960A1 (en) * | 2015-09-28 | 2018-04-26 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Stable anti-PD-1 antibody pharmaceutical preparation and application thereof in medicine |
EP3356416B1 (en) * | 2015-09-29 | 2021-03-24 | Shanghai Zhangjiang Biotechnology Co., Ltd | Pd-1 antibodies and uses thereof |
WO2017055322A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample |
WO2017055320A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of cytotoxic lymphocytes in a tissue sample |
WO2017055324A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample |
WO2017055325A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of nk cells in a tissue sample |
WO2017055319A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of b cells in a tissue sample |
EA201890790A1 (ru) * | 2015-09-29 | 2018-10-31 | Селджин Корпорейшн | Связывающие pd-1 белки и способы их применения |
WO2017055321A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of fibroblasts in a tissue sample |
WO2017055326A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample |
WO2017055327A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample |
ES2839212T3 (es) | 2015-09-29 | 2021-07-05 | Inst Nat Sante Rech Med | Métodos para determinar el estado metabólico de linfomas B |
CN109069622A (zh) | 2015-09-30 | 2018-12-21 | 詹森生物科技公司 | 特异性结合人cd40的拮抗性抗体和使用方法 |
US20180282415A1 (en) | 2015-09-30 | 2018-10-04 | Merck Patent Gmbh | Combination of a PD-1 Axis Binding Antagonist and an ALK Inhibitor for Treating ALK-Negative Cancer |
WO2017059224A2 (en) | 2015-10-01 | 2017-04-06 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers |
AR106188A1 (es) | 2015-10-01 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización |
AU2016329251B2 (en) * | 2015-10-02 | 2023-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-PD1 antibodies and methods of use |
KR102146319B1 (ko) | 2015-10-02 | 2020-08-25 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Pd1 및 tim3에 특이적인 이중특이성 항체 |
HUE059788T2 (hu) * | 2015-10-02 | 2022-12-28 | Symphogen As | PD-1 elleni antitestek és készítmények |
WO2017059902A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | 3' utr sequences for stabilization of rna |
WO2017062619A2 (en) | 2015-10-08 | 2017-04-13 | Macrogenics, Inc. | Combination therapy for the treatment of cancer |
WO2017060397A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases |
US20180280435A1 (en) * | 2015-10-09 | 2018-10-04 | Virginia Commonwealth University | T cell delivery of mda-7/il-24 to improve therapeutic eradication of cancer and generate protective antitumor immunity |
EP3362475B1 (en) | 2015-10-12 | 2023-08-30 | Innate Pharma | Cd73 blocking agents |
WO2017066414A1 (en) * | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Endocyte, Inc. | Drug delivery conjugates for use in combination therapy |
US11207393B2 (en) | 2015-10-16 | 2021-12-28 | President And Fellows Of Harvard College | Regulatory T cell PD-1 modulation for regulating T cell effector immune responses |
JP6954648B2 (ja) | 2015-10-19 | 2021-10-27 | シージー オンコロジー, インコーポレイテッド | 併用療法による固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の治療方法 |
US10149887B2 (en) * | 2015-10-23 | 2018-12-11 | Canbas Co., Ltd. | Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment |
CN105238762A (zh) * | 2015-10-26 | 2016-01-13 | 无锡傲锐东源生物科技有限公司 | 抗pd-1蛋白单克隆抗体杂交瘤细胞及其产生的抗pd-1单克隆抗体和应用 |
MA44334A (fr) | 2015-10-29 | 2018-09-05 | Novartis Ag | Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll |
CN106632674B (zh) * | 2015-10-30 | 2018-11-16 | 泽达生物医药有限公司 | 一种抗pd-1单克隆抗体、其药物组合物及其用途 |
TW201722985A (zh) | 2015-11-02 | 2017-07-01 | 戊瑞治療有限公司 | Cd80胞外域多肽及其用於癌症治療 |
US11594135B2 (en) | 2015-11-02 | 2023-02-28 | Memgen, Inc. | Methods of CD40 activation and immune checkpoint blockade |
TWI800341B (zh) | 2015-11-03 | 2023-04-21 | 美商健生生物科技公司 | 抗cd38抗體之皮下調配物及其用途 |
BR112018008904A2 (pt) * | 2015-11-03 | 2018-11-27 | Janssen Biotech Inc | anticorpos que se ligam especificamente a tim-3 e seus usos |
WO2017076360A1 (en) * | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Taipei Veterans General Hospital | Title of the invention combination therapy for malignant diseases |
US11020430B2 (en) * | 2015-11-04 | 2021-06-01 | Emory University | Immune cells with DNMT3A gene modifications and methods related thereto |
EP3371311B1 (en) | 2015-11-06 | 2021-07-21 | Orionis Biosciences BV | Bi-functional chimeric proteins and uses thereof |
US20190038713A1 (en) | 2015-11-07 | 2019-02-07 | Multivir Inc. | Compositions comprising tumor suppressor gene therapy and immune checkpoint blockade for the treatment of cancer |
HUE059589T2 (hu) * | 2015-11-12 | 2022-12-28 | Hookipa Biotech Gmbh | Arenavírus részecskék, mint rák elleni vakcinák |
CN106699889A (zh) * | 2015-11-18 | 2017-05-24 | 礼进生物医药科技(上海)有限公司 | 抗pd-1抗体及其治疗用途 |
US11072657B2 (en) | 2015-11-18 | 2021-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of lung cancer using a combination of an anti-PD-1 antibody and an anti-CTLA-4 antibody |
AU2016356780A1 (en) | 2015-11-19 | 2018-06-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) and uses thereof |
PL3377107T3 (pl) | 2015-11-19 | 2020-12-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sposoby leczenia nowotworu przy użyciu inhibitorów b-raf i inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego |
NZ742787A (en) | 2015-11-20 | 2020-02-28 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
RU2021107536A (ru) | 2015-11-23 | 2021-07-02 | Файв Прайм Терапьютикс, Инк. | Ингибиторы fgfr2 отдельно или в комбинации с иммуностимулирующими агентами в лечении рака |
BR112018011228A2 (pt) | 2015-12-01 | 2019-01-15 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | tratamentos de combinação e seus usos e métodos |
CN108883173B (zh) | 2015-12-02 | 2022-09-06 | 阿吉纳斯公司 | 抗体和其使用方法 |
KR20180085793A (ko) * | 2015-12-02 | 2018-07-27 | 주식회사 에스티큐브 | 글리코실화된 pd-1에 대해 특이적인 항체 및 이의 사용 방법 |
MX363780B (es) | 2015-12-03 | 2019-04-03 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Dinucleótidos de purina cíclica como moduladores del estimulador de los genes de interferón. |
WO2017098421A1 (en) | 2015-12-08 | 2017-06-15 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Benzothiadiazine compounds |
JP7325186B2 (ja) | 2015-12-09 | 2023-08-14 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗薬物抗体の形成を減少させるためのii型抗cd20抗体 |
US10590169B2 (en) * | 2015-12-09 | 2020-03-17 | Virogin Biotech Canada Ltd | Compositions and methods for inhibiting CD279 interactions |
EP3178848A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
CR20180318A (es) | 2015-12-14 | 2018-09-19 | Macrogenics Inc | Moléculas biespecíficas que tienen inmunorreactividad con pd-1 y ctla-4, y métodos de uso de las mismas |
WO2017106372A1 (en) * | 2015-12-15 | 2017-06-22 | Oncoimmune, Inc. | Chimeric and humanized anti-human ctla4 monoclonal antibodies and uses thereof |
EP3389783A4 (en) | 2015-12-15 | 2019-05-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL COMPOUNDS THAN INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS |
GB201522309D0 (en) | 2015-12-17 | 2016-02-03 | Photocure Asa | Use |
CA3007671A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Novartis Ag | Antibody molecules to pd-1 and uses thereof |
US10392442B2 (en) | 2015-12-17 | 2019-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment |
US11091556B2 (en) | 2015-12-18 | 2021-08-17 | Intervet Inc. | Caninized human antibodies to human IL-4R alpha |
US11433136B2 (en) | 2015-12-18 | 2022-09-06 | The General Hospital Corporation | Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof |
CA3008102A1 (en) | 2015-12-18 | 2017-06-22 | Novartis Ag | Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof |
EP3394096A1 (en) | 2015-12-21 | 2018-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Variant antibodies for site-specific conjugation |
ES2954153T3 (es) * | 2015-12-22 | 2023-11-20 | Regeneron Pharma | Combinación de anticuerpos anti-PD-1 y anticuerpos biespecíficos anti-CD20/anti-CD3 para tratar el cáncer |
JP7082055B2 (ja) | 2015-12-22 | 2022-06-07 | ノバルティス アーゲー | 抗癌治療における組み合わせ使用のためのメソテリンキメラ抗原受容体(car)およびpd-l1阻害剤に対する抗体 |
PL3394033T3 (pl) | 2015-12-22 | 2021-05-31 | Incyte Corporation | Związki heterocykliczne jako immunomodulatory |
DK3394093T3 (da) | 2015-12-23 | 2022-04-19 | Modernatx Inc | Fremgangsmåder til anvendelse af ox40-ligand-kodende polynukleotider |
CN105669864B (zh) * | 2015-12-23 | 2018-10-16 | 杭州尚健生物技术有限公司 | 抗人程序性死亡受体1抗体及其制备方法和用途 |
EP3405478A4 (en) * | 2015-12-23 | 2019-10-30 | Moonshot Pharma LLC | METHOD FOR INDUCING AN IMMUNE RESPONSE BY INHIBITING NONSENSE-MEDIATED CRASH |
US20200264165A1 (en) | 2016-01-04 | 2020-08-20 | Inserm (Institut National De La Sante Et De Larecherche Medicale) | Use of pd-1 and tim-3 as a measure for cd8+ cells in predicting and treating renal cell carcinoma |
CN115554406A (zh) | 2016-01-07 | 2023-01-03 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合 |
CN115350279A (zh) | 2016-01-07 | 2022-11-18 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-her2组合 |
CN106943597A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技(北京)有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合 |
AR107320A1 (es) | 2016-01-08 | 2018-04-18 | Celgene Corp | Formas sólidas de 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida y sus composiciones farmacéuticas y usos |
WO2017120422A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Celgene Corporation | Antiproliferative compounds, and their pharmaceutical compositions and uses |
MX2018008347A (es) | 2016-01-08 | 2018-12-06 | Hoffmann La Roche | Metodos de tratamiento de canceres positivos para ace utilizando antagonistas de union a eje pd-1 y anticuerpos biespecificos anti-ace/anti-cd3. |
SG10202007913WA (en) | 2016-01-08 | 2020-10-29 | Celgene Corp | Formulations of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide |
KR20180100224A (ko) | 2016-01-11 | 2018-09-07 | 노바르티스 아게 | 인간 인터루킨-2에 대한 면역-자극 인간화 단일클론 항체, 및 이의 융합 단백질 |
DK3402503T3 (da) | 2016-01-13 | 2020-12-21 | Acerta Pharma Bv | Terapeutiske kombinationer af et antifolat og en btk-hæmmer |
WO2017124050A1 (en) | 2016-01-14 | 2017-07-20 | Bps Bioscience, Inc. | Anti-pd-1 antibodies and uses thereof |
HUE054356T2 (hu) | 2016-01-21 | 2021-09-28 | Innate Pharma | Gátlási reakcióutak semlegesítése limfocitákban |
CN108884169B (zh) | 2016-01-22 | 2022-03-22 | 默沙东公司 | 抗凝血因子xi抗体 |
AU2017208819B2 (en) * | 2016-01-22 | 2023-10-19 | MabQuest SA | PD1 specific antibodies |
US11214617B2 (en) | 2016-01-22 | 2022-01-04 | MabQuest SA | Immunological reagents |
WO2017129763A1 (en) | 2016-01-28 | 2017-08-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of signet ring cell gastric cancer |
EP4035681A1 (en) | 2016-01-28 | 2022-08-03 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancer |
EP3407912B1 (en) | 2016-01-28 | 2022-05-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for enhancing the potency of the immune checkpoint inhibitors |
JP7166923B2 (ja) | 2016-02-05 | 2022-11-08 | オリオニス バイオサイエンシズ ビーブイ | 標的療法剤およびその使用 |
RU2753543C1 (ru) | 2016-02-08 | 2021-08-17 | Бейондспринг Фармасьютикалс, Инк. | Композиции, содержащие тукаресол или его аналоги |
RU2018131123A (ru) | 2016-02-17 | 2020-03-17 | Новартис Аг | Антитела к tgf-бета2 |
CN109312347A (zh) | 2016-02-19 | 2019-02-05 | 希望之城 | 双特异性适配子 |
US20200270265A1 (en) | 2016-02-19 | 2020-08-27 | Novartis Ag | Tetracyclic pyridone compounds as antivirals |
EP3419999B1 (en) | 2016-02-26 | 2021-08-04 | (INSERM) Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Antibodies having specificity for btla and uses thereof |
CN109476731A (zh) | 2016-02-29 | 2019-03-15 | 基础医药有限公司 | 治疗癌症的方法 |
CN109196121B (zh) | 2016-02-29 | 2022-01-04 | 基因泰克公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
EP3423482A1 (en) | 2016-03-04 | 2019-01-09 | Novartis AG | Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore |
SG10201601719RA (en) | 2016-03-04 | 2017-10-30 | Agency Science Tech & Res | Anti-LAG-3 Antibodies |
EA201891983A8 (ru) | 2016-03-04 | 2020-05-28 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Комбинированная терапия антителами к cd73 |
ES2731579T3 (es) | 2016-03-04 | 2019-11-18 | 4D Pharma Plc | Composiciones que comprenden cepas de blautia bacteriana para tratar hipersensibilidad visceral |
US10143746B2 (en) | 2016-03-04 | 2018-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
GB201612191D0 (en) | 2016-07-13 | 2016-08-24 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
WO2017155981A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-09-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Protein-chaperoned t-cell vaccines |
EP3426688A1 (en) | 2016-03-08 | 2019-01-16 | Innate Pharma | Siglec neutralizing antibodies |
WO2017153952A1 (en) | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives |
WO2017156349A1 (en) | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Cold Genesys, Inc. | Methods of treating solid or lymphatic tumors by combination therapy |
EP3426299A4 (en) * | 2016-03-11 | 2019-10-16 | University of Louisville Research Foundation, Inc. | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TUMORS |
WO2017160599A1 (en) | 2016-03-14 | 2017-09-21 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of cd300b antagonists to treat sepsis and septic shock |
US10947317B2 (en) | 2016-03-15 | 2021-03-16 | Mersana Therapeutics, Inc. | NaPi2b-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
TW202248213A (zh) | 2016-03-15 | 2022-12-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 使用pd-1軸結合拮抗劑和抗gpc3抗體治療癌症的方法 |
JP2019512271A (ja) | 2016-03-21 | 2019-05-16 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | T細胞疲弊状態特異的遺伝子発現調節因子およびその使用 |
PT3433257T (pt) | 2016-03-24 | 2023-11-29 | Novartis Ag | Análogos nucleosídeos de alquinil como inibidores do rinovírus humano |
WO2017165681A1 (en) * | 2016-03-24 | 2017-09-28 | Gensun Biopharma Inc. | Trispecific inhibitors for cancer treatment |
US11760803B2 (en) | 2016-03-24 | 2023-09-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in immune oncology treatments |
TW201735949A (zh) | 2016-03-24 | 2017-10-16 | 千禧製藥公司 | 治療抗ctla4及抗pd-1組合治療中的胃腸道免疫相關不良事件之方法 |
EP3943508B1 (en) | 2016-03-29 | 2024-01-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dual function antibodies specific to glycosylated pd-l1 and methods of use thereof |
CA3018382A1 (en) | 2016-03-29 | 2017-10-05 | University Of Southern California | Chimeric antigen receptors targeting cancer |
WO2017167921A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Centre Léon-Bérard | Lymphocytes expressing cd73 in cancerous patient dictates therapy |
EP3436480A4 (en) | 2016-03-30 | 2019-11-27 | Musc Foundation for Research Development | METHOD FOR THE TREATMENT AND DIAGNOSIS OF CANCER BY TARGETING GLYCOPROTEIN A REPETITION PREDOMINANT (GARP) AND FOR EFFECTIVE IMMUNOTHERAPY ALONE OR IN COMBINATION |
JP6869324B2 (ja) * | 2016-03-31 | 2021-05-12 | チャンスー ヤホン メディテック カンパニー リミテッド | ニトロキソリンおよびその類似体と、化学療法剤および免疫療法剤との、がんの治療における、組合せの使用 |
EP3225253A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-04 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des Öffentlichen Rechts | Cancer therapy with an oncolytic virus combined with a checkpoint inhibitor |
CN107286242B (zh) | 2016-04-01 | 2019-03-22 | 中山康方生物医药有限公司 | 抗pd-1的单克隆抗体 |
US11209441B2 (en) | 2016-04-05 | 2021-12-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cytokine profiling analysis |
US10358463B2 (en) | 2016-04-05 | 2019-07-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
US10981901B1 (en) | 2016-04-07 | 2021-04-20 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides useful as protein modulators |
EP3440072B1 (en) | 2016-04-07 | 2020-01-29 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd | Heterocyclic amides useful as protein modulators |
US20170306050A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases |
CN117327650A (zh) | 2016-04-13 | 2024-01-02 | 维维雅生物技术公司 | 离体bite激活的t细胞 |
JP2019515670A (ja) | 2016-04-15 | 2019-06-13 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんをモニタリングし治療するための方法 |
ES2850428T3 (es) * | 2016-04-15 | 2021-08-30 | Hoffmann La Roche | Procedimientos de monitorización y tratamiento del cáncer |
MA44723A (fr) | 2016-04-18 | 2019-02-27 | Celldex Therapeutics Inc | Anticorps agonistes se liant au cd40 humain et leurs utilisations |
US10779980B2 (en) | 2016-04-27 | 2020-09-22 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
IL262643B2 (en) | 2016-04-29 | 2023-09-01 | Univ Texas | Targeted measurement of hormone receptor-associated transcriptional activity |
US20190298824A1 (en) | 2016-05-04 | 2019-10-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv | Albumin-binding immunomodulatory compositions and methods of use thereof |
US10604531B2 (en) | 2016-05-05 | 2020-03-31 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors |
CN109789225A (zh) * | 2016-05-05 | 2019-05-21 | 宾夕法尼亚大学理事会 | 靶向检查点分子的dna单克隆抗体 |
AR108377A1 (es) | 2016-05-06 | 2018-08-15 | Medimmune Llc | Proteínas de unión biespecíficas y sus usos |
SG10201603721TA (en) | 2016-05-10 | 2017-12-28 | Agency Science Tech & Res | Anti-CTLA-4 Antibodies |
KR20190005924A (ko) | 2016-05-10 | 2019-01-16 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 향상된 안정성을 갖는 튜부리신 유사체의 항체-약물 접합체 |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
US11236141B2 (en) | 2016-05-13 | 2022-02-01 | Orionis Biosciences BV | Targeted mutant interferon-beta and uses thereof |
EP3243832A1 (en) * | 2016-05-13 | 2017-11-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety |
TWI822521B (zh) | 2016-05-13 | 2023-11-11 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法 |
CN109563141A (zh) | 2016-05-13 | 2019-04-02 | 奥里尼斯生物科学公司 | 对非细胞结构的治疗性靶向 |
KR102469450B1 (ko) | 2016-05-18 | 2022-11-22 | 모더나티엑스, 인크. | 인터류킨-12 (il12)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 그의 용도 |
MA45037A (fr) | 2016-05-18 | 2019-03-27 | Modernatx Inc | Polythérapie à base d'arnm pour le traitement du cancer |
EP4137509A1 (en) | 2016-05-18 | 2023-02-22 | ModernaTX, Inc. | Combinations of mrnas encoding immune modulating polypeptides and uses thereof |
EP3458053B1 (en) | 2016-05-20 | 2021-12-08 | Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. | Use of riluzole, riluzole prodrugs or riluzole analogs with immunotherapies to treat cancers |
US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
ES2904880T3 (es) | 2016-05-20 | 2022-04-06 | Lilly Co Eli | Terapia combinada con inhibidores de Notch y de PD-1 o PD-L1 |
CN105968200B (zh) | 2016-05-20 | 2019-03-15 | 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 | 抗人pd-l1人源化单克隆抗体及其应用 |
US20190292259A1 (en) | 2016-05-24 | 2019-09-26 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of non small cell lung cancer (nsclc) that coexists with chronic obstructive pulmonary disease (copd) |
CN109476663B (zh) | 2016-05-24 | 2021-11-09 | 基因泰克公司 | 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物 |
CN106008714B (zh) * | 2016-05-24 | 2019-03-15 | 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 | 抗人pd-1人源化单克隆抗体及其应用 |
CN109476641B (zh) | 2016-05-24 | 2022-07-05 | 基因泰克公司 | Cbp/ep300的杂环抑制剂及其在治疗癌症中的用途 |
IL263224B2 (en) | 2016-05-25 | 2024-03-01 | Inst Nat Sante Rech Med | Use of a HISTONE DEACETYLASE inhibitor and a population of activation-free pluripotent cells for cancer treatment |
MX2018014387A (es) | 2016-05-27 | 2019-03-14 | Agenus Inc | Anticuerpos anti proteina inmunoglobulina de linfocitos t y dominio de mucina 3 (tim-3) y métodos para usarlos. |
US10994033B2 (en) | 2016-06-01 | 2021-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Imaging methods using 18F-radiolabeled biologics |
CN109562195A (zh) | 2016-06-01 | 2019-04-02 | 百时美施贵宝公司 | 用pd-l1结合多肽进行pet成像 |
PT3463457T (pt) | 2016-06-02 | 2023-09-07 | Bristol Myers Squibb Co | Bloqueio de pd-1 com nivolumab em linfoma de hodgkin refratário |
ES2965957T3 (es) | 2016-06-02 | 2024-04-17 | Ultimovacs Asa | Una vacuna junto con un inhibidor del punto de control inmunitario para usar en el tratamiento del cáncer |
EP3464368B1 (en) | 2016-06-02 | 2023-06-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-cd30 antibody in lymphoma treatment |
EP3463454A1 (en) | 2016-06-03 | 2019-04-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-pd-1 antibody for use in a method of treatment of recurrent small cell lung cancer |
US11332529B2 (en) | 2016-06-03 | 2022-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating colorectal cancer |
EP3464369A1 (en) | 2016-06-03 | 2019-04-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-pd-1 antibody for use in a method of treating a tumor |
GB201609811D0 (en) | 2016-06-05 | 2016-07-20 | Snipr Technologies Ltd | Methods, cells, systems, arrays, RNA and kits |
SG11201810872UA (en) | 2016-06-06 | 2019-01-30 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Composition and method for reducing neutropenia |
WO2017214182A1 (en) * | 2016-06-07 | 2017-12-14 | The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy |
WO2017214321A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | Gliknik Inc. | Cysteine-optimized stradomers |
KR20190015748A (ko) | 2016-06-08 | 2019-02-14 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | Atf4 경로 억제제로서의 화학적 화합물 |
AU2017279027A1 (en) | 2016-06-08 | 2018-12-20 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Chemical Compounds |
WO2017218435A1 (en) * | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Askgene Pharma Inc. | PD-L1 Specific Monoclonal Antibodies for Disease Treatment and Diagnosis |
AU2017286432B2 (en) | 2016-06-14 | 2020-09-24 | Adimab, Llc | Anti-coagulation factor XI antibodies |
US10071973B2 (en) | 2016-06-14 | 2018-09-11 | Novartis Ag | Crystalline isoxazole hydroxamic acid compounds |
RU2019100102A (ru) * | 2016-06-16 | 2020-07-16 | Дзе Борд Оф Трастиз Оф Дзе Лелэнд Стэнфорд Джуниор Юниверсити | Гуманизированные и химерные моноклональные антитела против cd81 |
WO2017216686A1 (en) | 2016-06-16 | 2017-12-21 | Novartis Ag | 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals |
WO2017216685A1 (en) | 2016-06-16 | 2017-12-21 | Novartis Ag | Pentacyclic pyridone compounds as antivirals |
MX2018016273A (es) | 2016-06-20 | 2019-07-04 | Incyte Corp | Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores. |
TWI784957B (zh) | 2016-06-20 | 2022-12-01 | 英商克馬伯有限公司 | 免疫細胞介素 |
CN109640999A (zh) | 2016-06-24 | 2019-04-16 | 无限药品股份有限公司 | 组合疗法 |
EP3507367A4 (en) | 2016-07-05 | 2020-03-25 | Aduro BioTech, Inc. | CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF |
CN109475536B (zh) | 2016-07-05 | 2022-05-27 | 百济神州有限公司 | 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合 |
US11306143B2 (en) | 2016-07-06 | 2022-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of TIM-4 antagonist and PD-1 antagonist and methods of use |
US11141434B2 (en) | 2016-07-07 | 2021-10-12 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Programmed death 1 ligand 1 (PD-L1) binding proteins and methods of use thereof |
WO2018011166A2 (en) | 2016-07-12 | 2018-01-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample |
TW201821093A (zh) | 2016-07-13 | 2018-06-16 | 英商4D製藥有限公司 | 包含細菌菌株之組合物 |
RU2656181C1 (ru) * | 2016-07-13 | 2018-05-31 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Анти-pd-1-антитела, способ их получения и способ применения |
JP7027401B2 (ja) | 2016-07-14 | 2022-03-01 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Tim3に対する抗体およびその使用 |
CA3030841A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Multiple bi-specific binding domain constructs with different epitope binding to treat cancer |
KR102565885B1 (ko) | 2016-07-20 | 2023-08-09 | 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션 | Cd229 car t 세포 및 이의 사용 방법 |
EP3487503A1 (en) | 2016-07-20 | 2019-05-29 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Isoquinoline derivatives as perk inhibitors |
JP2019528251A (ja) | 2016-07-20 | 2019-10-10 | エスティーキューブ,インコーポレイテッド | グリコシル化pd−l1に結合する抗体の組合せを使用するがんの処置および治療の方法 |
NL2017267B1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Aduro Biotech Holdings Europe B V | Anti-pd-1 antibodies |
JP2019525934A (ja) | 2016-07-29 | 2019-09-12 | イーライ リリー アンド カンパニー | 癌の治療に使用するためのメレスチニブおよび抗pd−l1または抗pd−1阻害剤を用いた組み合わせ治療 |
WO2018025221A1 (en) | 2016-08-04 | 2018-02-08 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy |
EP3494139B1 (en) | 2016-08-05 | 2022-01-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use |
RU2725950C1 (ru) * | 2016-08-05 | 2020-07-07 | И-Байолоджикс Инк. | Антитела против белка-1 запрограммированной клеточной смерти (pd-1) и их применение |
WO2018026248A1 (ko) * | 2016-08-05 | 2018-02-08 | 주식회사 와이바이오로직스 | 프로그램화된 세포 사멸 단백질(pd-1)에 대한 신규 항체 및 이의 용도 |
JP7250674B2 (ja) | 2016-08-08 | 2023-04-03 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんの治療及び診断方法 |
US11858996B2 (en) * | 2016-08-09 | 2024-01-02 | Kymab Limited | Anti-ICOS antibodies |
WO2018027524A1 (en) | 2016-08-09 | 2018-02-15 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibody formulation |
WO2018029336A1 (en) | 2016-08-12 | 2018-02-15 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for determining whether a subject was administered with an activator of the ppar beta/delta pathway. |
WO2018031865A1 (en) | 2016-08-12 | 2018-02-15 | Genentech, Inc. | Combination therapy with a mek inhibitor, a pd-1 axis inhibitor, and a vegf inhibitor |
CN109790534A (zh) * | 2016-08-15 | 2019-05-21 | 国立大学法人北海道大学 | 抗pd-1抗体 |
AU2017313085A1 (en) | 2016-08-19 | 2019-03-14 | Beigene Switzerland Gmbh | Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers |
KR102493853B1 (ko) | 2016-08-19 | 2023-01-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 세코-시클로프로파피롤로인돌 화합물, 그의 항체-약물 접합체, 및 제조 및 사용 방법 |
WO2018035710A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Akeso Biopharma, Inc. | Anti-ctla4 antibodies |
CN106977602B (zh) | 2016-08-23 | 2018-09-25 | 中山康方生物医药有限公司 | 一种抗pd1单克隆抗体、其药物组合物及其用途 |
EP4342978A2 (en) | 2016-09-01 | 2024-03-27 | Chimera Bioengineering Inc. | Gold optimized car t-cells |
TW201811788A (zh) | 2016-09-09 | 2018-04-01 | 瑞士商諾華公司 | 作為抗病毒劑之多環吡啶酮化合物 |
WO2018048975A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment |
CA3035976A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Tg Therapeutics, Inc. | Combination of an anti-cd20 antibody, pi3 kinase-delta inhibitor, and anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody for treating hematological cancers |
WO2018046736A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer |
WO2018046738A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer |
WO2018053010A1 (en) * | 2016-09-13 | 2018-03-22 | North Carolina State University | Platelet compositions and methods for the delivery of therapeutic agents |
HUE051700T2 (hu) | 2016-09-14 | 2021-03-29 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Anti-PD-1 antitestek |
EP3512885B1 (en) | 2016-09-16 | 2024-02-21 | Shanghai Henlius Biotech, Inc. | Anti-pd-1 antibodies |
US11090391B2 (en) | 2016-09-16 | 2021-08-17 | The Johns Hopkins University | Protein nanocages with enhanced mucus penetration for targeted tissue and intracellular delivery |
WO2018053405A1 (en) | 2016-09-19 | 2018-03-22 | Celgene Corporation | Methods of treating immune disorders using pd-1 binding proteins |
US10766958B2 (en) | 2016-09-19 | 2020-09-08 | Celgene Corporation | Methods of treating vitiligo using PD-1 binding antibodies |
WO2018053463A1 (en) | 2016-09-19 | 2018-03-22 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Artificial antigen presenting cells for genetic engineering of immune cells |
CA3037407C (en) * | 2016-09-21 | 2022-10-18 | Cstone Pharmaceuticals | The novel monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) |
RU2759334C2 (ru) | 2016-09-21 | 2021-11-12 | Нексткьюр, Инк. | Антитела против siglec-15 и способы их применения |
CN107840887B (zh) * | 2016-09-21 | 2022-03-25 | 基石药业(苏州)有限公司 | 一种新的pd-1单克隆抗体 |
US11077178B2 (en) | 2016-09-21 | 2021-08-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric antigen receptor (CAR) that targets chemokine receptor CCR4 and its use |
WO2018055080A1 (en) | 2016-09-22 | 2018-03-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof |
WO2018057955A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific antibody molecules comprising lambda and kappa light chains |
EP3516396A1 (en) | 2016-09-26 | 2019-07-31 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Predicting response to pd-1 axis inhibitors |
MX2019003569A (es) | 2016-09-27 | 2020-07-22 | Oncologie Inc | Metodos para tratar el cancer con bavituximab en funcion de niveles de b2 glucoproteina 1 y ensayos de estos. |
MX2019003447A (es) | 2016-09-27 | 2019-08-29 | Univ Texas | Metodos para mejorar la terapia de bloqueo del punto de control inmune mediante la modulacion del microbioma. |
JOP20190061A1 (ar) | 2016-09-28 | 2019-03-26 | Novartis Ag | مثبطات بيتا-لاكتاماز |
MX2019003603A (es) | 2016-09-29 | 2019-08-01 | Genentech Inc | Terapia de combinacion con un inhibidor de mek, un inhibidor del eje pd-1 y un taxano. |
TN2020000159A1 (en) | 2016-10-04 | 2022-04-04 | Merck Sharp & Dohme | BENZO[b]THIOPHENE COMPOUNDS AS STING AGONISTS |
AU2017339856A1 (en) | 2016-10-06 | 2019-05-23 | Merck Patent Gmbh | Dosing regimen of avelumab for the treatment of cancer |
AU2017339517B2 (en) | 2016-10-06 | 2024-03-14 | Foundation Medicine, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
AR110676A1 (es) | 2016-10-07 | 2019-04-24 | Novartis Ag | Tratamiento del cáncer utilizando receptores de antígenos quiméricos |
TWI764943B (zh) * | 2016-10-10 | 2022-05-21 | 大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司 | 一種抗pd-1抗體和vegfr抑制劑聯合在製備治療癌症的藥物中的用途 |
TW202246349A (zh) | 2016-10-11 | 2022-12-01 | 美商艾吉納斯公司 | 抗lag-3抗體及其使用方法 |
US11291718B2 (en) | 2016-10-11 | 2022-04-05 | Cytlimic Inc. | Method for treating cancer by administering a toll-like receptor agonist and LAG-3 IgG fusion protein |
MA46542A (fr) | 2016-10-12 | 2021-03-31 | Univ Texas | Procédés et compositions pour une immunothérapie par tusc2 |
WO2018071576A1 (en) | 2016-10-14 | 2018-04-19 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Treatment of tumors by inhibition of cd300f |
US20190263927A1 (en) | 2016-10-14 | 2019-08-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and eribulin for treating urothelial cancer |
WO2018073753A1 (en) | 2016-10-18 | 2018-04-26 | Novartis Ag | Fused tetracyclic pyridone compounds as antivirals |
WO2018075447A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Combination of braf inhibitor, talimogene laherparepvec, and immune checkpoint inhibitor for use in the treatment cancer (melanoma) |
WO2018075842A1 (en) | 2016-10-20 | 2018-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Condensed benzodiazepine derivatives and conjugates made therefrom |
ES2917000T3 (es) | 2016-10-24 | 2022-07-06 | Orionis Biosciences BV | Interferón-gamma mutante diana y usos del mismo |
MA46669A (fr) | 2016-10-26 | 2019-09-04 | Iovance Biotherapeutics Inc | Re-stimulation de lymphocytes infiltrant les tumeurs cryoconservés |
US20190315865A1 (en) * | 2016-10-28 | 2019-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating urothelial carcinoma using an anti-pd-1 antibody |
EP3532091A2 (en) | 2016-10-29 | 2019-09-04 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-mic antibidies and methods of use |
RU2770590C2 (ru) * | 2016-10-30 | 2022-04-18 | Шанхай Хенлиус Байотек, Инк. | Антитела против pd-l1 и их варианты |
TWI788307B (zh) | 2016-10-31 | 2023-01-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞 |
CA3041684C (en) | 2016-11-01 | 2023-09-26 | Anaptysbio, Inc. | Antibodies directed against programmed death- 1 (pd-1) |
MA50677A (fr) | 2016-11-01 | 2021-07-14 | Anaptysbio Inc | Anticorps dirigés contre la protéine d'immunoglobuline de lymphocytes t et mucine 3 (tim-3) |
TW201829462A (zh) | 2016-11-02 | 2018-08-16 | 英商葛蘭素史克智慧財產(第二)有限公司 | 結合蛋白 |
AU2017355401A1 (en) * | 2016-11-02 | 2019-05-02 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies to PD-1 and uses thereof |
BR112019008426A2 (pt) | 2016-11-02 | 2019-09-03 | Engmab Sarl | anticorpo biespecífico contra bcma e cd3 e um fármaco imunológico para uso combinado no tratamento de mieloma múltiplo |
US11779604B2 (en) | 2016-11-03 | 2023-10-10 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods |
PE20191131A1 (es) | 2016-11-03 | 2019-09-02 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos anti antigeno 4 del linfocito t citotoxico (ctla-4) activables y sus usos |
US10342785B2 (en) | 2016-11-04 | 2019-07-09 | Askat Inc. | Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer |
CN110267971B (zh) | 2016-11-07 | 2023-12-19 | 百时美施贵宝公司 | 免疫调节剂 |
WO2018089293A2 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Qilu Puget Sound Biotherapeutics Corporation | Anti-pd1 and anti-ctla4 antibodies |
US11883430B2 (en) | 2016-11-09 | 2024-01-30 | Musc Foundation For Research Development | CD38-NAD+ regulated metabolic axis in anti-tumor immunotherapy |
WO2018089688A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | Jinjun Shi | Restoration of tumor suppression using mrna-based delivery system |
US20190345500A1 (en) | 2016-11-14 | 2019-11-14 | |Nserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation |
AU2017361081A1 (en) | 2016-11-15 | 2019-05-23 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies |
CN110199016A (zh) | 2016-11-17 | 2019-09-03 | 艾欧凡斯生物治疗公司 | 残余肿瘤浸润淋巴细胞及其制备和使用方法 |
EP3541423A4 (en) * | 2016-11-18 | 2020-10-07 | The Regents of The University of California | MODIFIED ANTIBODIES AND THEIR USES |
US11359018B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-06-14 | Symphogen A/S | Anti-PD-1 antibodies and compositions |
US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
US20190365788A1 (en) | 2016-11-21 | 2019-12-05 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases |
WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
US11135307B2 (en) | 2016-11-23 | 2021-10-05 | Mersana Therapeutics, Inc. | Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates |
CA3045306A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-06-07 | Boston Biomedical, Inc. | Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof |
EP3548071A4 (en) | 2016-11-30 | 2020-07-15 | OncoMed Pharmaceuticals, Inc. | METHOD FOR TREATING CANCER WITH TIGIT-BINDING ACTIVE SUBSTANCES |
TW201825119A (zh) | 2016-11-30 | 2018-07-16 | 日商協和醱酵麒麟有限公司 | 使用抗ccr4抗體及抗pd-1抗體治療癌症之方法 |
CN110248676A (zh) | 2016-12-01 | 2019-09-17 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 组合疗法 |
EP3548068A1 (en) | 2016-12-01 | 2019-10-09 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Combination therapy |
MX2019006448A (es) * | 2016-12-01 | 2020-02-05 | Regeneron Pharma | Anticuerpos anti-pd-l1 radiomarcados para imagenes de inmuno-pet. |
CA3045508A1 (en) | 2016-12-03 | 2018-06-07 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for modulation of car-t cells |
WO2018106738A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Brush-arm star polymers, conjugates and particles, and uses thereof |
MX2019006340A (es) | 2016-12-07 | 2019-11-07 | Agenus Inc | Anticuerpos anti antígeno 4 del linfocito t citotóxico (ctla-4) y métodos de uso de los mismos. |
CA3046082A1 (en) * | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Agenus Inc. | Antibodies and methods of use thereof |
KR20190095929A (ko) | 2016-12-09 | 2019-08-16 | 글리크닉 인코포레이티드 | 다합체화 스트라도머인 gl-2045의 제조 최적화 |
WO2018111902A1 (en) | 2016-12-12 | 2018-06-21 | Multivir Inc. | Methods and compositions comprising viral gene therapy and an immune checkpoint inhibitor for treatment and prevention of cancer and infectious diseases |
WO2018110515A1 (ja) | 2016-12-12 | 2018-06-21 | 第一三共株式会社 | 抗体-薬物コンジュゲートと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ |
EP3551663A1 (en) | 2016-12-12 | 2019-10-16 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-pd-l1 antibodies and antiandrogens |
US20200095301A1 (en) | 2016-12-14 | 2020-03-26 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Il-13 superkine: immune cell targeting constructs and methods of use thereof |
WO2018112364A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Evelo Biosciences, Inc. | Combination therapies for treating melanoma |
WO2018112360A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Evelo Biosciences, Inc. | Combination therapies for treating cancer |
US11267883B2 (en) * | 2016-12-21 | 2022-03-08 | Cephalon, Inc. | Antibodies that specifically bind to human IL-15 and uses thereof |
CN110582493B (zh) | 2016-12-22 | 2024-03-08 | 因赛特公司 | 作为免疫调节剂的苯并噁唑衍生物 |
RS62456B1 (sr) | 2016-12-22 | 2021-11-30 | Amgen Inc | Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva |
CN106519034B (zh) | 2016-12-22 | 2020-09-18 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 抗pd-1抗体及其用途 |
JP7122758B2 (ja) * | 2016-12-23 | 2022-08-22 | アールイーエムディー バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | プログラム死-1(pd-1)に結合する抗体を使用する免疫療法 |
EP3559209A4 (en) | 2016-12-23 | 2021-03-10 | Keio University | COMPOSITION AND METHOD OF INDUCTION OF CD8 + CELLS |
CN110869052A (zh) | 2016-12-23 | 2020-03-06 | 维图生物制剂公司 | 癌症的治疗 |
WO2018122249A1 (en) | 2016-12-28 | 2018-07-05 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of patients suffering from a microsatellite stable colorectal cancer |
WO2018122245A1 (en) | 2016-12-28 | 2018-07-05 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting the survival time of patients suffering from cms3 colorectal cancer |
EA039433B1 (ru) | 2017-01-05 | 2022-01-27 | Нетрис Фарма | Комбинированное лечение лекарственными средствами, интерферирующими с нетрином-1, и лекарственными средствами, ингибиторами контрольных точек иммуного ответа |
US11357841B2 (en) | 2017-01-06 | 2022-06-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tumor infiltrating lymphocytes with potassium channel agonists and therapeutic uses thereof |
US11633393B2 (en) | 2017-01-06 | 2023-04-25 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof |
US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
US11613785B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-03-28 | Onkosxcel Therapeutics, Llc | Predictive and diagnostic methods for prostate cancer |
EP3565549B1 (en) | 2017-01-09 | 2022-03-09 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
EP4219563A3 (en) | 2017-01-09 | 2023-10-04 | Tesaro, Inc. | Methods of treating cancer with anti-pd-1 antibodies |
MA47206A (fr) | 2017-01-09 | 2019-11-13 | Tesaro Inc | Méthodes de traitement du cancer au moyen d'anticorps anti-tim-3 |
KR20190103226A (ko) | 2017-01-13 | 2019-09-04 | 아게누스 인코포레이티드 | Ny-eso-1에 결합하는 t 세포 수용체 및 이의 사용 방법 |
WO2018134279A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Novel fusion polypeptides specific for lag-3 and pd-1 |
EP3570870A1 (en) | 2017-01-20 | 2019-11-27 | Novartis AG | Combination therapy for the treatment of cancer |
CN108341871A (zh) * | 2017-01-24 | 2018-07-31 | 三生国健药业(上海)股份有限公司 | 抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用 |
US11549149B2 (en) | 2017-01-24 | 2023-01-10 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide |
CN110461847B (zh) | 2017-01-25 | 2022-06-07 | 百济神州有限公司 | (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途 |
WO2018140671A1 (en) | 2017-01-27 | 2018-08-02 | Celgene Corporation | 3-(1-oxo-4-((4-((3-oxomorpholino) methyl)benzyl)oxy)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and isotopologues thereof |
KR20190109479A (ko) | 2017-02-01 | 2019-09-25 | 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. | 호중구감소증의 감소 방법 |
JOP20190187A1 (ar) | 2017-02-03 | 2019-08-01 | Novartis Ag | مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7 |
US20200023071A1 (en) | 2017-02-06 | 2020-01-23 | Innate Pharma | Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide |
WO2018141964A1 (en) | 2017-02-06 | 2018-08-09 | Orionis Biosciences Nv | Targeted chimeric proteins and uses thereof |
WO2018144999A1 (en) | 2017-02-06 | 2018-08-09 | Orionis Biosciences, Inc. | Targeted engineered interferon and uses thereof |
WO2018146128A1 (en) | 2017-02-07 | 2018-08-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Detection of kit polymorphism for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy |
WO2018146148A1 (en) | 2017-02-07 | 2018-08-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A method for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy |
JP7161481B2 (ja) | 2017-02-10 | 2022-10-26 | ノバルティス アーゲー | 1-(4-アミノ-5-ブロモ-6-(1h-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1h-ピラゾール-4-オール及びがんの治療におけるその使用 |
WO2018150326A1 (en) | 2017-02-15 | 2018-08-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatment for cancer |
US20200291089A1 (en) | 2017-02-16 | 2020-09-17 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof |
CN110536905B (zh) | 2017-02-21 | 2023-10-27 | 瑞泽恩制药公司 | 用于治疗肺癌的抗pd-1抗体 |
WO2018156434A1 (en) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Inc. | Tim3-binding chimeric antigen receptors |
JP7162398B2 (ja) | 2017-02-24 | 2022-10-28 | ボード オブ リージェンツ ザ ユニヴァーシティ オブ テキサス システム | 早期膵がん検出アッセイ |
US11459394B2 (en) | 2017-02-24 | 2022-10-04 | Macrogenics, Inc. | Bispecific binding molecules that are capable of binding CD137 and tumor antigens, and uses thereof |
WO2018156888A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Biothera Pharmaceuticals, Inc. | Beta glucan immunopharmacodynamics |
EP3585437B1 (en) | 2017-02-24 | 2022-12-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations of copanlisib with anti-pd-1 antibody |
JP2020509009A (ja) | 2017-02-27 | 2020-03-26 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | キナーゼ阻害剤としての複素環式アミド |
MX2019010086A (es) | 2017-02-27 | 2020-02-12 | Novartis Ag | Esquema de dosificacion para una combinacion de ceritinib y una molecula de anticuerpo anti-pd-1. |
WO2018160536A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of anti-ctla-4 antibodies with enhanced adcc to enhance immune response to a vaccine |
TW201834697A (zh) | 2017-02-28 | 2018-10-01 | 美商梅爾莎納醫療公司 | Her2標靶抗體-藥物結合物之組合療法 |
UY37621A (es) | 2017-02-28 | 2018-09-28 | Sanofi Sa | Arn terapéutico que codifica citoquinas |
EP3366703B1 (en) | 2017-02-28 | 2019-04-03 | Ralf Kleef | Immune checkpoint therapy with hyperthermia |
TW201837467A (zh) | 2017-03-01 | 2018-10-16 | 美商建南德克公司 | 用於癌症之診斷及治療方法 |
WO2018162944A1 (en) * | 2017-03-04 | 2018-09-13 | Shenzhen Runshin Bioscience | Recombinant antibodies to programmed death 1 (pd-1) and uses therefor |
EP3592868B1 (en) | 2017-03-06 | 2022-11-23 | Novartis AG | Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression |
US20200150125A1 (en) | 2017-03-12 | 2020-05-14 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Methods of diagnosing and prognosing cancer |
WO2018167780A1 (en) | 2017-03-12 | 2018-09-20 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of prognosing and treating cancer |
WO2018170133A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Amgen Inc. | Use of oncolytic viruses, alone or in combination with a checkpoint inhibitor, for the treatment of cancer |
CN111010875B (zh) | 2017-03-15 | 2024-04-05 | 库尔生物制药有限公司 | 用于调节免疫应答的方法 |
WO2018170288A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Pandion Therapeutics, Inc. | Targeted immunotolerance |
CN110382544B (zh) | 2017-03-16 | 2023-12-22 | 先天制药公司 | 用于治疗癌症的组合物和方法 |
EP3600427A1 (en) | 2017-03-24 | 2020-02-05 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods and compositions for treating melanoma |
CN108623686A (zh) | 2017-03-25 | 2018-10-09 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗ox40抗体及其用途 |
KR102653567B1 (ko) | 2017-03-28 | 2024-04-02 | 오하이오 스테이트 이노베이션 파운데이션 | 인간 pd1 펩티드 백신 및 이의 용도 |
SG11201907948TA (en) * | 2017-03-29 | 2019-09-27 | Celgene Corp | Formulations comprising pd-1 binding proteins and methods of making thereof |
JOP20190224A1 (ar) | 2017-03-29 | 2019-09-26 | Iovance Biotherapeutics Inc | عمليات من أجل إنتاج الخلايا اللمفاوية المرتشحة للأورام واستخداماتها في العلاج المناعي |
US11254913B1 (en) | 2017-03-29 | 2022-02-22 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
JP2020512357A (ja) | 2017-03-31 | 2020-04-23 | ファイブ プライム セラピューティクス, インコーポレイテッド | 抗gitr抗体を使用した癌の併用療法 |
CN110475567A (zh) | 2017-03-31 | 2019-11-19 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 抗癌组合疗法 |
MA50056A (fr) | 2017-03-31 | 2020-02-05 | Bristol Myers Squibb Co | Procédés de traitement de tumeur |
CN116763733A (zh) | 2017-03-31 | 2023-09-19 | 富士胶片株式会社 | 脂质体组合物及医药组合物 |
CN110914300A (zh) | 2017-04-03 | 2020-03-24 | 安康乐济股份有限公司 | 使用ps靶向抗体与免疫肿瘤学药剂治疗癌症的方法 |
WO2018185618A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment |
LT3606946T (lt) | 2017-04-03 | 2022-10-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-pd-1 antikūno imunokonjugatai su mutantiniu il-2 arba su il-15 |
JP2020513009A (ja) | 2017-04-05 | 2020-04-30 | シムフォゲン・アクティーゼルスカブSymphogen A/S | Pd−1、tim−3、およびlag−3を標的とする併用治療 |
KR102346336B1 (ko) | 2017-04-05 | 2022-01-04 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Pd1 및 lag3에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체 |
MX2019011945A (es) | 2017-04-05 | 2019-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion contra cancer. |
US11603407B2 (en) | 2017-04-06 | 2023-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stable antibody formulation |
TWI788340B (zh) | 2017-04-07 | 2023-01-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 抗icos促效劑抗體及其用途 |
BR112019017241A2 (pt) | 2017-04-13 | 2020-04-14 | Agenus Inc | anticorpos anti-cd137 e métodos de uso dos mesmos |
AU2018250875A1 (en) | 2017-04-13 | 2019-10-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | An interleukin-2 immunoconjugate, a CD40 agonist, and optionally a PD-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer |
MX2019012192A (es) | 2017-04-14 | 2020-01-21 | Genentech Inc | Métodos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer. |
CA3060554A1 (en) | 2017-04-18 | 2018-10-25 | Tempest Therapeutics, Inc. | Bicyclic compounds and their use in the treatment of cancer |
CN108728444A (zh) | 2017-04-18 | 2018-11-02 | 长春华普生物技术股份有限公司 | 免疫调节性多核苷酸及其应用 |
JP2020517256A (ja) | 2017-04-19 | 2020-06-18 | エルスター セラピューティクス, インコーポレイテッド | 多重特異性分子およびその使用 |
JOP20180040A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مثبطات pd-1/pd-l1 |
CN106939049B (zh) | 2017-04-20 | 2019-10-01 | 苏州思坦维生物技术股份有限公司 | 拮抗抑制人pd-1抗原与其配体结合的单克隆抗体及其制备方法与应用 |
EP4286009A3 (en) | 2017-04-21 | 2024-04-03 | Sillajen, Inc. | Oncolytic vaccinia virus and checkpoint inhibitor combination therapy |
KR20190141223A (ko) | 2017-04-26 | 2019-12-23 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 디술피드 결합 환원을 최소화하는 항체 생산 방법 |
AR111419A1 (es) | 2017-04-27 | 2019-07-10 | Novartis Ag | Compuestos fusionados de indazol piridona como antivirales |
CN108794467A (zh) | 2017-04-27 | 2018-11-13 | 博笛生物科技有限公司 | 2-氨基-喹啉衍生物 |
WO2018201014A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treatment with cd80 extracellular domain polypeptides |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
WO2018201051A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
EP4328241A2 (en) | 2017-04-28 | 2024-02-28 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules comprising a non-immunoglobulin heterodimerization domain and uses thereof |
AR111651A1 (es) | 2017-04-28 | 2019-08-07 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación |
WO2018201056A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
CN110809582B (zh) * | 2017-05-01 | 2023-12-22 | 儿童医疗中心有限公司 | 涉及抗pd1抗体试剂的方法以及组合物 |
EP3618863B1 (en) | 2017-05-01 | 2023-07-26 | Agenus Inc. | Anti-tigit antibodies and methods of use thereof |
CA3060581A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies |
JOP20190260A1 (ar) | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
AU2018263837A1 (en) * | 2017-05-02 | 2019-12-05 | Merck Sharp & Dohme Llc | Stable formulations of anti-CTLA4 antibodies alone and in combination with programmed death receptor 1 (PD-1) antibodies and methods of use thereof |
AR111658A1 (es) | 2017-05-05 | 2019-08-07 | Novartis Ag | 2-quinolinonas tricíclicas como agentes antibacteriales |
WO2018209270A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Northwestern University | Adoptive cell therapy using spherical nucleic acids (snas) |
KR102376863B1 (ko) | 2017-05-12 | 2022-03-21 | 하푼 테라퓨틱스, 인크. | 메소텔린 결합 단백질 |
EP3621624B1 (en) | 2017-05-12 | 2023-08-30 | Merck Sharp & Dohme LLC | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists |
CN110869392A (zh) | 2017-05-16 | 2020-03-06 | 百时美施贵宝公司 | 用抗gitr激动性抗体治疗癌症 |
JP2020520923A (ja) | 2017-05-17 | 2020-07-16 | ボストン バイオメディカル, インコーポレイテッド | がんを処置するための方法 |
WO2018213731A1 (en) | 2017-05-18 | 2018-11-22 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (il12) polypeptides and uses thereof |
CN108948194B (zh) * | 2017-05-19 | 2023-02-17 | 上海药明生物技术有限公司 | 一种新的ctla-4单克隆抗体 |
AR111760A1 (es) | 2017-05-19 | 2019-08-14 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral |
RS61872B1 (sr) | 2017-05-22 | 2021-06-30 | 4D Pharma Res Ltd | Kompozicije koje sadrže bakterijske sojeve |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
CN108948206B (zh) * | 2017-05-23 | 2022-08-23 | 赵磊 | 一种抗egfr/pd-1双靶向抗体、其制备方法及用途 |
BR112019024127A2 (pt) | 2017-05-24 | 2020-06-23 | Pandion Therapeutics, Inc. | Imunotolerância alvejada |
WO2018215937A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
JP6978514B2 (ja) | 2017-05-24 | 2021-12-08 | フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド4D Pharma Research Limited | 細菌株を含む組成物 |
US20200270334A1 (en) | 2017-05-24 | 2020-08-27 | Novartis Ag | Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
US20200362058A1 (en) | 2017-05-24 | 2020-11-19 | Novartis Ag | Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use |
KR20220167342A (ko) | 2017-05-25 | 2022-12-20 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 변형된 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체 |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
JP2020521780A (ja) | 2017-05-29 | 2020-07-27 | ガママブス ファルマ | 癌関連免疫抑制阻害剤 |
JP2020522691A (ja) | 2017-05-30 | 2020-07-30 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Lag−3陽性腫瘍の処置 |
KR20200010500A (ko) | 2017-05-30 | 2020-01-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-lag-3 항체, pd-1 경로 억제제, 및 면역요법제의 조합을 포함하는 조성물 |
CA3065304A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising an anti-lag-3 antibody or an anti-lag-3 antibody and an anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody |
EP3630834A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-04-08 | STCube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 |
JOP20190279A1 (ar) | 2017-05-31 | 2019-11-28 | Novartis Ag | الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة |
WO2018222901A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules that bind to myeloproliferative leukemia (mpl) protein and uses thereof |
BR112019025188A2 (pt) | 2017-06-01 | 2020-06-23 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anticorpos anti-pdl1 ativáveis e métodos de uso dos mesmos |
CA3065929A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Michael Wayne SAVILLE | Bispecific antibodies that bind cd123 and cd3 |
WO2018223004A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Xencor, Inc. | Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3 |
KR20200014363A (ko) | 2017-06-01 | 2020-02-10 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-pd-1 항체를 사용하여 종양을 치료하는 방법 |
EP3630126A4 (en) | 2017-06-02 | 2021-03-17 | The Penn State Research Foundation | CERAMIDE NANOLIPOSOMES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE FOR IMMUNOTHERAPY |
CA3061053A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-cancer combination therapy |
WO2018223101A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy |
TW201919662A (zh) | 2017-06-05 | 2019-06-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 對雙重難治性黑色素瘤使用腫瘤浸潤性淋巴細胞之方法 |
CN110997724A (zh) | 2017-06-06 | 2020-04-10 | 斯特库伯株式会社 | 使用结合btn1a1或btn1a1-配体的抗体和分子治疗癌症的方法 |
WO2018225093A1 (en) | 2017-06-07 | 2018-12-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors |
JP2020522555A (ja) | 2017-06-09 | 2020-07-30 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 組み合わせ療法 |
BR112019024291A2 (pt) | 2017-06-09 | 2020-07-28 | Providence Health & Services-Oregon | utilização de cd39 e de cd103 para a identificação de células t tumorais humanas reativas para o tratamento do câncer |
HRP20220747T1 (hr) | 2017-06-14 | 2022-10-14 | 4D Pharma Research Limited | Pripravci koji sadrže bakterijske sojeve |
PT3638271T (pt) | 2017-06-14 | 2021-01-05 | 4D Pharma Res Ltd | Composições contendo estirpes bacterianas |
WO2018229715A1 (en) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Novartis Ag | Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof |
EP3641814A4 (en) | 2017-06-19 | 2021-06-23 | Medicenna Therapeutics Inc. | USES AND METHODS FOR IL-2 SUPERAGONISTS, AGONISTS, AND FUSIONS THEREOF |
EP3641739A1 (en) | 2017-06-20 | 2020-04-29 | Institut Curie | Inhibitor of suv39h1 histone methyltransferase for use in cancer combination therapy |
WO2018237173A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES |
JP2020525434A (ja) | 2017-06-22 | 2020-08-27 | ムーンショット ファーマ エルエルシー | アンレキサノクス及び免疫調節剤を含む組成物で癌を治療する方法 |
BR112019027402A2 (pt) | 2017-06-22 | 2020-07-07 | Celgene Corporation | tratamento de carcinoma hepatocelular caracterizado por infecção pelo vírus da hepatite b |
JP7433910B2 (ja) | 2017-06-22 | 2024-02-20 | ノバルティス アーゲー | Cd73に対する抗体分子及びその使用 |
KR20200020858A (ko) | 2017-06-23 | 2020-02-26 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Pd-1의 길항제로서 작용하는 면역조정제 |
BR112019027025A2 (pt) | 2017-06-23 | 2020-06-30 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | composições farmacêuticas |
CN110831972B (zh) * | 2017-06-25 | 2023-05-12 | 西雅图免疫公司 | 抗pd-l1抗体及其制备和使用方法 |
JP2020529862A (ja) * | 2017-06-25 | 2020-10-15 | システィミューン, インク.Systimmune, Inc. | 抗pd−1抗体とその作製及び使用方法 |
CA3066518A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Beigene, Ltd. | Immunotherapy for hepatocellular carcinoma |
WO2019006007A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Novartis Ag | POSOLOGICAL REGIMES FOR ANTI-TIM3 ANTIBODIES AND USES THEREOF |
WO2019003164A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Neuracle Science Co., Ltd. | USE OF ANTI-FAM19A5 ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCERS |
JP2020526194A (ja) | 2017-06-29 | 2020-08-31 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 免疫療法薬と関連する毒性を評価するためのマウスモデル |
EP3644999B1 (en) | 2017-06-30 | 2022-12-14 | Celgene Corporation | Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl) -2,2-difluoroacetamide |
TWI828626B (zh) * | 2017-06-30 | 2024-01-11 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | 併用包含溶血性鏈球菌之菌體的製劑的療法 |
CN111164069A (zh) | 2017-07-03 | 2020-05-15 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 作为atf4抑制剂用于治疗癌症和其它疾病的n-(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)-2-环丁烷-1-甲酰胺衍生物以及相关化合物 |
WO2019008507A1 (en) | 2017-07-03 | 2019-01-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 2- (4-CHLOROPHENOXY) -N - ((1- (2- (4-CHLOROPHENOXY) ETHYNAZETIDIN-3-YL) METHYL) ACETAMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS INHIBITORS OF ATF4 FOR THE TREATMENT OF CANCER AND D OTHER DISEASES |
EA202090003A1 (ru) * | 2017-07-06 | 2020-06-18 | Мерус Н.В. | Связывающие молекулы, модулирующие биологическую активность, которую проявляет клетка |
EP3649155A1 (en) | 2017-07-06 | 2020-05-13 | Merus N.V. | Bispecific anti pd1-anti tim3 antibodies |
TW201920275A (zh) | 2017-07-06 | 2019-06-01 | 荷蘭商米樂斯股份有限公司 | 藉由細胞表現之調控生物活性的抗體 |
AU2018298676A1 (en) | 2017-07-10 | 2019-12-19 | Innate Pharma | Siglec-9-neutralizing antibodies |
IL271889B2 (en) | 2017-07-10 | 2023-03-01 | Celgene Corp | Antisplit compounds and methods of their use |
WO2019016174A1 (en) | 2017-07-18 | 2019-01-24 | Institut Gustave Roussy | METHOD FOR ASSESSING RESPONSE TO TARGETING DRUG PD-1 / PDL-1 MEDICINES |
JP2020527572A (ja) | 2017-07-20 | 2020-09-10 | ノバルティス アーゲー | 抗lag−3抗体の投薬量レジメンおよびその使用 |
JP2020527351A (ja) | 2017-07-21 | 2020-09-10 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの治療法及び診断法 |
WO2019020593A1 (en) | 2017-07-25 | 2019-01-31 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR MODULATION OF MONOCYTOPOISIS |
WO2019021208A1 (en) | 2017-07-27 | 2019-01-31 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS |
WO2019023624A1 (en) | 2017-07-28 | 2019-01-31 | Bristol-Myers Squibb Company | PREDICTIVE PERIPHERAL BLOOD BIOMARKER FOR INHIBITORS OF CONTROL POINTS |
CR20200099A (es) | 2017-08-03 | 2020-07-24 | Amgen Inc | Muteínas de interleucina 21 y métodos de tratamiento |
WO2019025863A2 (en) | 2017-08-03 | 2019-02-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | MEDICAMENT COMPOUND AND METHODS OF PURIFICATION |
JP2020530838A (ja) | 2017-08-04 | 2020-10-29 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | がん治療のためのベンゾ[b]チオフェンSTINGアゴニスト |
AU2018311965A1 (en) | 2017-08-04 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Llc | Combinations of PD-1 antagonists and benzo[b]thiophene sting antagonists for cancer treatment |
US10508115B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-12-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10457681B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-10-29 | Bristol_Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10494370B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10472361B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-11-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10487084B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
SG11202001441WA (en) | 2017-08-18 | 2020-03-30 | Tragara Pharmaceuticals Inc | Polymorphic form of tg02 |
CN111511762A (zh) | 2017-08-21 | 2020-08-07 | 天演药业公司 | 抗cd137分子及其用途 |
CN107383174B (zh) * | 2017-08-21 | 2019-01-18 | 生工生物工程(上海)股份有限公司 | 一种能与pd-1特异性结合的肿瘤抑制肽及其用途 |
IL310079A (en) | 2017-08-28 | 2024-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | TIM-3 antagonists for the treatment and diagnosis of cancer |
JP7387585B2 (ja) | 2017-09-04 | 2023-11-28 | アジェナス インコーポレイテッド | 混合系統白血病(mll)特異的ホスホペプチドに結合するt細胞受容体およびその使用方法 |
UY37866A (es) | 2017-09-07 | 2019-03-29 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp. |
EP3679070A1 (en) * | 2017-09-07 | 2020-07-15 | Augusta University Research Institute, Inc. | Antibodies to programmed cell death protein 1 |
SG11202001499WA (en) | 2017-09-08 | 2020-03-30 | Amgen Inc | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
WO2019055579A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR |
WO2019053617A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | CHEMICAL COMPOUNDS |
SG11202001606XA (en) | 2017-09-13 | 2020-03-30 | Five Prime Therapeutics Inc | Combination anti-csf1r and anti-pd-1 antibody combination therapy for pancreatic cancer |
EP3684410A1 (en) | 2017-09-19 | 2020-07-29 | Institut Curie | Agonist of aryl hydrocarbon receptor for use in cancer combination therapy |
EP3684413A1 (en) | 2017-09-20 | 2020-07-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Dosage regimen for combination therapy using pd-1 axis binding antagonists and gpc3 targeting agent |
US20200239559A1 (en) | 2017-09-29 | 2020-07-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti igf, anti pd-1, anti-cancer combination therapy |
WO2019061324A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Curis Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS |
US11492375B2 (en) | 2017-10-03 | 2022-11-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic peptide immunomodulators |
TW201927771A (zh) | 2017-10-05 | 2019-07-16 | 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 | 可作為蛋白質調節劑之雜環醯胺及其使用方法 |
JP7291130B2 (ja) | 2017-10-05 | 2023-06-14 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | インターフェロン遺伝子の刺激物質(sting)の調節物質 |
SG11202002192QA (en) | 2017-10-06 | 2020-04-29 | Innate Pharma | Restoration of t cell activity via the cd39/cd73 axis |
WO2019072566A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Biotest Ag | COMBINATION OF ANTI-IL10 AND ANTI-PD1 ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
SG11202003081WA (en) | 2017-10-11 | 2020-05-28 | Aurigene Discovery Tech Ltd | Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole |
CN111247169A (zh) | 2017-10-15 | 2020-06-05 | 百时美施贵宝公司 | 治疗肿瘤的方法 |
WO2019077062A1 (en) | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Vivia Biotech, S.L. | C-CELLS ACTIVATED BY BIT |
US11685782B2 (en) | 2017-10-23 | 2023-06-27 | Children's Medical Center Corporation | Methods of treating cancer using LSD1 inhibitors in combination with immunotherapy |
WO2019081983A1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Novartis Ag | CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
WO2019089753A2 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Compass Therapeutics Llc | Cd137 antibodies and pd-1 antagonists and uses thereof |
KR20200079293A (ko) | 2017-10-31 | 2020-07-02 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 고위험 다발성 골수종을 치료하는 방법 |
CA3080904A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen |
WO2019089921A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunostimulatory agonistic antibodies for use in treating cancer |
US10617667B2 (en) | 2017-11-01 | 2020-04-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for treating brain tumors |
KR20200116077A (ko) | 2017-11-01 | 2020-10-08 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | B 세포 성숙 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 및 암호화 폴리뉴클레오타이드 |
WO2019089858A2 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy |
US20210179607A1 (en) | 2017-11-01 | 2021-06-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
WO2019087087A1 (en) | 2017-11-03 | 2019-05-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Dual inhibitors of tim-3 and pd-1 pathways |
CN111386128A (zh) | 2017-11-06 | 2020-07-07 | 奥瑞基尼探索技术有限公司 | 用于免疫调节的联合疗法 |
JP2021502066A (ja) | 2017-11-06 | 2021-01-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの診断及び療法 |
EP3706778A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor |
EP3706803A4 (en) | 2017-11-08 | 2021-08-04 | Yafei Shanghai Biolog Medicine Science & Technology Co., Ltd. | CONJUGATES OF BIOMOLECULES AND THEIR USES |
WO2019094268A1 (en) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Armo Biosciences, Inc. | Compositions and methods of use of interleukin-10 in combination with immune checkpoint pathway inhibitors |
US11529344B2 (en) | 2017-11-14 | 2022-12-20 | Pfizer Inc. | EZH2 inhibitor combination therapies |
WO2019099314A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
WO2019099294A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
CN109467603B (zh) * | 2017-11-14 | 2020-02-21 | 拜西欧斯(北京)生物技术有限公司 | 抗pd-1抗体及其制备方法和应用 |
JP2021503478A (ja) | 2017-11-16 | 2021-02-12 | ノバルティス アーゲー | 組み合わせ治療 |
JP2021503458A (ja) | 2017-11-17 | 2021-02-12 | ノバルティス アーゲー | 新規のジヒドロイソキサゾール化合物及びb型肝炎治療のためのそれらの使用 |
KR102478433B1 (ko) | 2017-11-17 | 2022-12-15 | 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 | 이뮤노글로불린-유사 전사체 3 (ilt3)에 대해 특이적인 항체 및 그의 용도 |
EP3710576A1 (en) | 2017-11-17 | 2020-09-23 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Til expansion from fine needle aspirates and small biopsies |
WO2019101956A1 (en) | 2017-11-24 | 2019-05-31 | Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) | Methods and compositions for treating cancers |
US11638760B2 (en) | 2017-11-27 | 2023-05-02 | Mersana Therapeutics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates |
WO2019108795A1 (en) * | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Beigene Switzerland Gmbh | Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors |
KR20200096253A (ko) | 2017-11-30 | 2020-08-11 | 노파르티스 아게 | Bcma-표적화 키메라 항원 수용체, 및 이의 용도 |
WO2019104716A1 (en) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Adagene Inc. | Methods for using cd137 ligand as biomarker for treatment with anti-cd137 antibody |
US10946068B2 (en) | 2017-12-06 | 2021-03-16 | Pandion Operations, Inc. | IL-2 muteins and uses thereof |
US10174091B1 (en) | 2017-12-06 | 2019-01-08 | Pandion Therapeutics, Inc. | IL-2 muteins |
WO2019113464A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules and uses thereof |
US11946094B2 (en) | 2017-12-10 | 2024-04-02 | Augusta University Research Institute, Inc. | Combination therapies and methods of use thereof |
EP3724225A1 (en) | 2017-12-15 | 2020-10-21 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof |
TW201930340A (zh) | 2017-12-18 | 2019-08-01 | 美商尼恩醫療公司 | 新抗原及其用途 |
CR20200313A (es) | 2017-12-19 | 2020-12-01 | Univ Rockefeller | VARIANTES DE DOMINIO DE Fc DE IgG HUMANA CON FUNCIÓN EFECTIVA MEJORADA |
US11685761B2 (en) | 2017-12-20 | 2023-06-27 | Merck Sharp & Dohme Llc | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists |
WO2019123285A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Novartis Ag | Fused tricyclic pyrazolo-dihydropyrazinyl-pyridone compounds as antivirals |
CN111757757A (zh) | 2017-12-21 | 2020-10-09 | 梅尔莎纳医疗公司 | 吡咯并苯并二氮呯抗体共轭物 |
CN115925943A (zh) * | 2017-12-27 | 2023-04-07 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗pd-l1抗体及其用途 |
EP3732198A1 (en) | 2017-12-27 | 2020-11-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-cd40 antibodies and uses thereof |
CN109970856B (zh) | 2017-12-27 | 2022-08-23 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
WO2019129137A1 (zh) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
WO2019133847A1 (en) | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Oncorus, Inc. | Oncolytic viral delivery of therapeutic polypeptides |
EP3735590A1 (en) | 2018-01-04 | 2020-11-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating melanoma resistant |
US11324774B2 (en) | 2018-01-05 | 2022-05-10 | Augusta University Research Institute, Inc. | Compositions of oral alkaline salts and metabolic acid inducers and uses thereof |
WO2019136459A1 (en) | 2018-01-08 | 2019-07-11 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for generating til products enriched for tumor antigen-specific t-cells |
BR112020013848A2 (pt) | 2018-01-08 | 2020-12-01 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | métodos para expandir linfócitos infiltrantes de tumor e para tratar um indivíduo com câncer, população de linfócitos infiltrantes de tumor, e, método para avaliar fatores de transcrição |
CN112218651A (zh) | 2018-01-08 | 2021-01-12 | 诺华公司 | 用于与嵌合抗原受体疗法组合的免疫增强rna |
US11713446B2 (en) | 2018-01-08 | 2023-08-01 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for generating TIL products enriched for tumor antigen-specific T-cells |
EP3737376B1 (en) | 2018-01-09 | 2024-04-17 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human diseases |
BR112020013954A2 (pt) | 2018-01-09 | 2020-12-01 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Inc. | composições e métodos para alvejamento de cânceres que expressam clec12a |
CR20200330A (es) | 2018-01-12 | 2020-12-23 | Amgen Inc | Anticuerpos anti-pd-1 y métodos de tratamiento |
CA3084370A1 (en) * | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer |
JP7358361B2 (ja) | 2018-01-12 | 2023-10-10 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Tim3に対する抗体およびその使用 |
EP3740506A1 (en) | 2018-01-16 | 2020-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating cancer with antibodies against tim3 |
CA3096287A1 (en) | 2018-01-22 | 2019-07-25 | Pascal Biosciences Inc. | Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells |
EA202091751A1 (ru) | 2018-01-22 | 2020-11-06 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Композиции и способы лечения рака |
WO2019147670A1 (en) | 2018-01-23 | 2019-08-01 | Nextcure, Inc. | B7-h4 antibodies and methods of use thereof |
CA3089226A1 (en) | 2018-01-24 | 2019-08-01 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for reducing thrombocytopenia via the administration of plinabulin |
MA51679A (fr) | 2018-01-26 | 2020-12-02 | Exelixis Inc | Composés destinés au traitement de troubles dépendant de la kinase |
SG11202006945PA (en) | 2018-01-26 | 2020-08-28 | Exelixis Inc | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
CA3088200A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
CN108314734B (zh) * | 2018-01-31 | 2021-11-05 | 中国药科大学 | 抗pd-1单克隆抗体及其应用 |
WO2019149716A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies comprising an antigen-binding site binding to lag3 |
JP7383620B2 (ja) | 2018-01-31 | 2023-11-20 | セルジーン コーポレイション | 養子細胞療法およびチェックポイント阻害剤を使用する併用療法 |
US20210038659A1 (en) | 2018-01-31 | 2021-02-11 | Novartis Ag | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
WO2019148445A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Adagene Inc. | Precision/context-dependent activatable antibodies, and methods of making and using the same |
MX2020008208A (es) | 2018-02-05 | 2020-11-09 | Orionis Biosciences Inc | Agentes de unión a fibroblastos y uso de estos. |
CA3090652A1 (en) | 2018-02-06 | 2019-08-15 | The General Hospital Corporation | Repeat rna as biomarkers of tumor immune response |
US20200405806A1 (en) | 2018-02-08 | 2020-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of a tetanus toxoid, anti-ox40 antibody and/or anti-pd-1 antibody to treat tumors |
TWI804572B (zh) * | 2018-02-09 | 2023-06-11 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | 雙特異性抗體 |
US11723934B2 (en) | 2018-02-09 | 2023-08-15 | Keio University | Compositions and methods for the induction of CD8+ T-cells |
NL2020422B1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-19 | Stichting Het Nederlands Kanker Inst Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis | Methods for Predicting Treatment Outcome and/or for Selecting a Subject Suitable for Immune Checkpoint Therapy. |
UA126458C2 (uk) | 2018-02-13 | 2022-10-05 | Гіліад Сайєнсіз, Інк. | Інгібітори pd-1/pd-l1 |
WO2019160956A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15 |
MX2020008446A (es) * | 2018-02-13 | 2020-09-28 | Merck Sharp & Dohme | Metodos para el tratamiento contra el cancer mediante anticuerpos anti-pd-1 y anticuerpos anti-ctla4. |
CN111757894A (zh) | 2018-02-14 | 2020-10-09 | Abba 疗法股份公司 | 抗人类pd-l2抗体 |
WO2019162325A1 (en) | 2018-02-21 | 2019-08-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of sk1 as biomarker for predicting response to immunecheckpoint inhibitors |
PE20211001A1 (es) | 2018-02-27 | 2021-06-01 | Incyte Corp | Imidazopirimidinas y triazolopirimidinas como inhibidores de a2a / a2b |
US20200407365A1 (en) | 2018-02-28 | 2020-12-31 | Novartis Ag | Indole-2-carbonyl compounds and their use for the treatment of hepatitis b |
US20210002373A1 (en) | 2018-03-01 | 2021-01-07 | Nextcure, Inc. | KLRG1 Binding Compositions and Methods of Use Thereof |
AR114127A1 (es) | 2018-03-02 | 2020-07-22 | Lilly Co Eli | Anticuerpos agonistas contra pd-1 y usos de estos |
CA3090620A1 (en) | 2018-03-06 | 2019-09-12 | Institut Curie | Inhibitor of setdb1 histone methyltransferase for use in cancer combination therapy |
AU2019232625A1 (en) | 2018-03-07 | 2020-09-17 | Pfizer Inc. | Anti-PD-1 antibody compositions |
GB201803746D0 (en) | 2018-03-08 | 2018-04-25 | Ultrahuman Eight Ltd | PD1 binding agents |
GB201803745D0 (en) | 2018-03-08 | 2018-04-25 | Ultrahuman Eight Ltd | PD1 binding agents |
JP2021517589A (ja) | 2018-03-12 | 2021-07-26 | アンセルム(アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル) | 癌の治療のための化学免疫療法を増強するためのカロリー制限模倣物の使用 |
CN108434452A (zh) * | 2018-03-13 | 2018-08-24 | 安徽瀚海博兴生物技术有限公司 | 一种将pd-1抗体和jmjd6联合用于制备抗癌药物的应用 |
WO2019177011A1 (ja) * | 2018-03-13 | 2019-09-19 | 国立大学法人大阪大学 | 腫瘍免疫賦活剤 |
CN110272490B (zh) * | 2018-03-14 | 2021-05-14 | 上海开拓者生物医药有限公司 | 靶向ctla-4抗体、其制备方法和用途 |
US20210009711A1 (en) | 2018-03-14 | 2021-01-14 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules and uses thereof |
EP3765517A1 (en) | 2018-03-14 | 2021-01-20 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
KR102411489B1 (ko) | 2018-03-14 | 2022-06-23 | 서피스 온콜로지, 인크. | Cd39에 결합하는 항체 및 이의 용도 |
EP3768698A4 (en) | 2018-03-19 | 2022-03-30 | MultiVir Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS COMPRISING TUMOR SUPPRESSIVE GENE THERAPY AND CD122/CD132 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
JP2021518380A (ja) * | 2018-03-19 | 2021-08-02 | アベオメ コーポレーション | プログラム細胞死リガンド1(pd−l1)に対する高親和性中和モノクローナル抗体、及びその使用 |
US20210061912A1 (en) * | 2018-03-20 | 2021-03-04 | WuXi Biologics Ireland Limited | Novel anti-pd-1 antibodies |
TW201945393A (zh) | 2018-03-21 | 2019-12-01 | 美商戊瑞治療有限公司 | 在酸性pH結合至VISTA之抗體 |
US11332524B2 (en) | 2018-03-22 | 2022-05-17 | Surface Oncology, Inc. | Anti-IL-27 antibodies and uses thereof |
TW202003565A (zh) | 2018-03-23 | 2020-01-16 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 抗mica及/或micb抗體及其用途 |
US10760075B2 (en) | 2018-04-30 | 2020-09-01 | Snipr Biome Aps | Treating and preventing microbial infections |
CN112292145A (zh) | 2018-03-25 | 2021-01-29 | 斯尼普生物群系有限公司 | 治疗和预防微生物感染 |
WO2019185792A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Philogen S.P.A | Cancer treatment using immunoconjugates and immune check-point inhibitors |
MX2020010264A (es) | 2018-03-29 | 2020-11-06 | Iovance Biotherapeutics Inc | Procesos para la produccion de linfocitos infiltrantes en tumor y usos de los mismos en inmunoterapia. |
US11220546B2 (en) * | 2018-03-29 | 2022-01-11 | I-Mab Biopharma Us Limited | Anti-PD-L1 antibodies and uses thereof |
CN108588030B (zh) * | 2018-03-30 | 2020-07-14 | 四川迈克生物新材料技术有限公司 | 抗人IgM单克隆抗体、其杂交瘤细胞株及应用 |
CN111971306A (zh) | 2018-03-30 | 2020-11-20 | 百时美施贵宝公司 | 治疗肿瘤的方法 |
WO2019195063A1 (en) | 2018-04-03 | 2019-10-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aza-benzothiophene compounds as sting agonists |
CN111971277B (zh) | 2018-04-03 | 2023-06-06 | 默沙东有限责任公司 | 作为sting激动剂的苯并噻吩及相关化合物 |
CN112292399A (zh) | 2018-04-04 | 2021-01-29 | 百时美施贵宝公司 | 抗cd27抗体及其用途 |
WO2019193540A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors |
WO2019193541A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors |
CA3096674A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody |
US20210147547A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-05-20 | Novartis Ag | Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof |
AU2019255515B2 (en) * | 2018-04-15 | 2023-04-06 | Immvira Co., Limited | Antibodies binding PD-1 and uses thereof |
US20210095032A1 (en) * | 2018-04-15 | 2021-04-01 | Salubris (Chengdu) Biotech Co., Ltd. | Antibodies binding pd-1 and uses thereof |
EP3782618A4 (en) | 2018-04-16 | 2022-01-26 | OnQuality Pharmaceuticals China Ltd. | METHOD OF PREVENTING OR TREATING SIDE EFFECTS OF CANCER THERAPY |
US10968201B2 (en) | 2018-04-17 | 2021-04-06 | Tempest Therapeutics, Inc. | Bicyclic carboxamides and methods of use thereof |
IL278090B1 (en) | 2018-04-18 | 2024-03-01 | Xencor Inc | Proteins from heterodimeric il-15/il-15rα ohi-fc and their uses |
CA3097593A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Xencor, Inc. | Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof |
US10907161B2 (en) | 2018-04-19 | 2021-02-02 | Checkmate Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic RIG-I-like receptor agonists |
JP7242702B2 (ja) | 2018-04-19 | 2023-03-20 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Pd-1/pd-l1阻害剤 |
US11542505B1 (en) | 2018-04-20 | 2023-01-03 | Merck Sharp & Dohme Llc | Substituted RIG-I agonists: compositions and methods thereof |
US11485741B2 (en) | 2018-04-24 | 2022-11-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic toll-like receptor 7 (TLR7) agonists |
WO2019207030A1 (en) | 2018-04-26 | 2019-10-31 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting a response with an immune checkpoint inhibitor in a patient suffering from a lung cancer |
MA52363A (fr) | 2018-04-26 | 2021-03-03 | Agenus Inc | Compositions peptidiques de liaison à une protéine de choc thermique (hsp) et leurs méthodes d'utilisation |
US20210047405A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-02-18 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
KR20210005138A (ko) | 2018-04-27 | 2021-01-13 | 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. | 종양 침윤 림프구의 확장 및 유전자 편집을 위한 폐쇄 방법 및 면역요법에서의 그의 용도 |
WO2019207942A1 (ja) * | 2018-04-27 | 2019-10-31 | OTA Takayo | 免疫チェックポイント阻害剤によるがん治療の効果を評価するためのバイオマーカー |
WO2019213282A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
US11045484B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-06-29 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
BR112020022145A2 (pt) | 2018-05-04 | 2021-01-26 | Merck Patent Gmbh | inibição combinada de pd-1/pd-l1, tgfbeta e dna-pk para o tratamento de câncer |
CA3099116A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Salts of an fgfr inhibitor |
EP3788038B1 (en) | 2018-05-04 | 2023-10-11 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
CN112867716A (zh) | 2018-05-04 | 2021-05-28 | 因赛特公司 | Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法 |
AU2019264232A1 (en) | 2018-05-04 | 2020-11-12 | Tollys | TLR3 ligands that activate both epithelial and myeloid cells |
CN112368020A (zh) * | 2018-05-07 | 2021-02-12 | 展马博联合股份有限公司 | 抗pd-1抗体和抗组织因子抗体-药物偶联物组合治疗癌症的方法 |
WO2019217691A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
WO2019217753A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
HUE057852T2 (hu) | 2018-05-14 | 2022-06-28 | Gilead Sciences Inc | MCL-1 inhibítorok |
WO2019222359A1 (en) | 2018-05-15 | 2019-11-21 | Duke University | Systems and methods for genetic manipulation of akkermansia species |
JP2021523170A (ja) | 2018-05-15 | 2021-09-02 | メディミューン リミテッド | 癌の処置 |
GB201807924D0 (en) | 2018-05-16 | 2018-06-27 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
EP3794039A4 (en) * | 2018-05-17 | 2022-05-04 | Nanjing Leads Biolabs Co., Ltd. | PD-1 BINDING ANTIBODIES AND USES THEREOF |
JP7391046B2 (ja) | 2018-05-18 | 2023-12-04 | インサイト・コーポレイション | A2a/a2b阻害剤としての縮合ピリミジン誘導体 |
EP3569618A1 (en) | 2018-05-19 | 2019-11-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Antagonizing cd73 antibody |
EP4218762A3 (en) | 2018-05-23 | 2023-08-16 | Celgene Corporation | Antiproliferative compounds and bispecific antibody against bcma and cd3 for combined use |
BR112020023756A2 (pt) | 2018-05-23 | 2021-02-09 | Celgene Corporation | tratamento de mieloma múltiplo e uso de biomarcadores para 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila |
EA202092747A1 (ru) | 2018-05-29 | 2021-03-16 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Модифицированные саморазрушающиеся фрагменты для применения в пролекарствах и конъюгатах и способы применения и изготовления |
TW202015726A (zh) | 2018-05-30 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Entpd2抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
WO2019232319A1 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Peloton Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for inhibiting cd73 |
US20210214459A1 (en) | 2018-05-31 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
US11352320B2 (en) | 2018-05-31 | 2022-06-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors |
EP3801766A1 (en) | 2018-05-31 | 2021-04-14 | Novartis AG | Hepatitis b antibodies |
US11096939B2 (en) | 2018-06-01 | 2021-08-24 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
KR20210016426A (ko) | 2018-06-01 | 2021-02-15 | 노파르티스 아게 | Cd123 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체의 투약 |
EP3802579A1 (en) | 2018-06-01 | 2021-04-14 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Il-13/il-4 superkines: immune cell targeting constructs and methods of use thereof |
EP3801523A2 (en) * | 2018-06-01 | 2021-04-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methods of using splicing modulators |
WO2019227490A1 (en) * | 2018-06-01 | 2019-12-05 | Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. | Compositions and methods for imaging |
AU2019277029C1 (en) | 2018-06-01 | 2024-01-04 | Novartis Ag | Binding molecules against BCMA and uses thereof |
US20210221908A1 (en) | 2018-06-03 | 2021-07-22 | Lamkap Bio Beta Ltd. | Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 |
EP3802537A1 (en) | 2018-06-11 | 2021-04-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for treating cancer |
MX2020012261A (es) | 2018-06-12 | 2021-03-31 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer. |
WO2019241426A1 (en) | 2018-06-13 | 2019-12-19 | Novartis Ag | Bcma chimeric antigen receptors and uses thereof |
EP3806848A2 (en) | 2018-06-15 | 2021-04-21 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Increasing immune activity through modulation of postcellular signaling factors |
EA202092518A1 (ru) | 2018-06-18 | 2021-08-23 | Иннейт Фарма | Композиции и способы лечения рака |
CN112533629A (zh) | 2018-06-19 | 2021-03-19 | 阿尔莫生物科技股份有限公司 | 结合使用il-10药剂与嵌合抗原受体细胞疗法的组合物和方法 |
AU2019288048B2 (en) | 2018-06-20 | 2022-08-11 | Fujifilm Corporation | Combined medicine comprising gemcitabine-encapsulated liposome composition and immune checkpoint blockade |
WO2019244979A1 (ja) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | 富士フイルム株式会社 | 薬物を内包するリポソーム組成物および免疫チェックポイント阻害剤を含む組合せ医薬 |
TW202005985A (zh) | 2018-06-21 | 2020-02-01 | 美商再生元醫藥公司 | 用雙特異性抗CD3xMUC16抗體及抗PD-1抗體治療癌症的方法 |
WO2019246557A1 (en) | 2018-06-23 | 2019-12-26 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
WO2020005068A2 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis | Gene signatures and method for predicting response to pd-1 antagonists and ctla-4 antagonists, and combination thereof |
AU2019297451A1 (en) | 2018-07-03 | 2021-01-28 | Marengo Therapeutics, Inc. | Anti-TCR antibody molecules and uses thereof |
PE20211604A1 (es) | 2018-07-09 | 2021-08-23 | Five Prime Therapeutics Inc | Anticuerpos de union a ilt4 |
CA3105750A1 (en) * | 2018-07-09 | 2020-01-16 | Precigen, Inc. | Fusion constructs and methods of using thereof |
US20210253528A1 (en) | 2018-07-09 | 2021-08-19 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
RS64759B1 (sr) | 2018-07-10 | 2023-11-30 | Novartis Ag | 3-(5-hidroksi-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion derivati i njihova primena u lečenju bolesti zavisnih od cink prsta 2 (ikzf2) iz porodice ikaros |
TW202028235A (zh) | 2018-07-11 | 2020-08-01 | 美商戊瑞治療有限公司 | 於酸性ph結合至含免疫球蛋白v域之t細胞活化抑制子(vista)之抗體 |
AU2019301699B2 (en) | 2018-07-11 | 2023-11-02 | Actym Therapeutics, Inc. | Engineered immunostimulatory bacterial strains and uses thereof |
KR20210031479A (ko) | 2018-07-12 | 2021-03-19 | 에프-스타 베타 리미티드 | Cd137 및 ox40에 결합하는 항체 분자 |
GB201811410D0 (en) | 2018-07-12 | 2018-08-29 | F Star Beta Ltd | OX40 Binding molecules |
US20210277135A1 (en) | 2018-07-13 | 2021-09-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Ox-40 agonist, pd-1 pathway inhibitor and ctla-4 inhibitor combination for use in a method of treating a cancer or a solid tumor |
TWI732245B (zh) | 2018-07-13 | 2021-07-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Pd‐1/pd‐l1抑制劑 |
CA3104147A1 (en) | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent |
CN110734493B (zh) * | 2018-07-20 | 2021-12-17 | 厦门大学 | 抗pd-1抗体及其用途 |
MA53381A (fr) | 2018-07-24 | 2021-06-02 | Amgen Inc | Association d'inhibiteurs de la voie lilrb1/2 et d'inhibiteurs de la voie pd-1 |
BR112021000511A2 (pt) | 2018-07-26 | 2021-04-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Terapia de combinação de lag-3 para o tratamento de câncer |
WO2020021061A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Humanized anti-pd-1 antibodies and uses thereof |
US11554120B2 (en) | 2018-08-03 | 2023-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor |
CN112703011A (zh) | 2018-08-06 | 2021-04-23 | 国家医疗保健研究所 | 用于治疗癌症的方法和组合物 |
WO2020030571A1 (en) | 2018-08-06 | 2020-02-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combinations of a pd-1 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof |
WO2020031107A1 (en) | 2018-08-08 | 2020-02-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds |
JP2021534101A (ja) | 2018-08-09 | 2021-12-09 | ヴェルソー セラピューティクス, インコーポレイテッド | Ccr2及びcsf1rを標的とするためのオリゴヌクレオチド組成物ならびにその使用 |
CN110423757B (zh) * | 2018-08-11 | 2021-03-30 | 广东天科雅生物医药科技有限公司 | 一种工程化核酸、t细胞及其应用和产生方法 |
CA3109999A1 (en) * | 2018-08-21 | 2020-02-27 | Abl Bio Inc. | Anti-pd-l1/anti-lag3 bispecific antibodies and uses thereof |
AU2019328632A1 (en) | 2018-08-27 | 2021-03-25 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Combination therapies comprising CD137/HER2 bispecific agents and PD-1 axis inhibitors and uses thereof |
WO2020047004A2 (en) * | 2018-08-28 | 2020-03-05 | 10X Genomics, Inc. | Methods of generating an array |
WO2020044206A1 (en) | 2018-08-29 | 2020-03-05 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer |
TW202031273A (zh) | 2018-08-31 | 2020-09-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 抗pd-1抗體難治療性之非小細胞肺癌(nsclc)病患的治療 |
US20210340279A1 (en) | 2018-08-31 | 2021-11-04 | Yale University | Compositions and methods of using cell-penetrating antibodies in combination with immune checkpoint modulators |
WO2020044252A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Novartis Ag | Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof |
JP2021535169A (ja) | 2018-09-03 | 2021-12-16 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Teadモジュレーターとして有用なカルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体 |
WO2020048942A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cytotoxic t lymphocyte-dependent immune responses |
WO2020049534A1 (en) | 2018-09-07 | 2020-03-12 | Novartis Ag | Sting agonist and combination therapy thereof for the treatment of cancer |
CN112823167A (zh) | 2018-09-07 | 2021-05-18 | 辉瑞大药厂 | 抗-αvβ8抗体和组合物及其用途 |
WO2020053742A2 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Novartis Ag | Anti-hla-hbv peptide antibodies |
AU2019339777B2 (en) | 2018-09-12 | 2022-09-01 | Novartis Ag | Antiviral pyridopyrazinedione compounds |
AU2019342099A1 (en) | 2018-09-19 | 2021-04-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2020058372A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancers resistant to immune checkpoint therapy |
WO2020061376A2 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Methods and uses of variant cd80 fusion proteins and related constructs |
SG11202101787XA (en) | 2018-09-20 | 2021-04-29 | Iovance Biotherapeutics Inc | Expansion of tils from cryopreserved tumor samples |
EP4249917A3 (en) | 2018-09-21 | 2023-11-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic methods for triple-negative breast cancer |
JP7425049B2 (ja) | 2018-09-25 | 2024-01-30 | ハープーン セラピューティクス,インク. | Dll3結合タンパク質および使用方法 |
AU2019346645A1 (en) | 2018-09-27 | 2021-04-29 | Marengo Therapeutics, Inc. | CSF1R/CCR2 multispecific antibodies |
US20220047633A1 (en) | 2018-09-28 | 2022-02-17 | Novartis Ag | Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies |
US20210347851A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-11-11 | Novartis Ag | Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies |
JP2022502037A (ja) | 2018-09-28 | 2022-01-11 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | コラーゲンに局在化される免疫調節分子およびその方法 |
CA3113379A1 (en) | 2018-09-29 | 2020-04-02 | Novartis Ag | Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2 |
WO2020070053A1 (en) | 2018-10-01 | 2020-04-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses |
JP2022503959A (ja) | 2018-10-03 | 2022-01-12 | ゼンコア インコーポレイテッド | Il-12ヘテロ二量体fc-融合タンパク質 |
WO2020076799A1 (en) | 2018-10-09 | 2020-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-mertk antibodies for treating cancer |
US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
TW202028212A (zh) | 2018-10-11 | 2020-08-01 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | Sting促效化合物 |
BR112021006783A2 (pt) | 2018-10-12 | 2021-07-13 | Xencor, Inc. | proteína de fusão fc heterodimérica de il-15/r¿ direcionada, composição de ácido nucleico, composição de vetor de expressão, célula hospedeira, e, métodos de produção da proteína de fusão fc heterodimérica de il-15/r¿ direcionada e de tratamento de um câncer. |
WO2020080715A1 (ko) | 2018-10-15 | 2020-04-23 | 연세대학교 산학협력단 | 생산성이 향상된 항체 및 이의 제조방법 |
EP3867409A1 (en) | 2018-10-16 | 2021-08-25 | Novartis AG | Tumor mutation burden alone or in combination with immune markers as biomarkers for predicting response to targeted therapy |
AU2019360044A1 (en) | 2018-10-17 | 2021-05-27 | Biolinerx Ltd. | Treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma |
EP3867269A1 (en) | 2018-10-18 | 2021-08-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combination of a big-h3 antagonist and an immune checkpoint inhibitor for the treatment of solid tumor |
MX2021004348A (es) | 2018-10-18 | 2021-05-28 | Genentech Inc | Procedimientos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer de riñón sarcomatoide. |
AU2019361124A1 (en) | 2018-10-19 | 2021-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for melanoma |
JP2022505524A (ja) | 2018-10-22 | 2022-01-14 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | 投薬 |
JP2022505647A (ja) | 2018-10-23 | 2022-01-14 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 腫瘍の処置方法 |
WO2020086556A1 (en) | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Gilead Sciences, Inc. | Pd-1/pd-l1 inhibitors |
CN113365664A (zh) | 2018-10-29 | 2021-09-07 | 梅尔莎纳医疗公司 | 具有含肽接头的半胱氨酸工程化的抗体-药物缀合物 |
US11564995B2 (en) | 2018-10-29 | 2023-01-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Peptide-nanoparticle conjugates |
KR20210084552A (ko) | 2018-10-29 | 2021-07-07 | 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 | 향상된 암 면역요법을 위한 면역관문 억제제와 복합체화된 덴드리틱 폴리머 |
EP3873532A1 (en) | 2018-10-31 | 2021-09-08 | Novartis AG | Dc-sign antibody drug conjugates |
WO2020092848A2 (en) | 2018-11-01 | 2020-05-07 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for treatment using chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen |
US20210395240A1 (en) | 2018-11-01 | 2021-12-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors |
WO2020092854A2 (en) | 2018-11-01 | 2020-05-07 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for g protein-coupled receptor class c group 5 member d (gprc5d) |
KR20210099573A (ko) | 2018-11-05 | 2021-08-12 | 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. | 개선된 종양 반응성 t-세포의 선택 |
KR20210091212A (ko) | 2018-11-05 | 2021-07-21 | 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. | 항-pd-1 항체에 불응성인 nsclc 환자의 치료 |
US20210403469A1 (en) | 2018-11-06 | 2021-12-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted tricyclic compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors |
US20220001026A1 (en) | 2018-11-08 | 2022-01-06 | Modernatx, Inc. | Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients |
CA3119563A1 (en) | 2018-11-14 | 2020-05-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination of anti-ceacam6 and either anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibodies for the treatment of cancer |
US20210388091A1 (en) | 2018-11-14 | 2021-12-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Intralesional administration of pd-1 inhibitors for treating skin cancer |
TW202028222A (zh) | 2018-11-14 | 2020-08-01 | 美商Ionis製藥公司 | Foxp3表現之調節劑 |
CA3119341A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Neoimmunetech, Inc. | Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and an immune checkpoint inhibitor |
JP2022513062A (ja) | 2018-11-16 | 2022-02-07 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | B細胞悪性腫瘍を処置するために、操作されたt細胞を投薬する方法 |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
KR20210093946A (ko) | 2018-11-16 | 2021-07-28 | 아르퀼 인코포레이티드 | 암의 치료를 위한 제약 조합물 |
PE20211284A1 (es) | 2018-11-16 | 2021-07-19 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos anti-nkg2a y usos de los mismos |
WO2020106621A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | A modular, polycistronic vector for car and tcr transduction |
CA3117222A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
WO2020104479A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating cancers and resistant cancers with anti transferrin receptor 1 antibodies |
WO2020104496A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Bispecific antibody targeting transferrin receptor 1 and soluble antigen |
US20220040184A1 (en) | 2018-11-20 | 2022-02-10 | Merck Sharp Dohme Corp. | Substituted amino triazolopyrimidine and amino triazolopyrazine adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use |
EP3883610A4 (en) | 2018-11-20 | 2022-11-02 | Cornell University | MACROCYCLIC COMPLEXES OF RADIONUCLIDES AND THEIR USE IN CANCER RADIATION THERAPY |
MA55142A (fr) | 2018-11-20 | 2022-02-23 | Merck Sharp & Dohme | Amino-triazolopyrimidine et amino-triazolopyrazine substitués antagoniste du récepteur de l'adénosine, compositions pharmaceutiques et leur utilisation |
EP3886842A1 (en) | 2018-11-26 | 2021-10-06 | Debiopharm International SA | Combination treatment of hiv infections |
TWI818120B (zh) | 2018-11-27 | 2023-10-11 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | 藉由免疫檢查點阻礙藥與folfirinox療法之併用的癌症治療 |
JP2022513653A (ja) | 2018-11-28 | 2022-02-09 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 修飾された重鎖定常領域を含む抗体 |
EA202191463A1 (ru) | 2018-11-28 | 2021-10-13 | Борд Оф Риджентс, Дзе Юниверсити Оф Техас Систем | Мультиплексное редактирование генома иммунных клеток для повышения функциональности и устойчивости к подавляющей среде |
US20230008022A1 (en) | 2018-11-28 | 2023-01-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
WO2020109355A1 (en) | 2018-11-28 | 2020-06-04 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and kit for assaying lytic potential of immune effector cells |
EP3886874A1 (en) | 2018-11-29 | 2021-10-06 | Board of Regents, The University of Texas System | Methods for ex vivo expansion of natural killer cells and use thereof |
MX2021006329A (es) | 2018-11-30 | 2021-08-11 | Merck Sharp & Dohme Llc | Derivados de amino triazolo quinazolina 9-sustituidos como antagonistas del receptor de adenosina, composiciones farmaceuticas y su uso. |
JP2022513685A (ja) | 2018-11-30 | 2022-02-09 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 養子細胞療法を用いた処置のための方法 |
MX2021006156A (es) | 2018-11-30 | 2021-09-08 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Compuestos utiles en la terapia para el vih. |
WO2020109570A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Gbg Forschungs Gmbh | Method for predicting the response to cancer immunotherapy in cancer patients |
SI3886914T1 (sl) | 2018-11-30 | 2023-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Protitelo, ki vsebuje C-terminalni podaljšek lahke verige, ki vsebuje glutamin, njegove konjugate ter metode in uporabe |
MX2021006544A (es) | 2018-12-04 | 2021-07-07 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer. |
KR20210100656A (ko) | 2018-12-05 | 2021-08-17 | 제넨테크, 인크. | 암 면역요법을 위한 진단 방법 및 조성물 |
EP3891270A1 (en) | 2018-12-07 | 2021-10-13 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes |
WO2020115261A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating melanoma |
MX2021006831A (es) | 2018-12-11 | 2021-07-02 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibidores de alk5. |
WO2020120592A1 (en) | 2018-12-12 | 2020-06-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for predicting and treating melanoma |
US20220031860A1 (en) | 2018-12-12 | 2022-02-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies modified for transglutaminase conjugation, conjugates thereof, and methods and uses |
WO2020127059A1 (en) | 2018-12-17 | 2020-06-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of sulconazole as a furin inhibitor |
WO2020131885A1 (en) * | 2018-12-17 | 2020-06-25 | Eamonn Hobbs | In situ therapeutic cancer vaccine creation system and method |
GB201820547D0 (en) | 2018-12-17 | 2019-01-30 | Oxford Univ Innovation | Modified antibodies |
EP3898699A1 (en) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating cancers by immuno-modulation using antibodies against cathespin-d |
AU2019402189B2 (en) | 2018-12-20 | 2023-04-13 | Novartis Ag | Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
MA54547A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a |
ES2953821T3 (es) | 2018-12-20 | 2023-11-16 | Amgen Inc | Inhibidores de KIF18A |
WO2020132646A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Xencor, Inc. | Targeted heterodimeric fc fusion proteins containing il-15/il-15ra and nkg2d antigen binding domains |
MA54546A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a |
PE20211475A1 (es) | 2018-12-20 | 2021-08-05 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a |
US20220056135A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-24 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional anti-pd-1/sirpa molecule |
CN113614109A (zh) | 2018-12-21 | 2021-11-05 | Ose免疫疗法公司 | 双功能抗pd-1/il-7分子 |
CN111349162A (zh) * | 2018-12-21 | 2020-06-30 | 神州细胞工程有限公司 | 人源化抗pd-1抗体及其用途 |
CN113474048A (zh) | 2018-12-21 | 2021-10-01 | Aim免疫科技有限公司 | 用于癌症治疗的组合物和方法 |
BR112021011900A2 (pt) | 2018-12-21 | 2021-09-08 | Novartis Ag | Anticorpos para pmel17 e conjugados dos mesmos |
US20220054524A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-24 | Onxeo | New conjugated nucleic acid molecules and their uses |
WO2020127885A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Compositions for treating cancers and resistant cancers |
WO2020136147A1 (en) | 2018-12-26 | 2020-07-02 | Innate Pharma | Compounds and methods for treatment of head and neck cancer |
WO2020140012A1 (en) | 2018-12-27 | 2020-07-02 | Amgen Inc. | Lyophilized virus formulations |
CN113544146A (zh) * | 2018-12-27 | 2021-10-22 | 吉加根公司 | 抗pd-1结合蛋白及其使用方法 |
KR20220008253A (ko) | 2019-01-03 | 2022-01-20 | 엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔 (인쎄름) | 암을 앓는 대상에서 cd8+ t 세포 의존성 면역 반응을 향상시키기 위한 방법 및 약학적 조성물 |
AU2020205643A1 (en) | 2019-01-09 | 2021-08-19 | Celgene Corporation | Antiproliferative compounds and second active agents for use in treating multiple myeloma |
SG11202107438WA (en) | 2019-01-09 | 2021-08-30 | Celgene Corp | Pharmaceutical compositions comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and methods of using the same |
CA3125756A1 (en) | 2019-01-09 | 2020-07-16 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and salts thereof, and compositions comprising and methods of using the same |
CN111423510B (zh) | 2019-01-10 | 2024-02-06 | 迈威(上海)生物科技股份有限公司 | 重组抗人pd-1抗体及其应用 |
AU2020208193A1 (en) | 2019-01-14 | 2021-07-29 | BioNTech SE | Methods of treating cancer with a PD-1 axis binding antagonist and an RNA vaccine |
CA3126741A1 (en) | 2019-01-15 | 2020-07-23 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Mutated interleukin-34 (il-34) polypeptides and uses thereof in therapy |
KR20210143718A (ko) | 2019-01-17 | 2021-11-29 | 조지아 테크 리서치 코포레이션 | 산화된 콜레스테롤을 함유하는 약물 전달 시스템 |
BR112021013965A2 (pt) | 2019-01-21 | 2021-09-21 | Sanofi | Rna terapêutico e anticorpos anti-pd1 para cânceres de tumor sólido em estágio avançado |
WO2020154032A1 (en) | 2019-01-23 | 2020-07-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Combination immunotherapy dosing regimen for immune checkpoint blockade |
TW202043466A (zh) | 2019-01-25 | 2020-12-01 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 編碼ccl21之重組棒狀病毒 |
TWI829857B (zh) | 2019-01-29 | 2024-01-21 | 美商英塞特公司 | 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶 |
PE20212198A1 (es) | 2019-01-29 | 2021-11-16 | Juno Therapeutics Inc | Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1) |
EP3918323A4 (en) | 2019-01-30 | 2022-12-28 | TrueBinding, Inc. | ANTI-GAL3 ANTIBODIES AND THEIR USES |
US20220107323A1 (en) | 2019-01-30 | 2022-04-07 | Inserm(Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale) | Methods and compositions for identifying whether a subject suffering from a cancer will achieve a response with an immune-checkpoint inhibitor |
JP2022523100A (ja) | 2019-02-01 | 2022-04-21 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | ベランタマブマフォドチンおよび抗ox40抗体を含むがんの併用治療ならびにその使用および方法 |
BR112021015168A2 (pt) | 2019-02-03 | 2021-09-28 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Anticorpo anti-pd-1, fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e uso farmacêutico do mesmo |
US20220117911A1 (en) | 2019-02-04 | 2022-04-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for modulating blood-brain barrier |
CN113396230A (zh) | 2019-02-08 | 2021-09-14 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 癌症的诊断和治疗方法 |
EP3924351A4 (en) | 2019-02-12 | 2022-12-21 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | FORMULATIONS COMPRISING HETEROCYCLIC PROTEIN KINASE INHIBITORS |
MX2021009562A (es) | 2019-02-12 | 2021-09-08 | Novartis Ag | Combinacion farmaceutica que comprende tno155 y un inhibidor de pd-1. |
EP3924520A1 (en) | 2019-02-13 | 2021-12-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer |
WO2020165374A1 (en) | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional molecule comprising il-15ra |
WO2020168197A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Incyte Corporation | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors |
AU2020222346B2 (en) | 2019-02-15 | 2021-12-09 | Novartis Ag | Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
US20220107320A1 (en) | 2019-02-15 | 2022-04-07 | Incelldx, Inc. | Assaying Bladder-Associated Samples, Identifying and Treating Bladder-Associated Neoplasia, and Kits for Use Therein |
EA202192019A1 (ru) | 2019-02-15 | 2021-11-02 | Новартис Аг | Производные 3-(1-оксо-5-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона и пути их применения |
KR20210139269A (ko) | 2019-02-15 | 2021-11-22 | 인사이트 코포레이션 | 사이클린-의존성 키나아제 2 바이오마커 및 이들의 용도 |
WO2020169472A2 (en) | 2019-02-18 | 2020-08-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of inducing phenotypic changes in macrophages |
WO2020172202A1 (en) | 2019-02-19 | 2020-08-27 | Myst Therapeutics, Inc. | Methods for producing autologous t cells useful to treat cancers and compositions thereof |
WO2020176699A1 (en) | 2019-02-28 | 2020-09-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Administration of pd-1 inhibitors for treating skin cancer |
JP2022522777A (ja) | 2019-03-01 | 2022-04-20 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用 |
US20230096028A1 (en) | 2019-03-01 | 2023-03-30 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
MX2021010458A (es) | 2019-03-05 | 2021-09-21 | Amgen Inc | Uso de virus oncoliticos para el tratamiento del cancer. |
WO2020180959A1 (en) | 2019-03-05 | 2020-09-10 | Incyte Corporation | Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors |
AU2020231343A1 (en) | 2019-03-06 | 2021-10-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | IL-4/IL-13 pathway inhibitors for enhanced efficacy in treating cancer |
WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
MA55296A (fr) | 2019-03-14 | 2022-03-23 | Hoffmann La Roche | Traitement du cancer avec des anticorps bispécifiques de her2xcd3 en combinaison avec un mab anti-her2 |
WO2020183011A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Institut Curie | Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer |
CA3133155A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Fundacio Privada Institut D'investigacio Oncologica De Vall Hebron | Combination therapy for the treatment for cancer |
WO2020191326A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure |
AU2020245437A1 (en) | 2019-03-22 | 2021-09-30 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same |
SG11202110449YA (en) | 2019-03-26 | 2021-10-28 | Univ Michigan Regents | Small molecule degraders of stat3 |
US20220041733A1 (en) | 2019-03-28 | 2022-02-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
KR20210146349A (ko) | 2019-03-28 | 2021-12-03 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하는 방법 |
KR20220002336A (ko) | 2019-03-29 | 2022-01-06 | 미스트 쎄라퓨틱스, 엘엘씨 | T 세포 치료제를 제조하기 위한 생체외 방법 및 관련 조성물 및 방법 |
TW202102543A (zh) | 2019-03-29 | 2021-01-16 | 美商安進公司 | 溶瘤病毒在癌症新輔助療法中之用途 |
US11919904B2 (en) | 2019-03-29 | 2024-03-05 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors |
EP3947403A1 (en) | 2019-03-29 | 2022-02-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Stat3 protein degraders |
SG11202109510YA (en) | 2019-03-29 | 2021-10-28 | Genentech Inc | Modulators of cell surface protein interactions and methods and compositions related to same |
WO2020201095A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Institut Curie | Interleukin-2 variants with modified biological activity |
US20220177978A1 (en) | 2019-04-02 | 2022-06-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions |
AU2020253955A1 (en) | 2019-04-03 | 2021-09-09 | Targimmune Therapeutics Ag | Immunotherapy for the treatment of cancer |
WO2020205688A1 (en) | 2019-04-04 | 2020-10-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes |
US20220160692A1 (en) | 2019-04-09 | 2022-05-26 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of sk2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer |
JP2022528472A (ja) | 2019-04-11 | 2022-06-10 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 抗ildr2抗体とpd-1アンタゴニストの組み合わせ |
CN110095612B (zh) * | 2019-04-12 | 2022-05-10 | 河北仁博科技有限公司 | 一种基于spr快速筛选单克隆抗体的方法 |
WO2020208612A1 (en) | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Vascular Biogenics Ltd. | Methods of anti-tumor therapy |
EP3956446A1 (en) | 2019-04-17 | 2022-02-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders |
WO2020215037A1 (en) | 2019-04-18 | 2020-10-22 | The Regents Of The University Of Michigan | Combination with checkpoint inhibitors to treat cancer |
EP3725370A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-10-21 | ImmunoBrain Checkpoint, Inc. | Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease |
CN114364703A (zh) | 2019-04-19 | 2022-04-15 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗mertk抗体及它们的使用方法 |
WO2020216697A1 (en) | 2019-04-23 | 2020-10-29 | Innate Pharma | Cd73 blocking antibodies |
EP3963109A1 (en) | 2019-04-30 | 2022-03-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating melanoma |
CN110402892A (zh) * | 2019-04-30 | 2019-11-05 | 梁廷波 | 选择性敲除胰腺上皮细胞程序性死亡配体1分子的自发胰腺癌小鼠模型的建立方法 |
WO2020223233A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer |
US11447494B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-20 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
WO2020223469A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Incyte Corporation | N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer |
WO2020223639A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Sensei Biotherapeutics, Inc. | Combination therapies for cancer |
MA55805A (fr) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Flagship Pioneering Innovations V Inc | Métodes de modulation de l'activité immunitaire |
EP3965816A1 (en) | 2019-05-06 | 2022-03-16 | MedImmune Limited | Combination of monalizumab, durvalumab, chemotherapy and bevacizumab or cetuximab for the treatment of colorectal cancer |
CA3139410A1 (en) | 2019-05-07 | 2020-11-12 | Immunicom, Inc. | Increasing responses to checkpoint inhibitors by extracorporeal apheresis |
AU2020268199A1 (en) | 2019-05-09 | 2021-11-18 | FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. | Methods for the production of hepatocytes |
JP2022532490A (ja) | 2019-05-13 | 2022-07-15 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 癌の治療における有効性の増強のためのpd-1阻害剤とlag-3阻害剤の組み合わせ |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
EP3969452A1 (en) | 2019-05-16 | 2022-03-23 | Stingthera, Inc. | Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use |
WO2020232375A1 (en) | 2019-05-16 | 2020-11-19 | Silicon Swat, Inc. | Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use |
EP3968971A1 (en) | 2019-05-17 | 2022-03-23 | Cancer Prevention Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating familial adenomatous polyposis |
IL266728B (en) | 2019-05-19 | 2020-11-30 | Yeda Res & Dev | Identification of recurrent mutant neopeptides |
KR20220035333A (ko) | 2019-05-20 | 2022-03-22 | 팬디온 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | Madcam 표적 면역관용 |
EP3972973A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | Amgen Inc. | Solid state forms |
EP3976090A1 (en) | 2019-05-24 | 2022-04-06 | Pfizer Inc. | Combination therapies using cdk inhibitors |
US20220363760A1 (en) | 2019-05-30 | 2022-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Multi-tumor gene signature for suitability to immuno-oncology therapy |
WO2020243568A1 (en) | 2019-05-30 | 2020-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject suitable for an immuno-oncology (i-o) therapy |
KR20220016157A (ko) | 2019-05-30 | 2022-02-08 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 세포 국재화 시그너쳐 및 조합 요법 |
CA3144535A1 (en) | 2019-06-03 | 2020-12-10 | The University Of Chicago | Methods and compositions for treating cancer with collagen binding drug carriers |
EP3976061A4 (en) | 2019-06-03 | 2023-07-12 | The University of Chicago | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH CANCER-TARGETING ADJUVANTS |
US11246906B2 (en) | 2019-06-11 | 2022-02-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Compositions and methods for subcutaneous administration of cancer immunotherapy |
CA3141414A1 (en) | 2019-06-12 | 2020-12-17 | Vanderbilt University | Dibenzylamines as amino acid transport inhibitors |
CN114222729A (zh) | 2019-06-12 | 2022-03-22 | 范德比尔特大学 | 氨基酸转运抑制剂及其用途 |
KR20220020879A (ko) | 2019-06-12 | 2022-02-21 | 에스크진 파마, 아이엔씨. | 새로운 il-15 프로드럭 및 이를 사용하는 방법 |
CN113924117A (zh) | 2019-06-14 | 2022-01-11 | 蒂尔坦生物制药有限公司 | 溶瘤腺病毒和检查点抑制剂联合疗法 |
CN114630675A (zh) | 2019-06-18 | 2022-06-14 | 爱尔兰詹森科学公司 | 乙型肝炎病毒(hbv)疫苗和抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合 |
WO2020255009A2 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and anti-pd-1 antibody |
EP3990491A1 (en) | 2019-06-26 | 2022-05-04 | Massachusetts Institute of Technology | Immunomodulatory fusion protein-metal hydroxide complexes and methods thereof |
CN114222760A (zh) | 2019-06-26 | 2022-03-22 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | Il1rap结合蛋白 |
WO2020260547A1 (en) | 2019-06-27 | 2020-12-30 | Rigontec Gmbh | Design method for optimized rig-i ligands |
SG11202111943UA (en) | 2019-07-02 | 2021-11-29 | Hutchinson Fred Cancer Res | Recombinant ad35 vectors and related gene therapy improvements |
WO2021003417A1 (en) | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof |
KR20220030956A (ko) | 2019-07-05 | 2022-03-11 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | Pd-1/cd3 이중 특이성 단백질에 의한 혈액암 치료 |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
MX2022000550A (es) | 2019-07-16 | 2022-02-10 | Univ Michigan Regents | Imidazopirimidinas como inhibidores de eed y uso de estas. |
GB201910304D0 (en) | 2019-07-18 | 2019-09-04 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201910305D0 (en) | 2019-07-18 | 2019-09-04 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
US11083705B2 (en) | 2019-07-26 | 2021-08-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating tumor |
WO2021019526A1 (en) | 2019-07-29 | 2021-02-04 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of treating and diagnosing lung cancer |
EP4007592A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-06-08 | LanthioPep B.V. | Angiotensin type 2 (at2) receptor agonists for use in the treatment of cancer |
CN114401953A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-26 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
AU2020324963A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
US20220372018A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-11-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
US11155567B2 (en) | 2019-08-02 | 2021-10-26 | Mersana Therapeutics, Inc. | Sting agonist compounds and methods of use |
WO2021026098A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
AU2020327251A1 (en) | 2019-08-05 | 2022-03-03 | National Cancer Center Japan | Biomarker for accessing efficacy of immune checkpoint inhibitor |
WO2021024020A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer |
WO2021025140A1 (ja) | 2019-08-08 | 2021-02-11 | 小野薬品工業株式会社 | 二重特異性タンパク質 |
EP4013788A1 (en) | 2019-08-12 | 2022-06-22 | Purinomia Biotech, Inc. | Methods and compositions for promoting and potentiating t-cell mediated immune responses through adcc targeting of cd39 expressing cells |
CN116348458A (zh) | 2019-08-14 | 2023-06-27 | 因赛特公司 | 作为cdk2抑制剂的咪唑基嘧啶基胺化合物 |
GB201912107D0 (en) | 2019-08-22 | 2019-10-09 | Amazentis Sa | Combination |
WO2021041664A1 (en) | 2019-08-27 | 2021-03-04 | The Regents Of The University Of Michigan | Cereblon e3 ligase inhibitors |
US11680098B2 (en) | 2019-08-30 | 2023-06-20 | Agenus Inc. | Antibodies that specifically bind human CD96 |
WO2021043961A1 (en) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy |
WO2021048292A1 (en) | 2019-09-11 | 2021-03-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating melanoma |
WO2021055329A1 (en) | 2019-09-16 | 2021-03-25 | Surface Oncology, Inc. | Anti-cd39 antibody compositions and methods |
WO2021055306A1 (en) | 2019-09-16 | 2021-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual capture method for analysis of antibody-drug conjugates |
EP4031540A1 (en) | 2019-09-17 | 2022-07-27 | Bial-R&D Investments, S.A. | Substituted, saturated and unsaturated n-heterocyclic carboxamides and related compounds for their use in the treatment of medical disorders |
CN114761386A (zh) | 2019-09-17 | 2022-07-15 | 比亚尔R&D投资股份公司 | 作为酸性神经酰胺酶抑制剂的经取代n-杂环甲酰胺及其作为药物的用途 |
WO2021055612A1 (en) | 2019-09-17 | 2021-03-25 | BIAL-BioTech Investments, Inc. | Substituted imidazole carboxamides and their use in the treatment of medical disorders |
TW202124446A (zh) | 2019-09-18 | 2021-07-01 | 瑞士商諾華公司 | 與entpd2抗體之組合療法 |
MX2022003192A (es) | 2019-09-18 | 2022-04-11 | Novartis Ag | Proteinas de fusion nkg2d y sus usos. |
JP2022548881A (ja) | 2019-09-18 | 2022-11-22 | ノバルティス アーゲー | Entpd2抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法 |
CN114786776A (zh) | 2019-09-18 | 2022-07-22 | 拉姆卡普生物阿尔法股份公司 | 针对ceacam5和cd3的双特异性抗体 |
CN115023267A (zh) | 2019-09-19 | 2022-09-06 | 密歇根大学董事会 | 螺环雄激素受体蛋白质降解剂 |
CN110467675B (zh) * | 2019-09-19 | 2020-08-14 | 合源生物科技(天津)有限公司 | 一种ctla-4单克隆抗体6f1及其用于抗肿瘤的用途 |
CA3149719A1 (en) | 2019-09-19 | 2021-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies binding to vista at acidic ph |
WO2021055994A1 (en) | 2019-09-22 | 2021-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Quantitative spatial profiling for lag-3 antagonist therapy |
KR20220091480A (ko) * | 2019-09-24 | 2022-06-30 | 미라티 테라퓨틱스, 인크. | 병용 요법 |
AU2020353672A1 (en) | 2019-09-25 | 2022-03-31 | Surface Oncology, LLC | Anti-IL-27 antibodies and uses thereof |
JP2022549337A (ja) | 2019-09-25 | 2022-11-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | がん療法のための複合バイオマーカー |
MX2022003357A (es) | 2019-09-25 | 2022-05-03 | Seagen Inc | Combinación de anticuerpo anti-cd30 conjugado con un farmaco, anti-pd-1 y quimioterapia para el tratamiento de cánceres hematopoyéticos. |
TW202126649A (zh) | 2019-09-26 | 2021-07-16 | 瑞士商諾華公司 | 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物 |
TW202128755A (zh) | 2019-09-27 | 2021-08-01 | 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 | 抗原結合蛋白 |
EP4034551A1 (en) | 2019-09-28 | 2022-08-03 | AskGene Pharma, Inc. | Cytokine prodrugs and dual-prodrugs |
AU2020358726A1 (en) | 2019-10-01 | 2022-04-07 | Silverback Therapeutics, Inc. | Combination therapy with immune stimulatory conjugates |
EP3800201A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities |
US11851466B2 (en) | 2019-10-03 | 2023-12-26 | Xencor, Inc. | Targeted IL-12 heterodimeric Fc-fusion proteins |
EP4037714A1 (en) | 2019-10-03 | 2022-08-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for modulating macrophages polarization |
EP4037710A1 (en) | 2019-10-04 | 2022-08-10 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer |
US11851426B2 (en) | 2019-10-11 | 2023-12-26 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
TW202128757A (zh) | 2019-10-11 | 2021-08-01 | 美商建南德克公司 | 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白 |
JOP20220083A1 (ar) | 2019-10-14 | 2023-01-30 | Incyte Corp | حلقات غير متجانسة ثنائية الحلقة كمثبطات لـ fgfr |
EP4045047A1 (en) | 2019-10-15 | 2022-08-24 | Amgen Inc. | Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers |
WO2021074683A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Avacta Life Sciences Limited | Bispecific anti-pd-l1 and anti-fcrn polypeptides |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
WO2021074391A1 (en) | 2019-10-17 | 2021-04-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for diagnosing nasal intestinal type adenocarcinomas |
MX2022004769A (es) | 2019-10-21 | 2022-05-16 | Novartis Ag | Inhibidores de tim-3 y sus usos. |
CN114786679A (zh) | 2019-10-21 | 2022-07-22 | 诺华股份有限公司 | 具有维奈托克和tim-3抑制剂的组合疗法 |
US20220401539A1 (en) | 2019-10-22 | 2022-12-22 | Institut Curie | Immunotherapy Targeting Tumor Neoantigenic Peptides |
US20220378817A1 (en) | 2019-10-23 | 2022-12-01 | Checkmate Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic rig-i-like receptor agonists |
WO2021081212A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
US11459389B2 (en) | 2019-10-24 | 2022-10-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Monoclonal antibodies that bind human CD161 |
EP4049675A4 (en) | 2019-10-25 | 2023-11-22 | Daiichi Sankyo Company, Limited | COMBINATION OF ANTI-GARP ANTIBODY AND IMMUNOREGULATOR |
EP4048295A1 (en) | 2019-10-25 | 2022-08-31 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Gene editing of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
NL2024108B1 (en) | 2019-10-26 | 2021-07-19 | Vitroscan B V | Methods and apparatus for measuring immune-cell mediated anti-tumoroid responses |
WO2021083060A1 (zh) | 2019-10-28 | 2021-05-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 五元杂环氧代羧酸类化合物及其医药用途 |
US20240122938A1 (en) | 2019-10-29 | 2024-04-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating uveal melanoma |
KR20220092540A (ko) | 2019-10-29 | 2022-07-01 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제, vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제 및 cbp/베타-카테닌 억제제의 조합물 |
US20220380765A1 (en) | 2019-11-02 | 2022-12-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Targeting nonsense-mediated decay to activate p53 pathway for the treatment of cancer |
EP4054719A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CA3159559A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CN114599372A (zh) | 2019-11-04 | 2022-06-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗癌症的组合疗法 |
TW202132314A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
EP4055392A1 (en) | 2019-11-05 | 2022-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | M-protein assays and uses thereof |
WO2021092221A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
WO2021092220A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
US20220389103A1 (en) | 2019-11-06 | 2022-12-08 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers |
CA3151629A1 (en) | 2019-11-07 | 2021-05-14 | Laura E. BENJAMIN | Classification of tumor microenvironments |
JP2022553851A (ja) | 2019-11-08 | 2022-12-26 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 黒色腫の処置のためのlag-3アンタゴニスト |
PE20230249A1 (es) | 2019-11-08 | 2023-02-07 | Revolution Medicines Inc | Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos |
TW202120504A (zh) | 2019-11-11 | 2021-06-01 | 美商英塞特公司 | Pd-1/pd-l1 抑制劑之鹽及結晶型 |
CA3155989A1 (en) | 2019-11-13 | 2021-05-20 | Jason Robert ZBIEG | Therapeutic compounds and methods of use |
US20220395553A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-12-15 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
WO2021097212A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
AR120456A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
EP3824954A1 (en) | 2019-11-22 | 2021-05-26 | Centre National de la Recherche Scientifique | Device, apparatus and method for minibeam radiation therapy |
US11590116B2 (en) | 2019-11-22 | 2023-02-28 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Substituted pyridines and methods of use |
US20230000864A1 (en) | 2019-11-22 | 2023-01-05 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Solid dose pharmaceutical composition |
JP2023503161A (ja) | 2019-11-26 | 2023-01-26 | ノバルティス アーゲー | Cd19及びcd22キメラ抗原受容体及びその使用 |
WO2021108025A1 (en) | 2019-11-26 | 2021-06-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Cell-based cancer vaccines and cancer therapies |
JP2023505100A (ja) | 2019-11-27 | 2023-02-08 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有ras阻害剤及びその使用 |
JPWO2021106978A1 (no) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | ||
IL293350A (en) | 2019-11-27 | 2022-07-01 | Myst Therapeutics Llc | A method for producing tumor-reactive t cells using modulatory substances |
CN110927389B (zh) * | 2019-11-29 | 2021-07-16 | 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所 | 一种癌症生物标志物、用途 |
EP3831849A1 (en) | 2019-12-02 | 2021-06-09 | LamKap Bio beta AG | Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 |
CA3163875A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
EP3920976B1 (en) | 2019-12-04 | 2023-07-19 | Orna Therapeutics, Inc. | Circular rna compositions and methods |
CA3162010A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Derivatives of an fgfr inhibitor |
WO2021113644A1 (en) | 2019-12-05 | 2021-06-10 | Multivir Inc. | Combinations comprising a cd8+ t cell enhancer, an immune checkpoint inhibitor and radiotherapy for targeted and abscopal effects for the treatment of cancer |
EP4069683A1 (en) | 2019-12-06 | 2022-10-12 | Mersana Therapeutics, Inc. | Dimeric compounds as sting agonists |
US11897950B2 (en) | 2019-12-06 | 2024-02-13 | Augusta University Research Institute, Inc. | Osteopontin monoclonal antibodies |
MX2022006891A (es) | 2019-12-09 | 2022-09-09 | Seagen Inc | Terapia combinada con liv1-adc y antagonista de pd-1. |
JP2023506734A (ja) | 2019-12-11 | 2023-02-20 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | 腫瘍浸潤リンパ球(til)の産生のためのプロセス及びそれを使用する方法 |
GB201918230D0 (en) | 2019-12-11 | 2020-01-22 | Prec Therapeutics Ltd | Antibodies and their uses |
US20230028414A1 (en) | 2019-12-16 | 2023-01-26 | Amgen Inc. | Dosing regimen of kras g12c inhibitor |
KR20220128622A (ko) | 2019-12-16 | 2022-09-21 | 바이엘 악티엔게젤샤프트 | Ahr-억제제 및 pd1-억제제 항체의 조합물 및 암 치료에서의 그의 용도 |
JP2023509359A (ja) | 2019-12-17 | 2023-03-08 | フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ,インコーポレーテッド | 鉄依存性細胞分解の誘導物質との併用抗癌療法 |
TW202136287A (zh) | 2019-12-17 | 2021-10-01 | 法商Ose免疫治療公司 | 包含il-7變體之雙官能分子 |
US20230089255A1 (en) | 2019-12-19 | 2023-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinations of dgk inhibitors and checkpoint antagonists |
US20230346901A1 (en) | 2019-12-19 | 2023-11-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and vaccine compositions to treat cancers |
EP4079763A4 (en) * | 2019-12-20 | 2023-10-11 | Guangdong Feipeng Pharmaceutical Co., Ltd | MONOCLONAL ANTIBODY AGAINST HUMAN PROGRAMMED DEATH-1 (PD-1) |
WO2021123996A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Novartis Ag | Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
CN113045655A (zh) | 2019-12-27 | 2021-06-29 | 高诚生物医药(香港)有限公司 | 抗ox40抗体及其用途 |
WO2021138407A2 (en) | 2020-01-03 | 2021-07-08 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to cd33 and uses thereof |
EP4085060A1 (en) | 2020-01-03 | 2022-11-09 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising a2a/a2b and pd-1/pd-l1 inhibitors |
BR112022012918A2 (pt) | 2020-01-07 | 2022-09-06 | Univ Texas | Variantes de enzima de exaustão de metiltioadenosina/adenosina humana melhorada para terapia do câncer |
BR112022010086A2 (pt) | 2020-01-07 | 2022-09-06 | Revolution Medicines Inc | Dosagem do inibidor de shp2 e métodos de tratamento de câncer |
WO2021142237A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-07-15 | Clovis Oncology, Inc. | Methods for administering lucitanib and combinations thereof |
CN114980902A (zh) | 2020-01-17 | 2022-08-30 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗骨髓增生异常综合征或慢性粒单核细胞白血病的包含tim-3抑制剂和低甲基化药物的组合 |
US20230076415A1 (en) | 2020-01-17 | 2023-03-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating melanoma |
CA3165460A1 (en) | 2020-01-28 | 2021-08-05 | Genentech, Inc. | Il15/il15r alpha heterodimeric fc-fusion proteins for the treatment of cancer |
WO2021152005A1 (en) | 2020-01-28 | 2021-08-05 | Universite De Strasbourg | Antisense oligonucleotide targeting linc00518 for treating melanoma |
WO2021152495A1 (en) | 2020-01-28 | 2021-08-05 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatments and uses and methods thereof |
EP4097126A1 (en) | 2020-01-30 | 2022-12-07 | Gnubiotics Sciences SA | Compositions comprising pig stomach mucins and uses thereof |
WO2021152548A1 (en) | 2020-01-30 | 2021-08-05 | Benitah Salvador Aznar | Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis |
TW202142257A (zh) | 2020-01-31 | 2021-11-16 | 美商建南德克公司 | 用pd-1軸結合拮抗劑及rna疫苗誘導新抗原決定基特異性t細胞之方法 |
US20230072528A1 (en) | 2020-02-05 | 2023-03-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for discontinuing a treatment with a tyrosine kinase inhibitor (tki) |
CN115362167A (zh) | 2020-02-06 | 2022-11-18 | 百时美施贵宝公司 | Il-10及其用途 |
CN113244385A (zh) * | 2020-02-07 | 2021-08-13 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd-1抗体在治疗恶性肿瘤中的用途 |
WO2021167908A1 (en) | 2020-02-17 | 2021-08-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for expansion of tumor infiltrating lymphocytes and use thereof |
JP2023516195A (ja) | 2020-02-26 | 2023-04-18 | バイオグラフ 55,インク. | C19 c38二特異性抗体 |
WO2021174208A1 (en) | 2020-02-27 | 2021-09-02 | Myst Therapeutics, Llc | Methods for ex vivo enrichment and expansion of tumor reactive t cells and related compositions thereof |
KR20220148846A (ko) | 2020-02-28 | 2022-11-07 | 노파르티스 아게 | 다브라페닙, erk 억제제, 및 raf 억제제를 포함하는 삼중 약학적 조합물 |
US20230113705A1 (en) | 2020-02-28 | 2023-04-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for diagnosing, prognosing and managing treatment of breast cancer |
WO2021171264A1 (en) | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Novartis Ag | Dosing of a bispecific antibody that binds cd123 and cd3 |
AU2021357520A1 (en) | 2020-03-05 | 2022-09-29 | Neotx Therapeutics Ltd. | Methods and compositions for treating cancer with immune cells |
IL295979A (en) | 2020-03-06 | 2022-10-01 | Ona Therapeutics S L | Anti-cd36 antibodies and their use for cancer treatment |
IL296065A (en) | 2020-03-06 | 2022-10-01 | Incyte Corp | Combined treatment including axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors |
AU2021230575A1 (en) | 2020-03-06 | 2022-10-20 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Combination of an LSD-1 inhibitor and nivolumab for use in treating SCLC or sqNSCLC |
WO2021177980A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist |
WO2021177822A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis | Modulating anti-tumor immunity |
EP3878446A1 (en) | 2020-03-09 | 2021-09-15 | Universite De Geneve | Hsd11b1 inhibitors for use in immunotherapy and uses thereof |
US20230140384A1 (en) | 2020-03-09 | 2023-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity |
US20230093147A1 (en) | 2020-03-09 | 2023-03-23 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions relating to improved combination therapies |
CN116034114A (zh) | 2020-03-20 | 2023-04-28 | 奥纳治疗公司 | 环状rna组合物和方法 |
AU2021244200A1 (en) | 2020-03-23 | 2022-11-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-CCR8 antibodies for treating cancer |
US20230159573A1 (en) | 2020-03-26 | 2023-05-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule stat protein degraders |
AU2021242305A1 (en) * | 2020-03-26 | 2022-10-20 | Cureimmune Therapeutics Inc. | Anti-PD-1 antibodies and methods of use |
CN115443269A (zh) | 2020-03-31 | 2022-12-06 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 经取代的嘧啶和使用方法 |
CN115698717A (zh) | 2020-04-03 | 2023-02-03 | 基因泰克公司 | 癌症的治疗和诊断方法 |
EP4133107A1 (en) | 2020-04-06 | 2023-02-15 | Yeda Research and Development Co. Ltd | Methods of diagnosing cancer and predicting responsiveness to therapy |
WO2021206158A1 (ja) | 2020-04-10 | 2021-10-14 | 小野薬品工業株式会社 | がん治療方法 |
US20230151024A1 (en) | 2020-04-10 | 2023-05-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Sting agonistic compound |
KR20230009386A (ko) | 2020-04-10 | 2023-01-17 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | B-세포 성숙 항원을 표적화하는 키메라 항원 수용체로 조작된 세포 요법 관련 방법 및 용도 |
CA3171597A1 (en) | 2020-04-14 | 2021-10-21 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatment for cancer |
WO2021209357A1 (en) | 2020-04-14 | 2021-10-21 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatment for cancer involving anti-icos and anti-pd1 antibodies, optionally further involving anti-tim3 antibodies |
EP4135844A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-02-22 | Incyte Corporation | Fused tricyclic kras inhibitors |
WO2021216572A1 (en) | 2020-04-20 | 2021-10-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Lipid compositions for delivery of sting agonist compounds and uses thereof |
CA3168737A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-10-28 | Jiaxi WU | Il-2 variants with reduced binding to il-2 receptor alpha and uses thereof |
EP4138819A1 (en) | 2020-04-21 | 2023-03-01 | Novartis AG | Dosing regimen for treating a disease modulated by csf-1r |
KR20230004682A (ko) | 2020-04-22 | 2023-01-06 | 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 | 인터류킨-2 수용체 베타 감마c 이량체에 대해 편향되고 비펩티드성 수용성 중합체에 접합된 인간 인터류킨-2 접합체 |
CN115997008A (zh) | 2020-04-22 | 2023-04-21 | 艾欧凡斯生物治疗公司 | 协调用于患者特异性免疫疗法的细胞的制造的系统和方法 |
TW202206100A (zh) | 2020-04-27 | 2022-02-16 | 美商西健公司 | 癌症之治療 |
EP4143345A1 (en) | 2020-04-28 | 2023-03-08 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy |
US20230181756A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-06-15 | Novartis Ag | Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer |
TW202208616A (zh) | 2020-05-04 | 2022-03-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 改良之腫瘤反應性t細胞的選擇 |
WO2021224186A1 (en) | 2020-05-04 | 2021-11-11 | Institut Curie | New pyridine derivatives as radiosensitizers |
KR20230006568A (ko) * | 2020-05-04 | 2023-01-10 | 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. | 낮은 면역원성을 갖는 암에서 암세포 사멸을 강화하기 위한 삼중 병용 요법 |
EP4146345A2 (en) | 2020-05-05 | 2023-03-15 | Teon Therapeutics, Inc. | Cannabinoid receptor type 2 (cb2) modulators and uses thereof |
CN115485561A (zh) | 2020-05-05 | 2022-12-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 预测对pd-1轴抑制剂的反应 |
US11826386B2 (en) | 2020-05-05 | 2023-11-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
TW202202493A (zh) | 2020-05-06 | 2022-01-16 | 美商默沙東藥廠 | Il4i1抑制劑及使用方法 |
CN115943312A (zh) | 2020-05-07 | 2023-04-07 | 法国居里学院 | 免疫抑制性成纤维细胞群体的生物标志物antxr1及其在预测对免疫疗法的反应中的用途 |
US11739102B2 (en) | 2020-05-13 | 2023-08-29 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors |
AU2021270750A1 (en) | 2020-05-13 | 2022-12-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions of polymeric microdevices and their use in cancer immunotherapy |
WO2021231732A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to garp |
BR112022021447A2 (pt) | 2020-05-19 | 2022-12-13 | Boehringer Ingelheim Int | Moléculas de ligação para o tratamento de câncer |
CA3182333A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Institut Curie | Single domain antibodies and their use in cancer therapies |
AU2021275239A1 (en) | 2020-05-21 | 2022-12-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | T cell receptors with VGLL1 specificity and uses thereof |
JP2023528017A (ja) | 2020-05-26 | 2023-07-03 | アンセルム(アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル) | 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(sars-cov-2)ポリペプチドおよびワクチン目的でのその使用 |
CN115666724A (zh) | 2020-05-26 | 2023-01-31 | 瑞泽恩制药公司 | 通过施用pd-1抑制剂抗体西米普利单抗来治疗宫颈癌的方法 |
WO2021243207A1 (en) | 2020-05-28 | 2021-12-02 | Modernatx, Inc. | Use of mrnas encoding ox40l, il-23 and il-36gamma for treating cancer |
EP4157923A2 (en) | 2020-05-29 | 2023-04-05 | President And Fellows Of Harvard College | Living cells engineered with polyphenol-functionalized biologically active nanocomplexes |
CN115916231A (zh) | 2020-06-03 | 2023-04-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 编码CD80胞外域Fc融合蛋白的重组弹状病毒 |
WO2021247836A1 (en) | 2020-06-03 | 2021-12-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for targeting shp-2 to overcome resistance |
US11767353B2 (en) | 2020-06-05 | 2023-09-26 | Theraly Fibrosis, Inc. | Trail compositions with reduced immunogenicity |
WO2021253041A1 (en) | 2020-06-10 | 2021-12-16 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Naphthyridine derivatives useful as alk5 inhibitors |
EP4165169A1 (en) | 2020-06-11 | 2023-04-19 | Novartis AG | Zbtb32 inhibitors and uses thereof |
EP4165415A1 (en) | 2020-06-12 | 2023-04-19 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for cancer immunotherapy |
KR20230025691A (ko) | 2020-06-16 | 2023-02-22 | 제넨테크, 인크. | 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 방법과 조성물 |
CN115916194A (zh) | 2020-06-18 | 2023-04-04 | 锐新医药公司 | 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法 |
TW202214857A (zh) | 2020-06-19 | 2022-04-16 | 法商昂席歐公司 | 新型結合核酸分子及其用途 |
AU2021291011A1 (en) | 2020-06-19 | 2023-01-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to CD3 and CD19 |
WO2021260528A1 (en) | 2020-06-23 | 2021-12-30 | Novartis Ag | Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
WO2021260443A1 (en) | 2020-06-24 | 2021-12-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Combinations of 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines |
WO2021262969A1 (en) | 2020-06-24 | 2021-12-30 | The General Hospital Corporation | Materials and methods of treating cancer |
US20230293530A1 (en) | 2020-06-24 | 2023-09-21 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Agents for sensitizing solid tumors to treatment |
KR20230027082A (ko) | 2020-06-25 | 2023-02-27 | 셀진 코포레이션 | 조합 요법을 사용한 암의 치료 방법 |
IL299149A (en) | 2020-06-26 | 2023-02-01 | Amgen Inc | IL-10 mutants and their related proteins |
CN116209677A (zh) * | 2020-06-26 | 2023-06-02 | 索伦托药业有限公司 | 抗pd1抗体及其用途 |
JP2023532339A (ja) | 2020-06-29 | 2023-07-27 | フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ,インコーポレーテッド | サノトランスミッションを促進するためにエンジニアリングされたウイルス及び癌の処置におけるそれらの使用 |
EP4172621A1 (en) | 2020-06-30 | 2023-05-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies |
CN115843335A (zh) | 2020-06-30 | 2023-03-24 | 国家医疗保健研究所 | 用于预测患有实体癌的患者在术前辅助治疗和根治性手术后复发和/或死亡风险的方法 |
KR20230033647A (ko) | 2020-06-30 | 2023-03-08 | 멘두스 비.브이. | 난소암 백신에서 백혈병 유래 세포의 용도 |
KR20230035598A (ko) | 2020-07-07 | 2023-03-14 | 셀진 코포레이션 | (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴을 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 사용하는 방법 |
CA3182579A1 (en) | 2020-07-07 | 2022-01-13 | Ugur Sahin | Therapeutic rna for hpv-positive cancer |
WO2022009157A1 (en) | 2020-07-10 | 2022-01-13 | Novartis Ag | Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors |
US20230233690A1 (en) | 2020-07-10 | 2023-07-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Androgen receptor protein degraders |
WO2022011204A1 (en) | 2020-07-10 | 2022-01-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule androgen receptor protein degraders |
WO2022015716A2 (en) * | 2020-07-13 | 2022-01-20 | The Children's Medical Center Corporation | Novel anti-pd1 antibodies for inhibiting t-cell activity |
TW202216778A (zh) | 2020-07-15 | 2022-05-01 | 美商安進公司 | Tigit及cd112r阻斷 |
US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
BR112023001487A2 (pt) * | 2020-07-27 | 2023-02-14 | Macrogenics Inc | Método para tratar um câncer, método para estimular células imunes, kit farmacêutico e uso do kit farmacêutico |
US20230266332A1 (en) | 2020-07-28 | 2023-08-24 | Inserm (Institut National De La Santè Et De La Recherch Médicale) | Methods and compositions for preventing and treating a cancer |
TW202221031A (zh) | 2020-07-30 | 2022-06-01 | 英商阿法克塔生命科學有限公司 | 血清半衰期延長之pd-l1抑制多肽 |
CN116134027A (zh) | 2020-08-03 | 2023-05-16 | 诺华股份有限公司 | 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途 |
WO2022031884A2 (en) | 2020-08-05 | 2022-02-10 | Synthekine, Inc. | Il2rg binding molecules and methods of use |
EP4192490A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-06-14 | Synthekine, Inc. | IL27Ra BINDING MOLECULES AND METHODS OF USE |
KR20230065259A (ko) | 2020-08-05 | 2023-05-11 | 신테카인, 인크. | Il10 수용체 결합 분자 및 사용 방법 |
EP4196612A1 (en) | 2020-08-12 | 2023-06-21 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
CN116194480A (zh) | 2020-08-13 | 2023-05-30 | 百时美施贵宝公司 | 将il-2重定向到目的靶细胞的方法 |
CN116761818A (zh) | 2020-08-26 | 2023-09-15 | 马伦戈治疗公司 | 检测trbc1或trbc2的方法 |
KR20230056761A (ko) | 2020-08-26 | 2023-04-27 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Pd-1 저해제의 투여에 의한 암 치료 방법 |
CN111944052B (zh) * | 2020-08-26 | 2022-02-11 | 中国药科大学 | 抗TNF-α/PD-1双特异性抗体及其应用 |
BR112023003427A2 (pt) | 2020-08-28 | 2023-03-21 | Bristol Myers Squibb Co | Terapia com antagonista de lag-3 para carcinoma hepatocelular |
WO2022047093A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Incyte Corporation | Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras |
AU2021334361A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Cell localization signature and immunotherapy |
CN111808196B (zh) * | 2020-08-31 | 2020-12-29 | 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 | 抗pd-1抗体及其用途 |
WO2022049526A1 (en) | 2020-09-02 | 2022-03-10 | Pharmabcine Inc. | Combination therapy of a pd-1 antagonist and an antagonist for vegfr-2 for treating patients with cancer |
AU2021344830A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations |
IL300975A (en) | 2020-09-03 | 2023-04-01 | Regeneron Pharma | Methods for treating cancer pain by administering a PD-1 inhibitor |
EP4210734A1 (en) | 2020-09-14 | 2023-07-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Heterologous prime boost vaccine |
KR20230067635A (ko) | 2020-09-15 | 2023-05-16 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체 |
EP4222171A1 (en) | 2020-10-02 | 2023-08-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combination of antibodies for treating cancer with reduced cytokine release syndrome |
WO2022072783A1 (en) | 2020-10-02 | 2022-04-07 | Incyte Corporation | Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras |
CN116406369A (zh) | 2020-10-05 | 2023-07-07 | 百时美施贵宝公司 | 用于浓缩蛋白质的方法 |
WO2022076606A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
US20230364127A1 (en) | 2020-10-06 | 2023-11-16 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6 |
EP4225330A1 (en) | 2020-10-06 | 2023-08-16 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
CA3192963A1 (en) | 2020-10-08 | 2022-04-14 | Esteban Pombo-Villar | Immunotherapy for the treatment of cancer |
WO2022074107A1 (en) | 2020-10-09 | 2022-04-14 | Worldwide Innovative Network | Novel prediction method and gene signatures for the treatment of cancer |
WO2022079270A1 (en) | 2020-10-16 | 2022-04-21 | Université D'aix-Marseille | Anti-gpc4 single domain antibodies |
WO2022084325A1 (en) | 2020-10-20 | 2022-04-28 | Institut Curie | Metallic trans-(n-heterocyclic carbene)-amine-platinum complexes and uses thereof for treating cancer |
JP2023545566A (ja) | 2020-10-20 | 2023-10-30 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Pd-1軸結合アンタゴニストとlrrk2阻害剤との併用療法 |
TW202233671A (zh) | 2020-10-20 | 2022-09-01 | 美商建南德克公司 | Peg結合抗mertk抗體及其使用方法 |
WO2022084531A1 (en) | 2020-10-23 | 2022-04-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating glioma |
EP4232019A1 (en) | 2020-10-23 | 2023-08-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for lung cancer |
WO2022092085A1 (ja) | 2020-10-28 | 2022-05-05 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 腫瘍治療用医薬組成物 |
WO2022093981A1 (en) | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists |
MX2023004847A (es) | 2020-10-28 | 2023-07-11 | Ikena Oncology Inc | Combinación de un inhibidor del receptor de hidrocarburos de arilo (ahr) con un inhibidor de pdx o doxorrubicina. |
JP2023548064A (ja) | 2020-11-04 | 2023-11-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗cd20/抗cd3二重特異性抗体及び抗cd79b抗体薬物コンジュゲートによる処置のための投与 |
US20220162329A1 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-26 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
EP4240766A2 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Genentech, Inc. | Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
EP4240424A1 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Heidelberg Pharma Research GmbH | Composition comprising a combination of immune checkpoint inhibitor and antibody-amatoxin conjugate for use in cancer therapy |
TW202233615A (zh) | 2020-11-06 | 2022-09-01 | 美商英塞特公司 | Pd—1/pd—l1抑制劑之結晶形式 |
AU2021373044A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-06-08 | Incyte Corporation | Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof |
WO2022097060A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
WO2022099018A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Incyte Corporation | Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor |
TW202233248A (zh) | 2020-11-08 | 2022-09-01 | 美商西健公司 | 組合療法 |
EP4244253A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-09-20 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Antibodies conjugated or fused to the receptor-binding domain of the sars-cov-2 spike protein and uses thereof for vaccine purposes |
IL302728A (en) | 2020-11-13 | 2023-07-01 | Catamaran Bio Inc | Genetically modified natural killer cells and methods of using them |
JPWO2022102731A1 (no) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | ||
WO2022101463A1 (en) | 2020-11-16 | 2022-05-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death |
WO2022101484A1 (en) | 2020-11-16 | 2022-05-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma |
WO2022101481A1 (en) | 2020-11-16 | 2022-05-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma |
CA3200671A1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-27 | Seagen Inc. | Methods of treating cancer with a combination of tucatinib and an anti-pd-1/anti-pd-l1 antibody |
EP4247352A1 (en) | 2020-11-18 | 2023-09-27 | Institut Curie | Dimers of biguanidines and their therapeutic uses |
WO2022112198A1 (en) | 2020-11-24 | 2022-06-02 | Worldwide Innovative Network | Method to select the optimal immune checkpoint therapies |
EP4251645A1 (en) | 2020-11-25 | 2023-10-04 | Catamaran Bio, Inc. | Cellular therapeutics engineered with signal modulators and methods of use thereof |
TW202227089A (zh) | 2020-11-30 | 2022-07-16 | 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 | 用於治療pik3ca突變癌症的組合療法 |
MX2023006488A (es) | 2020-12-02 | 2023-06-20 | Genentech Inc | Procedimientos y composiciones para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante del carcinoma urotelial. |
WO2022120179A1 (en) | 2020-12-03 | 2022-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Multi-tumor gene signatures and uses thereof |
CA3201219A1 (en) | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Mir Ali | Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof |
US20240050432A1 (en) | 2020-12-08 | 2024-02-15 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Eganelisib for use in the treatment of pd-l1 negative cancer |
TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Alk﹘5抑制劑和彼之用途 |
WO2022130206A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-23 | Pfizer Inc. | TGFβr1 INHIBITOR COMBINATION THERAPIES |
WO2022129512A1 (en) | 2020-12-17 | 2022-06-23 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional anti-pd1/il-7 molecules |
EP4055055B1 (en) | 2020-12-18 | 2023-11-22 | LamKap Bio beta AG | Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 |
WO2022135666A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Treatment schedule for cytokine proteins |
TW202245808A (zh) | 2020-12-21 | 2022-12-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於治療癌症之治療性rna |
WO2022135667A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Therapeutic rna for treating cancer |
CN117396472A (zh) | 2020-12-22 | 2024-01-12 | 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 | Sos1抑制剂及其用途 |
JP2024501029A (ja) | 2020-12-28 | 2024-01-10 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Pd1/pd-l1抗体の皮下投与 |
AU2021411486A1 (en) | 2020-12-28 | 2023-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
CA3207066A1 (en) | 2020-12-29 | 2022-07-07 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising a2a/a2b inhibitors, pd-1/pd-l1 inhibitors, and anti-cd73 antibodies |
JP2024501845A (ja) | 2020-12-31 | 2024-01-16 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | 腫瘍浸潤リンパ球の自動化された産生のためのデバイス及びプロセス |
WO2022148781A1 (en) | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Institut Curie | Combination of mcoln activators and immune checkpoint inhibitors |
MX2023007846A (es) | 2021-01-06 | 2023-07-07 | F Hoffmann La Roche Ag | Tratamiento conjunto que usa un anticuerpo biespecifico contra pd1-lag3 y un anticuerpo biespecifico de linfocitos t cd20. |
KR20230129467A (ko) | 2021-01-08 | 2023-09-08 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-푸코실-gm1 항체를 사용하는 조합 요법 |
EP4274616A2 (en) | 2021-01-11 | 2023-11-15 | Synthekine, Inc. | Compositions and methods related to receptor pairing |
IL304031A (en) | 2021-01-14 | 2023-08-01 | Inst Curie | Variants of single-domain HER2 antibodies and their chimeric antigenic receptors |
WO2022155541A1 (en) | 2021-01-14 | 2022-07-21 | AskGene Pharma, Inc. | Interferon prodrugs and methods of making and using the same |
JP2024503480A (ja) | 2021-01-19 | 2024-01-25 | ウィリアム マーシュ ライス ユニバーシティ | ポリペプチドの骨特異的送達法 |
CA3203705A1 (en) | 2021-01-22 | 2022-07-28 | Erik Hans MANTING | Methods of tumor vaccination |
JP2024505049A (ja) | 2021-01-29 | 2024-02-02 | ノバルティス アーゲー | 抗cd73及び抗entpd2抗体のための投与方式並びにその使用 |
WO2022165403A1 (en) | 2021-02-01 | 2022-08-04 | Yale University | Chemotherapeutic bioadhesive particles with immunostimulatory molecules for cancer treatment |
CN115105600A (zh) | 2021-02-10 | 2022-09-27 | 同润生物医药(上海)有限公司 | 一种PI3Kδ/γ的药物组合及其治疗肿瘤的方法 |
WO2022174102A1 (en) | 2021-02-12 | 2022-08-18 | Synthorx, Inc. | Lung cancer combination therapy with il-2 conjugates and an anti-pd-1 antibody or antigen-binding fragment thereof |
US20220267446A1 (en) * | 2021-02-18 | 2022-08-25 | Qilu Puget Sound Biotherapeutics Corporation | Combinations of anti-pd1 and anti-ctla4 antibodies |
KR20220118963A (ko) | 2021-02-19 | 2022-08-26 | (주)샤페론 | Pd-l1 및 cd47에 대한 이중특이적 단일 도메인 항체 및 이의 용도 |
WO2022177393A1 (ko) | 2021-02-19 | 2022-08-25 | (주)샤페론 | Pd-l1에 대한 단일 도메인 항체 및 이의 용도 |
CA3212345A1 (en) | 2021-03-02 | 2022-09-09 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Substituted pyridines as dnmt1 inhibitors |
WO2022187423A1 (en) | 2021-03-03 | 2022-09-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Cereblon ligands |
WO2022187419A1 (en) | 2021-03-03 | 2022-09-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule degraders of androgen receptor |
EP4301138A2 (en) | 2021-03-05 | 2024-01-10 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Tumor storage and cell culture compositions |
CN117677634A (zh) | 2021-03-05 | 2024-03-08 | 利达提斯有限公司 | 三聚体多肽及其在治疗癌症中的用途 |
WO2022189618A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Institut Curie | Nitrogen-containing heterocycles as radiosensitizers |
US20220305100A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-29 | Dcprime B.V. | Methods of vaccination and use of cd47 blockade |
WO2022194908A1 (en) | 2021-03-17 | 2022-09-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating melanoma |
CN117321418A (zh) | 2021-03-18 | 2023-12-29 | 诺华股份有限公司 | 癌症生物标志物及其使用方法 |
JP2024512478A (ja) | 2021-03-19 | 2024-03-19 | ハイデルベルク ファルマ リサーチ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Bリンパ球特異的アマトキシン抗体コンジュゲート |
WO2022198101A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Trained Therapeutix Discovery, Inc. | Compounds for regulating trained immunity, and their methods of use |
WO2022204672A1 (en) | 2021-03-23 | 2022-09-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer in immunosuppressed or immunocompromised patients by administering a pd-1 inhibitor |
TW202304506A (zh) | 2021-03-25 | 2023-02-01 | 日商安斯泰來製藥公司 | 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症 |
EP4314348A1 (en) | 2021-03-25 | 2024-02-07 | Oncxerna Therapeutics, Inc. | Targeted therapies in cancer |
WO2022212400A1 (en) | 2021-03-29 | 2022-10-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for dosing and treatment with a combination of a checkpoint inhibitor therapy and a car t cell therapy |
JP2024512669A (ja) | 2021-03-31 | 2024-03-19 | フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ,インコーポレーテッド | タノトランスミッションポリペプチド及び癌の処置におけるそれらの使用 |
TW202304995A (zh) * | 2021-03-31 | 2023-02-01 | 荷蘭商美勒斯公司 | 新穎pd-1結合域 |
WO2022208353A1 (en) | 2021-03-31 | 2022-10-06 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Antigen binding proteins and combinations thereof |
EP4314068A1 (en) | 2021-04-02 | 2024-02-07 | The Regents Of The University Of California | Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
US20220339152A1 (en) | 2021-04-08 | 2022-10-27 | Nurix Therapeutics, Inc. | Combination therapies with cbl-b inhibitor compounds |
BR112023020832A2 (pt) | 2021-04-08 | 2023-12-19 | Marengo Therapeutics Inc | Moléculas multifuncionais ligadas a tcr e seus usos |
WO2022217026A1 (en) | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Seagen Inc. | Methods of treating cancer with anti-tigit antibodies |
WO2022214652A1 (en) | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Ose Immunotherapeutics | Scaffold for bifunctioanl molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains |
EP4319728A1 (en) | 2021-04-09 | 2024-02-14 | Genentech, Inc. | Combination therapy with a raf inhibitor and a pd-1 axis inhibitor |
BR112023020303A2 (pt) | 2021-04-09 | 2023-11-14 | Celldex Therapeutics Inc | Anticorpos contra ilt4, anticorpo anti-ilt4/pd-l1 bispecífico e seus usos |
IL307419A (en) | 2021-04-09 | 2023-12-01 | Ose Immunotherapeutics | A new scaffold for bifunctional molecules with improved properties |
JP2024513575A (ja) | 2021-04-12 | 2024-03-26 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤及びネクチン-4標的化剤を含む併用療法 |
TW202309022A (zh) | 2021-04-13 | 2023-03-01 | 美商努法倫特公司 | 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環 |
WO2022219080A1 (en) | 2021-04-14 | 2022-10-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method to improve nk cells cytotoxicity |
WO2022221720A1 (en) | 2021-04-16 | 2022-10-20 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates and methods for making thereof |
KR20230171980A (ko) | 2021-04-20 | 2023-12-21 | 씨젠 인크. | 항체 의존성 세포 독성의 조절 |
WO2022223791A1 (en) | 2021-04-23 | 2022-10-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating cell senescence accumulation related disease |
CA3216276A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | Yardena Samuels | T cell receptors directed against ras-derived recurrent neoantigens and methods of identifying same |
JP2024516230A (ja) | 2021-04-30 | 2024-04-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんのための治療及び診断方法並びに組成物 |
EP4330282A1 (en) | 2021-04-30 | 2024-03-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate |
WO2022227015A1 (en) | 2021-04-30 | 2022-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Il4i1 inhibitors and methods of use |
WO2022235870A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
CN117500811A (zh) | 2021-05-05 | 2024-02-02 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
CR20230570A (es) | 2021-05-05 | 2024-01-22 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
JP2024516970A (ja) | 2021-05-07 | 2024-04-18 | サーフィス オンコロジー, エルエルシー | 抗il-27抗体及びその使用 |
EP4337763A1 (en) | 2021-05-10 | 2024-03-20 | Institut Curie | Methods for the treatment of cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases |
EP4340850A1 (en) | 2021-05-17 | 2024-03-27 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Pd-1 gene-edited tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
EP4342492A1 (en) | 2021-05-21 | 2024-03-27 | Tianjin Lipogen Technology Co., Ltd | Pharmaceutical combination and use thereof |
CN113030475B (zh) * | 2021-05-25 | 2021-08-10 | 泛肽生物科技(浙江)有限公司 | 一种基于细胞线粒体质量评估的t细胞pd-1检测方法 |
AU2022280921A1 (en) | 2021-05-26 | 2023-12-07 | Centro De Inmunologia Molecular | Use of therapeutic compositions for the treatment of patients with tumours of epithelial origin |
WO2022251359A1 (en) | 2021-05-26 | 2022-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Bicyclic inhibitors of alk5 and methods of use |
AU2022280511A1 (en) | 2021-05-28 | 2023-12-14 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Combined use of ubenimex and immune checkpoint inhibitor |
TW202307210A (zh) | 2021-06-01 | 2023-02-16 | 瑞士商諾華公司 | Cd19和cd22嵌合抗原受體及其用途 |
WO2022256538A1 (en) | 2021-06-03 | 2022-12-08 | Synthorx, Inc. | Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and cetuximab |
GB202107994D0 (en) | 2021-06-04 | 2021-07-21 | Kymab Ltd | Treatment of cancer |
BR112023022097A2 (pt) | 2021-06-07 | 2023-12-19 | Agonox Inc | Cxcr5, pd-1 e icos expressando células t cd4 reativas de tumor e seu uso |
AR126101A1 (es) | 2021-06-09 | 2023-09-13 | Incyte Corp | Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr |
US11939331B2 (en) | 2021-06-09 | 2024-03-26 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
KR20240019111A (ko) | 2021-06-10 | 2024-02-14 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | Cd47 저해 물질, 면역 체크포인트 저해 물질 및 표준 요법의 병용에 의한 암 치료법 |
TW202317623A (zh) | 2021-06-14 | 2023-05-01 | 美商再生元醫藥公司 | 基於il2之治療劑及其使用方法 |
EP4355780A1 (en) | 2021-06-18 | 2024-04-24 | Alligator Bioscience AB | Novel combination therapies and uses thereof |
WO2023278641A1 (en) | 2021-06-29 | 2023-01-05 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Immune cells engineered to promote thanotransmission and uses thereof |
BR112023026966A2 (pt) | 2021-07-02 | 2024-03-12 | Hoffmann La Roche | Métodos para tratar um indivíduo com melanoma, para alcançar uma resposta clínica, para tratar um indivíduo com linfoma não hodgkin, para tratar uma população de indivíduos com linfoma não hodgkin e para tratar um indivíduo com câncer colorretal metastático |
WO2023280790A1 (en) | 2021-07-05 | 2023-01-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Gene signatures for predicting survival time in patients suffering from renal cell carcinoma |
US20230056631A1 (en) | 2021-07-07 | 2023-02-23 | Incyte Corporation | Tricyclic compounds as inhibitors of kras |
AU2022312698A1 (en) | 2021-07-13 | 2024-01-25 | BioNTech SE | Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer |
US20230114765A1 (en) | 2021-07-14 | 2023-04-13 | Incyte Corporation | Tricyclic compounds as inhibitors of kras |
AU2022314735A1 (en) | 2021-07-19 | 2024-02-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combination of checkpoint inhibitors and an oncolytic virus for treating cancer |
WO2023010094A2 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
AU2022317820A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-12-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods and compositions for treating cancer |
WO2023010080A1 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | Seagen Inc. | Treatment for cancer |
WO2023007472A1 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | ONA Therapeutics S.L. | Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer |
WO2023012147A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies and methods of use |
WO2023015198A1 (en) | 2021-08-04 | 2023-02-09 | Genentech, Inc. | Il15/il15r alpha heterodimeric fc-fusion proteins for the expansion of nk cells in the treatment of solid tumours |
CA3228262A1 (en) | 2021-08-04 | 2023-02-09 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Lat activating chimeric antigen receptor t cells and methods of use thereof |
WO2023011879A1 (en) | 2021-08-05 | 2023-02-09 | Institut Curie | Scanning dynamic device for minibeams production |
AU2022332285A1 (en) | 2021-08-23 | 2024-02-15 | Immunitas Therapeutics, Inc. | Anti-cd161 antibodies and uses thereof |
CA3229855A1 (en) | 2021-08-31 | 2023-03-09 | Incyte Corporation | Naphthyridine compounds as inhibitors of kras |
TW202325306A (zh) | 2021-09-02 | 2023-07-01 | 美商天恩治療有限公司 | 改良免疫細胞之生長及功能的方法 |
AU2022340907A1 (en) | 2021-09-02 | 2024-03-07 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Anti-cecam6 antibodies with reduced side-effects |
AU2022341239A1 (en) | 2021-09-08 | 2024-03-21 | Redona Therapeutics, Inc. | Papd5 and/or papd7 inhibiting 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives |
WO2023039583A1 (en) * | 2021-09-10 | 2023-03-16 | Trustees Of Tufts College | Anti-pd-1 immunoglobulin polypeptides and uses thereof |
WO2023036984A1 (en) | 2021-09-13 | 2023-03-16 | Plantibodies | Genetically modified organism for recombinant protein production |
WO2023041744A1 (en) | 2021-09-17 | 2023-03-23 | Institut Curie | Bet inhibitors for treating pab1 deficient cancer |
US20230151005A1 (en) | 2021-09-21 | 2023-05-18 | Incyte Corporation | Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras |
TW202321308A (zh) | 2021-09-30 | 2023-06-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗tigit抗體、抗cd38抗體及pd—1軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法 |
WO2023051926A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | BioNTech SE | Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists |
WO2023056421A1 (en) | 2021-10-01 | 2023-04-06 | Incyte Corporation | Pyrazoloquinoline kras inhibitors |
WO2023060136A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Cytovia Therapeutics, Llc | Natural killer cells and methods of use thereof |
TW202327595A (zh) | 2021-10-05 | 2023-07-16 | 美商輝瑞大藥廠 | 用於治療癌症之氮雜內醯胺化合物的組合 |
WO2023057534A1 (en) | 2021-10-06 | 2023-04-13 | Genmab A/S | Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 in combination |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
TW202333802A (zh) | 2021-10-11 | 2023-09-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於肺癌之治療性rna(二) |
CA3235146A1 (en) | 2021-10-14 | 2023-04-20 | Incyte Corporation | Quinoline compounds as inhibitors of kras |
AU2022372894A1 (en) | 2021-10-20 | 2024-04-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compositions targeting bcma and methods of use thereof |
WO2023076880A1 (en) | 2021-10-25 | 2023-05-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Foxo1-targeted therapy for the treatment of cancer |
CA3234821A1 (en) | 2021-10-28 | 2023-05-04 | Suman Kumar VODNALA | Methods for culturing immune cells |
WO2023077090A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer |
WO2023078900A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating triple negative breast cancer (tnbc) |
WO2023081730A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Teon Therapeutics, Inc. | 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer |
WO2023079428A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Pfizer Inc. | Combination therapies using tlr7/8 agonist |
WO2023080900A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer |
WO2023083439A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | BioNTech SE | Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment |
WO2023086835A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Sensei Biotherapeutics, Inc. | Anti-vista antibodies and uses thereof |
TW202319073A (zh) | 2021-11-12 | 2023-05-16 | 瑞士商諾華公司 | 用於治療肺癌的組合療法 |
WO2023088968A1 (en) | 2021-11-17 | 2023-05-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Universal sarbecovirus vaccines |
WO2023089032A1 (en) | 2021-11-19 | 2023-05-25 | Institut Curie | Methods for the treatment of hrd cancer and brca-associated cancer |
US20230226040A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-07-20 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor |
WO2023097211A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | The University Of Southern California | Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy |
WO2023097195A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Genentech, Inc. | Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer |
US20230203062A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-29 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
WO2023102184A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Incyte Corporation | Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors |
WO2023099763A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Institut Curie | Sirt6 inhibitors for use in treating resistant hrd cancer |
WO2023104910A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Tessa Therapeutics Ltd. | Treatment of lymphoma |
US20230183251A1 (en) | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as cdk12 inhibitors |
WO2023111203A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Onxeo | New conjugated nucleic acid molecules and their uses |
TW202340214A (zh) | 2021-12-17 | 2023-10-16 | 美商健臻公司 | 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物 |
WO2023122573A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Synthorx, Inc. | Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab |
WO2023118165A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating melanoma |
US20230192722A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-22 | Incyte Corporation | Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof |
WO2023129438A1 (en) | 2021-12-28 | 2023-07-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydrogel compositions for use for depletion of tumor associated macrophages |
WO2023130081A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Neoimmunetech, Inc. | Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and vegf antagonist |
WO2023133280A1 (en) | 2022-01-07 | 2023-07-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating recurrent ovarian cancer with bispecific anti-muc16 x anti-cd3 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies |
WO2023147371A1 (en) | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for hepatocellular carcinoma |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023154905A1 (en) | 2022-02-14 | 2023-08-17 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral pyrazolopyridinone compounds |
WO2023154799A1 (en) | 2022-02-14 | 2023-08-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Combination immunotherapy for treating cancer |
WO2023159102A1 (en) | 2022-02-17 | 2023-08-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of checkpoint inhibitors and oncolytic virus for treating cancer |
US20230277669A1 (en) | 2022-02-24 | 2023-09-07 | Amazentis Sa | Uses of urolithins |
WO2023164638A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for colorectal carcinoma |
WO2023168404A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor |
US20230279004A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-07 | Incyte Corporation | Solid forms, salts, and processes of preparation of a cdk2 inhibitor |
WO2023169986A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Mabxience Research, S.L. | Stable formulations for antibodies |
WO2023170606A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Alentis Therapeutics Ag | Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023177772A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating recurrent epithelioid sarcoma with bispecific anti-muc16 x anti-cd3 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies |
WO2023178329A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of isolating polypeptides |
WO2023180552A1 (en) | 2022-03-24 | 2023-09-28 | Institut Curie | Immunotherapy targeting tumor transposable element derived neoantigenic peptides in glioblastoma |
CN114835810B (zh) * | 2022-03-31 | 2024-01-05 | 浙江特瑞思药业股份有限公司 | 一种抗pd-1纳米抗体及其应用 |
WO2023187024A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Institut Curie | Modified rela protein for inducing interferon expression and engineered immune cells with improved interferon expression |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023192478A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer |
WO2023196877A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
WO2023196988A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Modernatx, Inc. | Methods of use of mrnas encoding il-12 |
WO2023194607A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Institut Curie | Myeloid cells modified by chimeric antigen receptor with cd40 and uses thereof for anti-cancer therapy |
WO2023194608A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Institut Curie | Myeloid cells modified by chimeric antigen receptor and uses thereof for anti-cancer therapy |
WO2023196987A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
WO2023196964A1 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Machine learning identification, classification, and quantification of tertiary lymphoid structures |
US11958906B2 (en) | 2022-04-13 | 2024-04-16 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of mosunetuzumab and methods of use |
US20230406930A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-12-21 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use |
WO2023211972A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Medical University Of South Carolina | Chimeric antigen receptor modified regulatory t cells for treating cancer |
WO2023213763A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Transgene | Poxvirus encoding a binding agent comprising an anti- pd-l1 sdab |
WO2023213764A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Transgene | Fusion polypeptide comprising an anti-pd-l1 sdab and a member of the tnfsf |
WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023218046A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Genmab A/S | Binding agents capable of binding to cd27 in combination therapy |
WO2023224912A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating metastatic castration-resistant prostate cancer with bispecific anti-psma x anti-cd3 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies |
KR20230163305A (ko) | 2022-05-19 | 2023-11-30 | (주)샤페론 | Pd-l1 및 cd47에 대한 이중특이적 인간화 단일 도메인 항체 및 이의 용도 |
WO2023228095A1 (en) | 2022-05-24 | 2023-11-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate |
WO2023230554A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Pfizer Inc. | Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer |
WO2023230541A1 (en) | 2022-05-27 | 2023-11-30 | Viiv Healthcare Company | Piperazine derivatives useful in hiv therapy |
WO2023227949A1 (en) | 2022-05-27 | 2023-11-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dosing of cd38-binding fusion protein |
WO2023235847A1 (en) | 2022-06-02 | 2023-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
US20240002331A1 (en) | 2022-06-08 | 2024-01-04 | Tidal Therapeutics, Inc. | Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof |
TW202402279A (zh) | 2022-06-08 | 2024-01-16 | 美商英塞特公司 | 作為dgk抑制劑之三環三唑并化合物 |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2023245097A2 (en) | 2022-06-16 | 2023-12-21 | Cephalon Llc | Anti-pd-1 antibody-attenuated il-2 immunoconjugates and uses thereof |
WO2023242351A1 (en) | 2022-06-16 | 2023-12-21 | Lamkap Bio Beta Ag | Combination therapy of bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 and bispecific antibodies against ceacam5 and cd3 |
WO2023250430A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Incyte Corporation | Bicyclic amine cdk12 inhibitors |
WO2023250400A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Juno Therapeutics, Inc. | Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells |
WO2024003353A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Transgene | Fusion protein comprising a surfactant-protein-d and a member of the tnfsf |
WO2024003360A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Institut Curie | Biomarkers and uses thereof for the treatment of neuroblastoma |
WO2024011114A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Devices and processes for automated production of tumor infiltrating lymphocytes |
WO2024015731A1 (en) | 2022-07-11 | 2024-01-18 | Incyte Corporation | Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants |
WO2024015864A1 (en) | 2022-07-12 | 2024-01-18 | Hotspot Therapeutics, Inc. | Cbl-b inhibitors and anti-pd1/anti-pd-l1 for use in the treatment of cancer |
WO2024015372A1 (en) | 2022-07-14 | 2024-01-18 | Teon Therapeutics, Inc. | Adenosine receptor antagonists and uses thereof |
WO2024013723A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Pheon Therapeutics Ltd | Antibody drug conjugates that bind cdcp1 and uses thereof |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
EP4310197A1 (en) | 2022-07-21 | 2024-01-24 | Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda | Method for identifying lung cancer patients for a combination treatment of immuno- and chemotherapy |
WO2024023740A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Astrazeneca Ab | Combinations of recombinant virus expressing interleukin-12 with pd-1/pd-l1 inhibitors |
WO2024023750A1 (en) | 2022-07-28 | 2024-02-01 | Astrazeneca Uk Limited | Combination of antibody-drug conjugate and bispecific checkpoint inhibitor |
WO2024028386A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Ose Immunotherapeutics | Multifunctional molecule directed against cd28 |
US20240043560A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Treating Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer with Bispecific Anti-PSMA x Anti-CD28 Antibodies in Combination with Anti-PD-1 Antibodies |
WO2024028794A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Temple Therapeutics BV | Methods for treating endometrial and ovarian hyperproliferative disorders |
WO2024031091A2 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma |
WO2024033400A1 (en) | 2022-08-10 | 2024-02-15 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Sk2 inhibitor for the treatment of pancreatic cancer |
WO2024033399A1 (en) | 2022-08-10 | 2024-02-15 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Sigmar1 ligand for the treatment of pancreatic cancer |
WO2024040175A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Methods for treating cancer using inhaled angiogenesis inhibitor |
WO2024040264A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for targeting dendritic cell lectins |
WO2024049949A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2024052356A1 (en) | 2022-09-06 | 2024-03-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Inhibitors of the ceramide metabolic pathway for overcoming immunotherapy resistance in cancer |
WO2024056716A1 (en) | 2022-09-14 | 2024-03-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of dilated cardiomyopathy |
WO2024068617A1 (en) | 2022-09-26 | 2024-04-04 | Institut Curie | Myeloid cells expressing il-2 and uses thereof for quick anticancer therapy |
WO2024069009A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Alentis Therapeutics Ag | Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma |
WO2024076926A1 (en) | 2022-10-03 | 2024-04-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer with bispecific egfr x cd28 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies |
WO2024077095A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer |
WO2024077166A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating lung cancer |
WO2024077191A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer |
WO2024081736A2 (en) | 2022-10-11 | 2024-04-18 | Yale University | Compositions and methods of using cell-penetrating antibodies |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
CN116218786B (zh) * | 2023-03-09 | 2024-01-23 | 山东大学齐鲁医院 | 一种多重基因编辑的通用型巨噬细胞及在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Family Cites Families (158)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4475196A (en) | 1981-03-06 | 1984-10-02 | Zor Clair G | Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system |
US4447233A (en) | 1981-04-10 | 1984-05-08 | Parker-Hannifin Corporation | Medication infusion pump |
US4439196A (en) | 1982-03-18 | 1984-03-27 | Merck & Co., Inc. | Osmotic drug delivery system |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US4447224A (en) | 1982-09-20 | 1984-05-08 | Infusaid Corporation | Variable flow implantable infusion apparatus |
US4487603A (en) | 1982-11-26 | 1984-12-11 | Cordis Corporation | Implantable microinfusion pump system |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4486194A (en) | 1983-06-08 | 1984-12-04 | James Ferrara | Therapeutic device for administering medicaments through the skin |
EP0154316B1 (en) | 1984-03-06 | 1989-09-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified lymphokine and production thereof |
US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
US5374548A (en) | 1986-05-02 | 1994-12-20 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the attachment of proteins to liposomes using a glycophospholipid anchor |
MX9203291A (es) | 1985-06-26 | 1992-08-01 | Liposome Co Inc | Metodo para acoplamiento de liposomas. |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4954617A (en) | 1986-07-07 | 1990-09-04 | Trustees Of Dartmouth College | Monoclonal antibodies to FC receptors for immunoglobulin G on human mononuclear phagocytes |
US4881175A (en) | 1986-09-02 | 1989-11-14 | Genex Corporation | Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
US5013653A (en) | 1987-03-20 | 1991-05-07 | Creative Biomolecules, Inc. | Product and process for introduction of a hinge region into a fusion protein to facilitate cleavage |
US5091513A (en) | 1987-05-21 | 1992-02-25 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
ATE120761T1 (de) | 1987-05-21 | 1995-04-15 | Creative Biomolecules Inc | Multifunktionelle proteine mit vorbestimmter zielsetzung. |
US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
US5132405A (en) | 1987-05-21 | 1992-07-21 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
US5677425A (en) | 1987-09-04 | 1997-10-14 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibody |
GB8809129D0 (en) | 1988-04-18 | 1988-05-18 | Celltech Ltd | Recombinant dna methods vectors and host cells |
US5476996A (en) | 1988-06-14 | 1995-12-19 | Lidak Pharmaceuticals | Human immune system in non-human animal |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
DE68925966T2 (de) | 1988-12-22 | 1996-08-29 | Kirin Amgen Inc | Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5108921A (en) | 1989-04-03 | 1992-04-28 | Purdue Research Foundation | Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules |
US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5859205A (en) * | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
DE69120146T2 (de) | 1990-01-12 | 1996-12-12 | Cell Genesys Inc | Erzeugung xenogener antikörper |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5874299A (en) | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
WO1993012227A1 (en) | 1991-12-17 | 1993-06-24 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
ES2246502T3 (es) | 1990-08-29 | 2006-02-16 | Genpharm International, Inc. | Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US6255458B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-07-03 | Genpharm International | High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin |
DK1024191T3 (da) | 1991-12-02 | 2008-12-08 | Medical Res Council | Fremstilling af autoantistoffer fremvist på fag-overflader ud fra antistofsegmentbiblioteker |
US5714350A (en) | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
WO1993022332A2 (en) | 1992-04-24 | 1993-11-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
US5260074A (en) | 1992-06-22 | 1993-11-09 | Digestive Care Inc. | Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
GB9223377D0 (en) | 1992-11-04 | 1992-12-23 | Medarex Inc | Humanized antibodies to fc receptors for immunoglobulin on human mononuclear phagocytes |
CA2161351C (en) | 1993-04-26 | 2010-12-21 | Nils Lonberg | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
JPH08511420A (ja) | 1993-06-16 | 1996-12-03 | セルテック・セラピューテイクス・リミテッド | 抗 体 |
US5625825A (en) | 1993-10-21 | 1997-04-29 | Lsi Logic Corporation | Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network |
IL108501A (en) | 1994-01-31 | 1998-10-30 | Mor Research Applic Ltd | Antibodies and pharmaceutical compositions containing them |
CA2143491C (en) | 1994-03-01 | 2011-02-22 | Yasumasa Ishida | A novel peptide related to human programmed cell death and dna encoding it |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US6121022A (en) | 1995-04-14 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US6410690B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-06-25 | Medarex, Inc. | Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies |
US5811097A (en) * | 1995-07-25 | 1998-09-22 | The Regents Of The University Of California | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
US6051227A (en) | 1995-07-25 | 2000-04-18 | The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
US5855887A (en) | 1995-07-25 | 1999-01-05 | The Regents Of The University Of California | Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
AU718138B2 (en) | 1995-08-29 | 2000-04-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Chimeric animal and method for constructing the same |
US6632976B1 (en) | 1995-08-29 | 2003-10-14 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Chimeric mice that are produced by microcell mediated chromosome transfer and that retain a human antibody gene |
US5922845A (en) | 1996-07-11 | 1999-07-13 | Medarex, Inc. | Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies |
EP1007090B1 (en) * | 1996-11-08 | 2009-12-30 | Biogen Idec Inc. | Identification of unique binding interactions between certain antibodies and the human b7.1 (cd80) and b7.2 (cd28) co-stimulatory antigens |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
JP2001523958A (ja) | 1997-03-21 | 2001-11-27 | ブライハム アンド ウィミンズ ホスピタル,インコーポレイテッド | 免疫療法のctla−4結合ペプチド |
JPH10291996A (ja) | 1997-04-22 | 1998-11-04 | Mitsubishi Chem Corp | ロジウム錯体溶液の調製方法 |
EP1724282B1 (en) | 1997-05-21 | 2013-05-15 | Merck Patent GmbH | Method for the production of non-immunogenic proteins |
WO2004087163A2 (ja) * | 1998-12-02 | 2004-10-14 | Masato Kusunoki | 薬物動態修飾化学療法 |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
AU3657899A (en) | 1998-04-20 | 1999-11-08 | James E. Bailey | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
JP5341287B2 (ja) | 1998-12-03 | 2013-11-13 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | Ctla−4遮断薬を用いる自己抗原に対するt細胞の刺激 |
KR100856446B1 (ko) | 1998-12-23 | 2008-09-04 | 화이자 인크. | Ctla-4에 대한 인간 단일클론 항체 |
US7041474B2 (en) | 1998-12-30 | 2006-05-09 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid encoding human tango 509 |
HUP0104865A3 (en) | 1999-01-15 | 2004-07-28 | Genentech Inc | Polypeptide variants with altered effector function |
EP2275540B1 (en) | 1999-04-09 | 2016-03-23 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
US6316462B1 (en) * | 1999-04-09 | 2001-11-13 | Schering Corporation | Methods of inducing cancer cell death and tumor regression |
FR2794025A1 (fr) | 1999-05-25 | 2000-12-01 | Transgene Sa | Composition destinee a la mise en oeuvre d'un traitement antitumoral ou antiviral chez un mammifere |
AU5286999A (en) | 1999-07-23 | 2001-02-13 | Glaxo Group Limited | Combination of an anti-ep-cam antibody with a chemotherapeutic agent |
MXPA02000962A (es) | 1999-07-29 | 2002-07-02 | Medarex Inc | Anticuerpos monoclonales humanos para her2/neu. |
US6808710B1 (en) | 1999-08-23 | 2004-10-26 | Genetics Institute, Inc. | Downmodulating an immune response with multivalent antibodies to PD-1 |
CA2383424C (en) | 1999-08-23 | 2011-02-15 | Gordon Freeman | Novel b7-4 molecules and uses therefor |
EP2829609A1 (en) * | 1999-08-24 | 2015-01-28 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
PT1234031T (pt) | 1999-11-30 | 2017-06-26 | Mayo Foundation | B7-h1, uma nova molécula imunoregulatória |
US6803192B1 (en) | 1999-11-30 | 2004-10-12 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-H1, a novel immunoregulatory molecule |
AU2001233027A1 (en) | 2000-01-27 | 2001-08-07 | Genetics Institute, Llc | Antibodies against ctla4 (cd152), conjugates comprising same, and uses thereof |
JP2003527441A (ja) | 2000-03-22 | 2003-09-16 | グラクソ グループ リミテッド | 細胞周期を阻止する薬剤及び抗体を含む医薬 |
US7030219B2 (en) | 2000-04-28 | 2006-04-18 | Johns Hopkins University | B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules |
WO2002000730A2 (en) | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Genetics Institute, Llc. | Pd-l2 molecules: novel pd-1 ligands and uses therefor |
AU2002224595A1 (en) * | 2000-07-31 | 2002-02-13 | The Nisshin Oil Mills, Ltd. | Antitumor agents |
EP1368061B1 (en) | 2000-10-20 | 2008-12-24 | Tsuneya Ohno | Fusion cells and cytokine compositions for treatment of disease |
US7132109B1 (en) | 2000-10-20 | 2006-11-07 | University Of Connecticut Health Center | Using heat shock proteins to increase immune response |
JP3523245B1 (ja) | 2000-11-30 | 2004-04-26 | メダレックス,インコーポレーテッド | ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物 |
JP2002194491A (ja) | 2000-12-27 | 2002-07-10 | Daido Steel Co Ltd | ばね用鋼材 |
AR036993A1 (es) * | 2001-04-02 | 2004-10-20 | Wyeth Corp | Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas |
WO2002079499A1 (en) | 2001-04-02 | 2002-10-10 | Wyeth | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
AU2002258941A1 (en) | 2001-04-20 | 2002-11-05 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of enhancing cell responsiveness |
US6727072B2 (en) | 2001-05-01 | 2004-04-27 | Dako Corporation | EGF-r detection kit |
WO2002092780A2 (en) | 2001-05-17 | 2002-11-21 | Diversa Corporation | Novel antigen binding molecules for therapeutic, diagnostic, prophylactic, enzymatic, industrial, and agricultural applications, and methods for generating and screening thereof |
IL149701A0 (en) * | 2001-05-23 | 2002-11-10 | Pfizer Prod Inc | Use of anti-ctla-4 antibodies |
US6592849B2 (en) | 2001-06-21 | 2003-07-15 | Colgate Palmolive Company | Chewing gum to control malodorous breath |
JP2003029846A (ja) | 2001-07-11 | 2003-01-31 | Sanyo Electric Co Ltd | 流量調整器および流量調整器を備えた飲料供給装置 |
WO2003006636A1 (de) | 2001-07-12 | 2003-01-23 | Genethor Gmbh | Reduktion der stimulationsfähigkeit von antigen präsentierenden zellen |
ATE524495T1 (de) * | 2001-07-31 | 2011-09-15 | Ono Pharmaceutical Co | Pd-1-spezifische substanz |
IL145926A0 (en) | 2001-10-15 | 2002-07-25 | Mor Research Applic Ltd | Peptide epitopes of mimotopes useful in immunomodulation |
ES2326964T3 (es) | 2001-10-25 | 2009-10-22 | Genentech, Inc. | Composiciones de glicoproteina. |
WO2003042402A2 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof |
AU2003224604B2 (en) * | 2002-01-28 | 2007-06-14 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibodies to prostate specific membrane antigen (PSMA) |
WO2003074679A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Xencor | Antibody optimization |
US20040110704A1 (en) | 2002-04-09 | 2004-06-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells of which genome is modified |
IL149820A0 (en) | 2002-05-23 | 2002-11-10 | Curetech Ltd | Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency |
AU2003245615A1 (en) * | 2002-06-20 | 2004-01-06 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for modulating lymphocyte activity |
FI2206517T3 (fi) | 2002-07-03 | 2023-10-19 | Ono Pharmaceutical Co | Immuunopotentioivia koostumuksia käsittäen anti-PD-L1 -vasta-aineita |
TWI323265B (en) | 2002-08-06 | 2010-04-11 | Glaxo Group Ltd | Antibodies |
JP4511943B2 (ja) | 2002-12-23 | 2010-07-28 | ワイス エルエルシー | Pd−1に対する抗体およびその使用 |
ES2729974T3 (es) | 2003-01-23 | 2019-11-07 | Ono Pharmaceutical Co | Anticuerpo específico de PD-1 y CD3 humanas |
US7465446B2 (en) * | 2003-05-30 | 2008-12-16 | Medarex, Inc. | Surrogate therapeutic endpoint for anti-CTLA4-based immunotherapy of disease |
EP1661574B1 (en) * | 2003-09-01 | 2017-04-19 | Earthus, Inc. | Beta-hydroxy short to medium chain fatty acid polymer |
JP4905957B2 (ja) * | 2003-10-16 | 2012-03-28 | インスティトゥート オブ ヴァイロロジー | Mn/ca ixおよび癌予後診断 |
WO2006021955A2 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Mor Research Applications Ltd. | Use of bat monoclonal antibody for immunotherapy |
MX2007004176A (es) | 2004-10-06 | 2007-06-15 | Mayo Foundation | B7-h1 y metodos de diagnosis, prognosis, y tratamiento de cancer. |
US7423128B2 (en) | 2004-11-03 | 2008-09-09 | Amgen Fremont Inc. | Anti-properdin antibodies, and methods for making and using same |
JP4005080B2 (ja) * | 2004-11-25 | 2007-11-07 | オリンパス株式会社 | 内視鏡装置 |
LT2439273T (lt) | 2005-05-09 | 2019-05-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš programuotos mirties 1(pd-1) baltymą, ir vėžio gydymo būdai, naudojant vien tik anti-pd-1 antikūnus arba derinyje su kitais imunoterapiniais vaistais |
WO2006124269A2 (en) * | 2005-05-16 | 2006-11-23 | Amgen Fremont Inc. | Human monoclonal antibodies that bind to very late antigen-1 for the treatment of inflammation and other disorders |
CN105330741B (zh) | 2005-07-01 | 2023-01-31 | E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体 |
NZ591130A (en) * | 2008-08-25 | 2012-09-28 | Amplimmune Inc | Compositions comprising a PD-1 antagonists and cyclophosphamide and methods of use thereof |
US9856320B2 (en) | 2012-05-15 | 2018-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling |
AR091649A1 (es) * | 2012-07-02 | 2015-02-18 | Bristol Myers Squibb Co | Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
MX2017002134A (es) * | 2014-08-19 | 2017-09-13 | Nat Univ Corporation Okayama Univ | Agente para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades asociadas con anormalidades inmunes. |
US11638744B2 (en) * | 2015-09-03 | 2023-05-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Immunity enhancing agent for cancer by Allergin-1 antagonist |
WO2017059224A2 (en) * | 2015-10-01 | 2017-04-06 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers |
US10617667B2 (en) * | 2017-11-01 | 2020-04-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for treating brain tumors |
EP3740506A1 (en) * | 2018-01-16 | 2020-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating cancer with antibodies against tim3 |
JP6719117B2 (ja) * | 2018-03-27 | 2020-07-08 | 国立大学法人京都大学 | 免疫チェックポイント阻害剤の奏効性の判定を補助する方法、試薬キット、装置及びコンピュータプログラム |
CN112292399A (zh) * | 2018-04-04 | 2021-01-29 | 百时美施贵宝公司 | 抗cd27抗体及其用途 |
KR20210018253A (ko) * | 2018-05-31 | 2021-02-17 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 면역 체크포인트 저해약의 유효성 판정 바이오마커 |
PE20211284A1 (es) * | 2018-11-16 | 2021-07-19 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos anti-nkg2a y usos de los mismos |
TWI818120B (zh) * | 2018-11-27 | 2023-10-11 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | 藉由免疫檢查點阻礙藥與folfirinox療法之併用的癌症治療 |
US20220117933A1 (en) * | 2019-07-26 | 2022-04-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical Composition for Treating Tumor |
-
2006
- 2006-05-02 LT LTEP11178191.0T patent/LT2439273T/lt unknown
- 2006-05-02 DK DK09013687.0T patent/DK2161336T4/en active
- 2006-05-02 PT PT90136870T patent/PT2161336E/pt unknown
- 2006-05-02 CA CA2970873A patent/CA2970873C/en active Active
- 2006-05-02 PL PL11178191T patent/PL2439273T3/pl unknown
- 2006-05-02 JP JP2006128058A patent/JP4361545B2/ja active Active
- 2006-05-02 CN CN201811213609.1A patent/CN109485727A/zh active Pending
- 2006-05-02 ES ES11178191T patent/ES2720160T3/es active Active
- 2006-05-02 KR KR1020137004055A patent/KR101498834B1/ko active IP Right Grant
- 2006-05-02 ES ES09013687.0T patent/ES2427646T5/es active Active
- 2006-05-02 CA CA3151350A patent/CA3151350A1/en active Pending
- 2006-05-02 RU RU2010135087/10A patent/RU2494107C2/ru active
- 2006-05-02 EP EP06746353A patent/EP1896582A4/en not_active Withdrawn
- 2006-05-02 KR KR1020137020114A patent/KR101339628B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2006-05-02 EP EP09013687.0A patent/EP2161336B2/en active Active
- 2006-05-02 WO PCT/JP2006/309606 patent/WO2006121168A1/en active Application Filing
- 2006-05-02 EP EP11178191.0A patent/EP2439273B1/en not_active Revoked
- 2006-05-02 NZ NZ563193A patent/NZ563193A/en unknown
- 2006-05-02 EP EP11178187A patent/EP2418278A3/en not_active Withdrawn
- 2006-05-02 US US11/913,217 patent/US8008449B2/en active Active
- 2006-05-02 SI SI200631652T patent/SI2161336T1/sl unknown
- 2006-05-02 EP EP11178188.6A patent/EP2439272A3/en not_active Withdrawn
- 2006-05-02 CN CN201510568080.5A patent/CN105315373B/zh active Active
- 2006-05-02 DK DK11178191.0T patent/DK2439273T3/da active
- 2006-05-02 PT PT11178191T patent/PT2439273T/pt unknown
- 2006-05-02 BR BRPI0610235A patent/BRPI0610235B8/pt active IP Right Grant
- 2006-05-02 CN CN2006800238600A patent/CN101213297B/zh active Active
- 2006-05-02 MX MX2007013978A patent/MX2007013978A/es active IP Right Grant
- 2006-05-02 AU AU2006244885A patent/AU2006244885B2/en active Active
- 2006-05-02 SI SI200632322T patent/SI2439273T1/sl unknown
- 2006-05-02 EP EP19151041.1A patent/EP3530736A3/en active Pending
- 2006-05-02 CA CA2607147A patent/CA2607147C/en active Active
- 2006-05-02 CN CN202311341026.8A patent/CN117534755A/zh active Pending
- 2006-05-02 PL PL09013687T patent/PL2161336T5/pl unknown
- 2006-05-02 KR KR1020077028376A patent/KR101318469B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2006-05-02 RU RU2007145419A patent/RU2406760C3/ru active
- 2006-05-02 CN CN201210554886.5A patent/CN103059138B/zh active Active
- 2006-05-02 HU HUE11178191 patent/HUE044719T2/hu unknown
- 2006-05-08 TW TW095116202A patent/TWI379898B/zh active
-
2007
- 2007-11-01 IL IL187108A patent/IL187108A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2007-11-07 NO NO20075697A patent/NO341219B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2008
- 2008-04-21 HK HK10107100.0A patent/HK1140793A1/xx active IP Right Maintenance
-
2009
- 2009-03-31 JP JP2009086400A patent/JP5028700B2/ja active Active
-
2010
- 2010-10-12 IL IL208642A patent/IL208642A/en active Protection Beyond IP Right Term
-
2011
- 2011-08-15 US US13/210,137 patent/US8779105B2/en active Active
-
2012
- 2012-05-08 JP JP2012106662A patent/JP5872377B2/ja active Active
-
2013
- 2013-07-18 RU RU2013133714A patent/RU2599417C3/ru active
-
2014
- 2014-01-23 JP JP2014010140A patent/JP2014077015A/ja active Pending
- 2014-03-27 US US14/227,733 patent/US9358289B2/en active Active
- 2014-04-03 US US14/244,405 patent/US9387247B2/en active Active
- 2014-04-09 US US14/248,462 patent/US9492539B2/en active Active
- 2014-05-06 US US14/270,750 patent/US9492540B2/en active Active
- 2014-11-18 US US14/547,026 patent/US9084776B2/en active Active
-
2015
- 2015-10-30 JP JP2015213586A patent/JP6185971B2/ja active Active
- 2015-12-10 LU LU92904C patent/LU92904I2/xx unknown
- 2015-12-10 NL NL300782C patent/NL300782I2/nl unknown
- 2015-12-15 HU HUS1500067C patent/HUS1500067I1/hu unknown
- 2015-12-15 FR FR15C0087C patent/FR15C0087I2/fr active Active
- 2015-12-16 LT LTPA2015052C patent/LTC2161336I2/lt unknown
- 2015-12-18 CY CY2015057C patent/CY2015057I1/el unknown
-
2016
- 2016-08-18 RU RU2016133899A patent/RU2732924C2/ru active
- 2016-10-07 US US15/288,545 patent/US10441655B2/en active Active
- 2016-11-11 JP JP2016220640A patent/JP2017052784A/ja active Pending
-
2017
- 2017-01-30 NO NO20170138A patent/NO344818B1/no unknown
-
2018
- 2018-02-14 NO NO2018008C patent/NO2018008I1/no unknown
-
2019
- 2019-02-05 JP JP2019018345A patent/JP6975733B2/ja active Active
- 2019-05-24 CY CY20191100551T patent/CY1121648T1/el unknown
- 2019-10-11 US US16/600,272 patent/US20200138945A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-04-17 NO NO20200470A patent/NO20200470A1/no unknown
-
2021
- 2021-09-14 JP JP2021149019A patent/JP7443302B2/ja active Active
-
2023
- 2023-02-09 US US18/167,012 patent/US20230272079A1/en active Pending
- 2023-08-23 NO NO2023031C patent/NO2023031I1/no unknown
- 2023-12-05 JP JP2023205124A patent/JP2024023539A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230272079A1 (en) | Monoclonal Antibodies to Programmed Death 1 (PD-1) | |
AU2011203119C1 (en) | Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |