CN110382544B - 用于治疗癌症的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抑制可溶性人CD39的酶活性的抗原结合化合物。本发明还涉及产生此类化合物的细胞；制备此类化合物和其抗体、片段、变体和衍生物的方法；包括所述化合物的药物组合物；使用所述化合物诊断、治疗或预防疾病，例如癌症的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年3月16日提交的美国临时申请第US 62/471,994号和2017年11月15日提交的第US 62/586,220号的权益；两者均通过引用以其整体并入本文；包含任何附图。
序列表参考
本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表以2018年3月15日创建的名为“CD39-6_ST25”的文件提供，其大小为53KB。序列表的电子格式的信息通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本发明涉及抑制可溶性人CD39的酶活性的抗原结合化合物(例如抗体)。本发明还涉及产生此类化合物的细胞；制备此类化合物和其抗体、片段、变体和衍生物的方法；包括所述化合物的药物组合物；使用所述化合物诊断、治疗或预防疾病，例如癌症的方法。
背景技术
八种不同的ENTPD基因编码NTPDase蛋白质家族的成员。各个NTPDase亚型的细胞位置和功能特性不同。质膜结合的核苷三磷酸二磷酸水解酶通过水解核苷酸的c和b磷酸控制细胞表面的核苷酸水平。
NTPDase 1(胞外核苷三磷酸盐二磷酸水解酶1)，也称为CD39/ENTPD1或血管CD39，与另一种酶CD73(胞外-5'-核苷酸酶)共同作用，以水解细胞外三磷酸腺苷(ATP)和二磷酸腺苷(ADP)，生成腺苷，其结合腺苷受体并抑制T细胞和自然杀伤(NK)细胞反应，从而抑制免疫系统。通过CD73/CD39途径生成腺苷被认为是调节性T细胞(Treg)免疫抑制功能的主要机制。CD39+Treg的数量在一些人类癌症中增加，并且CD39+Treg在促进肿瘤生长和转移中的重要性已经使用几个体内模型得到证实。然而，CD39也被肿瘤细胞表达，并且CD39+肿瘤细胞可以通过腺苷途径介导免疫抑制。癌细胞中的CD39显示ATP酶活性，并且与CD73一起生成腺苷。CD73+CD39+癌细胞以CD39依赖性和腺苷依赖性方式抑制CD4和CD8 T细胞的增殖以及细胞毒性效应CD8 T细胞(CTL)的生成。已经报道CD39在几种实体瘤(结肠直肠癌、头颈癌、胰腺癌)以及慢性淋巴细胞白血病中增加。在WO2009/095478中公开了结合并抑制CD39表达性细胞中的CD39的抗体。抗体“A1”(eBiosciences，Inc.)用于染色应用，并且未显示出中和细胞中CD39活性的能力。Hayes等人，(2015)《美国转译研究期刊(Am.J.Transl.Res.)》7(6):1181-1188利用结合FcγR并具有效应子功能的抗CD39，但所述CD39据称也被阻断。CD39在不同细胞类型，包含白细胞和肿瘤细胞上的表达，结合使用不实际上阻断CD39或不是纯阻断剂的抗体，为评估抗体的潜在活性创造了复杂的环境。迄今为止，唯一报道过的CD39活性位点的抑制剂仍为小分子不可水解的ATP类似物，例如ARL67156，表明需要直接抑制活性位点。然而，ARL67156不是CD39特异性的，并且还抑制其它NTPDase，如NTPDase1、NTPDase3、NPP1或小鼠NTPDase8，并且更进一步仅作为弱竞争性抑制剂(Levesque等人(2007)《英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)》152:141-150)。
CD39在N-和C-末端附近具有两个跨膜结构域、短的胞质N-和C-末端片段、以及含有活性位点的大的细胞外结构域。然而，虽然CD39通常由在分子的两端的两个跨膜结构域锚定到膜，但最近还报道了CD39的可溶性催化活性形式可以在人体循环和小鼠中找到(Yegutkin等人，(2012)《美国实验生物学会联合会期刊(FASEB J.)》26(9):3875-3883)。尽管描述了各种抗CD39抗体，但据报道没有抗体能够抑制可溶性细胞外CD39蛋白的ATP酶活性。
发明内容
本发明人已经获得了抑制可溶性(细胞外结构域)人CD39蛋白的酶(ATP酶活性)活性的抗体。抗体另外结合存在于包含肿瘤细胞的细胞的表面表达的人CD39蛋白上的表位，并且有效抑制细胞膜结合的CD39酶(如在细胞表面表达的CD39)的酶(ATP酶活性)活性。通过中和膜结合和可溶性CD39蛋白两者(溶液中的细胞外结构域蛋白质)，可以有利地使用抗体实现个体中CD39活性的更大中和，从而减少免疫抑制，例如用于治疗癌症和/或传染病。虽然先前已经描述了抑制膜结合的CD39酶的酶(ATP酶活性)活性的其它抗CD39抗体，但那些抗体不抑制不结合细胞膜的可溶性CD39蛋白。
因此，在一个实施例中提供了抗原结合结构域或包括此类任选地抗体或抗体片段的蛋白质，其结合并抑制或中和可溶性CD39蛋白(sCD39)的ATP酶活性。在一个实施例中，sCD39蛋白缺乏在膜结合的CD39中发现的两个跨膜结构域(即，在N末端和C末端附近的跨膜结构域)。在一个实施例中，sCD39是在循环中发现的非膜结合的sCD39蛋白，例如在人个体中。在一个实施例中，sCD39包括SEQ ID NO:44的氨基酸序列或由其组成(任选地进一步包括C末端标签或另一种非CD39衍生的氨基酸序列)。在一个实施例中，当在溶液中与sCD39一起温育时，蛋白质、抗体或抗体片段抑制sCD39的ATP酶活性，例如，根据在不存在本文公开的细胞的情况下进行的方法或测定(参见例如实例、方法)。在一个实施例中，蛋白质、抗体或抗体片段以可溶性(细胞外结构域蛋白质)和膜结合形式两者特异性结合人CD39蛋白。
不希望受理论束缚，一些抗体可以通过抑制膜结合的CD39(memCD39)的结构域运动中和膜结合的CD39，然而不会类似地影响可溶性CD39蛋白(sCD39)的活性。据报道，memCD39作为同源多聚体发生，而sCD39是单体，并且此外memCD39中的跨膜结构域经历动态运动，这是与活性位点的功能关系的基础。因此，与sCD39不同，memCD39可以呈现使抗体介导的中和成为可能的设置。一种可能性是功能性中和需要使用同时结合两种memCD39分子(例如，在memCD39同源多聚体内)的二价抗体。
除了用作二价结合物之外，中和sCD39(和memCD39)的活性的本发明抗体还可以作为单价结合物有效，无论它们是否靶向除了sCD39之外的memCD39。因此，在一个实施例中，提供了抗原结合蛋白，其单价结合人CD39蛋白(sCD39和/或memCD39)，并且中和其酶(ATP酶)活性。抗原结合蛋白可以任选地指定为结合单个CD39蛋白和/或具有能够结合CD39蛋白的单个抗原结合结构域。在一个实施例中，提供抗体片段，任选地F(ab)片段、单链抗体、scFv、多特异性抗体，其单价结合人CD39蛋白(sCD39和/或memCD39)并且中和其酶(ATP酶)活性。在一个实施例中，单价结合人CD39蛋白的CD39中和抗原结合蛋白是多特异性抗原结合蛋白，例如多特异性抗体、双特异性抗体、三特异性抗体等。在一个实施例中，单价结合人CD39蛋白的CD39中和抗原结合蛋白包括结合CD39(sCD39和/或memCD39)的第一(或单个)抗原结合结构域和结合除了CD39之外的蛋白的第二抗原结合结构域。
有利地，在一个实施例中，抗体包括人Fc结构域，其经过修饰以具有降低的或基本上缺乏结合人Fcγ受体，例如人CD16、CD32a、CD32b和CD64中的一个或多个(或所有)。一方面，抗体不依赖于ADCC-、CDC-或CD39表达性细胞的CD39抑制活性的毒素介导的消耗。这些抗体可以用作“纯”CD39阻断剂，允许免疫调节活性。
在替代性实施例中，可以产生结合分子，使得其通过其Fc结构域保留和/或介导效应子功能。在一个实施例中，抗体包括人Fc结构域，其结合人Fcγ受体，例如，人CD16、CD32a、CD32b和CD64中的一个或多个(或所有)。
在另一个实施例中，任选地通过保持与一个或多个人Fcγ受体的结合，但是与一个或多个其它人Fcγ受体具有降低的结合，Fc结构域可以被修饰以减少Fcγ受体结合。
一方面，抗体特异性结合血管CD39，例如，抗体结合具有SEQ ID NO:1序列的多肽，但不结合分泌的CD39同种型多肽，例如CD39-L2和/或-L4多肽。任选地，抗CD39抗体特异性结合血管CD39，例如，抗体结合具有SEQ ID NO:1序列的多肽，但不结合膜结合的CD39同种型，例如CD39-L1和/或-L3多肽。
本公开的抗体可以抑制在细胞表面表达的膜结合的CD39蛋白的酶活性。
一方面，抗体不依赖于CD39下调其CD39抑制活性。
除了抑制可溶性CD39之外，本发明的抗体可以能够抑制在细胞表面表达的膜结合的CD39蛋白的酶活性，有或没有CD39内化的诱导，并且有或没有CD16(FcγIII受体)的结合，和/或有或没有基本上将ADCC和/或CDC导向CD39表达性细胞。任选地，抗体保留Fc结构域并保持结合人FcRn。
虽然通过诱导ADCC和/或CDC起作用的抗体即使没有完全中和/抑制CD39的ATP酶活性也可能是有效的，只要足够的抗体结合CD39表达性细胞以诱导ADCC，中和非消耗性抗体可能需要对ATP酶的酶活性进行更强的抑制。在一个实施例中，非消耗性抗体将提供可溶性CD39蛋白的ATP酶活性降低至少50％、60％、70％、80％或90％(例如，如通过本文公开的方法评估)，任选地进一步以与向人施用抗体相容的浓度。在一个实施例中，非消耗性抗体将提供CD39表达性细胞的ATP酶活性降低至少70％、80％、90％(例如，如通过CD39+细胞，如B细胞、Ramos细胞生成的AMP的减少评估，如通过本文公开的方法测量)，任选地进一步以与向人施用抗体相容的浓度。
由抗体结合的CD39上的表位存在于CD39多肽上，如由一系列细胞所表达，例如癌细胞、CD4 T细胞、CD8 T细胞、B细胞、转染细胞，并且如通过流式细胞术测定的以高亲和力结合。
抗体可以任选地通过流式细胞术测定的EC50表征，其不超过2μg/ml、不超过1μg/ml、不超过0.5μg/ml、不超过0.1μg/ml或不超过0.05μg/ml，用于结合在其表面表达CD39多肽的细胞。在一个实施例中，细胞是在其表面表达CD39的细胞。在一个实施例中，细胞是在其表面内源性表达CD39的细胞，例如调节性T(TReg)细胞、B细胞、癌细胞、淋巴瘤细胞(例如，Ramos细胞)、白血病细胞、膀胱癌细胞、神经胶质瘤细胞、成胶质细胞瘤细胞、卵巢癌细胞、黑色素瘤细胞、前列腺癌细胞、甲状腺癌细胞、食管癌细胞或乳腺癌细胞。
一方面，提供了抗CD39抗体，其能够：(a)抑制在细胞表面表达的膜结合的CD39蛋白(例如，包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列)的酶活性，和(b)抑制可溶性CD39蛋白(例如，包括SEQ ID NO:44的氨基酸序列)的酶活性。在一个实施例中，抗体基本上不结合(例如，通过其Fc结构域)人Fcγ受体(例如，CD16、CD32a、CD32b、CD64)和/或C1q，和/或基本上不朝CD39表达性细胞引导ADCC和/或CDC。任选地，抗体保留Fc结构域并保持结合人FcRn。
在一个实施例中，抗体以有效中和sCD39和/或memCD39的酶活性的量施用所需的一段时间，例如1周、2周、1个月，直到下一次连续施用抗CD39抗体。
在一个实施例中，抗体以提供至少等于EC50、EC70或EC100的抗体血液浓度的剂量和/或频率施用，用于抑制sCD39蛋白的ATP酶活性，任选地，其中浓度维持至少1周、2周、1个月或直到下一次连续施用抗CD39抗体。
一方面，抗体结合CD39上的表位，其包括选自由以下组成的组的氨基酸残基(例如，残基中的一个、两个或三个残基)：R138、M139和E142(参考SEQ ID NO:1)。
一方面，与野生型CD39多肽(SEQ ID NO:1的CD39多肽)相比，抗CD39抗体表现出对CD39多肽的结合降低(例如基本上完全丧失结合)，所述CD39多肽在选自由以下组成的组的残基中的一个、两个或三个残基处具有突变：R138、M139和E142(参考SEQ ID NO:1)；任选地，突变体CD39多肽具有突变：R138A、M139A和E142K。在一个任选方面，除了突变体19之外，抗体不具有与表1的任何突变体CD39多肽的结合的丧失。在另一个任选方面，与野生型CD39多肽(SEQ ID NO:1的CD39多肽)相比，抗CD39抗体表现出对CD39多肽的结合降低(任选地减少但不是基本上完全丧失结合；或任选地基本上完全丧失结合)，所述CD39多肽在选自由以下组成的组的残基中的一个、两个、三个或四个残基处具有突变：Q96、N99、E143和R147(参考SEQ ID NO:1)；任选地，突变体CD39多肽具有突变：Q96A、N99A、E143A和R147E。
一方面，抗体结合CD39上的表位，其包括选自由以下组成的组的氨基酸残基(例如，残基中的一个、两个、三个或四个残基)：Q96、N99、E143和R147(参考SEQ ID NO:1)。一方面，在每种情况下相对于抗体与包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列的野生型CD39多肽之间的结合，抗体与突变体CD39多肽的结合降低(例如基本上完全丧失结合)，所述突变体CD39多肽包括选自由以下组成的组的1个、2个、3个或4个残基处的突变：Q96、N99、E143和R147(参考SEQ ID NO:1)。
一方面，抗体结合CD39上的表位，其包括(a)选自由以下组成的组的氨基酸残基(例如，残基中的一个、两个或三个残基)：R138、M139和E142(参考SEQ ID NO:1)和(b)选自由以下组成的组的氨基酸残基(例如，残基中的一个、两个、三个或四个残基)：Q96、N99、E143和R147。
一方面，在每种情况下，与野生型CD39多肽(SEQ ID NO:1的CD39多肽)相比，抗CD39抗体表现出对(a)和(b)两者的结合降低(例如基本上完全丧失)，所述(a)CD39多肽在选自由以下组成的组的残基中的一个、两个、三个或四个残基处具有突变：Q96、N99、E143和R147(参考SEQ ID NO:1)，所述(b)CD39多肽在选自由以下组成的组的残基中的一个、两个或三个残基处具有突变：R138、M139和E142(参考SEQ ID NO:1)；任选地，(a)的突变体CD39多肽具有突变：Q96A、N99A、E143A和R147E。任选地，(b)的突变体CD39多肽具有突变：R138A、M139A和E142K。任选地，除了突变体5和19之外，抗体不具有与表1的任何突变体CD39多肽的结合的丧失。
一方面，抗体结合CD39上的表位，其包括选自由以下组成的组的氨基酸残基(例如，残基中的一个、两个、三个或四个残基)：K87、E100和D107(参考SEQ ID NO:1)。
一方面，与野生型CD39多肽(SEQ ID NO:1的CD39多肽)相比，抗CD39抗体表现出对CD39多肽的结合降低(例如基本上完全丧失结合)，所述CD39多肽在选自由以下组成的组的残基中的一个、两个、三个或四个残基处具有突变：K87、E100和D107(参考SEQ ID NO:1)；任选地，突变体CD39多肽具有突变：K87A、E100A和D107A。任选地，除了突变体15之外，抗体不具有与表1的任何突变体CD39多肽的结合的丧失。
一方面，抗体结合CD39上的表位，其包括选自由以下组成的组的氨基酸残基(例如，残基中的一个、两个、三个或四个残基)：N371、L372、E375、K376和V377(参考SEQ ID NO:1)。
一方面，与野生型CD39多肽(SEQ ID NO:1的CD39多肽)相比，抗CD39抗体表现出对CD39多肽的结合降低(例如基本上完全丧失结合)，所述CD39多肽在选自由以下组成的组的残基中的一个、两个、三个、四个或五个残基处具有突变：N371、L372、E375、K376和V377(参考SEQ ID NO:1)；任选地，突变体CD39多肽具有突变：N371K、L372K、E375A、K376G和V377S，以及在残基376与377之间插入缬氨酸。任选地，除了突变体11之外，抗体未丧失与表1的任何突变体CD39多肽的结合。
在一个实施例中，CD39中和抗体的特征在于能够以纯化形式在无细胞测定中导致sCD39蛋白的ATP酶活性降低，任选地导致sCD39的AMP生成减少至少70％、80％或90％；任选地引起存在的ATP增加(与阴性对照相比)，例如，如本文公开的测定中所评估的。例如，可以通过对与在与抗CD39抗体一起温育之后存在的ATP的量成比例的发光单位进行定量来评估sCD39抑制。在一个实施例中，CD39中和抗体的特征在于用于抑制不超过1μg/ml，任选地不超过0.5μg/ml，任选地不超过0.1μg/ml的sCD39蛋白的ATP酶活性的EC50。
任选地，通过在测定的无细胞版本中使用Cell Titer GloTM(Promega)定量确定对sCD39蛋白的ATP酶活性的抑制，其中在37℃下测试抗体的剂量范围与方法实例中描述的可溶性重组人CD39蛋白一起温育1小时，其中在加入Cell Titer GloTM(CTG)试剂之前，在37℃下将20μM ATP加入板中持续额外30分钟，并且在黑暗中温育5分钟之后，使用EnspireTM光度计定量发射光(参见，例如，方法，实例)。
任选地，CD39中和抗体的另外特征在于能够以纯化形式引起CD39的细胞ATP酶活性降低，任选地导致CD39表达性细胞生成的AMP减少至少70％、80％或90％。在一个实施例中，CD39中和抗体的特征在于用于抑制由细胞表达的CD39的ATP酶活性的EC50(例如，用于抑制CD39表达性细胞生成的AMP的EC50)不超过1μg/ml，任选地不超过0.5μg/ml，任选地不超过0.1μg/ml。
任选地，通过对由ATP水解生成的AMP进行定量，评估ATP酶活性在Ramos细胞中的中和，确定对由细胞表达的CD39的ATP酶活性的抑制(参见，例如，方法，实例)。
一方面，通过使CD39表达性细胞(例如，如本文所使用的Ramos淋巴瘤细胞，例如可从ATCC，参考CRL-1596获得)与抗体接触，并且例如通过质谱法评估AMP的产生，其中生成的AMP的减少表明ATP酶活性的中和，确定CD39表达性细胞的ATP酶活性的中和。任选地，抗体导致在此测定中生成的AMP减少至少70％、80％或90％。任选地，抗体导致B细胞的细胞外ATP酶活性降低至少70％、80％或90％。
一方面，提供了中和抗CD39抗体，其结合存在于细胞表面表达的sCD39和CD39两者上的抗原决定簇(memCD39)。
在所提供的一方面，提供了一种中和抗CD39抗体，其竞争结合通过抗体I-394结合于CD39上的表位，(例如，与具有任何I-394的重链和轻链CDR或可变区的抗体竞争结合CD39多肽上的表位。
在本文任何实施例的一方面，提供了结合相同表位和/或与单克隆抗体I-394竞争结合CD39多肽的抗原结合化合物(例如，结合相同表位和/或与具有重链和轻链CDR或I-394的可变区的抗体竞争结合CD39多肽)。在一个实施例中，提供了抗原结合化合物结合相同表位和/或与分别具有SEQ ID NO:6和7的VH和VL区的抗体竞争结合CD39多肽。
在一个实施例中，抗CD39抗体结合包括一个、两个或三个氨基酸残基的表位，所述氨基酸残基选自由以下组成的组：由I-394结合的CD39上的氨基酸残基。
在本文任何实施例的一方面，提供了结合相同表位和/或与单克隆抗体I-395竞争结合CD39多肽的抗原结合化合物(例如，抗体或抗体片段)(例如，结合相同表位和/或与具有重链和轻链CDR或I-395的可变区的抗体竞争结合CD39多肽)。在本文任何实施例的一方面，提供了结合相同表位和/或与单克隆抗体I-396竞争结合CD39多肽的抗原结合化合物(例如，结合相同表位和/或与具有重链和轻链CDR或I-396的可变区的抗体竞争结合CD39多肽)。在本文任何实施例的一方面，提供了结合相同表位和/或与单克隆抗体I-397竞争结合CD39多肽的抗原结合化合物(例如，结合相同表位和/或与具有重链和轻链CDR或I-397的可变区的抗体竞争结合CD39多肽)。在本文任何实施例的一方面，提供了结合相同表位和/或与单克隆抗体I-398竞争结合CD39多肽的抗原结合化合物(例如，结合相同表位和/或与具有重链和轻链CDR或I-398的可变区的抗体竞争结合CD39多肽)。在本文任何实施例的一方面，提供了结合相同表位和/或与单克隆抗体I-399竞争结合CD39多肽的抗原结合化合物(例如，结合相同表位和/或与具有重链和轻链CDR或I-399的可变区的抗体竞争结合CD39多肽)。
在一个实施例中，结合分子(例如，抗体或抗体片段)包括可变重链结构域(VH)和可变轻链结构域(VL)或氨基酸序列，所述可变重链结构域包括用于抗体I-394、I-395、I-396、I-397、I-398或I-399的重链CDR1、2和3(例如，如本文所述)，所述可变轻链结构域包括用于相应的I-394、I-395、I-396、I-397、I-398或I-399抗体的轻链CDR1、2和3(例如，如本文所述)，其中CDR(或重链和/或轻链CDR组)与所述CDR(或所述重链和/或轻链CDR组)具有至少70％、80％、90％或95％的氨基酸同一性。在本文任何实施例的一方面，抗体可以包括重链和轻链，所述重链包括抗体I-394、I-395、I-396、I-397、I-398或I-399的重链可变区(VH)的三个CDR，所述轻链包括相应的I-394、I-395、I-396、I-397、I-398或I-399抗体的轻链可变区(VL)的三个CDR，任选地其中CDR根据Kabat、Chothia或IMGT编号方案确定。
一方面，提供了包括被修饰(与同一同种型的野生型Fc结构域相比)的Fc结构域的抗体，所述被修饰的Fc结构域用于减少Fc结构域与人CD16A、CD16B、CD32A、CD32B和/或CD64多肽之间的结合，其中抗体包括：(i)包括SEQ ID NO:6的所述重链可变区的CDR1、2和3的重链和(ii)包括SEQ ID NO:7的所述轻链可变区的CDR1、2和3的轻链。一方面，Fc结构域被修饰(与同一同种型的野生型Fc结构域相比)，以减少Fc结构域与人C1q多肽之间的结合。在一个实施例中，抗体包括选自由以下组成的组的残基中的任何一个、两个、三个、四个、五个或更多个的重链恒定区中的氨基酸取代：220、226、229、233、234、235、236、237、238、243、264、268、297、298、299、309、310、318、320、322、327、330和331(Kabat EU编号)。在一个实施例中，抗体具有选自由以下组成的组的残基中的任何三个、四个、五个或更多个的重链恒定区中的氨基酸取代：234、235、237、322、330和331。
在一个实施例中，将抗体以足以中和肿瘤微环境和/或循环中sCD39的活性的量和频率施用于患有癌症的个体。在一个实施例中，将抗体以足以降低肿瘤微环境中腺苷的生成和/或浓度的量和频率施用。在一个实施例中，将抗体以足以降低肿瘤微环境中AMP和/或腺苷的生成和/或浓度的量和频率施用。在一个实施例中，将抗体以足以中和肿瘤细胞表达的CD39的活性的量和频率施用。在一个实施例中，将抗体以足以中和由白细胞或淋巴细胞，例如CD4 T细胞、CD8 T细胞、TReg细胞和/或B细胞表达的CD39的活性的量和频率施用。
抗体可用于抑制CD39介导的ATP水解，例如，从而导致肿瘤微环境和/或循环中腺苷的浓度降低。因此，这些抗体可用于逆转CD39和/或腺苷对T细胞、B细胞和表达腺苷受体(A2A受体)的其它细胞的免疫抑制作用，例如用于治疗癌症。在一个实施例中，抗CD39抗体中和对T细胞中的增殖、细胞因子产生、细胞毒性和/或NFκB活性的腺苷介导的抑制。
抗体可用于抑制进入到肿瘤微环境和/或循环中的腺苷的产生、量和/或浓度。
另一方面，提供了用于治疗个体的方法，所述方法包括向个体(例如，患有疾病、肿瘤等的个体)施用治疗活性量的本文所述的任何抗CD39抗原结合化合物。一方面，提供了用于治疗个体的方法，所述方法包括、基本上由以下组成或由以下组成：向个体(例如，患有疾病、肿瘤等的个体)施用治疗活性量的抑制CD39多肽的本公开的抗原结合化合物。在一个实施例中，将抗CD39抗原结合化合物(例如，抗体)与第二治疗剂，任选地中和人PD-1的抑制活性的治疗剂(例如，抗体)，任选地抗PD-1抗体，任选地抗PD-L1抗体组合施用于个体。在一个实施例中，将抗CD39抗原结合化合物(例如，抗体)施用于个体，所述个体患有癌症并且对用中和人PD-1的抑制活性的试剂治疗的反应或预后反应差。在一个实施例中，抗体在细胞测定中抑制CD39多肽。在一个实施例中，化合物是非消耗性抗体(不消耗其结合的细胞的抗体，例如Fc沉默抗体)。任选地，化合物以二价方式结合CD39多肽。任选地，抗体是嵌合、人源化或人抗体。任选地，抗体包括IgG(例如，IgG1)同种型的重链恒定区，其被修饰以消除与人Fcγ受体(例如，CD16A、CD16B、CD32A、CD32B和/或CD64)的结合。
另一方面，在常规药物调配物中具有增加的稳定性和/或溶解度的抗体可以有利地在药物调配物中与其它抗体组合。在一个实施例中提供了药物调配物，其包括(i)抑制CD39多肽并显示增加的稳定性的抗体，例如，抑制包括CDR中的多个芳香族残基的CD39多肽和包括Kabat位置234、235、237、322、330和331处的残基中的任何三个、四个、五个或更多个残基处的氨基酸取代的经过修饰的人IgG1 Fc结构域的抗体，和(ii)人IgG同种型的第二抗体，任选地其中第二抗体具有抗癌活性。在一个实施例中，第二抗体能够诱导ADCC朝其所结合的细胞，任选地第二抗体结合存在于肿瘤细胞(肿瘤抗原)上的抗原。在一个实施例中，第二抗体能够中和其高变区结合的蛋白质的活性。在一个实施例中提供了药物调配物，其包括(i)抑制CD39多肽并显示增加的稳定性的抗体，例如，抑制包括CDR中的多个芳香族残基的CD39多肽和包括Kabat位置234、235、237、322、330和331处的残基中的任何三个、四个、五个或更多个残基处的氨基酸取代的经过修饰的人IgG1 Fc结构域的抗体，和(ii)人IgG同种型的第二抗体，其中第二抗体中和人PD-1，任选地抗PD-1抗体，任选地抗PD-L1抗体的抑制活性。在一个实施例中，抗CD39抗体和第二抗体两者均包括经过修饰的人IgG1 Fc结构域，其包括Kabat位置234、235、237、322、330和331处的残基中的任何三个、四个、五个或更多个残基处的氨基酸取代。
一方面，提供了用于降低CD39表达性细胞(例如，个体中的白细胞和/或肿瘤细胞)的ATP水解的方法，或用于中和细胞CD39的酶活性的方法，所述方法包括：使CD39表达性细胞与抑制CD39的本公开的抗体接触。在一个实施例中，使CD39表达性细胞与本公开的抗原结合化合物接触的步骤包括向个体施用治疗活性量的抑制CD39的抗体。在一个实施例中，个体患有癌症。
一方面，提供了用于减少肿瘤环境中(例如，在个体中)存在的腺苷的方法，所述方法包括、基本上由以下组成或由以下组成：向个体施用治疗活性量的本公开的抑制CD39多肽的抗体。在一个实施例中，个体患有癌症。
在一个实施例中，抑制CD39多肽的抗体的活性量是有效实现和/或维持(例如，直到随后施用抗原结合化合物)血液浓度至少为EC50，任选地EC70，任选地基本上EC100，用于抑制个体中CD39介导的ATP对AMP的分解代谢的量。在一个实施例中，抑制CD39多肽的抗原结合化合物的活性量是有效实现EC50，任选地EC70，任选地基本上EC100，用于抑制个体的血管外组织中CD39介导的ATP对AMP的分解代谢的量。在一个实施例中，抑制CD39多肽的抗原结合化合物的活性量是有效实现EC50，任选地EC70，任选地基本上EC100，用于抑制个体中CD39介导的ATP对AMP的分解代谢的量。在一个实施例中，抑制CD39多肽的抗原结合化合物的活性量处于1mg/kg体重与20mg/kg体重之间。在一个实施例中，将活性量每周、每两周、每月或每两个月施用于个体。
任选地，个体是患有或易患癌症的人。任选地，个体是患有或易患癌症的人，其特征在于表达CD39和/或存在(分泌或脱落)或可溶性CD39蛋白的恶性细胞。任选地，个体是患有或易患癌症，并且具有可检测水平的循环可溶性细胞外CD39蛋白或表达CD39的肿瘤浸润性白细胞的人。
任选地，抗体的特征在于人CD39多肽的结合亲和力(KD)小于(优于)10-9M、优选地小于10-10M、或优选地小于10-11M，和/或在于以低于(比其更好结合)1μg/ml的EC50结合人CD39，优选地其中抗体的EC50不超过0.5μg/ml、任选地不超过0.2μg/ml、任选地不超过0.1μg/ml，用于结合细胞表面表达人CD39的细胞(例如，肿瘤细胞)。
抗体任选地是嵌合的、人或人源化的抗体。
任选地，抗体的特征在于EC50，其用于中和CD39表达性细胞(例如，Ramos肿瘤细胞)中CD39的酶活性小于(优于)1μg/ml，任选地小于0.5μg/ml。
在一个实施例中，抗体是单克隆抗体或其片段，其保留结合特异性和中和CD39的酶活性的能力。在一个实施例中，抗体是IgG1抗体。例如，抗体可以是包括人IgG1同种型的Fc结构域的抗体，其被修饰以减少Fc结构域与Fcγ受体(例如CD16)之间的结合。在一个实施例中，抗原结合化合物缺乏Fc结构域或包括不诱导抗体介导的细胞毒性(ADCC)和/或CDC的Fc结构域；任选地，抗原结合化合物包括不结合FcγRIIIA(CD16)多肽的Fc结构域。在一个实施例中，与野生型Fc结构域相比，(例如，人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的)Fc结构域包括氨基酸修饰(例如，取代)，其中取代降低Fc结构域(或含有它的抗体)结合Fcγ受体(例如CD16)和/或结合补充的能力。在一个实施例中，抗原结合化合物不连接毒性部分。
还提供了编码具有任何前述特性的人或人源化抗体或抗体片段的核酸、包括此类核酸的载体、包括此类载体的细胞、以及产生人抗CD39抗体的方法，所述方法包括在适于表达抗CD39抗体的条件下培养此类细胞。本公开还涉及组合物，如药学上可接受的组合物和试剂盒，其包括此类蛋白质、核酸、载体和/或细胞，以及通常可以是促进调配、递送、稳定性或组合物的其它特性(例如，各种载剂)的活性成分或非活性成分的一种或多种另外的成分。本公开进一步涉及制备和使用此类抗体、核酸、载体、细胞、生物和/或组合物的各种新的和有用的方法，如在CD39介导的生物活性的调节中，例如在治疗与其相关的疾病，特别是癌症中。
本公开还提供了增强有需要的受试者中淋巴细胞(例如T细胞)的活性，或用于恢复淋巴细胞(例如T细胞)的活性的方法，或缓解淋巴细胞(例如T细胞)的腺苷介导的抑制的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的任何前述组合物。在一个实施例中，受试者是患有癌症的患者。例如，患者可能患有实体瘤，例如结肠直肠癌、肾癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌或恶性黑素瘤。替代性地，患者可能患有造血系统癌症，例如急性髓性白血病、慢性髓性白血病、多发性骨髓瘤或非霍奇金氏淋巴瘤。
本公开还提供了用于治疗个体疾病的方法，所述治疗包括向个体施用在至少一个施用周期中中和CD39的酶活性的抗CD39抗体，其中以在抗CD39抗体的两次连续施用之间在血液(血清)或血管外组织(例如，肿瘤环境)中有效实现和/或维持浓度对应于至少EC50(例如，0.01μg/ml与0.5μg/ml之间的EC50)，任选地EC70或任选地EC100，用于中和CD39的酶活性(例如，0.05μg/ml与1μg/ml之间，0.1μg/ml与1μg/ml之间的EC100)的量施用抗CD39抗体至少一次，任选地至少两次。例如，抗体可以以实现和/或维持循环或血管外组织(例如，肿瘤环境)中的浓度为至少约0.1μg/ml、0.5μg/ml、1μg/ml或2μg/ml的量施用。例如，为了实现血管外组织中的浓度处于0.05μg/ml与1μg/ml之间，或0.1μg/ml与1μg/ml之间，抗CD39抗体以有效实现抗CD39抗体的循环的浓度处于0.5μg/ml与10μg/ml之间，或1μg/ml与10μg/ml之间的量施用。任选地，在抗CD39抗体的两次连续施用和/或整个施用周期之间，抗CD39抗体至少施用两次，并且以有效维持抗CD39抗体的浓度为至少上述浓度的量施用至少1周、2周、3周、4周。
本公开还提供了用于治疗个体疾病的方法，所述治疗包括向个体施用在至少一个施用周期中中和CD39的酶活性的抗CD39抗体，其中以在抗CD39抗体的两次连续施用之间有效实现和/或维持抗CD39抗体的血液或组织浓度为至少1μg/ml，任选地至少10μg/ml，任选地1μg/ml与100μg/ml之间的量施用抗CD39抗体至少一次，任选地至少两次。任选地，在抗CD39抗体的两次连续施用和/或整个施用周期之间，抗CD39抗体至少施用两次，并且以有效维持抗CD39抗体的连续血液或组织浓度为至少1μg/ml、任选地至少10μg/ml、任选地处于1μg/ml与100μg/ml之间的量施用至少1周、2周、3周、4周。
在本文提供的描述中将更加充分地描述这些方面，并且额外的方面、特征和优点将是显而易见的。
附图说明
图1示出了代表性的筛选结果，示出了与阳性对照I-394抗体相比的抗体I-397、I-398和I-399。
图2A示出了抗体BY40、I-394、I-395和I-396抑制细胞膜结合的CD39，与BY40相比，I-394和I-395两者在所有浓度下显示出更高的效力以及细胞CD39的更大的最大抑制作用。图2B示出了与阴性对照(BY40)和阳性对照(I-394)抗体相比，抗体I-395和I-396两者均抑制可溶性CD39。
图3A示出了突变体5(M5)、15(M15)和19(M19)中突变的残基在CD39蛋白表面上的位置。图3B示出了针对不同抗体，结合于突变体5、15和19的结果。
图4示出了通过流式细胞术评估的抗体I-394与表达人CD39的细胞的结合。I-394结合表达人CD39的细胞(CHO-huCD39)、表达食蟹猴CD39的细胞(CHO-cyCD39)和Ramos淋巴瘤细胞，但不结合表达鼠CD39的细胞(CHO-moCD39)。
图5示出了抗体I-394在阻断肿瘤(Ramos)细胞、表达人CD39(CHO-huCD39)的细胞和表达食蟹猴CD39(CHO-cyCD39)的细胞中的CD39酶活性方面是高度有效的，如通过对与存在的ATP的量成比例的发光单位进行定量所评估。
图6示出了抗体I-394在阻断可溶性重组人CD39蛋白的酶活性方面是高度有效的，如通过对与存在的ATP的量成比例的发光单位进行定量所评估。
图7示出了抗体I-394结合人CD39，但不结合任何人同种型CD39-L1、-L2、-L3或-L4，如ELISA测定中所评估。
图8示出了用于评估ATP介导的DC活化对CD4 T细胞活化的影响的实验程序，洗涤ATP活化的DC，并且然后与同种异体CD4 T细胞(比率1MoDC/4 T细胞)一起温育5天，用于混合淋巴细胞反应(MLR)。通过CD25表达和通过流式细胞术的Cell Trace Violet稀释分析T细胞活化和增殖。
图9示出了moDC上的HLA-DR表达，并且图10示出了moDC上的CD83表达。这些图示出抗CD39阻断抗体I-394和CD39的化学抑制剂在0.125mM、0.25mM或0.5mM中的每一种下导致moDC活化。然而，抗CD39抗体BY40或抗CD73抗体不能支持ATP诱导的树突细胞(DC)活化，这表明抗体不能充分阻断酶活性以避免ATP分解代谢。从上到下的图例对应于图表中从左到右的条形图。
示出CD25表达的图11示出在ATP存在下活化的MoDC能够在MLR测定中诱导T细胞活化和增殖；通过抗CD39阻断抗体I-394增强ATP介导的MoDC活化导致更高的T细胞增殖和活化。从上到下的图例对应于图表中从左到右的条形图。
具体实施方式
定义
当使用“包括”时，这可以任选地由“基本上由……组成”或“由……组成”替换。
人CD39，也称为“血管”CD39、NTPdase1、ENTPD1、ATPDase和血管ATP二磷酸水解酶，表现出ATP酶活性。CD39将细胞外ATP和ADP水解为AMP，其通过另一种酶，5引物核苷酸酶进一步转化为腺苷。“血管”人CD39成熟多肽链的氨基酸序列在基因库中以登录号P49961示出，其全部公开内容通过引用并入本文，并且如下：
人CD39-L1，也称为NTPDase2或ENTPD2，在基因库中以登录号NP_001237示出，其全部公开内容通过引用并入本文，并且如下：
人CD39-L2也称为NTPDase6或ENTPD6；ENTPD6同种型1在基因库中以登录号NP_001238示出，其全部公开内容通过引用并入本文，并且如下：
人CD39-L3也称为NTPDase3或ENTPD3；ENTPD3同种型在基因库中以登录号NP_001239示出，其全部公开内容通过引用并入本文，并且如下：
人CD39-L4，也称为NTPDase5或ENTPD5，在基因库中以登录号NP_001240(前体)示出，其全部公开内容通过引用并入本文，并且如下：
在本文上下文中，当提及CD39多肽时，“中和(neutralize)”或“中和(neutralizing)”(例如，“中和CD39”、“中和CD39的活性”或“中和CD39的酶活性”)是指其中CD39的ATP水解(ATP酶)活性受到抑制的过程。这尤其包括抑制CD39介导的AMP和/或ADP的生成，即抑制CD39介导的ATP到AMP和/或ADP的分解代谢。对于膜结合的CD39，这可以例如在测量测试化合物的容量的细胞测定中测量，以直接或间接抑制ATP转化为AMP和/或ADP。对于可溶性CD39，这可以通过将如本文所述的重组可溶性CD39与测试化合物一起温育，并且直接或间接测量ATP转化为AMP和/或ADP测量。例如，如本文所述，可以评估ATP的消失和/或AMP的生成。例如，ATP的消失和/或AMP的生成可以通过对与存在的ATP的量成比例的发光单位进行定量来评估。在一个实施例中，抗体制剂导致ATP向AMP的转化降低至少60％、ATP向AMP的转化降低至少70％、或ATP向AMP的转化降低至少80％或90％，例如，参考本文所述的测定(例如，ATP的消失和/或AMP的生成)。
每当参考抗CD39结合剂(例如抗体)提及“治疗癌症”等时，这可以包含：(a)治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤：以允许治疗癌症的剂量(治疗有效量)，优选地如本文规定的剂量(量)将(用于至少一种治疗)的抗CD39结合剂(优选地在药学上可接受的载剂材料中)施用于需要此类治疗的个体、哺乳动物，尤其是人；(b)使用用于治疗癌症的抗CD39结合剂或抗CD39结合剂用于所述治疗(特别是人)；(c)使用抗CD39结合剂制造用于治疗癌症的药物制剂，使用抗CD39结合剂制造用于治疗癌症的药物制剂的方法任选地包括：将抗CD39结合剂与药学上可接受的载体或包括适用于治疗癌症的有效剂量的抗CD39结合剂的药物制剂混合；或(d)a)、b)和c)的任何组合，根据在本申请提交的国家允许申请专利的主题。
如本文所用，术语“抗原结合结构域”是指包括能够免疫特异性结合于表位的三维结构的结构域。因此，在一个实施例中，所述结构域可以包括高变区，任选地抗体链的VH和/或VL结构域，任选地至少VH结构域。在另一个实施例中，结合结构域可以包括抗体链的至少一个互补性决定区(CDR)。在另一个实施例中，结合结构域可以包括来自非免疫球蛋白支架的多肽结构域。
如本文所用，术语“抗体”是指多克隆和单克隆抗体。根据重链中恒定结构域的类型，将抗体指定为以下五大类中的一种：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。这些中的几个进一步分为亚类或同种型，如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4等。示例性免疫球蛋白(抗体)结构单元包括四聚体。每个四聚体由两对相同的多肽链构成，每对具有一个“轻”(约25kDa)和一个“重”链(约50-70kDa)。每条链的N-末端限定了约100个到110个或更多氨基酸的可变区，其主要负责抗原识别。术语可变轻链(VL)和可变重链(VH)分别指这些轻链和重链。对应于不同类免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为“α”、“δ”、“ε”、“γ”和“μ”。不同类免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是众所周知的。IgG是本文使用的示例性抗体类别，因为它们是生理情况中最常见的抗体，并且因为它们最容易在实验室环境中制备。任选地，抗体是单克隆抗体。抗体的具体实例是人源化、嵌合、人或其它人类合适的抗体。“抗体”还包含任何本文所述抗体的任何片段或衍生物。
术语“特异性结合”意指抗体可以优选地在竞争性结合测定中结合于结合配偶体，例如CD39，如使用蛋白质、其中表位的重组形式，或存在于隔离的靶细胞的表面上的天然蛋白质所评估的。用于确定特异性结合的竞争性结合测定和其它方法在下文进一步描述，并且是本领域熟知的。
当一种抗体与一种特定的单克隆抗体(例如抗体I-394、I-395、I-396、I-397、I-398或I-399)“竞争”时，意味着抗体使用重组CD39分子或表面表达的CD39分子在结合测定中与单克隆抗体竞争。例如，如果测试抗体在结合测定中降低参考抗体与CD39多肽或CD39表达性细胞的结合，则称抗体相应地与参考抗体“竞争”。
如本文所用，术语“亲和力”是指抗体与表位结合的强度。抗体的亲和力由解离常数Kd给出，定义为[Ab]×[Ag]/[Ab-Ag]，其中[Ab-Ag]是抗体-抗原复合物的摩尔浓度，[Ab]是未结合的抗体的摩尔浓度，并且[Ag]是未结合的抗原的摩尔浓度。亲和力常数Ka由1/Kd定义。用于确定mAb的亲和力的方法可以在以下中找到：Harlow等人，《抗体：实验室手册(Antibodies:A Laboratory Manual)》，冷泉港实验室出版社(Cold Spring HarborLaboratory Press)，冷泉港(Cold Spring Harbor)，纽约，1988)，Coligan等人编辑，《免疫学实验指南(Current Protocols in Immunology)》，格林出版协会和WileyInterscience，纽约，(1992，1993)以及Muller，《酶学方法(Meth.Enzymol.)》92:589-601(1983)，所述参考通过引用全部并入本文。本领域熟知的用于确定mAb的亲和力的一种标准方法是使用表面等离子共振(SPR)筛选(如通过用BIAcoreTM SPR分析装置分析)。
在本文的上下文中，“决定簇”表示与多肽相互作用或结合的位点。
术语“表位”是指抗原决定簇，并且是抗体结合的抗原上的区域或区域。蛋白质表位可以包括直接参与结合的氨基酸残基以及被特异性抗原结合抗体或肽有效阻断的氨基酸残基，即抗体的“足迹”内的氨基酸残基。它是复杂抗原分子上最简单的形式或最小的结构区域，其可以与例如抗体或受体组合。表位可以是线性的或构象的/结构的。术语“线性表位”定义为由氨基酸的线性序列(一级结构)上连续的氨基酸残基构成的表位。术语“构象或结构表位”定义为由不完全连续的氨基酸残基构成的表位，并且因此代表通过折叠分子而彼此接近的氨基酸的线性序列的分开部分(二级、三级和/或四级结构)。构象表位取决于3维结构。因此，术语‘构象’通常与‘结构’可互换使用。
与“细胞内内化”可互换使用的术语“内化”是指与将分子从细胞的细胞外表面转移到细胞的细胞内表面的过程相关联的分子、生物化学和细胞事件。负责细胞内分子内化的过程是众所周知的，并且尤其可能涉及细胞外分子(如激素、抗体和小有机分子)的内化；膜相关分子(如细胞表面受体)；以及结合细胞外分子的膜相关分子的复合物(例如，结合跨膜受体的配体或结合膜相关分子的抗体)。因此，“诱导和/或增加内化”包括其中引发细胞内内化和/或细胞内内化的速率和/或程度增加的事件。
术语“试剂”在本文中用于表示化学化合物，化学化合物、生物大分子或由生物材料制成的提取物的混合物。术语“治疗剂”是指具有生物活性的药剂。
出于本文的目的，“人源化”或“人”抗体是指其中一种或多种人免疫球蛋白的恒定和可变框架区与动物免疫球蛋白的结合区，例如CDR融合的抗体。设计此类抗体以维持衍生结合区的非人抗体的结合特异性，但是避免针对非人抗体的免疫反应。此类抗体可以从转基因小鼠或已经被“工程化”以响应抗原攻击产生特异性人抗体的其它动物中获得(参见，例如，Green等人(1994)《自然遗传学(Nature Genet)》7:13；Lonberg等人(1994)《自然(Nature)》368:856；Taylor等人(1994)《国际免疫药理学(Int Immun)》6:579，其全部教导通过引用并入本文)。完全人抗体也可以通过遗传或染色体转染方法以及噬菌体展示技术构建，所有这些都是本领域已知的(参见，例如，McCafferty等人(1990)《自然(Nature)》348:552-553)。人体抗体也可以通过体外活化的B细胞生成(参见，例如，美国专利第5,567,610号和第5,229,275号，其通过引用以其整体并入)。
“嵌合抗体”是抗体分子，其中(a)恒定区或其部分被改变、替换或交换，使得抗原结合位点(可变区)连接到不同或改变的类、效应功能和/或物种、或赋予嵌合抗体新特性的完全不同的分子，例如酶、毒素、激素、生长因子、药物等的恒定区；或(b)可变区或其部分用具有不同或改变的抗原特异性的可变区改变、替换或交换。
当在本文中使用时，术语“高变区”是指抗体中负责抗原结合的氨基酸残基。高变区通常包括来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(例如，轻链可变结构域中的残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3)以及重链可变结构域中的31-35(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)；Kabat等人，1991)和/或来自“高变环”的那些残基(例如，轻链可变结构域中的残基26-32(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)以及重链可变结构域中的26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)；Chothia和Lesk，《分子生物学杂志(J.Mol.Biol)》1987；196:901-917)，或用于确定负责抗原结合的必需氨基酸的类似系统。通常，此区域中氨基酸残基的编号通过Kabat等人，同上所述的方法进行。如“Kabat位置”、“如Kabat中的可变结构域残基编号”和“根据Kabat”等短语在本文中是指用于重链可变结构域或轻链可变结构域的此编号系统。使用Kabat编号系统，肽的实际线性氨基酸序列可以含有较少或额外的氨基酸，对应于可变结构域的FR或CDR的缩短或插入。例如，重链可变结构域可以包含在CDR H2的残基52之后的单个氨基酸插入物(根据Kabat的残基52a)和在重链FR残基82之后的插入残基(例如，根据Kabat的残基82a、82b和82c等)。通过将抗体序列的同源区域与“标准”Kabat编号序列比对，可以确定给定抗体的Kabat残基编号。
如本文所用，“框架”或“FR”残基是指除了定义为CDR的那些区域之外的抗体可变结构域的区域。每个抗体可变结构域框架可以进一步细分为由CDR分开的连续区域(FR1、FR2、FR3和FR4)。
术语“Fc结构域”、“Fc部分”和“Fc区”是指抗体重链的C末端片段，例如，来自人γ(γ)重链的约氨基酸(aa)230到约aa 450，或其在其它类型的抗体重链中的对应序列(例如，人抗体的α、δ、ε和μ)，或其天然存在的同种异型。除非另有说明，否则在本公开中使用普遍接受的免疫球蛋白的Kabat氨基酸编号(参见Kabat等人(1991)《具有免疫学意义的蛋白质序列(Sequences of Protein of Immunological Interest)》，第5版，美国公共卫生署，美国国立卫生研究院，Bethesda，MD)。
术语“隔离的”、“纯化的”或“生物学上纯的”是指基本上或基本上不含在其天然状态下发现的通常伴随其的组分的材料。纯度和均匀性通常使用分析化学技术，如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱法确定。作为制剂中存在的主要物质的蛋白质是基本上纯化的。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，指氨基酸残基的聚合物。术语适用于氨基酸聚合物，以及天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物，其中一个或多个氨基酸残基是对应天然存在的氨基酸的人工化学模拟物。
当与参考例如细胞、或核酸、蛋白质或载体一起使用时，术语“重组”表示已经通过引入异源核酸或蛋白质、或对天然核酸或蛋白质的改变修饰了细胞、核酸、蛋白质或载体，或细胞衍生自如此修饰的细胞。因此，例如，重组细胞表达在天然(非重组)形式的细胞内未发现的基因，或表达以其它方式异常表达、表达不足或根本不表达的天然基因。
在本文的上下文中，术语“结合”多肽或表位的抗体表示以特异性和/或亲和力结合所述决定簇的抗体。
当在两个或更多个多肽的序列之间的关系中使用时，术语“同一性”或“相同的”是指多肽之间的序列相关性程度，如通过两个或更多个氨基酸残基的串之间的匹配数测定的。“同一性”测量两个或更多个序列中较小的序列之间相同匹配的百分比，其中间隙比对(如果有的话)由特定数学模型或计算机程序(即“算法”)解决。通过已知方法可以容易地计算相关多肽的同一性。此类方法包含但不限于以下中描述的那些：《计算分子生物学(Computational Molecular Biology)》，Lesk,A.M.编辑，牛津大学出版社，纽约，1988；《生物计算：信息学和基因组计划(Biocomputing:Informatics and Genome Projects)》，Smith,D.W.编辑，学术出版社，纽约，1993；《序列数据的计算机分析(Computer Analysisof Sequence Data)》，第1部分，Griffin,A.M.和Griffin,H.G.编辑，Humana Press，新泽西，1994；《分子生物学中的序列分析(Sequence Analysis in Molecular Biology)，vonHeinje,G.，学术出版社，1987；《序列分析引物(Sequence Analysis Primer)》，Gribskov,M.和Devereux,J.编辑，M.Stockton Press，纽约，1991；和Carillo等人，《工业与应用数学学会应用数学杂志(SIAM J.Applied Math.)》48,1073(1988)。
设计用于确定同一性的方法以给出测试序列之间的最大匹配。在公开可用的计算机程序中描述了确定同一性的方法。用于确定两个序列之间的同一性的计算机程序方法包含GCG程序包，包含GAP(Devereux等人，《核酸研究(Nucl.Acid.Res.)》12,387(1984)；遗传学计算机组，威斯康星大学，麦迪逊，威斯康星州)，BLASTP、BLASTN和FASTA(Altschul等人，《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》215,403-410(1990))。BLASTX程序可从国家生物技术信息中心(NCBI)和其它来源公开获得(BLAST Manual，Altschul等人，NCB/NLM/NIHBethesda，Md.20894；Altschul等人，同上)。众所周知的Smith Waterman算法也可以用于确定同一性。
生产抗体
抗CD39抗原结合结构域或包括此类结构域的蛋白质(例如，抗体或抗体片段)可以用于治疗癌症和/或结合可溶性人CD39多肽的其它疾病(例如，传染病)，例如，缺乏膜结合的CD39中发现的N末端和C末端附近的两个跨膜结构域的人CD39多肽，例如具有SEQ ID No:44的氨基酸序列的细胞外结构域蛋白。在一个实施例中，药剂抑制CD39的ATP酶活性。在一个实施例中，抗体抑制CD39介导的腺苷的生成。在一个实施例中，抗体抑制ATP向AMP的CD39介导的分解代谢。在一个实施例中，抗体抑制对腺苷介导的淋巴细胞活性的抑制(例如，T细胞)。一方面，抗体选自全长抗体、抗体片段和合成或半合成抗体衍生分子。
在一个实施例中，有效抑制可溶性(和任选地膜结合的)CD39蛋白的酶(ATP酶活性)活性的抗体可以固定或限制可溶性(和任选地膜结合的)CD39蛋白在其构象之一中的结构域移动，从而防止其水解其基质。抗体可以通过同时结合可溶性(和任选地膜结合的)CD39的C末端和N末端结构域实现这一点。
在一个实施例中，抗CD39抗原结合结构域或包括抗原结合结构域的抗原结合蛋白(例如，抗体或抗体片段、多特异性结合蛋白、双特异性抗体等)包括互补决定区(CDR)和框架区(FR)。可以设计或修饰抗原结合结构域，以提供所需和/或改善的性质。
在一个实施例中，抗CD39抗原结合蛋白能够结合并抑制人CD39多肽的活性，抗原结合蛋白包括VH和VL，每个包括框架(例如，具有人源氨基酸序列的框架)和CDR1、CDR2和CDR3。在一个实施例中，抗原结合蛋白在结合CD39时，限制CD39的结构域移动。任选地，VH和/或VL框架(例如，FR1、FR2、FR3和/或FR4)是人源的。
在某些实施例中，结合分子和结构域可以衍生自免疫球蛋白可变结构域，例如，以在两条多肽链或单链抗原结合结构域上发现的相关的VL和VH结构域的形式，如scFv、VH结构域、VL结构域、dAb、V-NAR结构域或VHH结构域。
一方面，CD39结合剂是选自完全人抗体、人源化抗体和嵌合抗体的抗体。
一方面，试剂是抗体片段，其包括衍生自人IgG1恒定区或Fc结构域的恒定或Fc结构域，例如，经过修饰的，如本文进一步公开的。
一方面，试剂包括选自以下的抗体片段：Fab片段、Fab'片段、Fab'-SH片段、F(ab)2片段、F(ab')2片段、Fv片段、重链Ig(美洲驼或骆驼Ig)、VHH片段、单结构域FV和单链抗体片段。一方面，试剂包括合成或半合成抗体衍生的分子，其选自scFV、dsFV、微抗体、双抗体、三抗体、κ体、IgNAR；和多特异性(例如，双特异性)抗体。试剂可以任选地进一步包括Fc结构域。
一方面，抗体呈至少部分纯化的形式。
一方面，抗体基本上呈隔离的形式。
可以通过本领域已知的多种技术产生抗体。在一个实施例中，通过从抗体文库(例如，由噬菌体展示文库生成的)中选择产生本公开的抗体。在另一个实施例中，通过用包括CD39多肽，优选地可溶性人CD39细胞外结构域多肽的免疫原免疫非人动物，优选地小鼠产生抗体。CD39多肽可以任选地是或包括全长CD39多肽的片段或衍生物，通常是免疫原性片段，即包括暴露于表达CD39多肽的细胞表面上的表位的多肽的一部分。此类片段通常含有成熟多肽序列的至少约7个连续氨基酸，甚至更优选地其至少约10个连续氨基酸。片段通常基本上衍生自受体的细胞外结构域。在一个实施例中，免疫原包括脂质膜中的野生型人CD39多肽，通常在细胞表面。在具体实施例中，免疫原包括任选地处理或裂解的完整细胞，特别是完整的人细胞。在另一个实施例中，多肽是重组CD39多肽。
用抗原免疫非人哺乳动物的步骤可以以本领域熟知的任何方式进行，用于刺激小鼠中抗体的产生(参见，例如，E.Harlow和D.Lane，《抗体：实验室手册(Antibodies：ALaboratory Manual.)》，纽约冷泉港冷泉港实验室出版社，(1988)，其全部公开内容通过引用并入本文)。产生抗体的杂交瘤的隔离是众所周知的，并且可以以本领域熟知的任何方式进行。
抗体也可以通过选择免疫球蛋白的组合文库产生，例如在(Ward等人，《自然(Nature)》，341(1989)p.544，其全部公开内容通过引用并入本文)中所公开。
对结合CD39的一种或多种抗体的标识，特别是CD39上基本上或实质上与单克隆抗体I-394相同的区域，可以使用多种免疫学筛选测定中的任何一种容易地确定，其中抗体竞争可以被评估。许多此类测定法是常规实施的，并且是本领域熟知的(参见，例如，1997年8月26日授权的美国专利第5,660,827号，其通过引用明确并入本文)。
例如，在从不同的来源动物获得待检测的测试抗体，或者甚至是不同的Ig同种型的情况下，可以使用简单的竞争测定，其中混合(或预先吸附)对照(例如I-394)和测试抗体，并且施加到含有CD39多肽的样品上。基于蛋白质印迹的方案和BIACORE分析的使用适用于此类竞争研究。
在某些实施例中，在应用于CD39抗原样品之前，将对照抗体(例如，I-394)与不同量的测试抗体(例如，约1:10或约1:100)预混合一段时间。在其它实施例中，可以在暴露于CD39抗原样品期间，简单地混合对照和不同量的测试抗体。只要可以区分结合抗体与游离抗体(例如，通过使用分离或洗涤技术消除未结合的抗体)以及I-394与测试抗体(例如，通过使用物种特异性或同种型特异性二抗或通过具有可检测标记的特异性标记I-394)，可以确定测试抗体是否降低了相应I-394与抗原的结合。在不存在完全不相关的抗体的情况下，(标记的)对照抗体的结合可以作为对照高值。通过将标记的(I-394)抗体与完全相同类型的未标记抗体(I-394)一起温育获得对照低值，其中将发生竞争并且降低标记抗体的结合。在测试测定中，在测试抗体的存在下，标记抗体反应性的显著降低表明可以识别CD39上相同区域或表位的测试抗体。可以以约1:10与约1:100之间I-394:测试抗体的任何比例选择测试抗体，其将I-394与CD39抗原的结合降低至少约50％，如至少约60％，或更优选地至少约80％或90％(例如，约65％-100％)。优选地，此类测试抗体将I-394与CD39抗原的结合降低至少约90％(例如，约95％)。
还可以通过例如流式细胞术测试评估竞争。在此类测试中，携带给定CD39多肽的细胞可以首先与I-394一起温育，例如，并且然后与用荧光染料或生物素标记的测试抗体一起温育。如果与饱和量的相应I-394一起预温育获得的结合是通过未与相应的I-394一起预温育的抗体获得的结合(如通过荧光的平均值测定)的约80％、优选地约50％、约40％或更低(例如，约30％、20％或10％)，则称抗体与I-394竞争。替代性地，如果在与饱和量的测试抗体一起预温育的细胞上用标记的I-394抗体(通过荧光染料或生物素)获得的结合是未与测试抗体一起预温育获得的结合的约80％、优选地约50％、40％或更少(例如，约30％、20％或10％)，则称抗体与I-394竞争。
还可以使用简单的竞争测定，其中测试抗体被预吸附，并且以饱和浓度施加到其上固定CD39抗原的表面。简单竞争测定中的表面优选地是BIACORE芯片(或适用于表面等离子共振分析的其它介质)。然后使对照抗体(例如，I-394)以CD39饱和浓度与表面接触，并且测量CD39和对照抗体的表面结合。在不存在测试抗体的情况下，将对照抗体的此结合与对照抗体与含CD39表面的结合进行比较。在测试测定中，在测试抗体的存在下，对照抗体对含CD39表面的结合的显著降低表明测试抗体与对照抗体“交叉反应”。使对照(如I-394)抗体与CD39抗原的结合降低至少约30％或更多，优选地约40％的任何测试抗体可以被认为是与对照(例如，I-394)竞争的抗体。优选地，此类测试抗体将使对照抗体(例如I-394)与CD39抗原的结合降低至少约50％(例如，至少约60％、至少约70％或更多)。应当理解，对照抗体和测试抗体的顺序可以颠倒：即，可以首先使对照抗体结合于表面，并且然后在竞争测定中使测试抗体与表面接触。优选地，对CD39抗原具有较高亲和力的抗体首先结合表面，因为预期第二抗体所见的结合降低(假设抗体交叉反应)将具有更大的量级。此类测定的另外实例提供于例如Saunal(1995)《免疫法杂志(J.Immunol.Methods)》183:33-41，其公开内容通过引用并入本文。
在一个实施例中，在免疫测定中验证抗体，以测试它们结合可溶性CD39和/或CD39表达性细胞，例如恶性细胞的能力。例如，进行血液样品或肿瘤活组织检查，并且隔离可溶性CD39和/或收集肿瘤细胞。然后使用本领域技术人员熟知的标准方法评估给定抗体结合sCD39和/或细胞的能力。例如，抗体可以结合已知从显著比例的个体或患者(例如，10％、20％、30％、40％、50％或更多)表达CD39的很大一部分(例如，20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更多)细胞，例如肿瘤细胞。抗体可以用于诊断目的，以确定患者中sCD39和/或恶性细胞的存在或水平，例如作为评估患者是否适合用抗CD39剂治疗，或用于本文描述的治疗方法的生物标志物。为了评估抗体与sCD39和/或细胞的结合，可以直接或间接标记抗体。当间接标记时，通常添加第二标记抗体。
确定抗体是否在表位区内结合可以以本领域技术人员已知的方式进行。作为此类作图/表征方法的一个实例，抗CD39抗体的表位区可以通过使用CD39蛋白中暴露的胺/羧基的化学修饰的表位“足印”确定。此类足印技术的一个具体实例是使用HXMS(通过质谱法检测的氢-氘交换)，其中发生受体和配体蛋白酰胺质子的氢/氘交换、结合和反向交换，其中参与蛋白质结合的主链酰胺基受到保护免于反向交换，并且因此将保持氘代。此时，可以通过消化蛋白水解、快速微孔高效液相色谱分离和/或电喷雾电离质谱法标识相关区域。参见，例如，Ehring H，《分析生物化学(Analytical Biochemistry)》，Vol.267(2)pp.252-259(1999)Engen,J.R.和Smith,D.L.(2001)《分析化学(Anal.Chem.)》73,256A-265A。合适的表位标识技术的另一个实例是核磁共振表位作图(NMR)，其中通常比较游离抗原和与抗原结合肽复合的抗原，如抗体的二维NMR谱中信号的位置。通常用15N选择性地同位素标记抗原，使得在NMR谱中仅看到对应于抗原的信号，并且看不到来自抗原结合肽的信号。源自参与与抗原结合肽相互作用的氨基酸的抗原信号通常将在复合物的光谱中与游离抗原的光谱相比移位，并且可以以所述方式标识参与结合的氨基酸。参见，例如，Ernst Schering ResFound Workshop.2004；(44):149-67；Huang等人，《分子生物学期刊(Journal ofMolecular Biology)》Vol.281(1)pp.61-67(1998)；以及Saito和Patterson，《方法(Methods.)》1996Jun；9(3):516-24。
也可以使用质谱法进行表位作图/表征。参见，例如，Downard，《质谱学杂志(JMass Spectrom.)》2000Apr；35(4):493-503以及Kiselar和Downard，《分析化学(AnalChem.)》1999May 1；71(9):1792-1801。蛋白酶消化技术也可以用于表位作图和标识。抗原决定簇相关区域/序列可以通过蛋白酶消化确定，例如通过以约1:50的比率使用胰蛋白酶与CD39或在pH 7-8下消化o/n，随后进行用于肽标识的质谱(MS)分析。随后可以通过将经历胰蛋白酶消化的样品和与抗体一起温育，并且然后通过例如胰蛋白酶消化的样品进行比较，标识通过抗CD39结合剂保护免受胰蛋白酶切割的肽(从而揭示粘合剂的足迹)。其它酶如胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶等也可以或替代性地用于类似的表位表征方法中。此外，酶促消化可以提供用于分析潜在的抗原决定簇序列是否在CD39多肽的未表面暴露的区域内的快速方法，并且因此，在免疫原性/抗原性方面最可能不相关。
定点诱变是可用于阐明结合表位的另一种技术。例如，在“丙氨酸扫描”中，蛋白质区段内的每个残基用丙氨酸残基取代，并且测量结合亲和力的结果。如果突变导致结合亲和力显著降低，则很可能参与结合。对结构表位特异的单克隆抗体(即，不结合未折叠蛋白质的抗体)可以用于验证丙氨酸取代不影响蛋白质的总体折叠。参见，例如，Clackson和Wells，《科学(Science)》1995；267:383–386；以及Wells，《美国国家科学院学报(Proc NatlAcad Sci USA)》1996；93:1–6。
电子显微镜也可以用于表位“足印”。例如，Wang等人，《自然(Nature)》1992；355:275-278使用冷冻电镜术、三维图像重建和X射线晶体学的协调应用，以确定Fab片段在天然豇豆花叶病毒的衣壳表面上的物理足迹。
用于表位评估的其它形式的“无标记”测定包含表面等离子共振(SPR，BIACORE)和反射干涉光谱(RifS)。参见，例如，等人，《分子识别杂志(Journal OfMolecular Recognition)》1990；3:208-14；Nice等人，《色谱杂志(J.Chroma-togr.)》1993；646:159-168；Leipert等人，《应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)》1998；37:3308-3311；/>等人，《生物传感器和生物电子学(Biosensors and Bioelectronics)》2002；17:937-944。
还应注意，可以在本文所述的示例性竞争测定中的一种或多种测定中，标识结合与抗体相同或基本相同的表位的抗体。
在脊椎动物或细胞中免疫和产生抗体后，可以进行特定的选择步骤，以隔离如权利要求所述的抗体。在这点上，在具体实施例中，本公开还涉及生产此类抗体的方法，其包括：(a)用包括CD39多肽的免疫原对非人类哺乳动物进行免疫；以及(b)从所述免疫动物制备抗体；以及(c)从步骤(b)选择能够结合CD39的抗体。任选地，然后纯化选择的能够结合CD39的抗体，并且测试其抑制CD39的ATP酶活性的能力(例如根据本文的任何方法)。
通常，本文提供的抗CD39抗体对CD39多肽(例如，如本文实例中产生的单体CD39多肽)的亲和力为约104M-1到约1011M-1(例如，约108M-1到约1010M-1)。例如，抗CD39抗体关于CD39的平均解离常数(KD)可以小于1×10-9M，如通过例如表面等离子共振(SPR)筛选(如通过用BIAcoreTM SPR分析装置的分析)所测定的。在更具体的示例性方面，本公开提供了抗CD39抗体，其对CD39的KD为约1×10-8M到约1×10-10M，或约1×10-9M到约1×10-11M。
抗体的特征可以在于例如平均KD不大于约(即，比100纳摩尔、60纳摩尔、10纳摩尔、5纳摩尔或1纳摩尔更好的亲和力)，优选地亚纳摩尔或任选地不大于约500皮摩尔、200皮摩尔、100皮摩尔或10皮摩尔。可以例如例如通过将重组产生的人CD39蛋白固定在芯片表面上，随后在溶液中施加待测抗体确定KD。在一个实施例中，方法进一步包括步骤(d)，从(b)选择能够与抗体I-394、I-395、I-396、I-397、I-398或I-399竞争结合CD39的抗体。
在任何实施例的一方面，根据本方法制备的抗体是单克隆抗体。另一方面，用于根据本文方法产生抗体的非人动物是哺乳动物，如啮齿动物、牛、猪、家禽、马、兔、山羊或绵羊。
从杂交瘤中分离编码结合CD39多肽上存在的表位的抗体的DNA，并且将其置于合适的表达载体中，以转染到合适的宿主中。然后，将宿主用于重组产生抗体或其变体，如所述单克隆抗体的人源化形式、抗体的活性片段、包括抗体的抗原识别部分的嵌合抗体、或包括可检测部分的形式。
编码本公开的单克隆抗体，例如抗体I-394的DNA可以容易地分离，并且使用常规方法测序(例如，通过使用能够特异性地结合于编码鼠抗体的重链和轻链的基因的寡核苷酸探针)。一方面，提供了编码本文的任何实施例的抗CD39抗体的重链或轻链的核酸。分离后，可以将DNA置于表达载体中，然后将其转染到宿主细胞中，如大肠杆菌细胞、猿猴COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或不以其它方式产生免疫球蛋白的骨髓瘤细胞，以获得重组宿主细胞中单克隆抗体的合成。如本说明书中其它地方所述，可以修饰此类DNA序列用于任何大量目的，例如用于人源化抗体、产生片段或衍生物、或用于修饰抗体的序列，例如在抗原结合位点中，以优化抗体的结合特异性。在一个实施例中，提供了编码抗体(例如，I-394)的轻链和/或重链的分离的核酸序列，以及包括(例如，在其基因组中)此类核酸的重组宿主细胞。编码抗体的DNA在细菌中的重组表达是本领域熟知的(参见，例如，Skerra等人，《免疫学最新观点(Curr.Opinion in Immunol.)》5,pp.256(1993)；和Pluckthun，《免疫学(Immunol.)》130,p.151(1992)。
一旦标识出能够结合sCD39和/或memCD39和/或具有其它所需特性的抗体，通常还将使用如本文所述的那些方法评估它们结合其它多肽，包含无关多肽的能力。理想地，抗体仅以大量亲和力结合CD39，并且不以显著水平结合无关多肽，或NTPDase家族的其它多肽，尤其是CD39-L1、L2、L3和L4或NTPDase8。然而，可以理解，只要CD39的亲和力比其它无关多肽的亲和力基本上大(例如，10倍、100倍、500倍、1000倍、10,000倍、或更多)，然后抗体适用于本方法中。
在一个实施例中，抗CD39抗体可以制备成使得它们与人Fcγ受体不具有实质性的特异性结合，例如，CD16A、CD16B、CD32A、CD32B和/或CD64中的任何一个或多个)。此类抗体可以包括已知缺乏或与Fcγ受体具有低结合的各种重链的恒定区。替代性地，不包括(或包括部分)恒定区的抗体片段，如F(ab')2片段，可以用于避免Fc受体结合。可以根据本领域已知的方法评估Fc受体结合，包含例如在BIACORE测定中测试抗体与Fc受体蛋白的结合。而且，通常可以使用任何抗体IgG同种型，其中Fc部分被修饰(例如，通过引入1个、2个、3个、4个、5个或更多个氨基酸取代)，以最小化或消除与Fc受体的结合(参见，例如，WO 03/101485，其公开内容通过引用并入本文)。如基于细胞的测定等用于评估Fc受体结合的测定在本领域中是公知的，并且描述于，例如WO 03/101485中。
在一个实施例中，抗体可以在Fc区中包括一个或多个特定突变，其导致与效应细胞具有最小相互作用的“Fc沉默”抗体。沉默的效应功能可以通过抗体的Fc区中的突变获得，并且已经在本领域中描述：N297A突变、LALA突变(Strohl,W.，2009，《生物技术当前述评(Curr.Opin.Biotechnol.)》Vol.20(6):685-691)；和D265A(Baudino等人，2008，《免疫学杂志(J.Immunol.)》181:6664-69)还参见Heusser等人，WO2012/065950，其公开内容通过引用并入本文。在一个实施例中，抗体在铰链区中包括一个、两个、三个或更多个氨基酸取代。在一个实施例中，抗体是IgG1或IgG2，并且在残基233-236，任选地233-238(EU编号)处包括一个、两个或三个取代。在一个实施例中，抗体是IgG4，并且在残基327、330和/或331(EU编号)处包括一个、两个或三个取代。沉默Fc IgG1抗体的实例是在IgG1 Fc氨基酸序列中包括L234A和L235A突变的LALA突变体。Fc沉默突变的另一个实例是残基D265或D265和P329处的突变，例如在IgG1抗体中用作DAPA(D265A，P329A)突变(US 6,737,056)。另一种沉默IgG1抗体包括残基N297处的突变(例如，N297A、N297S突变)，其产生非糖基化/非糖基化抗体。其它沉默突变包含：残基L234和G237(L234A/G237A)处的取代；残基S228、L235和R409(S228P/L235E/R409K、T、M、L)处的取代；残基H268、V309、A330和A331(H268Q/V309L/A330S/A331S)处的取代；残基C220、C226、C229和P238(C220S/C226S/C229S/P238S)处的取代；残基C226、C229、E233、L234和L235(C226S/C229S/E233P/L234V/L235A)处的取代；残基K322、L235和L235(K322A/L234A/L235A)处的取代；残基L234、L235和P331(L234F/L235E/P331S)处的取代；残基234、235和297处的取代；残基E318、K320和K322(L235E/E318A/K320A/K322A)处的取代；残基(V234A、G237A、P238S)处的取代；残基243和264处的取代；残基297和299处的取代；取代使得由EU编号系统定义的残基233、234、235、237和238包括选自PAAAP、PAAAS和SAAAS的序列(参见WO2011/066501)。
在一个实施例中，抗体可以在Fc区中包括一个或多个特定突变。例如，此类抗体可以包括人IgG1起源的Fc结构域，包括一个或多个Kabat残基234、235、237、330和/或331处的突变。此类Fc结构域的一个实例包括Kabat残基L234、L235和P331(例如，L234A/L235E/P331S或(L234F/L235E/P331S)处的取代。此类Fc结构域的另一个实例包括Kabat残基L234、L235、G237和P331(例如，L234A/L235E/G237A/P331S)处的取代。此类Fc结构域的另一个实例包括Kabat残基L234、L235、G237、A330和P331(例如，L234A/L235E/G237A/A330S/P331S)处的取代。在一个实施例中，抗体包括任选地人IgG1同种型的Fc结构域，其包括：L234X1取代、L235X2取代和P331X3取代，其中X1是除亮氨酸之外的任何氨基酸残基，X2是除亮氨酸之外的任何氨基酸残基，并且X3是除脯氨酸之外的任何氨基酸残基；任选地，其中X1是丙氨酸或苯丙氨酸或其保守取代；任选地，其中X2是谷氨酸或其保守取代；任选地，其中X3是丝氨酸或其保守取代。在另一个实施例中，抗体包括任选地人IgG1同种型的Fc结构域，其包括：L234X1取代、L235X2取代、G237X4取代和P331X4取代，其中X1是除亮氨酸之外的任何氨基酸残基，X2是除亮氨酸之外的任何氨基酸残基，X3是除甘氨酸之外的任何氨基酸残基，并且X4是除脯氨酸之外的任何氨基酸残基；任选地，其中X1是丙氨酸或苯丙氨酸或其保守取代；任选地，其中X2是谷氨酸或其保守取代；任选地，X3是丙氨酸或其保守取代；任选地，X4是丝氨酸或其保守取代。在另一个实施例中，抗体包括任选地人IgG1同种型的Fc结构域，其包括：L234X1取代、L235X2取代、G237X4取代、G330X4取代和P331X5取代，其中X1是除亮氨酸之外的任何氨基酸残基，X2是除亮氨酸之外的任何氨基酸残基，X3是除甘氨酸之外的任何氨基酸残基，X4是除丙氨酸之外的任何氨基酸残基，并且X5是除脯氨酸之外的任何氨基酸残基；任选地，其中X1是丙氨酸或苯丙氨酸或其保守取代；任选地，其中X2是谷氨酸或其保守取代；任选地，X3是丙氨酸或其保守取代；任选地，X4是丝氨酸或其保守取代；任选地，X5是丝氨酸或其保守取代。在此使用的简写符号中，格式为：野生型残基：多肽中的位置：突变残基，其中残基位置根据根据Kabat的EU编号表示。
在一个实施例中，抗体包括重链恒定区，所述重链恒定区包括下文的氨基酸序列，或与其至少90％、95％或99％相同但保留Kabat位置234、235和331处的氨基酸残基的氨基酸序列(下划线)：
在一个实施例中，抗体包括重链恒定区，所述重链恒定区包括下文的氨基酸序列，或与其至少90％、95％或99％相同但保留Kabat位置234、235和331处的氨基酸残基的氨基酸序列(下划线)：
在一个实施例中，抗体包括重链恒定区，所述重链恒定区包括下文的氨基酸序列，或与其至少90％、95％或99％相同但保留Kabat位置234、235、237、330和331处的氨基酸残基的氨基酸序列(下划线)：
在一个实施例中，抗体包括重链恒定区，所述重链恒定区包括下文的氨基酸序列，或与其至少90％、95％或99％相同但保留Kabat位置234、235、237和331处的氨基酸残基的序列(下划线)：
Fc沉默抗体导致无或低ADCC活性，这意味着Fc沉默抗体表现出低于50％特异性细胞裂解的ADCC活性。优选地，抗体基本上缺乏ADCC活性，例如，Fc沉默抗体表现出低于5％或低于1％的ADCC活性(特异性细胞裂解)。Fc沉默抗体也可以导致CD39表达的表面缺乏FcγR-介导的CD39的交联。
在一个实施例中，抗体在选自由以下组成的组的残基中的任何一个、两个、三个、四个、五个或更多个处的重链恒定区中具有取代：220、226、229、233、234、235、236、237、238、243、264、268、297、298、299、309、310、318、320、322、327、330、331和409(重链恒定区中残基的编号根据根据Kabat的EU编号)。在一个实施例中，抗体在残基234、235和322处包括取代。在一个实施例中，抗体在残基234、235和331处具有取代。在一个实施例中，抗体在残基234、235、237和331处具有取代。在一个实施例中，抗体在残基234、235、237、330和331处具有取代。在一个实施例中，Fc结构域是由人IgG1亚型构成的。氨基酸残基根据根据Kabat的EU编号指示。
在一个实施例中，抗体包括Fc结构域，所述Fc结构域包括增加与人FcRn多肽的结合的氨基酸取代，以增加抗体的体内半衰期。示例性突变描述于Strohl,W.，2009，《生物技术当前述评(Curr.Opin.Biotechnol.)》vol.20(6):685-691中，其公开内容通过引用并入本文。人IgG1同种型的抗体中使用的取代的实例是残基M252、S254和T256处的取代；残基T250和M428处的取代；残基N434处的取代；残基H433和N434处的取代；残基T307、E380和N434处的取代；残基T307、E380和N434处的取代；残基M252、S254、T256、H433、N434和436处的取代；残基I253处的取代；残基P257、N434、D376和N434处的取代。
在一个实施例中，抗体包括Fc结构域，所述Fc结构域包括赋予蛋白酶切割降低的敏感性的氨基酸取代。基质金属蛋白酶(MMP)代表与肿瘤发生相关的最显著的蛋白酶家族。虽然癌细胞可以表达MMP，但大部分细胞外MMP由渗入肿瘤的不同类型的基质细胞提供，并且每种基质细胞都产生一组特定的蛋白酶和蛋白酶抑制剂，它们被释放到细胞外空间中，并且特别改变肿瘤周边的环境。存在于肿瘤微环境中的MMP可以切割铰链区内的抗体，并且因此可以导致设计成在肿瘤部位内起作用的治疗性抗体失活。在一个实施例中，包括氨基酸取代的Fc结构域对选自由以下组成的组的蛋白酶中的任何一种、两种、三种或更多种(或所有)的切割敏感性降低：GluV8、IdeS、明胶酶A(MMP2)、明胶酶B(MMP-9)、基质金属蛋白酶-7(MMP-7)、溶基质素(MMP-3)和巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)。在一个实施例中，对切割的敏感性降低的抗体包括Fc结构域，所述Fc结构域包括残基E233-L234和/或L235处的氨基酸取代。在一个实施例中，抗体包括Fc结构域，所述Fc结构域在残基E233、L234、L235和G236处包括氨基酸取代。在一个实施例中，抗体包括Fc结构域，所述Fc结构域在一个或多个残基233-238处包括氨基酸取代，例如，使得E233-L234-L235-G236序列被P233-V234-A235替换(G236被删除)。参见，例如，WO99/58572和WO2012087746，其公开内容通过引用并入本文。
可以在任何期望的阶段，通过可溶性CD39蛋白和任选地进一步通过CD39表达性细胞，评估抗原结合化合物抑制CD39的酶活性，特别是阻断sCD39的ATP酶活性并减少ADP和AMP(以及与CD73、腺苷一起)的产生的能力，并且进而恢复腺苷介导的淋巴细胞抑制活性和/或减轻腺苷介导的淋巴细胞抑制。
例如，可以在检测ATP的消失(水解)和/或AMP的生成的测定中评估抗体的抑制活性(例如，免疫增强潜力)。
抑制可溶性重组人CD39蛋白的抗体的能力可以通过在与可溶性CD39蛋白一起温育测试抗体之后检测ATP测试(例如，如在实例方法中产生的具有SEQ ID NO 44或45的氨基酸序列的蛋白质任选地进一步包括纯化标签或其它功能性或非功能性非CD39衍生的氨基酸序列)。(参见，例如，实例，方法。简言之，ATP可以使用Cell Titer GloTM(Promega)在测定中定量，其中测试抗体的剂量范围与实例1中描述的可溶性重组人CD39蛋白在37℃下一起温育1小时。在加入CTG试剂之前，在37℃下将20μM ATP加入板中持续另外30分钟。在黑暗中短暂温育5分钟之后，使用EnspireTM发光计对发射光进行定量。
抑制表达CD39蛋白的细胞的抗体的能力可以通过在测试抗体与细胞(例如Ramos细胞、与CD39转染的细胞等)一起温育之后检测ATP进行测试。参见，例如，实例，方法。细胞可以在37℃下与测试抗体一起温育1小时。然后在37℃下，将细胞与20μM ATP再温育1小时。将板在400g下离心2分钟，并且将细胞上清液在发光微量培养板(白色孔)中转移。将CTG加入到上清液中，并且在黑暗中温育5分钟之后，使用EnspireTM发光计对发射光进行定量。通过将抗体存在下的发射光与单独的ATP(最大光发射)以及与细胞一起的ATP(最小光发射)进行比较，确定抗CD39抗体功效。
在抗体的存在下，ATP到AMP水解的减少、和/或ATP的增加和/或AMP生成的减少表明抗体抑制CD39。在一个实施例中，抗体制剂能够使细胞表达的CD39多肽的酶活性降低至少60％，优选地抗体使细胞中CD39多肽的酶活性降低至少70％、80％或90％，如在将表达CD39多肽的细胞(例如，Ramos细胞)与测试抗体一起温育之后，通过使用Cell Titer GloTM(Promega)检测ATP所评估，例如，如实例方法中。
在一个实施例中，抗体制剂能够使可溶性重组CD39多肽的酶活性降低至少60％(例如在不存在细胞的情况下)，优选地可溶性重组CD39多肽的酶活性降低至少70％、80％或90％，如在将可溶性重组CD39多肽与测试抗体一起温育之后，通过使用Cell Titer GloTM(Promega)检测ATP所评估，例如，如实例方法中。
也可以在间接测定中测量抗体的活性调节免疫细胞(例如，表达腺苷受体的免疫细胞；表达A2A受体的细胞)的活性的能力，例如减轻腺苷介导的淋巴细胞活性的抑制作用、或引起淋巴细胞活性的活化。这可以例如使用细胞因子释放测定解决。在另一个实例中，可以在间接测定中评估抗体调节淋巴细胞的增殖的能力。
在一个实例中，提供了用于产生或标识抗CD39抗体或抗原结合结构域的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供多个样品，其包括结合人CD39多肽的抗体(例如细胞培养上清液、杂交瘤上清液)，
(b)对样品进行纯化步骤，以获得多个样品，每个样品包括纯化的单克隆抗体，使抗体样品中的每一个抗体样品与可溶性细胞外结构域CD39蛋白(例如在不存在细胞的情况下)接触，并且评估其对ATP酶活性的中和，以及
(c)选择步骤(b)的抗体，其导致ATP酶活性的中和，任选地选择导致至少70％、任选地80％或任选地90％的中和的抗体。在一个实施例中，步骤(a)包括用CD39多肽免疫一种或多种非人哺乳动物，并且从此类哺乳动物中获得包括结合人CD39多肽的抗体的多个样品。
在一个实例中，提供了用于产生或标识抗CD39抗体或抗原结合结构域的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供结合人CD39多肽的多种纯化抗体，
(b)使抗体中的每一种抗体与可溶性细胞外结构域CD39蛋白接触，并且评估其对ATP酶活性的中和，以及
(c)选择步骤(b)的抗体，其导致ATP酶活性中和至少70％、任选地80％或任选地90％。
任选地，方法可以进一步包括以下步骤：
(d)使抗体中的每一种抗体与CD39表达性细胞，任选地人B细胞，任选地Ramos人淋巴瘤细胞接触，并且评估ATP酶活性的中和；以及
(e)选择步骤(d)的抗体，其导致ATP酶活性降低至少70％、任选地80％或任选地90％。步骤(b)和(c)可以在步骤(d)和(e)之前或之后进行。
CD39上的表位
一方面，抗体结合存在于细胞表面表达的CD39上的抗原决定簇。
一方面，抗体与抗体I-394、I-395、I-396、I-397或I-398基本上结合相同的表位。在一个实施例中，抗体结合CD39的表位，其至少部分地与抗体I-394、I-395、I-396、I-397或I-398结合的表位重叠，或包含其中的至少一个残基。可以将抗体结合的残基指定为存在于CD39多肽的表面上，例如细胞表面上表达的CD39多肽中。
可以测量抗CD39抗体与用CD39突变体转染的细胞的结合，并且与抗CD39抗体结合野生型CD39多肽(例如，SEQ ID NO:1)的能力进行比较。抗CD39抗体与突变体CD39多肽(例如，表1的突变体)之间的结合降低意味着结合亲和力降低(例如，如通过已知方法，如表达特定突变体的细胞的FACS测试，或通过结合突变体多肽的Biacore测试所测量)和/或抗CD39抗体的总结合能力的降低(例如，如通过抗CD39抗体浓度对多肽浓度的图中Bmax的降低所证明)。结合的显著降低表明，当抗CD39抗体结合CD39时，突变残基直接参与抗CD39抗体的结合或与结合蛋白紧密接近。
在一些实施例中，结合的显著降低意指相对于抗体与野生型CD39多肽之间的结合，抗CD39抗体与突变体CD39多肽之间的结合亲和力和/或能力降低大于40％、大于50％、大于55％、大于60％、大于65％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％或大于95％。在某些实施例中，结合降低到可检测限度以下。在一些实施例中，当抗CD39抗体与突变体CD39多肽的结合小于抗CD39抗体与野生型CD39多肽之间观察到的结合的50％(例如，小于45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％或10％)时，证明结合显著降低。
在一些实施例中，提供了抗CD39抗体，其对突变体CD39多肽显示出显著更低的结合，其中与结合不包括此类一个或多个取代的野生型CD39多肽(例如SEQ ID NO:1的多肽)相比，包括被抗体I-394、I-395、I-396、I-397、I-398或I-399结合的氨基酸残基的区段中的残基被不同的氨基酸取代。
在一些实施例中，提供结合抗体I-394结合的CD39上的表位的抗CD39抗体(例如，除I-394之外)。
在本文的任何实施例中，抗体可以表征为除PCT公开第WO2009/095478号中所引用的BY40、BY12或BA54g之外的抗体(或共享其CDR的抗体)，所述PCT公开的公开内容通过引用并入本文。
一方面，抗CD39抗体与CD39多肽的结合降低，所述CD39多肽在选自由以下组成的组的残基处具有突变：Q96、N99、E143和R147(参考SEQ ID NO:1)；任选地，突变体CD39多肽具有突变：Q96A、N99A、E143A和R147E。一方面，抗CD39抗体结合CD39上的表位，其包括选自由以下组成的组的氨基酸残基(例如，残基中的一个、两个、三个或四个残基)：Q96、N99、E143和R147(参考SEQ ID NO:1)。
在一个实施例中，在每种情况下相对于抗体与包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列的野生型CD39多肽之间的结合，抗体与突变体CD39多肽的结合降低，所述突变体CD39多肽包括选自由以下组成的组的一个或多个(或所有)残基处的突变：R138、M139和E142(参考SEQID NO:1)。
在一个实施例中，在每种情况下相对于抗体与包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列的野生型CD39多肽之间的结合，抗体与突变体CD39多肽的结合降低，所述突变体CD39多肽包括选自由以下组成的组的一个或多个(或所有)残基处的突变：K87、E100和D107(参考SEQID NO:1)。
在一个实施例中，在每种情况下相对于抗体与包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列的野生型CD39多肽之间的结合，抗体与突变体CD39多肽的结合降低，所述突变体CD39多肽包括选自由以下组成的组的一个或多个(或所有)残基处的突变：N371、L372、E375、K376和V377(参考SEQ ID NO:1)。
示例性抗体可变区序列
根据本公开的示例性抗CD39 VH和VL对是抗体I-394的VH和VL对，以下列出了其重链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NO:6)，并且以下列出了其轻链可变区的氨基酸序列(SEQID NO:7)。在SEQ ID NO:6和7中为根据Kabat编号的CDR加下划线。任选地，VH和VL包括(例如，被修饰以掺入有)人受体框架。在一个实施例中，本公开的抗CD39抗体包括具有SEQ IDNO:6的氨基酸序列的重链可变区的VH CDR1、CDR2和/或CDR3(例如，根据Kabat编号)。在一个实施例中，本公开的抗CD39抗体包括具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区的VLCDR1、CDR2和/或CDR3(例如，根据Kabat编号)。在一个实施例中，本公开的抗CD39抗体包括VH和VL，所述VH包括具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区的Kabat CDR1、CDR2和/或CDR3，所述VL包括具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区的Kabat CDR1、CDR2和/或CDR3。
I-394VH：
EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGRTLEWIGYIVPLNGGSTFNQKFKGRATLTVNTSSRTAYMELRSLTSEDSAAYYCARGGTRFAYWGQGTLVTVSA
(SEQ ID NO:6)
I-394VL：
DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDNFGVSFMYWFQQKPGQPPNLLIYGASNQGSGVPARFRGSGSGTDFSLNIHPMEADDTAMYFCQQTKEVPYTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO:7)
抗CD39抗体可以例如包括：HCDR1，其包括氨基酸序列：DYNMH(SEQ ID NO:8)，或其至少4个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸取代；HCDR2，其包括氨基酸序列：YIVPLNGGSTFNQKFKG(SEQ ID NO:9)，或其至少4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸取代；HCDR3，其包括氨基酸序列：GGTRFAY(SEQ ID NO:10)，或其至少4个、5个或6个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸取代；LCDR1，其包括氨基酸序列：RASESVDNFGVSFMY(SEQ ID NO:11)，或其至少4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸取代；LCDR2区域，其包括氨基酸序列：GASNQGS(SEQID NO:12)，或其至少4个、5个或6个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸取代；和/或I-394的LCDR3区域，其包括氨基酸序列：QQTKEVPYT(SEQ ID NO:13)，或其至少4个、5个、6个、7个或8个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以缺失或被不同的氨基酸取代。CDR位置可以根据Kabat编号。
根据本公开的另一个示例性抗CD39 VH和VL对是抗体I-395的抗体，以下列出了其重链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NO:14)，并且以下列出了其轻链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NO:15)。在SEQ ID NO:14和15中为根据Kabat编号的CDR加下划线。任选地，VH和VL包括(例如，被修饰以掺入有)人受体框架。在一个实施例中，本公开的抗CD39抗体包括具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变区的VH CDR1、CDR2和/或CDR3(例如，根据Kabat编号)。在一个实施例中，本公开的抗CD39抗体包括具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的轻链可变区的VL CDR1、CDR2和/或CDR3(例如，根据Kabat编号)。在一个实施例中，本公开的抗CD39抗体包括VH和VL，所述VH包括具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变区的KabatCDR1、CDR2和/或CDR3，所述VL包括具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的轻链可变区的KabatCDR1、CDR2和/或CDR3。
I-395VH：
EVQLQQSGPELVKPGASVRMSCKASGYTFTDYNMHWVKKNHGKGLEWIGYINPNNGGTTYNQKFKGKATLTVNTSSKTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRGGTRFASWGQGTLVTVSA
(SEQ ID NO:14)
I-395VL：
NIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDNYGISFMYWFQQKPGQPPKLLIYAASTQGSGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPMEEDDTAMYFCQQSKEVPFTFGSGTKLEIK
(SEQ ID NO:15)
抗CD39抗体可以例如包括：HCDR1，其包括氨基酸序列：DYNMH(SEQ ID NO:16)，或其至少4个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸取代；HCDR2，其包括氨基酸序列：YINPNNGGTTYNQKFKG(SEQ ID NO:17)，或其至少4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸取代；HCDR3，其包括氨基酸序列：GGTRFAS(SEQ ID NO:18)，或其至少4个、5个、6个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸取代；LCDR1，其包括氨基酸序列：RASESVDNYGISFMY(SEQ ID NO:19)，或其至少4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸取代；LCDR2区域，其包括氨基酸序列：AASTQGS(SEQ ID NO:20)，或其至少4个、5个或6个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸取代；和/或I-396的LCDR3区域，其包括氨基酸序列：QQSKEVPFT(SEQ ID NO:21)，或其至少4个、5个、6个、7个或8个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以缺失或被不同的氨基酸取代。CDR位置可以根据Kabat编号。
根据本公开的另一个示例性抗CD39 VH和VL对是抗体I-396的抗体，以下列出了其重链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NO:22)，并且以下列出了其轻链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NO:23)。在SEQ ID NO:22和23中为根据Kabat编号的CDR加下划线。任选地，VH和VL包括(例如，被修饰以掺入有)人受体框架。在一个实施例中，本公开的抗CD39抗体包括具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链可变区的VH CDR1、CDR2和/或CDR3(例如，根据Kabat编号)。在一个实施例中，本公开的抗CD39抗体包括具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的轻链可变区的VL CDR1、CDR2和/或CDR3(例如，根据Kabat编号)。在一个实施例中，本公开的抗CD39抗体包括VH和VL，所述VH包括具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链可变区的KabatCDR1、CDR2和/或CDR3，所述VL包括具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的轻链可变区的KabatCDR1、CDR2和/或CDR3。
I-396VH：
EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCIVSGFNIKDTYINWVKQRPEQGLEWIGRIDPANGNTKYDPKFQGKATMTSDTSSNTAYLHLSSLTSDDSAVYYCARWGYDDEEADYFDSWGQGTTLTVSS
(SEQ ID NO:22)
I-396VL：
DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGQPPKLLIYAASNQGSG VPARFSGSGSGTDFSLNILPMEEVDAAMYFCHQSKEVPWTFGGGTKLEIK
(SEQ ID NO:23)
抗CD39抗体可以例如包括：HCDR1，其包括氨基酸序列：DTYIN(SEQ ID NO:24)，或其至少4个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸取代；HCDR2，其包括氨基酸序列：RIDPANGNTKYDPKFQG(SEQ ID NO:25)，或其至少4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸取代；HCDR3，其包括氨基酸序列：WGYDDEEADYFDS(SEQ IDNO:26)，或其至少4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸取代；LCDR1，其包括氨基酸序列：RASESVDNYGISFMN(SEQ ID NO:27)，或其至少4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸取代；LCDR2区域，其包括氨基酸序列：AASNQGS(SEQ ID NO:28)，或其至少4个、5个或6个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸取代；和/或I-396的LCDR3区域，其包括氨基酸序列：HQSKEVPWT(SEQ ID NO:29)，或其至少4个、5个、6个、7个或8个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以缺失或被不同的氨基酸取代。CDR位置可以根据Kabat编号。
根据本公开的另一个示例性抗CD39 VH和VL对是抗体I-399的抗体，以下列出了其重链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NO:30)，并且以下列出了其轻链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NO:31)。在SEQ ID NO:30和31中为根据Kabat编号的CDR加下划线。任选地，VH和VL包括(例如，被修饰以掺入有)人受体框架。在一个实施例中，本公开的抗CD39抗体包括具有SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链可变区的VH CDR1、CDR2和/或CDR3(例如，根据Kabat编号)。在一个实施例中，本公开的抗CD39抗体包括具有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的轻链可变区的VL CDR1、CDR2和/或CDR3(例如，根据Kabat编号)。在一个实施例中，本公开的抗CD39抗体包括VH和VL，所述VH包括具有SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链可变区的KabatCDR1、CDR2和/或CDR3，所述VL包括具有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的轻链可变区的KabatCDR1、CDR2和/或CDR3。
I-399VH：
PVQLQQPGAEVVMPGASVKLSCKASGYTFTSFWMNWMRQRPGQGLEWIGEIDPSDFYTNSNQRFKGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARGDFGWYFDVWGTGTSVTVSS
(SEQ ID NO:30)
I-399VL：
EIVLTQSPTTMTSSPGEKITFTCSASSSINSNYLHWYQQKPGFSPKLLIYRTSNLASGVPTRF SGSGSGTSYSLTIGTMEAEDVATYYCQQGSSLPRTFGGGTKLEIK
(SEQ ID NO:31)
抗CD39抗体可以例如包括：HCDR1，其包括氨基酸序列：SFWMN(SEQ ID NO:32)，或其至少4个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸取代；HCDR2，其包括氨基酸序列：EIDPSDFYTNSNQRFKG(SEQ ID NO:33)，或其至少4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸取代；HCDR3，其包括氨基酸序列：GDFGWYFDV(SEQ ID NO:34)，或其至少4个、5个或6个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸取代；LCDR1，其包括氨基酸序列：SASSSINSNYLH(SEQ ID NO:35)，或其至少4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸取代；LCDR2区域，其包括氨基酸序列：RTSNLAS(SEQ ID NO:36)，或其至少4个、5个或6个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸取代；和/或I-399的LCDR3区域，其包括氨基酸序列：QQGSSLPRT(SEQ ID NO:37)，或其至少4个、5个、6个、7个或8个连续氨基酸的序列，任选地其中这些氨基酸中的一个或多个氨基酸可以缺失或被不同的氨基酸取代。CDR位置可以根据Kabat编号。
在任何I-394、I-395、I-396和I-399抗体中，HCDR1、2、3和LCDR1、2、3序列(每个CDR独立地，或所有CDR)可以被指定为Kabat编号系统中的那些(如通过下划线在VH和VL序列中所示)、Chotia编号系统中的那些、或IMGT编号系统中的那些、或任何其它合适的编号系统。
在任何方面，指定的可变区，FR和/或CDR序列可以包括一个或多个序列修饰，例如取代(1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、或更多个序列修饰)。在一个实施例中，取代是保守修饰。
另一方面，抗CD39化合物包括VH结构域，其与SEQ ID NO:6的VH结构域具有至少约60％、70％或80％的序列同一性，任选地至少约85％、90％、95％、97％、98％或99％的同一性。另一方面，抗CD39抗体包括VL结构域，其与SEQ ID NO:7的VL结构域具有至少约60％、70％或80％的序列同一性，任选地至少约85％、90％、95％、97％、98％或99％的同一性。
抗体的片段和衍生物(其被本申请中使用的术语“抗体(antibody)”或“抗体(antibodies)”涵盖，除非另有说明或上下文明显矛盾)可以通过本领域已知的技术产生。“片段”包括完整抗体的一部分，通常是抗原结合位点或可变区。抗体片段的实例包含Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2和Fv片段；双体；任何抗体片段是具有由一个不间断的连续氨基酸残基序列组成的一级结构的多肽(在本文中称为“单链抗体片段”或“单链多肽”)，包含但不限于(1)单链Fv分子(2)仅含有一个轻链可变结构域的单链多肽，或含有轻链可变结构域的三个CDR，无相关的重链部分的其片段和(3)仅含有一个重链可变区的单链多肽，或含有重链可变区的三个CDR，无相关的轻链部分的其片段；和由抗体片段形成的多特异性(例如，双特异性)抗体。尤其包含纳米抗体、结构域抗体、单结构域抗体或“dAb”。
在某些实施例中，可以在插入到表达载体中之前，修饰产生抗体的杂交瘤的DNA，例如，通过用编码序列取代人重链和轻链恒定结构域代替同源非人类序列(例如，Morrison等人，《美国国家科学院院刊(PNAS)》pp.6851(1984))，或通过共价连接免疫球蛋白编码序列全部或部分非免疫球蛋白多肽的编码序列。以所述方式，制备具有原始抗体的结合特异性的“嵌合”或“杂合”抗体。通常，此类非免疫球蛋白多肽取代抗体的恒定结构域。
任选地，抗体是人源化的。“人源化”形式的抗体是特异性嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或抗体的其它抗原结合子序列)，其含有衍生自鼠免疫球蛋白的最小序列。在大多数情况下，人源化抗体是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自受体的互补决定区(CDR)的残基被来自原始抗体(供体抗体)的CDR的残基替换，同时维持原始抗体所需的特异性、亲和力和能力。
在一些情况下，人免疫球蛋白的Fv框架残基可以被对应的非人残基替换。更进一步，人源化抗体可以包括在受体抗体或导入的CDR或框架序列中未发现的残基。进行这些修饰以进一步改进和优化抗体性能。通常，人源化抗体将包括基本上全部至少一个、并且通常两个可变结构域，其中所有或基本上所有CDR区对应于原始抗体的那些，并且所有或基本上所有FR区是人免疫球蛋白共有序列中的那些。人源化抗体最佳地还将包括免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常是人免疫球蛋白恒定区的至少一部分。另外的细节参见Jones等人，《自然(Nature)》，321,pp.522(1986)；Reichmann等人，《自然(Nature)》，332,pp.323(1988)；Presta，《结构生物学评论(Curr.Op.Struct.Biol.)》2,pp.593(1992)；Verhoeyen等人，《科学(Science)》，239,pp.1534；以及美国专利第4,816,567号，其全部公开内容通过引用并入本文。)用于人源化抗体的方法是本领域熟知的。
用于制备人源化抗体的人可变结构域，轻链和重链两者的选择对于降低抗原性非常重要。根据所谓的“最佳拟合”方法，针对已知人可变结构域序列的整个文库，筛选抗体的可变结构域的序列。然后接受最接近小鼠的人序列作为人源化抗体的人框架(FR)(Sims等人，《免疫学杂志(J.Immunol.)》151,pp.2296(1993)；Chothia和Lesk，《分子液体杂志(J.Mol.)》，196,1987,pp.901)。另一种方法使用来自特定轻链或重链亚组的所有人抗体的共有序列的特定框架。相同的框架可以用于几种不同的人源化抗体(Carter等人，《美国国家科学院院刊(PNAS)》89,pp.4285(1992)；Presta等人，《免疫学杂志(J.Immunol.)》，151,p.2623(1993))。
更重要的是，抗体被人源化，保留对CD39的高亲和力和其它有利的生物学特性。为了实现此目标，根据一种方法，通过使用亲本和人源化序列的三维模型分析亲本序列和各种概念性人源化产物的过程，制备人源化抗体。三维免疫球蛋白模型通常是可获得的，并且是本领域技术人员熟悉的。可获得计算机程序，其说明和显示所选候选免疫球蛋白序列的可能的三维结构。检查这些显示允许分析残基在候选免疫球蛋白序列的功能中的可能作用。以此方式，可以从共有序列和输入序列中选择并组合FR残基，从而实现所需的抗体特性。
制备“人源化”单克隆抗体的另一种方法是使用转基因鼠(XenoMouse)(Abgenix，Fremont，CA)作为用于免疫的小鼠。转基因鼠是一种小鼠宿主，根据其免疫球蛋白基因被功能性人免疫球蛋白基因替换。因此，由此小鼠或由此小鼠的B细胞制备的杂交瘤产生的抗体已经人源化。转基因鼠描述于美国专利第6,162,963号中，其通过引用以其整体并入本文。
人抗体也可以根据各种其它技术产生，如通过使用已经被工程化以表达人抗体库的其它转基因动物用于免疫(Jakobovitz等人，《自然(Nature)》362(1993)255)，或通过使用噬菌体展示方法从抗体库选择。此类技术是本领域技术人员已知的，并且可以从本申请公开的单克隆抗体开始实施。
抗CD39抗体可以掺入药物调配物中，所述药物调配物包括1mg/ml到500mg/ml的浓度，其中所述调配物的pH为2.0到10.0。调配物可以进一步包括缓冲系统、一种或多种防腐剂、一种或多种张力剂、一种或多种螯合剂、稳定剂和表面活性剂。在一个实施例中，药物调配物是含水调配物，即包括水的调配物。此类调配物通常是溶液或悬浮液。在另外的实施例中，药物调配物是水溶液。术语“含水调配物”定义为包括至少50％w/w水的调配物。同样，术语“水溶液”定义为包括至少50％w/w水的溶液，并且术语“水性悬浮液”定义为包括至少50％w/w水的悬浮液。
在另一个实施例中，药物调配物是冻干调配物，医师或患者在使用之前加入溶剂和/或稀释剂。
在另一个实施例中，药物调配物是干燥调配物(例如，冷冻干燥或喷雾干燥)，无需任何预先溶解即可使用。
另一方面，药物调配物包括此类抗体的水溶液和缓冲液，其中抗体以1mg/ml或更高的浓度存在，并且其中所述调配物的pH为约2.0到约10.0。
在另一个实施例中，调配物的pH处于选自由以下组成的列表的范围内：约2.0到约10.0、约3.0到约9.0、约4.0到约8.5、约5.0到约8.0、和约5.5到约7.5。
在另外的实施例中，缓冲剂选自由以下组成的组：乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸盐、甘氨酰甘氨酸、组氨酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠和三(羟甲基)-氨基甲烷、二羟乙甘氨酸、三甲基甘氨酸、羟基丁二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、天冬氨酸或其混合物。这些特定缓冲液中的每一种构成替代性实施例。
在另外的实施例中，调配物进一步包括药学上可接受的防腐剂。在另外的实施例中，调配物进一步包括等渗剂。在另外的实施例中，调配物还包括螯合剂。在另外的实施例中，调配物进一步包括稳定剂。在另外的实施例中，调配物进一步包括表面活性剂。为方便起见，参考《雷明顿：药学技术与实践(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)》，第19版，1995。
肽药物调配物中可能存在其它成分。此类附加成分可以包含润湿剂、乳化剂、抗氧化剂、填充剂、张力调节剂、螯合剂、金属离子、油质媒剂、蛋白质(例如人血清白蛋白、明胶或蛋白质)和两性离子(例如氨基酸，如甜菜碱、牛磺酸、精氨酸、甘氨酸、赖氨酸和组氨酸)。当然，此类额外的成分不应对药物调配物的总体稳定性产生不利影响。
含有抗体的药物组合物可以在几个部位施用于需要此类治疗的患者，例如，在局部部位，例如皮肤和粘膜部位，在旁路吸收的部位，例如，在动脉中、静脉中、心脏和涉及吸收的部位施用，例如，在皮肤、皮下、肌肉或腹部施用。药物组合物的施用可以通过几种施用途径，例如皮下、肌肉内、腹膜内、静脉内、舌、舌下、口腔、口中、口服、胃和肠、鼻，肺，例如，通过细支气管和肺泡或其组合，表皮、真皮、透皮、阴道、直肠、眼，例如通过结膜、尿道和肠胃外给需要此类治疗的患者。
也可以通过检查其它已经开发的治疗性单克隆抗体的经验确定合适的抗体调配物。已经证明几种单克隆抗体在临床情况下是有效的，如美罗华(利妥昔单抗)、赫赛汀(曲妥珠单抗)、索雷尔(奥马珠单抗)、百克沙(托西莫单抗)、坎帕斯(阿仑单抗)、泽娃灵、Oncolym和类似的调配物可以与抗体一起使用。例如，可以在100mg(10mL)或500mg(50mL)一次性小瓶中以10mg/mL的浓度供应单克隆抗体，调配用于在9.0mg/mL氯化钠、7.35mg/mL柠檬酸钠二水合物、0.7mg/mL聚山梨醇酯80和无菌注射用水中IV施用。将pH调节到6.5。在另一个实施例中，以包括约20mM柠檬酸钠、约150mM NaCl的调配物供应抗体，pH为约6.0。
疾病的诊断和治疗
还提供了使用如本文所述的抗CD39抗体治疗个体，特别是人个体的方法。在一个实施例中，本公开提供了如本文所述的抗体在制备用于施用于人类患者的药物组合物中的用途。通常，个体患有癌症或传染病(例如，病毒性感染、细菌性感染)或具有其风险。在一个实施例中，个体在循环中和/或组织样品(例如，肿瘤或肿瘤相邻组织样品)中具有可检测的可溶性(细胞外)CD39蛋白。
例如，一方面，提供了恢复或增强有需要的个体中淋巴细胞的活性的方法，其包括将本公开的中和抗CD39抗体施用于所述个体的步骤。抗体可以是例如人或人源化抗CD39抗体，其特异性结合并中和“血管”CD39的可溶性和膜形式的ATP酶活性，而不结合CD39-L1、L2、L3和/或L4，并且其任选地基本上不被人CD16结合(并且任选地进一步不被其它人Fcγ受体，如CD32a、CD32b、或CD64结合)。由于在除血管CD39之外的同种型上缺乏结合，此类抗体将具有减少的不需要的副作用或毒性，并且将减少由于消耗或对脉管系统中表达CD39的内皮细胞的其它Fc介导的影响而导致的不需要的副作用或毒性。
在一个实施例中，方法涉及增加患有疾病的个体中淋巴细胞(例如，T细胞)的活性，其中增加的淋巴细胞活性是有益的，或由免疫抑制、免疫抑制细胞或例如由CD4 T细胞、CD8 T细胞、B细胞生成的腺苷引起或表征。方法特别适用于例如治疗患有实体瘤的个体，其中怀疑肿瘤微环境(以及其中CD39介导的腺苷产生)可能导致免疫系统缺乏识别(免疫逃逸)。肿瘤环境(肿瘤组织或肿瘤邻近组织)可以例如通过CD39表达的免疫细胞，例如，CD4 T细胞、CD8 T细胞、B细胞的存在表征。
更具体地说，方法和组合物用于治疗多种癌症和其它增殖性疾病和传染病。因为这些方法通过减少抑制淋巴细胞的抗靶细胞(例如，抗肿瘤)活性的腺苷，并且可能另外通过增加可以增加淋巴细胞的抗肿瘤活性的ATP起作用，它们适用于非常广泛范围的癌症和传染病。在一个实施例中，抗CD39组合物可用于治疗个体的癌症，所述个体是弱反应者(或)对用中和人PD-1的抑制活性，例如抑制PD-1与PD-L1之间的相互作用的试剂的治疗不敏感。可以治疗的癌症的代表性实例尤其包含实体瘤，其中肿瘤微环境中的腺苷可能在抑制抗肿瘤免疫应答中起强大作用。在一个实施例中，用抗CD39抗体治疗的人患者患有肝癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌，包含头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、去势抵抗性前列腺癌(CRPC)、黑色素瘤、子宫癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、非霍奇金氏淋巴瘤、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、环境诱发的癌症，包含由石棉诱发的那些癌症，血液学恶性肿瘤，包含例如多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、急性髓性淋巴瘤、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、蕈样真菌病、间变性大细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和前体T淋巴母细胞淋巴瘤、以及所述癌症的任何组合。本公开还适用于转移性癌症的治疗。可以在治疗之前、期间或之后，测试或选择患者的上述临床属性中的一种或多种。
在一个实施例中，抗CD39抗体用于治疗癌症特征可检测和/或升高水平的可溶性(细胞外)CD39蛋白，例如在循环和/或组织中，例如在肿瘤或肿瘤邻近组织中。
在一个实施例中，抗CD39抗体用于治疗以表达CD39的恶性细胞为特征的癌症。
在一个实施例中，抗CD39抗体以有效实现和/或维持个体的血液浓度为至少EC50、任选地EC70、任选地基本上EC100的量施用(例如，持续1周、2周、3周、4周，和/或直到随后施用抗原结合化合物)，用于中和CD39、任选地sCD39、任选地memCD39的酶活性。在一个实施例中，抗CD39抗体的活性量是有效实现在个体的血管外组织中中和CD39、任选地sCD39、任选地memCD39的酶活性的EC50、任选地EC70、任选地基本上EC100的量。在一个实施例中，抗CD39抗体的活性量是在个体中有效实现(或维持)EC50、任选地EC70、任选地基本上EC100，用于抑制或中和CD39、任选地sCD39、任选地memCD39的酶活性的量。
任选地，在一个实施例中，与涉及通过ADCC消除表达CD39的肿瘤细胞的一些抗体相比(例如，其可以在等于或基本上低于提供受体饱和的浓度的情况下提供完全功效)，抗CD39抗体不表现出显著的Fcγ受体介导的活性，并且以有效中和任选地进一步CD39的酶活性，而基本上不引起CD39表达下调的量施用所需的一段时间，例如1周、2周、一个月、直到抗CD39抗体的下一次连续施用。
在一个实施例中，抗CD39抗体以在个体中有效实现和/或维持(例如，持续1周、2周、3周、4周，和/或直到抗CD39抗体的随后施用)血液浓度为至少EC50、任选地EC70、任选地基本上EC100，用于抑制CD39介导的ATP到AMP的分解代谢的量施用(例如，通过评估sCD39的ATP酶活性的中和；通过评估可溶性(细胞外)CD39蛋白的ATP酶活性的中和，参见实例5)。
在一个实施例中，提供了用于治疗或预防个体癌症的方法，所述方法包括：以实现或维持循环中，任选地目标血管外组织(例如，肿瘤或肿瘤环境)中的浓度在指定的时间段内高于循环中CD39表达性细胞50％、70％或完全(例如，90％)受体饱和所需的浓度(例如，如PBMC中所评估)的量向患有疾病的个体施用抗CD39抗体。任选地，实现的浓度比特定受体饱和所需的浓度高至少20％、50％或100％。
在一个实施例中，提供了用于治疗或预防个体癌症的方法，所述方法包括：以实现或维持循环中，任选地目标血管外组织(例如，肿瘤或肿瘤环境)中的浓度在指定的时间段内高于EC50，任选地EC70或任选地EC100，用于结合CD39表达性细胞的量向个体施用抗CD39抗体(例如，如通过流式细胞术评估，通过在CD39表达性细胞，例如如实例方法中的Ramos细胞上滴定抗CD39抗体)。任选地，实现的浓度比EC50、任选地EC70或任选地EC100高至少20％、50％或100％，用于结合CD39表达性细胞。
EC50、EC70或EC100可以在例如用于中和CD39的酶活性的细胞测定中进行评估，如本文实例中所示，例如，通过对ATP变为AMP(或ATP变为下游腺苷)的水解进行定量，在B细胞中中和ATP的酶活性，参见实例，方法。关于CD39的酶活性的中和，“EC50”是指关于酶活性的中和，产生其最大响应或功效的50％的抗CD39抗体的有效浓度。关于CD39的酶活性的中和，“EC70”是指产生其最大响应或功效的70％的抗CD39抗体的有效浓度。关于CD39的酶活性的中和，“EC100”是指关于酶活性的此类中和，产生其基本上最大响应或功效的抗CD39抗体的有效浓度。
在一些实施例中，特别是对于实体瘤的治疗，实现的浓度被设计成导致组织(在脉管系统之外，例如在肿瘤或肿瘤环境中)中的浓度至少对应于用于中和酶活性的EC50或EC70，任选地约，或至少约EC100。
在一个实施例中，抗CD39抗体的量处于1mg/kg与20mg/kg体重之间。在一个实施例中，将量每周一次、每两周一次、每月一次或每两个月一次施用于个体。
在一个实施例中，提供了治疗患有癌症的人个体的方法，其包括：向个体施用有效量的本公开的抗CD39抗体至少一个施用周期(任选地至少2个、3个、4个或更多个施用周期)，其中周期为八周或更短的时间段，其中对于至少一个周期中的每一个周期来说，以1-20mg/kg体重的剂量施用抗CD39抗体剂量中的一剂、两剂、三剂或四剂。在一个实施例中，抗CD39抗体通过静脉内输注施用。
用于治疗人类的合适的治疗方案包含，例如，向患者施用如本文所公开的量的抗CD39抗体，其中方法包括在至少一个施用周期中，施用至少一个剂量的抗CD39抗体。任选地，施用至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、或8个剂量的抗CD39抗体。在一个实施例中，施用周期为2周与8周之间。
在一个实施例中，提供了用于治疗或预防个体疾病(例如，癌症、实体瘤、血液肿瘤)的方法，所述方法包括向患有疾病(例如，癌症、实体瘤、血液肿瘤)的个体施用中和CD39的酶活性的抗CD39抗体至少一个施用周期，施用周期包括抗CD39抗体的至少第一次和第二次(以及任选地第3次、第4次、第5次、第6次、第7次和/或第8次或进一步)施用，其中抗CD39抗体以有效实现或维持两次连续施用之间抗CD39抗体的血液(血清)浓度为至少0.1μg/ml，任选地至少0.2μg/ml，任选地至少1μg/ml，或任选地至少2μg/ml(例如，用于治疗血液肿瘤)，或任选地至少约1μg/ml、2μg/ml、10μg/ml或20μg/ml，例如1-100μg/ml、1-50μg/ml、1-20μg/ml或1-10μg/ml之间(例如，用于治疗实体瘤，用于治疗血液肿瘤)的量施用。在一个实施例中，维持指定的连续血液浓度，其中在指定时间段的持续时间内(例如，在抗体的两次施用之间、数周、1周、2周、3周、4周)，血液浓度基本上不下降到指定的血液浓度之下，即尽管血液浓度可以在指定时间段期间变化，但维持的指定血液浓度代表最小或“低谷”浓度。在一个实施例中，抗CD39抗体的治疗活性量是能够在血液和/或组织中提供用于中和CD39的酶活性的(至少)EC50浓度，任选地EC70浓度，任选地EC100浓度至少约1周、约2周或约一个月的时间段，随后施用抗体的此类抗体的量。
在用本公开的抗CD39抗体治疗的过程之前或期间，可以在患者的肿瘤内和/或邻近患者的肿瘤评估存在或水平或可溶性(细胞外)CD39蛋白、CD39表达性细胞、腺苷、ATP、ADP和/或AMP水平，以评估患者是否适合治疗(例如，预测患者是否可能响应治疗)。增加的存在或水平或可溶性(细胞外)CD39、CD39表达性细胞、腺苷、ATP、ADP和/或AMP的水平可以指示个体适合用(例如，可能受益于)本公开的抗CD39抗体(包含但不限于抑制底物结合的CD39的抗体)治疗。
在用本公开的抗CD39抗体治疗的过程之前或期间，还可以任选地在患者的肿瘤内和/或邻近患者的肿瘤评估腺苷、ADP和/或AMP水平，以评估患者是否受益于用抗CD39抗体的治疗。与治疗(或抗体的给药)之前的水平相比，施用(或抗体的给药)后腺苷、ATP、ADP和/或AMP的水平降低可以指示个体正在受益于用本公开的抗CD39抗体(包含但不限于抑制底物结合的CD39的抗体)治疗。任选地，如果患者正在受益于用抗CD39抗体治疗，则方法可以进一步包括向患者施用另外剂量的抗CD39抗体(例如，继续治疗)。
在一个实施例中，评估患者的肿瘤组织样品内和/或邻近患者的肿瘤组织样品的腺苷、ADP和/或AMP水平包括：从患者获得选自由以下组成的组的人组织的生物样品：来自癌症患者的组织，例如，癌组织、接近或在癌症的外周的组织、癌症邻近组织、邻近非肿瘤组织、或正常邻近组织，并且检测组织内的腺苷、ATP、ADP和/或AMP水平。来自患者的水平可以是与参考水平相比较的水平，例如，对应于健康个体。
在一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗或预防有需要的个体的癌症的方法，所述方法包括：
a)在循环中或肿瘤环境中，任选地在肿瘤内和/或邻近组织内，检测可溶性(细胞外)CD39蛋白和/或CD39表达性细胞，和
b)确定可溶性(细胞外)CD39蛋白和/或CD39表达性细胞包括在循环中或肿瘤环境中，任选地以与参考水平(例如，对应于健康个体或未从抗CD39抗体获得实质性益处的个体)相比增加的水平向个体施用抗CD39抗体。CD39表达性细胞可以包括肿瘤细胞或白细胞，例如循环或肿瘤浸润细胞，例如CD4T细胞、CD8 T细胞、TReg细胞、B细胞。
在一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗或预防有需要的个体的癌症的方法，所述方法包括：
a)评估个体在任选地循环中，任选地在肿瘤内和/或在邻近组织内是否具有可检测的可溶性(细胞外)CD39，和
b)检测到可溶性(细胞外)CD39，任选地以与参考水平(例如，对应于健康个体或未从本公开的抗CD39抗体获得实质性益处的个体)相比增加的水平向个体施用本公开的抗CD39抗体。
任选地，在任何方法中，检测肿瘤环境内的可溶性CD39蛋白和/或CD39表达性细胞(或腺苷、ATP、ADP和/或AMP)包括：从个体获得包括癌组织和/或接近或在癌症的外周的组织(例如，癌症邻近组织、邻近非肿瘤组织、或正常邻近组织)的生物样品，并且检测sCD39蛋白、CD39表达性细胞(或腺苷、ATP、ADP和/或AMP)的水平。CD39表达性细胞可以包括例如肿瘤细胞、CD4 T细胞、CD8 T细胞、TReg细胞、B细胞。
患有癌症的个体可以用不具有先前的检测步骤的抗CD39抗体进行治疗，以评估sCD39的存在和/或CD39在循环细胞或肿瘤微环境中的细胞上(例如，在肿瘤细胞、CD4 T细胞、CD8 T细胞、TReg细胞、B细胞上)的表达。任选地，治疗方法可以包括检测来自血液或个体的肿瘤的生物样品中的CD39核酸或多肽的步骤(例如，癌组织、接近或在癌症的外围的组织、癌症邻近组织、邻近非肿瘤组织、或正常邻近组织)。确定生物样品包括表达(例如，与参考相比，突出表达、以高水平表达CD39、用抗CD39抗体高强度染色)CD39的细胞表明患者患有可能从用抑制CD39的药剂治疗获得很大益处的癌症。在一个实施例中，方法包括确定生物样品中CD39核酸或多肽的表达水平，并且将水平与对应于健康个体的参考水平进行比较。确定生物样品包括sCD39蛋白和/或以与参考水平相比增加的水平表达CD39核酸或多肽的细胞表明患者患有可以用本公开的抗CD39抗体有利地治疗的癌症。在一个实施例中，检测生物样品中的CD39多肽包括检测可溶性细胞外CD39蛋白。在一个实施例中，检测生物样品中的CD39多肽包括检测恶性细胞、CD4 T细胞、CD8 T细胞、TReg细胞、B细胞的表面上表达的CD39多肽。在一个实施例中，确定生物样品包括突出表达CD39核酸或多肽的细胞表明患者患有可以用本公开的抗CD39抗体有利地治疗的癌症。当提及CD39多肽时，“突出表达”是指CD39多肽在取自给定患者的大量细胞中表达。虽然术语“突出表达”的定义不受精确百分比值的约束，但在一些实例中，被称为“突出表达”的受体将存在于至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更多取自患者的肿瘤细胞上。
确定个体是否患有以表达CD39多肽的细胞为特征的癌症可以例如包括从包括来自癌症环境的细胞(例如，肿瘤或肿瘤邻近组织)的个体获得生物样品(例如，通过进行活组织检查)，使所述细胞与结合CD39多肽的抗体接触，并且检测细胞是否在其表面表达CD39。任选地，确定个体是否具有CD39表达性细胞包括进行免疫组织化学测定。
抗体组合物可以与一种或多种其它治疗剂一起用于单一疗法或联合治疗中，包含通常用于施用抗体的特定治疗目的的试剂。另外的治疗剂通常以针对所治疗的特定疾病或病症的单一疗法中通常用于所述试剂的量和治疗方案施用。此类治疗剂包含但不限于抗癌剂和化学治疗剂，例如能够从肿瘤细胞中引起细胞外ATP释放的化学治疗剂。
在一个实施例中，抗CD39中和抗体缺乏与人CD16的结合，又增强表达CD16的效应细胞(例如，NK细胞或效应T细胞)的活性。因此，在一个实施例中，第二或附加第二治疗剂是抗体或能够诱导ADCC朝其结合的细胞的其它含Fc结构域的蛋白，例如，通过由NK细胞表达的CD16。通常，此类抗体或其它蛋白将包括结合目标抗原的结构域，例如肿瘤细胞上存在的抗原(肿瘤抗原)，以及Fc结构域或其部分，并且将通过抗原结合结构域显示与抗原的结合，并且通过Fc结构域显示与Fcγ受体(例如，CD16)的结合。在一个实施例中，其ADCC活性将至少部分地由CD16介导。在一个实施例中，另外的治疗剂是具有天然或经过修饰的人Fc结构域的抗体，例如来自人IgG1或IgG3抗体的Fc结构域。术语“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或“ADCC”是本领域熟知的术语，并且是指细胞介导的反应，其中表达Fc受体(FcR)的非特异性细胞毒性细胞识别靶细胞上结合的抗体，并且随后引起靶细胞的裂解。介导ADCC的非特异性细胞毒性细胞包含自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。术语“ADCC诱导抗体”是指如通过本领域技术人员已知的一种或多种测定法测量的，证明ADCC的抗体。此类活性的典型特征在于Fc区与各种FcR的结合。不受任何特定机制的限制，本领域技术人员将认识到抗体证明ADCC的能力可以是，例如，通过其亚类(如IgG1或IgG3)、通过引入到Fc结构域中的突变、或通过修饰抗体的Fc结构域中的碳水化合物模式。诱导ADCC的抗体的实例包含利妥昔单抗(用于淋巴瘤、CLL的治疗)、曲妥单抗(用于乳腺癌的治疗)、阿仑单抗(用于慢性淋巴细胞性白血病的治疗)和西妥昔单抗(用于结肠直肠癌、头颈部鳞状细胞癌的治疗)。ADCC增强抗体的实例包含但不限于：GA-101(低岩藻糖基化抗CD20)、玛格图单抗(margetuximab)(Fc增强抗HER2)、美泊利单抗、MEDI-551(Fc工程化抗CD19)、奥比努单抗(obinutuzumab)(糖工程化/低岩藻糖基化抗CD20)、奥卡拉单抗(ocaratuzumab)(Fc工程化抗CD20)、5574/MOR208(Fc工程化抗CD19)。
在一个实施例中，抗CD39中和抗体增强中和人PD-1的抑制活性，例如抑制PD-1与PD-L1之间的相互作用的试剂的功效，特别是弱反应者(或)对用中和人PD-1的抑制活性的试剂的治疗不敏感的个体。因此，在一个实施例中，第二或附加第二治疗剂是中和人PD-1的抑制活性的抗体或其它试剂。
程序性死亡1(PD-1)(也称为“程序性细胞死亡1”)是CD28受体家族的抑制成员。完整的人PD-1序列可以在基因库登录号U64863下找到。抑制或中和PD-1的抑制活性可以涉及使用阻止PD-L1诱导的PD-1信号传导的多肽试剂(例如，抗体、融合于Fc结构域、免疫粘附素等的多肽)。目前市场上或临床评估中至少有六种阻断PD-1/PD-L1途径的试剂。一种试剂是BMS-936558(纳武单抗/ONO-4538，Bristol-Myers Squibb；以前的MDX-1106)。纳武单抗(商品名称)是FDA批准的完全人IgG4抗PD-L1 mAb，其抑制PD-L1配体与PD-1和CD80两者的结合，并且在WO 2006/121168中被描述为抗体5C4，其公开内容通过引用并入本文。对于黑素瘤患者，在3mg/kg的剂量下观察到最显著的OR，而对于其它癌症类型，其为10mg/kg。纳武单抗通常每3周给药10mg/kg，直到癌症进展。术语“降低人PD-1的抑制活性”、“中和PD-1”或“中和人PD-1的抑制活性”是指由于PD-1与其结合配偶体中的一种或多种结合配偶体，如PD-L1或PD-L2的相互作用，PD-1的信号转导能力受到抑制的过程。中和PD-1的抑制活性的试剂减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与其结合配偶体中的一种或多种结合配偶体，如PD-L1、PD-L2的相互作用引起的信号转导。因此，此类试剂可以减少由或通过T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的负共刺激信号，从而增强T细胞效应子功能，如增殖、细胞因子产生和/或细胞毒性。
MK-3475(来自Merck的人IgG4抗PD1 mAb)，也被称为拉波力单抗(lambrolizumab)或派姆单抗(商品名称)已经被FDA批准用于治疗黑素瘤，并且正在其它癌症中测试。派姆单抗以每2周或3周2mg/kg或10mg/kg测试，直到疾病进展。MK-3475，也称为Merck3745或SCH-900475，也在WO2009/114335中描述。
MPDL3280A/RG7446(来自Roche/Genentech的阿特朱单抗，商品名称TecentriqTM，抗PD-L1)是人抗PD-L1 mAb，其含有通过最小化FcγR结合，设计成优化功效和安全性的工程化的Fc结构域和相应的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。每3周施用≤1mg/kg、10mg/kg、15mg/kg和25mg/kg MPDL3280A的剂量，持续长达1年。在3期试验中，在NSCLC中，每三周静脉内输注施用1200mg MPDL3280A。
AMP-224(Amplimmune和GSK)是包括融入Fc结构域的PD-L2细胞外结构域的免疫粘附素。中和PD-1的试剂的其它实例可以包含结合PD-L2(抗PD-L2抗体)和阻断PD-1与PD-L2之间的相互作用的抗体。
匹地立单抗(Pidlizumab)(CT-011；CureTech)(来自CureTech/Teva的人源化IgG1抗PD1 mAb)、匹地立单抗(CT-011；CureTech)(参见例如WO2009/101611)是另一个实例；在三十名患有利妥昔单抗敏感性复发FL的患者中测试试剂，每4周用3mg/kg静脉CT-011与每周375mg/m2剂量的利妥昔单抗组合进行4次输注治疗，持续4周，在首次输注CT-011之后2周开始。
进一步已知的PD-1抗体和其它PD-1抑制剂包含AMP-224(授权GSK的B7-DC/IgG1融合蛋白)、WO2012/145493中所述的AMP-514、、WO2011/066389和US2013/034559中所述的抗体MEDI-4736(杜巴单抗，商品名称ImfinziTM，由AstraZeneca/Medimmune开发的抗PD-L1)、WO2010/077634中所述的抗体YW243.55.S70(抗PD-L1)、MDX-1105，也称为BMS-936559，是WO2007/005874中所述由Bristol-Myers Squibb开发的抗PD-L1抗体、以及WO2006/121168、WO2009/014708、WO2009/114335和WO2013/019906中所述的抗体和抑制剂，其公开内容通过引用在此并入。抗PD1抗体的另外实例公开于WO2015/085847中(Shanghai HengruiPharmaceutical Co.Ltd.)，例如分别具有SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7和/或SEQ ID NO:8的轻链可变结构域CDR1、2和3的抗体，以及分别具有SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:5的重链可变结构域CDR1、2和3的抗体，其中SEQ ID NO参考根据WO2015/085847编号，其公开内容通过引用并入本文。也可以使用与任何这些抗体竞争结合PD-1或PD-L1的抗体。示例性的抗PD-1抗体是派姆单抗(由Merck&Co.商业化为KeytrudaTM，也参见WO2009/114335，其公开内容通过引用并入本文的)。
在一些实施例中，PD-1中和剂是抑制PD-L1与PD-1的结合的抗-PD-L1 mAb。在一些实施例中，PD-1中和剂是抑制PD-1与PD-L1的结合的抗-PD1 mAb。在一些实施例中，PD-1中和剂是免疫粘附素(例如，包括与恒定区(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。
在治疗方法中，CD39结合化合物和第二治疗剂可以分开、一起或依次施用、或以混合物形式施用。在一些实施例中，在施用第二治疗剂之前施用抗原结合化合物。例如，可以在施用第二治疗剂之前约0天到30天施用CD39结合化合物。在一些实施例中，在施用第二治疗剂之前约30分钟到约2周、约30分钟到约1周、约1小时到约2小时、约2小时到约4小时、约4小时到约6小时、约6小时到约8小时、约8小时到1天、或约1天到5天，施用CD39结合化合物。在一些实施例中，CD39结合化合物与治疗剂的施用同时施用。在一些实施例中，在施用第二治疗剂之后，施用CD39结合化合物。例如，可以在施用第二治疗剂之后约0天到30天施用CD39结合化合物。在一些实施例中，在施用第二治疗剂之后约30分钟到约2周、约30分钟到约1周、约1小时到约2小时、约2小时到约4小时、约4小时到约6小时、约6小时到约8小时、约8小时到1天、或约1天到5天，施用CD39结合化合物。
实例
方法
CD39突变体的生成
通过PCR生成CD39突变体。扩增的序列在琼脂糖凝胶上电泳，并且使用MachereyNagel PCR Clean-Up Gel Extraction试剂盒(参考740609)纯化。然后用ClonTechInFusion系统将为每种突变体生成的纯化的PCR产物连接到表达载体中。将含有突变序列的载体制备成Miniprep并且测序。测序之后，使用Promega PureYieldTM质粒Midiprep系统，将含有突变序列的载体制备成Midiprep。HEK293T细胞在DMEM培养基(Invitrogen)中生长，使用Invitrogen的Lipofectamine 2000用载体转染，并且在测试转基因表达之前，在37℃下在CO2培养箱中温育48小时。在Hek-293T细胞中转染突变体，如下表所示。使用SEQ ID NO:1的编号示出下表1中的靶氨基酸突变。
表1
可溶性huCD39的克隆、生产和纯化
分子生物学
使用以下引物TACGACTCACAAGCTTGCCGCCACCATGGAAGATACAAAGGAGTC(SEQ ID NO:42)(正向)和CCGCCCCGACTCTAGATCACTTGTCATCGTCATCTTTGTAATCGACATAGGTGGAGTGGGAGAG(SEQ ID NO:43)(反向)，从人PBMC cDNA克隆huCD39蛋白。然后使用InFusion克隆系统，将纯化的PCR产物克隆到表达载体中。在蛋白质的C末端部分加入M2标签(SEQ ID NO:45中带下划线的FLAG标签)用于纯化步骤；应当理解，在任何实施例中，(例如，SEQ ID NO:45的)CD39细胞外结构域蛋白可以任选地被指定为缺少M2标签。
huCD39蛋白的表达和纯化
在验证克隆的序列之后，对CHO细胞进行核转染，并且然后亚克隆产生库以获得产生huCD39蛋白的细胞克隆。收获来自在滚筒中生长的huCD39克隆的上清液，并且使用M2色谱柱纯化，并且使用M2肽洗脱。然后将纯化的蛋白质上样到S200尺寸排阻色谱柱上。在TBSPH7.5缓冲液中调配对应于单体的纯化蛋白质。没有M2标签的CD39-M2细胞外结构域重组蛋白的氨基酸序列如下：
MEDTKESNVKTFCSKNILAILGFSSIIAVIALLAVGLTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKTRWFSIVPYETNNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHSTYV(SEQ ID NO:44)。
具有M2标签的CD39-M2细胞外结构域重组蛋白的氨基酸序列如下：MEDTKESNVKTFCSKNILAILGFSSIIAVIALLAVGLTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKTRWFSIVPYETNNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHSTYVDYKDDDDK(SEQ ID NO:45)。
抑制可溶性CD39的酶活性
使用Cell Titer GloTM(Promega，参考G7571)，其允许通过使用生成与存在的ATP的量成比例的发光信号的试剂评估ATP水解，评估抗体对产生的可溶性CD39蛋白的酶活性的抑制。以此方式，可以评估可溶性CD39-介导的ATP水解的抑制。简言之，在37℃下，将100μg/ml到6×10-3μg/ml的抗CD39抗体的剂量范围与400ng/ml具有方法部分(SEQ ID NO:45)中所描述的氨基酸序列的可溶性重组人CD39蛋白一起温育1小时。在加入CTG(Cell TiterGlo)试剂之前，在37℃下将20μM ATP加入板中持续另外30分钟。在黑暗中短暂温育5分钟之后，使用EnspireTM发光计对发射光进行定量。通过将抗体存在下的发射光与单独的ATP(最大光发射)以及与可溶性CD39蛋白一起的ATP(最小光发射)进行比较，确定抗CD39抗体功效。
抑制细胞CD39的酶活性
使用Cell Titer GloTM(Promega，参考G7571)，其允许通过使用生成与存在的ATP的量成比例的发光信号的试剂评估ATP水解，评估抗体对CD39表达性细胞中CD39酶活性的抑制。因此设计测定，以允许评估细胞培养上清液中CD39水解的ATP的抑制。简言之，在37℃下，将5×104Ramos人淋巴瘤细胞、5×103人CD39、短尾猴CD39和小鼠CD39表达的CHO细胞与30μg/ml到5×10-4μg/ml的抗CD39抗体一起温育1小时。然后在37℃下，将细胞与20μM ATP再温育1小时。将板在400g下离心2分钟，并且将50μl细胞上清液在发光微量培养板(白色孔)中转移。将50μl试剂(CTG)加入到上清液中，并且在黑暗中温育5分钟之后，使用EnspireTM发光计对发射光进行定量。通过将抗体存在下的发射光与单独的ATP(最大光发射)以及与细胞一起的ATP(最小光发射)进行比较，确定抗CD39抗体功效。
抗体的生成：小鼠中的免疫和筛选
为了获得抗人CD39抗体，用上述重组人CD39-M2细胞外结构域重组蛋白免疫Balb/c小鼠。小鼠接受一次50μg CD39蛋白和完全弗氏佐剂乳液的初免免疫，腹腔注射，用50μgCD39蛋白和不完全弗氏佐剂乳液进行第2次免疫，腹腔注射，并且最后用10μg CD39蛋白加强免疫，静脉注射。免疫脾细胞在与X63.Ag8.653永生化B细胞促进之后3天融合，并且在照射脾细胞的存在下培养。将杂交瘤铺在含有半固体甲基纤维素的培养基中，并且使用clonepix 2设备(分子装置)挑取生长的克隆。
实例1：已知的中和CD39 mAb的表位作图
为了深入了解能够抑制细胞CD39的酶(ATP酶)活性的抗体如何，我们研究了抗体结合的表位，据报道，所述表位在细胞测定中抑制CD39的ATP酶活性：在PCT公开第WO2009/095478号中公开的BY40。
为了定义抗CD39抗体的表位，我们设计了CD39突变体，其由CD39的表面上方的分子表面暴露的氨基酸的取代定义。使用SEQ ID NO:1的编号，突变体在Hek-293T细胞中转染，如表1中所示。
通过流式细胞术在20个生成的突变体上测试I-394(10–2.5–0.625–0.1563–0.0391–0.0098–0.0024–0.0006μg/ml)的剂量范围。BY40抗体均完全丧失与表达CD39的突变体5的细胞的结合，而不丧失与任何其它突变体的结合。突变体5在残基Q96、N99、E143和R147处含有氨基酸取代。突变体5在CD39的表面上的位置如图3A所示。
实例2：已知的中和CD39 mAb不能抑制重组可溶性CD39蛋白的ATP酶活性
已经报道在细胞测定(BY40和BY12)中抑制CD39的ATP酶活性的两种抗体被评估，以确定是否能够抑制重组可溶性CD39蛋白的ATP酶活性。使用Cell Titer GloTM(Promega，参考G7571)，评估抗体对如上所述产生的可溶性CD39蛋白的酶活性的抑制。如上所述评估了抗体对细胞CD39蛋白的酶活性的抑制。
正如所料，BY40抑制细胞中CD39蛋白的ATP酶活性。然而，BY40不能抑制可溶性CD39蛋白的酶活性。图2B示出了BY40与本文标识的新抗体的对比。
实例3：筛选新的mAb以阻断sCD39活性
进行了一系列免疫，以寻找中和sCD39的ATP酶活性的抗体。为了获得抗人CD39抗体，用上述重组人CD39-M2细胞外结构域重组蛋白免疫动物。使用不同方案并在不同动物中，总共进行15系列免疫。包含不同的小鼠品系、大鼠和兔子。
在初始免疫方案中，初步筛选涉及使用野生型CHO和CHO表达huCD39细胞系，通过流式细胞术测试生长克隆的上清液(SN)。分别用0.1μM和0.005μM CFSE，对细胞进行染色。对于流式细胞术筛选，所有细胞均匀混合，并且用APC标记的山羊抗小鼠多克隆抗体(pAb)揭示上清液中反应抗体的存在。对于结合的huCD39抗体，然后筛选上清液，用于使用以上(方法)开发和描述的筛选测定，抑制可溶性CD39的酶活性。
结果示出虽然可以获得许多特异性CD39结合抗体，但是来自任何这些免疫的抗体都未示出对可溶性CD39的酶活性的任何抑制。一种可能性是CD39上的优势表位不包含适当地定位在所述CD39的催化位点处或附近的表位。鉴于可用于抑制细胞CD39的少数抗体以及使用抗体抑制酶的催化位点的已知困难，缺乏中和sCD39的抗体可能表明不可能获得抑制可溶性(细胞外结构域)CD39的抗体。其它可能性涉及非功能性筛选测定和/或不正确折叠或功能性可溶性CD39蛋白，特别是因为缺乏可以抑制可溶性CD39的任何抗体阻碍了sCD39阻断测定的验证。
鉴于不存在能够抑制可溶性CD39的抗体，用筛选方案进行进一步免疫，所述筛选方案设计成有利于生成结合CD39的活性位点的抗体，如抗体BY40的表位所标识。简言之，初始筛选涉及使用野生型CHO和CHO表达huCD39细胞系通过流式细胞术测试生长克隆的上清液(SN)，如前述免疫，随后与野生型CD39相比，筛选表达CD39突变体5的结合Hek-293T细胞的丧失，如表1所示。突变体5在残基Q96、N99、E143和R147处具有取代。然而，结果再次示出虽然可以获得许多特异性CD39结合抗体，其示出与突变体5的结合丧失，但来自任何初始免疫的抗体均未示出对可溶性CD39的酶活性的任何抑制。
实例4：标识作为表位定向筛选的一部分抑制sCD39活性的第一抗体
我们试图标识不结合Q96、N99、E143和R147区域(由突变体5定义)的抗CD39抗体，以便具有不与BY40样抗体竞争的抗体。不需要具有阻断CD39的ATP酶活性的任何能力的此类抗体可以用于抑制结合BY40结合位点的细胞CD39的抗体的药理学研究，例如，在抑制细胞CD39的BY40或BY40样抗体的存在下，检测细胞上的游离CD39蛋白并对其进行定量。
从实例3的免疫结果开始，其中筛选丧失了与CD39突变体5的结合的杂交瘤，选择示出未丧失与CD39突变体5的结合的杂交瘤。这种杂交瘤(I-394)属于更广泛的库，可能是由于与突变体5的结合部分减少，但是并未失去与突变体5的结合，并且因此最初没有保留。
在来自抑制可溶性CD39的酶活性的另外的免疫的上清液的正在进行的筛选的上下文中，已经被克隆和产生的抗体I-394被包含作为对照。令人惊讶的是，尽管抗体I-394未保留在表位定向筛选中的克隆之一中，但此抗体在上述测定(方法)中示出对可溶性CD39的酶活性的强烈抑制。
产生具有修饰的I-394，以具有具有突变L234A/L235E/G237A/A330S/P331S(KabatEU编号)的IgG1 Fc结构域的人恒定区，这导致缺乏N连接的糖基化，并且缺乏与人Fcγ受体CD16A、CD16B、CD32A、CD32B和CD64的结合，简言之，将I-394抗体的VH和Vk序列(分别在SEQID NO 6和7中示出的VH和Vk可变区)克隆到含有huIgG1恒定结构域的表达载体中，所述恒定结构域分别具有上述突变和huCk恒定结构域。将获得的两种载体共转染到CHO细胞系中。建立的细胞池用于在CHO培养基中产生抗体。然后使用蛋白A纯化抗体。以下示出I-394的相应重链和轻链的氨基酸序列(加下划线的Kabat CDR)。
I-394重链可变域序列：
EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGRTLEWIGYIVPLNGGSTFNQKFKGRATLTVNTSSRTAYMELRSLTSEDSAAYYCARGGTRFAYWGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:6)。
I-394轻链可变域序列：
DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDNFGVSFMYWFQQKPGQPPNLLIYGASNQGSGVPARFRGSGSGTDFSLNIHPMEADDTAMYFCQQTKEVPYTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO:7)。
然后测试抗体I-394与CD39突变体的结合的丧失，所述CD39突变体通过CD39表面上方的分子表面处暴露的氨基酸的取代定义。使用SEQ ID NO:1的编号，突变体在Hek-293T细胞中转染，如表1中所示。通过流式细胞术，在20种突变体上测试抗体I-394的剂量范围。如图3B所示，I-394示出完全丧失与表达CD39的突变体19的细胞的结合。突变体19包含残基R138、M139和E142处的取代。因此，I-394的核心表位包含一个或多个(或所有)残基R138、M139和E142。
与先前丧失与突变体5的结合并具有抑制细胞CD39但不是溶解性CD39的能力的抗体BY40不同，抗体I-394丧失与邻近突变体19的结合，与突变体5的结合强烈减少(但与突变体5具有一些残基结合)。有趣的是，突变体19的残基与残基5的残基非常接近或邻近，使得I-394可以代表与BY40相比的表位移位。因此，抗体I-394为抗CD39抗体呈现了有价值的新表位，其允许抑制可溶性CD39蛋白的ATP酶活性。它还提供特异性阳性对照，其允许验证和测试筛选测定，以检测中和可溶性CD39蛋白的ATP酶活性的另外抗体。
实例5：用于sCD39中和mAb的非表位定向筛选
基于表明抗体介导的可溶性CD39的抑制是可能的实例4的结果，重新使用来自实例3的不同方案的不同免疫的融合，以寻找中和sCD39的ATP酶活性的抗体。
然后评估用于筛选ATP酶抑制的不同方法。在一个实验中，使用I-394抗体刺激来自实例3的免疫的杂交瘤的上清液，发现其抑制可溶性CD39的ATP酶活性的能力是阴性的。向上清液中添加此I-394不能恢复阴性上清液抑制CD39的ATP酶活性的能力。然后使用蛋白A包被的珠粒从阴性上清液中纯化抗体I-394，并且我们观察到纯化的I-394再次能够抑制ATP酶活性的恢复。
鉴于上述结果，新的免疫和筛选方案被开发，其中通过使用野生型CHO和CHO表达huCD39细胞系的流式细胞术筛选来自新的和过去免疫的生长克隆，而不评估可溶性CD39或细胞CD39 ATP酶活性的抑制，并且没有表位的筛选偏倚。虽然关于与突变体5或19的结合丧失的数据可用于一些杂交瘤，但是此类数据不用于克隆选择，而是仅在ATP酶阻断测定中出现阴性结果的情况下保留用于拯救杂交瘤用于克隆的目的。选择并克隆结合CD39的杂交瘤，并且然后根据以下方案使用蛋白A纯化：
-向300μl杂交瘤上清液加入10μl蛋白A珠粒
-加入NaCl到终浓度为1.5M
-在4℃下将管旋转3-4小时
-以1500rpm离心1分钟
-消除上清液，并且用1ml TBS进行三次洗涤
-在第三次洗涤之后，消除所有TBS
-加入50μl柠檬酸盐0.1M pH3，匀浆并且在室温下温育5分钟
-以1500rpm离心珠粒1分钟
-收获50μl洗脱液，并且快速加入450μl TBS，并且在4℃下储存
然后在对比测定中筛选获得的抗体抑制CD39的ATP酶活性的能力，其程度与I-394类似。用于抑制可溶性和细胞CD39的酶活性的测定如上所述(方法)。令人惊讶的是，在以此方式产生的示例性抗体中，几种示出对可溶性CD39的抑制(以及对细胞CD39的抑制)。图1示出了代表性的筛选结果，示出了与阳性对照I-394抗体相比的抗体I-397、I-398和I-399。类似地，来自不同免疫的抗体I-395和I-396抑制可溶性CD39蛋白的酶活性。图2A和2B示出了抗体I-395和I-396的结果，其中更大量的抗体可用于可溶性和细胞CD39中和两者的额外实验。图2A示出，与BY40和I-394抗体相比，抗体I-395和I-396两者都抑制细胞膜结合的CD39，与BY40相比，I-394和I-395两者都示出更高的效力和对细胞CD39的最大抑制。图2B示出了与BY40和I-394抗体相比，抗体I-395和I-396两者均抑制可溶性CD39。虽然BY40在任何浓度下都不抑制可溶性CD39，但I-394、I-395和I-396都抑制可溶性CD39，其中I-394示出最大效力，随后是I-395，并且然后是具有较低效力的I-396。
获得的结果提高了杂交瘤上清液中的一个或多个因子在细胞培养物和可溶性CD39测定两者中快速水解ATP的可能性，使得在使用常规方法筛选抗体时未检测到ATP的信号。可溶性因子可以是CD39或一些其它酶，例如由融合配偶体产生的。
然后克隆抗体，进行修饰以具有具有突变L234A/L235E/G237A/A330S/P331S(Kabat EU编号)的IgG1 Fc结构域的人恒定区，其导致缺乏N连接的糖基化，并且缺乏与人Fcγ受体CD16A、CD16B、CD32A、CD32B和CD64的结合，以与本文对I-394所示的方式相同。然后可以对所得抗体进行滴定，并且然后进行更详细的活性评估，如实例7-9所示(滴定、抑制ATP酶活性)，以评估EC50和IC50确定，以根据效力对抗体进行分级。
实例6：sCD39中和mAb的表位作图
如实例4中所示，I-394示出完全丧失与表达CD39的突变体19的细胞的结合，但不会丧失与突变体5的结合。为了限定实例5的另外抗CD39抗体的表位，如实例1和表1中所述，测试它们与CD39突变体组的结合丧失。如表1中所示，使用SEQ ID NO:1的编号，使突变体在Hek-293T细胞中转染。通过流式细胞术在20个生成的突变体上测试测试抗体的剂量范围(10-2.5-0.625-0.1563-0.0391-0.0098-0.0024-0.0006μg/ml)。
结果示出，实例5中选择的抗体抑制可溶性CD39的能力代表几种不同的表位。在实例5中示出对可溶性细胞外CD39进行抑制的抗体中，抗体I-395是抗体的实例，其显示与残基Q96、N99、E143和R147处具有取代的突变体5的结合丧失，以及与残基R138、M139和E142处具有取代的突变体19的结合丧失。突变体19包含残基R138、M139和E142处的取代。因此，I-395的CD39上的核心表位包括残基Q96、N99、E143和R147中的一个、两个、三个或四个残基以及残基R138、M139和E142中的一个、两个或三个残基。
另一方面，抗体I-398是抗体的实例，其显示与残基R138、M139和E142处具有取代的突变体19的结合丧失，但是并未减少或丧失与残基Q96、N99、E143和R147处具有取代的突变体5的结合。
实例5中示出对可溶性细胞外CD39的抑制的其它抗体具有非常不同的表位，并且没有示出与突变体5或19中的任一种的结合丧失，表明可溶性CD39也可以通过结合sCD39上的其它位点而被抑制。对于一些抗体，与表1的20种突变体之一的结合丧失允许CD39上的结合位点的定位，而对于其它抗体，结合位点仍然待确定，因为它们不会丧失与20种突变体中的任何突变体的结合。在实例5中示出抑制可溶性CD39的ATP酶活性的抗体中，抗体I-396示出与具有取代K87A、E100A和D107A的突变体15的结合丧失，而不丧失与任何其它20种突变体的结合。因此，此抗体的CD39上的核心表位包括残基K87、E100和D107中的一个或多个(或所有)。抗体I-399示出与具有取代N371K、L372K、E375A、K376G、V377A以及K376与V377之间插入的缬氨酸(在表1中称为“插入377V”)的突变体11的结合丧失，而不丧失与任何其它20个突变体的结合。因此，此抗体的CD39上的核心表位包括残基N371、L372、E375、K376和V377中的一个或多个(或所有)。图3A示出了突变体5(M5)、15(M15)和19(M19)中突变的残基在CD39蛋白表面上的位置。图3B示出了针对不同抗体，结合于突变体5、15和19的结果。
结果因此示出可以针对不同表位获得抑制可溶性CD39的抗体。表位包含由突变体19的一个或多个残基定义的表位，其位于BY40或BY40样抗体的结合位点附近，其仅抑制细胞CD39但不抑制可溶性CD39(其丧失与突变体5的结合)；由突变体19的一个或多个残基，但也部分地由突变体5定义的表位，表明与BY40或BY40样抗体相比，可能有较小的移位；由突变体19的一个或多个残基，而不是由突变体5的残基定义的表位；以及其它表位，如由突变体11的一个或多个残基或突变体15的一个或多个残基，或者进一步由与任何突变体5、15或19的结合没有任何降低，表位的定位有待确定的其它抗体定义的那些表位。
实例7：通过流式细胞术在CD39表达性细胞上进行抗体滴定
在两个重复实验中，测试抗体I-394与表达人CD39的CHO细胞、表达食蟹猴(macacafascicularis)CD39的CHO细胞、表达鼠CD39的CHO细胞和人Ramos淋巴瘤细胞(ATCCTM，参考CRL-1596)的结合。使细胞与30μg/ml到5x10-4μg/ml各种浓度的未经过标记的抗CD39抗体一起在4℃下温育30分钟。洗涤之后，将细胞与经过山羊抗小鼠H+L标记的第二抗体在4℃下温育30分钟。
结果示出在图4中。抗体I-394结合表达人CD39的细胞(CHO-huCD39)、表达食蟹猴CD39的细胞(CHO-cyCD39)和Ramos淋巴瘤细胞，但不结合表达鼠CD39的细胞(CHO-moCD39)。I-394在相应的第一和第二组实验中结合EC50值为0.16μg/ml和0.19μg/ml的Ramos细胞。几种其它抗CD39抗体示出结合Ramos细胞的可比较的EC50值。
实例8：IC50确定细胞ATP酶活性的抑制
如上所述(方法)，使用用于抑制细胞CD39的酶活性的测定评估抗体I-394对CD39表达性细胞中CD39的ATP酶活性的抑制。
结果示出在图5中。I-394在阻断肿瘤(Ramos)细胞中的CD39酶活性方面非常有效，与所有其它测试的抗体相比具有更高的效力。I-394还阻断表达人CD39(CHO-huCD39)的细胞和表达食蟹猴CD39(CHO-cyCD39)的细胞中的CD39酶活性。表达鼠CD39(CHO-moCD39)的细胞示出为阴性对照。计算的IC50(对由50,000个Ramos细胞表达的CD39的酶活性的50％的抑制)为0.05μg/ml。实现的最大抑制率为81.6％。同种型对照无效。
实例9：IC50确定抑制重组可溶性CD39蛋白的ATP酶活性
如上所述(方法)，使用用于抑制可溶性CD39的酶活性的测定评估抗体I-394对可溶性CD39蛋白的ATP酶活性的抑制。结果示出在图6中。I-394抑制可溶性CD39蛋白的酶活性。相比之下，抗体BY40不抑制可溶性CD39蛋白的酶活性。计算出的IC50为0.003μg/ml。实现的最大抑制率为74.9％。
实例10：CD39-L1、L2、L3、L4同种型上的ELISA滴定
测试抗体I-394与具有以下所示的氨基酸序列的重组人CD39同种型(REC-huCD39同种型)的结合，将其在PBS 1X中以500ng/ml或1μg/ml在4℃下包被在96孔板中过夜。将孔在TBS Tween 20中洗涤，并且在室温下在TBS封闭缓冲液中进一步饱和2小时。将第一抗体的剂量范围浓度在TBS封闭缓冲液中在室温下温育2小时。将孔在TBS Tween 20中洗涤。将第二抗体(TBS封闭缓冲液中的GAM-HRP或GAH-HRP)在室温下温育1小时，并且用TMB显示。在EnspireTM上在OD＝450下测量光密度。
克隆的huCD39(血管同种型)的氨基酸序列：
人CD39-L1，也称为NTPDase2或ENTPD2：
人CD39-L2也称为NTPDase6或ENTPD6：
人CD39-L3也称为NTPDase3或ENTPD3：
人CD39-L4也称为NTPDase5或ENTPD5：
I-394结合CD39，但是不结合任何同种型CD39-L1、-L2、-L3或-L4。同种型对照抗体(IC)不结合任何CD39或CD39-L分子。结果示出在图7中。
实例11：树突细胞的活化
虽然ATP具有促炎作用，但是据信CD39介导的ATP分解代谢能够损害树突细胞(DC)活化，从而改变对肿瘤抗原更广泛的适应性免疫应答。为了评估使用抗CD39抗体的CD39阻断是否能够在ATP的存在下克服CD39介导的树突细胞(DC)活化的改变，我们在ATP的存在下，将单核细胞衍生的DC(moDC)与抗CD39抗体一起温育。
简言之，从人健康血液中纯化人单核细胞，并且在GM-CSF和IL-4的存在下在6天期间分化成MoDC。然后在24小时期间在ATP(Sigma，0.25-1mM)的存在下活化MoDC，并且通过流式细胞术分析CD80、CD83和HLA-DR表达评估DC活化。在一些情况下，MoDC在CD39抑制剂：ARL6716(Tocris，250μM)、CD73抑制剂：APCP(Tocris 50μM)、抗CD39阻断抗体I-394或BY40(对于BY40，参见WO2009/095478)、或抗CD73阻断抗体的存在下，在1小时期间预温育)。LPS(Invivogen，10ng/ml)用作阳性对照。为了评估ATP介导的DC活化对CD4 T细胞活化的所得影响，洗涤ATP活化的DC，并且然后与同种异体CD4 T细胞(比率1MoDC/4T细胞)一起温育5天，用于混合淋巴细胞反应(MLR)。通过CD25表达和通过流式细胞术的Cell Trace Violet稀释分析T细胞活化和增殖(图8)。
结果示出在图9、10和11中。在阴性对照(培养基)的存在下，在1mM ATP的存在下观察到moDC活化，然而0.125mM、0.25mM或0.5mM的ATP不允许moDC活化。CD39的化学抑制剂的添加被认为通过结合活性位点而完全阻断CD39酶活性，导致在0.125mM、0.25mM或0.5mM中的每一种下的moDC活化。然而，抗CD39抗体，如BY40或抗CD73抗体不能支持ATP诱导的树突细胞(DC)活化，这表明抗体不能充分阻断酶活性以避免ATP分解代谢。令人惊讶的是，基本上完全阻断CD39的ATP酶活性，并且因此可以允许ATP的积累的抗CD39阻断抗体I-394(图中以浓度10μg/ml示出)允许moDC活化，如在0.125mM、0.25mM或0.5mM中的每一个处通过HLA-DR或CD83表达评估的(图9和10)。有趣的是，在ATP存在下活化的MoDC能够在MLR测定中诱导更好的T细胞活化和增殖。此外，通过抗CD39阻断抗体I-394增强ATP介导的MoDC活化导致更高的T细胞增殖和活化(图11)。
评估CD39抑制剂在ATP的存在下活化DC的能力提供了标识和评价能够实现CD39的高度抑制的抗CD39抗体的方法。
使用抗CD39抗体减轻CD39对DC施加的免疫抑制作用的可能性可以增强针对抗原的适应性免疫应答，特别是对肿瘤细胞。更进一步，当用于增强化学治疗剂的免疫原性作用时，此类抗CD39抗体可能特别令人感兴趣。许多引起肿瘤细胞的坏死的化学治疗剂能够诱导ATP；与抗CD39抗体组合使用可能对于增强这些环境中的抗肿瘤反应特别有用。
本文引用的所有参考文献，包含出版物、专利申请和专利均通过引用以其整体在此并入，其程度如同每个参考文献被单独且具体地指出通过引用并入，并且在本文中完整地阐述(在法律允许的最大范围内)，不论是否单独提供了本文其它地方参考的特定文件的并入。
除非本文中另有所指或明显与上下文相矛盾，否则使用的术语“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”以及类似的指代词应被解释为涵盖单数和复数两者。
除非另有说明，否则本文提供的所有精确值均代表对应的近似值(例如，关于特定因子或测量提供的所有确切示例性值可以被视为还提供对应的近似测量，由“约”修饰，在适当的情况下)。
本文中使用如“包括”、“具有”、“包含”或“含有”等术语的本文对任何方面或实施例的描述旨在提供对本文中“由所述一个或多个特定元素组成”、“基本上由所述一个或多个特定元素组成”或“基本上包括所述一个或多个特定元素”的类似方面或实施例的支持，除非另有说明或明确与上下文矛盾(例如，本文描述的包括特定元素的组合物应理解为还描述由所述元素组成的组合物，除非另有说明或明确与上下文矛盾)。
除非另外声明，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并且不对本发明的范围构成限制。本说明书中的任何语言都不应被解释为将任何未要求保护的元件指示为实践本发明所必须的。
序列表
<110> 先天制药公司
<120> 用于治疗癌症的组合物和方法
<130> CD39-6
<150> US 62/471,994
<151> 2017-03-16
<150> US 62/586,220
<151> 2017-11-15
<160> 45
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 510
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
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Leu His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Trp Gly Tyr Asp Asp Glu Glu Ala Asp Tyr Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 23
<211> 111
<212> PRT
<213> 小白鼠
<400> 23
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile Leu
65 70 75 80
Pro Met Glu Glu Val Asp Ala Ala Met Tyr Phe Cys His Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 24
<211> 5
<212> PRT
<213> 小白鼠
<400> 24
Asp Thr Tyr Ile Asn
1 5
<210> 25
<211> 17
<212> PRT
<213> 小白鼠
<400> 25
Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 26
<211> 13
<212> PRT
<213> 小白鼠
<400> 26
Trp Gly Tyr Asp Asp Glu Glu Ala Asp Tyr Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 27
<211> 15
<212> PRT
<213> 小白鼠
<400> 27
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Ile Ser Phe Met Asn
1 5 10 15
<210> 28
<211> 7
<212> PRT
<213> 小白鼠
<400> 28
Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser
1 5
<210> 29
<211> 9
<212> PRT
<213> 小白鼠
<400> 29
His Gln Ser Lys Glu Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 30
<211> 118
<212> PRT
<213> 小白鼠
<400> 30
Pro Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Val Val Met Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Phe
20 25 30
Trp Met Asn Trp Met Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Phe Tyr Thr Asn Ser Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Phe Gly Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Thr Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 31
<211> 108
<212> PRT
<213> 小白鼠
<400> 31
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Thr Met Thr Ser Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Ile Thr Phe Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Asn Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Phe Ser Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Thr Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Gly Thr Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ser Ser Leu Pro
85 90 95
Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 32
<211> 5
<212> PRT
<213> 小白鼠
<400> 32
Ser Phe Trp Met Asn
1 5
<210> 33
<211> 17
<212> PRT
<213> 小白鼠
<400> 33
Glu Ile Asp Pro Ser Asp Phe Tyr Thr Asn Ser Asn Gln Arg Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 34
<211> 9
<212> PRT
<213> 小白鼠
<400> 34
Gly Asp Phe Gly Trp Tyr Phe Asp Val
1 5
<210> 35
<211> 12
<212> PRT
<213> 小白鼠
<400> 35
Ser Ala Ser Ser Ser Ile Asn Ser Asn Tyr Leu His
1 5 10
<210> 36
<211> 7
<212> PRT
<213> 小白鼠
<400> 36
Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 37
<211> 9
<212> PRT
<213> 小白鼠
<400> 37
Gln Gln Gly Ser Ser Leu Pro Arg Thr
1 5
<210> 38
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人
<400> 38
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 39
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人
<400> 39
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 40
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人
<400> 40
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 41
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人
<400> 41
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 42
<211> 45
<212> DNA
<213> 智人
<400> 42
tacgactcac aagcttgccg ccaccatgga agatacaaag gagtc 45
<210> 43
<211> 64
<212> DNA
<213> 智人
<400> 43
ccgccccgac tctagatcac ttgtcatcgt catctttgta atcgacatag gtggagtggg 60
agag 64
<210> 44
<211> 478
<212> PRT
<213> 智人
<400> 44
Met Glu Asp Thr Lys Glu Ser Asn Val Lys Thr Phe Cys Ser Lys Asn
1 5 10 15
Ile Leu Ala Ile Leu Gly Phe Ser Ser Ile Ile Ala Val Ile Ala Leu
20 25 30
Leu Ala Val Gly Leu Thr Gln Asn Lys Ala Leu Pro Glu Asn Val Lys
35 40 45
Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Ser Leu Tyr Ile
50 55 60
Tyr Lys Trp Pro Ala Glu Lys Glu Asn Asp Thr Gly Val Val His Gln
65 70 75 80
Val Glu Glu Cys Arg Val Lys Gly Pro Gly Ile Ser Lys Phe Val Gln
85 90 95
Lys Val Asn Glu Ile Gly Ile Tyr Leu Thr Asp Cys Met Glu Arg Ala
100 105 110
Arg Glu Val Ile Pro Arg Ser Gln His Gln Glu Thr Pro Val Tyr Leu
115 120 125
Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Glu Glu Leu
130 135 140
Ala Asp Arg Val Leu Asp Val Val Glu Arg Ser Leu Ser Asn Tyr Pro
145 150 155 160
Phe Asp Phe Gln Gly Ala Arg Ile Ile Thr Gly Gln Glu Glu Gly Ala
165 170 175
Tyr Gly Trp Ile Thr Ile Asn Tyr Leu Leu Gly Lys Phe Ser Gln Lys
180 185 190
Thr Arg Trp Phe Ser Ile Val Pro Tyr Glu Thr Asn Asn Gln Glu Thr
195 200 205
Phe Gly Ala Leu Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Val Thr Phe Val
210 215 220
Pro Gln Asn Gln Thr Ile Glu Ser Pro Asp Asn Ala Leu Gln Phe Arg
225 230 235 240
Leu Tyr Gly Lys Asp Tyr Asn Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr
245 250 255
Gly Lys Asp Gln Ala Leu Trp Gln Lys Leu Ala Lys Asp Ile Gln Val
260 265 270
Ala Ser Asn Glu Ile Leu Arg Asp Pro Cys Phe His Pro Gly Tyr Lys
275 280 285
Lys Val Val Asn Val Ser Asp Leu Tyr Lys Thr Pro Cys Thr Lys Arg
290 295 300
Phe Glu Met Thr Leu Pro Phe Gln Gln Phe Glu Ile Gln Gly Ile Gly
305 310 315 320
Asn Tyr Gln Gln Cys His Gln Ser Ile Leu Glu Leu Phe Asn Thr Ser
325 330 335
Tyr Cys Pro Tyr Ser Gln Cys Ala Phe Asn Gly Ile Phe Leu Pro Pro
340 345 350
Leu Gln Gly Asp Phe Gly Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Phe Val Met Lys
355 360 365
Phe Leu Asn Leu Thr Ser Glu Lys Val Ser Gln Glu Lys Val Thr Glu
370 375 380
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385 390 395 400
Tyr Ala Gly Val Lys Glu Lys Tyr Leu Ser Glu Tyr Cys Phe Ser Gly
405 410 415
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420 425 430
Ser Trp Glu His Ile His Phe Ile Gly Lys Ile Gln Gly Ser Asp Ala
435 440 445
Gly Trp Thr Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Met Ile Pro Ala
450 455 460
Glu Gln Pro Leu Ser Thr Pro Leu Ser His Ser Thr Tyr Val
465 470 475
<210> 45
<211> 486
<212> PRT
<213> 智人
<400> 45
Met Glu Asp Thr Lys Glu Ser Asn Val Lys Thr Phe Cys Ser Lys Asn
1 5 10 15
Ile Leu Ala Ile Leu Gly Phe Ser Ser Ile Ile Ala Val Ile Ala Leu
20 25 30
Leu Ala Val Gly Leu Thr Gln Asn Lys Ala Leu Pro Glu Asn Val Lys
35 40 45
Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Ser Leu Tyr Ile
50 55 60
Tyr Lys Trp Pro Ala Glu Lys Glu Asn Asp Thr Gly Val Val His Gln
65 70 75 80
Val Glu Glu Cys Arg Val Lys Gly Pro Gly Ile Ser Lys Phe Val Gln
85 90 95
Lys Val Asn Glu Ile Gly Ile Tyr Leu Thr Asp Cys Met Glu Arg Ala
100 105 110
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Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Glu Glu Leu
130 135 140
Ala Asp Arg Val Leu Asp Val Val Glu Arg Ser Leu Ser Asn Tyr Pro
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Phe Asp Phe Gln Gly Ala Arg Ile Ile Thr Gly Gln Glu Glu Gly Ala
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195 200 205
Phe Gly Ala Leu Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Val Thr Phe Val
210 215 220
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Leu Tyr Gly Lys Asp Tyr Asn Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr
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Gly Lys Asp Gln Ala Leu Trp Gln Lys Leu Ala Lys Asp Ile Gln Val
260 265 270
Ala Ser Asn Glu Ile Leu Arg Asp Pro Cys Phe His Pro Gly Tyr Lys
275 280 285
Lys Val Val Asn Val Ser Asp Leu Tyr Lys Thr Pro Cys Thr Lys Arg
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Leu Gln Gly Asp Phe Gly Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Phe Val Met Lys
355 360 365
Phe Leu Asn Leu Thr Ser Glu Lys Val Ser Gln Glu Lys Val Thr Glu
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Met Met Lys Lys Phe Cys Ala Gln Pro Trp Glu Glu Ile Lys Thr Ser
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Tyr Ala Gly Val Lys Glu Lys Tyr Leu Ser Glu Tyr Cys Phe Ser Gly
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420 425 430
Ser Trp Glu His Ile His Phe Ile Gly Lys Ile Gln Gly Ser Asp Ala
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Gly Trp Thr Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Met Ile Pro Ala
450 455 460
Glu Gln Pro Leu Ser Thr Pro Leu Ser His Ser Thr Tyr Val Asp Tyr
465 470 475 480
Lys Asp Asp Asp Asp Lys
485
Claims (35)
1.一种能够结合可溶性细胞外结构域人CD39(NTPDase1)蛋白并抑制其ATP酶活性的抗体，其中所述抗体包括(i)包括如SEQ ID NO:8所示的CDR1、如SEQ ID NO:9所示的CDR2和如SEQ ID NO:10所示的CDR3的重链可变区和(ii)包括如SEQ ID NO:11所示的CDR1、如SEQ IDNO:12所示的CDR2和如SEQ ID NO:13所示的CDR3的轻链可变区。
2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体在外源添加的ATP的存在下抑制所述CD39蛋白的所述ATP酶活性，任选地其中外源添加的ATP以20μM的浓度提供。
3.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体能够在细胞的表面处结合人CD39蛋白并且能够在细胞的表面处抑制所述CD39蛋白的所述ATP酶活性。
4.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体不结合分泌的CD39蛋白同种型L2或L4，和/或其中所述抗体不结合膜结合的CD39蛋白同种型L1或L3。
5.根据权利要求1所述的抗体，其中所述可溶性细胞外结构域CD39包括SEQ ID NO:44或45的氨基酸序列。
6.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体缺乏与人CD16、CD32a、CD32b和/或CD64多肽的结合。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中所述抗体包括Fc结构域，任选地其中与野生型Fc结构域相比，所述Fc结构域包括氨基酸修饰，所述氨基酸修饰与人Fcγ受体CD16A、CD16B、CD32A、CD32B和/或CD64中的一个或多个或全部的结合减少或消除。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中所述抗体是全长抗体或抗体片段。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中所述抗体能够在溶液中使人细胞外结构域CD39蛋白的所述ATP酶活性降低超过80％。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中所述抗体能够使CD39表达性细胞的所述细胞外ATP酶活性降低至少80％。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中所述抗体的特征在于用于抑制CD39的ATP酶活性的EC50不超过1μg/ml，其中CD39的酶活性的抑制通过以下测定：通过对ATP进行定量来评估Ramos细胞中的ATP酶活性的中和。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中所述抗体的特征在于如通过流式细胞术测定的结合于Ramos细胞的EC50不超过1μg/ml。
13.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中所述抗体缺乏Fc结构域或包括缺乏与人CD16的结合的人Fc结构域，任选地其中所述Fc结构域包括氨基酸修饰以减少与人CD16A、CD16B、CD32A、CD32B和/或CD64的结合，和进一步地其中所述Fc结构域在Kabat残基N297处包括N-连接糖基化。
14.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中当T细胞在ATP的存在下与CD39表达性DC细胞体外共培养时，所述抗体能够增加T细胞增殖。
15.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中所述抗体能够在ATP的存在下增加树突细胞的活化。
16.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中当单核细胞源性树突细胞在体外与所述抗体和所述ATP一起温育时，所述抗体能够使此类moDC中的细胞表面活化标志物的表达增加。
17.根据权利要求16所述的抗体，其中外源添加的ATP以0.125mM、0.25mM或0.5mM提供。
18.根据权利要求16所述的抗体，其中所述细胞表面活化标志物的表达增加通过以下进行评估：在ATP的存在下温育moDC，持续24小时并且通过流式细胞术分析CD80、CD83和/或HLA-DR在MoDC上的细胞表面表达。
19.根据权利要求16所述的抗体，其中与阴性对照培养基相比，细胞表面标志物的表达增加为至少80％。
20.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中在每种情况下，相对于所述抗体与包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列的野生型CD39多肽之间的结合，所述抗体与参考SEQ ID NO:1包括突变R138A、M139A和E142K的突变体CD39多肽的结合降低。
21.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中所述抗体是裸抗体，任选地不结合于细胞毒性药剂的抗体。
22.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中所述抗体是抗体片段，任选地缺少Fc结构域的抗体片段。
23.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中所述抗体是具有人Fc结构域的抗体，所述人Fc结构域被修饰以减少所述Fc结构域与人Fcγ受体之间的结合。
24.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中如通过表面等离子共振评估的，所述抗体结合于CD39多肽的KD小于10-9M。
25.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中所述抗体包括经过修饰的人IgG1 Fc结构域，所述经过修饰的人IgG1 Fc结构域在Kabat残基N297处包括N-连接糖基化并且在Kabat残基234和235处，任选地进一步地在Kabat残基331处，任选地在Kabat残基234、235、237处和在Kabat残基330和/或331处包括氨基酸取代，任选地其中所述Fc结构域包括L234A/L235E/P331S取代、L234F/L235E/P331S取代、L234A/L235E/G237A/P331S取代或L234A/L235E/G237A/A330S/P331S取代。
26.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-25中任一项所述的抗体和药学上可接受的载剂。
27.一种试剂盒，其包括根据权利要求1-25中任一项所述的抗体，任选地进一步包括经过标记的第二抗体，所述经过标记的第二抗体特异性地识别根据权利要求1-25中任一项所述的抗体。
28.一种核酸，其编码根据权利要求1到25中任一项所述的抗体的重链和轻链。
29.一种重组宿主细胞，其产生根据权利要求1到25中任一项所述的抗体。
30.根据权利要求1到25中任一项所述的抗体在制备用于治疗个体的疾病的药物中的用途，其中所述疾病是癌症或传染病。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述疾病是癌症。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述个体具有可检测的可溶性CD39蛋白。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述个体在循环中、在肿瘤组织中和/或在肿瘤邻近组织中具有可检测的可溶性CD39蛋白。
34.根据权利要求31所述的用途，其中所述癌症是实体瘤。
35.根据权利要求31所述的用途，其中所述癌症是白血病、膀胱癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、黑素瘤、前列腺癌、甲状腺癌、食管癌或乳腺癌。
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