JP2024501029A - Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１抗体の皮下投与 - Google Patents

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Abstract

本開示は、皮下デリバリー用に製剤化された抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物であって、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素、例えば、ヒアルロニダーゼをさらに含む医薬組成物を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月２８日に出願された米国仮出願第６３／１３１，２４０号、２０２１年２月１７日に出願された同第６３／１５０，４２０号、および２０２１年５月４日に出願された同第６３／１８４，０８２号の優先権および利益を主張し、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＥＦＳ－ＷＥＢを介して電子的に提出された配列表への言及
電子的に提出された配列表（名称：３３３８＿２２５ＰＣ０３＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、サイズ：１，０１１，３１６バイト、および作成日：２０２１年１２月２７日）の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
開示の分野
本開示は、腫瘍に罹患した対象を、チェックポイント阻害剤、例えば、免疫療法を使用して処置するための方法を提供する。
ヒトのがんは、多数の遺伝的およびエピジェネティックな変化を有し、免疫系によって認識され得る可能性のある新生抗原を生じる（Sjoblom et al., Science (2006) 314(5797):268-274）。Ｔリンパ球およびＢリンパ球で構成される適応免疫系は、強力な抗がん能力を有し、多様な腫瘍抗原に応答する広範な能力および精巧な特異性を有する。さらに、免疫系は、かなりの可塑性および記憶要素を示す。適応免疫系のこれらのすべての特質を首尾良く利用することにより、免疫療法は、すべてのがん処置様式の中で無比のものになると考えられる。
最近まで、がん免疫療法は、活性化エフェクター細胞の養子移入、関連抗原に対する免疫処置、または非特異的な免疫刺激剤、例えば、サイトカインの提供によって抗腫瘍免疫応答を強化するアプローチに実質的な取り組みを集中させてきた。しかし、この１０年間で、特異的な免疫チェックポイント経路阻害剤を開発するための集中的な取り組みが、がんを処置するための新たな免疫療法アプローチをもたらし始めており、これには、プログラム死１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合して、抑制性ＰＤ－１／ＰＤ－１リガンド経路を遮断する抗体、例えば、ニボルマブおよびペムブロリズマブ（以前のランブロリズマブ；USAN Council Statement, 2013）の開発が含まれる（Topalian et al., 2012a, b; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Hamid and Carvajal, 2013; McDermott and Atkins, 2013）。
抗ＰＤ－１および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体のデリバリーのための現在の方法は、定期的な静脈内投与を使用し、多くの場合は診療所または病院において臨床医によって投与される。処置の不便さおよび侵襲性は、患者の経験に悪影響を及ぼす恐れがある。皮下デリバリー、例えば、オートインジェクターまたは装着型ポンプの使用によるものは、患者コンプライアンスを大きく改善することができる。しかし、患者への皮下デリバリーに好適な抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む製剤に対しては、当技術分野で依然として需要がある。
本開示のある特定の態様は、それを必要とする対象を処置する方法であって、（ｉ）ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合して、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との相互作用を阻害する抗体（それぞれ「抗ＰＤ－１抗体」または「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」）と、（ｉｉ）エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素とを含むある用量の医薬組成物を対象に皮下投与することを含み、用量が、１つまたは複数の皮下単位用量を含み、用量が、少なくとも約３００ｍｇから少なくとも約２４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、方法を対象とする。
一部の態様では、用量は、２つまたはそれ以上の皮下単位用量を含み、２つまたはそれ以上の皮下単位用量は、同時にまたは続けて投与される。一部の態様では、２つまたはそれ以上の皮下単位用量は、続けて投与され、２つまたはそれ以上の皮下単位用量のそれぞれは、皮下単位用量の間の約５分間、約１０分間、約１５分間、約２０分間、約３０分間、約４５分間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約９時間、約１２時間、約１８時間、または約２４時間の間隔以内に投与される。一部の態様では、用量は、約１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間ごとに投与される。
一部の態様では、抗体は、抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約２５０ｍｇから約６００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約３００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約３００ｍｇの単回皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約２ｍＬの総投与容量中に約３００ｍｇの単回皮下単位用量を含む。
一部の態様では、抗体の用量は、（ｉ）２つの皮下単位用量のそれぞれが約１５０ｍｇの抗体を含む、２つの皮下単位用量、または（ｉｉ）３つの皮下単位用量のそれぞれが約１００ｍｇの抗体を含む、３つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、（ｉ）２つの皮下単位用量は、対象の同じ身体部位に投与される、または（ｉｉ）３つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の同じ身体部位に投与される。
一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約３００ｍｇから約９００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、または約９００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約６００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、単一の皮下単位用量を含む。
一部の態様では、抗体の用量は、２つ、３つ、または少なくとも４つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、２つの皮下単位用量を含み、２つの皮下単位用量のそれぞれは、約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の同じ身体部位に投与される。
一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約９００ｍｇから約１５００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約９００、約９５０、約１０００ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４９０ｍｇ、または約１５００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約１２００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、単一の皮下単位用量を含む。
一部の態様では、抗体の用量は、２つ、３つ、４つ、６つ、または少なくとも８つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、４つの皮下単位用量を含み、４つの皮下単位用量のそれぞれは、約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、２ｍＬを上回る総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の同じ身体部位に投与される。一部の態様では、２つ、３つ、４つ、６つ、または少なくとも８つの皮下単位用量は、同日に投与される。
一部の態様では、抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約９００ｍｇから約１８００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約９００、約９５０、約１０００、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４９０ｍｇ、約１５００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに約１２００ｍｇである。一部の態様では、用量は、約５ｍＬを上回る総投与容量中に約１２００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。
一部の態様では、用量は、２つ、３つ、４つ、６つ、または少なくとも８つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、４つの皮下単位用量を含み、４つの皮下単位用量のそれぞれは、約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の同じ身体部位に投与される。一部の態様では、２つ、３つ、４つ、６つ、または少なくとも８つの皮下単位用量は、同日に投与される。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体とエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素とは、一緒に投与される。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体とエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素とは、同時に投与される。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体とエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素とは、逐次的に投与される。
一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１，０００単位から少なくとも約３０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素の用量で投与される。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０００単位、少なくとも約１５００単位、少なくとも約２０００単位、少なくとも約２５００単位、少なくとも約３０００単位、少なくとも約３５００単位、少なくとも約４０００単位、少なくとも約４５００単位、少なくとも約５０００単位、少なくとも約６０００単位、少なくとも約７０００単位、少なくとも約８０００単位、少なくとも約９０００単位、少なくとも約１０，０００単位、少なくとも約１１，０００単位、少なくとも約１２，０００単位、少なくとも約１３，０００単位、少なくとも約１４，０００単位、少なくとも約１５，０００単位、少なくとも約１６，０００単位、少なくとも約１７，０００単位、少なくとも約１８，０００単位、少なくとも約１９，０００単位、少なくとも約２０，０００単位、少なくとも約２１，０００単位、少なくとも約２２，０００単位、少なくとも約２３，０００単位、少なくとも約２４，０００単位、少なくとも約２５，０００単位、少なくとも約２６，０００単位、少なくとも約２７，０００単位、少なくとも約２８，０００単位、少なくとも約２９，０００単位、または少なくとも約３０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素の用量で投与される。一部の態様では、医薬組成物は、約４０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素の用量で投与される。
一部の態様では、医薬組成物は、（ｉ）約３００ｍｇの抗体、および（ｉｉ）約４０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素の用量で、約１週間ごとに１回投与される。一部の態様では、医薬組成物は、（ｉ）約６００ｍｇの抗体、および（ｉｉ）約８０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素の用量で、約２週間ごとに１回投与される。一部の態様では、医薬組成物は、（ｉ）約１２００ｍｇの抗体、および（ｉｉ）約２０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素の用量で、約４週間ごとに１回投与される。一部の態様では、医薬組成物は、（ｉ）約１２００ｍｇの抗体、および（ｉｉ）約８０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素の用量で、約２週間ごとに１回投与される。一部の態様では、医薬組成物は、（ｉ）約１８００ｍｇの抗体、および（ｉｉ）約１２，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素の用量で、約３週間ごとに１回投与される。
一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ヒアルロン酸を、ヘキソサミニドβ（１－４）または（１－３）結合にて切断する。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ヒアルロニダーゼＰＨ－２０（ＨｕＰＨ２０）、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、またはＨＹＡＬＰＳ１の触媒ドメインを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、配列番号１のアミノ酸３６～４９０に対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、それらの任意の変異体および任意のアイソフォームからなる群から選択されるヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ｒＨｕＰＨ２０またはその断片を含む。
一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼまたはその断片に比べて、１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変ヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼまたはその断片に比べて、αヘリックス領域内に１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変ヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼまたはその断片に比べて、リンカー領域内に１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変ヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、改変ヒアルロニダーゼを含み、１つまたは複数のＮ末端および／またはＣ末端アミノ酸は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼまたはその断片に比べて欠失している。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、改変ｒＨｕＰＨ２０を含み、改変ｒＨｕＰＨ２０は、ｉ．野生型ｒＨｕＰＨ２０に比べて、αヘリックス領域内、リンカー領域内、もしくはαヘリックス領域およびリンカー領域の両方における１つもしくは複数のアミノ酸置換、ｉｉ．野生型ｒＨｕＰＨ２０に比べて、１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸の欠失、１つもしくは複数のＣ末端アミノ酸の欠失、もしくは１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸と１つもしくは複数のＣ末端アミノ酸との欠失、またはｉｉｉ．（ｉ）および（ｉｉ）の両方を含む。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ－０６８０、セミプリマブ、トリパリマブ、チスレリズマブ、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＴＳＲ－０４２、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－０００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される抗体を含む。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブと交差競合する。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブを含む。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブを含む。
一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＣＫ－３０１、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される抗体を含む。
一部の態様では、対象は、がんに罹患している。一部の態様では、がんは、扁平上皮癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、胃腸がん、腎がん、明細胞癌、卵巣がん、肝がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、腎細胞癌（ＲＣＣ）、前立腺がん、ホルモン不応性前立腺腺癌、甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、子宮頸部がん、胃がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸癌、頭頸部がん、胃がん、胚細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、黒色腫、骨がん、皮膚がん、子宮がん、肛門部がん、精巣がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、直腸がん、小児固形腫瘍、尿管がん、腎盂癌、中枢神経系新生物（ＣＮＳ）、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳がん、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、アスベストによって誘発されるものを含む環境誘発がん、ウイルス関連がんまたはウイルス由来のがん（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ関連またはＨＰＶ由来の腫瘍））、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一部の態様では、医薬組成物は、オートインジェクターを使用して投与される。一部の態様では、医薬組成物は、装着型ポンプを使用して投与される。
一部の態様では、医薬組成物は、約１０分間未満の皮下注入によって対象に投与される。一部の態様では、医薬組成物は、約５分間未満の皮下注入によって対象に投与される。
一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも２つの抗酸化剤をさらに含む。一部の態様では、少なくとも２つの抗酸化剤は、メチオニン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、アスコルビン酸、グリシン、ＤＴＰＡ、およびＥＤＴＡから選択される。一部の態様では、少なくとも２つの抗酸化剤は、（ｉ）メチオニンおよびＥＤＴＡ、または（ｉｉ）メチオニンおよびＤＴＰＡを含む。一部の態様では、少なくとも２つの抗酸化剤は、少なくとも約１ｍＭから約２０ｍＭのメチオニンを含む。一部の態様では、少なくとも２つの抗酸化剤は、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１．５ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約２．５ｍＭ、少なくとも約３ｍＭ、少なくとも約３．５ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ、少なくとも約４．５ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約５．５ｍＭ、少なくとも約６ｍＭ、少なくとも約６．５ｍＭ、少なくとも約７ｍＭ、少なくとも約７．５ｍＭ、少なくとも約８ｍＭ、少なくとも約８．５ｍＭ、少なくとも約９ｍＭ、少なくとも約９．５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１１ｍＭ、少なくとも約１２ｍＭ、少なくとも約１３ｍＭ、少なくとも約１４ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約１６ｍＭ、少なくとも約１７ｍＭ、少なくとも約１８ｍＭ、少なくとも約１９ｍＭ、または少なくとも約２０ｍＭのメチオニンを含む。一部の態様では、少なくとも２つの抗酸化剤は、約５ｍＭのメチオニンを含む。
一部の態様では、少なくとも２つの抗酸化剤は、少なくとも約１０μＭから約２００μＭのＤＴＰＡを含む。一部の態様では、少なくとも２つの抗酸化剤は、少なくとも約１０μＭ、少なくとも約１５μＭ、少なくとも約２０μＭ、少なくとも約２５μＭ、少なくとも約３０μＭ、少なくとも約３５μＭ、少なくとも約４０μＭ、少なくとも約４５μＭ、少なくとも約５０μＭ、少なくとも約５５μＭ、少なくとも約６０μＭ、少なくとも約６５μＭ、少なくとも約７０μＭ、少なくとも約７５μＭ、少なくとも約８０μＭ、少なくとも約８５μＭ、少なくとも約９０μＭ、少なくとも約９５μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約１１０μＭ、少なくとも約１２０μＭ、少なくとも約１３０μＭ、少なくとも約１４０μＭ、少なくとも約１５０μＭ、少なくとも約１６０μＭ、少なくとも約１７０μＭ、少なくとも約１８０μＭ、少なくとも約１９０μＭ、または少なくとも約２００μＭのＤＴＰＡを含む。一部の態様では、少なくとも２つの抗酸化剤は、約５０μＭのＤＴＰＡを含む。
一部の態様では、医薬組成物は、張性調節剤および／または安定剤をさらに含む。一部の態様では、張性調節剤および／または安定剤は、糖、アミノ酸、ポリオール、塩、またはそれらの組合せを含む。一部の態様では、張性調節剤および／または安定剤は、スクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、グリセロール、グリシン、ロイシン、イソロイシン、塩化ナトリウム、プロリン、アルギニン、ヒスチジン、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の態様では、張性調節剤は、スクロースを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍＭから少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１１０ｍＭ、少なくとも約１２０ｍＭ、少なくとも約１３０ｍＭ、少なくとも約１４０ｍＭ、少なくとも約１５０ｍＭ、少なくとも約１６０ｍＭ、少なくとも約１７０ｍＭ、少なくとも約１８０ｍＭ、少なくとも約１９０ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭ、少なくとも約２１０ｍＭ、少なくとも約２２０ｍＭ、少なくとも約２３０ｍＭ、少なくとも約２４０ｍＭ、少なくとも約２５０ｍＭ、少なくとも約２６０ｍＭ、少なくとも約２７０ｍＭ、少なくとも約２８０ｍＭ、少なくとも約２９０ｍＭ、少なくとも約３００ｍＭ、少なくとも約３１０ｍＭ、少なくとも約３２０ｍＭ、少なくとも約３３０ｍＭ、少なくとも約３４０ｍＭ、少なくとも約３５０ｍＭ、少なくとも約３６０ｍＭ、少なくとも約３７０ｍＭ、少なくとも約３８０ｍＭ、少なくとも約３９０ｍＭ、少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約４１０ｍＭ、少なくとも約４２０ｍＭ、少なくとも約４３０ｍＭ、少なくとも約４４０ｍＭ、少なくとも約４５０ｍＭ、少なくとも約４６０ｍＭ、少なくとも約４７０ｍＭ、少なくとも約４８０ｍＭ、少なくとも約４９０ｍＭ、または少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む。一部の態様では、医薬組成物は、約２５０ｍＭのスクロースを含む。
一部の態様では、医薬組成物は、緩衝剤をさらに含む。一部の態様では、緩衝剤は、ヒスチジン、コハク酸塩、トロメタミン、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウムから選択される。一部の態様では、緩衝剤は、ヒスチジンを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５ｍＭから少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約２５ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約３５ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約４５ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、または少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む。一部の態様では、医薬組成物は、約２０ｍＭのヒスチジンを含む。
一部の態様では、医薬組成物は、界面活性剤をさらに含む。一部の態様では、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびポロキサマー１８８からなる群から選択される。一部の態様では、界面活性剤は、ポリソルベート８０を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０１％ ｗ／ｖから少なくとも約０．１％ ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０１％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０４％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０５％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０６％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０７％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０８％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０９％ ｗ／ｖ、または少なくとも約０．１％ ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。一部の態様では、医薬組成物は、約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、約５．２から約６．８のｐＨで構成される。一部の態様では、医薬組成物は、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、または約６．８のｐＨで構成される。一部の態様では、医薬組成物は、約６．０のｐＨで構成される。
本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される任意の方法に使用するための医薬組成物を対象とする。本開示のある特定の態様は、（ｉ）ＰＤ－１に特異的に結合する抗体（「抗ＰＤ－１抗体」）、（ｉｉ）エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素、および（ｉｉｉ）少なくとも２つの抗酸化剤を含む医薬組成物を対象とする。
一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０Ｕ／ｍＬから少なくとも約５０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約３００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約３５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約４００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約４５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約７５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約３０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約３５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約４０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約４５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約５０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約５５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約６０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約６５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約７０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約７５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約８０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約８５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約９０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約９５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１０，０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む。
一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ヒアルロン酸を、ヘキソサミニドβ（１－４）または（１－３）結合にて切断する。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ヒアルロニダーゼＰＨ－２０（ＨｕＰＨ２０）、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、またはＨＹＡＬＰＳ１の触媒ドメインを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、配列番号１のアミノ酸３６～４９０に対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、それらの任意の変異体および任意のアイソフォームからなる群から選択されるヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ｒＨｕＰＨ２０またはその断片を含む。
一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼまたはその断片に比べて、１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変ヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼまたはその断片に比べて、αヘリックス領域内に１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変ヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼまたはその断片に比べて、リンカー領域内に１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変ヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、改変ヒアルロニダーゼを含み、１つまたは複数のＮ末端および／またはＣ末端アミノ酸は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼまたはその断片に比べて欠失している。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、改変ｒＨｕＰＨ２０を含み、改変ｒＨｕＰＨ２０は、（ｉ）野生型ｒＨｕＰＨ２０に比べて、αヘリックス領域内、リンカー領域内、もしくはαヘリックス領域およびリンカー領域の両方における１つもしくは複数のアミノ酸置換、（ｉｉ）野生型ｒＨｕＰＨ２０に比べて、１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸の欠失、１つもしくは複数のＣ末端アミノ酸の欠失、もしくは１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸と１つもしくは複数のＣ末端アミノ酸との欠失、または（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の両方を含む。
一部の態様では、少なくとも２つの抗酸化剤は、メチオニン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、アスコルビン鎖、グリシン、ＤＴＰＡ、およびＥＤＴＡから選択される。一部の態様では、少なくとも２つの抗酸化剤は、（ｉ）メチオニンおよびＥＤＴＡ、または（ｉｉ）メチオニンおよびＤＴＰＡを含む。一部の態様では、少なくとも２つの抗酸化剤は、少なくとも約１ｍＭから約２０ｍＭのメチオニンを含む。一部の態様では、少なくとも２つの抗酸化剤は、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１．５ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約２．５ｍＭ、少なくとも約３ｍＭ、少なくとも約３．５ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ、少なくとも約４．５ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約５．５ｍＭ、少なくとも約６ｍＭ、少なくとも約６．５ｍＭ、少なくとも約７ｍＭ、少なくとも約７．５ｍＭ、少なくとも約８ｍＭ、少なくとも約８．５ｍＭ、少なくとも約９ｍＭ、少なくとも約９．５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１１ｍＭ、少なくとも約１２ｍＭ、少なくとも約１３ｍＭ、少なくとも約１４ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約１６ｍＭ、少なくとも約１７ｍＭ、少なくとも約１８ｍＭ、少なくとも約１９ｍＭ、または少なくとも約２０ｍＭのメチオニンを含む。一部の態様では、少なくとも２つの抗酸化剤は、約５ｍＭのメチオニンを含む。
一部の態様では、少なくとも２つの抗酸化剤は、少なくとも約１０μＭから約２００μＭのＤＴＰＡを含む。一部の態様では、少なくとも２つの抗酸化剤は、少なくとも約１０μＭ、少なくとも約１５μＭ、少なくとも約２０μＭ、少なくとも約２５μＭ、少なくとも約３０μＭ、少なくとも約３５μＭ、少なくとも約４０μＭ、少なくとも約４５μＭ、少なくとも約５０μＭ、少なくとも約５５μＭ、少なくとも約６０μＭ、少なくとも約６５μＭ、少なくとも約７０μＭ、少なくとも約７５μＭ、少なくとも約８０μＭ、少なくとも約８５μＭ、少なくとも約９０μＭ、少なくとも約９５μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約１１０μＭ、少なくとも約１２０μＭ、少なくとも約１３０μＭ、少なくとも約１４０μＭ、少なくとも約１５０μＭ、少なくとも約１６０μＭ、少なくとも約１７０μＭ、少なくとも約１８０μＭ、少なくとも約１９０μＭ、または少なくとも約２００μＭのＤＴＰＡを含む。一部の態様では、少なくとも２つの抗酸化剤は、約５０μＭのＤＴＰＡを含む。
一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１３５ｍｇ／ｍＬから少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０８ｍｇ／ｍＬから少なくとも約１３２ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、張性調節剤および／または安定剤をさらに含む。一部の態様では、張性調節剤および／または安定剤は、糖、アミノ酸、ポリオール、塩、またはそれらの組合せを含む。一部の態様では、張性調節剤および／または安定剤は、スクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、グリセロール、グリシン、ロイシン、イソロイシン、塩化ナトリウム、プロリン、アルギニン、ヒスチジン、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の態様では、張性調節剤は、スクロースを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍＭから少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１１０ｍＭ、少なくとも約１２０ｍＭ、少なくとも約１３０ｍＭ、少なくとも約１４０ｍＭ、少なくとも約１５０ｍＭ、少なくとも約１６０ｍＭ、少なくとも約１７０ｍＭ、少なくとも約１８０ｍＭ、少なくとも約１９０ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭ、少なくとも約２１０ｍＭ、少なくとも約２２０ｍＭ、少なくとも約２３０ｍＭ、少なくとも約２４０ｍＭ、少なくとも約２５０ｍＭ、少なくとも約２６０ｍＭ、少なくとも約２７０ｍＭ、少なくとも約２８０ｍＭ、少なくとも約２９０ｍＭ、少なくとも約３００ｍＭ、少なくとも約３１０ｍＭ、少なくとも約３２０ｍＭ、少なくとも約３３０ｍＭ、少なくとも約３４０ｍＭ、少なくとも約３５０ｍＭ、少なくとも約３６０ｍＭ、少なくとも約３７０ｍＭ、少なくとも約３８０ｍＭ、少なくとも約３９０ｍＭ、少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約４１０ｍＭ、少なくとも約４２０ｍＭ、少なくとも約４３０ｍＭ、少なくとも約４４０ｍＭ、少なくとも約４５０ｍＭ、少なくとも約４６０ｍＭ、少なくとも約４７０ｍＭ、少なくとも約４８０ｍＭ、少なくとも約４９０ｍＭ、または少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む。一部の態様では、医薬組成物は、約２５０ｍＭのスクロースを含む。
一部の態様では、医薬組成物は、緩衝剤をさらに含む。一部の態様では、緩衝剤は、ヒスチジン、コハク酸塩、トロメタミン、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウムから選択される。一部の態様では、緩衝剤は、ヒスチジンを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５ｍＭから少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約２５ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約３５ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約４５ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、または少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む。一部の態様では、医薬組成物は、約２０ｍＭのヒスチジンを含む。
一部の態様では、医薬組成物は、界面活性剤をさらに含む。一部の態様では、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびポロキサマー１８８からなる群から選択される。一部の態様では、界面活性剤は、ポリソルベート８０を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０１％ ｗ／ｖから少なくとも約０．１％ ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０１％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０４％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０５％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０６％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０７％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０８％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０９％ ｗ／ｖ、または少なくとも約０．１％ ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。一部の態様では、医薬組成物は、約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、約５．２から約６．８のｐＨで構成される。一部の態様では、医薬組成物は、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、または約６．８のｐＨで構成される。一部の態様では、医薬組成物は、約６．０のｐＨで構成される。
本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される任意の医薬組成物を含む単位用量を対象とする。
本開示のある特定の態様は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む単位用量を対象とする。
本開示のある特定の態様は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む単位用量を対象とする。
一部の態様では、医薬組成物は、第２の治療剤をさらに含む。一部の態様では、第２の治療剤は抗体である。一部の態様では、第２の治療剤はチェックポイント阻害剤である。一部の態様では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＮＫＧ２ａ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＭＩＣＡ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＴＧＦβ抗体、抗ＩＬ－１０抗体、抗ＩＬ－８抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗Ｆａｓリガンド抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗メソテリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＧＩＴＲ、またはそれらの任意の組合せである。一部の態様では、医薬組成物は、第３の治療剤をさらに含む。一部の態様では、第２の治療剤、第３の治療剤、またはその両方は、ＩＬ－２（例えば、ベンペガルデスロイキン）またはＩＬ１２－Ｆｃ（例えば、ＢＭＳ－９８６４１５）を含む。
本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される任意の医薬組成物または本明細書に開示される任意の単位用量を含むバイアルを対象とする。
一部の態様では、バイアルはオートインジェクターである。本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される任意の医薬組成物または本明細書に開示される任意の単位用量を含むオートインジェクターを対象とする。
一部の態様では、バイアルは装着型ポンプである。本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される任意の医薬組成物または本明細書に開示される任意の単位用量を含む装着型ポンプを対象とする。
図１は、実施例１による製剤中のスクロース濃度の関数としてのニボルマブ皮下（ＳＣ）注射製剤のモル浸透圧濃度および粘度に関するデータのグラフ表示を提示する。Ｘ軸はスクロース濃度をｍＭ単位で表し、Ｙ軸は製剤モル浸透圧濃度をｍＯｓｍ／ｋｇ単位で表す。黒丸印および実線はモル浸透圧濃度の値を表し、Ｘ印および破線は粘度の値を表す。
図２は、実施例１によるニボルマブ皮下（ＳＣ）注射製剤粘度に対する７５ｍＭのアルギニン添加の影響に関するデータのグラフ表示を提示する。Ｘ軸はタンパク質濃度をｍｇ／ｍＬ単位で表し、Ｙ軸は２０℃での粘度をｃＰ単位で表す。黒四角印は添加アルギニンを含む試料を表し、黒菱形印は添加アルギニンを含まない試料を表す。
図３は、単独でまたはヒアルロニダーゼ（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）と組み合わせて皮下投与された抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）のさまざまな用量の安全性および有効性を評価することを目的とする研究の概略図である。
図４は、ニボルマブ投与に関するＳＣ／ＩＶ複合ＰＰＫモデルの予測チェックの折れ線グラフ図である。個々のドットは観測データを表す。線はそれぞれ、観測データの５パーセンタイル、５０パーセンタイル、および９５パーセンタイルを表す。網掛け部分は、予測されたデータの５パーセンタイル（最も低い傾向線）、５０パーセンタイル（中間の傾向線）、および９５パーセンタイル（最も高い傾向線）に関するシミュレーションに基づく９０％ ＣＩを表す。Ｃｏｎｃ＝濃度、Ｎｉｖｏ＝ニボルマブ、Ｐｒｅｄ－Ｃｏｒｒ＝予測補正。
図５Ａ～５Ｃは、腫瘍タイプ別のＣａｖｇｄ２８（図５Ａ）、Ｃｍｉｎｄ２８（図５Ｂ）、およびＣｍａｘ１（図５Ｃ）曝露に関する予測幾何平均比（ＳＣ／ＩＶ）を図示するボックスプロットである。ＣＲＣ＝結腸直腸がん、ＨＣＣ＝肝細胞がん、Ｍｅｌ＝黒色腫、ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がん、およびＲＣＣ＝腎細胞癌。
図６は、ヒアルロニダーゼ（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）と組み合わせて４週間ごとに１回皮下投与される１２００ｍｇニボルマブの安全性および有効性を、２週間ごとに１回ＩＶ投与される３ｍｇ／ｋｇニボルマブと比較して評価することを目的とする研究の概略図である。
図７は、２週間ごとに１回の３ｍｇ／ｋｇニボルマブＩＶ、２週間ごとに１回の１０ｍｇ／ｋｇニボルマブＩＶ、および４週間ごとに１回の１２００ｍｇニボルマブ皮下での用量および体重にわたってのニボルマブＣｍｉｎｄ２８の分布を図示するボックスプロットである。
図８Ａ～８Ｃは、ｒＨｕＰＨ２０とともにニボルマブの７２０ｍｇ、９６０ｍｇまたは１２００ｍｇの皮下デリバリー後に観測された体重別のＣａｖｇ（図８Ａ）、Ｃｔａｕ（図８Ｂ）、およびＣｍａｘ（図８Ｃ）の観測された分布を図示するボックスプロットである。破線はニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗ（ヒストリカル）に関する幾何平均Ｃａｖｇ（図８Ａ）およびＣｔａｕ（図８Ｂ）、ならびにニボルマブ１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗ（ヒストリカル）に関する幾何平均Ｃｍａｘ（図８Ｃ）を示す。
図９Ａ～９Ｂは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、黒色腫（Ｍｅｌ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、および高頻度マイクロサテライト不安定性／ミスマッチ修復欠損結腸直腸がん（ＭＳＩ－Ｈ／ｄＭＭＲ ＣＲＣ）に罹患した対象に関する、ニボルマブおよびｒＨｕＰＨ２０の初回皮下用量（パートＡ、Ｂ、およびＤ）の１４日後の腫瘍浸潤性リンパ球ＣＤ８発現（図９Ａ）およびＰＤ－Ｌ１腫瘍発現（図９Ｂ）を示す。
図１０は、研究１における金属、過酸化物および光ストレスと３０℃の温熱ストレスとの組合せの後の、ＳＥＣによるＮｉｖｏに関する％ＨＭＷ種に対するヘッドスペースの窒素および空気の影響のグラフ表示である。ＲＴ／光は連続的な光ストレスであり、他の光ストレス条件は３日間の期間である。製剤１（空気）および６（窒素）は、５０μｍ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔを有し、製剤２（空気）および７（窒素）は、０μＭ ＤＴＰＡ、０ｍＭ Ｍｅｔを有する。製剤はすべて、１２０ｍｇ／ｍＬ Ｎｉｖｏ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０も、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０とともに含有する。
図１１は、研究１における金属、過酸化物および光ストレスと３０℃の温熱ストレスとの組合せの後の、ＳＥＣによるＮｉｖｏに関する％ＨＭＷ種に対するさまざまなストレス条件の影響のグラフ表示である。ＲＴ／光は連続的な光ストレスであり、他の光ストレス条件は３日間の期間である。製剤１：５０μｍ ＤＴＰＡ ５ｍＭ Ｍｅｔ、製剤２：０μＭ ＤＴＰＡ、０ｍＭ Ｍｅｔ、製剤３：０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ、製剤４：５０μＭ ＤＴＰＡ、０ｍＭ Ｍｅｔ、および製剤５：１００μＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ。製剤はすべて、１２０ｍｇ／ｍＬ Ｎｉｖｏ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０も、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０とともに含有する。
図１２は、研究１における金属－各０．５ｐｐｍの鉄、クロムおよび銅＋光（１０００ルクス、室温で３日間＋１ｍＭ過酸化物＋３０℃温熱ストレス）下でのＨＭＷ形成のグラフ表示である。注：製剤１（空気）および６（窒素）は互いに完全にオーバーレイし、同じ製剤組成ではＨＭＷ形成が最も少ない。製剤１（空気）および６（窒素）：５０μｍ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ、製剤２（空気）および７（窒素）：０μＭ ＤＴＰＡ、０ｍＭ Ｍｅｔ、製剤３：０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ、製剤４：５０μＭ ＤＴＰＡ、０ｍＭ Ｍｅｔ、および製剤５：１００μＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ。製剤はすべて、１２０ｍｇ／ｍＬ Ｎｉｖｏ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０も、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０とともに含有する。
図１３は、５ｍＭ Ｍｅｔおよび５０μＭ ＤＴＰＡおよび１００μｍ ＥＤＴＡを有する／有しない製剤組成別の、金属（各０．５ｐｐｍの鉄、クロムおよび銅）、光（１０００ルクス、室温で３日間）および過酸化物（１ｍＭ過酸化物）と３０℃温熱ストレスとのさまざまな組合せの下での３か月後の、研究１における％ＨＭＷのグラフ表示である。製剤はすべて、１２０ｍｇ／ｍＬ Ｎｉｖｏ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０も、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０とともに含有する。
図１４は、主効果統計モデルに含まれる金属（各０．５ｐｐｍの鉄、クロム、および銅）、光（１０００ルクス、室温で３日間）、および過酸化物（１ｍＭ過酸化物）と３０℃温熱ストレスとのさまざまな組合せの下での３か月後の、研究１における％ＨＭＷのグラフ表示である。グラフは、５ｍＭ Ｍｅｔおよび５０μＭ ＤＴＰＡを有する／有しない製剤組成別に分かれている。製剤はすべて、１２０ｍｇ／ｍＬ Ｎｉｖｏ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０も、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０とともに含有する。
図１５は、３日間のＲＴ／暗所に続いて３０℃／暗所［対照－左］、３日間のＲＴ／ＲＬに続いて金属スパイクおよび過酸化物スパイクとともに３０℃／暗所［ＭＰＬ－中央］、ならびに室温／室内照明［ＲＴ／光－右］にて貯蔵した、研究１におけるｒＨｕＰＨ２０酵素活性のグラフ表示である。製剤１（空気）および６（窒素）：５０μｍ ＤＴＰＡ ５ｍＭ Ｍｅｔ；製剤２（空気）および７（窒素）：０μＭ ＤＴＰＡ、０ｍＭ Ｍｅｔ；製剤３：０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ；製剤４：５０μＭ ＤＴＰＡ、０ｍＭ Ｍｅｔ。製剤はすべて、１２０ｍｇ／ｍＬ Ｎｉｖｏ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０も、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０とともに含有する。
図１６Ａ～１６Ｆは、研究２の製剤の分布のグラフ表示である。製剤は、賦形剤が最大から最小までの範囲であり、他のすべての因子は、１２０ｍｇ／ｍＬ Ｎｉｖｏ（図１６Ａ）、２０ｍＭ Ｈｉｓ（図６Ｃ）、２５０ｍＭスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ（図１６Ｄ）、５ｍＭ Ｍｅｔ（図１６Ｅ）、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨＰＨ２０（図１６Ｆ）、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０（図１６Ｂ）という目標組成とした。
図１７は、研究２に関する、０～２００μＭ ＤＴＰＡについての、最大６か月間までの２５℃、３５℃、およびＭＰＬ、ならびにＲＴ／ＲＬストレス条件のさまざまな時点での、ＳＥＣによる高分子量種のグラフ表示である。組成物は以下を含む：１２０ｍｇ／ｍＬ Ｎｉｖｏ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５ｍＭ Ｍｅｔ、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、２０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ ６．０。
図１８は、研究２に関する、製剤ＤＴＰＡおよびＭｅｔ濃度別に分けた、最大６か月間までの２５℃、３５℃、およびＭＰＬ、ならびにＲＴ／ＲＬストレス条件のさまざまな時点での、ＳＥＣによる高分子量種のグラフ表示である。組成物は以下を含む：１２０ｍｇ／ｍＬ Ｎｉｖｏ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、２０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ ６．０。
図１９は、研究２に関する、製剤ＤＴＰＡおよびＭｅｔ濃度別に分けた、最大６か月までのさまざまな時点での、ＳＥＣによる高分子量種のグラフ表示である。組成物は以下を含む：１２０ｍｇ／ｍＬ Ｎｉｖｏ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、２０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ ６．０。
図２０は、１２０ｍｇ／ｍＬ Ｎｉｖｏ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、２０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ ６．０での平滑曲線傾向推定値を伴う、最後にサンプリングした３つのストレス条件での、ＳＥＣのグラフ表示 ％ＨＭＷ対メチオニン濃度である。
図２１Ａ～２１Ｃは、１２０ｍｇ／ｍＬ Ｎｉｖｏ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、２０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ ６．０を含有する製剤についての適合成績を伴うＭｅｔレベルの関数としての、２５℃で６か月間（図２１Ａ）、３５℃で３か月間（図２１Ｂ）、およびＭＰＬストレスで３か月間（図２１Ｃ）の後の％総ＨＭＷに関する線形回帰モデルのグラフ表示である。
図２２Ａ～２２Ｂは、ＭＰＬ条件（図２２Ａ）および３５℃ストレス（図２２Ｂ）の下での時間の関数としての酸性種のグラフ表示である。ＤＴＰＡおよびＭｅｔを有する製剤、さらにＤＴＰＡのみを有する製剤について試料を二重反復とする。ＤＴＰＡは５０μＭとし、５ｍＭ Ｍｅｔ濃度とする。製剤は、１２０ｍｇ／ｍＬ Ｎｉｖｏ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、２，０００Ｕ／ｍＬｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ ６．０である。
図２３Ａ～２３Ｂは、ＭＰＬ条件（図２３Ａ）および３５℃ストレス（図２３Ｂ）の下での時間の関数としての酵素活性のグラフ表示である。ＤＴＰＡおよびＭｅｔを有する製剤、さらにＤＴＰＡのみを有する製剤について試料を二重反復とする。ＤＴＰＡは５０μＭとし、５ｍＭ Ｍｅｔ濃度とする。製剤は、１２０ｍｇ／ｍＬ Ｎｉｖｏ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、２，０００Ｕ／ｍＬｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ ６．０である。
図２４Ａ～２４Ｂは、ＭＰＬ条件（図２４Ａ）および３５℃ストレス（図２４Ｂ）の下での時間の関数としてのＰＳ８０レベルのグラフ表示である。ＤＴＰＡおよびＭｅｔを有する製剤、さらにＤＴＰＡのみを有する製剤について試料を二重反復とする。ＤＴＰＡは５０μＭとし、５ｍＭ Ｍｅｔ濃度とする。製剤は、１２０ｍｇ／ｍＬ Ｎｉｖｏ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、２，０００Ｕ／ｍＬｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ ６．０である。
図２５Ａは、さまざまなＭｅｔレベルで２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０酵素を有する／有しないで分けた、ＭＰＬ条件についての３か月時点でのＳＥＣによる、高分子量種での研究１、研究２、および研究３にわたる比較を図示するグラフ表示である。図２５Ｂは、Ｍｅｔの関数としての、ＭＰＬ条件についての３か月時点での、ＳＥＣによる高分子量種に関する研究１、研究２、および研究３による回帰プロットである。組成物は、１２０ｍｇ／ｍＬ Ｎｉｖｏ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ ６．０を含む（図２５Ａ～２５Ｂ）。 同上。
図２６は、示されているように、グリシン、マンニトール、スクロース、トレハロース、およびコハク酸塩について、ｌｏｇ１０（ｋｄ）の比較を提供する棒グラフである。
図２７は、示されているように、グリシン、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、およびスクロースについて、ＭＤシミュレーションの最後の８ｎｓの間にニボルマブＦａｂ基と相互作用する賦形剤分子の数の平均カウントを示す棒グラフである。
図２８Ａ～２８Ｅは、ニボルマブＦａｂ上のグリシン（図２８Ａ）、ソルビトール（図２８Ｂ）、マンニトール（図２８Ｃ）、スクロース（図２８Ｄ）、およびトレハロース（図２８Ｅ）のそれぞれについて見出された結合姿勢の図である。Ｆａｂ基はリボンとして表示され、軽い結合姿勢はボールおよびスティック表現で示され、強い結合姿勢は空間充填表現で示される。
図２９Ａ～２９Ｂは、中程度の強度の相互作用（図２９Ａ）および強い結合の相互作用（図２９Ｂ）についてのＭＤシミュレーションにおいて、各賦形剤（グリシン、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、およびスクロース）について見出された独特の結合姿勢の数を図示する棒グラフである。
抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体をデリバリーする現在の方法は、多くの場合に診療所または病院で臨床医によって投与される、定期的な静脈内投与を必要とする。このレジメンはしばしば、患者に著しい不便をもたらし、処置の性質自体が患者の経験に悪影響を及ぼす恐れがある。皮下デリバリー、例えば、オートインジェクターまたは装着型ポンプの使用によるものは、患者コンプライアンスを大きく改善し得ると考えられ、場合によっては、患者が自宅で快適に、命を救う可能性のあるこの療法を受けることを可能にし得る。本開示は、それを必要とする対象を処置する方法であって、（ｉ）ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合して、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との相互作用を阻害する抗体（それぞれ「抗ＰＤ－１抗体」または「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」）を含むある用量の医薬組成物を対象に皮下投与することを含む、方法を提供する。一部の態様では、医薬組成物は、（ｉｉ）エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素をさらに含む。一部の態様では、用量は、１つまたは複数の皮下単位用量を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含まない。一部の態様では、皮下単位用量の少なくとも１つは、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約３ｍＬ未満、または約２．５ｍＬ未満）の総容量を有する。ある特定の態様では、用量は、少なくとも約２５０ｍｇから少なくとも約２４００ｍｇの抗体を含む。
Ｉ．用語
本開示がより容易に理解され得るようにするために、いくつかの特定の用語についてまず定義する。本出願で使用される場合、本明細書中に別段の明示的な規定がない限り、以下の用語のそれぞれは、以下に記載される意味を有するものとする。そのほかの定義は、本出願の全体にわたって記載される。
本明細書中で「含む」という言葉を使用して態様が記載される場合は常に、「からなる」および／または「から本質的になる」の用語で記載される、他の点では類似の態様も提供されることが理解される。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が関係する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press、The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press、およびthe Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Pressは、当業者に、本開示で使用される用語の多くについての一般的な辞書を与える。
単位、接頭辞、および記号は、国際単位系（ＳＩ）で認められた形式で表記される。数値範囲は、範囲を定義する数値を含む。別段の指示がない限り、ヌクレオチド配列は、左から右に５’から３’への向きで表記される。アミノ酸配列は、左から右にアミノからカルボキシへの向きで表記される。本明細書に提供される見出しは、本開示のさまざまな態様を限定するものではなく、さまざまな態様は本明細書の全体を参照することによって得ることができる。したがって、すぐ以下に定義される用語は、本明細書をその全体にわたり参照することによって、より十分に定義される。
「投与する」は、当業者に公知のさまざまな方法およびデリバリーシステムのいずれかを使用した、治療剤を含む組成物の対象への物理的導入を指す。投与は、免疫療法、例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体のための任意の形態の投与を指すことができ、これには例えば、注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の避腸的な投与経路が含まれる。「皮下投与」および「皮下注射」という語句は、互換的に使用され、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合して、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との相互作用を阻害する抗体を含む物質、例えば、組成物が、対象の皮膚の下、真皮と、例えば、筋肉との間にデリバリーされる投与の様式を指す。
皮下投与は、任意の方法を使用して達成することができる。一部の態様では、皮下投与は、短い針または複数の短い針を使用して達成される。一部の態様では、針または複数の針のうちの少なくとも１つは、約１インチ未満、約７／８インチ未満、約６／８インチ未満、約５／８インチ未満、約１／２インチ未満である。一部の態様では、針または複数の針のうちの少なくとも１つは、約５／８インチの長さである。
投与は、例えば、１回、複数回、および／または１つまたは複数の長い期間にわたって行うことができる。したがって、本明細書で使用される場合、投与は、単一の単位用量または複数の単位用量を指すことができる。
本明細書で使用される場合、「用量」または「投与量」という用語は、所与の時点で投与され得る治療剤の量と定義される。用量または投与量は、所望の効果を達成するか、または少なくとも部分的に達成するのに十分な量であり得るが、そのような所望の効果は、可視的でも検出可能でもない場合がある。薬物または治療剤の「治療有効量」または「治療有効投与量」は、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて使用される場合に、疾患症状の重症度の低下、疾患症状のない期間の頻度および期間の増加、全生存期間（がんなどの疾患の診断日または処置開始日のいずれかから、その疾患と診断された患者がまだ生存している時間の長さ）の増加、または疾患の苦痛による障害もしくは能力障害の予防によって証明される疾患の退縮を促進する、薬物の任意の量である。薬物の量または投与量は、「予防有効量」または「予防有効投与量」が含まれ、これは、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて、疾患を発症するかまたは疾患の再発を患うリスクがある対象に投与される場合に、疾患の発症または再発を阻害する、薬物の任意の量である。疾患の縮退を促進する、または疾患の発症もしくは再発を阻害する治療剤の能力は、当業者に入手可能なさまざまな方法を使用して、例えば、臨床試験中のヒト対象において、ヒトにおける効力を予測する動物モデル系において、またはインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）アッセイにおいて作用物質の活性をアッセイすることによって評価することができる。「用量」は、単一の単位用量または複数の単位用量を含み得る。一部の態様では、用量は、単一の単位用量を含む。一部の態様では、用量は、複数の単位用量を含む。
本明細書で使用される場合、皮下「単位用量」は、皮下注射によって、例えば、単一のバイアル、単一のオートインジェクター、および／または単一のシリンジからデリバリーされる物質の単一の量を指す。一部の態様では、複数の皮下用量が、治療有効用量を達成するために投与される。複数の単位用量が投与される場合、個々の単位用量は、同時にまたは逐次的に投与され得る。一部の態様では、治療有効用量の各単位用量は、同じ日に投与される。各単位用量は、同じ身体部位または異なる身体部位に投与され得る。一部の態様では、第１の単位用量は、第１の身体部位に投与され、第２の単位用量は、第２の身体部位に投与される。皮下デリバリーに好適であることが当技術分野で公知である任意の身体部位が、本明細書に開示される方法に使用され得る。一部の態様では、用量の少なくとも１つの皮下単位用量は、腕（例えば、上腕の側部または背部）、腹部、および大腿部の前部から選択される身体部位に投与される。
本明細書で使用される「有害事象」（ＡＥ）とは、医療処置の使用に関連する、任意の好ましくない、一般に意図されない、または望ましくない徴候（異常な検査所見を含む）、症状、または疾患である。例えば、有害事象は、処置に応答した免疫系の活性化または免疫系細胞（例えば、Ｔ細胞）の増殖に関連し得る。医療処置は、１つまたは複数の関連するＡＥを有することがあり、各ＡＥは、同じまたは異なるレベルの重症度を有し得る。「有害事象を変化させる」ことができる方法への言及は、異なる処置レジメンの使用に関連する１つまたは複数のＡＥの発生率および／または重症度を低下させる処置レジメンを意味する。
「抗体」（Ａｂ）には、限定はされないが、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質免疫グロブリン、またはその抗原結合部分が含まれるものとする。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略す）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略す）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨ領域およびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が介在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域にさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端に、以下の順序で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系のさまざまな細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第一成分（Ｃ１ｑ）を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。このため、「抗ＰＤ－１抗体」という用語は、ＰＤ－１に特異的に結合する２つの重鎖および２つの軽鎖を有する完全抗体、ならびに完全抗体の抗原結合部分を含む。抗原結合部分の非限定的な例は、本明細書の他の箇所に示される。
免疫グロブリンは、限定はされないが、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含む、一般に知られているアイソタイプのいずれかに由来することができる。ＩｇＧサブクラスも当業者に周知であり、限定はされないが、これにはヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４が含まれる。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を指す。「抗体」という用語には、例として、天然に存在する抗体および天然に存在しない抗体の両方、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、キメラ抗体およびヒト化抗体、ヒト抗体または非ヒト抗体、全合成抗体、ならびに一本鎖抗体が含まれる。非ヒト抗体は、ヒトにおけるその免疫原性を低下させるための組換え方法によってヒト化することができる。明示的に記載されていない場合、および文脈が別であることを示さない限り、「抗体」という用語はまた、上記の免疫グロブリンのいずれかの抗原結合断片または抗原結合部分も含み、一価および二価の断片または部分、ならびに一本鎖抗体を含む。
一部の態様では、本開示の「抗体」は、複数の抗原に結合することができ、例えば、「多重特異性」抗体である。本明細書で使用される場合、「二重特異性」抗体は、２つの抗原に特異的に結合し得る抗体であり、第１の抗原および第２の抗原は、同一であるかまたは異なる。本明細書で使用される場合、「多重特異性」抗体は、複数の抗原、例えば、少なくとも２つ（すなわち、「二重特異性」抗体）、少なくとも３つ（すなわち、「三重特異性」抗体）、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの抗原に特異的に結合し得る。さまざまな多重特異性抗体が公知であり、本明細書に開示される組成物および／または方法に使用することができ、これには、ＰＤ－１および第２の標的に結合する二重特異性抗体、ならびにＰＤ－Ｌ１および第２の標的に結合する二重特異性抗体が含まれるが、これらに限定されない。一部の態様では、多重特異性抗体は、Ｔ細胞依存性二重特異性抗体である。一部の態様では、多重特異性抗体は、例えば、多発性骨髄腫の処置における使用のために、Ｂ細胞系列マーカー、ＦｃＲＨ５、およびＣＤ３を標的とする抗ＦｃＲＨ５／ＣＤ３二重特異性抗体である。
一部の態様では、本開示の「抗体」は、標的部位で活性化されるように操作される、例えば、「プロボディ」である。一部の態様では、抗体、例えば、プロボディは、標的組織（例えば、腫瘍）でタンパク質分解的に切断される。
「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＰＤ－１に特異的に結合する単離された抗体は、ＰＤ－１以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかし、ＰＤ－１に特異的に結合する単離された抗体は、他の抗原、例えば、異なる種に由来するＰＤ－１分子に対して交差反応性を有することがある。さらに、単離された抗体が、他の細胞材料および／または化学物質を実質的に含まないことも可能である。
「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）という用語は、単一分子組成の抗体分子の天然に存在しない調製物、すなわち、その一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を示す抗体分子を指す。モノクローナル抗体は、単離された抗体の一例である。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組換え、トランスジェニック、または当業者に公知の他の技術によって作製され得る。
「ヒト抗体」（ＨｕＭＡｂ）は、フレームワーク領域およびＣＤＲ領域の両方がヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を指す。さらに、抗体が定常領域を含む場合、定常領域もヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する。本開示のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）でのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によって、またはインビボでの体細胞突然変異によって導入される突然変異）を含むことができる。しかし、本明細書で使用される「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に対して移植された抗体を含むことを意図しない。「ヒト抗体」および「完全ヒト抗体」という用語は、同義的に使用される。
「ヒト化抗体」は、非ヒト抗体のＣＤＲの外側のアミノ酸のいくつか、ほとんどまたはすべてが、ヒト免疫グロブリンに由来する対応するアミノ酸で置き換えられている抗体を指す。抗体のヒト化形態の一態様では、ＣＤＲの外側のアミノ酸のいくつか、ほとんどまたはすべてがヒト免疫グロブリン由来のアミノ酸で置き換えられており、一方、１つまたは複数のＣＤＲ内のいくつか、ほとんどまたはすべてのアミノ酸は変化していない。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または改変は、それらが特定の抗原に結合する抗体の能力を無効にしない限り許容される。「ヒト化抗体」は、元の抗体のものと類似の抗原特異性を保持する。
「キメラ抗体」は、可変領域が１つの種に由来し、定常領域が別の種に由来する抗体、例えば、可変領域がマウス抗体に由来し、定常領域がヒト抗体に由来する抗体を指す。
「抗抗原抗体」は、抗原に特異的に結合する抗体を指す。例えば、抗ＰＤ－１抗体はＰＤ－１に特異的に結合し、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。
抗体の「抗原結合部分」（「抗原結合断片」とも呼ばれる）は、抗体全体によって結合される抗原に特異的に結合する能力を保持する、抗体の１つまたは複数の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって遂行され得ることが示されている。抗体、例えば、本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の「抗原結合部分」という用語の範囲に含まれる結合断片の例には、（ｉ）Ｆａｂ断片（パパイン切断からの断片）またはＶＬ、ＶＨ、ＬＣおよびＣＨ１ドメインからなる類似の一価断片、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片（ペプシン切断からの断片）またはヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む類似の二価断片、（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ward et al., (1989) Nature 341:544-546）、（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、ならびに（ｖｉｉ）合成リンカーによって結合されてもよい２つ以上の単離されたＣＤＲの組合せが含まれる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨは、別々の遺伝子によってコードされるが、それらは、組換え方法を使用して、ＶＬおよびＶＨ領域が対になって一価分子を形成する単一のタンパク質鎖としてそれらを作成することを可能にする合成リンカーによって接続され得る（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる。例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426、およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照）。そのような単鎖抗体もまた、抗体の「抗原結合部分」という用語の範囲に含まれることが意図される。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来の技術を使用して得られ、その断片は、インタクトな抗体と同じ様式で有用性についてスクリーニングされる。抗原結合部分は、組換えＤＮＡ技術によって、またはインタクトな免疫グロブリンの酵素的もしくは化学的切断によって作製され得る。
「がん」は、体内の異常細胞の制御不能な増殖によって特徴付けられるさまざまな疾患の広範なグループを指す。制御不能な細胞分裂および増殖は、近傍組織に浸潤して、リンパ系または血流を介して体の遠隔部位に転移することもできる悪性腫瘍の形成をもたらす。
「免疫療法」という用語は、免疫応答を誘導すること、増強すること、抑制すること、またはその他の方法で改変することを含む方法によって、疾患に罹患しているか、または疾患に罹病するリスクがあるか、または疾患の再発を患っている対象の処置を指す。対象の「処置」または「療法」は、症状、合併症もしくは状態、または疾患に関連する生化学的徴候の発現、進行、発症、症状の重症度もしくは再発を逆転させること、軽減すること、改善すること、阻害すること、遅延させること、または予防することを目的として、対象に対して行われる任意の種類の介入もしくはプロセス、または対象への活性剤の投与を指す。
「プログラム死－１」（ＰＤ－１）は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫抑制性受容体を指す。ＰＤ－１は、インビボで既に活性化されたＴ細胞上に主に発現し、２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に結合する。本明細書で使用される「ＰＤ－１」という用語は、ヒトＰＤ－１（ｈＰＤ－１）、ｈＰＤ－１の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＤ－１との少なくとも１つの共通エピトープを有する類似体を含む。完全なｈＰＤ－１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ 受託番号Ｕ６４８６３の下に見出され得る。
「プログラム死リガンド－１」（ＰＤ－Ｌ１）は、ＰＤ－１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンドのうちの１つであり（もう１つはＰＤ－Ｌ２である）、ＰＤ－１に結合するとＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌をダウンレギュレートする。本明細書で使用される「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、ヒトＰＤ－Ｌ１（ｈＰＤ－Ｌ１）、ｈＰＤ－Ｌ１の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＤ－Ｌ１との少なくとも１つの共通エピトープを有する類似体を含む。完全なｈＰＤ－Ｌ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７の下で見出され得る。ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質は、ヒトＣＤ２７４遺伝子（ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ：２９１２６）によってコードされる。
「ヒアルロニダーゼ」は、本明細書で使用される場合、ヒアルロナンの切断を触媒し得る酵素を指す。ヒアルロナンは、Ｎ－アセチル－グルコサミンとグルクロン酸との反復ポリマーであり、皮下腔に存在し、皮膚の細胞外マトリックスの可溶性ゲル様成分に寄与し、急速な代謝回転（再合成）によって回復する。一部の態様では、ヒアルロニダーゼは、皮膚の注射部位の皮下腔で局所的にヒアルロナンを脱重合させるグリコシル化された４４７アミノ酸の単鎖ポリペプチドであるｒＨｕＰＨ２０を含む。ヒアルロニダーゼによるヒアルロナンの脱重合は、多糖ポリマーの加水分解によって達成される。ヒアルロナンの脱重合は、細胞外マトリックスのゲル様相の粘度の一過性の低下および同時投与された治療剤の分散および吸収を助長する水力学的コンダクタンスの増加をもたらす。したがって、ヒアルロニダーゼ、例えば、ｒＨｕＰＨ２０は、透過促進剤として作用することによって、注射可能な生物製剤および薬物の皮下デリバリーの速度および容易さを改善することができる。ある特定の態様では、ヒアルロニダーゼはＥＮＨＡＮＺＥ（商標）を含む。
「対象」は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」という用語は、脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、および齧歯類、例えば、マウス、ラットおよびモルモットを含むが、これらに限定されない。好ましい態様では、対象はヒトである。「対象」および「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
本開示の方法および投与量に関する「固定用量」という用語の使用は、患者の体重または体表面積（ＢＳＡ）を考慮せずに患者に投与される用量を意味する。このため、固定用量はｍｇ／ｋｇ用量としては提示されず、そうではなくて作用物質（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の絶対量として提示される。例えば、６０ｋｇの人と１００ｋｇの人は、同じ用量の抗体（例えば、２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体）を投与される。
本明細書で言及される「体重に基づく用量」という用語は、患者に投与される用量が、患者の体重に基づいて計算されることを意味する。例えば、体重６０ｋｇの患者が３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体を必要とする場合、投与のための抗ＰＤ－１抗体の適切な量（すなわち、１８０ｍｇ）を計算して使用することができる。
例として、「抗がん剤」は、対象におけるがんの退縮を促進する。一部の態様では、治療有効量の薬物は、がんを排除するところまでがんの退縮を促進する。「がんの退縮を促進する」は、治療有効量の薬物を単独で、または抗腫瘍剤と組み合わせて投与することにより、腫瘍の増殖もしくはサイズの減少、腫瘍の壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度の低下、疾患症状のない期間の頻度および期間の増加、または疾患の苦痛による障害もしくは能力障害の予防をもたらすことを意味する。さらに、処置に関する「有効な」および「有効性」という用語は、薬理学的有効性および生理的安全性の両方を含む。薬理学的有効性は、患者においてがんの退縮を促進する薬物の能力を指す。生理的安全性は、薬物の投与によって生じる毒性、または細胞、器官および／もしくは生物レベルでの他の有害な生理的効果（有害作用）のレベルを指す。
腫瘍の処置の例として、治療有効量の抗がん剤は、好ましくは、細胞増殖または腫瘍増殖を、処置されていない対象に対して少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％、およびさらにより好ましくは少なくとも約８０％阻害する。本開示の他の好ましい態様では、腫瘍退縮を観察し、それを少なくとも約２０日間、より好ましくは少なくとも約４０日間、またはさらにより好ましくは少なくとも約６０日間継続することができる。治療有効性のこれらの最終的な測定にもかかわらず、免疫療法薬の評価には、免疫関連応答パターンも考慮に入れなければならない。
「免疫応答」は、当技術分野において理解されているものであり、一般に、外来物質または異常な、例えば、がん性細胞に対する脊椎動物における生物学的応答を指し、この応答は、これらの物質およびそれらによって引き起こされる疾患から生物を保護する。免疫応答は、免疫系の１つまたは複数の細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞または好中球）、およびこれらの細胞のいずれかまたは肝臓によって産生される可溶性高分子（抗体、サイトカイン、および補体を含む）の作用によって媒介され、その結果、侵入する病原体、病原体に感染した細胞もしくは組織、がん性細胞もしくは他の異常細胞、または自己免疫もしくは病的炎症の場合には正常なヒト細胞または組織の、選択的標的化、結合、損傷、破壊、および／または脊椎動物の体からの除去がもたらされる。免疫反応には、例えば、Ｔ細胞、例えば、エフェクターＴ細胞、Ｔｈ細胞、ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、またはＴｒｅｇ細胞の活性化もしくは阻害、または免疫系の任意の他の細胞、例えば、ＮＫ細胞の活性化もしくは阻害が含まれる。
「免疫関連応答パターン」は、がん特異的免疫応答を誘導することによって、または天然の免疫プロセスを改変することによって抗腫瘍効果を生じる免疫療法剤で処置されたがん患者においてしばしば観察される臨床応答パターンを指す。この応答パターンは、従来の化学療法剤の評価において疾患の進行として分類され、薬物の失敗と同義である腫瘍量の初期増加または新たな病変の出現に続く、有益な治療効果によって特徴付けられる。したがって、免疫療法剤の適正な評価には、標的疾患に対するこれらの薬剤の効果の長期間のモニタリングを要し得る。
本明細書で使用される場合、製剤または薬物製品に言及しての「安定な」という用語は、その中の抗体または分子が、貯蔵の際に、それらの物理的および化学的な安定性および完全性を本質的に保持するものをいう。本明細書における製剤の安定性は、選択された温度で、選択された期間の後に測定することができる。例えば、凝集体形成または低分子量種の増加は、不安定性の指標である。また、貯蔵寿命を通して元の透明度および／または色が保持されることも、安定性をモニターするために利用される指標である。一部の態様では、「安定な」薬物製品は、製剤が２～８℃で少なくとも約１年間貯蔵される場合に、高分子量種のパーセンテージ（％ＨＭＷ）の増加によって測定される凝集の増加が、約５％未満、好ましくは約３％未満であるものである。
本明細書で使用される「処置する」、「処置すること」および「治療」という用語は、疾患に関連する症状、合併症、状態または生化学的徴候の進行、発症、重症度または再発を逆転させる、軽減する、改善する、阻害する、または遅延させるかもしくは予防する、または全生存期間を強化する目的で、対象に対して行われる、任意のタイプの介入もしくはプロセス、または対象に活性剤を投与することを指す。処置は、疾患を有する対象または疾患を有しない対象（例えば、予防のため）のものであり得る。
「約１週間ごとに」「約２週間ごとに」という用語、または任意の他の同様の投与間隔の用語は、本明細書で使用される場合、概数を意味する。「約１週間ごと」は、７日±１日ごと、すなわち、６日ごとから８日ごとを含み得る。「約２週間ごと」は、１４日±３日ごと、すなわち、１１日ごとから１７日ごとを含み得る。同様の概算が、例えば、約３週間ごと、約４週間ごと、約５週間ごと、約６週間ごと、および約１２週間ごとに適用される。一部の態様では、約６週間ごとまたは約１２週間ごとの投与間隔は、第１の用量を第１週の任意の日に投与可能であり、続いて次の用量を、それぞれ第６週または第１２週の任意の日に投与可能であることを意味する。他の態様では、約６週間ごとまたは約１２週間ごとの投与間隔は、第１の用量が、第１週の特定の日（例えば、月曜日）に投与され、続いて次の用量が、それぞれ第６週または第１２週の同じ日（すなわち、月曜日）に投与されることを意味する。ある用量に達するために複数の皮下単位用量が投与される場合、投与間隔は、第１の有効用量の第１の皮下単位用量の投与と第２の有効用量の第１の皮下単位用量の投与との間の期間を指す。例えば、方法が約２週間ごとに投与される約６００ｍｇの用量を投与することを含む場合、抗体の用量は２つの皮下単位用量を含み、２つの皮下単位用量のそれぞれは約３００ｍｇの抗体を含み、抗体の第１の有効用量の約３００ｍｇの第１の皮下単位用量は第１日に投与され、抗体の第２の有効用量の約３００ｍｇの第１の皮下単位用量は約第１４日に投与される。この例では、抗体の第１の有効用量の約３００ｍｇの第２の単位用量を、第１日に、または抗体の第２の有効用量の約３００ｍｇの第１の皮下単位用量の投与の前の任意の他の時点に投与することができる。
代替選択肢（例えば、「または」）の使用は、代替選択肢の一方、両方、またはそれらの任意の組合せのいずれかを意味すると理解されるべきである。本明細書で使用される場合、不定冠詞「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、挙げられるかまたは列挙される任意の構成要素のうちの「１つまたは複数」を指すと理解されるべきである。
「約」または「本質的に含む」という用語は、当業者によって決定される特定の値または組成の許容誤差範囲内にある値または組成を指し、これは、値または組成がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの限界に部分的に依存すると考えられる。例えば、「約」または「本質的に含む」は、当技術分野の慣行に従って１または１を上回る標準偏差以内を意味することもできる。あるいは、「約」または「本質的に含む」は、１０％までの範囲を意味することができる。さらに、特に生体システムまたはプロセスに関して、この用語は、値の最大１桁または最大５倍を意味することができる。特定の値または組成が本出願および特許請求の範囲に提供される場合、別段の記載がない限り、「約」または「本質的に含む」の意味は、その特定の値または組成の許容誤差範囲内にあると仮定されるべきである。
本明細書に記載される場合、任意の濃度の範囲、パーセンテージの範囲、比の範囲または整数の範囲は、別段の指示がない限り、挙げられた範囲内の任意の整数の値、および適切な場合には、その分数（整数の１０分の１および１００分の１など）を含むと理解されるべきである。
本開示のさまざまな態様が、以下のサブセクションでさらに詳細に記載される。
ＩＩ．開示の方法
本開示の一部の態様は、それを必要とする対象を処置する方法であって、（ｉ）ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合して、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との相互作用を阻害する抗体（それぞれ「抗ＰＤ－１抗体」または「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」）を含むある用量の医薬組成物を対象に皮下投与することを含む方法を対象とする。一部の態様では、医薬組成物は、（ｉｉ）エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む。一部の態様では、用量は、治療有効用量であり得る。一部の態様では、用量は、１つまたは複数の皮下単位用量を含む。一部の態様では、用量は、少なくとも約３００ｍｇから少なくとも約２４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含まない。一部の態様では、皮下単位用量の少なくとも１つは、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約３ｍＬ未満、または約２．５ｍＬ未満）の総容量を有する。ある特定の態様では、治療有効用量は、少なくとも約２５０ｍｇから少なくとも約２４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、皮下デリバリーを助長する酵素を含まない。ある特定の態様では、医薬組成物は、ヒアルロニダーゼを含まない。
ＩＩ．Ａ．投与
一部の態様では、抗体の治療有効用量は、単一の皮下単位用量を含み、例えば、全用量が、単一の単位用量として投与される。一部の態様では、抗体の治療有効用量は、２つまたはそれ以上の皮下単位用量を含み、例えば、有効単位用量は、２つまたはそれ以上の皮下単位用量に分割される。一部の態様では、抗体の治療有効用量は、少なくとも２つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の治療有効用量は、少なくとも３つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の治療有効用量は、少なくとも４つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の治療有効用量は、少なくとも５つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の治療有効用量は、少なくとも６つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の治療有効用量は、少なくとも７つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の治療有効用量は、少なくとも８つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の治療有効用量は、少なくとも９つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の治療有効用量は、１０またはそれ以上の皮下単位用量を含む。
一部の態様では、各皮下単位用量は、同じ日に投与される。一部の態様では、１つまたは複数の皮下単位用量が、第１日に投与され、同じ治療有効用量の１つまたは複数の皮下単位用量が、第２日に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、逐次的に投与される。一部の態様では、同じ有効用量の第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量が逐次的に投与され、第２の皮下単位用量は、第１の皮下単位用量の後、約５分間未満、約１０分間未満、約１５分間未満、約２０分間未満、約２５分間未満、約３０分間未満、約４５分間未満、約６０分間未満、約７５分間未満、約９０分間未満、約２時間未満、約２．５時間未満、約３時間未満、約３．５時間未満、約４時間未満、約４．５時間未満、約５時間未満、約５．５時間未満、約６時間未満、約７時間未満、約８時間未満、約９時間未満、約１２時間未満、約１８時間未満、または約２４時間未満で投与される。一部の態様では、２つまたはそれ以上の皮下単位用量が、続いて投与され、２つまたはそれ以上の皮下単位用量のそれぞれは、皮下単位用量の間の約１０分間未満、約１５分間未満、約２０分間未満、約２５分間未満、約３０分間未満、約４５分間未満、約１時間未満、約２時間未満、約３時間未満、約４時間未満、約５時間未満、約６時間未満、約７時間未満、約８時間未満、約９時間未満、約１０時間未満、約１１時間未満、約１２時間未満、約１５時間未満、約１８時間未満、約２１時間未満、または約２４時間未満の間隔以内に投与される。
一部の態様では、１つまたは複数の皮下単位用量は、１つまたは複数の身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、同じ身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位および第２の身体部位に投与され、第１の身体部位は第２の身体部位と同じではない。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第１の身体部位は第２の身体部位と同じではない。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下用量は、第２の身体部位に投与され、第１の身体部位は第２の身体部位と同じではない。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与され、第１の身体部位、第２の身体部位、および第３の身体部位は異なる。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与され、第４の皮下単位用量は、第４の身体部位に投与され、第１の身体部位、第２の身体部位、第３の身体部位、および第４の身体部位は異なる。
本明細書で使用される場合、少なくとも２つの皮下単位用量が同じ身体部位に投与される場合には、２つの皮下用量は、全く同じ注射部位に、または同じ身体部位内の近くの注射部位に投与され得る。例えば、単独の身体部位に投与される２つの皮下用量は、両方とも対象の右腕に投与され得る。この例では、両方の皮下用量が、例えば、右腕に投与される限り、両方の皮下単位用量は、本明細書で使用される場合、同じ「身体部位」に投与される。
治療有効用量および／または皮下用量は、任意の方法またはデバイスを使用して、本明細書に開示されるように、皮下投与され得る。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下用量は、シリンジを使用して投与される。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下用量は、オートインジェクターを使用して投与される。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下用量は、インジェクターペンを使用して投与される。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下用量は、装着型ポンプを使用して投与される。
一部の態様では、治療有効用量および／または皮下単位用量は、約３０分間未満、約２５分間未満、約２０分間未満、約１５分間未満、約１４分間未満、約１３分間未満、約１２分間未満、約１１分間未満、約１０分間未満、約９分間未満、約８分間未満、約７分間未満、約６分間未満、約５分間未満、約４分間未満、約３分間未満、または約２分間未満にわたり、皮下注入によって投与される。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下単位用量は、約９０秒間未満、約７５秒間未満、約６０秒間未満、約４５秒間未満、約３０秒間未満、約１５秒間未満、または約１０秒間未満にわたり、皮下注入によって投与される。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下単位用量は、約１５分間未満にわたり、皮下注入によって投与される。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下単位用量は、約１０分間未満にわたり、皮下注入によって投与される。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下単位用量は、約５分間未満にわたり、皮下注入によって投与される。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下用量は、約４分間未満にわたり、皮下注入によって投与される。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下用量は、約３分間未満にわたり、皮下注入によって投与される。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下単位用量は、約２分間未満にわたり、皮下注入によって投与される。
ＩＩ．Ａ．１．抗ＰＤ－１抗体の投与
本開示のある特定の態様では、抗体は、抗ＰＤ－１抗体を含む。任意の抗ＰＤ－１抗体を、本明細書に開示される方法に使用することができる。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブを含む。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブを含む。
一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約１週間ごとに投与される約２５０ｍｇから約６００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約１週間ごとに投与される約２５０ｍｇから約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇから約５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約４５０ｍｇ、約２５０ｍｇから約４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３５０ｍｇ、約２５０ｍｇから約３００ｍｇ、約２７５ｍｇから約４００ｍｇ、約２７５ｍｇから約３７５ｍｇ、約２７５ｍｇから約３５０ｍｇ、約２７５ｍｇから約３２５ｍｇ、約２７５ｍｇから約３００ｍｇ、約３００ｍｇから約６００ｍｇ、約３００ｍｇから約５５０ｍｇ、約３００ｍｇから約４００ｍｇ、約３００ｍｇから約４５０ｍｇ、約３００ｍｇから約４００ｍｇ、約３００ｍｇから約３５０ｍｇ、または約３００ｍｇから約３２５ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約１週間ごとに投与される約２５０ｍｇから約４００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約１週間ごとに投与される約２５０ｍｇから約３５０ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約１週間ごとに投与される約２７５ｍｇから約３２５ｍｇの抗体である。
一部の態様では、抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇである。ある特定の態様では、抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約２５０ｍｇである。ある特定の態様では、抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約２７５ｍｇである。ある特定の態様では、抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約３００ｍｇである。ある特定の態様では、抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約３２５ｍｇである。ある特定の態様では、抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約３５０ｍｇである。
一部の態様では、抗体の用量は、約３００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約２ｍＬの総投与容量中に約３００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約２ｍＬを上回る総投与容量中に約３００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、２つの皮下単位用量を含み、２つの皮下単位用量のそれぞれは約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量は、対象の２つの異なる身体部位に投与される。
一部の態様では、用量は、３つの皮下単位用量を含み、３つの皮下単位用量のそれぞれは、約１００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約１００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の少なくとも２つの異なる身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与される。
一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約２週間ごとに投与される約３００ｍｇから約９００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約２週間ごとに投与される約３００ｍｇから約８５０ｍｇ、約３００ｍｇから約８００ｍｇ、約３００ｍｇから約７５０ｍｇ、約３００ｍｇから約７００ｍｇ、約３００ｍｇから約６５０ｍｇ、約３００ｍｇから約６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約８５０ｍｇ、約３５０ｍｇから約８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約７５０ｍｇ、約３５０ｍｇから約７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約６５０ｍｇ、約３５０ｍｇから約６００ｍｇ、約４００ｍｇから約９００ｍｇ、約４００ｍｇから約８５０ｍｇ、約４００ｍｇから約８００ｍｇ、約４００ｍｇから約７５０ｍｇ、約４００ｍｇから約７００ｍｇ、約４００ｍｇから約６５０ｍｇ、約４００ｍｇから約６００ｍｇ、約４５０から約９００ｍｇ、約４５０から約８５０ｍｇ、約４５０から約８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約７５０ｍｇ、約４５０ｍｇから約７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約６５０ｍｇ、約４５０ｍｇから約６００ｍｇ、約５００ｍｇから約９００ｍｇ、約５００ｍｇから約８５０ｍｇ、約５００ｍｇから約８００ｍｇ、約５００ｍｇから約７００ｍｇ、約５００ｍｇから約６５０ｍｇ、約５００ｍｇから約６００ｍｇ、約５５０ｍｇから約９００ｍｇ、約５５０ｍｇから約８５０ｍｇ、約５５０ｍｇから約８００ｍｇ、約５５０ｍｇから約７５０ｍｇ、約５５０ｍｇから約７００ｍｇ、約５５０ｍｇから約６５０ｍｇ、約５５０ｍｇから約６００ｍｇ、約６００ｍｇから約９００ｍｇ、約６００ｍｇから約８５０ｍｇ、約６００ｍｇから約８００ｍｇ、約６００ｍｇから約７５０ｍｇ、約６００ｍｇから約７００ｍｇ、約６００ｍｇから約６５０ｍｇ、約５７５ｍｇから約６２５ｍｇ、約５７５ｍｇから約６００ｍｇ、または約６００ｍｇから約６２５ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約２週間ごとに投与される約４００ｍｇから約８００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約２週間ごとに投与される約５００ｍｇから約７００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約２週間ごとに投与される約５５０ｍｇから約６５０ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約２週間ごとに投与される約５７５ｍｇから約６２５ｍｇの抗体である。
一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、または約９００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約５００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約５５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約５７５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約６００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約６２５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約６５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約７００ｍｇである。
一部の態様では、抗体の用量は、約６００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約２ｍＬの総投与容量中に約６００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約２ｍＬを上回る総投与容量中に約６００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約５ｍＬを上回る総投与容量中に約６００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。
一部の態様では、抗体の用量は、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総投与容量中に約６００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。
一部の態様では、抗体の用量は、２つの皮下単位用量を含み、２つの皮下単位用量のそれぞれは、約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。ある特定の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬ未満の総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量は、対象の単一の身体部位に投与される。一部の態様では、２つの皮下単位用量は、対象の２つの異なる身体部位に投与される。
一部の態様では、約６００ｍｇの抗体の用量は、３つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のそれぞれは、約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の少なくとも２つの異なる身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与される。
一部の態様では、約６００ｍｇの抗体の用量は、少なくとも４つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の少なくとも２つの異なる身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与され、第４の皮下単位用量は、第４の身体部位に投与される。
一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約４週間ごとに投与される約９００ｍｇから約１５００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約４週間ごとに投与される約９００ｍｇから約１４５０ｍｇ、約９００ｍｇから約１４００ｍｇ、約９００ｍｇから約１３５０ｍｇ、約９００ｍｇから約１３００ｍｇ、約９００ｍｇから約１２５０ｍｇ、約９００ｍｇから約１２００ｍｇ、約９５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約９５０ｍｇから約１４５０ｍｇ、約９５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約９５０ｍｇから約１３５０ｍｇ、約９５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約９５０ｍｇから約１２５０ｍｇ、約９５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約１０００ｍｇから約１５００ｍｇ、約１０００ｍｇから約１４５０ｍｇ、約１０００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１０００ｍｇから約１３５０ｍｇ、約１０００ｍｇから約１３００ｍｇ、約１０００ｍｇから約１２５０ｍｇ、約１０００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１０５０から約１５００ｍｇ、約１０５０から約１４５０ｍｇ、約１０５０から約１４００ｍｇ、約１０５０ｍｇから約１３５０ｍｇ、約１０５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約１０５０ｍｇから約１２５０ｍｇ、約１０５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約１１００ｍｇから約１５００ｍｇ、約１１００ｍｇから約１４５０ｍｇ、約１１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１１００ｍｇから約１３５０ｍｇ、約１１００ｍｇから約１３００ｍｇ、約１１００ｍｇから約１２５０ｍｇ、約１１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１１５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約１１５０ｍｇから約１４５０ｍｇ、約１１５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約１１５０ｍｇから約１３５０ｍｇ、約１１５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約１１５０ｍｇから約１２５０ｍｇ、約１１５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約１２００ｍｇから約１５００ｍｇ、約１２００ｍｇから約１４５０ｍｇ、約１２００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１２００ｍｇから約１３５０ｍｇ、約１２００ｍｇから約１３００ｍｇ、約１２００ｍｇから約１２５０ｍｇ、約１１７５ｍｇから約１２２５ｍｇ、約１１７５ｍｇから約１２００ｍｇ、または約１２００ｍｇから約１２２５ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約４週間ごとに投与される約１０００ｍｇから約１４００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約４週間ごとに投与される約１１００ｍｇから約１３００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約１１５０ｍｇから約１２５０ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約４週間ごとに投与される約１１７５ｍｇから約１２２５ｍｇの抗体である。
一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４９０ｍｇ、または約１５００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約１１００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約１１５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約１１７５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約１２００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約１２２５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約１２５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約１３００ｍｇである。
一部の態様では、抗体の用量は、約１２００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約２ｍＬの総投与容量中に約１２００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約２ｍＬを上回る総投与容量中に約１２００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約５ｍＬを上回る総投与容量中に約１２００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。
一部の態様では、抗体の用量は、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総投与容量中に約１２００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。
一部の態様では、抗体の用量は、２つ、３つ、４つ、６つ、または少なくとも８つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、２つの皮下単位用量を含み、２つの皮下単位用量のそれぞれは、約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約６００ｍｇの抗体を含む。ある特定の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬ未満の総容量中に約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量は、対象の単一の身体部位に投与される。一部の態様では、２つの皮下単位用量は、対象の２つの異なる身体部位に投与される。
一部の態様では、約１２００ｍｇの抗体の用量は、３つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のそれぞれは、約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の少なくとも２つの異なる身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与される。
一部の態様では、約１２００ｍｇの抗体の用量は、４つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の少なくとも２つの異なる身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与され、第４の皮下単位用量は、第４の身体部位に投与される。
一部の態様では、約１２００ｍｇの抗体の用量は、６つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の少なくとも２つの異なる身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第５の皮下単位用量および第６の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与され、第４の皮下単位用量は、第４の身体部位に投与され、第５の皮下単位用量は、第５の身体部位に投与され、第６の皮下単位用量は、第６の身体部位に投与される。
一部の態様では、約１２００ｍｇの抗体の用量は、少なくとも８つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の少なくとも２つの異なる身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第５の皮下単位用量および第６の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与され、および第７の皮下単位用量および第８の皮下単位用量は、第４の身体部位に投与される。
一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約８週間ごとに投与される約１８００ｍｇから約３０００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約８週間ごとに投与される約１８００ｍｇから約３０００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０１０ｍｇ、約２０２０ｍｇ、約２０３０ｍｇ、約２０４０ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０６０ｍｇ、約２０７０ｍｇ、約２０８０ｍｇ、約２０９０ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１１０ｍｇ、約２１２０ｍｇ、約２１３０ｍｇ、約２１４０ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１６０ｍｇ、約２１７０ｍｇ、約２１８０ｍｇ、約２１９０ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２１０ｍｇ、約２２２０ｍｇ、約２２３０ｍｇ、約２２４０ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２６０ｍｇ、約２２７０ｍｇ、約２２８０ｍｇ、約２２９０ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３１０ｍｇ、約２３２０ｍｇ、約２３３０ｍｇ、約２３４０ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３６０ｍｇ、約２３７０ｍｇ、約２３８０ｍｇ、約２３９０ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４１０ｍｇ、約２４２０ｍｇ、約２４３０ｍｇ、約２４４０ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４６０ｍｇ、約２４７０ｍｇ、約２４８０ｍｇ、約２４９０ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５１０ｍｇ、約２５２０ｍｇ、約２５３０ｍｇ、約２５４０ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２５６０ｍｇ、約２５７０ｍｇ、約２５８０ｍｇ、約２５９０ｍｇ、または約２６００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２３００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２３５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２３７５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２４００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２４２５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２４５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２４７５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２５００ｍｇである。
一部の態様では、抗体の用量は、約２４００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約５ｍＬを上回る総投与容量中に約２４００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約５ｍＬの総投与容量中に約２４００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総投与容量中に約２４００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。
一部の態様では、約２４００ｍｇの抗体の用量は、４つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の少なくとも２つの異なる身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与され、第４の皮下単位用量は、第４の身体部位に投与される。
一部の態様では、約２４００ｍｇの抗体の用量は、６つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の少なくとも２つの異なる身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第５の皮下単位用量および第６の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与され、第４の皮下単位用量は、第４の身体部位に投与され、第５の皮下単位用量は、第５の身体部位に投与され、第６の皮下単位用量は、第６の身体部位に投与される。
一部の態様では、約２４００ｍｇの抗体の用量は、少なくとも８つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の少なくとも２つの異なる身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第５の皮下単位用量および第６の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与され、および第７の皮下単位用量および第８の皮下単位用量は、第４の身体部位に投与される。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブを含み、これは約１週間ごとに１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回、または約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約１００ｍｇから約３００ｍｇのペムブロリズマブが、約２週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、または約３００ｍｇのペムブロリズマブが、約２週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約１５０ｍｇのペムブロリズマブが、約２週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約２００ｍｇのペムブロリズマブが、約２週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約３００ｍｇのペムブロリズマブが、約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約４００ｍｇのペムブロリズマブが、約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、ペムブロリズマブの用量は、少なくとも約２ｍＬから少なくとも約４ｍＬの容量中で投与される。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ササンリマブを含み、これは約１週間ごとに１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回、または約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約２００ｍｇから約４００ｍｇのササンリマブが、約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、または約４００ｍｇのササンリマブが、約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約２５０ｍｇのササンリマブが、約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約２００ｍｇのササンリマブが、約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約２５０ｍｇのササンリマブが、約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約３００ｍｇのササンリマブが、約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、ササンリマブの用量は、少なくとも約２ｍＬの容量中で単回注射で投与される。一部の態様では、ササンリマブの用量は、少なくとも約６ｍＬの容量中で少なくとも３回の注射で投与される。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ＫＮ０３５を含み、これは約１週間ごとに１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回、または約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約１００ｍｇから約２００ｍｇのＫＮ０３５が、約１週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、または約２００ｍｇのＫＮ０３５が、約１週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約１５０ｍｇのＫＮ０３５が、約１週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約２．５ｍｇ／ｋｇのＫＮ０３５が、約１週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約２００ｍｇから約４００ｍｇのＫＮ０３５が、約３週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、または約４００ｍｇのＫＮ０３５が、約３週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約３００ｍｇのＫＮ０３５が、約３週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約３００ｍｇのＫＮ０３５が、約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約４００ｍｇのＫＮ０３５が、約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、ＫＮ０３５の用量は、約１ｍＬ未満の容量中で投与される。
ＩＩ．Ａ．２．抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与
本開示の一部の態様では、抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。当技術分野で公知のおよび／または本明細書に開示される任意の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、本明細書に開示される方法に使用することができる。ある特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブを含む。ある特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブを含む。ある特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブを含む。
一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約３００ｍｇから約９００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約３００ｍｇから約８５０ｍｇ、約３００ｍｇから約８００ｍｇ、約３００ｍｇから約７５０ｍｇ、約３００ｍｇから約７００ｍｇ、約３００ｍｇから約６５０ｍｇ、約３００ｍｇから約６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約８５０ｍｇ、約３５０ｍｇから約８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約７５０ｍｇ、約３５０ｍｇから約７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約６５０ｍｇ、約３５０ｍｇから約６００ｍｇ、約４００ｍｇから約９００ｍｇ、約４００ｍｇから約８５０ｍｇ、約４００ｍｇから約８００ｍｇ、約４００ｍｇから約７５０ｍｇ、約４００ｍｇから約７００ｍｇ、約４００ｍｇから約６５０ｍｇ、約４００ｍｇから約６００ｍｇ、約４５０から約９００ｍｇ、約４５０から約８５０ｍｇ、約４５０から約８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約７５０ｍｇ、約４５０ｍｇから約７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約６５０ｍｇ、約４５０ｍｇから約６００ｍｇ、約５００ｍｇから約９００ｍｇ、約５００ｍｇから約８５０ｍｇ、約５００ｍｇから約８００ｍｇ、約５００ｍｇから約７００ｍｇ、約５００ｍｇから約６５０ｍｇ、約５００ｍｇから約６００ｍｇ、約５５０ｍｇから約９００ｍｇ、約５５０ｍｇから約８５０ｍｇ、約５５０ｍｇから約８００ｍｇ、約５５０ｍｇから約７５０ｍｇ、約５５０ｍｇから約７００ｍｇ、約５５０ｍｇから約６５０ｍｇ、約５５０ｍｇから約６００ｍｇ、約６００ｍｇから約９００ｍｇ、約６００ｍｇから約８５０ｍｇ、約６００ｍｇから約８００ｍｇ、約６００ｍｇから約７５０ｍｇ、約６００ｍｇから約７００ｍｇ、約６００ｍｇから約６５０ｍｇ、約５７５ｍｇから約６２５ｍｇ、約５７５ｍｇから約６００ｍｇ、または約６００ｍｇから約６２５ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約４００ｍｇから約８００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約５００ｍｇから約７００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約５５０ｍｇから約６５０ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約５７５ｍｇから約６２５ｍｇの抗体である。
一部の態様では、抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、または約９００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約５００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約５５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約５７５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約６００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約６２５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約６５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約１週間ごとに投与される約７００ｍｇである。
一部の態様では、抗体の用量は、約６００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総投与容量中に約６００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約２ｍＬの総投与容量中に約６００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約５ｍＬの総投与容量中に約６００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約５ｍＬを上回る総投与容量中に約６００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。
一部の態様では、抗体の用量は、２つの皮下単位用量を含み、２つの皮下単位用量のそれぞれは、約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。ある特定の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬ未満の総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量は、対象の単一の身体部位に投与される。一部の態様では、２つの皮下単位用量は、対象の２つの異なる身体部位に投与される。
一部の態様では、約６００ｍｇの抗体の用量は、３つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のそれぞれは、約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の少なくとも２つの異なる身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与される。
一部の態様では、約６００ｍｇの抗体の用量は、少なくとも４つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の少なくとも２つの異なる身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与され、第４の皮下単位用量は、第４の身体部位に投与される。
一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約９００ｍｇから約１８００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約９００ｍｇから約１７５０ｍｇ、約９００ｍｇから約１７００ｍｇ、約９００ｍｇから約１６５０ｍｇ、約９００ｍｇから約１６００ｍｇ、約９００ｍｇから約１５５０ｍｇ、約９００ｍｇから約１５００ｍｇ、約９００ｍｇから約１４５０ｍｇ、約９００ｍｇから約１４００ｍｇ、約９００ｍｇから約１３５０ｍｇ、約９００ｍｇから約１３００ｍｇ、約９００ｍｇから約１２５０ｍｇ、約９００ｍｇから約１２００ｍｇ、約９５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約９５０ｍｇから約１４５０ｍｇ、約９５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約９５０ｍｇから約１３５０ｍｇ、約９５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約９５０ｍｇから約１２５０ｍｇ、約９５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約１０００ｍｇから約１５００ｍｇ、約１０００ｍｇから約１４５０ｍｇ、約１０００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１０００ｍｇから約１３５０ｍｇ、約１０００ｍｇから約１３００ｍｇ、約１０００ｍｇから約１２５０ｍｇ、約１０００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１０５０から約１５００ｍｇ、約１０５０から約１４５０ｍｇ、約１０５０から約１４００ｍｇ、約１０５０ｍｇから約１３５０ｍｇ、約１０５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約１０５０ｍｇから約１２５０ｍｇ、約１０５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約１１００ｍｇから約１５００ｍｇ、約１１００ｍｇから約１４５０ｍｇ、約１１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１１００ｍｇから約１３５０ｍｇ、約１１００ｍｇから約１３００ｍｇ、約１１００ｍｇから約１２５０ｍｇ、約１１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１１５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約１１５０ｍｇから約１４５０ｍｇ、約１１５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約１１５０ｍｇから約１３５０ｍｇ、約１１５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約１１５０ｍｇから約１２５０ｍｇ、約１１５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約１２００ｍｇから約１５００ｍｇ、約１２００ｍｇから約１４５０ｍｇ、約１２００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１２００ｍｇから約１３５０ｍｇ、約１２００ｍｇから約１３００ｍｇ、約１２００ｍｇから約１２５０ｍｇ、約１１７５ｍｇから約１２２５ｍｇ、約１１７５ｍｇから約１２００ｍｇ、または約１２００ｍｇから約１２２５ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１０００ｍｇから約１４００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１１００ｍｇから約１３００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１１５０ｍｇから約１２５０ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１１７５ｍｇから約１２２５ｍｇの抗体である。
一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４９０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、または約１８００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１１００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１１５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１１７５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１２００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１２２５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１２５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１３００ｍｇである。
一部の態様では、抗体の用量は、約１２００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総投与容量中に約１２００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約２ｍＬの総投与容量中に約１２００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約５ｍＬの総投与容量中に約１２００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約５ｍＬを上回る総投与容量中に約１２００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む。
一部の態様では、抗体の用量は、２つ、３つ、４つ、６つ、または少なくとも８つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、２つの皮下単位用量を含み、２つの皮下単位用量のそれぞれは、約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約６００ｍｇの抗体を含む。ある特定の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬ未満の総容量中に約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量は、対象の単一の身体部位に投与される。一部の態様では、２つの皮下単位用量は、対象の２つの異なる身体部位に投与される。
一部の態様では、約１２００ｍｇの抗体の用量は、３つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のそれぞれは、約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の少なくとも２つの異なる身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与される。
一部の態様では、約１２００ｍｇの抗体の用量は、４つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の少なくとも２つの異なる身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与され、第４の皮下単位用量は、第４の身体部位に投与される。
一部の態様では、約１２００ｍｇの抗体の用量は、６つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の少なくとも２つの異なる身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第５の皮下単位用量および第６の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与され、第４の皮下単位用量は、第４の身体部位に投与され、第５の皮下単位用量は、第５の身体部位に投与され、第６の皮下単位用量は、第６の身体部位に投与される。
一部の態様では、約１２００ｍｇの抗体の用量は、少なくとも８つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の少なくとも２つの異なる身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第５の皮下単位用量および第６の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与され、および第７の皮下単位用量および第８の皮下単位用量は、第４の身体部位に投与される。
一部の態様では、２つ、３つ、４つ、６つ、または少なくとも８つの皮下単位用量は、同日に投与される。
一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２１００ｍｇから約２７００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２１００ｍｇから約２６５０ｍｇ、約２１００ｍｇから約２６００ｍｇ、約２１００ｍｇから約２５５０ｍｇ、約２１００ｍｇから約２５００ｍｇ、約２１００ｍｇから約２４５０ｍｇ、約２１００ｍｇから約２４００ｍｇ、約２２００ｍｇから約２７００ｍｇ、約２２００ｍｇから約２６５０ｍｇ、約２２００ｍｇから約２６００ｍｇ、約２２００ｍｇから約２５５０ｍｇ、約２２００ｍｇから約２５００ｍｇ、約２２００ｍｇから約２４５０ｍｇ、約２２００ｍｇから約２４００ｍｇ、約２３００ｍｇから約２７００ｍｇ、約２３００ｍｇから約２６５０ｍｇ、約２３００ｍｇから約２６００ｍｇ、約２３００ｍｇから約２５５０ｍｇ、約２３００ｍｇから約２５００ｍｇ、約２３００ｍｇから約２４５０ｍｇ、約２３００ｍｇから約２４００ｍｇ、約２３５０ｍｇから約ｍｇ、約２３５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約２３５０ｍｇから約２６５０ｍｇ、約２３５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約２３５０ｍｇから約２５５０ｍｇ、約２３５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約２３５０ｍｇから約２４５０ｍｇ、約２３５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約２４００ｍｇから約２７００ｍｇ、約２４００ｍｇから約２６５０ｍｇ、約２４００ｍｇから約２６００ｍｇ、約２４００ｍｇから約２５５０ｍｇ、約２４００ｍｇから約２５００ｍｇ、約２４００ｍｇから約２４５０ｍｇ、約２４００ｍｇから約２４２５ｍｇ、約２３７５ｍｇから約２４２５ｍｇ、または約２３７５ｍｇから約２４００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２２００ｍｇから約２６００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２３００ｍｇから約２５００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２３５０ｍｇから約２４５０ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２３７５ｍｇから約２４２５ｍｇの抗体である。
一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２１００ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６５０ｍｇ、または約２７００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２３００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２３５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２４００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２４５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２５００ｍｇである。
一部の態様では、抗体の用量は、約２４００ｍｇの抗体を含む単一の皮下用量を含む。一部の態様では、抗体の単一の皮下用量は、約２ｍＬを上回る総容量中に約２４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、単一の皮下単位用量は、約５ｍＬを上回る総容量中に約２４００ｍｇの抗体を含む。
一部の態様では、抗体の用量は、２つ、３つ、４つ、６つ、または少なくとも８つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、２つの皮下単位用量を含み、２つの皮下単位用量のそれぞれは、約１２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約１２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約１２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約１２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約１２００ｍｇの抗体を含む。ある特定の態様では、２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬ未満の総容量中に約１２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２つの皮下単位用量は、対象の単一の身体部位に投与される。一部の態様では、２つの皮下単位用量は、対象の２つの異なる身体部位に投与される。
一部の態様では、約２４００ｍｇの抗体の用量は、３つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約８００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のそれぞれは、約８００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約８００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約８００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約８００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約８００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の少なくとも２つの異なる身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与される。
一部の態様では、約２４００ｍｇの抗体の用量は、４つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の少なくとも２つの異なる身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与され、第４の皮下単位用量は、第４の身体部位に投与される。
一部の態様では、約２４００ｍｇの抗体の用量は、６つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の少なくとも２つの異なる身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第５の皮下単位用量および第６の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与され、第４の皮下単位用量は、第４の身体部位に投与され、第５の皮下単位用量は、第５の身体部位に投与され、第６の皮下単位用量は、第６の身体部位に投与される。
一部の態様では、約２４００ｍｇの抗体の用量は、少なくとも８つの皮下単位用量を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬの総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約２ｍＬを上回る総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬを上回る総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つは、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つは、対象の少なくとも２つの異なる身体部位に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体部位に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体部位に投与され、第５の皮下単位用量および第６の皮下単位用量は、第３の身体部位に投与され、および第７の皮下単位用量および第８の皮下単位用量は、第４の身体部位に投与される。
一部の態様では、２つ、３つ、４つ、６つ、または少なくとも８つの皮下単位用量は、同日に投与される。
一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブを含み、これは約１週間ごとに１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回、または約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約１０００ｍｇから約１４００ｍｇのアテゾリズマブが、約２週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、または約１３００ｍｇのアテゾリズマブが、約２週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約１２００ｍｇのアテゾリズマブが、約２週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約１７００ｍｇから約１９００ｍｇのアテゾリズマブが、約３週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約１７００ｍｇ、約１７１０ｍｇ、約１７２０ｍｇ、約１７３０ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７６０ｍｇ、約１７７０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１７９０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８１０ｍｇ、約１８２０ｍｇ、約１８３０ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８６０ｍｇ、約１８７０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１８９０ｍｇ、または約１９００ｍｇのアテゾリズマブが、約３週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約１８００ｍｇのアテゾリズマブが、約３週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、アテゾリズマブの用量は、少なくとも約２ｍＬから少なくとも約２０ｍＬの容量中で投与される。
ＩＩ．Ａ．３．エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素の投与
一部の態様では、医薬組成物は、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む。任意のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を、本明細書に開示される医薬組成物中に使用することができる。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ヒアルロン酸をヘキソサミニドβ（１－４）または（１－３）結合にて切断する。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ヒアルロニダーゼＰＨ－２０（ＨｕＰＨ２０）、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、またはＨＹＡＬＰＳ１の触媒ドメインを含む。
一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、それらの任意の変異体および任意のアイソフォームからなる群から選択されるヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ｒＨｕＰＨ２０またはその断片を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、配列番号１のアミノ酸３６～４９０に対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ｒＨｕＰＨ２０（ＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ Ｎｏ． Ｐ３８５６７－１）の触媒ドメインを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ｒＨｕＰＨ２０成熟ペプチド（配列番号１Ａのアミノ酸３６～４９０）を含む。
一部の態様では、皮下注射は、Ｈａｌｏｚｙｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社のＥＮＨＡＮＺＥ（登録商標）薬物デリバリー技術に基づく（その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，７６７，４２９号を参照）。ＥＮＨＡＮＺＥ（登録商標）は、抗体と組換えヒトヒアルロニダーゼ酵素（ｒＨｕＰＨ２０）との共製剤を使用し、細胞外マトリックスに起因して皮下にデリバリーされ得る生物製剤および薬物の容量に対する従来の制限を取り除く（米国特許第７，７６７，４２９号を参照）。一部の態様では、本開示の医薬組成物は、組換えヒトヒアルロニダーゼ酵素、例えば、ｒＨｕＰＨ２０をさらに含むことができる。
組換えヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０（ｒＨｕＰＨ２０、Ｈａｌｏｚｙｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．）は、注射部位の皮下（ＳＣ）腔で局所的にヒアルロナンを脱重合させるグリコシル化された４４７アミノ酸の単鎖組換えヒトポリペプチドである。ヒアルロナンは、Ｎ－アセチル－グルコサミンとグルクロン酸との反復ポリマーであり、皮膚の細胞外マトリックスの可溶性ゲル様成分に寄与する。ｒＨｕＰＨ２０によるヒアルロナンの脱重合は、細胞外マトリックスのゲル様相の粘度の一過性の低下および注射された薬物の分散および吸収を助長する水力学的コンダクタンスの増加をもたらす（ｒＨｕＰＨ２０ ＩＢを参照）。ｒＨｕＰＨ２０の使用により、迅速なＳＣ注射のための大容量（例えば、およそ２ｍＬから２０ｍＬ）のデリバリーが可能になり、それは投与時間を短縮し、投与頻度を減少させるほか、吸収の改善、生物学的利用能の増加、最高濃度到達時間（Ｔｍａｘ）の短縮、最高濃度（Ｃｍａｘ）の増加、ＰＫ変動性の減少を含む、同時投与された薬物のＰＫプロファイルの潜在的な改善も可能にし得る。
皮膚内でのｒＨｕＰＨ２０の半減期は３０分間未満であり、これらの組織における局所透過性障壁は、ヒアルロニダーゼの注射後２４時間から４８時間以内に注射前のレベルに回復する。ある研究では、健康志願者および患者への１０，０００Ｕおよび３０，０００Ｕの用量での皮下投与の後に、ｒＨｕＰＨ２０が全身性に検出されないことが示された。ｒＨｕＰＨ２０のＰＫに関する別の研究（Halozyme Study HALO-104-104）では、ｒＨｕＰＨ２０の１０，０００または３０，０００単位のＩＶ用量でのＩＶ注入の終了後１．５時間以内に、ｒＨｕＰＨ２０の血漿中濃度が急速に低下し、ｔ１／２が非常に短く（１０．４分間以下）、血漿中濃度が検出不能になる（０．０３ｎｇ／ｍＬ未満）ことが実証された。
ｒＨｕＰＨ２０の皮下注射は、健康な参加者、脱水状態の小児参加者、ホスピスおよび緩和ケアの参加者、１型糖尿病および２型糖尿病の参加者、ならびにリウマチ関節炎の参加者において、一般に忍容性が良好である。ｒＨｕＰＨ２０の皮下注射は、単独で、または、乳酸リンゲル、生理食塩水、同時注入薬（モルヒネ、セフトリアキソン、インスリンおよびインスリン類似体）または生物学的製剤（免疫グロブリンＧ［ＩｇＧ］およびアダリムマブ）との同時投与で、忍容性が良好である。
一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼまたはその断片に比べて、１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変ヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼまたはその断片に比べて、αヘリックス領域内に１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変ヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼまたはその断片に比べて、リンカー領域内に１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変ヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、改変ヒアルロニダーゼを含み、１つまたは複数のＮ末端および／またはＣ末端アミノ酸は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼまたはその断片に比べて欠失している。
一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、改変ｒＨｕＰＨ２０を含み、改変ｒＨｕＰＨ２０は、野生型ｒＨｕＰＨ２０に比べて、αヘリックス領域内、リンカー領域内、またはαヘリックス領域とリンカー領域の両方において、１つまたは複数のアミノ酸置換を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、改変ｒＨｕＰＨ２０を含み、改変ｒＨｕＰＨ２０は、野生型ｒＨｕＰＨ２０に比べて、１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸、１つもしくは複数のＣ末端アミノ酸、または１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸と、１つまたは複数のＣ末端アミノ酸との欠失を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、改変ｒＨｕＰＨ２０を含み、改変ｒＨｕＰＨ２０は、野生型ｒＨｕＰＨ２０に比べて、αヘリックス領域内、リンカー領域内、またはαヘリックス領域とリンカー領域の両方において、１つまたは複数のアミノ酸置換を含み、改変ｒＨｕＰＨ２０は、野生型ｒＨｕＰＨ２０に比べて、１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸、１つもしくは複数のＣ末端アミノ酸、または１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸と、１つまたは複数のＣ末端アミノ酸との欠失を含む。
エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素のさらなる非限定的な例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＥＰ３６３６７５２に見出される。
一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、米国特許第９，４４７，４０１号；同第１０，８６５，４００号；同第１１，０４１，１４９号；同第１１，０６６，６５６号；同第８，９２７，２４９号；同第９，２８４，５４３号；同第１０，５８８，９８３号；同第１０／３２８，１３０、および／または同第９，９９３，５２９号に開示されているエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素活性を有する任意のポリペプチドであり、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、国際公開ＷＯ／１３／１０２１４４号、ＷＯ／１０／０７７２９７号、ＷＯ／１５／００３１６７号、ＷＯ／０４／０７８１４０号、ＷＯ／０９／１２８９１７号、ＷＯ／１２／１７４４７８号、および／またはＷＯ／１２／１７４４８０号に開示されているエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素活性を有する任意のポリペプチドであり、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、配列番号５～５２に記載のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％同一なアミノ酸配列を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、配列番号５～５２に記載のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、米国特許出願公開第２０２１１５５９１３Ａ１号および／または同第２０２１３６３２７０Ａ１号、および／または国際公開ＷＯ／２０／０２２７９１号、ＷＯ／２０／１９７２３０号および／またはＷＯ／２１／１５００７９号に開示されているエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素活性を有する任意のポリペプチドであり、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、配列番号５３～２６３に記載のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％同一なアミノ酸配列を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、配列番号９２に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％同一なアミノ酸配列を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、配列番号５３～２６３に記載のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨＰ４６（国際公開ＷＯ／２０／１９７２３０号の配列番号４４）である。
ある特定の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、ヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２０，０００単位のヒアルロニダーゼの投与のために十分な濃度のヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である。他の態様では、医薬組成物は、ヒアルロニダーゼを含まない。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体とエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）とは、一緒に投与される。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体とエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）とは、同時に投与される。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体とエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）とは、逐次的に投与される。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体とエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）とは、単一の医薬組成物中に存在する。
一部の態様では、用量は、少なくとも約５０００単位から少なくとも約１００，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、用量は、少なくとも約５０００単位、少なくとも約１０，０００単位、少なくとも約１５，０００単位、少なくとも約２０，０００単位、少なくとも約２５，０００単位、少なくとも約３０，０００単位、少なくとも約３５，０００単位、少なくとも約４０，０００単位、少なくとも約４５，０００単位、少なくとも約５０，０００単位、少なくとも約５５，０００単位、少なくとも約６０，０００単位、少なくとも約６５，０００単位、少なくとも約７０，０００単位、少なくとも約７５，０００単位、少なくとも約８０，０００単位、少なくとも約８５，０００単位、少なくとも約９０，０００単位、少なくとも約９５，０００単位、または少なくとも約１００，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、用量は、少なくとも約２０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、用量は、少なくとも約３０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、用量は、少なくとも約４０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、用量は、少なくとも約５０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、用量は、少なくとも約６０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、用量は、少なくとも約７０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、用量は、少なくとも約８０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、用量は、少なくとも約９０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、用量は、少なくとも約１００，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。
エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）の量を単位で表し得ること、またはエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）の量をｍｇ（または他の重量ベースの単位）で表し得ることは、当業者には直ちに明らかであろう。例えば、一部の態様では、用量は、少なくとも約５００Ｕまたは少なくとも約０．００４５５ｍｇとして表されるエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）の量を含む。別の例において、一部の態様では、用量は、少なくとも約２０００Ｕまたは少なくとも約０．０１８２ｍｇとして表されるエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）の量を含む。
ＩＩ．Ｂ．本開示のために有用な抗ＰＤ－１抗体
当技術分野で公知の抗ＰＤ－１抗体を、本明細書に記載される組成物および方法に使用することができる。ＰＤ－１に高親和性で特異的に結合するさまざまなヒトモノクローナル抗体が、米国特許第８，００８，４４９号に開示されている。米国特許第８，００８，４４９号に開示されている抗ＰＤ－１ヒト抗体は、以下の特徴のうちの１つまたは複数を示すことが実証されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを使用する表面プラズモン共鳴による決定で、１×１０－７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ－１に結合する、（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない、（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる、（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン－γ産生を増加させる、（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ－２分泌を増加させる、（ｆ）ヒトＰＤ－１およびカニクイザルＰＤ－１に結合する、（ｇ）ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する、（ｈ）抗原特異的記憶応答を刺激する、（ｉ）抗体応答を刺激する、ならびに（ｊ）インビボでの腫瘍細胞増殖を阻害する。本開示において使用可能である抗ＰＤ－１抗体には、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、かつ前記の特徴のうちの少なくとも１つ、一部の態様では、少なくとも５つを示すモノクローナル抗体が含まれる。
他の抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、例えば、米国特許第６，８０８，７１０号、同第７，４８８，８０２号、同第８，１６８，７５７号および同第８，３５４，５０９号、米国特許出願公開第２０１６／０２７２７０８号、ならびにＰＣＴ公開ＷＯ ２０１２／１４５４９３号、ＷＯ ２００８／１５６７１２号、ＷＯ ２０１５／１１２９００号、ＷＯ ２０１２／１４５４９３号、ＷＯ ２０１５／１１２８００号、ＷＯ ２０１４／２０６１０７号、ＷＯ ２０１５／３５６０６号、ＷＯ ２０１５／０８５８４７号、ＷＯ ２０１４／１７９６６４号、ＷＯ ２０１７／０２０２９１号、ＷＯ ２０１７／０２０８５８号、ＷＯ ２０１６／１９７３６７号、ＷＯ ２０１７／０２４５１５号、ＷＯ ２０１７／０２５０５１号、ＷＯ ２０１７／１２３５５７号、ＷＯ ２０１６／１０６１５９号、ＷＯ ２０１４／１９４３０２号、ＷＯ ２０１７／０４０７９０号、ＷＯ ２０１７／１３３５４０号、ＷＯ ２０１７／１３２８２７号、ＷＯ ２０１７／０２４４６５号、ＷＯ ２０１７／０２５０１６号、ＷＯ ２０１７／１０６０６１号、ＷＯ ２０１７／１９８４６号、ＷＯ ２０１７／０２４４６５号、ＷＯ ２０１７／０２５０１６号、ＷＯ ２０１７／１３２８２５号、およびＷＯ ２０１７／１３３５４０号に記載されており、これらはそれぞれ、その全体が参照により組み込まれる。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６、およびＯＮＯ－４５３８としても知られる）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ；ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ランブロリズマブ、およびＭＫ－３４７５としても知られる；ＷＯ２００８／１５６７１２号を参照）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；ＷＯ ２０１５／１１２９００号を参照）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ＡＭＰ－５１４としても知られる；ＷＯ ２０１２／１４５４９３号を参照）、セミプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ；ＲＥＧＮ－２８１０としても知られる；ＷＯ ２０１５／１１２８００号を参照）、ＪＳ００１（ＴＡＩＺＨＯＵ ＪＵＮＳＨＩ ＰＨＡＲＭＡ；トリパリマブとしても知られる；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＢＧＢ－Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ；チスレリズマブとしても知られる；ＷＯ ２０１５／３５６０６号および米国特許出願第２０１５／００７９１０９号を参照）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；ＳＨＲ－１２１０としても知られる；ＷＯ ２０１５／０８５８４７号；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ；ＡＮＢ０１１としても知られる；ＷＯ２０１４／１７９６６４号を参照）、ＧＬＳ－０１０（Ｗｕｘｉ／Ｈａｒｂｉｎ Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；ＷＢＰ３０５５としても知られる；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＡＭ－０００１（Ａｒｍｏ）、ＳＴＩ－１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；ＷＯ ２０１４／１９４３０２号を参照）、ＡＧＥＮ２０３４（Ａｇｅｎｕｓ；ＷＯ ２０１７／０４０７９０号を参照）、ＭＧＡ０１２（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ、ＷＯ ２０１７／１９８４６号を参照）、ＢＣＤ－１００（Ｂｉｏｃａｄ；Kaplon et al., mAbs 10(2):183-203 (2018)を参照）、ＩＢＩ３０８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ；ＷＯ ２０１７／０２４４６５号、ＷＯ ２０１７／０２５０１６号、ＷＯ ２０１７／１３２８２５号、およびＷＯ ２０１７／１３３５４０号を参照）、およびササンリマブ（ＰＦ－０６８０１５９１）からなる群から選択される。
一態様では、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。ニボルマブは、ＰＤ－１リガンド（ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２）との相互作用を選択的に阻止し、それによって抗腫瘍Ｔ細胞機能のダウンレギュレーションを遮断する、完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害抗体である（米国特許第８，００８，４４９号；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56）。ニボルマブの重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、表１Ｂ（配列番号２および３）に示されている。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む。
別の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体ＰＤ－１（プログラム死－１またはプログラム細胞死－１）に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許第８，３５４，５０９号および同第８，９００，５８７号に記載されている。
開示される組成物および方法において使用可能な抗ＰＤ－１抗体にはまた、ヒトＰＤ－１に特異的に結合して、ヒトＰＤ－１への結合について本明細書に開示される任意の抗ＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブ（例えば、米国特許第８，００８，４４９号および同第８，７７９，１０５号；ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）と交差競合する単離された抗体も含まれる。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体のいずれか、例えば、ニボルマブと同じエピトープに結合する。抗原への結合について交差競合する抗体の能力は、これらのモノクローナル抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他の交差競合する抗体の結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合する抗体は、ＰＤ－１の同じエピトープ領域へのそれらの結合のために、参照抗体、例えば、ニボルマブの機能的特性と非常に類似する機能的特性を有することが期待される。交差競合する抗体は、標準的なＰＤ－１結合アッセイ、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリー（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）において、ニボルマブと交差競合するその能力に基づいて容易に同定され得る。
ある特定の態様では、ヒトＰＤ－１への結合についてヒトＰＤ－１抗体、ニボルマブと交差競合するか、またはヒトＰＤ－１抗体、ニボルマブの同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与用の、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、操作された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ抗体、操作された抗体、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野で周知の方法によって調製および単離され得る。
開示される本開示の組成物および方法において使用可能な抗ＰＤ－１抗体にはまた、上記の抗体の抗原結合部分も含まれる。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって遂行され得ることが十分に実証されている。
開示される組成物および方法における使用に好適な抗ＰＤ－１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ－１に結合し、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示される組成物または方法のいずれにおいても、抗ＰＤ－１「抗体」には、ＰＤ－１受容体に結合し、リガンド結合を阻害して免疫系をアップレギュレートする点において抗体全体と同様の機能特性を示す抗原結合部分または断片が含まれる。ある特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブと交差競合する。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、０．１ｍｇ／ｋｇから２０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間ごとに１回、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で、２週間、３週間、または４週間ごとに１回投与される。他の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、２週間ごとに１回投与される。他の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、３週間ごとに１回投与される。一態様では、抗ＰＤ－１抗体は、約５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、約３週間ごとに１回投与される。別の態様では、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブは、約３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、約２週間ごとに１回投与される。他の態様では、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ペムブロリズマブは、約２ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、約３週間ごとに１回投与される。
本開示に有用な抗ＰＤ－１抗体は、固定用量として投与することができる。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、約１００から約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約９００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約７００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約５００ｍｇ、約２００ｍｇから約１０００ｍｇ、約２００ｍｇから約９００ｍｇ、約２００ｍｇから約８００ｍｇ、約２００ｍｇから約７００ｍｇ、約２００ｍｇから約６００ｍｇ、約２００ｍｇから約５００ｍｇ、約２００ｍｇから約４８０ｍｇ、または約２４０ｍｇから約４８０ｍｇの固定用量で投与される。一態様では、抗ＰＤ－１抗体は、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３４０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約３８０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４２０ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４６０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５２０ｍｇ、少なくとも約５４０ｍｇ、少なくとも約５５０ｍｇ、少なくとも約５６０ｍｇ、少なくとも約５８０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６２０ｍｇ、少なくとも約６４０ｍｇ、少なくとも約６６０ｍｇ、少なくとも約６８０ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、または少なくとも約７２０ｍｇの固定用量として、約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、または１０週間の投与間隔で投与される。別の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、約２００ｍｇから約８００ｍｇ、約２００ｍｇから約７００ｍｇ、約２００ｍｇから約６００ｍｇ、約２００ｍｇから約５００ｍｇの固定用量として、約１週間、２週間、３週間、または４週間の投与間隔で投与される。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、約２００ｍｇの固定用量として約３週間ごとに１回投与される。他の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、約２００ｍｇの固定用量として約２週間ごとに１回投与される。他の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、約２４０ｍｇの固定用量として約２週間ごとに１回投与される。ある特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、約４８０ｍｇの固定用量として約４週間ごとに１回投与される。
一部の態様では、ニボルマブは、約２４０ｍｇの固定用量で約２週間ごとに１回投与される。一部の態様では、ニボルマブは、約２４０ｍｇの固定用量で約３週間ごとに１回投与される。他の態様では、ニボルマブは、約３６０ｍｇの固定用量で約３週間ごとに１回投与される。一部の態様では、ニボルマブは、約４８０ｍｇの固定用量で約４週間ごとに１回投与される。一部の態様では、ニボルマブは、約７２０ｍｇの固定用量で約６週間ごとに１回投与される。一部の態様では、ニボルマブは、約９６０ｍｇの固定用量で約８週間ごとに１回投与される。
一部の態様では、ペムブロリズマブは、約２００ｍｇの固定用量で約２週間ごとに１回投与される。一部の態様では、ペムブロリズマブは、約２００ｍｇの固定用量で約３週間ごとに１回投与される。一部の態様では、ペムブロリズマブは、約４００ｍｇの固定用量で約４週間ごとに１回投与される。
一部の態様では、医薬組成物は、第１の抗原結合部分および第２の抗原結合部分を含む二重特異性抗体または多重特異性抗体を含み、第１の抗原結合部分は、抗ＰＤ－１抗原結合部分（例えば、ニボルマブのｓｃＦｖ）を含む。一部の態様では、第２の抗原結合部分は、本明細書に開示される抗体のいずれか１つの抗原結合部分である。一部の態様では、第２の抗原結合部分は、抗ＬＡＧ－３抗体、例えば、レラトリマブの抗原結合部分である。
一部の態様では、医薬組成物は、第１の抗原結合部分、第２の抗原結合部分、および少なくとも第３の抗原結合部分を含む多重特異性抗体を含み、第１の抗原結合部分は、抗ＰＤ－１抗原結合部分（例えば、ニボルマブのｓｃＦｖ）を含む。
ＩＩ．Ｃ．本開示に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体
ある特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に開示される方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ－１抗体の代わりに使用される。任意の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、本開示の組成物および方法に使用することができる。本開示の組成物および方法において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例には、米国特許第９，５８０，５０７号に開示されている抗体が含まれる。米国特許第９，５８０，５０７号に開示されている抗ＰＤ－Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴のうちの１つまたは複数を示すことが実証されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを使用する表面プラズモン共鳴による決定で、１×１０－７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ－Ｌ１に結合する、（ｂ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる、（ｃ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン－γ産生を増加させる、（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ－２分泌を増加させる、（ｅ）抗体応答を刺激する、および（ｆ）Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞に対する制御性Ｔ細胞の効果を逆転させる。本開示において使用可能な抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ上記の特徴のうちの少なくとも１つ、一部の態様では、少なくとも５つを示すモノクローナル抗体が含まれる。
ある特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（１２Ａ４、ＭＤＸ－１１０５としても知られる；例えば、米国特許第７，９４３，７４３号およびＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）、アテゾリズマブ（Ｒｏｃｈｅ；ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）としても知られる；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６；米国特許第８，２１７，１４９号を参照；また、Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000も参照）、デュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ＩＭＦＩＮＺＩ（商標）、ＭＥＤＩ－４７３６としても知られる；ＷＯ２０１１／０６６３８９を参照）、アベルマブ（Ｐｆｉｚｅｒ；ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃとしても知られる；ＷＯ２０１３／０７９１７４を参照）、ＳＴＩ－１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ；ＷＯ２０１３／１８１６３４を参照）、ＣＸ－０７２（Ｃｙｔｏｍｘ；ＷＯ２０１６／１４９２０１を参照）、ＫＮ０３５（３Ｄ Ｍｅｄ／Ａｌｐｈａｍａｂ；Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)を参照）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ Ｃｏ．；例えば、ＷＯ２０１７／０３４９１６を参照）、ＢＧＢ－Ａ３３３（ＢｅｉＧｅｎｅ；Desai et al., JCO 36 (15suppl):TPS3113 (2018)を参照）、およびＣＫ－３０１（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)を参照）からなる群から選択される。
ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））である。アテゾリズマブは、完全ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（商標））である。デュルバルマブは、ヒトＩｇＧ１κモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））である。アベルマブは、ヒトＩｇＧ１λモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
開示される組成物および方法において使用可能な抗ＰＤ－Ｌ１抗体にはまた、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合について、本明細書に開示される任意の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、および／またはアベルマブと交差競合する単離された抗体も含まれる。一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載される任意の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、および／またはアベルマブのいずれかと同じエピトープに結合する。抗原への結合について交差競合する抗体の能力は、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他の交差競合する抗体の結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合する抗体は、ＰＤ－Ｌ１の同じエピトープ領域へのそれらの結合のために、参照抗体、例えば、アテゾリズマブおよび／またはアベルマブの機能的特性と非常に類似する機能的特性を有することが期待される。交差競合する抗体は、標準的なＰＤ－Ｌ１結合アッセイ、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリー（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）において、アテゾリズマブおよび／またはアベルマブと交差競合するそれらの能力に基づいて容易に同定することができる。
ある特定の態様では、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合についてアテゾリズマブ、デュルバルマブ、および／もしくはアベルマブと交差競合するか、またはヒトＰＤ－Ｌ１抗体の同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与用の、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、操作された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ抗体、操作された抗体、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野で周知の方法によって調製および単離され得る。
開示される開示の組成物および方法において使用可能な抗ＰＤ－Ｌ１抗体にはまた、上記の抗体の抗原結合部分も含まれる。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって遂行され得ることが十分に実証されている。
開示される組成物および方法における使用に好適な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ－Ｌ１に結合し、ＰＤ－１の結合を遮断し、ＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示される組成物または方法のいずれにおいても、抗ＰＤ－Ｌ１「抗体」には、ＰＤ－Ｌ１に結合し、受容体結合を阻害して免疫系をアップレギュレートする点で抗体全体と同様の機能的特性を示す抗原結合部分または断片が含まれる。ある特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合についてアテゾリズマブ、デュルバルマブ、および／またはアベルマブと交差競合する。
本開示に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する任意のＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、ヒトＰＤ－１への結合についてデュルバルマブ、アベルマブ、またはアテゾリズマブと交差競合する抗体、例えば、デュルバルマブ、アベルマブ、またはアテゾリズマブと同じエピトープに結合する抗体であり得る。特定の一態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブである。他の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブである。一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。
一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、約２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間または８週間ごとに１回投与される。
一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約１５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、約３週間ごとに１回投与される。他の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、約２週間ごとに１回投与される。
他の態様では、本開示に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、固定用量である。一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約２００ｍｇから約１６００ｍｇ、約２００ｍｇから約１５００ｍｇ、約２００ｍｇから約１４００ｍｇ、約２００ｍｇから約１３００ｍｇ、約２００ｍｇから約１２００ｍｇ、約２００ｍｇから約１１００ｍｇ、約２００ｍｇから約１０００ｍｇ、約２００ｍｇから約９００ｍｇ、約２００ｍｇから約８００ｍｇ、約２００ｍｇから約７００ｍｇ、約２００ｍｇから約６００ｍｇ、約７００ｍｇから約１３００ｍｇ、約８００ｍｇから約１２００ｍｇ、約７００ｍｇから約９００ｍｇ、または約１１００ｍｇから約１３００ｍｇの固定用量として投与される。一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５６０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６４０ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、少なくとも７２０ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８４０ｍｇ、少なくとも約８８０ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも９６０ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１０４０ｍｇ、少なくとも約１１００ｍｇ、少なくとも約１１２０ｍｇ、少なくとも約１２００ｍｇ、少なくとも約１２８０ｍｇ、少なくとも約１３００ｍｇ、少なくとも約１３６０ｍｇ、または少なくとも約１４００ｍｇの固定用量として、約１週間、２週間、３週間または４週間の投与間隔で投与される。一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約１２００ｍｇの固定用量として約３週間ごとに１回投与される。他の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約８００ｍｇの固定用量として約２週間ごとに１回投与される。他の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約８４０ｍｇの固定用量として約２週間ごとに１回投与される。
一部の態様では、アテゾリズマブは、約１２００ｍｇの固定用量として約３週間ごとに１回投与される。一部の態様では、アテゾリズマブは、約８００ｍｇの固定用量として約２週間ごとに１回投与される。一部の態様では、アテゾリズマブは、約８４０ｍｇの固定用量として約２週間ごとに１回投与される。
一部の態様では、アベルマブは、約８００ｍｇの固定用量として、約２週間ごとに１回投与される。
一部の態様では、デュルバルマブは、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、約２週間ごとに１回投与される。一部の態様では、デュルバルマブは、約８００ｍｇ／ｋｇの固定用量として約２週間ごとに１回投与される。一部の態様では、デュルバルマブは、約１２００ｍｇ／ｋｇの固定用量として約３週間ごとに１回投与される。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＰＤ－Ｌ１および（ｉｉ）第２の抗原に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＰＤ－Ｌ１および（ｉｉ）ＣＤ３に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。
ＩＩ．Ｄ．併用療法
本開示の一部の態様では、本明細書に開示される方法は、抗ＰＤ－１抗体（または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を、追加の抗がん療法と組み合わせて投与することを含む。追加の抗がん療法は、本明細書に開示されるように、対象における腫瘍の処置のための任意の療法および／または任意の標準治療を含むことができる。一部の態様では、追加の抗がん療法は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、またはそれらの任意の組合せを含む。一部の態様では、追加の抗がん療法は、本明細書に開示される任意の化学療法を含む化学療法を含む。一部の態様では、追加の抗がん療法は、免疫療法を含む。一部の態様では、追加の抗がん療法は、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ３、ＮＫＧ２ａ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＭＩＣＡ、ＣＤ１３７、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、Ｂ７－Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＸＣＲ４、メソテリン、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、またはそれらの任意の組合せに特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分の投与を含む。一部の態様では、追加の抗がん療法は、ＩＬ－２（例えば、改変ＩＬ－２、例えば、ペグ化ＩＬ－２、例えば、ベンペガルデスロイキン）を投与することを含む。一部の態様では、第２の治療剤、第３の治療剤、またはその両方は、ＩＬ１２－Ｆｃ（例えば、ＢＭＳ－９８６４１５）を含む。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に開示される任意の方法に従って皮下投与され、追加の抗がん療法は、当技術分野で公知の任意の好適な経路によって投与される。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に開示される任意の方法に従って皮下投与され、追加の抗がん療法は皮下投与される。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に開示される任意の方法に従って皮下投与され、追加の抗がん療法は静脈内投与される。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と追加の抗がん療法とは、同時に投与される。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と追加の抗がん療法とは、逐次的に投与される。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と追加の抗がん療法とは、同日に投与される。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と追加の抗がん療法とは、異なる日に投与される。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、追加の抗がん療法、例えば、チェックポイント阻害剤とは、単一の製剤中に配合される。
一部の態様では、本方法は、抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えば、イピリムマブの治療有効量を投与することを含む。他の態様では、本方法は、抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む組成物の治療有効量を投与することを含む。ＣＴＬＡ－４に高親和性で特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は、米国特許第６，９８４，７２０号に開示されている。他の抗ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体は、例えば、米国特許第５，９７７，３１８号、同第６，０５１，２２７号、同第６，６８２，７３６号、および同第７，０３４，１２１号、ならびに国際公開ＷＯ ２０１２／１２２４４４号、ＷＯ ２００７／１１３６４８号、ＷＯ ２０１６／１９６２３７号、およびＷＯ ２０００／０３７５０４号に記載されており、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、ＭＤＸ－０１０、１０Ｄ１としても知られる；米国特許第６，９８４，７２０号を参照）、ＭＫ－１３０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ Ｉｎｃ．；ＷＯ ２０１６／１９６２３７号を参照）、およびトレメリムマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；チシリムマブ、ＣＰ－６７５，２０６としても知られる；ＷＯ ２０００／０３７５０４号およびRibas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)を参照）からなる群から選択される。特定の態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブである。特定の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体は、トレメリムマブである。特定の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体は、ＭＫ－１３０８である。特定の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体は、ＡＧＥＮ－１８８４である。
一部の態様では、本方法は、抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ－３抗体の治療有効量を投与することを含む。他の態様では、本方法は、抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ－３抗体、例えば、レラトリマブを含む単一の製剤の治療有効量を投与することを含む。一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、レラトリマブ、例えば、ＰＣＴ／ＵＳ１３／４８９９９に記載されているＢＭＳ－９８６０１６であり、その教示は参照により本明細書に組み込まれる。一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、ヒトＬＡＧ－３への結合についてレラトリマブと交差競合する。一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、レラトリマブと同じエピトープに結合する。一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、レラトリマブのバイオ後続品である。一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＬＡＧ－５２５、ＭＫ－４２８０、ＲＥＧＮ３７６７、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、Ｓｙｍ０２２、ＦＳ－１１８、またはそれらの任意の組合せである。
一部の態様では、本方法は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の治療有効量を本明細書に開示される任意の方法に従って投与すること、および化学療法を投与することを含む。一部の態様では、化学療法は、白金ベースの療法を含む。一部の態様では、白金ベースの療法は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチンテトラニトレート、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される白金ベースの抗新生物薬を含む。ある特定の態様では、白金ベースの療法は、シスプラチンを含む。１つの特定の態様では、白金ベースの療法は、カルボプラチンを含む。一部の態様では、化学療法は、白金製剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、タキサン剤（例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル）、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシド、ペメトレキセド、ゲムシタビン、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される抗がん剤を含む。ある特定の態様では、化学療法は、白金ベースのダブレット化学療法を含む。
ＩＩ．Ｅ．腫瘍
本開示のある特定の態様は、それを必要とする対象を処置する方法であって、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を皮下デリバリーすることを含む方法を対象とする。一部の態様では、対象は、がん（例えば、がんに由来する腫瘍）に罹患している。一部の態様では、腫瘍は、扁平上皮癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、胃腸がん、腎がん、明細胞癌、卵巣がん、肝がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、腎細胞癌（ＲＣＣ）、前立腺がん、ホルモン不応性前立腺腺癌、甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、子宮頸部がん、胃がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸癌、頭頸部がん、胃がん、胚細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、黒色腫、骨がん、皮膚がん、子宮がん、肛門部がん、精巣がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、直腸がん、小児固形腫瘍、尿管がん、腎盂癌、中枢神経系新生物（ＣＮＳ）、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳がん、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、アスベストによって誘発されるものを含む環境誘発がん、ウイルス関連がんまたはウイルス由来のがん（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ関連またはＨＰＶ由来の腫瘍））、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択されるがんに由来する。ある特定の態様では、対象は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれ以上の先行するがん処置を受けている。他の態様では、対象は未処置である。ある特定の態様では、対象は、他のがん処置を受けて進行している。ある特定の態様では、先行するがん処置には免疫療法が含まれた。他の態様では、先行するがん処置には化学療法が含まれた。一部の態様では、腫瘍は再発している。一部の態様では、腫瘍は転移性である。他の態様では、腫瘍は転移性ではない。一部の態様では、腫瘍は局所進行性である。
一部の態様では、対象は、腫瘍を処置するための先行療法を受けており、腫瘍は再発性または治療抵抗性である。ある特定の態様では、少なくとも１つの先行療法は、標準治療を含む。一部の態様では、少なくとも１つの先行療法は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、またはそれらの任意の組合せを含む。一部の態様では、少なくとも１つの先行療法は、化学療法を含む。一部の態様では、対象は、腫瘍を処置するための先行免疫オンコロジー（Ｉ－Ｏ）療法を受けており、腫瘍は再発性または治療抵抗性である。一部の態様では、対象は、腫瘍を処置するための２つ以上の先行療法を受けており、対象は再発性または治療抵抗性である。他の態様では、対象は、抗ＰＤ－１抗体療法または抗ＰＤ－Ｌ１抗体療法のいずれかを受けている。
一部の態様では、先行ラインの療法は、化学療法を含む。一部の態様では、化学療法は、白金ベースの療法を含む。一部の態様では、白金ベースの療法は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される白金ベースの抗悪性腫瘍薬を含む。ある特定の態様では、白金ベースの療法はシスプラチンを含む。特定の一態様では、白金ベースの療法はカルボプラチンを含む。
一部の態様では、少なくとも１つの先行療法は、白金製剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、タキサン剤（例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル）、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシド、ペメトレキセド、ゲムシタビン、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される抗がん剤の投与を含む療法から選択される。ある特定の態様では、少なくとも１つの先行療法は、白金ベースのダブレット化学療法を含む。
一部の態様では、対象は、少なくとも１つの先行療法の後に疾患の進行を経験している。ある特定の態様では、対象は、少なくとも２つの先行療法、少なくとも３つの先行療法、少なくとも４つの先行療法、または少なくとも５つの先行療法を受けている。ある特定の態様では、対象は、少なくとも２つの先行療法を受けている。一態様では、対象は、少なくとも２つの先行療法の後に疾患の進行を経験している。ある特定の態様では、少なくとも２つの先行療法は、第１の先行療法および第２の先行療法を含み、対象は、第１の先行療法および／または第２の先行療法の後に疾患の進行を経験しており、第１の先行療法は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、またはそれらの任意の組合せを含み、第２の先行療法は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、またはそれらの任意の組合せを含む。一部の態様では、第１の先行療法は、白金ベースのダブレット化学療法を含み、第２の先行療法は、単剤化学療法を含む。一部の態様では、単剤化学療法は、ドセタキセルを含む。
ある特定の態様では、腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍である。「ＰＤ－Ｌ１陽性」は、本明細書で使用される場合、「少なくとも約１％のＰＤ－Ｌ１発現」と互換的に使用することができる。ＰＤ－Ｌ１発現は、当技術分野で公知の任意の方法によって測定することができる。一部の態様では、ＰＤ－Ｌ１発現は、自動化ＩＨＣによって測定される。ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍は、それ故に、自動化ＩＨＣによって測定されるような、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞の少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％を有し得る。ある特定の態様では、「ＰＤ－Ｌ１陽性」は、細胞の表面にＰＤ－Ｌ１を発現する細胞が少なくとも１００個あることを意味する。
ＰＤ－Ｌ１発現を評価するために、一態様では、本明細書において開示される療法を必要とする患者から試験組織試料を得る。別の態様では、ＰＤ－Ｌ１発現の評価を、試験組織試料を得ることなく達成する。一部の態様では、好適な患者を選択することは、（ｉ）がんの組織を有する患者から得られた試験組織試料であって、腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤性炎症細胞を含む試験組織試料を適宜、提供すること、ならびに（ｉｉ）試験組織試料において細胞表面にＰＤ－Ｌ１を発現する細胞の割合は所定の閾値レベルよりも高いという評価に基づいて、試験組織試料において細胞の表面にＰＤ－Ｌ１を発現する細胞の割合を評価することを含む。
しかし、試験組織試料中のＰＤ－Ｌ１発現の測定を含む方法のいずれにおいても、患者から得られた試験組織試料の提供を含むステップは、適宜のステップであることが理解されるべきである。また、ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１を発現する試験組織試料中の細胞（例えば、細胞表面上のＰＤ－Ｌ１の発現）を同定するため、またはその数または割合を決定するための「測定」または「評価」のステップは、ＰＤ－Ｌ１発現をアッセイする変法、例えば、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）アッセイまたはＩＨＣアッセイを行うことによって行われることも理解されるべきである。ある特定の他の態様では、変法ステップは含まれず、ＰＤ－Ｌ１発現は、例えば、検査室からの試験結果の報告を調査することによって評価される。ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１発現を評価するまでの、およびそれを含む方法のステップは、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体療法の好適な候補を選択する際に使用するために、医師または他の医療提供者に提供され得る中間結果を提供する。ある特定の態様では、中間結果を提供するステップは、医師、または医師の指示の下で行動する者によって行われる。他の態様では、これらのステップは、独立した検査室によって、または独立した者、例えば、検査技師によって行われる。
本方法のいずれかのある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１を発現する細胞の割合は、ＰＤ－Ｌ１ ＲＮＡの存在を決定するためのアッセイを行うことによって評価される。さらなる態様では、ＰＤ－Ｌ１ ＲＮＡの存在は、ＲＴ－ＰＣＲ、インサイチュハイブリダイゼーションまたはＲＮａｓｅ保護によって決定される。他の態様では、ＰＤ－Ｌ１を発現する細胞の割合は、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するためのアッセイを行うことによって評価される。さらなる態様では、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの存在は、免疫組織化学（ＩＨＣ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、インビボ画像化、またはフローサイトメトリーによって決定される。一部の態様では、ＰＤ－Ｌ１発現は、ＩＨＣによってアッセイされる。これらすべての方法の他の態様では、ＰＤ－Ｌ１の細胞表面発現は、例えば、ＩＨＣまたはインビボ画像化を使用してアッセイされる。
画像化技術は、がんの研究および処置において重要なツールを提供してきた。ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）、単一光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、蛍光反射画像化（ＦＲＩ）、蛍光媒介断層撮影（ＦＭＴ）、生体発光画像化（ＢＬＩ）、レーザー走査共焦点顕微鏡法（ＬＳＣＭ）、および多光子顕微鏡法（ＭＰＭ）を含む分子画像化システムにおける最近の進展は、がん研究におけるこれらの技術の使用がさらに広がる可能性が高いことを告げるものである。これらの分子画像化システムのいくつかは、臨床医が、体内のどこに腫瘍が位置するかを見ることを可能にするだけでなく、腫瘍の挙動および／または治療薬に対する反応性に影響を及ぼす特定の分子、細胞の発現および活性、ならびに生体プロセスを可視化することも可能にする（Condeelis and Weissleder, "In vivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010)）。イムノＰＥＴ画像化は、抗体の特異性とＰＥＴ検査の感度および分解能が組み合わされており、組織試料における抗原の発現をモニタリングおよびアッセイする上で特に魅力的である（McCabe and Wu, "Positive progress in immunoPET-not just a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010)）。本方法のいずれかのある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１発現は、イムノＰＥＴ画像化によってアッセイされる。本方法のいずれかのある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１を発現する試験組織試料における細胞の割合は、試験組織試料における細胞の表面上のＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するためのアッセイを行うことによって評価される。ある特定の態様では、試験組織試料は、ＦＦＰＥ組織試料である。他の態様では、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの存在は、ＩＨＣアッセイによって決定される。さらなる態様では、ＩＨＣアッセイは、自動化プロセスを使用して実施される。一部の態様では、ＩＨＣアッセイは、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドに結合する抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体を使用して実施される。
本発明の方法の一態様では、自動化ＩＨＣ法を使用して、ＦＦＰＥ組織標本中の細胞の表面でのＰＤ－Ｌ１の発現をアッセイする。本開示は、試験組織試料におけるヒトＰＤ－Ｌ１抗原の存在を検出するため、または試料におけるヒトＰＤ－Ｌ１抗原のレベルもしくは抗原を発現する細胞の割合を定量化するための方法であって、試験試料および陰性対照試料を、抗体またはその部分とヒトＰＤ－Ｌ１との間での複合体の形成を可能にする条件下で、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体と接触させることを含む方法を提供する。ある特定の態様では、試験組織試料および対照組織試料は、ＦＦＰＥ試料である。続いて複合体の形成を検出し、試験試料と陰性対照試料との間で複合体形成に違いがあることにより、試料中のヒトＰＤ－Ｌ１抗原の存在が示される。さまざまな方法が、ＰＤ－Ｌ１発現を定量化するために使用される。
特定の一態様では、自動化ＩＨＣ法は、（ａ）自動染色装置内で、マウントした組織切片を脱パラフィン化して、再水和すること、（ｂ）デクローキングチャンバーおよびｐＨ６緩衝液を使用して、１１０℃に１０分間加熱して、抗原を回収すること、（ｃ）自動染色装置に試薬をセットすること、ならびに（ｄ）自動染色装置を作動させて、組織標本中の内因性ペルオキシダーゼを中和するステップ、スライド上の非特異的タンパク質結合部位を遮断するステップ、スライドを一次抗体とともにインキュベートするステップ、ポストプライマリーブロッキング剤とともにインキュベートするステップ、ＮｏｖｏＬｉｎｋポリマーとともにインキュベートするステップ、発色基質を添加して発色させるステップ、およびヘマトキシリンで対比染色するステップを含めることを含む。
腫瘍組織試料におけるＰＤ－Ｌ１発現を評価するために、病理医が、顕微鏡下で各視野における膜ＰＤ－Ｌ１＋腫瘍細胞の数を調べ、陽性である細胞のパーセンテージを頭の中で推定し、続いてそれらを平均して最終的なパーセンテージを求める。染色強度の違いは、０／陰性、１＋／弱、２＋／中、および３＋／強と定義される。典型的には、パーセンテージ値を、まず０および３＋のバケットに割り当て、続いて中間の１＋および２＋の強度を考慮する。高度に不均一な組織については、標本を複数のゾーンに分け、各ゾーンを別々にスコア化して、続いてそれらを組み合わせて、パーセンテージ値の単一のセットを得る。異なる染色強度について陰性細胞および陽性細胞のパーセンテージを各領域から決定し、中央値を各ゾーンに与える。最終的なパーセンテージ値を、各染色強度カテゴリーごとに、すなわち、陰性、１＋、２＋、および３＋について組織に与える。すべての染色強度の合計は１００％である必要がある。一態様では、ＰＤ－Ｌ１陽性である必要がある細胞の閾値数は、少なくとも細胞約１００個、少なくとも約１２５個、少なくとも約１５０個、少なくとも約１７５個、または少なくとも約２００個である。ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１陽性である必要がある細胞の閾値数は、少なくとも細胞約１００個である。
染色はまた、腫瘍浸潤性炎症細胞、例えば、マクロファージおよびリンパ球においても評価される。ほとんどの場合、マクロファージは内部陽性対照としての役を果たすが、これはマクロファージの大部分において染色が観察されるためである。３＋強度で染色される必要はないが、マクロファージの染色がない場合にはいかなる技術的な失敗も除外することを考慮する必要がある。マクロファージおよびリンパ球を原形質膜染色について評価し、すべての試料について、各細胞カテゴリーについて陽性または陰性であることのみを記録する。染色はまた、腫瘍免疫細胞の外側／内側の指定によっても特徴付けられる。「内側」は、免疫細胞が、腫瘍細胞の間に物理的に介在することなく、腫瘍組織の内部および／または腫瘍領域の境界上にあることを意味する。「外側」は、腫瘍との物理的結び付きがなく、免疫細胞が、結合組織または任意の関連する隣接組織に付随して末梢に見出されることを意味する。
これらのスコア化方法のある特定の態様では、試料は、独立して作業する２人の病理医によってスコア化され、その後にスコアが統合される。ある特定の他の態様では、陽性細胞および陰性細胞の同定は、適切なソフトウェアを使用してスコア化される。
ヒストスコア（Ｈ－スコアとも記載される）は、ＩＨＣデータのより定量的な尺度として使用される。ヒストスコアは以下のように計算される：
ヒストスコア＝［（％腫瘍×１（低強度））＋（％腫瘍×２（中強度））＋（％腫瘍×３（高強度）］
ヒストスコアを決定するには、病理医が、標本内部の各強度カテゴリーにおける染色された細胞のパーセンテージを推定する。ほとんどのバイオマーカーの発現は不均一であるため、ヒストスコアは全体的な発現のより正確な表現である。最終的なヒストスコアの範囲は、０（発現なし）から３００（最大発現）である。
試験組織試料ＩＨＣにおけるＰＤ－Ｌ１発現を定量する代替的な手段は、炎症の密度に腫瘍浸潤性炎症細胞によるＰＤ－Ｌ１発現のパーセンテージを乗じたものとして定義される調整炎症スコア（ＡＩＳ）スコアを決定することである（Taube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012)）。
ＩＩＩ．本開示の組成物
抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物も、本開示の範囲内に含まれる。一部の態様では、医薬組成物は、本明細書に開示される方法に従って、皮下投与のために製剤化される。一部の態様では、医薬組成物は、２つの抗酸化剤または少なくとも１つの抗酸化剤を有しない組成物と比較して、改良された特性を示すように製剤化される。本開示の治療剤は、組成物、例えば、抗体と薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物として構成され得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、生理的に適合性である、任意およびすべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。好ましくは、抗体を含有する組成物のための担体は、静脈内、筋肉内、皮下、避腸的、脊髄または表皮投与（例えば、注射または注入による）に好適であり、一方、抗体および／またはサイトカインを含有する組成物のための担体は、非避腸的、例えば、経口投与に適している。ある特定の態様では、医薬組成物は、ヒアルロニダーゼを含まない。
一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約２５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約２５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬから少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｍｇ／ｍＬから少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬから少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬから少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約１０８ｍｇ／ｍＬから少なくとも約１３２ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約７５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０８ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１３２ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１３５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１７５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。
ＩＩＩ．Ａ．エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素
一部の態様では、医薬組成物は、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０Ｕ／ｍＬから少なくとも約４８０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０Ｕ／ｍＬから少なくとも約５０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約３００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約３５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約４００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約４５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約７５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約３０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約３５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約４０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約４５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約５０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約５５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約６０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約６５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約７０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約７５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約８０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約８５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約９０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約９５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１０，０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２５００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約３０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約３５００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約４０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約４５００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約６０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約７０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約８０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約９０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０，０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０単位から少なくとも約１００，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０単位、少なくとも約１００単位、少なくとも約１５０単位、少なくとも約２００単位、少なくとも約２５０単位、少なくとも約３００単位、少なくとも約４００単位、少なくとも約５００単位、少なくとも約６００単位、少なくとも約７００単位、少なくとも約８００単位、少なくとも約９００単位、少なくとも約１０００単位、少なくとも約１５００単位、少なくとも約２０００単位、少なくとも約２５００単位、少なくとも約３０００単位、少なくとも約４０００単位、少なくとも約５０００単位、少なくとも約１０，０００単位、少なくとも約１５，０００単位、少なくとも約２０，０００単位、少なくとも約２５，０００単位、少なくとも約３０，０００単位、少なくとも約３５，０００単位、少なくとも約４０，０００単位、少なくとも約４５，０００単位、少なくとも約４８，０００単位、少なくとも約５０，０００単位、少なくとも約５５，０００単位、少なくとも約６０，０００単位、少なくとも約６５，０００単位、少なくとも約７０，０００単位、少なくとも約７５，０００単位、少なくとも約８０，０００単位、少なくとも約８５，０００単位、少なくとも約９０，０００単位、少なくとも約９５，０００単位、または少なくとも約１００，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約３０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約４０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約６０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約７０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約８０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約９０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１００，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。
エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）の量を、単位もしくはＵ／ｍＬで表すことができ、またはエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）の量を、ｍｇ／ｍＬ（または他の重量ベースの単位）で表すことができることは、当業者には直ちに明らかであろう。例えば、一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５００Ｕ／ｍＬまたは少なくとも約０．００４５５ｍｇ／ｍＬとして表されるエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）の量を含む。別の例において、一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２０００Ｕ／ｍＬまたは少なくとも約０．０１８２ｍｇ／ｍＬとして表されるエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）の量を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約６７２ｍｇのニボルマブ、（ｂ）約８．６８ｍｇのＬ－ヒスチジン、（ｃ）約１１．８ｍｇのヒスチジンＨＣｌ Ｈ２Ｏ、（ｄ）約４７９ｍｇのスクロース、（ｅ）約２．８０ｍｇのポリソスクルベート８０、（ｆ）約０．１１０ｍｇのペンテト酸、（ｇ）約４．１８ｍｇのメチオニン、（ｈ）約０．１０２ｍｇのｒＨｕＰＨ２０を含み、（ａ）～（ｈ）は、少なくとも約５．６ｍＬの最終容量となるように水中で再構成される。
ＩＩＩ．Ｂ．抗酸化剤
一部の態様では、医薬組成物は、抗酸化剤をさらに含む。任意の抗酸化剤を、本明細書に開示される医薬組成物中に使用することができる。一部の態様では、抗酸化剤は、メチオニン、トリプトファン、およびヒスチジン、システイン、アスコルビン酸、グリシン、ペンテト酸（ＤＴＰＡ）、およびＥＤＴＡから選択される。ある特定の態様では、医薬組成物は、メチオニンを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも２つの抗酸化剤を含む。一部の態様では、複数の抗酸化剤、例えば、２つの抗酸化剤は、製剤構成成分の酸化を防止し、および／または抗体の安定性を改善する。一部の態様では、少なくとも２つの抗酸化剤は、（ｉ）メチオニンおよびＥＤＴＡ、または（ｉｉ）メチオニンおよびペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、抗ＰＤ－１抗体、メチオニン、およびペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．１ｍＭから少なくとも約１００ｍＭのメチオニンを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１．５ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約２．５ｍＭ、少なくとも約３ｍＭ、少なくとも約３．５ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ、少なくとも約４．５ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約５．５ｍＭ、少なくとも約６ｍＭ、少なくとも約６．５ｍＭ、少なくとも約７ｍＭ、少なくとも約７．５ｍＭ、少なくとも約８ｍＭ、少なくとも約８．５ｍＭ、少なくとも約９ｍＭ、少なくとも約９．５ｍＭ、または少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１１ｍＭ、少なくとも約１２ｍＭ、少なくとも約１３ｍＭ、少なくとも約１４ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約１６ｍＭ、少なくとも約１７ｍＭ、少なくとも約１８ｍＭ、少なくとも約１９ｍＭ、または少なくとも約２０ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約９ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約８ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約７ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約６ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約４ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約３ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１ｍＭのメチオニンを含む。
一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１ｍＭから少なくとも約２５０ｍＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１μＭ、少なくとも約５μＭ、少なくとも約１０μＭ、少なくとも約１５μＭ、少なくとも約２０μＭ、少なくとも約２５μＭ、少なくとも約３０μＭ、少なくとも約３５μＭ、少なくとも約４０μＭ、少なくとも約４５μＭ、少なくとも約５０μＭ、少なくとも約５５μＭ、少なくとも約６０μＭ、少なくとも約６５μＭ、少なくとも約７０μＭ、少なくとも約７５μＭ、少なくとも約８０μＭ、少なくとも約８５μＭ、少なくとも約９０μＭ、少なくとも約９５μＭ、または少なくとも約１００μＭ、少なくとも約１１０μＭ、少なくとも約１２０μＭ、少なくとも約１３０μＭ、少なくとも約１４０μＭ、少なくとも約１５０μＭ、少なくとも約１６０μＭ、少なくとも約１７０μＭ、少なくとも約１８０μＭ、少なくとも約１９０μＭ、または少なくとも約２００μＭのＤＴＰＡを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約７５μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約７０μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約６５μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約６０μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５５μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約４５μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約４０μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約３５μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約３０μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２５μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。
ＩＩＩ．Ｃ．張性調節剤／安定剤
一部の態様では、医薬組成物は、張性調節剤および／または安定剤をさらに含む。任意の張性調節剤および／または任意の安定剤を、本明細書に開示される医薬組成物中に使用することができる。一部の態様では、張性調節剤および／または安定剤は、糖、アミノ酸、ポリオール、塩、またはそれらの任意の組合せを含む。一部の態様では、張性調節剤および／または安定剤は、スクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、グリセロール、グリシン、ロイシン、イソロイシン、塩化ナトリウム、プロリン、アルギニン、ポリオール、アミノ酸、および塩からなる群から選択される。
ある特定の態様では、医薬組成物は、スクロースを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１ｍＭから少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍＭから少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭから少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭから少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約１５０ｍＭから少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭから少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約２５０ｍＭから少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約３００ｍＭから少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約３５０ｍＭから少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭから少なくとも約３５０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭから少なくとも約３００ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭから少なくとも約２５０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭから少なくとも約２００ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭから少なくとも約１５０ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭから少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭから少なくとも約３００ｍＭ、または少なくとも約２００ｍＭから少なくとも約２５０ｍＭのスクロースを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１１０ｍＭ、少なくとも約１２０ｍＭ、少なくとも約１３０ｍＭ、少なくとも約１４０ｍＭ、少なくとも約１５０ｍＭ、少なくとも約１６０ｍＭ、少なくとも約１７０ｍＭ、少なくとも約１８０ｍＭ、少なくとも約１９０ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭ、少なくとも約２１０ｍＭ、少なくとも約２２０ｍＭ、少なくとも約２３０ｍＭ、少なくとも約２４０ｍＭ、少なくとも約２５０ｍＭ、少なくとも約２６０ｍＭ、少なくとも約２７０ｍＭ、少なくとも約２８０ｍＭ、少なくとも約２９０ｍＭ、少なくとも約３００ｍＭ、少なくとも約３１０ｍＭ、少なくとも約３２０ｍＭ、少なくとも約３３０ｍＭ、少なくとも約３４０ｍＭ、少なくとも約３５０ｍＭ、少なくとも約３６０ｍＭ、少なくとも約３７０ｍＭ、少なくとも約３８０ｍＭ、少なくとも約３９０ｍＭ、少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約４１０ｍＭ、少なくとも約４２０ｍＭ、少なくとも約４３０ｍＭ、少なくとも約４４０ｍＭ、少なくとも約４５０ｍＭ、少なくとも約４６０ｍＭ、少なくとも約４７０ｍＭ、少なくとも約４８０ｍＭ、少なくとも約４９０ｍＭ、または少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２００ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２１０ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２２０ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２３０ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２４０ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２５０ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２６０ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２７０ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２８０ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２９０ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約３００ｍＭのスクロースを含む。
ＩＩＩ．Ｄ．緩衝剤
一部の態様では、医薬組成物は、緩衝剤をさらに含む。一部の態様では、緩衝剤は、ヒスチジン、コハク酸塩、トロメタミン、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウムから選択される。ある特定の態様では、医薬組成物は、ヒスチジンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、クエン酸塩を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１ｍＭから少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５ｍＭから少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭから少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭから少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭから少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約２５ｍＭから少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭから少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約３５ｍＭから少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭから少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約４５ｍＭから少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭから少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭから少なくとも約７５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭから少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭから少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭから少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭから少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭから少なくとも約２５ｍＭ、または少なくとも約１５ｍＭから少なくとも約２５ｍＭのヒスチジンを含む。
一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約２５ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約３５ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約４５ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、または少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍＭのヒスチジンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１５ｍＭのヒスチジンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２０ｍＭのヒスチジンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２５ｍＭのヒスチジンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約３０ｍＭのヒスチジンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約３５ｍＭのヒスチジンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約４０ｍＭのヒスチジンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約４５ｍＭのヒスチジンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０ｍＭのヒスチジンを含む。
一部の態様では、医薬組成物は、約５．２から約６．８のｐＨで構成される。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは、約５．２である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは、約５．３である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは、約５．４である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは、約５．５である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは、約５．６である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは、約５．７である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは、約５．８である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは、約５．９である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは、約６．０である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは、約６．１である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは、約６．２である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは、約６．３である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは、約６．４である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは、約６．５である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは、約６．６である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは、約６．７である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは、約６．８である。
ＩＩＩ．Ｅ．界面活性剤
一部の態様では、医薬組成物は、界面活性剤をさらに含む。任意の界面活性剤を、本明細書に開示される医薬組成物中に使用することができる。一部の態様では、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびポロキサマー１８８からなる群から選択される。ある特定の態様では、医薬組成物は、ポリソルベート８０を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．００１％から少なくとも約１％ ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０１％から少なくとも約０．１％、少なくとも約０．０２％から少なくとも約０．１％、少なくとも約０．０３％から少なくとも約０．１％、少なくとも約０．０４％から少なくとも約０．１％、少なくとも約０．０５％から少なくとも約０．１％、少なくとも約０．０１％から少なくとも約０．０９％、少なくとも約０．０１％から少なくとも約０．８％、少なくとも約０．０１％から少なくとも約０．７％、少なくとも約０．０１％から少なくとも約０．６％、少なくとも約０．０１％から少なくとも約０．５％、少なくとも約０．０２％から少なくとも約０．０９％、少なくとも約０．０３％から少なくとも約０．０８％、少なくとも約０．０４％から少なくとも約０．０７％、または少なくとも約０．０４％から少なくとも約０．０６％ ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０１％から少なくとも約０．１％ ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０１％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０４％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０５％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０６％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０７％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０８％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０９％ ｗ／ｖ、または少なくとも約０．１％ ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０３％ ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０４％ ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０６％ ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０７％ ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。
一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブ、（ｂ）チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体、（ｃ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｄ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｅ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｆ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｇ）約５ｍＭのメチオニンを含む。一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブ、（ｂ）チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体、（ｃ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｄ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｅ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｆ）約５０μＭのペンテト酸、（ｇ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブ、（ｂ）チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体、（ｃ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｄ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｅ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｆ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｇ）約５ｍＭのメチオニンを含む。一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブ、（ｂ）チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体、（ｃ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｄ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｅ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｆ）約５０μＭのペンテト酸、（ｇ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約６７２ｍｇのニボルマブ、（ｂ）約８．６８ｍｇのＬ－ヒスチジン、（ｃ）約１１．８ｍｇのヒスチジンＨＣｌ Ｈ２Ｏ、（ｄ）約４７９ｍｇのスクロース、（ｅ）約２．８０ｍｇのポリソルベート８０、（ｆ）約０．１１０ｍｇのペンテト酸、（ｇ）約４．１８ｍｇのメチオニンを含み、（ａ）～（ｇ）は、少なくとも約５．６ｍＬの最終容量となるように水（例えば、注射用の滅菌水、ＳＷＦＩ）中で再構成される。
ＩＩＩ．Ｆ．容器およびデリバリーデバイス
本開示の一部の態様は、本明細書に開示される医薬組成物を含むバイアルを対象とする。一部の態様では、バイアルは、医薬組成物の単位用量を含む。一部の態様では、バイアルは、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。一部の態様では、バイアルは、ヒアルロニダーゼを含まない。
一部の態様では、バイアルは、シリンジである。任意のシリンジを、本明細書に開示される組成物および方法において使用することができる。一部の態様では、シリンジは、皮下投与を改善する１つまたは複数の機械的要素を含む。
一部の態様では、バイアルは、オートインジェクターである。典型的には、オートインジェクターは、注射部位に圧力を加えることのみにより、患者が針およびその後の医薬品の流れを作動させることによって機能する。圧力は、針に係合してデバイスに薬物を注射させる針シールドの作動を引き起こす。したがって、本開示の一部の態様は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含むオートインジェクターを対象とする。一部の態様では、オートインジェクターは、ヒアルロニダーゼを含まない。
一部の態様では、バイアルは、インジェクターペンである。標準的なインジェクターペンは、患者が押しボタンを作動させ、それが針を標的注射部位の中に作動させることを必要とする。したがって、本開示の一部の態様は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含むインジェクターペンを対象とする。一部の態様では、インジェクターペン は、ヒアルロニダーゼを含まない。
一部の態様では、バイアルは、装着型ポンプまたは装着型デバイスである。一部の態様では、装着型ポンプは、パッチポンプである。したがって、本開示の一部の態様は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む装着型ポンプを対象とする。一部の態様では、装着型ポンプは、ヒアルロニダーゼを含まない。
本開示の一部の態様は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含むオートインジェクターを対象とする。
一部の態様では、バイアルは、インジェクターペンである。標準的なインジェクターペンは、患者が押しボタンを作動させ、それが針を標的注射部位の中に作動させることを必要とする。したがって、本開示の一部の態様は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含むインジェクターペンを対象とする。
一部の態様では、バイアルは、装着型ポンプまたは装着型デバイスである。一部の態様では、装着型ポンプは、パッチポンプである。したがって、本開示の一部の態様は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む装着型ポンプを対象とする。
ＩＩＩ．Ｇ．追加の治療剤
一部の態様では、医薬組成物は、第２の治療剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体および追加の治療剤、または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および追加の治療剤）をさらに含む。一部の態様では、医薬組成物は、第３の治療剤をさらに含む。追加の治療剤は、本明細書に開示されるように、対象における腫瘍の処置のための任意の療法および／または任意の標準治療を含み得る。一部の態様では、追加の治療剤は、第２の抗体を含む。一部の態様では、追加の治療剤は、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ３、ＮＫＧ２ａ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＭＩＣＡ、ＣＤ１３７、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、Ｂ７－Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＸＣＲ４、メソテリン、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、またはそれらの任意の組合せに特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分を含む。一部の態様では、第２の治療剤、第３の治療剤、またはその両方は、ＩＬ－２（例えば、ベンペガルデスロイキン）を含む。一部の態様では、第２の治療剤、第３の治療剤、またはその両方は、ＩＬ１２－Ｆｃ（例えば、ＢＭＳ－９８６４１５）を含む。
一部の態様では、抗体は、多重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、二重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、三重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＰＤ－１および（ｉｉ）第２の抗原に特異的に結合する。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＰＤ－１、（ｉｉ）第２の抗原、および（ｉｉｉ）第３の抗原に特異的に結合する。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＰＤ－Ｌ１および（ｉｉ）第２の抗原に特異的に結合する。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＰＤ－Ｌ１（ｉｉ）第２の抗原、および（ｉｉｉ）第３の抗原に特異的に結合する。一部の態様では、第２の抗原および第３の抗原は同じである。一部の態様では、第２の抗原および第３の抗原は異なる。一部の態様では、第２の抗原は、ＣＤ３である。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＴＩＧＩＴ、および（ｉｉ）Ｔ細胞上、ＮＫ細胞上、またはその両方で発現される抑制性受容体に特異的に結合する。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＣＤ４０および（ｉｉ）ＣＤ２０に特異的に結合する。
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＣＴＬＡ－４に結合してその活性を阻害する任意の抗体またはその抗原結合部分であり得る。一部の態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、本明細書に開示される任意の抗ＣＴＬＡ－４抗体である。一部の態様では、第２の抗体は、トレメリムマブを含む。一部の態様では、第２の抗体は、イピリムマブを含む。
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＬＡＧ３抗体を含む。抗ＬＡＧ３抗体は、ＬＡＧ－３に結合してその活性を阻害する任意の抗体またはその抗原結合部分であり得る。一部の態様では、抗ＬＡＧ３抗体は、本明細書に開示される任意の抗ＬＡＧ３抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体は、２５Ｆ７を含む。
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＣＤ１３７抗体を含む。抗ＣＤ１３７抗体は、ＣＤ１３７に結合してその活性を阻害する任意の抗体またはその抗原結合部分であり得る。一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体は、本明細書に開示される任意の抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体は、ウレルマブを含む。
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＫＩＲ抗体を含む。抗ＫＩＲ抗体は、ＫＩＲに結合してその活性を阻害する任意の抗体またはその抗原結合部分を含む。一部の態様では、抗ＫＩＲ抗体は、本明細書に開示される任意の抗ＫＩＲ抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体は、リリルマブを含む。
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＧＩＴＲ抗体を含む。抗ＧＩＴＲ抗体は、ＧＩＴＲに結合してその活性を阻害する任意の抗体またはその抗原結合部分であり得る。一部の態様では、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に開示される任意の抗ＧＩＴＲ抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体は、ＭＫ４１６６を含む。一部の態様では、第２の抗体は、ＴＲＸ５１８を含む。
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＣＤ９６抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体は、抗ＴＩＭ３抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体は、抗ＶＩＳＴＡ抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体は、抗ＮＫＧ２ａ抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体は、抗ＩＣＯＳ抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体は、抗ＯＸ４０抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体は、抗ＩＬ８抗体、例えば、ＨｕＭａｘ（登録商標）－ＩＬ８（ＢＭＳ－９８６２５３）を含む。
ＩＩＩ．Ｇ．１．抗ＣＴＬＡ－４抗体
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。当技術分野で公知の抗ＣＴＬＡ－４抗体を、本開示の組成物および方法に使用することができる。本発明の抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４に結合して、ＣＴＬＡ－４とヒトＢ７受容体との相互作用を破壊する。ＣＴＬＡ－４とＢ７との相互作用は、ＣＴＬＡ－４受容体を保有するＴ細胞の不活性化を導くシグナルを伝達するため、相互作用の破壊は、そのようなＴ細胞の活性化を効果的に誘導し、強化し、または延長し、それによって免疫応答を誘導し、強化し、または延長する。
ＣＴＬＡ－４に高親和性で特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は、米国特許第６，９８４，７２０号に開示されている。他の抗ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体は、例えば、米国特許第５，９７７，３１８号、同第６，０５１，２２７号、同第６，６８２，７３６号、および同第７，０３４，１２１号、ならびに国際公開ＷＯ２０１２／１２２４４４号、ＷＯ２００７／１１３６４８号、ＷＯ２０１６／１９６２３７号、およびＷＯ２０００／０３７５０４号に記載されており、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。米国特許第６，９８４，７２０号に開示されている抗ＣＴＬＡ－４ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴のうちの１つまたは複数を示すことが実証されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅ分析による決定で、少なくとも約１０７Ｍ－１、または約１０９Ｍ－１、または約１０１０Ｍ－１～１０１１Ｍ－１またはそれ以上の平衡結合定数（Ｋａ）に反映される結合親和性でヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合する、（ｂ）少なくとも約１０３、約１０４、または約１０５ｍ－１ｓ－１の動的会合定数（ｋａ）、（ｃ）少なくとも約１０３、約１０４、または約１０５ｍ－１ｓ－１の動的解離定数（ｋｄ）、ならびに（ｄ）ＣＴＬＡ－４のＢ７－１（ＣＤ８０）およびＢ７－２（ＣＤ８６）への結合を阻害する。本発明に有用な抗ＣＴＬＡ－４抗体には、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ上記の特徴のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを示すモノクローナル抗体が含まれる。
ある特定の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、ＭＤＸ－０１０、１０Ｄ１としても知られる；米国特許第６，９８４，７２０号を参照）、ＭＫ－１３０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ Ｉｎｃ．；ＷＯ２０１６／１９６２３７を参照）、およびトレメリムマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；チシリムマブ、ＣＰ－６７５，２０６としても知られる；ＷＯ２０００／０３７５０４およびRibas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)を参照）からなる群から選択される。特定の態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブである。
特定の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体は、本明細書中に開示される組成物および方法における使用のためのイピリムマブである。イピリムマブは、ＣＴＬＡ－４の、そのＢ７リガンドへの結合を遮断する完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、それによってＴ細胞活性化を刺激し、進行黒色腫患者の全生存（ＯＳ）を改善する。
特定の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体は、トレメリムマブである。特定の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体は、ＭＫ－１３０８である。特定の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体は、ＡＧＥＮ－１８８４である。
一部の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体は、非フコシル化性または低フコシル化性である。一部の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体は、強化されたＡＤＣＣおよび／またはＡＤＣＰ活性を示す。一部の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体は、ＰＣＴ／ＵＳ１８／１９８６８に記載されているようなＢＭＳ－９８６２１８である。
開示される組成物および方法において使用可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体にはまた、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、ヒトＣＴＬＡ－４への結合について、本明細書に開示される任意の抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えば、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合する単離された抗体を含む。一部の態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、本明細書に記載される抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えば、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブのいずれかと同じエピトープに結合する。抗原への結合について交差競合する抗体の能力は、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他の交差競合する抗体の結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合する抗体は、ＣＴＬＡ－４の同じエピトープ領域へのそれらの結合のために、参照抗体、例えば、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブの機能的特性と非常に類似する機能的特性を有することが期待される。交差競合する抗体は、標準的なＣＴＬＡ－４結合アッセイ、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリー（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）において、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合するその能力に基づいて容易に同定され得る。
ある特定の態様では、ヒトＣＴＬＡ－４への結合についてヒトＣＴＬＡ－４抗体、例えば、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合するか、またはヒトＣＴＬＡ－４抗体の同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与用の、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、操作された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ抗体、操作された抗体、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野で周知の方法によって調製および単離され得る。
開示される発明の組成物および方法において使用可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体にはまた、上記の抗体の抗原結合部分が含まれる。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって遂行され得ることが十分に実証されている。
一部の態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、本明細書に開示される製剤のいずれか１つにおいて、抗ＰＤ－１抗体とともに、単一の製剤として製剤化することができる。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
開示される方法または組成物における使用に好適な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、高い特異性および親和性でＣＴＬＡ－４に結合し、ＣＴＬＡ－４の活性を遮断し、ＣＴＬＡ－４のヒトＢ７受容体との相互作用を破壊する抗体である。本明細書に開示される組成物または方法のいずれにおいても、抗ＣＴＬＡ－４「抗体」には、ＣＴＬＡ－４に結合し、ＣＴＬＡ－４とヒトＢ７受容体との相互作用を阻害し、免疫系をアップレギュレートする点において抗体全体と同様の機能的特性を示す抗原結合部分または断片が含まれる。ある特定の態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＣＴＬＡ－４への結合についてイピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合する。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＣＴＬＡ－４および（ｉｉ）第２の抗原に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＣＴＬＡ－４および（ｉｉ）ＣＤ３に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。
ＩＩＩ．Ｇ．２．抗ＬＡＧ－３抗体
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＬＡＧ－３抗体、例えば、レラトリマブを含む。本開示の抗ＬＡＧ－３抗体は、ヒトＬＡＧ－３に結合する。ＬＡＧ－３に結合する抗体は、国際公開ＷＯ２０１５／０４２２４６号および米国特許出願公開第２０１４／００９３５１１号および同第２０１１／０１５０８９２号に開示されており、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示において有用な例示的なＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７（米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号に記載されている）である。本開示において有用なさらなる例示的なＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）である。一部の態様では、本開示において有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６と交差競合する。一部の態様では、本開示において有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６と同じエピトープに結合する。一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６の６つのＣＤＲを含む。
本開示の方法および／または組成物において使用可能な、当技術分野で公知の他の抗ＬＡＧ－３抗体には、米国特許出願公開第２０１１／００７０２３号に記載されているＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＷＯ２０１６０２８６７２および米国特許出願公開第２０２０／００５５９３８号に記載されているＭＫ－４２８０（２８Ｇ－１０、ファベゼリマブ）、Burova E, et al., J. Immunother. Cancer (2016); 4(Supp. 1):P195および米国特許第１０，３５８，４９５号に記載されているＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）、ＷＯ２０１７／０１９８９４に記載されているヒト化ＢＡＰ０５０、ＧＳＫ２８３１７８１、米国特許第１０，７１１，０６０号および米国特許出願公開第２０２０／０１７２６１７号に記載されているＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ５２５；アイエラミリマブ）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ８４１（以前はＸｍＡｂ２２８４１）、ＭＧＤ０１３（テボテリマブ）、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ１３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７、ＡＧＥＮ１７４６、ＲＯ７２４７６６９、ＩＮＣＡＧＮ０２３８５、ＩＢＩ－１１０、ＥＭＢ－０２、ＩＢＩ－３２３、ＬＢＬ－００７、およびＡＢＬ５０１が含まれる。請求される本発明において有用なこれらおよび他の抗ＬＡＧ－３抗体は、例えば、米国特許第１０，１８８，７３０号、ＷＯ２０１６／０２８６７２、ＷＯ２０１７／１０６１２９、ＷＯ２０１７／０６２８８８、ＷＯ２００９／０４４２７３、ＷＯ２０１８／０６９５００、ＷＯ２０１６／１２６８５８、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１６／２００７８２、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＷＯ２０１７／０１９８４６、ＷＯ２０１７／１９８７４１、ＷＯ２０１７／２２０５５５、ＷＯ２０１７／２２０５６９、ＷＯ２０１８／０７１５００、ＷＯ２０１７／０１５５６０、ＷＯ２０１７／０２５４９８、ＷＯ２０１７／０８７５８９、ＷＯ２０１７／０８７９０１、ＷＯ２０１８／０８３０８７、ＷＯ２０１７／１４９１４３、ＷＯ２０１７／２１９９９５、ＵＳ２０１７／０２６０２７１、ＷＯ２０１７／０８６３６７、ＷＯ２０１７／０８６４１９、ＷＯ２０１８／０３４２２７、ＷＯ２０１８／１８５０４６、ＷＯ２０１８／１８５０４３、ＷＯ２０１８／２１７９４０、ＷＯ１９／０１１３０６、ＷＯ２０１８／２０８８６８、ＷＯ２０１４／１４０１８０、ＷＯ２０１８／２０１０９６、ＷＯ２０１８／２０４３７４、およびＷＯ２０１９／０１８７３０に見出すことができる。これらの参考文献のそれぞれの内容は、その全体が参照により組み込まれる。
本開示の方法および／または組成物において使用可能な抗ＬＡＧ－３抗体にはまた、ヒトＬＡＧ－３に特異的に結合して、ヒトＬＡＧ－３への結合について本明細書に開示される任意の抗ＬＡＧ－３抗体、例えば、レラトリマブと交差競合する単離された抗体も含まれる。一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＬＡＧ－３抗体のいずれか、例えば、レラトリマブと同じエピトープに結合する。
一部の態様では、ヒトＬＡＧ－３への結合について本明細書に開示される任意の抗ＬＡＧ－３抗体、例えば、レラトリマブと交差競合するか、または本明細書に開示される任意の抗ＬＡＧ－３抗体、例えば、レラトリマブと同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与用の、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、操作された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ抗体、操作された抗体、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野で周知の方法によって調製および単離され得る。
抗原への結合について交差競合する抗体の能力は、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他の交差競合する抗体の結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合する抗体は、同じエピトープ領域へのそれらの結合のために、参照抗体、例えば、レラトリマブの機能的特性と非常に類似する機能的特性を有することが期待される。交差競合する抗体は、標準的な結合アッセイ、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリー（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）において、交差競合するそれらの能力に基づいて容易に同定することができる。
本開示の方法および／または組成物において使用可能な抗ＬＡＧ－３抗体にはまた、上記の完全長抗体のいずれかの抗原結合部分も含まれる。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって遂行され得ることが十分に実証されている。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、完全長抗体である。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である。一部の態様では、多重特異性抗体は、二重親和性再標的化抗体（ＤＡＲＴ）、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄｓＦｖ断片、ｄＡｂ断片、または単鎖結合ポリペプチドである。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＭＫ４２８０（２８Ｇ－１０、ファベゼリマブ）、ＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ５２５、アイエラミリマブ）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ８４１（ＸｍＡｂ２２８４１）、ＭＧＤ０１３（テボテリマブ）、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ１３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７、２５Ｆ７、ＡＧＥＮ１７４６、ＲＯ７２４７６６９、ＩＮＣＡＧＮ０２３８５、ＩＢＩ－１１０、ＥＭＢ－０２、ＩＢＩ－３２３、ＬＢＬ－００７、ＡＢＬ５０１であるか、またはそれらの抗原結合部分を含む。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、レラトリマブである。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、二重特異性ＰＤ－１×ＬＡＧ－３ＤＡＲＴであるＭＧＤ０１３（テボテリマブ）である。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）である。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＬＡＧ５２５（アイエラミリマブ）である。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＭＫ４２８０（ファベゼリマブ）である。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体を、本明細書に開示される製剤のいずれか１つにおいて、抗ＰＤ－１抗体とともに、単一の製剤として製剤化することができる。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＬＡＧ－３抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）レラトリマブを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＬＡＧ－３抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）レラトリマブ、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＬＡＧ－３抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）レラトリマブを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＬＡＧ－３抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）レラトリマブ、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
本開示において有用な例示的なＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７（米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号に記載されている）である。本開示において有用なさらなる例示的なＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６である。一態様では、本組成物に有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６と交差競合する。別の態様では、本組成物に有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６と同じエピトープに結合する。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６の６つのＣＤＲを含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＬＡＧ－３および（ｉｉ）第２の抗原に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＬＡＧ－３および（ｉｉ）ＣＤ３に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。
ＩＩＩ．Ｇ．３．抗ＣＤ１３７抗体
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＣＤ１３７抗体を含む。抗ＣＤ１３７抗体は、ＣＤ１３７を発現する免疫細胞に特異的に結合してこれを活性化し、腫瘍細胞に対する免疫応答、特に細胞傷害性Ｔ細胞応答を刺激する。ＣＤ１３７に結合する抗体は、米国特許出願公開第２００５／００９５２４４号ならびに米国特許第７，２８８，６３８号、同第６，８８７，６７３号、同第７，２１４，４９３号、同第６，３０３，１２１号、同第６，５６９，９９７号、同第６，９０５，６８５号、同第６，３５５，４７６号、同第６，３６２，３２５号、同第６，９７４，８６３号および同第６，２１０，６６９号に開示されている。
一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体を、抗ＰＤ－１抗体とともに、本明細書に開示される製剤のいずれか１つにおいて、単一の製剤として製剤化することができる。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＣＤ１３７抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＣＤ１３７抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＣＤ１３７抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＣＤ１３７抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第７，２８８，６３８号に記載されているウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３）（２０Ｈ４．９－ＩｇＧ４［１０Ｃ７またはＢＭＳ－６６３５１３］）である。一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第７，２８８，６３８号に記載されているＢＭＳ－６６３０３１（２０Ｈ４．９－ＩｇＧ１）である。一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第６，８８７，６７３号に記載されている４Ｅ９またはＢＭＳ－５５４２７１である。一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第７，２１４，４９３号、同第６，３０３，１２１号、同第６，５６９，９９７号、同第６，９０５，６８５号、または同第６，３５５，４７６号に開示されている抗体である。一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第６，３６２，３２５号に記載されている１Ｄ８もしくはＢＭＳ－４６９４９２、３Ｈ３もしくはＢＭＳ－４６９４９７、または３Ｅ１である。一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体は、発行された米国特許第６，９７４，８６３号に開示されている抗体（例えば、５３Ａ２）である。一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体は、発行された米国特許第６，２１０，６６９号に開示されている抗体（例えば、１Ｄ８、３Ｂ８、または３Ｅ１）である。一部の態様では、抗体は、Ｐｆｉｚｅｒ社のＰＦ－０５０８２５６６（ＰＦ－２５６６）である。他の態様では、本発明に有用な抗ＣＤ１３７抗体は、本明細書に開示される抗ＣＤ１３７抗体と交差競合する。一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体は、本明細書に開示される抗ＣＤ１３７抗体と同じエピトープに結合する。他の態様では、本開示において有用な抗ＣＤ１３７抗体は、本明細書に開示される抗ＣＤ１３７抗体の６つのＣＤＲを含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＣＤ１３７および（ｉｉ）第２の抗原に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＣＤ１３７および（ｉｉ）ＣＤ３に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。
ＩＩＩ．Ｇ．４．抗ＫＩＲ抗体
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＫＩＲ３抗体を含む。ＫＩＲに特異的に結合する抗体は、ＮＫ細胞上のキラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）とそのリガンドとの間の相互作用を遮断する。これらの受容体を遮断することにより、ＮＫ細胞の活性化が促進され、潜在的に、後者による腫瘍細胞の破壊が促進される。抗ＫＩＲ抗体の例は、国際公開ＷＯ２０１４／０５５６４８号、ＷＯ２００５／００３１６８号、ＷＯ２００５／００９４６５号、ＷＯ２００６／０７２６２５号、ＷＯ２００６／０７２６２６号、ＷＯ２００７／０４２５７３号、ＷＯ２００８／０８４１０６号、ＷＯ２０１０／０６５９３９号、ＷＯ２０１２／０７１４１１号およびＷＯ２０１２／１６０４４８号に開示されている。
一部の態様では、抗ＫＩＲ抗体を、抗ＰＤ－１抗体とともに、本明細書に開示される製剤のいずれか１つにおいて、単一の製剤として製剤化することができる。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＫＩＲ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＫＩＲ抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＫＩＲ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＫＩＲ抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
本開示において有用な１つの抗ＫＩＲ抗体は、国際公開ＷＯ２００８／０８４１０６号に最初に記載されたリリルマブ（ＢＭＳ－９８６０１５、ＩＰＨ２１０２、または１－７Ｆ９のＳ２４１Ｐ変異体とも称される）である。本開示において有用なさらなる抗ＫＩＲ抗体は、国際公開ＷＯ２００６／００３１７９号に記載されている１－７Ｆ９（ＩＰＨ２１０１とも称される）である。一態様では、本発明の組成物のための抗ＫＩＲ抗体は、ＫＩＲへの結合について、リリルマブまたはＩ－７Ｆ９と交差競合する。別の態様では、抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブまたはＩ－７Ｆ９と同じエピトープに結合する。他の態様では、抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブまたはＩ－７Ｆ９の６つのＣＤＲを含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＫＩＲおよび（ｉｉ）第２の抗原に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＫＩＲおよび（ｉｉ）ＣＤ３に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。
ＩＩＩ．Ｇ．５．抗ＧＩＴＲ抗体
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＧＩＴＲ抗体を含む。抗ＧＩＴＲ抗体には、ヒトＧＩＴＲ標的に特異的に結合し、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）を活性化する任意の抗ＧＩＴＲ抗体が含まれる。ＧＩＴＲは、制御性Ｔ細胞、エフェクターＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、および活性化された樹状細胞を含む、複数のタイプの免疫細胞の表面に発現されるＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである（「抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体」）。具体的には、ＧＩＴＲ活性化は、エフェクターＴ細胞の増殖および機能を高め、ならびに活性化された制御性Ｔ細胞によって誘導される抑制を無効にする。加えて、ＧＩＴＲ刺激は、他の免疫細胞、例えば、ＮＫ細胞、抗原提示細胞、およびＢ細胞の活性を高めることによって、抗腫瘍免疫を促進する。抗ＧＩＴＲ抗体の例は、国際公開ＷＯ２０１５／０３１６６７号、ＷＯ２０１５／１８４，０９９号、ＷＯ２０１５／０２６，６８４号、ＷＯ１１／０２８６８３号およびＷＯ２００６／１０５０２１号、米国特許第７，８１２，１３５号および同第８，３８８，９６７号、ならびに米国特許出願公開第２００９／０１３６４９４号、同第２０１４／０２２０００２号、同第２０１３／０１８３３２１号および同第２０１４／０３４８８４１号に開示されている。
一部の態様では、抗ＧＩＴＲ抗体を、抗ＰＤ－１抗体とともに、本明細書に開示される製剤のいずれか１つにおいて、単一の製剤として製剤化することができる。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＧＩＴＲ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＧＩＴＲ抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＧＩＴＲ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＧＩＴＲ抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、本開示において有用な抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８（例えば、Schaer et al. Curr Opin Immunol. (2012) Apr; 24(2): 217-224、およびＷＯ２００６／１０５０２１に記載されている）である。別の態様では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＭＫ４１６６、ＭＫ１２４８、ならびにＷＯ１１／０２８６８３および米国特許第８，７０９，４２４号に記載されている抗体から選択され、例えば、配列番号１０４を含むＶＨ鎖および配列番号１０５を含むＶＬ鎖を含む（ここで配列番号はＷＯ１１／０２８６８３または米国特許第８，７０９，４２４号に由来する）。ある特定の態様では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＷＯ２０１５／０３１６６７に開示されている抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、それぞれＷＯ２０１５／０３１６６７の配列番号３１、７１および６３を含むＶＨ ＣＤＲ１～３を含む抗体、ならびにＷＯ２０１５／０３１６６７の配列番号５、１４および３０を含むＶＬ ＣＤＲ１～３を含む抗体である。ある特定の態様では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＷＯ２０１５／１８４０９９に開示されている抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、抗体Ｈｕｍ２３１＃１もしくはＨｕｍ２３１＃２、またはそれらのＣＤＲ、またはそれらの誘導体（例えば、ｐａｂ１９６７、ｐａｂ１９７５またはｐａｂ１９７９）である。ある特定の態様では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＪＰ２００８２７８８１４、ＷＯ０９／００９１１６、ＷＯ２０１３／０３９９５４、米国特許出願公開第２０１４００７２５６６、同第２０１４００７２５６５、同第２０１４００６５１５２、もしくはＷＯ２０１５／０２６６８４に開示されている抗ＧＩＴＲ抗体であるか、またはＩＮＢＲＸ－１１０（ＩＮＨＩＢＲｘ）、ＬＫＺ－１４５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、もしくはＭＥＤＩ－１８７３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）である。ある特定の態様では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３３９９１に記載されている抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、２８Ｆ３、１８Ｅ１０または１９Ｄ３の可変領域を含む抗体）である。
ある特定の態様では、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６、または本明細書に記載されるＶＨドメインおよびＶＬドメインのアミノ酸配列を含む抗体と交差競合する。一部の態様では、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６、または本明細書に記載されるＶＨドメインおよびＶＬドメインのアミノ酸配列を含む抗体のものと同じエピトープに結合する。ある特定の態様では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６の６つのＣＤＲ、または本明細書に記載されるＶＨドメインおよびＶＬドメインのアミノ酸配列を含む抗体のものを含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＧＩＴＲおよび（ｉｉ）第２の抗原に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＧＩＴＲおよび（ｉｉ）ＣＤ３に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。
ＩＩＩ．Ｇ．６．抗ＴＩＭ３抗体
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＴＩＭ３抗体を含む。一部の態様では、抗ＴＩＭ３抗体は、国際公開ＷＯ２０１８０１３８１８号、ＷＯ２０１５／１１７００２号（例えば、ＭＧＢ４５３、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＯ２０１６／１６１２７０号（例えば、ＴＳＲ－０２２、Ｔｅｓａｒｏ／ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）、ＷＯ２０１１１５５６０７号、ＷＯ２０１６／１４４８０３号（例えば、ＳＴＩ－６００、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＷＯ２０１６／０７１４４８号、ＷＯ１７０５５３９９号、ＷＯ１７０５５４０４号、ＷＯ１７１７８４９３号、ＷＯ１８０３６５６１号、ＷＯ１８０３９０２０号（例えば、Ｌｙ－３２２１３６７、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＷＯ２０１７２０５７２１号、ＷＯ１７０７９１１２号、ＷＯ１７０７９１１５号、ＷＯ１７０７９１１６号、ＷＯ１１１５９８７７号、ＷＯ１３００６４９０号、ＷＯ２０１６０６８８０２号、ＷＯ２０１６０６８８０３号、ＷＯ２０１６／１１１９４７号、ＷＯ２０１７／０３１２４２号に開示されている抗ＴＩＭ３抗体から選択される。
一部の態様では、抗ＴＩＭ３抗体を、抗ＰＤ－１抗体とともに、本明細書に開示される製剤のいずれか１つにおいて、単一の製剤として製剤化することができる。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＴＩＭ３抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＴＩＭ３抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＴＩＭ３抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＴＩＭ３抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＴＩＭ－３および（ｉｉ）第２の抗原に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＴＩＭ－３および（ｉｉ）ＣＤ３に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。
ＩＩＩ．Ｇ．７．抗ＯＸ４０抗体
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＯＸ４０（ＣＤ１３４、ＴＮＦＲＳＦ４、ＡＣＴ３５および／またはＴＸＧＰ１Ｌとしても知られる）抗体を含む。一部の態様では、抗ＯＸ４０抗体は、国際公開ＷＯ２０１６０１９６２２８号に記載されているＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）を含む。一部の態様では、抗ＯＸ４０抗体は、国際公開ＷＯ９５０１２６７３号、同ＷＯ１９９９４２５８５号、同ＷＯ１４１４８８９５号、同ＷＯ１５１５３５１３号、同ＷＯ１５１５３５１４号、同ＷＯ１３０３８１９１号、同ＷＯ１６０５７６６７号、同ＷＯ０３１０６４９８号、同ＷＯ１２０２７３２８号、同ＷＯ１３０２８２３１号、同ＷＯ１６２００８３６号、同ＷＯ１７０６３１６２号、同ＷＯ１７１３４２９２号、同ＷＯ１７０９６１７９号、同ＷＯ１７０９６２８１号、および同ＷＯ１７０９６１８２号に記載されている抗ＯＸ４０抗体から選択される。
一部の態様では、抗ＯＸ４０抗体を、抗ＰＤ－１抗体とともに、本明細書に開示される製剤のいずれか１つにおいて、単一の製剤として製剤化することができる。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＯＸ４０抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＯＸ４０抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＯＸ４０抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＯＸ４０抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＯＸ４０および（ｉｉ）第２の抗原に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＯＸ４０および（ｉｉ）ＣＤ３に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。
ＩＩＩ．Ｇ．８．抗ＮＫＧ２Ａ抗体
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＮＫＧ２Ａ抗体を含む。ＮＫＧ２Ａは、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞およびＴリンパ球のサブセット上で発現されるＣ型レクチン受容体ファミリーのメンバーである。具体的には、ＮＫＧ２Ａは、主に腫瘍浸潤性自然免疫エフェクターＮＫ細胞のほか、いくつかのＣＤ８＋ Ｔ細胞上で発現される。その天然リガンドであるヒト白血球抗原Ｅ（ＨＬＡ－Ｅ）は、固形腫瘍および血液腫瘍上で発現される。ＮＫＧ２Ａは、ＨＬＡ－Ｅの作用を抑える抑制性受容体である。
一部の態様では、抗ＮＫＧ２Ａ抗体を、抗ＰＤ－１抗体とともに、本明細書に開示される製剤のいずれか１つにおいて、単一の製剤として製剤化することができる。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＮＫＧ２Ａ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＮＫＧ２Ａ抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＮＫＧ２Ａ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＮＫＧ２Ａ抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＮＫＧ２Ａ抗体は、ＮＫＧ２ＡとそのリガンドＨＬＡ－Ｅとの相互作用を遮断し、それ故に抗腫瘍免疫応答の活性化を可能にするヒトモノクローナル抗体であるＢＭＳ－９８６３１５を含む。一部の態様では、抗ＮＫＧ２Ａ抗体は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、および／または腫瘍浸潤性免疫細胞を活性化するチェックポイント阻害剤を含む。一部の態様では、抗ＮＫＧ２Ａ抗体は、例えば、ＷＯ２００６／０７０２８６（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｇｅｎｏｖａ）、米国特許第８，９９３，３１９号（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｇｅｎｎｏｖａ）、ＷＯ２００７／０４２５７３（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｓ／Ａ；Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｇｅｎｎｏｖａ）；米国特許第９，４４７，１８５号（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｓ／Ａ；Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｇｅｎｎｏｖａ）；ＷＯ２００８／００９５４５（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）；米国特許第８，２０６，７０９号；同第８，９０１，２８３号；同第９，６８３，０４１号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）；ＷＯ２００９／０９２８０５（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）；米国特許第８，７９６，４２７号および同第９，４２２，３６８号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）；ＷＯ２０１６／１３４３７１（Ｏｈｉｏ Ｓｔａｔｅ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）；ＷＯ２０１６／０３２３３４（Ｊａｎｓｓｅｎ）；ＷＯ２０１６／０４１９４７（Ｉｎｎａｔｅ）；ＷＯ２０１６／０４１９４５（Ａｃａｄｅｍｉｓｃｈ Ｚｉｅｋｅｎｈｕｉｓ Ｌｅｉｄｅｎ Ｈ．Ｏ．Ｄ．Ｎ．ＬＵＭＣ）；ＷＯ２０１６／０４１９４７（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；およびＷＯ２０１６／０４１９４５（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）に記載されている抗ＮＫＧ２Ａ抗体から選択される。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＮＫＧ２Ａおよび（ｉｉ）第２の抗原に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＮＫＧ２Ａおよび（ｉｉ）ＣＤ３に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。
ＩＩＩ．Ｇ．９．抗ＩＣＯＳ抗体
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＩＣＯＳ抗体を含む。ＩＣＯＳは、ＣＤ２８スーパーファミリーのメンバーである免疫チェックポイントタンパク質である。ＩＣＯＳは、５５～６０ｋＤａのＩ型膜貫通タンパク質であり、Ｔ細胞活性化後にＴ細胞上で発現され、そのリガンドであるＩＣＯＳ－Ｌ（Ｂ７Ｈ２）に結合した後にＴ細胞活性化を共刺激する。ＩＣＯＳは、誘導性Ｔ細胞補助刺激物質、ＣＶＩＤ１、ＡＩＬＩＭ、誘導性補助刺激物質、ＣＤ２７８、活性化誘導性リンパ球免疫調節分子、およびＣＤ２７８抗原としても知られている。
一部の態様では、抗ＩＣＯＳ抗体を、抗ＰＤ－１抗体とともに、本明細書に開示される製剤のいずれか１つにおいて、単一の製剤として製剤化することができる。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＩＣＯＳ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＩＣＯＳ抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＩＣＯＳ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＩＣＯＳ抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＩＣＯＳ抗体は、ヒトＩＣＯＳに結合してそれを刺激するヒト化ＩｇＧモノクローナル抗体であるＢＭＳ－９８６２２６を含む。一部の態様では、抗ＩＣＯＳ抗体は、例えば、ＷＯ２０１６／１５４１７７（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＷＯ２００８／１３７９１５（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＷＯ２０１２／１３１００４（ＩＮＳＥＲＭ、Ｆｒｅｎｃｈ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＥＰ３１４７２９７（ＩＮＳＥＲＭ、Ｆｒｅｎｃｈ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＷＯ２０１１／０４１６１３（Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ）、ＥＰ２４８２８４９（Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ）、ＷＯ１９９９／１５５５３（Ｒｏｂｅｒｔ Ｋｏｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、米国特許第７，２５９，２４７号および同第７，７２２，８７２号（Ｒｏｂｅｒｔ Ｋｏｔｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＷＯ１９９８／０３８２１６（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ Ｉｎｃ．）、米国特許第７，０４５，６１５号、同第７，１１２，６５５号および同第８，３８９，６９０号（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ Ｉｎｃ．）、米国特許第９，７３８，７１８号および同第９，７７１，４２４号（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ならびにＷＯ２０１７／２２０９８８（Ｋｙｍａｂ Ｌｉｍｉｔｅｄ）に記載されている抗ＩＣＯＳ抗体から選択される。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＩＣＯＳおよび（ｉｉ）第２の抗原に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＩＣＯＳおよび（ｉｉ）ＣＤ３に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。
ＩＩＩ．Ｇ．１０．抗ＴＩＧＩＴ抗体
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む。一部の態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＢＭＳ－９８６２０７を含む。一部の態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＷＯ２０１６／１０６３０２に記載されているクローン２２Ｇ２を含む。一部の態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＷＯ２０１７／０５３７４８に記載されているＭＴＩＧ７１９２Ａ／ＲＧ６０５８／ＲＯ７０９２２８４、またはクローン４．１Ｄ３を含む。一部の態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、例えば、ＷＯ２０１６／１０６３０２（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）およびＷＯ２０１７／０５３７４８（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）に記載されている抗ＴＩＧＩＴ抗体から選択される。
一部の態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体を、抗ＰＤ－１抗体とともに、本明細書に開示される製剤のいずれか１つにおいて、単一の製剤として製剤化することができる。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＴＩＧＩＴ抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＴＩＭ３抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＴＩＧＩＴ抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＴＩＧＩＴおよび（ｉｉ）第２の抗原に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＴＩＧＩＴ、ならびに（ｉｉ）Ｔ細胞上、ＮＫ細胞上、またはＴ細胞上およびＮＫ細胞上の両方で発現される抑制性受容体に特異的に結合するＴＩＧＩＴ二重特異性抗体を含む。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＴＩＧＩＴおよび（ｉｉ）ＣＤ３に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。
ＩＩＩ．Ｇ．１１．抗ＩＬ－１２抗体
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＩＬ－１２抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＩＬ－１２抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＩＬ－１２抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＩＬ－１２抗体を、抗ＰＤ－１抗体とともに、本明細書に開示される製剤のいずれか１つにおいて、単一の製剤として製剤化することができる。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＩＬ－１２抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＩＬ－１２抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＩＬ－１２抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＩＬ－１２抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＩＬ－１２および（ｉｉ）第２の抗原に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＩＬ－１２および（ｉｉ）ＣＤ３に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。
ＩＩＩ．Ｇ．１２．抗ＩＬ－１３抗体
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＩＬ－１３抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＩＬ－１３抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＩＬ－１３抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＩＬ－１３抗体を、本明細書に開示される製剤のいずれか１つにおいて、抗ＰＤ－１抗体とともに、単一の製剤として製剤化することができる。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＩＬ－１３抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＩＬ－１３抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＩＬ－１３抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＩＬ－１３抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＩＬ－１３および（ｉｉ）第２の抗原に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＩＬ－１３および（ｉｉ）ＣＤ３に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。
ＩＩＩ．Ｇ．１３．抗ＩＬ－１５抗体
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＩＬ－１５抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＩＬ－１５抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＩＬ－１５抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＩＬ－１５抗体を、本明細書に開示される製剤のいずれか１つにおいて、抗ＰＤ－１抗体とともに、単一の製剤として製剤化することができる。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＩＬ－１５抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＩＬ－１５抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＩＬ－１５抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＩＬ－１５抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＩＬ－１５および（ｉｉ）第２の抗原に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＩＬ－１５および（ｉｉ）ＣＤ３に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。
ＩＩＩ．Ｇ．１４．抗ＳＩＲＰａｌｐｈａ抗体
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＳＩＲＰａｌｐｈａ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＳＩＲＰａｌｐｈａ抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＳＩＲＰａｌｐｈａ抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＳＩＲＰａｌｐｈａ抗体を、本明細書に開示される製剤のいずれか１つにおいて、抗ＰＤ－１抗体とともに、単一の製剤として製剤化することができる。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＳＩＲＰａｌｐｈａ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＳＩＲＰａｌｐｈａ抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＳＩＲＰａｌｐｈａ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＳＩＲＰａｌｐｈａ抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＳＩＲＰａｌｐｈａおよび（ｉｉ）第２の抗原に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＳＩＲＰａｌｐｈａおよび（ｉｉ）ＣＤ３に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。
ＩＩＩ．Ｇ．１５．抗ＣＤ４７抗体
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＣＤ４７抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＣＤ４７抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＣＤ４７抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＣＤ４７抗体を、本明細書に開示される製剤のいずれか１つにおいて、抗ＰＤ－１抗体とともに、単一の製剤として製剤化することができる。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＣＤ４７抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＣＤ４７抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＣＤ４７抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＣＤ４７抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＣＤ４７および（ｉｉ）第２の抗原に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＣＤ４７および（ｉｉ）ＣＤ３に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。
ＩＩＩ．Ｇ．１６．抗ＣＣＲ８抗体
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＣＣＲ８抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＣＣＲ８抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＣＣＲ８抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＣＣＲ８抗体を、本明細書に開示される製剤のいずれか１つにおいて、抗ＰＤ－１抗体とともに、単一の製剤として製剤化することができる。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＣＣＲ８抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＣＣＲ８抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＣＣＲ８抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＣＣＲ８抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＣＣＲ８および（ｉｉ）第２の抗原に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＣＣＲ８および（ｉｉ）ＣＤ３に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。
ＩＩＩ．Ｇ．１７．抗ＭＩＣＡ抗体
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＭＩＣＡ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＭＩＣＡ抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＭＩＣＡ抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＭＩＣＡ抗体を、本明細書に開示される製剤のいずれか１つにおいて、抗ＰＤ－１抗体とともに、単一の製剤として製剤化することができる。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＭＩＣＡ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＭＩＣＡ抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＭＩＣＡ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＭＩＣＡ抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＭＩＣＡおよび（ｉｉ）第２の抗原に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＭＩＣＡおよび（ｉｉ）ＣＤ３に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。
ＩＩＩ．Ｇ．１８．抗ＩＬＴ４抗体
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＩＬＴ４抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＩＬＴ４抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＩＬＴ４抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＩＬＴ４抗体を、本明細書に開示される製剤のいずれか１つにおいて、抗ＰＤ－１抗体とともに、単一の製剤として製剤化することができる。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＩＬＴ４抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＩＬＴ４抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および（ｇ）抗ＩＬＴ４抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、（ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｅ）約５０μＭのペンテト酸、（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、（ｇ）抗ＩＬＴ４抗体、および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＩＬＴ４および（ｉｉ）第２の抗原に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＩＬＴ４および（ｉｉ）ＣＤ３に対して特異的な多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。
ＩＩＩ．Ｇ．１９．追加の抗がん剤
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および（ｉｉ）抗ＩＬ－１０抗体を含む。一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および（ｉｉ）長時間作用性ＩＬ－１０分子を含む。一部の態様では、長時間作用性ＩＬ－１０分子は、ＩＬ－１０－Ｆｃ融合分子を含む。一部の態様では、長時間作用性ＩＬ－１０分子は、ペグ化ＩＬ－１０、例えば、ＡＭ００１０（ＡＲＭＯ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）を含む。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および（ｉｉ）抗ＩＬ－２抗体を含む。一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および（ｉｉ）長時間作用性ＩＬ－２分子を含む。一部の態様では、長時間作用性ＩＬ－２は、ペグ化ＩＬ－２、例えば、ＮＫＴＲ－２１４（Ｎｅｋｔａｒ；米国特許第８，２５２，２７５号、ＷＯ１２／０６５０８６およびＷＯ１５／１２５１５９を参照）を含む。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および（ｉｉ）抗ＶＩＳＴＡ抗体を含む。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および（ｉｉ）抗ＣＤ９６抗体を含む。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および（ｉｉ）抗ＩＬ－８抗体、例えば、ＨｕＭａｘ（登録商標）－ＩＬ８を含む。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および（ｉｉ）抗ＴＧＦβ抗体を含む。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および（ｉｉ）抗Ｂ７－Ｈ４抗体を含む。ある特定の態様では、抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、国際公開ＷＯ／２００９／０７３５３３号に開示されている抗Ｂ７－Ｈ４である。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および（ｉｉ）抗Ｆａｓリガンド抗体を含む。ある特定の態様では、抗Ｆａｓリガンド抗体は、国際公開ＷＯ／２００９／０７３５３３号に開示されている抗Ｆａｓリガンドである。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および（ｉｉ）抗ＣＸＣＲ４抗体を含む。ある特定の態様では、抗ＣＸＣＲ４抗体は、米国特許出願公開第２０１４／０３２２２０８号に開示されている抗ＣＸＣＲ４（例えば、ウロクプルマブ（ＢＭＳ－９３６５６４））である。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および（ｉｉ）抗メソテリン抗体を含む。ある特定の態様では、抗メソテリン抗体は、米国特許第８，３９９，６２３号に開示されている抗メソテリンである。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および（ｉｉ）抗ＨＥＲ２抗体を含む。ある特定の態様では、抗ＨＥＲ２抗体は、ハーセプチン（米国特許第５，８２１，３３７号）、トラスツズマブ、またはアドトラスツズマブエムタンシン（カドサイラ、例えば、ＷＯ／２００１／０００２４４）である。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および（ｉｉ）抗ＣＤ２７抗体を含む。一部の態様では、抗ＣＤ－２７抗体は、例えば、米国特許第９，１６９，３２５号に開示されているヒトＣＤ２７のアゴニストであるヒトＩｇＧ１抗体であるバーリルマブ（「ＣＤＸ－１１２７」および「１Ｆ５」としても知られる）である。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および（ｉｉ）抗ＣＤ７３抗体を含む。ある特定の態様では、抗ＣＤ７３抗体は、ＣＤ７３．４．ＩｇＧ２Ｃ２１９Ｓ．ＩｇＧ１．１ｆである。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および（ｉｉ）抗ＭＩＣＡ／Ｂ抗体を含む。ある特定の態様では、抗ＭＩＣＡ／Ｂ抗体は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開ＷＯ２０１９／１８３５５１号に開示されている任意の抗ＭＩＣＡ／Ｂ抗体を含むがそれらに限定されない、ヒトＭＩＣＡ／Ｂに特異的に結合する任意の抗体またはその抗原結合部分である。
上記に引用されたすべての参考文献、および本明細書に引用されたすべての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
以下の実施例は、説明のために提供されるものであり、限定のためのものではない。
［実施例１］
皮下注射製剤の開発
本実施例では、ニボルマブの安定で堅牢な皮下（ＳＣ）製剤の開発、および商業規模での生産のために好適な製造プロセスについて考察する。製剤研究の一環として、ニボルマブの安定性に対するさまざまな薬学的に許容される賦形剤の影響を評価した。また、選択された製剤に適合性のある加工用および包装用の構成成分を選択するための研究にも着手した。加えて、皮下注射を介した薬物製品の投与を裏付けるための使用時間研究も実施した。
ニボルマブＳＣ注射剤の開発のために実施したこれらの研究の目的には、以下が含まれる：１．臨床使用および最終的な商業化に好適と考えられるニボルマブＳＣ注射剤の安定な注射製剤の同定および開発；２．ニボルマブＳＣ注射剤に適合性のある製造装置および包装用の構成成分の同定；３．薬物製品の製造のために使用されるプロセスの開発および最適化；４．長期安定性研究および第３相臨床試験に使用するためのニボルマブＳＣ注射剤の３つのバッチの製造；ならびに５．製品製造のための技術を商業的生産施設に移転し、ＰＰＱバッチを製造する。
製剤開発
緩衝系およびｐＨの選択
ニボルマブの静脈内（ＩＶ）製剤の開発に関する以前の研究では、タンパク質アンフォールディングの熱力学的現象を測定するキャピラリー示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して、タンパク質安定性を溶液ｐＨの関数として評価し、ｐＨ ６．０および７．０の製剤にとって適切と考えられる緩衝液中のニボルマブの物理的安定性をさらに評価した。この２つの研究の結果に基づき、２０ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ ６．０を、ニボルマブのＩＶ製剤用に選択された。
クエン酸はＩＶニボルマブ薬物製品にとって好適な緩衝液であることが証明されているが、クエン酸緩衝液はＳＣ投与時に刺痛および灼熱感を引き起こすことが知られているため、クエン酸は皮下投与される製品には好ましくない緩衝液であると考えられる。
ＳＣ製剤における使用に好適である６．０の目標ｐＨである他の緩衝液を同定するための取り組みとして、ｐＨ値が５．５から６．５の範囲の２０ｍＭヒスチジン緩衝製剤中での高濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）のニボルマブの安定性を検討するための研究を実施した。４０℃のストレス条件下で貯蔵した試料に関する安定性データを、表２に提示している。高分子量種の形成の速度はｐＨ範囲にわたって比較的一定であったが、４０℃で２か月間の貯蔵の後に、ＨＭＷＳのレベルはｐＨ ６．０の試料で最も低かった。また、ｉＣＩＥＦによる主ピーク面積は、ｐＨ ６．０の試料で最も高いことも観察された。これらの研究の結果に基づき、ニボルマブＳＣ注射剤の製剤のために、目標ｐＨが６．０の２０ｍＭヒスチジン緩衝液を選択した。
製剤緩衝液濃度の選択
ニボルマブの溶液安定性に対するヒスチジン緩衝液濃度の影響を評価するための研究を実施した。ニボルマブ濃度１００ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ ６．０の溶液試料を調製した。ヒスチジン濃度を１０ｍＭ、２０ｍＭおよび３０ｍＭに調整した。各製剤は、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ ｗ／ｗのポリソルベート８０および５０μＭのペンテト酸も含有した。試料は３ｃｃガラスバイアルに充填され、２５℃の加速貯蔵条件で最大６か月間貯蔵された。
研究期間を通じて、すべての試料の外観は透明ないし幾分乳白色で、無色ないし淡黄色であった。追加の安定性結果を、表３および表４に提示している。３つのヒスチジン濃度にわたって、溶液のｐＨにもタンパク質濃度にも変化はなかった。高分子量種および低分子量種のレベルは、６か月間の貯蔵中にほぼ同じ速度で時間とともに増加した。肉眼では見えない粒子のレベルは低く、明らかな傾向はなかった。
表４は、ＣＥ－ＳＤＳによるサイズ変異体に関するデータを、還元および非還元の両方について提示している。加速２５℃条件での６か月間の貯蔵で、還元および非還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは変化しなかった。ｉＣＩＥＦによる電荷変異体に関するデータも表４に提示している。３つの製剤すべてについて、酸性種のレベルは２５℃での６か月間の貯蔵で約８％増加した。酸性種の増加は、主ピーク面積のほぼ同等の減少を伴った。塩基性種のレベルは、６か月間の貯蔵期間でほとんど変化しなかった。この研究の結果に基づき、２０ｍＭのヒスチジン緩衝液濃度をニボルマブＳＣ注射剤の製剤のために選択した。
張性調整剤の選択
高濃度タンパク質製剤中でのニボルマブの安定性に対するスクロースの影響を評価するための研究を実施した。２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ｐＨ ６．０中にニボルマブ濃度１００ｍｇ／ｍＬで溶液を調製し、スクロース濃度を２００ｍＭから４００ｍＭの範囲とした。試料を２５℃の加速条件で最大７か月間モニターした。すべての試料の外観は、透明ないし幾分乳白色で、無色ないし淡黄色のままであった。表５に提示している研究結果では、製剤のｐＨにもニボルマブ濃度にも変化は認められなかった。すべての試料について肉眼では見えない粒子のレベルは低く、明らかな傾向は認められなかった。高分子量種および低分子量種の形成の速度は、本研究で評価したスクロース濃度の範囲にわたって一定であった。
安定性研究の結果に基づき、ニボルマブＳＣ注射剤製剤の張性調整剤として、２５０ｍＭ（８５．６ｇ／Ｌ）のスクロース濃度を選択した。図１に提示しているように、スクロース濃度の増加に伴い、製剤粘度およびモル浸透圧濃度は両方とも増加する。しかし、表５の結果に基づき、スクロース濃度の増加は製剤の品質属性にほとんど影響を及ぼさないことが見出された。
界面活性剤濃度の選択
非イオン性界面活性剤であるポリソルベート８０の製剤における使用について評価した。０．０１％ ｗ／ｖ、０．０３％ ｗ／ｖ、０．０５％ ｗ／ｖおよび０．０７％ ｗ／ｖという４つの異なる濃度のポリソルベート８０を、ポリソルベート８０不含試料とともに、ニボルマブＳＣ注射剤の安定性に対する影響について評価した。研究の最初のスクリーニング部分では、製剤を調製した後に、６回の凍結－融解サイクル（－６０℃～２５℃）に供した。また、製剤を室温／室内光の下で、リストアクション振盪機で６０分間激しく撹拌した。ポリソルベート８０不含試料中には、凍結－融解または撹拌のいずれかに曝露させた場合に、多数の可視粒子が観察された。凍結－融解または撹拌に曝露させた０．０１％ ｗ／ｖ／ポリソルベート８０試料でも、粒子数は減少したものの、可視粒子が認められた。０．０３％ ｗ／ｖ、０．０５％ ｗ／ｖまたは０．０７％ ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０を含有する試料では、可視粒子は観察されなかった。このことから、ニボルマブＳＣ注射剤について、０．０１％ ｗ／ｖ未満のポリソルベート８０濃度では、凍結－融解または激しい撹拌のストレスによる可視粒子の形成を防止するには不十分であると結論付けられた。
この研究の第２の部分では、ニボルマブＳＣ注射剤の安定性に対するポリソルベート８０濃度の影響を検討した。ポリソルベート８０濃度が０．０３％ ｗ／ｖ、０．０５％ ｗ／ｖおよび０．０７％ ｗ／ｖの試料を４０℃のストレス条件で貯蔵し、安定性を２か月間モニターした。研究期間を通じて溶液の外観に変化は認められず、表６に提示しているように、ｐＨおよびタンパク濃度に変化は認められなかった。高分子量種および低分子量種の形成の速度は、３つのポリソルベート８０濃度間で比較的同等であった。いずれの試料についても肉眼では見えない粒子状物質のレベルは低く、明らかな傾向は認められなかった。この研究の結果に基づき、ニボルマブＳＣ注射剤の製剤について、０．０５％ ｗ／ｖの目標ポリソルベート８０濃度を選択した。
金属イオンキレート剤の添加
ＥＤＴＡおよびＤＴＰＡ（ペンテト酸）を、ニボルマブＳＣ注射剤の製剤に組み入れる可能性のある金属キレート剤として評価した。ニボルマブ含有試料に金属をスパイク添加した場合のＥＤＴＡとペンテト酸の成績を比較するために予備的スクリーニング研究を行った。この研究では、ニボルマブ１０ｍｇ／ｍＬを、２０ｍＭヒスチジン中に２６０ｍＭスクロース、ｐＨ ６．０とともに含有する溶液を調製した。試料に金属を、鉄５００ｐｐｂ、クロム１５ｐｐｂ、ニッケル１５ｐｐｂ、銅３０ｐｐｂ、モリブデン１０ｐｐｂおよびマンガン１０ｐｐｂの濃度までスパイク添加した。非スパイク添加試料も対照とするために調製した。以下の６つの製剤を調製した：１．製剤Ａ：金属スパイクなし、ＥＤＴＡまたはペンテト酸なし、２．製剤Ｂ：金属スパイクなし、５０μＭペンテト酸、３．製剤Ｃ：金属スパイクなし、５０μＭ ＥＤＴＡ、４．製剤Ｄ：金属スパイクあり、ＥＤＴＡまたはペンテト酸なし、５．製剤Ｅ：金属スパイクあり、５０μＭペンテト酸、６．製剤Ｆ：金属スパイクあり、５０μＭ ＥＤＴＡ。
試料を４０℃のストレス条件下に置き、ＨＭＷＳおよびＬＭＷＳのレベルを最大で４週間モニターした。表７に提示しているデータは、金属イオンキレート剤添加の利益を示している。試料に金属をスパイク添加したがキレート剤をスパイク添加しなかった製剤Ｄでは、４０℃での４週間の貯蔵中にＨＭＷＳのレベルは０．２７％から７．０７％に増加し、ＬＭＷＳのレベルは０．１２％から０．３２％に増加した。ＥＤＴＡは、５０μＭの濃度では（製剤Ｆ）、金属をスパイク添加した試料について、ＨＭＷＳおよびＬＭＷＳのレベルの増加をそれぞれ３．７５％および０．１８％に制限することができた。しかし、金属をスパイク添加した試料では、５０μＭペンテト酸で最高の成績が観察され、ＨＭＷＳのレベルは０．５５％までにしか増加せず、４週間の研究期間中にＬＭＷＳのレベルに変化はなかった。スパイクなしの製剤Ａ、ＢおよびＣでも、金属イオンキレート剤の添加の利益が認められた。キレート剤を添加しなかった場合、４０℃での４週間の貯蔵中にＨＭＷＳのレベルは０．２７％から１．９４％に増加し、ＬＭＷＳのレベルは０．１２％から０．１７％に増加した。５０μＭのペンテト酸または５０μＥＤＴＡを製剤に含めた場合、ＨＭＷＳの増加幅はペンテト酸で０．２６％から０．４８％に、ＥＤＴＡで０．２６％から０．５２％へと減少した。金属イオンキレート剤を含有する試料のＬＭＷＳのレベルは４週間の貯蔵期間中に変化しなかった。この研究の結果に基づき、ニボルマブＳＣ注射剤製剤のための金属イオンキレート剤としてペンテト酸を選択した。
微量金属イオンの存在により生じる可能性のある分解を防止する上での金属イオンキレート剤の利点をさらに調べるため、ニボルマブＳＣ注射剤の安定性に対するペンテト酸の影響を評価するために第２のより詳細な研究を実施した。この研究で検討した製剤は、ニボルマブ１２０ｍｇ／ｍＬを、２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ｐＨ ６．０、２５０ｍＭスクロースおよび０．０５％ ｗ／ｖポリソルベート８０中に含むものであった。金属スパイク添加試料中の総金属濃度が１．５ｐｐｍ（鉄、クロムおよび銅が各０．５ｐｐｍ）となるように濃縮金属溶液をスパイク添加した。前の研究と同じく、スパイクなし試料も対照とするために調製した。以下の５つの製剤を調製した：１．製剤Ａ：金属スパイクなし、ペンテト酸なし、２．製剤Ｂ：金属スパイクなし、５０μＭペンテト酸、３．製剤Ｃ：１．５ｐｐｍの金属スパイク、ペンテト酸なし、４．製剤Ｄ：１．５ｐｐｍの金属スパイク、５０μＭペンテト酸、５．製剤Ｅ：１．５ｐｐｍ金属スパイク、１００μＭペンテト酸。
試料を３ｃｃガラスバイアルに充填し、栓をして４０℃のストレス条件下で貯蔵し、安定性を２か月間モニターした。研究期間を通じて溶液の外観に変化は認められず、表８に提示しているように、ｐＨおよびタンパク濃度に変化は認められなかった。すべての試料について肉眼では見えない粒子のレベルは低く、明らかな傾向は認められなかった。４０℃で２か月間貯蔵した後、ＨＭＷＳおよびＬＭＷＳのレベルは、ペンテト酸を添加していない金属スパイク添加溶液である製剤Ｃで最も高かった。それぞれ５０μＭおよび１００μＭのペンテト酸を含有する製剤ＤおよびＥでは、ＨＭＷＳおよびＬＭＷＳのレベルがより低く、同程度であることが観察された。スパイク添加していない製剤ＡおよびＢの結果からも、ペンテト酸の添加の利益が示された。キレート剤を添加しない場合（製剤Ａ）、４０℃で２か月間貯蔵すると、ＨＭＷＳのレベルは０．６１％から４．３４％に増加し、ＬＭＷＳのレベルは０．０５％から０．２５％に増加した。製剤に５０μＭのペンテト酸を含めた場合（製剤Ｂ）、２か月時点のＨＭＷＳのレベルは２．９７％にとどまり、２か月時点のＬＭＷＳのレベルは０．２０％にとどまった。この研究の結果に基づき、ニボルマブＳＣ注射剤の製剤のために、目標ペンテト酸濃度を５０μＭに選択した。
タンパク質濃度の選択
ニボルマブＳＣ注射剤について目標タンパク質濃度の選択の一助とするためにいくつかの実験を実施した。製剤は取扱い中に安定であることが見出され、限外濾過の実行により、２００ｍｇ／ｍＬという高いニボルマブ濃度を達成可能であった。しかし、１５０ｍｇ／ｍＬを上回るニボルマブ濃度では粘度が急速に増加することが見出された。
Ｌ－アルギニンは、溶液粘度を低下させることが知られているアミノ酸である。製剤粘度に対するアルギニンの影響を評価するために、１４０ｍｇ／ｍＬニボルマブＳＣ製剤（２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ ｗ／ｖポリソルベート８０、５０μＭペンテト酸、ｐＨ ６．０）に７５ｍＭアルギニンを添加し、１０ｋＤａメンブレンおよび遠心分離機を使用して濃縮した上での研究を実施した。製剤粘度に対するアルギニン添加の影響を図２に示す。ニボルマブ濃度が１００ｍｇ／ｍＬを上回ると、７５ｍＭアルギニンは溶液粘度を低下させる。例えば、１４０ｍｇ／ｍＬニボルマブ製剤の２０℃での粘度は、アルギニンを添加しない場合は１３．３ｃＰであったが、７５ｍＭアルギニンを添加した場合は９．１ｃＰであった。粘度測定は２０℃で行った。
続いて、ニボルマブＳＣ注射剤（ＥＬＮ Ａ０Ｃ６Ｆ－０２３、ＥＬＮ Ａ２５９Ｄ－００７）の安定性に対する７５ｍＭアルギニンの影響を評価するための研究を実施した。ニボルマブの少量バッチを、２０ｍＭヒスチジン、ｐＨ ６．０を、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ ｗ／ｖポリソルベートおよび５０μＭペンテト酸とともに含む中に調製した。ニボルマブの濃度は１００ｍｇ／ｍＬまたは１４０ｍｇ／ｍＬとし、溶液を７５ｍＭアルギニンの存在下および非存在下で調製した。モニタリングした品質属性について、４０℃で３か月の時点で、アルギニン含有製剤中に多数の小さな白色の可視粒子が観察されたことを除いて、典型的な安定性データが得られた。アルギニンを含まない製剤では可視粒子は観察されなかった。これらの安定性の結果に基づき、ニボルマブＳＣ注射剤用の製剤にはアルギニンを含めないことが決定された。
ニボルマブＳＣ注射剤のために選択された目標ニボルマブ濃度は１２０ｍｇ／ｍＬであった。ＦＩＨ臨床試験用に選択された製剤は、２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ｐＨ ６．０、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ ｗ／ｖポリソルベート８０および５０μＭペンテト酸を含むものであった。原薬は同じ製剤で提供されるが、１５０ｍｇ／ｍＬの目標濃度では－６０℃で貯蔵される。
ニボルマブＳＣ注射剤の実験室規模バッチの安定性データ
ニボルマブＳＣ注射剤の２つの実験室規模のバッチを調製し、安定性試験に供した。両方のバッチには、２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ｐＨ ６．０、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ ｗ／ｖポリソルベート８０および５０μＭペンテト酸という選択されたＦＩＨ製剤を使用した。ＦＩＨ製剤用に選択した１２０ｍｇ／ｍＬタンパク質濃度を挟むように、１つのバッチのニボルマブ濃度は１００ｍｇ／ｍＬとし、もう１つのバッチは１４０ｍｇ／ｍＬとした。製剤を調製し、少量のアリコートを無菌濾過して３ｃｃのＩ型ガラスバイアルに入れた。バイアルに栓をし、密封して、５℃、２５℃および４０℃のステーションに置いた。指定された時点で、試料を安定ステーションから引き出し、外観、ｐＨ、タンパク質濃度、ＳＥ－ＨＰＬＣによるサイズ均一性、ＨＩＡＣによる肉眼では見えない粒子状物質、ｉＣＩＥＦによる電荷変異体、およびＣＥ－ＳＤＳ（Ｒ＆ＮＲ）による分子サイズ変異体について検査した。
すべての時点において試料すべての外観は、透明ないし幾分乳白色の、無色ないし淡黄色の溶液であった。追加の安定性データを表９～１１に提示している。表９に示すように、１００ｍｇ／ｍＬおよび１４０ｍｇ／ｍＬ試料の両方について、研究全体を通じてｐＨにもタンパク質濃度にも変化は観察されなかった。５℃で１２か月間貯蔵した場合、ＨＭＷＳのレベルは１００ｍｇ／ｍＬ試料で０．５６％、１４０ｍｇ／ｍＬ試料で０．７３％増加した。加速２５℃条件では、６か月間の貯蔵後、ＨＭＷＳのレベルは１００ｍｇ／ｍＬ試料で０．８８％、１４０ｍｇ／ｍＬ試料で１．１５％増加した。４０℃ストレス条件では、ＨＭＷＳのレベルは３か月間貯蔵した場合、１００ｍｇ／ｍＬおよび１４０ｍｇ／ｍＬ試料でそれぞれ３．１７％および３．９２％増加した。ＬＭＷＳのレベルは、５℃および２５℃で貯蔵した試料ではほとんど変化しなかったが、４０℃で３か月間貯蔵した試料では約０．２％増加した。
表１０は、肉眼では見えない粒子および電荷変異体に関する結果を提示している。すべての時点において試料すべてで、肉眼では見えない粒子のレベルは低く、明らかな傾向は認められなかった。酸性種のレベルは、すべての貯蔵条件で時間とともに増加した。５℃で１２か月間貯蔵した場合、酸性種は１００ｍｇ／ｍＬ試料で６．３％、１４０ｍｇ／ｍＬ試料で５．８％増加した。加速２５℃条件では、酸性種は１００ｍｇ／ｍＬ試料で２６．０％、１４０ｍｇ／ｍＬ試料で２３．８％増加した。４０℃ストレス条件では、酸性種のレベルは３か月間の貯蔵でそれぞれ、１００ｍｇ／ｍＬ試料で４４．９％、１４０ｍｇ／ｍＬ試料で４３．９％増加した。酸性種の増加は、主ピーク面積のほぼ同等の減少を伴った。すべての試料について、塩基性種のレベルは研究期間を通じてほとんど変化しなかった。
表１１は、還元および非還元の両方のＣＥ－ＳＤＳによるサイズ変異体のデータを提示している。５℃で１２か月間貯蔵した場合、還元および非還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは、１００ｍｇ／ｍＬおよび１４０ｍｇ／ｍＬ試料で変化しなかった。加速２５℃条件では、６か月間貯蔵した場合、還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは１００ｍｇ／ｍＬ試料では変化せず、１４０ｍｇ／ｍＬ試料で０．２％減少した。４０℃ストレス条件では、還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは、３か月間貯蔵した場合、１００ｍｇ／ｍＬ試料で１．０％、１４０ｍｇ／ｍＬ試料で１．４％減少した。非還元ＣＥ－ＳＤＳでは、２５℃で６か月間貯蔵した場合、純度パーセントは１００ｍｇ／ｍＬ試料で２．２％減少した。１４０ｍｇ／ｍＬ試料では、純度パーセントの減少は１．８％であった。４０℃ストレス条件では、非還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントの減少は、３か月間貯蔵した場合それぞれ、１００ｍｇ／ｍＬ試料で２．６％、１４０ｍｇ／ｍＬ試料で３．１％であった。
ＦＩＨ臨床試験のために選択された薬物製品の説明および組成
ＦＩＨ臨床試験のために選択された薬物製品は、ニボルマブ注射剤、９６０ｍｇ／バイアル（１２０ｍｇ／ｍＬ）であった。これは無菌で非発熱性で、透明ないし淡い乳白色の、無色ないし黄色の液体と記載される。外観がタンパク質性粒子と一致する少数の粒子が存在する場合がある。薬物製品は、単回使用用で、防腐剤不含の、皮下（ＳＣ）投与用の等張水溶液である。ニボルマブＳＣ注射剤は、１０ｃｃの１型フリントガラスバイアルにパッケージ化され、Ｄａｉｋｙｏ Ｄ２１－７Ｓ Ｆｌｕｒｏｔｅｃ（登録商標）がコーティングされた２０ｍｍのブチル栓で栓をされ、フリップオフキャップ付きの２０ｍｍアルミニウムシールで固定される。ニボルマブＳＣ注射剤の組成は、各構成成分の品質基準および機能を含めて、表１２に提示している。各バイアルには、表示量の８．０ｍＬを患者に確実に投与し得るように、ニボルマブＳＣ注射剤の余分な充填が含まれている。薬物製品の余分な充填を決定する際には、以下の点を考慮した：１．製品の使用中のバイアル、針およびシリンジ（ＶＮＳ）における損失が０．５ｍＬ（ＵＳＰ＜１１５１＞の最小推奨過剰容量充填と一致）；２．閉鎖系移送装置（使用する場合）における損失が０．２ｍＬ；３．翼状注入セット（使用する場合）における呼び水損失が０．５ｍＬ；および４．充填機械のばらつきが０．３ｍＬ。
用量調製および投与の間に失われる可能性のあるニボルマブＳＣ注射剤の量に基づき、薬物製品の各バイアルに１．５ｍＬの余分な充填を含める。
ＦＩＨ製剤のＩＮＤ対応安定性バッチ
ニボルマブＳＣ注射剤（ＦＩＨ製剤）の開発用ラボバッチを製造し、安定性試験に供した。バッチサイズは３，０００ｍＬとし、点検の後に２９１本のバイアルを得た。薬物製品を１０ｃｃのＳｃｈｏｔｔ Ｉ型フリントガラスバイアルに充填し（目標充填量９．５ｍＬ）、Ｄａｉｋｙｏ Ｄ－２１－７－Ｓ Ｆｌｕｒｏｔｅｃでコーティングした２０ｍｍブチルゴム栓で栓をした。バイアルをフリップオフキャップ付きの２０ｍｍ Ｗｅｓｔアルミニウムシールで密封した。薬物製品のバイアルを５℃、２５℃および４０℃のステーションに置いた。指定された時点で安定性試験ステーションから試料を採取して検査した。１２か月間の安定性データを表１３から表１６に提示する。
すべての時点で試料すべての外観は、透明ないし幾分乳白色で、無色ないし淡黄色の溶液であった。追加の安定性データを表１３～１６に示す。表１３に示すように、研究期間を通じてｐＨおよびタンパク濃度に変化は観察されなかった。５℃で１２か月間貯蔵した場合、ＨＭＷＳのレベルは０．３％増加した。加速２５℃条件では、６か月間の貯蔵後、ＨＭＷＳのレベルは０．６％増加した。４０℃ストレス条件では、ＨＭＷＳのレベルは３か月間の貯蔵で３．３％増加した。ＬＭＷＳのレベルは５℃および２５℃で貯蔵した試料ではほとんど変化しなかったが、４０℃で３か月間貯蔵した試料では１．１％増加した。
表１４は、還元および非還元の両方のＣＥ－ＳＤＳによるサイズ変異体に関するデータを提示している。５℃で１２か月間貯蔵した場合、還元および非還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは変化しなかった。加速２５℃条件では、６か月間貯蔵した場合に、還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは０．２％減少した。４０℃ストレス条件では、還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは３か月間の貯蔵で２．９％減少した。非還元ＣＥ－ＳＤＳについては、純度パーセントは２５℃で６か月間の貯蔵で１．２％、４０℃ストレス条件下では３か月間の貯蔵で４．４％減少した。
酸性種のレベルはすべての貯蔵条件で時間とともに増加した。５℃での１２か月間の貯蔵で、酸性種は０．８％増加した。加速２５℃条件では、酸性種は６か月間の貯蔵で１１．３％増加した。４０℃ストレス条件では、酸性種のレベルは３か月間の貯蔵で３８．８％増加した。塩基性種のレベルは５℃での１２か月間の貯蔵を通してほとんど変化しなかった。２５℃条件では、塩基性種のレベルは６か月で１．６％増加し、４０℃での３か月間の貯蔵後、塩基性種のレベルは２．６％増加した。酸性種および塩基性種で観察された増加は、主ピーク面積のほぼ同等の減少を伴った。
表１６は、ＥＬＩＳＡ結合活性、細胞ベースのバイオアッセイ、および肉眼では見えない粒子状物質に関する結果を提示している。すべての温度および時点において、ＥＬＩＳＡ結合活性の結果は９５％から１１２％の範囲であり、細胞ベースのバイオアッセイの結果は７９％から１０５％の範囲であった。すべての試料についてすべての時点で、肉眼では見えない粒子状物質のレベルは低く、明らかな傾向はなかった。
臨床用バッチの製造（ＦＩＨ製剤）
ニボルマブＳＣ注射剤の２つの臨床用バッチ、バッチ１およびバッチ２を、ＦＩＨ製剤を使用して製造した。両バッチとも最終バッチ規模はおよそ２０Ｌであり、約１，８００本のバイアルに充填された。両バッチともすべての最終試験に合格し、臨床使用に向けて放出試験に供された。ニボルマブＳＣ注射剤のこれらの最初の２つの臨床用バッチに関する放出試験の結果を、表１７に提示している。
製造プロセスの簡単な説明は、以下の通りである。２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、および５０μＭペンテト酸、ｐＨ ６．０中のニボルマブ原薬、１５０ｍｇ／ｍＬを室温で融解させ、遮光し、容器の間に融解効率を確保するのに十分な間隔を空けた。原薬が完全に融解した後、均質性を確保するためにバッグを２～３分間手作業で混合した。製剤緩衝液（２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０および５０μＭペンテト酸、ｐＨ ６．０）を調製し、続いて０．２２μｍフィルターで濾過した。タンパク質濃度を１２０ｍｇ／ｍＬに調整するために一定量の緩衝液を原薬に添加した。タンパク質濃度の測定、ｐＨおよびエンドトキシン試験のために試料を採取した。１２０ｍｇ／ｍＬ薬物製品溶液を０．４５μｍプレフィルターで濾過した。バイオバーデン試験のために試料を採取した。薬物製品溶液を２枚の０．２２μｍフィルターで濾過した。濾過前および濾過後の完全性試験をフィルターに対して行った。続いて、滅菌した濾過溶液を、洗浄して滅菌して脱パイロジェン処理したバイアルに充填した。バイアルに滅菌ストッパーで栓をし、アルミニウムシールで密封した。充填プロセスの間、充填重量の点検を定期的に行った。密封したバイアルについては、欠陥がないことを確かめるために１００％目視検査した。検査済みのバイアルにラベルを貼付して、包装した。
公式の使用時間／適合性研究
ニボルマブ注射剤、９６０ｍｇ／バイアル（１２０ｍｇ／ｍＬ）の臨床的皮下投与の裏付けとするために、使用時間研究を行った。初期の臨床研究では、２つの方法のうちの１つを使用して、患者にニボルマブを皮下投与（ＳＣ）した。方法１では、生理食塩水（ＮＳ）およびｒＨｕＰＨ２０（ＥＮＨＡＮＺＥ薬物製品（ＥＤＰ））の少量のアリコートを添加してバイアル中のニボルマブ濃度を１０９．１ｍｇ／ｍＬに、ｒＨｕＰＨ２０濃度を２，０００Ｕ／ｍＬに調整した後に、ニボルマブを４８０ｍｇ、７２０ｍｇおよび９６０ｍｇの用量で、２～４ｍＬ／分の速度でボーラス皮下注射として投与した。１０９．１ｍｇ／ｍＬの濃度で、ＳＣにより、４．４ｍＬ、６．６ｍＬおよび８．８ｍＬの容量が投与され、これにより、それぞれ４８０ｍｇ、７２０ｍｇおよび９６０ｍｇのニボルマブ用量が与えられた。方法２では、９６０ｍｇ（１２０ｍｇ／ｍＬの８ｍＬ）の用量を、（ＮＳおよびＥＤＰを添加せずに）シリンジポンプを使用して約３０分間にわたって投与した（約０．２７ｍＬ／分）。この使用時間研究における最悪の条件をシミュレートするために、２７Ｇ １／２”針を通過する際の溶液の流速を、４ｍＬ／分という高さまで認定した。また、薬物製品が投与シリンジに入った後には、２～８℃で最大２４時間までの保持時間を認定し、この２４時間のうち４時間は室温／室内光（ＲＴ／ＲＬ）とした。
方法１については、０．７６ｍＬのＮＳおよび０．１９ｍＬのＥＤＰをニボルマブＳＣ注射剤のバイアルに添加し、続いて穏やかに回旋および転置を行って混合した。バイアルの内容物を別々の１０ｃｃシリンジに吸引した。最初の時点で、バイアルの内容物を翼状注入セット（２７Ｇ １／２”針）を通して４ｍＬ／分の速度でサンプリング容器に排出した。チップキャップを他方の群の充填されたシリンジに適用し、ＲＴ／ＲＬで４時間、続いて２℃～８℃で遮光下でさらに２０時間保った。２４時間の時点で、バイアルの内容物を翼状注入セットを通して４ｍＬ／分の速度でサンプリング容器に再び排出した。方法２では、バイアルの内容物（ＮＳおよびＥＤＰを添加していない）を別々の１０ｃｃシリンジに吸引した。方法１について上述したように試料を収集し、貯蔵し、サンプリングした。
使用時間研究の結果を表１８～２１に提示している。表１８は、ＳＥ－ＨＰＬＣによるタンパク質濃度およびサイズ均一性の結果を示す。研究期間を通じて、タンパク質濃度および高分子量種または低分子量種のレベルに変化は認められなかった。
表１９は、溶液の外観、ｐＨ、結合活性および肉眼では見えない粒子状物質に関する試験結果を示している。溶液のｐＨおよび結合活性はいずれも研究期間を通じてほとんど変化しなかった。試料中の肉眼では見えない粒子状物質のレベルは低く、明らかな傾向は認められなかった。
表２０は、ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントおよびすべての微量ピーク（０．３％以上）の合計のデータを示している。その結果は、すべての試料について、研究期間を通じてサイズ変異体のレベルが変化しなかったことを示す。
表２１は、ｉＣＩＥＦによる酵素活性および電荷変異体に関するデータを提示している。その結果は、酵素活性が研究期間を通じて比較的変化しなかったことを示す。酸性種、主ピークおよび塩基性種のレベルは２４時間の研究期間中に変化しなかった。
この使用時間研究の結果に基づいて、以下の結論が得られた：
１．０．７６ｍＬの０．９％塩化ナトリウム注射剤（ＮＳ）および０．１９ｍＬのＥＮＨＡＮＺＥ薬物製品（ＥＤＰ）で希釈してタンパク濃度を１０９ｍｇ／ｍＬとして、プラスチックシリンジ中で２～８℃で最大２４時間貯蔵した場合、ならびに２４時間のうち４時間を室温および室内光下で貯蔵した場合に、ニボルマブＳＣ注射剤は安定であった。２．ニボルマブＳＣ注射剤、１２０ｍｇ／ｍＬは、プラスチックシリンジ中で２～８℃で最大２４時間貯蔵した場合、ならびに２４時間のうち４時間を室温および室内光下で貯蔵した場合に安定であった。３．ＮＳおよびＥＤＰでタンパク濃度が１０９ｍｇ／ｍＬとなるように希釈したニボルマブＳＣ注射剤および１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブＳＣ注射剤は、ＰＶＣ投与構成成分に適合し、４ｍＬ／分もの高い流速で注射針を通過させることができた。
市販製剤の開発
上記で考察した初期の臨床試験では、患者に対する用量の皮下投与の直前に、ｒＨｕＰＨ２０酵素をニボルマブＳＣ注射剤のバイアルに添加した。本研究では、ニボルマブＳＣ注射剤の市販製剤について単一のバイアルから用量を調製し得るように、製剤へのｒＨｕＰＨ２０の添加について評価した。
初期の臨床試験では、ＥＮＨＡＮＺＥ（登録商標）薬物製品（ＥＤＰ、Ｈａｌｏｚｙｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）をニボルマブに添加して混合し、その後にシリンジに吸引した。ＥＤＰは、滅菌され、非発熱性で、単回用で防腐剤不含の等張水溶液である。ＥＤＰにより、１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ ６．５、１３０ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭメチオニン、および０．０２％ ｗ／ｗポリソルベート８０を含有する製剤中に１ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０が得られた。ＥＤＰは２ｃｃのＩ型フリントガラスバイアル中にパッケージ化されており、クロロブチルゴム栓で栓をされ、アルミニウムシールで密封されている。
配合された薬物製品については、ＥＤＰの代わりにｒＨｕＰＨ２０原薬を製剤中に使用した。この原薬により、１０ｍｇ／ｍＬというより高濃度のｒＨｕＰＨ２０が得られ、それを１０ｍＭヒスチジンおよび１３０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ ６．５とともに製剤化した。ｒＨｕＰＨ２０原薬は、ボトル内の凍結溶液として供給され、それを使用前に融解させて穏やかに混合した上で使用した。ＦＩＨ臨床研究の場合と同じく、市販の配合薬物製品における酵素濃度は２，０００Ｕ／ｍＬのままであった。
初期実現可能性研究
ガラスバイアル中にパッケージ化した場合の５℃、２５℃および４０℃での２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０の存在下における１００ｍｇ／ｍＬニボルマブの安定性を評価するために、初期実現可能性研究を実施した。２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０を含む製剤と含まない製剤を調製し、３ｃｃガラスバイアルに充填し、栓をして密封して、ステーションに置いた。試料を、溶液の外観、ｐＨ、タンパク質濃度、ＳＥ－ＨＰＬＣによるサイズ均一性、およびＨＩＡＣによる肉眼では見えない粒子状物質について、最初の時点で試験し、第１週、第２週および第４週の時点で再び試験した。さらに、電荷変異体をｉＣＩＥＦによって、分子量分布をＣＥ－ＳＤＳ（Ｒ＆ＮＲ）によって、および酵素活性をプレートベースの比濁法を使用して決定した。
表２２～２６に提示されている、この研究で得られた結果により、製剤中に２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０が存在することは、ニボルマブの品質属性に影響を及ぼさないことが示された。酵素を含有する製剤に関する結果を、酵素不含対照の結果と比較したところ、５℃、２５℃および４０℃での４週間の貯蔵を通じて、溶液の外観、ｐＨ、タンパク質濃度、および肉眼では見えない粒子状物質のレベルに差は認められなかった。また、ＳＥ－ＨＰＬＣによるサイズ均一性、ｉＣＩＥＦによる電荷変異体、ＣＥ－ＳＤＳ（Ｒ＆ＮＲ）による分子量変異体の結果にも差は観察されなかった。酵素活性については５℃および２５℃で同等の結果が観察されたが、酵素のＴｍが比較的低いことが理由で、４０℃条件で貯蔵した場合には活性が急速に低下した。
市販製剤の開発－ｒＨｕＰＨ２０の添加
ニボルマブＳＣ注射剤の市販製剤の開発における主な目的は、ＦＩＨ臨床用製剤へのｒＨｕＰＨ２０の添加であった。ＦＩＨ投与の場合と同じく、市販薬物製品における目標酵素活性は２，０００単位／ｍＬとした。ｒＨｕＰＨ２０原薬は、１０ｍｇ／ｍＬの目標タンパク質濃度、１１０，０００単位／ｍｇの目標酵素活性、および２０℃で１．０１０ｇ／ｍＬの密度を有する。したがって、２，０００単位／ｍＬの酵素活性に対して、完成した薬物製品１リットル当たりに必要なｒＨｕＰＨ２０原薬の理論量は、２，０００ｋＵ／ＬのＤＰ×１ｍｇのｒＨｕＰＨ２０／１１０ｋＵ×１ｍＬ／１０ｍｇ×１．０１０ｇ／ｍＬ＝１．８４ｇ／Ｌとなる。
薬物製品１リットル当たり１．８４ｇのｒＨｕＰＨ２０原薬は、１．８４ｇ／Ｌ×１ｍＬ／１．０１０ｇ×１０ｍｇ／ｍＬ×１Ｌ／１，０００ｍＬ＝０．０１８２ｍｇ ｒＨｕＰＨ２０／ｍＬにより、０．０１８２ｍｇ／ｍＬの薬物製品という、薬物製品の酵素濃度をもたらす。
薬物製品の製造中に添加されるｒＨｕＰＨ２０原薬の実際の量は、ｒＨｕＰＨ２０原薬のタンパク質濃度および酵素活性に基づいて決定され、それぞれ８．５～１２．５ｍｇ／ｍＬおよび８０～１４０ｋＵ／ｍｇの範囲であり得る。
犠牲的抗酸化剤としてのメチオニンの添加
ｒＨｕＰＨ２０の酸化を防止するために、犠牲的抗酸化剤としてメチオニンを製剤に添加する研究を実施した。製剤にストレスを与えるために、濃度０ｍＭ、５ｍＭおよび１０ｍＭのメチオニンを含有する製剤に濃度１ｍＭの過酸化物を添加した。１ｍＭのレベルの過酸化物を選択した理由は、４０℃で最大５週間貯蔵した場合に、０．０５％ ｗ／ｖポリソルベート８０を含有する溶液中で約０．１５ｍＭの過酸化物が形成され得るという文献中の情報に基づく。
この実験では、ニボルマブ濃度１２０ｍｇ／ｍＬの溶液を、２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ｐＨ ６．０、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ ｗ／ｖポリソルベート８０、５０μＭペンテト酸および２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０中に調製した。各溶液中の過酸化物およびメチオニンの濃度を以下の通りに調整した：１．製剤Ａ：過酸化物なし、メチオニンなし；２．製剤Ｂ：過酸化物なし、１０ｍＭメチオニン；３．製剤Ｃ：過酸化物１ｍＭ、メチオニンなし；４．製剤Ｄ：過酸化物１ｍＭ、メチオニン５ｍＭ；５．製剤Ｅ：過酸化物１ｍＭ、メチオニン１０ｍＭ。
試料を２５℃の加速条件でステーション上に置き、最大６か月間モニターした。すべての試料の外観は、透明ないし幾分乳白色で、無色ないし淡黄色のままであった。さらなる安定性の結果を表２７に提示している。データは、製剤ｐＨ、ニボルマブ濃度、または高分子量種および低分子量種のレベルに本質的な差が観察されなかったことを示している。さらに、すべての試料について、肉眼では見えない粒子状物質のレベルは低く、明らかな傾向はなかった。観察された１つの差は、過酸化物を含有するがメチオニンを含有しない製剤Ｃの酵素活性が他の４つの製剤よりも有意に低いことであった。製剤中の過酸化物が１ｍＭであっても、酵素活性は製剤ＤおよびＥの両方で完全に維持されていた。この安定性研究の結果に基づいて、市販薬物製品のメチオニン濃度として５ｍＭを選択した。
製剤に１．５ｐｐｍの金属をスパイク添加した場合のニボルマブＳＣ注射剤の安定性－ペンテト酸およびメチオニンの保護効果の評価
以前に考察したように、微量金属によって触媒されるニボルマブの分解を防止するために５０μＭペンテト酸を製剤の構成成分として選択し、過酸化物によるｒＨｕＰＨ２０の酸化を防止するために５ｍＭメチオニンを犠牲的抗酸化剤として選択した。これらの賦形剤の両方を製剤に含めた場合のニボルマブＳＣ注射剤の安定性に対する影響を評価するための研究を実施した。この実験では、ニボルマブ濃度１２０ｍｇ／ｍＬの溶液を、２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ｐＨ ６．０中に、２５０ｍＭスクロースおよび０．０５％ ｗ／ｖポリソルベート８０とともに調製した。各製剤中のペンテト酸およびメチオニン濃度を以下の通りに調整した：１．製剤Ａ：ペンテト酸なし、メチオニンなし；２．製剤Ｂ：５０μＭペンテト酸、メチオニンなし；３．製剤Ｃ：ペンテト酸なし、メチオニン５ｍＭ；４．製剤Ｄ：５０μＭペンテト酸、メチオニン５ｍＭ。
金属の最終製剤濃度が１．５ｐｐｍ（鉄、クロムおよび銅が各０．５ｐｐｍ）となるように、各製剤に濃縮金属溶液をスパイク添加した。各製剤の試料をバイアルに充填し、４０℃のストレス条件下でステーション上に置き、最大２か月間モニターした。すべての試料の外観は、透明ないし幾分乳白色で、無色ないし淡黄色のままであった。表２８に提示しているさらなる安定性の結果は、製剤ｐＨ、ニボルマブ濃度、または肉眼では見えない粒子状物質のレベルに差がないことを示している。４０℃で２か月間貯蔵した後、高分子量種のレベルは、ペンテト酸もメチオニンも含有しない製剤Ａで最も高く、これらの賦形剤の両方を含有する製剤Ｄで最も低かった。製剤ＢとＣにおけるＨＭＷＳのレベルを比較すると、５０μＭペンテト酸が５ｍＭメチオニンよりもＨＭＷＳ形成に対してより保護的であったことを示している。したがって、この研究の結果は、ニボルマブＳＣ注射剤の市販製剤に５０μＭペンテト酸および５ｍＭメチオニンの両方を含めることを支持するものである。
市販製剤のためのＩＮＤ対応安定性バッチ
ニボルマブＳＣ注射剤、１２０ｍｇ／ｍＬ（市販製剤）のラボバッチを製造し、安定性試験に供した。製剤は、１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブを、２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ｐＨ ６．０中に、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ ｗ／ｖポリソルベート８０、５０μＭペンテト酸、５ｍＭメチオニンおよび２，０００単位／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０とともに有するものであった。バッチサイズは３，０００ｍＬのサイズであり、検査後に３６８本のバイアルを得た（このバッチからの８００ｍＬを他の開発活動に使用した）。この薬物製品をＳｃｈｏｔｔ １０Ｒ Ｉ型フリントガラスバイアルに充填し（目標充填量５．６７ｍＬ、ラベル強度６００ｍｇ／バイアル）、Ｄａｉｋｙｏ Ｄ－２１－７－Ｓ Ｆｌｕｒｏｔｅｃがコーティングされた２０ｍｍブチルゴム栓で栓をした。バイアルをフリップオフキャップ付きの２０ｍｍ Ｗｅｓｔアルミニウムシールで密封した。薬物製品バイアルを５℃、２５℃および４０℃のステーション上に置いた。指定の時点で試料を安定性ステーションから取り出して試験した。１２か月間のＩＮＤ安定性データを表２９～表３２に提示している。
外観は、すべての試料についてすべての時点で規格に適合していた（透明ないし淡い乳白色の、無色ないし黄色の液体であり、少量の（わずかな）粒子状物質（タンパク質粒子状物質に外観が一致する）が存在してもよい）。さらなる安定性データを表２９～３２に提示している。表２９に示されているように、研究期間を通じてｐＨまたはタンパク濃度に変化は観察されなかった。５℃で１２か月間貯蔵した場合、ＨＭＷＳのレベルは１．Ｘ％増加した。加速２５℃条件では、６か月間貯蔵後、ＨＭＷＳのレベルは０．６％増加した。４０℃ストレス条件では、ＨＭＷＳのレベルは３か月間の貯蔵で３．３％増加した。ＬＭＷＳのレベルは、５℃および２５℃で貯蔵した試料ではほとんど変化しなかったが、４０℃で３か月間貯蔵した試料では１．１％増加した。
表３０は、ＣＥ－ＳＤＳによるサイズ変異体のデータを、還元および非還元の両方について提示している。５℃で１２か月間貯蔵した場合、還元および非還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは両方とも変化しなかった。加速２５℃条件では、６か月間の貯蔵で、還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは０．２％低下した。４０℃ストレス条件では、還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは３か月間の貯蔵で２．９％低下した。非還元ＣＥ－ＳＤＳについては、純度パーセントは２５℃で６か月間貯蔵した場合に１．２％、４０℃ストレス条件で４．４％低下した。
酸性種のレベルは、すべての貯蔵条件で時間とともに増加した。５℃での１２か月間の貯蔵で、酸性種は１．５％増加した。加速２５℃条件では、酸性種は６か月間の貯蔵で１１．３％増加した。４０℃ストレス条件では、酸性種のレベルは３か月間の貯蔵で３８．８％増加した。塩基性種のレベルは５℃での１２か月間の貯蔵を通じてほとんど変化しなかった。２５℃条件では、塩基性種のレベルは６か月間で１．６％増加し、４０℃での３か月間の貯蔵後に、塩基性種のレベルは２．６％増加した。酸性種および塩基性種の増加は、主ピーク面積のほぼ同等の減少を伴った。
表３２は、ＥＬＩＳＡ結合活性、細胞ベースのバイオアッセイ、および肉眼では見えない粒子状物質に関する結果を提示している。すべての温度および時点で、ＥＬＩＳＡ結合活性に関する結果は９５％から１１２％の範囲であり、細胞ベースのバイオアッセイの結果は７９％から１０５％の範囲であった。すべての試料についてすべての時点で、肉眼では見えない粒子状物質のレベルは低く、明らかな傾向はなかった。
製剤の頑健性
市販薬物製品のために選択された製剤の頑健性を調べるための研究を行った。研究デザインにより、１３種類の製剤の調製が求められた。主効果スクリーニング用に９つの製剤を調製し、２つの製剤を目標に合わせて調製し、タンパク質濃度の影響を決定するために２つの軸試験を用意した。目標製剤の１つに対して追加のバイアルを調製し、－６０℃で凍結貯蔵した。これらの凍結試料を融解し、各時点で試験して、分析（時点間）変動を評価した。調製した製剤では、５つの因子を変化させ、タンパク質濃度（１０５ｍｇ／ｍＬから１３５ｍｇ／ｍＬ）、ｐＨ（５．５から６．５）、ポリソルベート８０濃度（０．０２５％ ｗ／ｖから０．０７５％ ｗ／ｖ）、ペンテト酸濃度（２５μＭから７５μＭ）およびメチオニン濃度（２．５ｍＭから７．５ｍＭ）が含まれた。頑健性研究のために調製した製剤を表３３に提示している。
製剤を、精製した原薬のおよそ１Ｌ（１５０ｇ／Ｌニボルマブ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、ｐＨ ６．０中）をまず融解させることによって調製した。続いてタンジェント流濾過を使用して緩衝液を交換し、バルクの半分をｐＨ ５．５に、残りの半分をｐＨ ６．５に調整した。ｐＨ ６．０の中間目標については、ｐＨ ５．５の精製原薬をｐＨ ６．５の精製原薬に、目標ｐＨ ６．０に達するまで添加した。１４種の製剤それぞれについて、容量５０ｍＬを調製した。各製剤中のポリソルベート８０、ペンテト酸およびメチオニンの濃度は、さまざまな量の濃縮スパイク溶液を添加して調整した。調製の後、各製剤を０．２２μｍの滅菌フィルターに通して、３ｃｃガラスバイアルに充填し、栓をして密封した。充填したバイアルを推奨貯蔵条件である５℃、および加速安定条件である２５℃でステーション上に置いた。
各群の試料について、初期の時点で、溶液の外観、ｐＨ、タンパク質濃度、ＳＥ－ＨＰＬＣによるサイズ均一性、ＨＩＡＣによる肉眼では見えない粒子状物質に関する試験を実施した。さらに、ｉＣＩＥＦによる電荷変異体、ＣＥ－ＳＤＳ（Ｒ＆ＮＲ）による分子量分布、プレートベースの比濁法を使用した酵素活性を決定した。２５℃の加速条件で１か月間および３か月間の貯蔵後、ならびに５℃で６か月間および１２か月間の貯蔵後に再び試料を試験した。安定性の結果を表３４～表３９に提示している。
初期の時点では、４群すべてを通じて、溶液の外観、ｐＨまたはニボルマブ濃度に変化は認められなかった。ＳＥ－ＨＰＬＣによるサイズ均一性、ｉＣＩＥＦによる電荷変異体、ＣＥ－ＳＤＳ（Ｒ＆ＮＲ）によるサイズ変異体、および第１群、第３群および第４群の酵素活性についても、同様の初期結果が観察された。第２群の試料（室温、室内光および３０℃貯蔵）のＨＭＷＳのレベルは対照よりも０．２１％高く、第２群の試料の酸性種のレベルは、対照よりも１．４％高かった。ＨＩＡＣによる肉眼では見えない粒子状物質はすべての試料で非常に少なかった。第２群の試料の酵素活性は、初期の時点で対照よりも２．５％低かった。
２５℃の加速条件で６か月間貯蔵した後、４群すべてについて、溶液の外観、ｐＨまたはニボルマブ濃度に変化は認められなかった。第１群、第３群および第４群のＨＭＷＳのレベルは同程度であり、第２群のＨＷＷＳのレベルは対照群よりも０．１５％高かった。ＬＭＷＳのレベルは４群すべてで０．１３％と同一であった。ｉＣＩＥＦによる電荷変異体については、第２群の酸性種のレベルは対照よりも２．７％高く、第１群および第３群については対照と同程度であった。４群すべてについて、塩基性種は６か月間の時点で５．９％から６．０％の範囲であった。４群すべてについて、分子サイズ変異体のレベルは、還元ＣＥ－ＳＤＳでは９９．７％から９９．８％の範囲であり、非還元ＣＥ－ＳＤＳでは９６．５％から９７．２％の範囲であった。６か月間の時点で、ＨＩＡＣによる肉眼では見えない粒子状物質数はすべての試料について非常に低く、明らかな傾向はなく、すべての群について酵素活性は対照の９９．２％から１０５．６％の範囲内にあることが決定された。
バイアルの目標充填容量および余分な充填の決定
ニボルマブの表示ＳＣ用量は４８０ｍｇであり、これはニボルマブ濃度が１２０ｍｇ／ｍＬである薬物製品の４ｍＬの注射である。ニボルマブＳＣ注射剤の余分な充填は、製品の使用中のバイアル、針およびシリンジ（ＶＮＳ）における損失（ＵＳＰ＜１１５１＞の最小推奨過剰容量充填と一致）、ならびに充填機械のばらつきを考慮して、各バイアルに含められる。余分な充填は、ニボルマブＳＣ注射剤のラベル表示をバイアルから吸引し得ることを保証する。
バイアル、針およびシリンジにおけるニボルマブＳＣ注射剤の実際の残留液容量を測定するための研究を行った。バイアルに正確に４．５０ｍＬの薬物製品を充填し、栓をして密封した。５人の参加者に、２０Ｇ １．５”針を使用し、５ｃｃプラスチックシリンジを使用してバイアルの内容物を吸引させた。２０Ｇ １．５”針を２５Ｇ ５／８”針に置き換えて、シリンジの内容物を小さなビーカーに排出した。排出された薬物製品の重量を容量に変換し、４．５０ｍＬのバイアル充填容量から差し引いた。５人の参加者による残留液容量は０．２９ｍＬから０．３５ｍＬの範囲であり、平均０．３２ｍＬであった。この値は、６ｃｃのバイアルサイズに対して、ＵＳＰ＜１１５１＞が推奨する０．３４ｍＬの過剰量（外挿値）と同程度であることが認められた。
閉鎖系移送装置（ＣＳＴＤ）は、薬物への曝露から医療提供者を保護するために多くの施設で使用されている。直接ＳＣ注射のためのＣＳＴＤは、一般に３つの部分で構成され、バイアルアダプター、シリンジアダプターおよび針アダプターを含む。ＣＳＴＤの残留液容量を決定するために、同じ５人の参加者に、最も一般的に利用可能なＣＳＴＤのうちの６つを使用して研究を繰り返させた。ＣＳＴＤをバイアルに取り付けると容易に取り外すことができないため、研究のこの部分では、バイアル内の残留液容量に加えて、ＣＳＴＤおよびシリンジ内の残留液容量が決定される。
この研究の以前のアームと同じく、６Ｒバイアルに正確に４．５０ｍＬのニボルマブ注射剤を充填し、続いて栓をして密封した。参加者５人に、ＣＳＴＤバイアルアダプターおよびＣＳＴＤシリンジアダプターを使用して、バイアル内容物を５ｃｃプラスチックシリンジに吸引させた。シリンジをバイアルから分離し、ＣＳＴＤ針アダプターおよび２５Ｇ ５／８”針を付けて、シリンジ内容物を小型ビーカーに排出した。排出された薬物製品の重量を容量に変換し、バイアル充填容量４．５０ｍＬから差し引いた。参加者５人についての残留液容量を表４０に提示している。得られた３０件の結果において、バイアルにＣＳＴＤを加えた平均残留液容量は０．４６ｍＬであり、標準偏差は０．０６ｍＬであった。しかし、６種類のＣＳＴＤのそれぞれの最大残留液容量は０．４６ｍＬから０．５８ｍＬの範囲であった。このため、選択された残留液容量は０．５８ｍＬ＋０．０６ｍＬ＝０．６４ｍＬとなる。充填機械のばらつきを３％とすると、選択された目標充填量は（４．００ｍＬ＋０．６４ｍＬ）／０．９７＝４．７８ｍＬとなる。
市販製剤の説明および組成
ニボルマブＳＣ注射剤、６００ｍｇ／バイアル（１２０ｍｇ／ｍＬ）の市販製剤は、滅菌され、非発熱性で、透明ないし淡い乳白色で、無色ないし黄色の液体である。外観がタンパク質性粒子と一致する粒子が少数存在してもよい。薬物製品は、単回用で防腐剤不含の、皮下（ＳＣ）投与用の等張水溶液である。ニボルマブＳＣ注射剤は、６Ｒ １型フリントガラスバイアルにパッケージ化され、Ｄａｉｋｙｏ Ｄ２１－７Ｓ Ｆｌｕｒｏｔｅｃ（登録商標）がコーティングされた２０ｍｍブチル栓で栓をされ、フリップオフキャップ付きの２０ｍｍアルミニウムシールで密封されている。ニボルマブＳＣ注射剤の組成を、各構成成分の品質規格および機能を含めて、表４１に提示している。各バイアルには、患者に投与し得る５．０ｍＬというニボルマブＳＣ注射剤の表示量を確保するために余分な充填が含められる。
選択された物理的および化学的な特性
１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ原薬、１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ薬物製品および希釈用緩衝液の選択された物理的および化学的な特性を、表４２に提示している。
ストレス研究
短期の室温および室内光での研究
この研究の目的は、ニボルマブＳＣ注射剤に対する短期の室温／室内光（ＲＴ／ＲＬ）曝露の影響を評価することとした。この短期研究で得られたデータは、長期ストレス研究で使用することになる曝露期間に関する情報を得るのに役立つ。この研究に使用した薬物製品は、１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブを、２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ｐＨ ６．０中に、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ ｗ／ｖポリソルベート８０、５０μＭペンテト酸、５ｍＭメチオニンおよび２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０とともに有するものであった。バルク溶液（５．６７ｍＬのアリコート）を１０ｃｃガラスバイアルに充填し、栓をして密封した。続いて、バイアルに下記のストレスを個別に加えた。バイアルを最悪の場合の光曝露として水平位置に置いた：２５Ｃ／ＲＬに曝露させ、ＲＴ／ＲＬで７日間、１４日間および２８日間の後に試験する；２５Ｃ／ＲＬから保護し＊、ＲＴで７日間、１４日間および２８日間の後に試験する（＊アルミニウム箔でバイアルを包むことによって保護）。
光源は、プラスチックチューブに封入されたハロリン酸電球とした。ラベルのないバイアルを、白い紙の上に水平な位置でプラスチックトレイの上に置いた。四隅すべてのＵＶメーターの測定値は、すべての時点で０μＷ／ｃｍ２であった。四隅の露出計の測定値は、すべての時点で９３３ルクスから１０２３ルクスの範囲であった。ストレス条件への曝露から引き上げた後に、試料を５℃で貯蔵した。研究終了時にすべての試料を一緒に試験した。試験には、外観、ｐＨ、タンパク質濃度、ＳＥ－ＨＰＬＣ、ＨＩＡＣによる肉眼では見えない粒子状物質のレベル、ＣＥ－ＳＤＳ（Ｒ＆ＮＲ）、ｉＣＩＥＦおよび酵素活性が含まれた。
この研究の安定性データを、表４３から４５までに提示している。表４３に提示されているように、外観はすべての試料についてすべての時点で、透明ないし幾分乳白色で、無色ないし淡黄色の溶液であった。２８日間の研究では、いずれの試料についてもｐＨおよびタンパク質濃度に変化は認められなかった。ＨＭＷＳのレベルは、加速２５℃光保護条件で貯蔵した試料では０．１２％増加し、２５℃および１，０００ルクス光の下で貯蔵した試料では１．００％増加した。ＬＭＷＳのレベルは、すべての試料について、２８日間の時点までほとんど変化しなかった。
表４４は、ｉＣＩＥＦによる電荷変異体および酵素活性に関する安定性データを提示している。２８日間の貯蔵期間で、酸性種のレベルは、暗所で２５℃で貯蔵した試料では１．０％、２５℃／１，０００ルクスで貯蔵した試料では５．６％増加した。塩基性種のレベルは、両方の貯蔵条件でほとんど変化しなかった。酸性種のレベルについて観察された増加は、主ピーク面積のほぼ同等の減少を伴った。酵素活性は、２５℃で暗所で貯蔵した試料ではほとんど変化しなかったが、２５℃／１，０００ルクスで貯蔵した試料では１日当たり約２％減少した。
表４５は、還元ＣＥ－ＳＤＳ、非還元ＣＥ－ＳＤＳ、および肉眼では見えない粒子状物質に関するデータを示す。光の下または暗所のいずれで貯蔵しても、還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは２８日間の研究期間中に変化しなかった。非還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは、室内光に曝露させた試料および室内光から保護した試料のいずれにおいても、２８日間の貯蔵期間中に０．４％低下した。肉眼では見えない粒子状物質のレベルは低く、明らかな傾向は認められなかった。
この研究の結果に基づき、薬物製品の室内光への曝露は制限することが推奨される。
２５～４０℃で貯蔵したニボルマブＳＣ注射剤中のｒＨｕＰＨ２０の短期安定性
ニボルマブＳＣ注射剤を２５～４０℃の範囲の温度で最大２４時間まで貯蔵した場合のｒＨｕＰＨ２０酵素活性に対する貯蔵温度の影響を評価することを目的とする研究を行った。薬物製品の別々のバイアルを、２５℃、３２℃、３６℃および４０℃で、暗所で最大２４時間まで貯蔵した。貯蔵期間の後に、試料のｒＨｕＰＨ２０活性を試験した。各試料を３回ずつ試験した。５℃で連続貯蔵した試料についても、対照として試験した。結果を表４６に提示している。
酵素活性の結果はかなりの変動を示しているが、温度の上昇とともに安定性が低下する傾向が観察される。したがって、２５℃を上回る薬物製品の貯蔵時間は制限されなければならない。
物理的ストレス研究
ニボルマブＳＣ注射剤の安定性に対する物理的ストレスの影響を調べるための研究を行った。薬物製品に加えられる物理的ストレスは、製造、出荷または使用中に典型的に経験され得るものと同程度であった。ストレスには、凍結－融解（第１群）、室温曝露、室内光曝露、高温逸脱（第２群）、衝撃および振盪（第３群）、ならびに光から保護した５℃での連続貯蔵（第４群－対照）が含まれた。ニボルマブＳＣ注射剤のバッチを調製し、薬物製品の３．０ｍＬアリコートを６ｃｃバイアルに充填し、続いて栓をして密封した。充填したバイアルにさまざまなストレスを加えた後に、２５℃で加速安定性試験に供した。
この試験の凍結－融解アーム（第１群）では、充填したバイアルを－２０℃と５℃との間で４回のサイクルに供し、－２０℃での最小凍結時間を１６時間とし、５℃での最小融解時間を８時間とした。バイアル中の溶液は、－２０℃で２～３時間貯蔵した後に完全に凍結し、５℃で６～７時間貯蔵した後に完全に融解することが観察された。この研究の室温、室内光および高温逸脱アーム（第２群）では、バイアルを遮光して２５℃で２２日間貯蔵した。第２群のバイアルには、この２５℃／暗所貯蔵条件からの２回の逸脱も行った：遮光下で、１，０００ルクスの光の下で２５℃で７２時間（３日間）、および３０℃で７２時間（３日間）。衝撃および振盪ストレス（第３群）については、バイアルを３６インチの高さから５回落下させた後、最悪の場合の水平位置にして１２０ｒｐｍのオービタルシェーカー上に２４時間置いた。バイアルの落下およびオービタル振盪は、５℃および周囲室温（およそ２２℃）の両方で行った。対照アームである第４群の薬物製品の試料は、遮光して５℃で貯蔵したままとした。
各群の試料について、初期の時点で、溶液の外観、ｐＨ、タンパク質濃度、ＳＥ－ＨＰＬＣによるサイズ均一性、ＨＩＡＣによる肉眼では見えない粒子状物質に関する試験を行った。さらに、ｉＣＩＥＦによる電荷変異体、ＣＥ－ＳＤＳ（Ｒ＆ＮＲ）による分子量分布、プレートベースの比濁法を使用した酵素活性を決定した。２５℃の加速条件で３か月間および６か月間貯蔵した後に、試料を再び試験した。安定性の結果を表４７～表４９に提示している。
初期の時点では、４群すべてを通じて、溶液の外観、ｐＨまたはニボルマブ濃度に変化は認められなかった。ＳＥ－ＨＰＬＣによるサイズ均一性、ｉＣＩＥＦによる電荷変異体、ＣＥ－ＳＤＳ（Ｒ＆ＮＲ）によるサイズ変異体、ならびに第１群、第３群および第４群の酵素活性についても、同様の初期結果が観察された。第２群の試料（室温、室内光および３０℃貯蔵）のＨＭＷＳレベルは対照よりも０．２１％高く、第２群の試料の酸性種のレベルは対照よりも１．４％高かった。ＨＩＡＣによる肉眼では見えない粒子状物質はすべての試料で非常に少なかった。第２群の試料の酵素活性は、初期の時点で対照よりも２．５％低かった。
２５℃の加速条件で６か月間貯蔵した後、４群すべてにおいて、溶液の外観、ｐＨまたはニボルマブ濃度に変化は認められなかった。第１群、第３群および第４群のＨＭＷＳのレベルは対照群と同程度であり、第２群のＨＷＷＳのレベルは対照群よりも０．１５％高かった。ＬＭＷＳのレベルは４群すべてで０．１３％と同一であった。ｉＣＩＥＦによる電荷変異体については、第２群の酸性種のレベルは対照よりも２．７％高く、第１群および第３群については対照と同程度であった。４群すべてについて、塩基性種は６か月間時点で５．９％から６．０％の範囲であった。４群すべてについて、分子サイズ変異体のレベルは、還元ＣＥ－ＳＤＳでは９９．７％から９９．８％の範囲であり、非還元ＣＥ－ＳＤＳでは９６．５％から９７．２％の範囲であった。６か月間の時点で、ＨＩＡＣによる肉眼では見えない粒子状物質の数はすべての試料について非常に少なく、明らかな傾向はなく、すべての群について酵素活性は対照の９９．２％から１０５．６％の範囲内になることが決定された。
冷蔵庫外放置時間および室内光時間
ニボルマブＳＣ注射剤の推奨貯蔵条件は、２～８℃で遮光下に置くことである。短期室温／室内光研究、２５～４０℃でのｒＨｕＰＨ２０の短期安定性、および物理的ストレス研究から収集されたデータに基づいて、薬物製品の冷蔵庫外放置時間および室内光時間を定めることができる。短期ＲＴ／ＲＬ研究では室内光に対する感受性が示され、ｒＨｕＰＨ２０研究ではより高い温度に対する酵素の感受性が示され、物理的ストレス研究のデータからは、薬物製品の製造、出荷または使用中に生じ得るストレスによる品質属性への影響が最小限であることが示された。これらの研究の結果に基づいて、完成した薬物製品の冷蔵庫外放置時間／室内光時間（ＴＯＲ／ＴＡＲＬ）を推奨することができる。このＴＯＲ／ＴＡＲＬは、バイアルへのシールの貼付から始まり、患者への投与のための調製開始までの期間を対象とし、充填後の作業（バイアルの取扱い、検査、サンプリング、ラベリング、二次包装および出荷準備）および患者への投与のための用量の調製開始までの輸送中の温度逸脱を含む。
ニボルマブＳＣ注射剤の推奨貯蔵条件は、２～８℃で遮光下に置くことである。推奨貯蔵条件から、最大２５℃で最大２８日間の逸脱が許容され、これには室温および室内光で最大７２時間まで、ならびに３０℃で最大７２時間までの貯蔵が含まれる。
バイアル中の薬物製品の凍結温度
物理的ストレス評価の一環として、ニボルマブＳＣ注射剤を６ｃｃガラスバイアルに充填して、０℃以下の温度で比較的短時間貯蔵した場合の凍結温度を決定するための研究を実施した。ニボルマブＳＣ注射剤、３ｍＬ／バイアルの６本のバイアルを温度制御された水浴中に入れた。浴温を－８℃に下げて（キャリブレーション済み熱電対で温度を確認）、９時間保った。９時間の時点で、バイアル中の溶液が凍結したか否かを判定するためにバイアルを検査した。続いて浴温を－１０℃に下げて、さらに１５時間保った。－１０℃で１５時間の後、バイアル中の溶液が凍結したか否かを判定するためにバイアルを再び検査した。続いて浴温を－１２℃に下げて、９時間保った。－１２℃で９時間貯蔵した後、６本すべてのバイアルが凍結した。
研究の結果を以下の表に提示している。－８℃で９時間の後に、－１０℃で１５時間貯蔵した場合に、すべての試料が溶液状態のままであった。－１２℃で９時間の後には、６本のバイアルすべてが凍結していた。このため、ガラスバイアルに充填した場合のニボルマブＳＣ注射剤の凍結温度は－１２℃と－１０℃との間であり、－１０℃程度の低温では最大１５時間貯蔵してもバイアル中の溶液は凍結しないと考えられる。
一般的な製品情報
原薬および薬物製品に関する一部の一般情報を以下に示す。ニボルマブ原薬は１２－Ｌ ＦＦＴｐバッグに入れて遮光下で－３５℃以下で貯蔵する。薬物製品の貯蔵条件は２～８℃で、遮光下に置く。原薬および薬物製品の組成を表５１に列挙し、原薬、薬物製品および希釈緩衝液の選択された特性を表５２に提示している。
［実施例２］
ｒＨｕＰＨ２０を伴うかまたは伴わない皮下ニボルマブ
現在進行中の第１／２相研究では、ＩＶ投与後のニボルマブのＰＫ、有効性、安全性、および免疫原性が十分に明らかにされている固形腫瘍（転移性黒色腫、ＲＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＨＣＣ、およびＣＲＣ）を有する患者を対象に、ヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０を伴うかまたは伴わずに皮下（ＳＣ）投与したニボルマブ単剤療法のＰＫ、安全性、有効性および忍容性を評価した。ＩＶニボルマブのＰＫが十分に明らかにされている他の固形腫瘍（胃食道接合部［ＧＥＪ］、胃がん（ＧＣ）、転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）およびＳＣＣＨＮ）は許容された。
パートＡについて選択した出発ＳＣ用量は７２０ｍｇ Ｑ４Ｗであった。パートＡによる予備的ＰＫおよびその後のモデル化に基づいて、この研究はパートＢでの９６０ｍｇ Ｑ４Ｗという第２の用量に計画通りに進めた。
パートＡおよびＢについては、ニボルマブＳＣ単回投与（ｒＨｕＰＨ２０を伴うかまたは伴わない）のＰＫの特徴付けを行い、その後に第４週にニボルマブ４８０ｍｇ Ｑ４ＷのＩＶ投与を行った。これらのＳＣ ＰＫデータを使用して、既存のＩＶ ＰＰＫモデルを更新した。続いて、このＳＣ／ＩＶ複合ＰＰＫモデルを使用して、その後の研究で使用する１２００ｍｇ Ｑ４ＷのＳＣニボルマブの投与レジメンを選択した。
パートＣおよびＤは、パートＣ（患者約４５人）およびパートＤ（患者約３６人）における１２００ｍｇ Ｑ４ＷのＳＣ投与後のさらなるＰＫおよび安全性データを提供する。パートＣは、ＩＶからの切り替え（パートＡおよびＢからの移行）に関連して、ＳＣニボルマブ１２００ｍｇ Ｑ４Ｗの連続投与のＰＫおよび研究安全性を特徴付けるために設計された。パートＤは、療法開始からＳＣニボルマブ１２００ｍｇ Ｑ４Ｗの連続投与のＰＫおよび安全性を含む。用量１２００ｍｇのおよそ１０人の対象において、サイクル２の第１日の投与前のＰＫおよび早期安全性の評価を含む中間解析を行う。
パートＡ～Ｄの主目的は、Ｃａｖｇｄ２８、Ｃｍｉｎｄ２８およびＣｍａｘ１を含む複数の尺度によって評価される、ｒＨｕＰＨ２０を伴うかまたは伴わないＳＣニボルマブのＰＫを記述することである。
パートＡ～Ｄの試験の主目的は、ｒＨｕＰＨ２０を伴うかまたは伴わずに皮下投与されたニボルマブの薬物動態を記述することであり、エンドポイントはＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ（ＴＡＵ）およびＣｔａｕ（パートＡ、ＢおよびＤ）ならびにＣｔａｕ（パートＣ）である。副次的目的には、（ｉ）ＳＣニボルマブの安全性プロファイルを評価すること、（ｉｉ）アナフィラキシー反応の広範な標準化ＭｅｄＤＲＡクエリ（ＳＭＱ）および特定のＡＥ過敏症／注入反応カテゴリーにおけるＡＥの発生率を評価すること、ならびに（ｉｉｉ）ニボルマブの免疫原性を評価することが含まれる。副次エンドポイントは、（ｉ）ＡＥ、ＳＡＥ、中止に至るＡＥ、死亡、および臨床検査値異常の発生率、（ｉｉ）研究薬投与後２日以内に生じたアナフィラキシー反応の広範なＳＭＱにおけるＡＥの発生率、（ｉｉｉ）研究薬投与後２日以内に生じた過敏症／特定の注入反応ＡＥカテゴリーにおける事象の発生率、ならびに（ｉｖ）該当する場合の、抗ニボルマブ抗体および中和抗体の発生率が含まれる。探索的目的には、（ｉ）すべての参加者における予備的有効性を評価すること、（ｉｉ）免疫機能ならびに腫瘍遺伝学およびゲノミクスのバイオマーカー尺度を特徴付けること、（ｉｉｉ）ｒＨｕＰＨ２０の免疫原性を評価すること、ならびに（ｉｖ）ニボルマブのＳＣまたはＩＶ投与について予備的参加者の経験および選好性を評価することが含まれる。探索的エンドポイントには、（ｉ）ＯＲＲ、ＰＦＳ、およびＯＳ、（ｉｉ）さまざまなバイオマーカーおよび腫瘍の分子的特徴におけるベースラインからの変化（または変化率）の尺度のまとめ、（ｉｉｉ）該当する場合の、抗ｒＨｕＰＨ２０抗体および中和抗体の発生率、ならびに（ｉｖ）患者の経験／選好性に関する質問票および質的な患者インタビューが含まれる。
結果
３２人の対象を、ｒＨｕＰＨ２０と併用投与するＳＣ注射を介して投与するニボルマブの単回用量（７２０ｍｇまたは９６０ｍｇ）で処置し、その後にニボルマブＩＶ投与を行った。パートＢ（第３群）の全対象がＳＣニボルマブの１サイクルを完了した後に中間解析を実施した。パートＡ－第１群（７２０ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０）の対象２２人およびパートＢ－第３群（９６０ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０）の対象１０人について、ＰＫおよび初期安全性データを解析した。追跡期間が短いため、ロック時の有効性に関する正式な結果は得られない。
ＤＢＬ（パートＢ第３群の全体に対するサイクル２第１日の投与前の最小値）の時点で、パートＡ－第１群（Ｎ＝２２）の追跡期間中央値は４．４か月間（範囲：２．４～８．８か月間）であり、パートＢ－第３群（Ｎ＝１０）の追跡期間中央値は２．５か月間（範囲：２．１～３．５か月間）であった。
研究参加者のベースライン疾患特性を表５３に示す。男性１４人、女性１８人であった。全患者の年齢中央値（範囲）は６６．５歳（４８～９０歳）であった。３２人の対象は、進行性／転移性の状況にあるさまざまな年齢、体重、および腫瘍（ＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、ＲＣＣ、ＨＣＣ、黒色腫、ＳＣＣＨＮ）を有する対象を含む多様な患者集団を代表している。
予備的安全性データ
第１群（７２０ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０ ＳＣ用量の後にＩＶ）：処置に関連したあらゆるグレードのＡＥ（ＴＲＡＥ）が対象１０人（４５．５％）で報告され、これらはニボルマブＩＶプログラム内で一般的に知られるＡＥであった（表５４Ｂ）。ＳＣ注射部位の低グレードの紅斑、刺激感、および腫脹が対象３人（１４％）で報告された。
第３群（９６０ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０ ＳＣ用量の後にＩＶ）：あらゆるグレードのＴＲＡＥが対象３人（３０％）で報告され、内訳はグレード１～２の免疫媒介性皮疹、網状皮斑、および局所部位反応であった。ＳＣ注射部位の低グレードの紅斑、掻痒および腫脹が対象２人（２０％）で報告された。ＤＢＬの時点で、第３群では処置に関連したＳＡＥ（ＴＲＳＡＥ）は報告されなかった。
ＳＣニボルマブ７２０ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０（第１群）および９６０ｍｇ ＳＣ＋ｒＨｕＰＨ２０（第３群）を投与された対象の初期安全性解析は記述的である（群間の比較を意図したものではない）。ＳＣニボルマブ単回用量の後にＩＶ（サイクル２＋）投与を行った場合の臨床的安全性プロファイルは、ＳＣ局所反応を除いて、ニボルマブＩＶ ＩＢにおいて以前報告された処置関連ＡＥおよびＳＡＥを反映する。ＳＣ注射による局所ＡＥに関しては、予期せぬ局所部位反応は認められず、報告された事象はすべて低グレードで管理可能であった。第１群および第３群の対象３２人全員に、サイクル１の第１日にＳＣニボルマブ（７２０ｍｇまたは９６０ｍｇ）＋ｒＨｕＰＨ２０用量をそれぞれ６ｍＬまたは８ｍＬの単回手作業注射で投与した。
研究中に疾患進行による死亡が２人で起こった（いずれも研究薬には起因せず）。
ＡＥ、ＴＲＡＥおよび、ＴＲＳＡＥのまとめをそれぞれ表２Ａ～２Ｃに示す。
ニボルマブＳＣ／ＩＶ複合データの母集団薬物動態解析
母集団薬物動態（ＰＰＫ）モデル化およびシミュレーションアプローチを使用して、ＳＣニボルマブのＰＫを特徴付け、ＳＣニボルマブの用量選択を最適化した。このモデル化に基づく解析の目的は、ＳＣおよびＩＶの両方の投与経路で投与した場合のニボルマブ濃度データを記述するＰＰＫモデルを構築することであった。進行中の試験のパートＡおよびＢの初回ＳＣ用量の後のニボルマブ濃度データは、７２０ｍｇ ＳＣニボルマブ＋ｒＨｕＰＨ２０（パートＡ－第１群）および９６０ｍｇ ＳＣニボルマブ＋ｒＨｕＰＨ２０（パートＢ－第３群）を含む２つの用量レベルにわたる２９人の対象から得られた。これらのＳＣデータを既存のＩＶ濃度データとともにプールして、ニボルマブのＳＣ／ＩＶ複合ＰＰＫモデルを開発した。既存の確立されたＩＶ ＰＰＫモデルに血管外吸収の構成要素を追加し、その後に、ＢＡ（Ｆ１）および吸収速度定数（ｋａ）を含む適切な吸収パラメーターを推定した。ＳＣ／ＩＶ複合モデルからのＰＫパラメーターの推定値を表５５にまとめている。
構造ＰＫモデルは、ＩＶ投与については０次吸収、ＳＣ投与については１次吸収という２つのコンパートメントからなった。モデルによって決定されたニボルマブのＢＡは６７％であり、高い精度（９５％ＣＩ：６０％～７５％）であった。ＰＰＫモデル化およびシミュレーションアプローチを使用して、ＳＣニボルマブのＰＫを特徴付け、ＳＣニボルマブの用量選択を最適化した。このモデル化に基づく解析の目的は、ＳＣおよびＩＶの両方の投与経路で投与した場合のニボルマブ濃度データを記述するＰＰＫモデルを構築することであった。進行中の試験（パートＡおよびＢ）からの初回用量のＳＣ投与の後のニボルマブ濃度データは、７２０ｍｇ ＳＣニボルマブ＋ｒＨｕＰＨ２０（パートＡ－第１群）および９６０ｍｇ ＳＣニボルマブ＋ｒＨｕＰＨ２０（パートＢ－第３群）を含む２つの用量レベルにわたる２９人の対象から得られた。これらのＳＣデータを既存のＩＶ濃度データとともにプールして、ニボルマブのＳＣ／ＩＶ複合ＰＰＫモデルを開発した。既存の確立されたＩＶ ＰＰＫモデルに血管外吸収の構成要素を追加し、その後に、ＢＡ（Ｆ１）および吸収速度定数（ｋａ）を含む適切な吸収パラメーターを推定した。ＳＣ／ＩＶ複合モデルからのＰＫパラメーターの推定値を表５５にまとめている。
構造ＰＫモデルは、ＩＶ投与については０次吸収、ＳＣ投与については１次吸収という２つのコンパートメントからなった。モデルにより決定されたニボルマブのＢＡは６７％であり、高い精度であった（９５％ＣＩ：６０％～７５％）。ＰＰＫモデル化およびシミュレーションアプローチを使用して、ＳＣニボルマブのＰＫを特徴付け、ＳＣニボルマブの用量選択を最適化した。このモデル化に基づく解析の目的は、ＳＣおよびＩＶの両方の投与経路で投与した場合のニボルマブ濃度データを記述するＰＰＫモデルを構築することであった。進行中のＣＡ２０９８ＫＸ（パートＡおよびＢ）からの初回用量のＳＣ投与の後のニボルマブ濃度データは、７２０ｍｇ ＳＣニボルマブ＋ｒＨｕＰＨ２０（パートＡ－第１群）および９６０ｍｇ ＳＣニボルマブ＋ｒＨｕＰＨ２０（パートＢ－第３群）を含む２つの用量レベルにわたる２９人の対象から得られた。これらのＳＣデータを既存のＩＶ濃度データとともにプールして、ニボルマブのＳＣ／ＩＶ複合ＰＰＫモデルを開発した。既存の確立されたＩＶ ＰＰＫモデルに血管外吸収の構成要素を追加し、その後に、ＢＡ（Ｆ１）および吸収速度定数（ｋａ）を含む適切な吸収パラメーターを推定した。ＳＣ／ＩＶ複合モデルからのＰＫパラメーターの推定値を表５５にまとめている。
構造ＰＫモデルは、ＩＶ投与については０次吸収、ＳＣ投与については１次吸収という２つのコンパートメントからなった。モデルによって決定されたニボルマブのＢＡは６７％であり、高い精度（９５％ＣＩ：６０％～７５％）であった。
ＳＣ／ＩＶ複合ＰＰＫモデルがＳＣ投与後に観察された濃度値を予測し得ることを確認するために、内部検証の作業を行った。視覚的予測チェック（図４）により、ＳＣ／ＩＶ複合モデルが、観察されたＳＣニボルマブ濃度データを適切に捕捉して記述することが示唆された。
上記のモデルを使用して決定論的シミュレーションを実施し、ＣＡ２０９８ＫＸで得られたＰＫデータを用いて、処置された対象の曝露尺度を生成した。用量レベル別の曝露尺度のまとめを表５６に示す。
ＲＣＣ対象のシングルアーム拡大コホート
この治験は、進行／転移性ＲＣＣを対象とするシングルアーム、単一腫瘍の拡大コホート（パートＥ）を含むように拡大される予定である（図３）。パートＥの主目的は、モデルから予測されるＳＣ曝露およびＩＶ曝露を比較することにより、ＳＣニボルマブ１２００ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０（配合剤）Ｑ４Ｗの、ＩＶ投与（３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ）に対するＰＫ非劣性を示すことである。非劣性は、曝露の尺度（コプライマリーエンドポイント：Ｃａｖｇｄ２８；Ｃｍｉｎｄ２８）に関する幾何平均比の両側９０％ ＣＩの下限が少なくとも０．８であることと定義される。Ｃａｖｇｄ２８およびＣｍｉｎｄ２８の非劣性を示すことにより、ＳＣニボルマブＱ４Ｗの有効性が、ＩＶニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗと同等のレベルに維持されることが保証される。
パートＥの副次的目的は、（ｉ）ｒＨｕＰＨ２０と配合した場合のＳＣニボルマブのＰＫを評価すること、（ｉｉ）ｒＨｕＰＨ２０と配合した場合のＳＣニボルマブの安全性プロファイルを評価すること、（ｉｉｉ）ニボルマブの免疫原性を評価すること、および（ｉｖ）治験責任医師が評価した反応を評価することである。副次エンドポイントには、（ｉ）Ｃｍａｘ１、ＡＵＣ（ＴＡＵ）、Ｃａｖｇ（ｓｓ）、およびＣｍｉｎ（ｓｓ）、（ｉｉ）ＡＥ、ＳＡＥ、中止に至ったＡＥ、死亡、および臨床検査値異常の発生率、（ｉｉｉ）該当する場合の、抗ニボルマブ抗体および中和抗体の発生率、ならびに（ｉｖ）ＯＲＲが含まれる。探索的目的には、（ｉ）すべての参加者における有効性を探索すること、（ｉｉ）免疫機能、腫瘍遺伝学およびゲノミクスのバイオマーカー尺度を探索すること、（ｉｉｉ）ｒＨｕＰＨ２０の免疫原性を探索すること、（ｉｖ）参加者のＳＣニボルマブの使用経験を探索することが含まれる。探索的エンドポイントには、（ｉ）ＰＦＳ、ＯＳ、奏効までの期間、および奏効期間、（ｉｉ）さまざまなバイオマーカーおよび腫瘍／血液の分子的特徴のベースラインからの変化、（ｉｉｉ）該当する場合の、抗ｒＨｕＰＨ２０抗体および中和抗体の発生率、ならびに（ｉｖ）患者の経験／選好性に関する質問票および質的な患者インタビューが含まれる。
パートＥのための腫瘍タイプとしてのＲＣＣの選択は、広範な過去のＰＫデータ、ならびに腫瘍タイプにおけるＩＶニボルマブの十分に確立されたＰＰＫおよびＥ－Ｒモデルによって裏付けられている。ＲＣＣにおける有効性および安全性に関するニボルマブのＥ－Ｒ曲線は、１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で平坦であった（データは示さず）。広範囲の試験用量にわたってＲＣＣおよび黒色腫における平坦なＥ－Ｒ関係が十分に確立されていることを考慮すると、パートＥにおけるＳＣニボルマブのベネフィット／リスク評価は、ＩＶニボルマブが安全かつ有効であることが証明されているすべての腫瘍タイプへの外挿を合理的に支持し得る。実際のＩＶ処置アームとして３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗを選択したことは、３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗの曝露量、有効性および安全性に関する頑健なデータに基づく。承認されたすべての適応症に関する中心的な研究を含むほとんどの研究で、ニボルマブは３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗの用量で評価された。このため、この用量では、十分に特徴付けられた有効性、安全性およびＰＫプロファイルが利用可能である。３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗレジメンを範囲に含むＲＣＣおよび黒色腫における十分に確立されたＥ－Ｒは、曝露量と安全性／有効性との有意な関連を示さなかった。３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ ＩＶ用量に対するＳＣ用量のＰＫ非劣性が実証されることは、以下の理由により、進行／転移性ＲＣＣにおいて、および他の腫瘍タイプへの外挿により、ＳＣニボルマブのベネフィット－リスクプロファイルがＩＶニボルマブと同等であると考えられると結論付けるには十分である：
３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗの有効性は、複数の腫瘍タイプを対象として行われる用量設定研究および中心的な研究で実証されている。このため、１２００ｍｇ Ｑ４ＷのＳＣ投与レジメンで同程度であるかまたはより上回るＣａｖｇｄ２８およびＣｍｉｎｄ２８が達成されるなら、ＳＣニボルマブの安全性および有効性プロファイルはＩＶニボルマブと同等であることが期待される。
組入れ／除外基準／患者特性
主な組入れ基準には、（ｉ）ＰＤ－Ｌ１未処置、（ｉｉ）明細胞成分を伴うＲＣＣの組織学的確認（進行性または転移性の状況で少なくとも１つの、２つを上回らない全身処置レジメンを受けていなければならず、最後に受けた処置レジメン中またはその後に、研究登録前６か月間以内に進行の証拠がなければならない）、（ｉｉｉ）バイオマーカー評価のためのホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍組織ブロックまたは腫瘍試料の非染色スライド（保管物または最近のもの）が研究登録時に対象に要求される、（ｉｖ）男性および女性の参加者は、インフォームドコンセントを得る時点で１２歳以上でなければならない、（ｖ）参加者は、免疫組織化学検査（ＩＨＣ）によって腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現について評価されなければならない、（ｖｉ）固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１の基準に従って測定可能な疾患、（ｖｉｉ）参加者は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０または１を有していなければならない、ならびに（ｖｉｉｉ）すべての参加者は、処置、患者による自己報告アウトカム、ＰＫ、薬力学試料の収集、および研究の追跡の要件を満たす能力を有していなければならない、が含まれる。
主な除外基準には、（ｉ）ランダム化／処置の前の２週間以内の、研究対象の疾患を処置するための植物調製物（例えば、ハーブサプリメントまたは漢方薬）による処置、（ｉｉ）１４日以内にコルチコステロイド（プレドニゾン換算で１０ｍｇ／日超）またはランダム化の３０日以内の他の免疫抑制剤のいずれかによる全身処置を必要とする活動性自己免疫疾患または他の状態を有する参加者（活動性自己免疫疾患がない場合の、プレドニゾン換算で１０ｍｇ／日超の用量の吸入または局所ステロイド、および副腎補充ステロイドは許容される）、（ｉｉｉ）Ｉ型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身処置を必要としない皮膚疾患（例えば、白斑、乾癬、脱毛症）を有するか、または外部要因がなければ再発が予測されない状態を有する参加者の登録は許容される、（ｉｖ）未処置の症候性中枢神経系（ＣＮＳ）転移（ＣＮＳ転移が無症候性で直ちに処置を必要としない場合、または処置を受けていて患者が神経学的にベースラインに回復している場合（ＣＮＳ処置に関連する残存性の徴候または症状を除く）には患者は適格であり、さらに登録の少なくとも２週間前からコルチコステロイドを使用していないか、または１０ｍｇ／日（または同等量）以下の用量のプレドニゾンで安定であるかもしくは減量中でなければならない）、（ｖ）過去１年以内に日和見感染と定義される後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を発症したか、現在の表面分類抗原４（ＣＤ４）数が３５０細胞／ｕＬ未満である既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を有する患者、（ｖｉ）ベースラインの臨床検査評価に基づく不十分な臓器機能、（ｖｉｉ）処置を必要とする悪性腫瘍を併発している患者（処置が登録の少なくとも２年前に完了しており、疾患の証拠がない場合、以前に処置を受けた悪性腫瘍を有する患者は適格であり、臨床的に安定しており、腫瘍に対する処置を必要としない悪性腫瘍を併発している患者も適格である）、（ｖｉｉｉ）重篤であるかまたはコントロール不能な医学的障害を有する患者、（ｉｘ）慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染の血清学的証拠があり、ＨＢＶウイルス量が定量限界を上回る場合。慢性ＨＢＶ感染を有する参加者はウイルス抑制療法を同時に受けていなければならない、（ｘ）現在のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染の血清学的証拠があり、ＨＣＶウイルス量が定量限界を上回る場合、（ｘｉ）初回処置から３０日以内に生／弱毒化ワクチンの接種を受けた参加者、（ｘｉｉ）研究薬構成成分に対するアレルギーまたは過敏症の既往、および（ｘｉｉｉ）抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原－４（ＣＴＬＡ－４）抗体、またはＴ細胞共刺激経路もしくはチェックポイント経路を特異的に標的とする任意の他の抗体もしくは薬剤による処置歴があること、が含まれる。
ＳＣ用量の選択の根拠
ＳＣニボルマブの用量選択のためには、ＰＰＫモデル化およびシミュレーションアプローチを使用した。パートＡおよびＢの初回用量ＳＣ投与の後のニボルマブ濃度データは、ｒＨｕＰＨ２０（７２０ｍｇおよび９６０ｍｇ）と併用投与した２つの用量レベルで収集した。これらのデータを既存のＩＶ濃度データとともにプールして、ニボルマブのＳＣおよびＩＶ複合ＰＰＫモデルを開発した。既存の確立されたＩＶ ＰＰＫモデルに血管外吸収の構成要素を追加し、その後に、ＢＡおよびｋａを含む適切な吸収パラメーターを推定した。このＳＣ／ＩＶ複合ＰＰＫモデルを使用してシミュレーションを行い、体重の範囲にわたってある範囲の用量を投与した後の全身曝露量を予測した。試験したＢＡの潜在的な不確定性を考慮したさまざまなシナリオの下で、ＳＣニボルマブ１２００ｍｇ Ｑ４Ｗレジメンは、ＩＶニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ投与と同等のベネフィット－リスクプロファイルを示すと決定された。これは、この投与レジメンが、すべての体重についてＩＶニボルマブ１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗに関連するものよりも低い曝露量のすべての尺度を維持しながら、ＩＶニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗに関連するものと同程度であるかまたはそれよりも高いＣａｖｇｄ２８およびＣｍｉｎ２８曝露量をデリバリーすることができるという理論的根拠に基づいていた。さらに、検討された最も保守的なシナリオ（体重が大きい傾向にあるＲＣＣ集団における生物学的利用能の低さ）の下での臨床試験シミュレーションからは、ＳＣ対ＩＶの治験において、ＳＣニボルマブ１２００ｍｇ Ｑ４Ｗが、９６０ｍｇ Ｑ４Ｗよりも非劣性基準を達成する確率が相対的に高いことが示唆される。
１２００ｍｇ ＳＣ用量で予期される安全性プロファイルに関して、予測される曝露量は、安全性が十分に特徴付けられ、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ ＩＶと同程度であることが示されている用量であるニボルマブ１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ ＩＶによって生じる曝露量を上回ることはないと予想される。３ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ ＩＶのＩＶ曝露の間でＡＥの発生率に臨床的に意味のある差がなかったことを考慮すると、１２００ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０ Ｑ４Ｗ ＳＣは適切な用量であり、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ ＩＶと等しいかまたはそれ以上であって、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ ＩＶによって生じるものの範囲内にある曝露量をもたらすと考えられる。これは、１２００ｍｇ ＳＣ用量（パートＣおよびＤ）の実際のＰＫを特徴付けるために進行中の修正の一部として評価され、パートＥの開始前に予備的な結果が審査されると考えられる。
ＳＣニボルマブ１２００ｍｇ Ｑ４Ｗの曝露量に３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗに比べて腫瘍の種類に基づいて差があるかどうかを確認するために、アームＡおよびアームＢの患者について決定論的シミュレーションによる曝露量のさらなる比較を実施した。これらのシミュレーションでは、吸収、生物学的利用能、全身ＰＫパラメーターおよび個々の共変量情報の個々のパラメーターを考慮した。この研究で収集された腫瘍タイプを通じて、曝露量のすべての尺度について、幾何平均比（ＧＭＲ）の明らかな傾向または差は認められなかった。すべてのＧＭＲが１に等しいかそれを上回ることにより、腫瘍タイプが非劣性曝露量の解釈に影響を及ぼす可能性は低く、ＳＣ １２００ Ｑ４Ｗおよび３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ ＩＶ投与による曝露量の差の主な寄与因子は依然として体重であることが示された（図５Ａ～５Ｃ）。
［実施例３］
ｒＨｕＰＨ２０を伴うかまたは伴わない皮下ニボルマブ
皮下（ＳＣ）ニボルマブ投与を用いる臨床研究を支持するために、カニクイザルにおいて、ｒＨｕＰＨ２０を伴うかまたは伴わないＳＣ製剤として２回（３週間間隔で）投与した場合のニボルマブの局所忍容性および全身曝露量を評価するための非臨床研究を実施した。ＳＣニボルマブを１５４．５７ｍｇ／ｍＬとして供給し、性別当たり３匹ずつのサルの群に対して、ＳＣ注射により、０ｍｇ／ｋｇ（媒体）、５０ｍｇ／ｋｇ（ｒＨｕＰＨ２０なし）または５０ｍｇ／ｋｇ（ｒＨｕＰＨ２０、２０００Ｕ／ｍＬを伴う）の用量で、２回（第１日および第２２／２０日［雄性／雌性］）投与した。いずれの用量も、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ポリソルベート－８０、および５０μＭペンテト酸からなる媒体／担体（ヒスチジン緩衝液）中に０．５ｍＬ／ｋｇで投与された。毒物動態解析用の試料は、第１日の投与後に収集され、第２２／２１日（雄性／雌性）の投与から７２時間後に予定された剖検を実施した。
ｒＨｕＰＨ２０を伴っての５０ｍｇ／ｋｇでのニボルマブ平均全身曝露量（ＡＵＣ［０－Ｔ］）は、一般にｒＨｕＰＨ２０を伴わないものと同程度であった（表５７）。最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）の平均値は、ｒＨｕＰＨ２０を伴う場合と伴わない場合でそれぞれ３２時間および６８時間であった。これらの結果は、この非臨床研究ではｒＨｕＰＨ２０併用投与時の方がＴｍａｘが早かったものの、ｒＨｕＰＨ２０はニボルマブの全体的な全身曝露量には大きな影響を及ぼさないことを示している。
処置下で発現したニボルマブの抗薬物抗体（ＡＤＡ）が検出されたのは、ｒＨｕＰＨ２０の有無にかかわらずサル６匹中の１匹であった。しかし、一般に、処置下で発現したＡＤＡの存在は、ニボルマブの曝露量に大きな影響を及ぼさなかった。
ｒＨｕＰＨ２０（２０００Ｕ／ｍＬ）を伴うかまたは伴わずに投与されたニボルマブ５０ｍｇ／ｋｇの忍容性は良好であり、臨床観察所見およびＳＣ注射部位での局所忍容性の問題は認められず、ｒＨｕＰＨ２０の有無によるニボルマブの曝露量について意味のある差はこの非臨床研究では認められなかった。
［実施例３］
処置歴のある進行性、再発性または転移性非小細胞肺がんにおける皮下ニボルマブと組換えヒトヒアルロニダーゼの併用
処置歴のある進行性、再発性または転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する参加者において、組換えヒトＰＨ２０（ｒＨｕＰＨ２０）と配合した皮下（ＳＣ）ニボルマブの投与を静脈内（ＩＶ）ニボルマブと比較する第３相研究を行うことを予定している。この研究では、２週間ごと（Ｑ２Ｗ）にＩＶ投与されるニボルマブ３ｍｇ／ｋｇと比較して、４週間ごと（Ｑ４Ｗ）にＳＣ投与される２０，０００単位のｒＨｕＰＨ２０と配合した１２００ｍｇニボルマブの薬物動態（ＰＫ）および有効性の非劣性を確立することを目的とする。プロトコール全体を通して、ニボルマブとｒＨｕＰＨ２０の配合剤をＳＣニボルマブと称し、ニボルマブのＩＶ製剤をＩＶニボルマブと称するものとする。
組織学的に確認されたステージＩＩＩＢ／ＩＩＩＣ／ＩＶ（扁平上皮性または非扁平上皮性）のＮＳＣＬＣを有し、進行性または転移性疾患に対する過去の１回の全身療法の間または後に疾患の再発または進行を経験した１８歳以上（または地域の成年）の男性または女性。目的およびエンドポイントを表５８に提示している。
全体的デザイン
この研究は、進行性、再発性または転移性ＮＳＣＬＣを有する参加者において、ＩＶニボルマブに対するＳＣニボルマブのＰＫおよび有効性の非劣性、ならびにＳＣニボルマブの安全性および忍容性を評価する多施設共同ランダム化非盲検第３相研究である。
・アームＡ（ｎ＝２５７）：ニボルマブ１２００ｍｇおよびｒＨｕＰＨ２０ ２０，０００単位のＳＣニボルマブ配合剤をＱ４Ｗ±７日間；
・アームＢ（ｎ＝２５７）：ＩＶニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ±３日間（図６）。
合計およそ５１４人の参加者を、以下の処置群に１：１様式でランダムに割り付ける：処置群へのランダム化は、組織学（扁平上皮性対非扁平上皮性）、ＰＤ－Ｌ１スコア（１％以上対１％未満対不確定）、体重（６５ｋｇ未満対６５～９０ｋｇ対９０ｋｇ超）、および米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスＥＣＯＧ－ＰＳ（０対１）によって層別化される（図６）。ＥＣＯＧ ＰＳは、ランダム化の前の１４日以内に評価しなければならない。この研究での投与は、固形がん効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ．１．１に基づく疾患進行、容認できない毒性、同意の撤回、１０４週間の処置の完了、死亡、または治験依頼者による研究中止のうち、いずれかが最初に起こるまで継続する。
研究中の腫瘍評価は、ランダム化から２年間（１０４週間）は８週間（±７日）ごとに、その後は疾患進行および処置中止（疾患進行後の処置を含む）のうちのいずれか遅い時点まで１２週間（±７日）ごとに、胸部造影ＣＴ、腹部、骨盤、ならびに疾患の他のすべての既知の部位および／または疑われる部位のＣＴ／ＭＲＩからなるべきである。部分奏効（ＰＲ）および完全奏効（ＣＲ）を評価し、初回評価の少なくとも４週間後に確認しなければならない。腫瘍反応はＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して評価する。
ニボルマブのＰＫおよび免疫原性を特徴付けるために、アームＡではサイクル１の間、アームＢではサイクル１および２の間に連続血液試料を採取し、その後、アームＡおよびアームＢの両方で処置期間を通じて投与前ＰＫ試料を採取する。
安全性モニタリングは、投与期間を通じて選択された時点での身体診察、バイタルサイン測定、および臨床検査評価からなる。研究期間を通じて、参加者のＡＥを綿密にモニターする。米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）ｖ．５基準に従ったＡＥおよび重症度の収集には、ＳＣ投与後の局所注射部位反応およびＩＶ注入関連反応も含まれる。
用量の根拠
ｒＨｕＰＨ２０を伴うかまたは伴わずにニボルマブ（７２０ｍｇ、９６０ｍｇおよび１２００ｍｇ）がＳＣ投与された、この研究に登録された参加者からのＰＫデータ、およびいくつかの腫瘍タイプにわたる過去のＩＶデータ（およそ３０００人の患者からのデータ）を使用して、皮下投与された場合のニボルマブの吸収プロファイルを特徴付けた。母集団ＰＫ（ＰＰＫ）解析により、生物学的利用能の平均値（９０％ＣＩ）は７０％（６６～７４％）、一次吸収速度は０．２５０（９０％ＣＩ：０．２２５～０．２７４）ｄａｙ－１と推定された。他のすべてのＰＫパラメーターおよびこれらのパラメーターに対する共変量の影響は、ＩＶ ＰＰＫモデルで以前に推定されたものと一致した。ＳＣニボルマブ１２００ｍｇ Ｑ４ＷおよびＩＶニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗによる曝露量を推定したモデルは表５９に提示している。これらの結果に基づき、ＳＣニボルマブ用量１２００ｍｇ Ｑ４Ｗニボルマブは、ＩＶニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗと比較して、すべての体重範囲で同程度またはそれ以上の曝露量をもたらすと予想される。また、ＳＣ投与されたニボルマブ１２００ｍｇ Ｑ４Ｗによる曝露量の幾何平均値は、忍容可能な最高ＩＶ用量である１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗによる曝露量よりも少なく、安全であると考えられる（図７）。
組入れ基準
参加者は、組織学的に確認されたＮＳＣＬＣ（扁平上皮性または非扁平上皮性）を有し、ステージＩＩＩＢ／ＩＩＩＣ／ＩＶ疾患（International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncologyの第８版による）を呈するか、または集学的療法（局所進行疾患に対する放射線療法、外科的切除、または根治的化学放射線療法）後の再発または進行疾患（ＲＥＣＩＳＴ １．１基準による）を呈しなければならない。参加者は、初回処置用量の前の２８日以内にＲＥＣＩＳＴ １．１基準に従ってＣＴまたはＭＲＩにより測定可能な疾患を有しなければならない。参加者は、ランダム化の前の１４日以内に評価されたＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０または１でなければならない。参加者は、進行性または転移性疾患に対する過去の１回の全身療法の間またはその後に疾患の再発または進行を経験していなければならない。
白金製剤をベースとする２剤併用化学療法の後の維持療法は、別の治療レジメンとはみなされない。維持療法としてペメトレキセド、ベバシズマブ、またはエルロチニブを投与され（白金製剤をベースとする２剤併用化学療法を受けた非進行性の患者）、進行した参加者は適格である。白金製剤をベースとするアジュバントまたはネオアジュバント２剤併用化学療法（手術および／または放射線療法の後）を受け、療法の完了後６か月間以内に再発性または転移性疾患を発症した参加者は適格である。白金製剤をベースとするアジュバントまたはネオアジュバント化学療法から６か月間を超えて疾患を再発し、再発処置のために投与された白金製剤をベースとする２剤併用レジメンの間または後にも続けて進行した参加者は適格である。
非扁平上皮型の組織像を有するすべての参加者は、ＥＧＦＲ突然変異の状態（エクソン１９の欠失およびエクソン２１［Ｌ８５８Ｒ］置換を含むが、これに限定されない）の検査を受けていなければならず、規制当局に承認された検査の使用が強く推奨される。感作性ＥＧＦＲ突然変異陽性の参加者は、以前に承認されたＥＧＦＲ阻害薬を１回投与された後に疾患進行があった必要がある。既知のＡＬＫ転座を有する非扁平上皮型の組織像を有する参加者は、以前に承認されたＡＬＫ阻害薬を１回投与された後に疾患進行があった必要がある。この研究ではＡＬＫ突然変異の検査は不要である。
ベースライン時に症候性の腫瘍病変を有し、研究処置の初回用量から４週間以内に緩和的放射線療法を必要とする可能性のある参加者は、登録前に緩和的放射線療法を受けることが強く推奨される。緩和的放射線療法は初回用量の２週間前に完了すべきである。標的病変は、その部位で（ＲＥＣＩＳＴ １．１基準に従った）疾患進行が（Ｘ線写真で）記録されている場合、以前に照射された領域に位置してもよい。
試験登録時にコントロールされている慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の参加者は適格である。
登録前（登録前の１２週間以内）にコア生検、パンチ生検、切除生検、または手術標本から得られたホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織ブロックまたは腫瘍組織の染色されていない最小限２０枚のスライドで、取得時からＩＲＴでの処置ランダム化までの間に全身抗がん処置を実施していないもの。努力にもかかわらず最小限２０枚のスライドが得られない場合、状況によっては、メディカルモニターまたは指名された者と協議した上で、より少数のスライドの提出でも容認される場合がある。登録から１２週間以内に得られた腫瘍組織が入手できない場合は、取得時からＩＲＴでの処置ランダム化までの間に全身抗がん処置を実施していない貯蔵組織ブロック（登録から約１２か月間以内）を提出してもよい。細針吸引液および他の細胞診試料は許容されない。ＩＨＣによる腫瘍細胞のＰＤ－Ｌ１発現の評価は、処置前の組織試料を使用して検査室で分析することにより行われなければならない。分析検査室は、ランダム化の前にＰＤ－Ｌ１の結果をＩＲＴに提供しなければならない。
除外基準
ランダム化の前の１４日以内にコルチコステロイド（プレドニゾン換算で１日１０ｍｇ超）、またはランダム化の前の３０日以内に他の免疫抑制剤による全身処置を必要とする活動性自己免疫疾患または任意の他の状態を有する参加者。活動性自己免疫疾患がない場合の、プレドニゾン換算で１０ｍｇ／日超の用量の吸入または局所ステロイド、および副腎補充ステロイドは許容される。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または既知の後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の検査陽性の既知の病歴。
Ｉ型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身処置を必要としない皮膚疾患（白斑、乾癬、脱毛症など）、または外的要因がなければ再発が予想されない状態を有する参加者は登録が認められる。
未処置の症候性ＣＮＳ転移を有する参加者。ＣＮＳ転移が無症候性であり、即時の処置を必要としない場合、または処置を受けていて患者が神経学的にベースラインに回復している場合（ＣＮＳ処置に関連する残存性の徴候または症状を除く）、参加者は適格である。さらに参加者は、登録の少なくとも２週間前からコルチコステロイドを使用していないか、または１０ｍｇ／日（または同等量）以下の用量のプレドニゾンで安定であるかもしくは減量中でなければならない。
処置を必要とする悪性腫瘍を併発している参加者。以前に悪性腫瘍の処置を受けた参加者は、処置がランダム化の少なくとも２年前に完了しており、患者に疾患の証拠がない場合は適格である。臨床的に安定しており、腫瘍に対する処置を必要としない悪性腫瘍を併発している患者も適格である。
症候性の間質性肺疾患、または薬剤に関連する疑いのある肺毒性の検出もしくは管理を妨げる可能性のある間質性肺疾患を有する参加者。
ランダム化／処置の前の２週間以内の、研究対象の疾患を処置するための植物調製物（例えば、ハーブサプリメントまたは漢方薬）による処置を受けた参加者。最初の処置から３０日以内に生／弱毒化ワクチンを受けた参加者。抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ ４抗体、またはＴ細胞共刺激経路もしくはチェックポイント経路を特異的に標的とする任意の他の抗体もしくは薬剤による処置歴がある参加者。
ベースラインの臨床検査評価に基づく臓器機能不良には、（ｉ）白血球数（ＷＢＣ）＜２０００／μＬ、（ｉｉ）好中球数＜１５００／μＬ、（ｉｉｉ）血小板数＜１００×１０３／μＬ、（ｉｖ）ヘモグロビン＜９．０ ｇ／ｄＬ、（ｖ）血清クレアチニン＞１．５×正常値上限（ＵＬＮ）、ただしクレアチニンクリアランスが４０ｍＬ／分以上（コックロフト－ゴールト式を使用して測定または算出）である場合を除く、（ｖｉ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）：＞３．０×ＵＬＮ、（ｖｉｉ）総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ（総ビリルビン値が３．０×ＵＬＮ未満でなければならないジルベール症候群の参加者を除く）、および（ｖｉｉｉ）ウイルスの存在を示すＨＢＶまたはＨＣＶウイルスの検査結果が陽性であること、例えば、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ、オーストラリア抗原）陽性、またはＣ型肝炎抗体（抗ＨＣＶ）陽性（ＨＣＶ－ＲＮＡ陰性の場合を除く）が含まれる。
ｒＨｕＰＨ２０を伴うニボルマブの皮下投与（アームＡ）
ＳＣニボルマブは、進行、許容できない毒性、同意の撤回、１０４週間（２年間）の処置の完了、死亡、または研究終了のいずれかが最初に起こるまで、４週間±７日ごとに各処置サイクルの第１日に投与されるべきである。参加者はランダム化から３暦日以内に研究処置を開始すべきである。
ニボルマブの用量の増量または減量は許容されない。Ｑ４Ｗサイクルでは、参加者は前回の投与から２５日間以上前に投与を受けることができる。ニボルマブの初回用量には前投薬は推奨されない。
参加者の治療の忍容性に応じて、ニボルマブの投与を中断、延期、または中止し得る。投与来院は省かずに延期のみとする。
ＳＣニボルマブは、最初のサイクルでは腹部の四分円のうちの１つに手作業で注射して投与される。その後のサイクルでは、腹部の四分円のうちの１つといずれかの大腿部が選択肢であり、注射部位は交互に行うべきである。ＳＣ投与は、およそ３～５分間にわたってできるだけ一定に（すなわち、開始したり停止したりせず、安定した速度で）行うべきである。ＳＣニボルマブのサイクル１の第１日およびサイクル２の第１日のＳＣ手作業注射後、参加者をおよそ３６０分間モニターする。その後のＳＣ注射を受けた参加者は、臨床的に保証されているため、治験責任医師の裁量により、注射後およそ３０分間モニターすることができる。さらに、各ＳＣ注射のおよそ２４時間後にすべての参加者と連絡をとり、注射部位反応があれば報告させる。次回の研究来院時にも注射部位を評価する。ＳＣ注射の部位、持続時間、および針の種類を電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録しなければならない。ＳＣニボルマブ用量の調製のための指示は、薬局マニュアルに記載されている。
［実施例４］
ｒＨｕＰＨ２０を伴うかまたは伴わない皮下ニボルマブ
現在進行中の第１／２相研究では、１８歳以上で、ＥＣＯＧ ＰＳ ０～１で、転移性／切除不能な固形腫瘍を有し、測定可能な疾患を有する、チェックポイント阻害薬の処置歴のない患者（ｐｔｓ）に対して、ｒＨｕＰＨ２０を伴うかまたは伴わずにさまざまな用量のニボルマブを投与した。主目的は、皮下ニボルマブの薬物動態（ＰＫ）を記述することであり、副次的目的は安全性および免疫原性であった。追加の解析では、過去のＩＶニボルマブへの曝露量を比較した。サイクル１では、パートＡの患者にニボルマブ７２０ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０を皮下投与し、パートＢの患者には、皮下ニボルマブ７２０ｍｇ、皮下ニボルマブ９６０ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０、または皮下ニボルマブ９６０ｍｇを投与した。サイクル２＋については、パートＡおよびＢの患者に、ＩＶニボルマブ４８０ｍｇを４週間ごと（Ｑ４Ｗ）に投与した。研究継続中の患者はパートＣに切り替え、療法終了まで皮下ニボルマブ１２００ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０を投与した。パートＤでは、患者にニボルマブ１２００ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０をＱ４Ｗでデノボ（ｄｅ ｎｏｖｏ）皮下投与した。皮下注射は腹部または大腿部への単回注射であった。
患者特性は、年齢、体重、腫瘍タイプ、および処置の既往によって異なった。パートＣおよびＤについて、ベースラインの人口統計学的特性および疾患特性を表６０に示す。パートＡの腫瘍タイプには、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、黒色腫（Ｍｅｌ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、および高頻度マイクロサテライト不安定性／ミスマッチ修復欠損結腸直腸がん（ＭＳＩ－Ｈ／ｄＭＭＲ ＣＲＣ）が含まれた。
ニボルマブの曝露量は皮下用量の増加に伴って増加した（表６１、図８Ａ～８Ｃ）。９６０ｍｇおよび１２００ｍｇのニボルマブ＋ｒＨｕＰＨ２０については、ＣａｖｇおよびＣｔａｕは、ＩＶニボルマブ３ｍｇ／ｋｇの２週間ごと（Ｑ２Ｗ）投与による曝露量の幾何平均値を上回り、ＣｍａｘはＩＶニボルマブ１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの曝露量を下回った。パートＣ（ｎ＝２８）では、１３人（４６．４％）の患者が何らかのグレードのＴＲＡＥを経験したが、グレード３＋のＴＲＡＥの新規／悪化または中止／死亡に至ったＴＲＡＥは認められず、７人（２５．０％）がグレード１の局所部位反応を報告した。パートＤ（ｎ＝３６）については、２７人（７５．０％）の患者が何らかのグレードのＴＲＡＥを経験し、４人（１１．１％）がグレード３／４のＴＲＡＥを経験し、２人（５．６％）が重篤なグレード３／４のＴＲＡＥを経験し、１人が中止に至ったが、処置に関連した死亡はなく、１０人（２７．８％）がグレード１の局所部位反応を報告した。抗ニボルマブ抗体（Ａｂ）は皮下ニボルマブで観察されたが、ＰＫ／安全性の変化とも中和抗体とも関連していなかった。パートＡの１人（４．５％）の患者が、持続的な抗薬物抗体（ＡＤＡ）陽性とみなされた（表６２）。パートＤでは、１人（３．８％）の患者のみが８力価単位の陽性ＡＤＡ力価であった。中和ＡＤＡは検出されず、ＡＤＡの発生に伴うＰＫプロファイルの変化の証拠はなかった。また、抗ニボルマブ抗体の発生と特定のＡＥ（すなわち、気管支痙攣、過敏症、注入関連反応）との関連性も認められなかった。探索的バイオマーカーのデータから、処置後の生検では、ＩＶニボルマブと同様に、ＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球およびＰＤ－Ｌ１腫瘍発現の増加が見出された。
この研究で調べられた皮下ニボルマブ＋ｒＨｕＰＨ２０用量に伴う曝露量は忍容性が良好であり、安全性プロファイルはＩＶニボルマブと一致した。このデータは、第３相研究における皮下ニボルマブ＋ｒＨｕＰＨ２０の評価を裏付ける。
皮下ニボルマブ注射の平均時間は、処置群を通じて５分間未満であった。パートＣおよびＤにおける全患者に、ニボルマブ１２００ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０（２２，０００Ｕ）の全皮下用量を単回注射を介して投与した。
処置前および処置中（Ｃ１Ｄ１５）のペア生検を、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）上のＣＤ８（ｎ＝２３）発現（図９Ａ）および腫瘍ＰＤ－Ｌ１（ｎ＝２５）（図９Ｂ）発現を、免疫組織化学（ＩＨＣ）により評価した。皮下にデリバリーされたニボルマブの免疫組織化学の結果は、ＣＤ８ ＴＩＬ発現の平均変化が５．０％、ＰＤ－Ｌ１腫瘍発現の平均変化が２．８％であることを示しており、過去に静脈内にデリバリーされたニボルマブと比較して、腫瘍微小環境における薬力学効果が同程度であることを示唆する。
［実施例５］
酸化ストレスの分析
この報告で、本発明者らは、ニボルマブとｒＨｕＰＨ２０という、安定した活性状態でのレベルが大きく異なる、非常に異なる２つのタンパク質の両方の、１つの製剤での安定性向上に寄与する因子を評価する。製剤組成の影響を十分に理解するために、３つの研究を実施した。
研究１－加速安定性に加えて、金属、過酸化物および光の異なる組合せに関して複数の酸化ストレス条件を調査する。研究２－製剤保護が観察される濃度範囲を調査する。研究３－プレフィルドシリンジおよび装着型デバイスに関連する追加の一次包装構成成分を調査する。この研究では、ｒＨｕＰＨ２０を伴わない場合の製剤への影響も慎重に検討した。
ニボルマブの安定性を評価するために、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を主に使用して、ｒＨｕＰＨ２０酵素活性の安定性を評価した。ＰＳ８０レベルおよび粒子状物質を選択した時点で測定する。この報告では、ＤＴＰＡおよびＭｅｔの添加がｒＨｕＰＨ２０の酸化のリスクを最小限に抑え、ニボルマブの安定性を最大にすることが示される。
研究デザイン
研究１：ストレス条件
研究１は、異なる酸化ストレスを互いに組み合わせた場合の影響を判定するために設定した。研究した３つの酸化ストレスは以下であった：光［Ｌ］（常温で１，０００ルクス）、金属ストレス［Ｍ］（合計１．５ｐｐｍ、鉄、クロム、および銅がそれぞれ０．５ｐｐｍ）、過酸化物［Ｐ］（１ｍＭ過酸化物）。３つのストレスを個別に、および互いに組み合わせて評価した。予備的データから、酵素活性はＲＴ／ＲＬ貯蔵により低下することが示されたことから、他のストレス［ＬＰ、ＬＭ、ＭＰＬ］と組み合わせた光曝露を、１，０００ルクス、ＲＴで３日間（３Ｄ）保った。注：この研究の光曝露アーム［Ｌ］は、時点の全期間にわたって１，０００ルクス、ＲＴに曝露された唯一の条件である。ニボルマブが２５℃曝露下で示すＨＭＷ増加はごくわずかであるため、標準的な貯蔵条件の温度は３０℃に上昇させた。光併用ストレス条件では、室温（ＲＴ）で３日間光に曝露させるため、すべての条件は、ＲＴ／暗所で３日間、または１，０００ルクス、ＲＴで３日間のいずれかから開始する。本研究における８つのストレス条件は、光／ＲＴ（１，０００ルクス）［Ｌ］、ＲＴ／暗所３Ｄ＋３０℃／暗所での金属ストレス（鉄、クロム、銅が１．５ｐｐｍ）［Ｍ］、ＲＴ／暗所３Ｄ＋３０℃／暗所での１ｍＭ過酸化物［Ｐ］、光／ＲＴ ３Ｄ＋過酸化物＋３０℃／暗所［ＰＬ］、光／ＲＴ ３Ｄ＋金属＋３０℃／暗所［ＭＬ］、ＲＴ／暗所３Ｄ＋３０℃／暗所での過酸化物＋金属［ＭＰ］、光／ＲＴ ３Ｄ＋金属＋過酸化物＋３０℃／暗所［ＭＰＬ］、ＲＴ／暗所３Ｄ＋３０℃／暗所［対照］である。
中心点製剤組成は以下とした：１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブ、２０ｍＭヒスチジン、ｐＨ ６．０、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ ｗ／ｖポリソルベート８０に、２０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０を伴う。この研究では、表６３に示すように、ヘッドスペース、キレート剤（ＤＴＰＡ／ＥＤＴＡ）および犠牲的酸化剤（Ｍｅｔ）の影響を研究した。表６４は、この研究の貯蔵条件および計画された時点を示す。
この報告で、本発明者らは、種々のパラメーターがニボルマブ（Ｎｉｖｏ）の安定性にどのように影響するかに、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって焦点を当てた。方法のスループットが低いため、ｒＨｕＰＨ２０の安定性についての評価は選択された時点でのみ実施した。さらに、薬物製品の安定性をもたらすために添加される重要な賦形剤であるＰＳ８０の安定性を評価するために、選択された試料を選択した。これらの結果を使用して、選択された条件が種々の酸化ストレス条件下でニボルマブおよびｒＨｕＰＨ２０の両方の安定性にどのように影響するかを予測した。
研究２：製剤組成の差異
研究２は、製剤組成の有益性が観察される範囲を決定するために設定した。研究１では、酸化ストレスの観点から含める条件をＭＰＬおよびＲＴ／ＲＬであると定義した。これら２つのストレス条件を対照とともに、酸化ストレスに関して研究した。酸化の有益性が期待される製剤条件を、酸化ストレス条件および熱ストレス（５、２５、および３５℃）条件の両方について研究した。安定性を評価するために、すべての製剤を熱ストレス条件を使用して研究した。
酸化ストレス条件：
・ＭＰＬ：３つすべてのストレスの組合せ：室温／室内光下で３日間［Ｌ］（１０００ルクス）に、金属のスパイク添加［Ｍ］（合計１．５ｐｐｍ、鉄、クロムおよび銅がそれぞれ０．５ｐｐｍ）、および過酸化物のスパイク添加［Ｐ］（１ｍＭ過酸化物）。Ｔ０（初期時点）で金属および過酸化物をスパイク添加する。室温／室内光下で３日間の後に、試料を移動させ、その時点の残りの期間は３０℃／遮光下で貯蔵する。
・ＲＴ３０：ＭＰＬストレス条件に制御する。常温／暗所で３日間、その後、その時点の残りの期間は３０℃／遮光下で貯蔵する。
・ＲＴ／ＲＬ：研究の全期間を通じて、室温／室内光（１０００ルクス）。
熱ストレス条件には、（ｉ）５℃／遮光、（ｉｉ）２５℃／遮光（ＲＴ／ＲＬ条件の対照としても使用）、および（ｉｉｉ）３５℃／遮光を含めた。
製剤は、以下の製剤組成にわたって製剤が安定であることを示すために選択した：（ｉ）ｐＨ：５．２～６．８ Ｈｉｓ、（ｉｉ）ヒスチジン：１０～１００ｍＭ（代替的に：コハク酸塩）、（ｉｉｉ）ＤＴＰＡ １０～２００μＭ（代替的に：１００μＭ ＥＤＴＡ）、（ｉｖ）Ｍｅｔ：１～２０ｍＭ（代替的に：１０ｍＭ Ｔｒｐ）、（ｖ）ｒＨｕＰＨ２０：０～５，０００Ｕ／ｍＬ、（ｖｉ）ＰＳ８０：０．０１～０．１％ ｗ／ｖ（代替的に：ＰＳ２０ ０．０５％ ｗ／ｖおよびポロキサマー０．２ｍｇ／ｍＬ）、（ｖｉｉ）糖：１０～４００ｍＭスクロース（代替的に：１０％ソルビトールおよびトレハロース）、および（ｖｉｉｉ）タンパク質：１００～１７５ｍｇ／ｍＬ。これらのすべての条件について、中心点製剤組成は、１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブ、２０ｍＭヒスチジン、ｐＨ ６．０、２５０ｍＭスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ、０．０５％ポリソルベート８０、および２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０とし、バイアル中で試験した。
熱ストレスおよび酸化ストレス条件の両方について研究した条件を表６６に示す。中心点条件、および５０μＭのＤＴＰＡを含み、Ｍｅｔを含まない条件のデザインには、重複した独立した製剤調製物があることに留意されたい。スクリーニングには、ｐＨ、ＤＴＰＡ、およびＭｅｔ濃度の間に何らかの複合効果があるかどうかを調べる小規模な賦形剤特性評価ＤＯＥを含めた。窒素ヘッドスペースを有することに加えて、ＤＴＰＡ、Ｍｅｔ、および酵素レベルの差異について、これらの製剤の変化によって酸化が影響を受ける可能性がより高いこれらの条件下で研究した。代替的な賦形剤を、提案される賦形剤に比べてどのように挙動するかを理解するために追加した。Ｍｅｔの代替として、Ｔｒｐを追加し、およびＤＴＰＡの代替として、ＥＤＴＡを研究した。提案される賦形剤に比べて代替的な賦形剤の成績に問題がないことを確認するために、これらの代替賦形剤のより高いレベルを研究した。選択された製剤（ＤＴＰＡのみを有する製剤２１および２９、ならびに中心点である製剤１５および２８）の独立した反復試験を研究に含める。
熱ストレスのみについて調べた製剤条件を表６７に列挙する。酸化に影響を及ぼす可能性が低い因子を、ここでは変化させた。これらの因子は、タンパク質濃度、代替的緩衝液および緩衝液強度の使用、代替的な糖および糖濃度、ならびに代替的な界面活性剤およびさまざまな界面活性剤レベルであった。緩衝液ｐＨの極端な値もここで研究した。これらのすべての条件について、製剤には５０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０を含めた。
酸化ストレス条件に対応するストレスおよび時点を表６８に一覧で示し、熱ストレス状態に対応する時点を表６９に一覧で示す。

この研究では、本発明者らは、種々のパラメーターがＢＭＳ－９８６２９８またはニボルマブの安定性にどのように影響するかに、主にサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって焦点を当てた。酵素活性方法のスループットが低いため、ｒＨｕＰＨ２０の安定性の評価は選択された時点でのみ行った。さらに、薬物製品の安定性をもたらすために添加される重要な賦形剤であるＰＳ８０の安定性を評価するために、選択された試料を選択した。低分子量種および電荷変異体の形成を理解するために、選択された試料についてＣＥ－ＳＤＳおよびｉＣＥを試験した。これらの結果を使用して、選択された条件が種々の酸化ストレス条件下でニボルマブおよびｒＨｕＰＨ２０の両方の安定性にどのように影響するかを予測した。
研究３：ＰＦＳおよび装着型デバイスの製剤組成の差異
研究３は、研究２と同様に設定したが、条件はプレフィルドシリンジおよび装着型デバイスの使用に焦点を当てた。研究２と同様に、研究１の最悪の場合の条件（ＭＰＬ）を酸化ストレス条件に含めた。室温／室内光条件は、実生活で遭遇する可能性が低く、タンパク質および酵素の両方に高いストレスを与えるため、除外した。研究２と同様に、酸化ストレスに加えて標準的な熱ストレス条件を研究した。酸化に影響を及ぼす可能性が高い製剤条件については、酸化ストレス条件および熱ストレス条件の両方について研究した。すべての製剤を、標準的な熱安定性条件の下で試験した。
酸化ストレス条件には以下を含めた：
・ＭＰＬ：３つすべてのストレスの組合せ：室温／室内光下で３日間［Ｌ］（１０００ルクス）に、金属のスパイク添加［Ｍ］（合計１．５ｐｐｍ、鉄、クロムおよび銅がそれぞれ０．５ｐｐｍ）、および過酸化物のスパイク添加［Ｐ］（１ｍＭ過酸化物）。Ｔ０（初期時点）で金属および過酸化物をスパイク添加する。室温／室内光下で３日間の後に、試料を移動させ、その時点の残りの期間は３０℃／遮光下で貯蔵する。
・ＲＴ３０：ＭＰＬストレス条件に制御する。常温／暗所で３日間、その後、その時点の残りの期間は３０℃／遮光下で貯蔵する。
熱ストレス条件には、（ｉ）５℃／遮光、（ｉｉ）２５℃／遮光、および（ｉｉｉ）３５℃／遮光を含めた。
研究２のデータを使用して、調べようとする製剤濃度の範囲を狭くし、安定化のための至適範囲を見出すことを試みた。製剤は、これらの製剤組成にわたって製剤が安定であることを示すために選択した：（ｉ）ｐＨ：５．２～６．５ Ｈｉｓ、（ｉｉ）ヒスチジン：１５～１００ｍＭ、（ｉｉｉ）ＤＴＰＡ １０～２００μＭ（代替的に：１００μＭ ＥＤＴＡ）、（ｉｖ）Ｍｅｔ：１～２０ｍＭ（代替的に：１０ｍＭ Ｔｒｐ）、（ｖ）ｒＨｕＰＨ２０：０～１０，０００Ｕ／ｍＬ、（ｖｉ）ＰＳ８０：０．０１～０．１％ ｗ／ｖ（代替的に：ＰＳ２０およびポロキサマー０．２ｍｇ／ｍＬ）、（ｖｉｉ）糖：１０～４００ｍＭスクロース（代替的に：１０％ソルビトールおよびトレハロース）、（ｖｉｉｉ）タンパク質：１００～２００ｍｇ／ｍＬ、ならびに（ｉｘ）バイアルおよびＰＦＳおよびパッチポンプ。
これらのすべての条件について、中心点製剤の組成は、２０ｍＭヒスチジン、ｐＨ ６．０、２５０ｍＭスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ、０．０５％ ｗ／ｖポリソルベート８０に、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０を伴うものとした。バイアル中の試料のタンパク質濃度は１２０ｍｇ／ｍＬとした。ＰＦＳにおける試料のニボルマブのタンパク質濃度は１５０ｍｇ／ｍＬとした。この研究には、研究２で研究したが、ただし酵素を含まない複数の条件を含めた。酵素による影響は最小限であると予想されるため、確認研究を実施し、中心点での一度限りの条件について試験した。
熱ストレスおよび酸化ストレスの両方について研究した条件、ならびに酸化ストレス条件を表７１に示す。ここでは、ＰＦＳを対象に含めるために追加した条件、ならびにＰＦＳの使用に関連する条件（シリコーン油およびタングステンスパイク）を含めた。酸化がこれらの製剤組成の違いによって影響を受ける可能性が高いＤＴＰＡ、Ｍｅｔおよび酵素レベルについても研究した。
熱ストレスのみについて調べた製剤条件を表７２に列挙する。酸化に影響を及ぼす可能性が低い因子を、ここでは変化させた。これらの因子は、タンパク質濃度、緩衝液強度、および酵素レベルであった。これらのすべての条件について、製剤には５０μＭ ＤＴＰＡおよび５ｍＭ Ｍｅｔを含めた。
酸化ストレス条件に対応するストレスおよび時点を表７３に一覧で示し、熱ストレス状態に対応する時点を表７４に一覧で示す。
この研究では、本発明者らは、種々のパラメーターがＢＭＳ－９８６２９８またはニボルマブの安定性にどのように影響するかに、主にサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって焦点を当てた。確認用ＭＦＩ試料は、５および２５℃の６Ｍ試料についてのみ実施する。
材料および方法
材料
研究に使用した材料の詳細を表７６に提示する。
試料の調製
融解
原薬（ＤＳ）ＢＭＳ－９８６２９８およびｒＨｕＰＨ２０は凍結貯蔵する。これらのＤＳボトルを遮光した上で室温で融解させた。融解後に、均質性を確保するためにＤＳボトルの内容物を穏やかに混合した。ＤＳは使用するまで５℃で貯蔵し、使用後に残りの部分を再凍結させた。製剤研究に使用したＤＳはすべて、ＤＴＰＡおよびＰＳ８０不含である。
研究１の製剤については、バルクＤＳ材料ＢＭＳ－９８６２９８（１７０ｍｇ／ｍＬ）を使用し、以下の原液を添加してＤＰ試料を調製した：（ｉ）１０ｍｇ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０ ＤＳ（１１２ｋＵ／ｍｇ ｒＨｕＰｈ２０）、（ｉｉ）５％ポリソルベート８０（１００倍）；（ｉｉｉ）２．５ｍＭ ＤＴＰＡ（５０倍）、（ｉｖ）５ｍＭ ＥＤＴＡ（５０倍）、（ｖ）２５０ｍＭメチオニン（５０倍）、（ｖｉ）２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、ｐＨ ６．０、（ｖｉｉ）５０ｍＭ過酸化水素（５０倍）、（ｖｉｉｉ）５０ｐｐｍ塩化クロム（ＩＩＩ）六水和物、５０ｐｐｍ硝酸銅（ＩＩ）三水和物、および５０ｐｐｍ硫酸アンモニウム鉄（ＩＩ）（１００倍）。ＤＳ出発組成物は、２０ｍＭヒスチジンおよび２５０ｍＭスクロース、ｐＨ ６．０を含んだ。
各製剤について、スパイク添加なし、過酸化物のみ、金属のみ、ならびに金属および過酸化物をスパイク添加した試料を調製した。金属カクテルはスパイク添加の直前に調製した。すべての製剤は、穏やかに混合した後に、０．２μｍのＳｕｐｏｒメンブレンを有するＡｃｒｏｄｉｓｃシリンジフィルターを使用して濾過した。実験はノートブックＡ０Ｆ７Ｆ－０９０に記載されている。
研究２の製剤については、ＤＰ試料を４つの方法で調製した。まず、バルクＤＳ材料ＢＭＳ－９８６２９８（１７０ｍｇ／ｍＬ）を使用して直接添加し、それ以上の調製は行わず、緩衝液を交換しない。０．２μｍの濾過原液を目標濃度まで添加して製剤化した。原液には以下が含まれた：２Ｍスクロース、４９５ｍＭヒスチジン、ｐＨ ６．０、５００ｍＭヒスチジン、ｐＨ ５．２、５００ｍＭヒスチジン、ｐＨ ５．５、２１１ｍＭヒスチジン、ｐＨ ６．５、２６２．５ｍＭヒスチジン、ｐＨ ６．８、５％ ＰＳ８０、５ｍＭ ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ ＤＴＰＡ、２５０ｍＭ Ｍｅｔ；５％ ＰＳ８０、２０ｍｇ／ｍＬポロキサマー、１４００ｍＭコハク酸塩、８０％ソルビトール、４０％トレハロース、５４ｍＭトリプトファン、および水。
このアプローチは、ＤＳのｐＨが６．０で、スクロースが２５０ｍＭレベルである製剤組成物に対して採用した。ＤＳ出発組成物は、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、ｐＨ ６．０であった。
ＣＭ３：１０ｋＤａフィルターを加圧下で使用して濃縮し、目標緩衝液を目標緩衝液交換組成物に添加する自動装置を使用して緩衝液を交換した。２つの投入ＤＳストリームを使用した：（ｉ）１７０ｍｇ／ｍＬニボルマブの原液ＤＳ（これをそのまま直接使用した。ＤＳ出発組成物は、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、ｐＨ ６．０である）、および（ｉｉ）１０ｍｇ／ｍＬニボルマブの原液ＤＳ（この物質は、糖の添加前のウイルス濾過工程中に回収される。糖組成を変化させる試料をこのＤＳ原液に使用した。適切な糖をＤＳに添加して目標組成にし、続いてｃｅｎｔｒｉｃｏｎフィルターを使用して濃縮した。３０ｋＤａフィルターを濃縮に使用した）。
このタイプの緩衝液交換が必要とされた製剤は、試料要件が少なかった（固有のｐＨまたは糖レベルが必要とされる１つの製剤にのみ使用された）。緩衝液交換後に、上記のように同じ原液を使用して製剤化を行った。３０ｋＤａフィルターを使用し、８ダイアボリュームの緩衝液交換を伴う接線流濾過（ＴＦＦ）。２つのＴＦＦを実施し、１つはｐＨ ５．５で、もう１つはｐＨ ６．５とした。これは、これらの２つのｐＨ値での製剤の数のために必要であった。緩衝液交換後に、上記のステップ１のように同じ原液を使用して製剤化を行った。透析を使用して、製剤３８－糖不含製剤を調製した。溶液は最初は糖不含製剤であり、続いて緩衝液交換によって目標緩衝液ｐＨ／組成にした。その後、１０ｋＤａメンブレンを介した遠心分離によって濃度を調整した。緩衝液交換後に、上記のステップ１のように同じ原液を使用して製剤化した。
ＭＰＬ条件については、５０ｐｐｍの塩化クロム（ＩＩＩ）六水和物、５０ｐｐｍの硝酸銅（ＩＩ）三水和物、および５０ｐｐｍの硫酸アンモニウム鉄（ＩＩ）の原液を作成することによって金属をスパイク添加した。同様に、過酸化物のスパイク添加のために５０ｍＭ過酸化水素溶液を作成した。
すべての製剤は、穏やかに混合した後に、０．２μｍのＳｕｐｏｒメンブレンを有するＡｃｒｏｄｉｓｃシリンジフィルターを使用して濾過した。
賦形剤レベルを確認するために、ＴＦＦ緩衝液で賦形剤分析を実施した。分析により、ソルビトールによるＣＭ３緩衝液交換ではソルビトールが添加されておらず、トレハロースも不注意に失われていたことが判明した。このため、これら２つの試料（製剤４３および４４）からの結果は解析から除外する。これらの条件は研究３に含まれるが、酵素は含まれていない。
研究３の製剤については、ＤＰ試料を、直接添加、ＣＭ３による緩衝液交換、またはＴＦＦによる緩衝液交換によって調製した。調製方法は研究２の方法を反映している。研究２と３の主な違いは、ＤＳ原液が異なるロットの材料であり、研究３のスパイク添加に使用された金属の１つが塩化銅（ＩＩ）であったのに対し、研究２では硝酸銅（ＩＩ）三水和物であったことである。
パッチポンプカートリッジに針を使用して充填し、バイアルおよびシリンジとともに静置した。試料を適切な採取時間に採取し、Ｓｍａｒｔ Ｄｏｓｅパッチポンプが到着するまで凍結した。パッチポンプを使用してカートリッジから溶液をデリバリーした。対照試料については、針を使用して液体を除去した。
充填
脱パイロジェン処理した３ｃｃバイアル（Ｓｃｈｏｔｔ １型ガラス）またはＢＤ Ｎｅｏｐａｃｋ ２．２５ｍＬシリンジに製剤化および濾過したＤＰを充填し、オートクレーブ処理した１３ｍｍ Ｄａｉｋｙｏ栓（Ｄ－２１－７Ｓ、Ｆｌｕｏｒｏｔｅｃコーティングされた血清）またはＢＤ１－３ｍＬプランジャー栓で栓をした。バイアルを圧着し、垂直に立てて静置した。ただし、バイアルが水平に置かれている場所で光に曝露される場合は除く。シリンジは水平位置で貯蔵した。
分析
試料を採取し、粒子分析（ＭＦＩ）を除いて、分析時まで直ちに凍結し、分析時まで５℃に保った。
ＳＥＣ
ＤＰ試料をＳＥＣ－ＨＰＬＣ（ＭＴＤ－１０７８９）によって分析し、ＨＭＷおよびＬＭＷ種の定量分析を行った。試料は、ＴＳＫゲルＳｕｐｅｒ ＳＷ ３０００カラム（ＴＯＳＯＨ １８７５）を使用して、流速０．５ｍＬ／分、実行時間３５分で分析した。移動相は、１００ｍＭリン酸および１００ｍＭ硫酸ナトリウム、ｐＨ ６．８であった。各実行で５０μｇのニボルマブ試料を注入した。２８０ｎｍでのＵＶ吸光度によってピークを検出し、各ピークの面積および保持時間を測定した。モノマー、ＨＭＷ、およびＬＭＷ種の面積パーセンテージを計算して、報告した。
酵素活性
ｒＨｕＰＨ２０活性は、プレートベースの濁度アッセイ、ＤＣＡにおける方法ＣＴＬ－１００２８を使用して測定した。ヒアルロニダーゼ効力アッセイは、ヒアルロン酸（ＨＡ）が酸性化した血清と結合した場合に不溶性の沈殿物が形成されることに基づく。沈殿物は６４０ｎｍで測定可能な混濁溶液となる。ヒアルロニダーゼの効力（または活性）は、酵素をＨＡ基質と３０分間インキュベートし、未消化のＨＡを酸性化血清で沈殿させ、参照標準曲線に対して濁度を比較することによって直接測定される。ＰＳ８０分析
ＰＳ８０レベルは、Ｗａｔｅｒｓ Ｏａｓｉｓ Ｍａｘカラムを使用して、１ｍＬ／分の流量で、アセトニトリル中の０．１％ギ酸および５ｍＭギ酸アンモニウム／０．１％ギ酸を用い、質量分析計を使用して３０℃で測定した。
粒子状物質
粒子状物質のレベルは、マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を使用して検査した。ＭＦＩ分析のために各試料の１．１ｍＬを別々のガラスバイアルに充填した。試料の検査では、分析の間に水試料を使用した。試料は、０．１５ｍＬのパージおよび０．４３ｍＬの分析容量で検査する。
画像化キャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）による電荷変異体
ｉＣＥ３（ＭＴＤ－１０７８８）として知られる画像化等電点電気泳動システムを使用して、ｉＣＩＥＦにより電荷変異体を分析した。適切なｐＩマーカー、両性電解質および他の添加剤と混合した試料を、オートサンプラーにより、フッ化炭素（ＦＣ）でコーティングされたキャピラリーカートリッジに注入した。高電圧のプレフォーカシングおよびフォーカシングの後に、試料の移動をＵＶ検出器で捕捉し、ＣＣＤカメラでＵＶ光吸収画像を撮影した。主ピーク、酸性変異体および塩基性変異体の面積百分率を計算して、報告した。
ＣＥ－ＳＤＳ
ＬａｂＣｈｉｐ ＧＸ ＩＩ Ｃａｌｉｐｅｒシステムを非還元条件下で使用するＣＥ－ＳＤＳにより、ニボルマブの相対純度パーセントを決定した。試料を、タンパク質をコーティングして本来の電荷を効果的にマスクする負の電荷を与える界面活性剤であるドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の存在下で変性させて調製した。各試料をチップ上に吸引し、色素と混合して電気泳動で分離した。続いて、チップ上で別の脱染色工程を行った。装置内の光学系で各試料の蛍光シグナルを検出した。タンパク質種をサイズおよび電気泳動度に基づいて分離した。各ピークの相対面積パーセントを計算し、相対純度パーセント（％主ピーク）を報告した。
結果－研究１
サイズ排除クロマトグラフィー
サイズ排除クロマトグラフィーは、研究したさまざまなストレス条件下でニボルマブの安定性をモニターするために使用した主要なツールであった。
窒素ヘッドスペースの影響を調べるために、窒素ヘッドスペースを有する２つの製剤を調べた。５０μｍ ＤＴＰＡおよび５ｍＭ Ｍｅｔの両方を含む製剤（製剤１－空気、製剤６－窒素）、およびＤＴＰＡもＭｅｔも含まない製剤（製剤２－空気、製剤７－窒素）。ＨＭＷの変化を図１０にプロットしている。ＤＴＰＡおよびＭｅｔの両方を含む製剤については、ヘッドスペースの影響は、連続的な光曝露を伴うＲＴ／光条件以外のすべての条件でごくわずかである（図１０）。ＤＴＰＡもＭｅｔも含まない製剤では、窒素ヘッドスペースがあることに有益性がある（図１０）。ＤＴＰＡおよびＭｅｔの両方を添加すると、酸化は十分に制御され、このため窒素ヘッドスペースは不要である。
さまざまなストレス条件への曝露後のニボルマブのＨＭＷ種形成に対するさまざまな製剤の影響を図１１に示す。ストレス条件には（左から右へ）、１）対照－室温／暗所で３日間曝露（Ｌ条件での３日間の光曝露の対照）＋３０℃熱ストレス（ＲＴ／光以外のすべての条件での熱ストレス）、２）金属－鉄、クロム、銅が各０．５ｐｐｍ（Ｍ条件）＋光（室温で１０００ルクスで３日間－Ｌ条件）＋３０℃熱ストレス、３）Ｍ＋１ｍＭ過酸化物（Ｐ条件）＋Ｌ＋３０℃熱ストレス、４）Ｍ＋Ｌ＋３０℃熱ストレス、５）Ｍ＋３０℃熱ストレス、６）Ｐ＋Ｌ＋３０℃熱ストレス、７）Ｐ＋３０℃熱ストレス、８）室温／室内光（余分な熱ストレスなし）が含まれる。
すべてのストレス条件にわたって、製剤２：ＤＴＰＡおよびＭｅｔを含まないものがＨＭＷ形成速度が最も高く、その次が製剤３：ＤＴＰＡを含まないおよび５ｍＭ Ｍｅｔであった。続いて製剤５：１００ｍＭ ＥＤＴＡおよび５ｍＭ Ｍｅｔを含むもの、次に製剤４：Ｍｅｔを含まない５０μＭ ＤＴＰＡであった。最良の製剤は、５０μｍ ＤＴＰＡおよび５ｍＭ Ｍｅｔの両方を含む製剤１であった。この挙動はすべてのストレス条件にわたって観察されるが、その差はＭＰＬ（３０℃の熱ストレスを伴う複合ストレス条件）を見ることによって最もよく観察される。すべての製剤条件に対するこのＭＰＬストレス条件のプロットを図１２に示す。
図１２におけるＭＰＬストレス条件を注意深く検討すると、５０μＭ ＤＴＰＡおよび５ｍＭ Ｍｅｔ（製剤１－空気および６－窒素）の両方を有することの有益性が示されている。製剤中に両方の抗酸化剤を有することにより、ニボルマブが安定化し、ヘッドスペースを窒素と交換しても安定化の改善は示されない（製剤１は６と完全にオーバーレイする）。ＤＴＰＡ単独（製剤４：５０μＭ ＤＴＰＡ、Ｍｅｔは０ｍＭ）を有することは、Ｍｅｔを含むより多量のＥＤＴＡ（製剤５：１００μＭ ＥＤＴＡを５ｍＭ Ｍｅｔとともに含む）よりも成績が優れる。最も高度のＨＭＷ形成は、ＤＴＰＡおよびＭｅｔを含まない空気ヘッドスペース下（製剤２：０μＭ ＤＴＰＡ、０ｍＭ Ｍｅｔ）で観察され、その次に同じ製剤であるが窒素ヘッドスペース下（製剤７）およびＭｅｔ単独（製剤３：５ｍＭ Ｍｅｔ、０μＭ ＤＴＰＡ）のもので観察される。
これらのデータを検討する別の方法は、図１３に示すように、製剤組成物およびそれらがストレス条件によってどのように機能するかを調べることである。ＤＴＰＡおよびＭｅｔの両方を有することの有益性を観察することができる。データを検討するこの方法は、ＲＴ／光条件が最悪の場合であることを示し、個々のストレスの観点からは、３日間の光および／または金属は最も高い％ＨＭＷ形成をもたらし、過酸化物の効果は抑制される。窒素ヘッドスペースの有益性は、ＲＴ／光条件で非常に明らかである。ＤＴＰＡ、Ｍｅｔを含まない場合、試料の窒素ヘッドスペースは、すべてのストレス条件にわたって％ＨＭＷを約０．５％減少させる。窒素ヘッドスペースによる有意な改善は、ＤＴＰＡおよびＭｅｔの両方を含む製剤では観察されない。５ｍＭ Ｍｅｔを含む１００μＭ ＥＤＴＡの％ＨＭＷは、５ｍＭ Ｍｅｔを含む５０μＭ ＤＴＰＡよりも大きいが、効果の大きさは厳密なストレス因子に依存する可能性がある。
統計的評価を得るために、さまざまな線形モデルを探索した。純粋な誤差、設計の不均衡、および複雑な製剤－ストレスダイナミクスの推定値がないため、すべての要因を組み込んだ単一の複合モデルでの試みは回避した。窒素およびＥＤＴＡの試料は分析から除外した。残りのキレート剤－メチオニンの観察は図１４に示され、これは以下に記載する分析のための図像的な動機付けをもたらす。ＲＴ／室内光条件は、統計モデルに含まれるものの、この極端なストレス条件は意図される使用事例との関連性が低いため、以下のグラフからは省いた。
この縮小されたデータセットでは、キレート剤－ストレスの相互作用の可能性が明らかである。しかし、ＤＴＰＡのみの試料内では、ストレス効果は相加的であるように見える。このことは、主作用統計モデルが推定可能であり、メチオニンを含む／含まないＤＴＰＡを比較するために使用し得ることを示唆する。ＤＴＰＡの有無に基づく残差分散差が可能である。
提示された分析に基づいて、５ｍＭメチオニンを含むかまたは含まないＤＴＰＡと空気ヘッドスペースとの比較を慎重に検討した。空気のあるＤＴＰＡのみの試料を使用したところ、メチオニンおよびストレスを組み込んだ主作用線形モデルにより、４週間後の％ＨＭＷにおけるメチオニンの添加によるわずかに有意な平均利益（差０．０３７５％、ｐ～０．０７９６）、およびすべてのストレス条件にわたる１２週間後の％ＨＭＷにおける統計的に有意な平均改善（差０．１２５％、ｐ～０．００１６）が推定される（データは示さず）。
ポリソルベート８０
粒子状物質の形成からニボルマブを保護するのに重要な界面活性剤であるポリソルベートの安定性を理解するために、試料のサブセットを試験した。検査した試料のＰＳ８０のレベルを表７７に示す。ＰＳ８０は金属、過酸化物、および光によって酸化される。分解はキレート剤（ＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ）の添加によって緩和される。キレート剤を有しない条件では、貯蔵時にＰＳ８０レベルが大幅に低下する。この低下は、５℃貯蔵では２か月後でも観察され得る。金属および過酸化物のストレス下で３０℃で１か月間貯蔵し、そのうち３日間を室温／室内光とした後、キレート剤を含まない試料では、０．１ｍｇ／ｍＬ未満に低下する（出発時の目標０．５ｍｇ／ｍＬから）。窒素のヘッドスペースは、ＰＳ８０を幾分保護する（窒素下で０．０８ｍｇ／ｍＬ対空気中で０．０２ｍｇ／ｍＬ）。
ｒＨｕＰＨ２０酵素活性
ｒＨｕＰＨ２０の安定性を評価するために、ｒＨｕＰＨ２０の酵素活性を限られた試料セットについて測定した。酵素活性アッセイの結果を図１５に示す。ＭＰＬストレス（最初の３日間を室温／室内光とする金属および過酸化物ストレス）を使用して３０℃／暗所で貯蔵した試料の酵素レベルを図１５（中央）に一覧で示す。ＤＴＰＡおよびＭｅｔの両方を含む製剤（製剤１）は、ＤＴＰＡのみを含む製剤を上回る成績であり、ＤＴＰＡのみを含む製剤は、Ｍｅｔのみを含む製剤を上回る成績である。いずれも含まない製剤（ＤＴＰＡもメチオニンも含まない）は酵素活性の低下が最大であった。
ＲＴ／暗所に３日間、続いて３０℃／暗所に曝露させた試料（図１５左）は、同様の挙動を示し、ＤＴＰＡおよびＭｅｔを含む製剤およびＤＴＰＡのみを含む製剤は、Ｍｅｔのみを含む製剤およびＤＰＴＡもＭｅｔも含まない製剤よりも優れた成績である。
ｒＨｕＨ２０酵素活性は、図１５（右）のＲＴ／ＲＬに曝露された試料で異なる挙動を示した。これらの条件では、ＤＴＰＡおよびＭｅｔを含む窒素ヘッドスペース下に保持された試料を除いて、すべての３Ｍ試料について、すべての製剤が報告不能な（低い）レベルのｒＨｕＰＨ２０活性を有していた。製剤の違いは、空気ヘッドスペースを有する場合の室内光への連続曝露後には観察されない。これらの結果は、ＤＴＰＡおよびＭｅｔと窒素ヘッドスペースとの組合せが、室温／室内光への連続曝露下で酵素を保護するのに役立つことを示唆する。
粒子状物質の形成
すべてのストレス条件および製剤について、２週間の時点で粒子状物質の形成を評価した。２５μｍ以上の粒子の大きな粒子状物質のレベルは、すべての試料で低い（粒子３２個／ｍＬ未満）。１０μｍ以上の粒子の粒子状物質は、すべての試料で粒子１６４個／ｍＬ未満である。粒子状物質の数が最も多い試料は、室温／室内光下の条件であったが、粒子数はＵＳＰ＜７８８＞の仕様をはるかに下回る。この研究中に粒子状物質の問題は観察されなかった。
製剤の安定性を、ＳＥＣによるニボルマブの安定性、酵素活性のモニタリングによるｒＨｕＰＨ２０の安定性、およびＰＳ８０レベルの測定によるＰＳ８０の安定性という３つの主要な構成要素によってモニターした。これらの品質属性のそれぞれについて、製剤の成績、および最良の製剤から最悪の製剤への順位付け（上から下の順）を表７８に一覧で示す。
ＳＥＣによるニボルマブの安定性は、酸化ストレスに応じたＨＭＷの増加を示す。ストレス（金属、過酸化物、および光）のさまざまな組合せを通じて、ＨＭＷの増加は抗酸化剤の存在によって保護される。ＭｅｔとＤＴＰＡの組合せは、ＤＴＰＡ単独よりも良好な安定性を示し、ＤＴＰＡ単独はＭｅｔよりも成績が優れ、ＭｅｔはＤＴＰＡもＭｅｔも含まない製剤よりも成績が優れていた。
ｒＨｕＰＨ２０酵素活性は酸化ストレスに応じて低下する。特にこの低下は、光ストレスによるものが顕著である。製剤組成の有益性を、金属、過酸化物および光ストレス（３日間）条件の組合せについて観察することができる。酵素活性は、ＭｅｔおよびＤＴＰＡの両方の存在で最もよく貯蔵される。ＤＴＰＡ単独に比べて酵素活性の測定可能な低下があり、ＤＴＰＡ単独ではＭｅｔ単独に比べて測定可能な低下があり、Ｍｅｔ単独ではＭｅｔもＤＴＰＡもない場合と比較して活性の測定可能な低下がある。
ＰＳ８０の保護は、キレート剤（ＤＴＰＡ）を有する条件で観察された。ＭｅｔはＰＳ８０が分解されるのを保護しなかった。
過酸化物、金属、および光のさまざまな組合せに３０℃での熱ストレスを加えてさまざまな製剤で調査したことの主な結果は、５０μＭ ＤＴＰＡおよび５ｍＭ Ｍｅｔの両方を有する製剤に有益性があることを示す。これらの抗酸化剤の１つだけでの安定性は、キレート剤および犠牲的抗酸化剤の両方を有するものよりも劣る。
結果－研究２
表６８および６９に一覧で示した製剤について分析した。この研究では、この製剤の有益性を観察し得る因子および範囲を理解することを目的とした。探索した因子および範囲は、以下であった：ｐＨ：５．２～６．８ Ｈｉｓ、ヒスチジン：１０～１００ｍＭ（代替的に：コハク酸塩）、ＤＴＰＡ：１０～２００μＭ（代替的に：１００μＭ ＥＤＴＡ）、Ｍｅｔ：１～２０ｍＭ（代替的に：１０ｍＭ Ｔｒｐ）、ｒＨｕＰＨ２０：０～５，０００Ｕ／ｍＬ、ＰＳ８０：０．０１～０．１％ ｗ／ｖ（代替的に：ＰＳ２０およびポロキサマー０．２ｍｇ／ｍＬ）、糖：１０～４００ｍＭスクロース；およびタンパク質：１００～１７５ｍｇ／ｍＬ。これにより、ここで研究される４９種の異なる製剤が得られた。ｐＨ、ＤＴＰＡおよびＭｅｔのレベルは共変動させた。賦形剤の範囲の最大および最小での製剤は、目標組成における他のすべての因子とともに一度に１変数変化させた。目標組成は以下である：２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０中にある１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブで、空気ヘッドスペースを有する。中心点条件、ならびに５０μＭ ＤＴＰＡを含み、Ｍｅｔを含まない条件のデザインには、重複した独立した製剤調製物があったことに留意されたい。研究した製剤の分布を、図１６Ａ～１６Ｆに示す。
目標組成で研究した製剤範囲と同様に、代替的な賦形剤：コハク酸塩、１００μＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ Ｔｒｐ、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ２０、ポロキサマー０．２ｍｇ／ｍＬ、１０％ソルビトールおよびトレハロースについても、目標組成で他の賦形剤とともに研究した。
サイズ排除クロマトグラフィー
サイズ排除クロマトグラフィーは、ニボルマブの安定性をモニターするために使用した主要なツールであった。
再現性
中心点条件、および５０μＭ ＤＴＰＡを含んでＭｅｔを含まない条件のデザインには、重複した独立した製剤調製物を含めた。これらの製剤についてストレスおよび時点別のＳＥＣによる最終ＨＭＷを表７９に一覧で示す。
酵素レベル
この研究では、０～５，０００Ｕ／ｍＬの範囲の酵素レベルで研究した。さまざまな酵素レベルに対するＳＥＣによる最終ＨＭＷを、表８０におけるストレス条件の最終時点について表に一覧で示す。製剤組成は、さまざまなレベルの酵素を、１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０とともに有した。酵素レベルは、研究したすべてのストレス条件にわたってＨＭＷ種の形成に影響を及ぼさなかった。
代替的な賦形剤
この研究では、中心点組成を用い、他のすべての賦形剤について代替的な賦形剤を研究した。０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０の代替的な界面活性剤として、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ２０および０．２ｍｇ／ｍＬポロキサマーを研究した。２０ｍＭヒスチジンの代替的な緩衝液として、２０ｍＭコハク酸塩を研究した。界面活性剤および緩衝液の代替物は、酸化に対して大きな保護的影響を及ぼす可能性が低いと考えられるため、これらの代替物の成績については熱ストレス条件下で研究した。これらの代替的な賦形剤を使用したＳＥＣによる最終ＨＭＷを、そのストレス条件の最終時点について、中心点条件（目標製剤組成は１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０）の次に表８１に一覧で示す。代替的な賦形剤として、ＰＳ８０を、安定性への影響を最小限に抑えながらＰＳ２０またはポロキサマーに置き換えることができる。緩衝剤としてヒスチジンを用いる製剤は、ニボルマブの安定性にとって重要であり、コハク酸塩で置き換えることはできない。研究したすべての熱ストレス条件（５℃、２５℃および３５℃）にわたって、コハク酸緩衝液を用いるとＨＭＷ種が大幅に増加する。
５０μＭ ＤＴＰＡの代替的なキレート剤として、１００μＭ ＥＤＴＡを研究した。ＤＴＰＡは優れたキレート剤であるため、ここではより高いレベルのＥＤＴＡについて研究した。同様に、５ｍＭメチオニンの代替的犠牲剤として、１０ｍＭトリプトファンを研究した。キレート剤および犠牲的酸化剤の添加は酸化に対する保護に影響を及ぼし得るため、これらを熱ストレスおよび酸化ストレス条件の両方の下で研究した。これらの代替的な賦形剤を使用したＳＥＣによる最終ＨＭＷを、そのストレス条件の最終時点について、中心点条件および対応する対照（中心点製剤組成１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ＰＳ８０、ｐＨ ６．０）の次に、表８２に一覧にして示す。
ＭＰＬストレス下に３か月間置いた後の一覧に示した％ＨＭＷ値は、ＤＴＰＡを有することの特有な有益性を明確に示しており、ＤＴＰＡがＥＤＴＡと比較して優れたキレート剤であることを示している。観察された％ＨＭＷは１．６％であり、これに対してＭＰＬストレスを３か月間加えた後は２．１％ＨＭＷであった。キレート剤のみ（Ｍｅｔなし）での評価は、ＥＤＴＡを上回るＤＴＰＡの有益性をさらに示す（ＤＴＰＡでの１．８％ＨＭＷに対して、３ＭのＭＰＬストレス後のＥＤＴＡについては３．７％ＨＭＷ）。同様に、このデータは、ＭｅｔがＴｒｐよりも優れることを示す。観察されたＨＭＷは、ＲＴ／ＲＬで１Ｍの後のＭｅｔでの１．９％に対してＴｒｐでは２．４％であり、３Ｍ ＭＰＬ後のＭｅｔでの１．５％に対してＴｒｐでは１．９％ＨＭＷであった。％ＨＭＷの増加は、５ｍＭ Ｍｅｔおよび５０μＭ ＤＴＰＡを用いて製剤された場合に最もよく抑えられる。これらの結果は研究１と一致する。
ＤＴＰＡのレベル
１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５ｍＭ Ｍｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０の中心点製剤の組成を用いて、０～２００μＭのＤＴＰＡレベルの範囲について研究した。さまざまなＭｅｔレベルでのＳＥＣによる最終ＨＭＷを、そのストレス条件の最終時点について表８３に一覧にして示す。加速熱条件（２５℃および３５℃）およびＭＰＬ酸化条件にわたり、ＤＴＰＡが０μＭであることの影響はあるが、１０～２００μＭの濃度間では濃縮依存性のＤＴＰＡの影響について説得力のある証拠は観察されない。この挙動は、図１７に示されるように、経時的なストレス条件にわたって一貫している。
メチオニンのレベル
１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０の中心点製剤組成を用い、０～２０ｍＭ Ｍｅｔのメチオニン（Ｍｅｔ）レベルの範囲について研究した。さまざまなＭｅｔレベルでのＳＥＣによる最終ＨＭＷを、そのストレス条件の最終時点について表８４に一覧で示す。熱条件（５℃、２５℃、３５℃、およびＲＴ／３０℃対照）については、Ｍｅｔレベルの変化による大きな影響はない。より高いＭｅｔレベルの有益性は、１か月間にわたるＲＴ／ＲＬおよび３か月間にわたるＭＰＬの酸化ストレス条件下でＤＴＰＡと組み合わされた場合に観察される。これらのすべての製剤では、ＤＴＰＡの添加がＨＭＷ形成に及ぼす影響の方が大きいため、有益性は最小限である。
各条件下での％ＨＭＷの経時的変化を図１８に示す。ストレス条件を通じて、０μＭ ＤＴＰＡで０ｍＭ Ｍｅｔである場合が最も高いＨＭＷレベルを有する。０μＭ ＤＴＰＡレベルでの０ｍＭメチオニン製剤と５ｍＭメチオニン製剤との区別は明らかであり、Ｍｅｔの添加はニボルマブの安定性にとって有益である。５０μＭの目標ＤＴＰＡ濃度では、２週間および１か月間の時点でのさまざまなストレスにおけるＭｅｔレベルの影響を区別することはより困難である。しかし、３か月間および６か月間の時点では慎重な評価が必要である。
ＭＰＬ（金属＋過酸化物＋３Ｄの光の後に、３０℃／暗所ストレスの条件）の慎重な評価を図１９に示す。注：０ｍＭ Ｍｅｔで５０μＭ ＤＴＰＡを有する製剤、および５ｍＭ Ｍｅｔを５０μＭ ＤＴＰＡとともに有する製剤については、２および３つの＊マークを付けた重複した独立した製剤がある。ＤＴＰＡが０μＭでＭｅｔが０および５ｍＭの製剤は、３つの時点すべてで区別される。５０μＭのＤＴＰＡ濃度では、％ＨＭＷ形成は、これらのＭＰＬ条件下では１か月間および３か月間の両方の時点でメチオニン濃度の関数であるように見える。特に、ＭＰＬストレス条件の３か月間時点では、より高いレベルのＭｅｔを有することの有益性が明らかに観察される。５ｍＭ濃度のＭｅｔを伴う１００および２００μＭのＤＴＰＡでのＨＷＭ形成は、５ｍＭのＭｅｔレベルを伴う５０μＭ ＤＴＰＡと類似している。これは、ＤＴＰＡを有することの二元効果によるが、上記に考察したように濃度依存性ＤＴＰＡ効果の説得力のある証拠はない。
ｐＨ
１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０の中心点製剤組成で、５．２～６．８の範囲のｐＨレベルについて研究した。さまざまなｐＨレベルでのＳＥＣによる最終ＨＭＷを、そのストレス条件の最終時点について表８５に一覧で示す。すべての熱条件（５℃、２５℃、および３５℃）および酸化条件（ＲＴ／ＲＬ、ＭＰＬ、およびＲＴ／３０℃対照）にわたって、より高いｐＨを有することの影響がある。５．２～６．５のｐＨ範囲で、製剤は良好な安定性を有する。
ｐＨ、Ｍｅｔ、およびＤＴＰＡレベルのＤＯＥ評価
ｐＨ、Ｍｅｔ、およびＤＴＰＡレベルの組合せで実行する小規模な賦形剤特性評価ＤＯＥが行われた。ＤＯＥにおける製剤は、表８６に一覧で示されており、すべての製剤が、１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０、および０．０５％ ＰＳ８０を含有する。さまざまなＭｅｔレベルでのＳＥＣによる最終ＨＭＷが、そのストレス条件の最終時点について一覧で示されている。結果の検討により、すべてのストレス条件にわたってｐＨの明らかな影響が示されている。研究のこの部分の結果は、上記の単変量研究の結果と一致する。ＭＰＬ条件については、支配的な影響はｐＨであり、ｐＨが高いほどＨＭＷ値が高くなる。Ｍｅｔのレベルが高くなると保護効果があり、ここで研究したＤＴＰＡレベル（１０～１００μＭ）はＨＭＷに影響を与えない。
ヒスチジンレベルの影響
１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブ、２５０ｍＭスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０の中心点製剤組成を使用して、１０～１００ｍＭの範囲のヒスチジンレベルについて研究した。さまざまなヒスチジンレベルでのＳＥＣによる最終ＨＭＷを、そのストレス条件の最終時点について表８７に一覧で示す。このデータは、ヒスチジンが製剤中の緩衝剤であるだけでなく、保護特性を有し、より高いヒスチジンレベルがタンパク質の安定性を高めることを示唆する。低いヒスチジン濃度では、特に２０ｍＭヒスチジン未満では保護性挙動は最小限に抑えられる。ここでのデータは、この２０ｍＭヒスチジンレベル未満でのクリフを示唆する。このクリフの正確な位置は不明である。１５ｍＭ～１００ｍＭの範囲のヒスチジン濃度は、同等かつ良好な安定性を有すると予想される。
タンパク質濃度の影響
研究したタンパク質濃度の範囲は１００～１７５ｍｇ／ｍＬであり、中心点製剤組成は、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０であった。さまざまなタンパク質濃度でのＳＥＣによる最終ＨＭＷを、そのストレス条件の最終時点について表８８に一覧で示す。より高いタンパク質濃度はより高いＨＭＷ形成を示し、タンパク質濃度のより高い他の研究と一致する。
スクロース濃度の影響
研究したスクロース濃度の範囲は０～４００ｍＭであり、中心点製剤組成は１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブ、２０ｍＭヒスチジン、５０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０であった。さまざまなスクロース濃度でのＳＥＣによる最終ＨＭＷを、そのストレス条件の最終時点について表８９に一覧で示す。低いスクロースレベルでは安定性がより低い。ＨＭＷ値の増加は、１０～４００ｍＭスクロースの範囲では懸念されない。
ＰＳ８０濃度の影響
研究したＰＳ８０濃度の範囲は０～０．１０ ｗ／ｖ ＰＳ８０であり、中心点製剤組成は、１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ ６．０であった。さまざまなＰＳ８０濃度でのＳＥＣによる最終ＨＭＷを、ストレス条件の最終時点について表９０に一覧で示した。観察されたＨＭＷ値は、研究した製剤組成の範囲内で一定である。
窒素ヘッドスペースの影響
製剤の有益性を理解するために、窒素ヘッドスペースを使用して、酸化ストレスならびに熱ストレスの間のＨＭＷに対する影響を決定した。研究した２つの製剤は、目標の中心点製剤条件：１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０、およびＤＴＰＡもＭｅｔもない条件：１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０である。窒素および空気ヘッドスペースを有するこれら２つの製剤についてのＳＥＣによる最終ＨＭＷを、そのストレス条件の最終時点について表９１に一覧で示す。
このデータは、ＤＰＴＡもＭｅｔも含まない組成物に比べて、ＤＴＰＡおよびＭｅｔの両方を含む中心点製剤の明らかな有益性を示す。抗酸化剤（犠牲剤およびキレート剤）が添加されていない場合には、窒素ヘッドスペースを有することに有益性がある。興味深い挙動は、ＲＴ／ＲＬ条件下での中心点製剤の挙動のわずかな違いである。ここで窒素ヘッドスペースはＨＭＷ形成を減少させるのに役立つ。しかし、ＭＰＬ条件下では、窒素ヘッドスペースはキレート剤と犠牲剤の両方が存在する場合、ＨＭＷ形成に影響を及ぼさない。犠牲剤およびキレート剤の両方を含む製剤は、犠牲剤もキレート剤も含まない場合と比較して、弱い光（３日間）、過酸化物および金属から生じる酸化ストレスからＨＭＷ形成を保護することができる。
統計モデル：ｐＨ ６、５０μＭ ＤＴＰＡ濃度の製剤の最終時点
総％ＨＭＷについて統計モデルを評価した。ほとんどのストレス条件で、観察された影響は小さい／無視し得る程度であったため、統計モデルはストレス条件のサブセットについてのみ開発した。％ＨＭＷ対時間（日）の線形モデルを仮定して、さまざまな混合モデルについても探索した（図示せず）。デザイン上の制約により、製剤間および製剤内のばらつきを推定するための自由度が限られており、主要な比較に関する平均信頼区間がおよそ０．１５～０．２５％である％ＨＭＷ二乗平均平方根誤差（ＲＭＳＥ）は、１２週間後のストレス条件で実質的に重複していた。最初の研究の結果から、２つの主要な製剤比較（上記）について平均％ＨＭＷ差は０．１２５％と推定された。すべての分析はＪＭＰ １５．２．０を使用して行った。
２５℃、３５℃およびＭＰＬ条件の綿密な評価により、ｐＨ ６での少なくとも最長の時点で、これら３つのストレス条件について、ＤＴＰＡの有無による有益な影響の弱い証拠から顕著な証拠が得られる。さらに、０～５ｍＭのメチオニンの有無の影響が、ＤＴＰＡのないｐＨ ６製剤について観察された。結果の提示を単純にするために、最後に測定された時点でのみ、これらの３つのストレス条件のそれぞれについて統計モデルを開発した。さまざまな統計モデルの下で、約０．１５～０．２５％の％ＨＭＷ ＲＭＳＥが、ｐＨ ６のみの製剤に限定した場合でも観察された。潜在的に不十分な経験的モデルの必要性をさらに減じるために、５０μＭ ＤＴＰＡでの統計的結果のみを概説する。例えば、ＤＴＰＡのない試料を含めることによるモデルの複雑さおよび／または非線形性は、誤指定のモデルまたは指定不足のモデルの残留分散を増加させる可能性がある。
図２０は、滑らかな曲線傾向推定値を有する、３つの最後にサンプリングされたストレス条件でのＳＥＣ ％ＨＭＷ対メチオニン濃度のグラフを示す。
３５℃で３か月間の試料では、反復試験のばらつきが残りのシグナルに比べて大きい。２５℃で６か月間の測定では、３つの別個の値のみが得られた。これらの２つの熱ストレス条件では、傾向がほとんどまたは全くないことが明白である。３か月間の後の複合酸化ストレスＭＰＬ条件では、ほぼ線形な傾向が最も明白である。
観察された関係の強度を評価するために、各条件について単純な線形回帰を推定した（図２１Ａ～２１Ｃ）。
複合酸化ストレス条件（ＭＰＬ）の線形回帰のみが有意であった（ｐ～０．００８８）。これらのデータは、この酸化ストレス条件について５０μＭ ＤＴＰＡの存在下でメチオニン濃度を高めることの明らかな有益性を示唆する。モデル適合性の欠如は検出されず（曲線モデルでも適合性を改善して推定したが、図示していない）、平均％ＨＭＷ ＲＭＳＥは３つの回帰すべてにわたっておよそ０．０６～０．０８％であった。５０μＭ ＤＴＰＡ ０ｍＭメチオニン製剤の３か月間の後の予測平均％ＨＭＷは１．７３％（９５％信頼区間１．６２～１．８３）であり、対応する５０μＭ ＤＴＰＡ ５ｍＭメチオニンでの推定値は１．６３％（９５％信頼区間１．５５～１．７１）である。これらの推定値の間の平均差は、ＭＰＬ酸化ストレス条件下で３か月間の後に同じ２つの製剤間で最初の研究（上記）で観察された平均差０．１２５％にほぼ等しい。
電荷変異体
ｉＣＩＥＦを使用して電荷変異体を評価した。ニボルマブに対する電荷変異体の影響を評価するために、２つの抗酸化剤を有することの有益性に焦点を当てて試料のサブセットを詳細に研究した。試験した試料は、ＭＰＬ酸化ストレス条件について３Ｍ時点、および３５℃熱ストレスについて３Ｍ時点であった。結果を図２２Ａ～２２Ｂにグラフ表示する。
％酸性種は、抗酸化剤を有しない条件（なし）で最も高い。メチオニン単独では、ＤＴＰＡのみを有するか、またはＤＴＰＡおよびメチオニンの両方を有する場合よりも保護が少ない。３５℃条件で貯蔵した場合、ＤＴＰＡ単独の製剤と、ＤＴＰＡおよびＭｅｔの両方を含む製剤との間に差はない。３か月間のＭＰＬストレス下では、３か月間の時点で幾分の有益性が観察され得る。
ＣＥ－ＳＤＳ
ＣＥ－ＳＤＳを使用して、ニボルマブのクリッピング種を測定した。２つの抗酸化剤を有することの有益性に焦点を当てて試料のサブセットを詳細に研究し、ニボルマブを酸化から保護する上での製剤の影響を評価した。試験した試料は、ＭＰＬ酸化ストレス条件の３Ｍの時点および３５℃で３Ｍの時点であった。主ピーク面積％の結果を表９２に一覧で示す。初期（Ｔ０）試料に比べて、試料間で主ピーク面積に大きな差は認められない。研究した研究条件では、研究した製剤間でＬＭＷ種の形成に変化は検出されなかった。
酵素活性
酵素活性を測定して、ｒＨｕＰＨ２０酵素の安定性を決定した。２つの抗酸化剤を有することの有益性に焦点を当てて試料のサブセットを詳細に研究して、主要な分解機構である酸化からの酵素の保護に対する製剤の影響を評価した。試験した試料は、ＭＰＬ酸化ストレス条件の３Ｍの時点および３５℃で３Ｍの時点であった。結果を図２３Ａ～２３Ｂにグラフ表示する。
酵素分解は、抗酸化剤を有しない条件（なし）で最も高かった。メチオニン単独では、ＤＴＰＡのみを有する場合よりも保護効果が弱く、ＤＴＰＡおよびメチオニンの両方を有する場合に最も優れた保護効果が得られる。有益性はＭＰＬストレス条件でより顕著であったが、３５℃およびＭＰＬ条件の両方の間で一貫した傾向が観察された。これらの結果は、上記の研究１で観察されたものと一致する。
ＰＳ８０安定性
主要な賦形剤であるＰＳ８０の安定性を判定するために、ＰＳ８０の安定性を測定した。２つの抗酸化剤を有することの有益性に焦点を当てて試料のサブセットを詳細に研究して、ＰＳ８０を酸化から保護する上での製剤の影響を評価した。試験した試料は、ＭＰＬ酸化ストレス条件の３Ｍの時点および３５℃で３Ｍの時点であった。結果を図２４Ａ～２４Ｂにグラフ表示する。
ＭＰＬストレス条件下では、ＤＴＰＡを含まない条件（データは示さず）ではＰＳ８０の分解が高度であり、ＰＳ８０レベルは０に低下した。なしのものとＭｅｔ単独との区別は、３５℃条件について３Ｍの時点で観察し得る。ＰＳ８０の分解速度は、抗酸化剤を含まない条件（なし）で最も速く、続いてメチオニン単独の条件であった。ＭＰＬおよび３５℃のストレス条件はいずれも、ＤＴＰＡのみを含む製剤とＤＴＰＡおよびメチオニンの両方を含む製剤との間で、ＰＳ８０に匹敵する保護を示す。ＰＳ８０の安定性の観点からの重要な特徴は、ＤＴＰＡを含むことであった。これらの結果は、研究１で観察されたものと一致する。
製剤範囲および代替的な賦形剤
研究２は、製剤組成の有益性が観察される影響および範囲を主にＳＥＣによって決定するために設定した。製剤には、熱ストレス（５、２５、３５℃）のみ、または熱および酸化ストレス（ＭＰＬ、ＲＴ／ＲＬ）を負荷した。
この研究に基づけば、安定性が最もよく維持される製剤組成範囲は以下の通りである：ｐＨ：５．２～６．５ Ｈｉｓ、ヒスチジン：１５～１００ｍＭ、ＤＴＰＡ １０～２００μＭ（代替的に：１００μＭ ＥＤＴＡ）、Ｍｅｔ：１～２０ｍＭ（代替的に：１０ｍＭ Ｔｒｐ）、ｒＨｕＰＨ２０：０～５，０００Ｕ／ｍＬ、ＰＳ８０：０．０１～０．１％ ｗ／ｖ（代替的に：ＰＳ２０ ０．０５％ ｗ／ｖおよびポロキサマー０．２ｍｇ／ｍＬ）、糖：１０～４００ｍＭスクロース、およびタンパク質：１００～１７５ｍｇ／ｍＬ。
中心点製剤は、１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５ｍＭ Ｍｅｔ、５０μＭ ＤＴＰＡ、０．０５％ ｗ／ｖポリソルベート８０、ｐＨ ６．０に、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０を伴うものである。
ヒスチジン緩衝液は製剤において重要であり、緩衝液としてコハク酸塩を使用する同じｐＨの製剤は十分な安定性を示さなかった（表９１）。ヒスチジンは安定化効果を有し、より高い濃度で安定性の増加を示す。この研究では１００ｍＭまでのヒスチジンを研究したが（表８７）、より高濃度のヒスチジンでも安定であると予想される。低いヒスチジン濃度では安定性が低下する。特に１０ｍＭ未満のヒスチジン濃度では％ＨＭＷが増加する。１５～１００ｍＭの範囲は、ＨＭＷ種の形成を最小限に抑える上で重要である。
ｐＨの範囲も同じく重要であり、ｐＨが６．５を上回ると安定性に関してＨＭＷの増加を示す（表８５）。
スクロースの非存在下でのニボルマブは、幾分高いレベルのＨＭＷ形成をもたらす（表８９）。１０～４００ｍＭのスクロースは良好な安定性を示す。
ここで研究した０～０．１％のＰＳ８０レベルは、ＨＭＷ形成からニボルマブを保護した（表９０）。代替的な界面活性剤：ＰＳ２０（０．０５％ ｗ／ｖ）およびポロキサマー（０．２ｍｇ／ｍＬ）は、ＨＭＷ形成に対してニボルマブの良好な保護を示した（表８１）。
０～５，０００Ｕ／ｍＬの範囲の酵素の添加は、ニボルマブの安定性に影響を及ぼさない（表８０）。
この報告は、２つの抗酸化剤の必要性を示す。キレート剤（ＤＴＰＡ）に加えて１つの犠牲剤（Ｍｅｔ）が必要である。特に、これら２つの抗酸化剤は、それらの代替的な賦形剤よりも優れた成績を発揮する（表８２）。選択された賦形剤の優位性を確認するために、代替的な酸化剤の成績をより高い濃度で試験した。５ｍＭ Ｍｅｔを１０ｍＭ Ｔｒｐに置き換えると、ＲＴ／ＲＬ条件下およびＭＰＬストレス条件下の両方でより多くのＨＭＷがもたらされる。５０μＭ ＤＴＰＡを１００μＭ ＥＤＴＡに置き換えると、ＲＴ／ＲＬ条件下では同等に挙動するが、加速熱条件下およびＭＰＬストレス条件下ではより多くのＨＭＷ種の形成を示す。配合製剤は、ＭＰＬストレスからの保護のために窒素ヘッドスペースを必要としない酸化保護を有する（表９１）。
１０～２００μＭのＤＴＰＡレベルは同等の安定性を示した（表８３）。最小濃度１０μＭのＤＴＰＡを有することは重要であるが、より高いレベルのＤＴＰＡはニボルマブの安定性を高めない。
Ｍｅｔの増加は、１～２０ｍＭレベルの範囲内で許容可能な安定性を示した（表８４）。Ｍｅｔの場合について統計モデルを構築し、ＭＰＬストレス条件については線形回帰が有意であることが見出された（上記）。これは、Ｍｅｔを有することに明らかな有益性があり、Ｍｅｔの濃度が高いほどＭＰＬストレスに対して有利であることを示している。
ランク順序
ＳＥＣおよびｉＣＩＥＦによるニボルマブの安定性、酵素活性によるｒＨｕＰＨ２０の安定性、およびＰＳ８０レベルによるＰＳ８０の安定性をモニターすることにより、両方の抗酸化剤を有することの有益性が実証された。この研究のこの部分では、両方の抗酸化剤の必要性（両方、１種類のみ、なしを比較する）に焦点を当てて試料のサブセットに焦点を当てた。これらの品質属性のそれぞれについて、製剤の成績、および最良の製剤から最悪の製剤への順位付け（上から下の順）を表９３に一覧で示す。
ＳＥＣによるニボルマブの安定性は、酸化ストレス（ＭＰＬ）に応じてＨＭＷが増加することを示す。ＨＭＷの増加は、抗酸化剤の存在によって最小限に抑えられる。ＭｅｔとＤＴＰＡの組合せは、ＤＴＰＡ単独よりも良好な安定性を示し、ＤＴＰＡ単独はＭｅｔよりも成績が優れ、ＭｅｔはＤＴＰＡもＭｅｔも含まない製剤よりも成績が優れていた。これらの結果は研究１と一致する。
電荷変異体（上記）は、ＤＴＰＡもＭｅｔもない場合に最も高い％酸性種の増加を示す。Ｍｅｔのみを有することは、熱（３５℃）および酸化（ＭＰＬ）ストレス条件の両方に対して、幾分遅い増加率を示す。ＤＴＰＡのみを有することは、熱ストレス条件下でＤＴＰＡおよびＭｅｔの両方を有することに匹敵するが、ＭＰＬ条件下では、両方を有するものおよびＤＴＰＡのみと比較して、幾分の有益性が観察される。
ｒＨｕＰＨ２０酵素活性は、熱ストレスおよび酸化ストレスの両方に応じて低下する。製剤組成の有益性は、酸化ストレス（ＭＰＬ）に対して最もよく観察することができる。酵素活性はＭｅｔおよびＤＴＰＡの両方の存在によって最もよく貯蔵された。酵素活性についてはＤＴＰＡ単独に比べて測定可能な低下があり、Ｍｅｔ単独に比べて測定可能な低下があり、ＭｅｔもＤＴＰＡもないものに比べて測定可能な低下があった。この挙動は熱ストレス（３５℃）条件では一貫していたが、ＤＴＰＡ単独のものと両方（ＤＴＰＡおよびＭｅｔ）を含むものとの差はより小さかった。
ＰＳ８０の保護は、キレート剤（ＤＴＰＡ）を有する条件で観察された。ＭｅｔはＰＳ８０を分解から保護しなかった。
製剤のさまざまな組合せを用いて酸化ストレス（ＭＰＬ－３０℃の熱ストレスに加えて、金属、過酸化物、および３日間の光を組み合わせる）を調べた主な結果に基づき、５０μＭ ＤＴＰＡおよび５ｍＭ Ｍｅｔの両方を含有する製剤に有益性があったことが示される。これらの抗酸化剤の１つのみを含有するものの安定性は、キレート剤および犠牲的抗酸化剤の両方を含有する安定性よりも劣った。これらの結果は研究１の結果と一致した。
結果－研究３
この研究の目的は、さまざまな包装構成成分（プレフィルドシリンジおよびパッチポンプ）における分子の挙動を理解することであった。さらに、この製剤の有益性が観察され得る範囲を決定するために、元の製剤組成に対していくつかの製剤組成の変更があった。これらには以下が含まれる：
ｉ．１５～１００ｍＭというヒスチジン範囲。研究２では、１０ｍＭの低ヒスチジン濃度でＨＭＷの増加が示された。
ｉｉ．５，０００Ｕ／ｍＬまでしかカバーしなかった研究２との対比で、０～１０，０００Ｕ／ｍＬというより広範囲の酵素レベル。
ｉｉｉ．１００～２００ｍｇ／ｍＬというより広範囲のタンパク質濃度。研究２では１５０ｍｇ／ｍＬまでをカバーした。
この研究は、酵素が製剤中に存在しない場合にこれらの製剤範囲を確認するためにも使用した：ｐＨ：５．２～６．５ Ｈｉｓ、ヒスチジン：１５～１００ｍＭ、ＤＴＰＡ：１０～２００μＭ（代替的に：１００μＭ ＥＤＴＡ）、Ｍｅｔ：１～２０ｍＭ（代替的に：１０ｍＭ Ｔｒｙｐ）、ＰＳ８０：０．０１～０．１％ ｗ／ｖ（代替的に：ＰＳ２０およびポロキサマー０．２ｍｇ／ｍＬ）、糖：１０～４００ｍＭスクロース（代替的に：１０％ソルビトールおよびトレハロース）、タンパク質：１００～２００ｍｇ／ｍＬ、ならびに一次包装：バイアル、ＰＦＳおよびパッチポンプ。
この研究では、ソルビトールおよびトレハロースがＴＦＦ緩衝液に正しく添加されたが、これは研究２では見逃されたことに留意されたい。酵素はＨＭＷ形成に影響を及ぼさないため、これらの結果は、これらの代替的な糖の酵素との挙動を理解するためにも活用されると考えられる。
これにより、４６種の製剤がもたらされ、研究２の製剤と同様に、目標組成において他のすべての因子とともに一度に１変数で研究する。この研究では、バイアルおよびパッチポンプを主に１２０ｍｇ／ｍＬで研究し、ＰＦＳは１５０ｍｇ／ｍＬニボルマブの目標濃度であった。目標製剤組成は、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０、空気ヘッドスペースであった。中心点条件、および５０μＭ ＤＴＰＡを含み、Ｍｅｔを含まない条件のデザインには、重複する独立した製剤調製物があったことに留意されたい。
この研究では、ＳＥＣを使用してニボルマブの安定性を調べたが、研究３では粒子状物質のデータが不足したため、特定の時点（ＭＰＬ ３Ｍ、ＲＴ３０ ３Ｍ、５Ｃ ６Ｍおよび２５Ｃ ６Ｍ）で粒子状物質の分析を行った。
サイズ排除クロマトグラフィー
サイズ排除クロマトグラフィーは、ニボルマブの安定性をモニターするために使用した主要なツールであった。
再現性および酵素の影響
中心点条件および０ Ｍｅｔ条件のデザインには、研究２で行ったのと同様に重複した独立した製剤調製物を含めたが、研究３については製剤に酵素は含めなかった。２つの製剤のストレスおよび時点別のＳＥＣによる最終ＨＭＷを、研究２および３の両方について表９４に一覧で示す。このデータは、研究２および３を通じて、ならびに１つの研究に含まれる独立した調製物を通じての再現性を示す。データは一貫して互いの０．１％ＨＭＷ以内である。
この研究ならびに研究２（表８０）は、研究した全酵素レベル（０～１０，０００Ｕ／ｍＬ）にわたって、酵素を有するかまたは有しない場合のニボルマブ安定性（表９５）への影響がないことを示す。研究３を通じて、酵素を有する場合および有しない場合の重複した組成物を試験する。これらの結果は非常に一貫しており（表９５、表９６、表９７、表９８、表９９、表１００、図２５Ａおよび図２５Ｂ）、酵素ありおよびなしの条件にわたって、得た知識を自信を持って移転することを可能にする。
一次包装
この研究では、バイアル、プレフィルドシリンジおよびパッチポンプという３種類の一次包装について評価した。さまざまな一次包装のデータを、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０の中心点製剤組成における１２０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度について表９６に示す。一次包装の違いによるＨＭＷ形成の差はなかった。
ＰＦＳの構成成分に起因する不利益があるかどうかを理解するために、２つの追加条件を試験した：１つは１ｐｐｍタングステン（Ｗ）スパイク添加を有し、ＢＤ Ｎｅｏｐａｃｋシリンジに見出されるものの２倍のシリコーン油を標準的なＢＤ Ｎｅｏｐａｃｋシリンジに充填したものである。同じく２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０を使用した１５０ｍｇ／ｍＬ濃度での、そのストレス条件の最終時点での高分子量値を表９７に一覧で示す。タングステンまたはシリコーン油に起因するＨＭＷの増加は検出されなかった。
タンパク質濃度
上記に考察したように、一次包装および酵素レベルはＨＭＷ形成に影響を及ぼさない。１００～２００ｍｇ／ｍＬの範囲のタンパク質濃度での中心点製剤組成における包装および酵素レベルにわたるＨＭＷ形成を表９８に一覧にまとめた。中心点製剤組成は、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０を含む。より高いタンパク質濃度ではより高いＨＭＷ形成を示し、これはより高いタンパク質濃度での他の研究および研究２のデータと一致した（表８８）。
代替的な賦形剤
研究３では、２５０ｍＭ（８．６％）スクロースの代替的な糖として、１０％ソルビトールおよび１０％トレハロースという２つの代替的な糖を研究した。その結果を、０．０５％ ｗ／ｖ、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ２０および０．２ｍｇ／ｍＬポロキサマーの代替的な界面活性剤をＰＳ８０に使用して研究した結果とともに、表９９に一覧で示す。これらの結果は、研究２と研究３とを対比して一覧に示したものであり、ここでの差は、研究２では２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０があり、研究３ではｒＨｕＰＨ２０がなかったことである。他の賦形剤は目標組成であり、目標製剤組成は１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０であった。研究２では、代替的な賦形剤としてトレハロースおよびソルビトールを含む製剤の試料調製中に誤りがあったため、酵素に関するデータは提示していない。
代替的な賦形剤として、ＰＳ８０は、安定性への影響を最小限に抑えながらＰＳ２０またはポロキサマーに置き換えることができる。これらの結果は２つの研究で一致している。
緩衝剤としてヒスチジンを有することは、ニボルマブの安定に重要であり、コハク酸塩で置き換えることはできない。研究したすべての熱ストレス条件（５℃ ６Ｍ、２５℃ ６Ｍ、および３５℃ ３Ｍ）にわたって、コハク酸緩衝液を用いるとＨＭＷ種がかなり増加し、これも同じく２つの研究にわたって一致していた。
この糖データは、スクロースがソルビトールまたはトレハロースに比べて優れた安定化効果を有したことを示唆する。
５０μＭ ＤＴＰＡの代替的なキレート剤として、研究２で行ったように１００μＭ ＥＤＴＡを研究した。ＤＴＰＡはより優れたキレート剤であるため、ここではより高いレベルのＥＤＴＡを研究した。同様に、５ｍＭメチオニンの代替的犠牲剤として、１０ｍＭトリプトファンを研究した。キレート剤および犠牲的酸化剤の添加は、酸化に対する保護に影響を及ぼす可能性があるため、これらを熱および酸化ストレス条件の両方の下で研究した。これらの代替的な賦形剤を使用したＳＥＣによる最終ＨＭＷを、研究２および３の両方について、そのストレス条件の最終時点について表１００に一覧で示すが、ここでの差は、研究２では２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０を有し、研究３にはｒＨｕＰＨ２０がなかったことである。製剤組成は、１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０を含んだ。
２つの研究による結果は互いに同等であった。例外は、０ ＤＴＰＡおよび０ Ｍｅｔの条件であり、この場合にはこの自己触媒性ＨＷＭの増加がどの程度迅速に起こるかについてより大きな変動があった。ＭＰＬストレスを有して３か月間の後に一覧にまとめた％ＨＭＷ値は、２つの研究にわたってＤＴＰＡを有することの固有の有益性、およびＤＴＰＡがＥＤＴＡと比較して優れたキレート剤であることを明らかに示した。同様に、このデータにより、ＭｅｔがＴｒｐよりも優れることが示された。％ＨＭＷ増加は、５ｍＭ Ｍｅｔおよび５０μＭ ＤＴＰＡとともに製剤化された場合に最もよく抑えられた。これらの結果は３つの研究で一致していた。
これらの研究により、ＭｅｔおよびＤＴＰＡの両方と組み合わせたヒスチジンおよびスクロースのニボルマブ安定性に対する固有かつ有益な効果が示された。
賦形剤の範囲
研究２と同様に、試験３ではさまざまな賦形剤の範囲について研究した。これらの結果は一貫しており、Ｍｅｔ濃度の影響は濃度の増加とともに有益な効果をもたらすという研究２の重要な所見によって示された研究２の結果と一致した。３つの研究すべてにわたる結果を図２５に示す。研究１では０および５ｍＭのＭｅｔ値のみを評価し、研究２では酵素を含む条件に焦点を当て、研究３は酵素を含まない条件に焦点を当てた。この例を通じて、酵素はニボルマブの安定性に影響を与えないことが実証されており、この所見はここでも実証された。
３つの研究すべての回帰プロットを図２６に示す。３つの研究は互いに非常によくオーバーレイした。０～５ｍＭのメチオニンの影響の線形近似は、中心点組成：１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブ、２０ｍＭヒスチジン、５０μＭ ＤＴＰＡ、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、ｐＨ ６．０で０．１９％ ＨＭＷであった。
研究２および３では、安定性が最もよく維持された製剤組成の範囲は以下の通りであった：ｐＨ：５．２～６．５ Ｈｉｓ；ヒスチジン：１５～１００ｍＭ；ＤＴＰＡ：１０～２００μＭ（代替的に：ＥＤＴＡ：１００μＭ）、Ｍｅｔ：１～２０ｍＭ（代替的に：Ｔｒｐ：１０ｍＭ）、ｒＨｕＰＨ２０：０～５，０００Ｕ／ｍＬ、ＰＳ８０、０．０１～０．１％ ｗ／ｖ（代替的に：ＰＳ２０ ０．０５％ ｗ／ｖおよびポロキサマー０．２ｍｇ／ｍＬ）、糖：１０～４００ｍＭスクロース、タンパク質：１００～１７５ｍｇ／ｍＬ、および一次包装：バイアル、ＰＦＳ、パッチポンプ。
中心点製剤は、１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブ、２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５ｍＭ Ｍｅｔ、５０μＭ ＤＴＰＡ、０．０５％ ｗ／ｖポリソルベート８０、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ ６．０であった。
この製剤についてｐＨ範囲は重要であった。ｐＨが６．５を上回ると、ＨＭＷの増加が観察され、これは研究２および３の両方で一貫していた。このデータに基づいて、ｐＨ ６に近い製剤が推奨された。
緩衝液としてのヒスチジンはこの製剤において重要であり、安定化効果を有していた。研究２および３のデータは一貫していた。緩衝液としてのコハク酸塩は十分な安定性を示さなかった。より低いヒスチジン濃度はより高いＨＭＷ形成をもたらした。１５ｍＭのヒスチジンレベルに近いところに、安定性が低下するクリフがあった。この研究では、１００ｍＭまでのヒスチジンを研究したが、より高い濃度では安定であると予想される。
０～１０，０００Ｕ／ｍＬの酵素範囲を研究したが、ニボルマブの安定性には影響を及ぼさなかった。これは研究２および３で一貫していた。
０～０．１％ ｗ／ｖの間のＰＳ８０レベルは、ＨＭＷ形成からニボルマブを保護した。代替的な界面活性剤であるＰＳ２０（０．０５％ ｗ／ｖ）およびポロキサマー（０．２ｍｇ／ｍＬ）は、ＨＭＷ形成に対してニボルマブの良好な保護を示した。
１０～４００ｍＭのスクロースレベルを有するニボルマブは良好な安定性を示した。代替的な賦形剤として、トレハロースおよびソルビトールは貯蔵時にスクロースと比較してより高度のＨＭＷ形成を示した。
一次包装による安定性への影響は、試験したバイアル、ＰＦＳおよびパッチポンプを通じて観察されなかった。
１０～２００μＭの濃度範囲のＤＴＰＡは同じ安定性を示した。１０μＭの低レベルでもニボルマブを保護するのに十分であった。研究２および３のいずれにおいても濃度依存性は観察されなかった。
増加したＭｅｔレベルは、１～２０ｍＭのＭｅｔの範囲内で許容可能な安定性を示した。結果は研究を通じて一貫していた（図２６）。Ｍｅｔの場合について、統計モデルを構築した。ＭＰＬストレス条件については、線形回帰が研究２および３の両方について有意であることが見出された。これは、Ｍｅｔを有することに明らかな有益性があり、より高濃度のＭｅｔがＭＰＬストレスに対して有利であることを示した。
粒子状物質
研究２には粒子状物質の分析は含まれなかった。研究３では、選択された時点（ＭＰＬ ３Ｍ、ＲＴ３０ ３Ｍ、５℃ ６Ｍおよび２５℃ ６Ｍ）で粒子状物質の分析を行った。１つの試料で粒子数が増加した、これは緩衝液としてヒスチジンをコハク酸塩に置き換えた試料である製剤２５であった。２５℃で６か月間についてのＨＭＷは、１０μｍ以上の粒子６５２７個／ｍＬを示した。残りの試料は、１０μｍ以上の粒子１３０個／ｍＬ未満であり、ＵＳＰ＜７８８＞の粒子仕様限界をはるかに下回った。これらのデータにより、他のすべての製剤構成成分が存在する場合でも、緩衝剤としてコハク酸塩に切り替えることには懸念があることが示された。
結論－研究３
研究３では、バイアルを加えた異なる包装構成成分（プレフィルドシリンジおよびパッチポンプ）について研究し、これらが製剤とともに良好に機能することを確認した。
この研究は、安定性が最もよく維持される全範囲を理解することも目的とした。（研究２および３の組合せから）見出された範囲は以下の通りである：ｐＨ：５．２～６．５ Ｈｉｓ、ヒスチジン：１５～１００ｍＭ、ＤＴＰＡ：１０～２００μＭ（代替的に：１００μＭ ＥＤＴＡ）、Ｍｅｔ：１～２０ｍＭ（代替的に：１０ｍＭ Ｔｒｐ）、ｒＨｕＰＨ２０：０～５，０００Ｕ／ｍＬ、ＰＳ８０：０．０１～０．１％ ｗ／ｖ（代替的に：ＰＳ２０ ０．０５％ ｗ／ｖおよびポロキサマー０．２ｍｇ／ｍＬ）、糖：１０～４００ｍＭスクロース、タンパク質：１００～１７５ｍｇ／ｍＬ、および一次包装：バイアル、ＰＦＳ、パッチポンプ。これらの範囲は、酵素を含まない試料についても同じであった。
中心点製剤は、バイアルについては１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブ、ＰＦＳについては１５０ｍｇ／ｍＬニボルマブであり、いずれも２０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭスクロース、５ｍＭ Ｍｅｔ、５０μＭ ＤＴＰＡ、０．０５％ ｗ／ｖポリソルベート８０、ｐＨ ６．０を２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０とともに含有する。
この製剤についてｐＨ範囲は重要であった。ｐＨが６．５を上回ると、ＨＭＷの増加が観察された。緩衝液としてのヒスチジンは製剤において重要であり、安定化効果を有した。より低いヒスチジン濃度はより高度のＨＭＷ形成をもたらした。１５ｍＭのヒスチジンレベルに近いところに、安定性が低下するクリフがあった。この研究では１００ｍＭまでのヒスチジンを研究したが、より高い濃度では安定であると予想される。ＤＴＰＡの存在はニボルマブの安定性を維持する上で重要であったが、濃度依存性は観察されなかった。Ｍｅｔの増加はニボルマブに対してより高度の保護を示した。Ｍｅｔを有することには明らかな有益性があり、より高濃度のＭｅｔほどＭＰＬストレスに対して有利であった。
緩衝液としてのコハク酸塩はニボルマブに対して十分な安定性を示さず、可溶性凝集体（ＳＥＣによるＨＭＷの増加）および不溶性凝集体（ＭＦＩによる粒子）の両方を形成した。スクロースの代替的な安定剤として、トレハロースとソルビトールは貯蔵中により高度のＨＭＷ形成を示した。ＥＤＴＡはＤＴＰＡよりも劣り、Ｔｒｙｐはより高濃度でもＭｅｔよりも劣った。これらの研究により、ＭｅｔとＤＴＰＡの両方と組み合わせたヒスチジンおよびスクロースがニボルマブ安定性を改善する固有かつ有益な効果が示された。
［実施例６］
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法および分子動力学（ＭＤ）を使用したニボルマブ－賦形剤相互作用の探索
ＮＭＲ実験および計算モデル化を行って、ニボルマブ－賦形剤相互作用について研究した。いずれのアプローチでも、選好的なタンパク質－糖相互作用が存在することが確認され、スクロースに対して、マンニトール、トレハロース、グリシン、ソルビトールまたはコハク酸塩に対するよりも強い結合挙動が示される。これらの結果は、タンパク質製剤における糖の役割について重要な分子機構を示している可能性がある。
糖は、タンパク質製剤を安定化させ、タンパク質凝集体の形成を防止するために使用される。本実施例の目的は、安定化の機構をよりよく理解し、なぜ一部の糖が他の糖よりも良好に作用するのかを明らかにし、核磁気共鳴（ＮＭＲ）法と分子動力学（ＭＤ）法の組合せを使用して製剤選択の指針とすることである。ＳＴＤ（飽和移動差）ＮＭＲ実験を使用して、タンパク質－リガンド相互作用および結合を測定した（その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Angulo J. et al., Chem. Eur. J., 16:7803-7812 (2010)を参照）。
ＳＴＤ ＮＭＲ実験を、ＮＥＯ ７００ Ｂｒｕｋｅｒ ＮＭＲ分光計でパルスシーケンスｓｔｄｄｉｆｆを使用し、２８３ＫでのＩＣＯＮＮＭＲにおけるＮＭＲデータ取得を使用して行った。３～４．５秒間のリサイクル遅延を使用した。ＮＭＲ実験は、賦形剤グリシン、マンニトール、スクロース、トレハロース、ソルビトールおよびコハク酸塩を用いるニボルマブ試料（濃度２１．３ｍｇ／ｍｌ）に対して行い、各糖とニボルマブとの結合効率を評価した。実験は一連の賦形剤濃度で行い、賦形剤とタンパク質との間の相互作用が特異的であるか否かを評価するために、差スペクトルの積分ピークの強度をミカエリス－メンテン式に適合させた。特異的な相互作用により、差スペクトルにおけるシグナルの飽和効果が生じる。
分子動力学（ＭＤ）は、分子間の相互作用を原子論的レベルでシミュレートするためのインシリコ（ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ）アプローチである。ここでは、１つのニボルマブＦａｂ基、ヒスチジン緩衝液（１５ｍＭ当量）および賦形剤分子（約１９０ｍＭ当量）を含むシミュレーションを設定した。各賦形剤分子を別々のシミュレーションで試験した。シミュレーションセルは、ＭＯＥ ２０１９．０１０１ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ２０１９．０１０１；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｃａｎａｄａ，２０１７）を使用して設定し、シミュレーションはＮＡＭＤ ２．１２（Phillips, J. C. et al., J. Comp. Chem, 26:1781-1802 (2005)）を使用して実行した。
ＭＤの結果を、まず、Ｆａｂ基のいずれかの原子から水素結合距離（＜２Ａ）内にある賦形剤分子の数を計数することによって解析した。賦形剤の強く結合した相互作用ポーズを、より弱く結合したものから区別するために、クラスター解析を行って、別々の各賦形剤の類似した結合ポーズをグループ化し、それらのポーズがシミュレーションにおいてどの程度の頻度で占有されたかをランク付けした。
ＳＴＤ ＮＭＲの結果により、スクロースが最小のＫｄ（解離定数）値を有し、スクロースが、トレハロース、グリシンおよびマンニトール、ソルビトールおよびコハク酸塩と比較して、ニボルマブｍＡｂに対して最も強い相互作用を示すことが示される（図２６）。
図２７は、ＭＤシミュレーションの最後の８ｎｓ中のニボルマブＦａｂ基の２Å以内の糖分子の平均数を示す。異なる賦形剤の間には有意な差が見られ、スクロース分子が最も高度に相互作用し、グリシンの相互作用が最も弱い。相互作用の数の全体的な傾向は、スクロース＞マンニトール＝トレハロース＞グリシンである。スクロース分子はグリシンよりも５倍を上回る頻度で相互作用し、次に相互作用の数が多いマンニトールよりも相互作用が約５０％多い。これらの結果は質的にＮＭＲの結果と一致するが、ＳＴＤ－ＮＭＲ実験は相互作用の数だけでなく結合の強さに敏感であるため、本発明者らは、クラスター解析を使用してＭＤにおける相互作用の強さをさらに探索した。
図２８Ａ～２８Ｃは、クラスター解析によって各賦形剤について同定された固有の結合部位の位置を示す。視覚的にはこれらの賦形剤の間の違いは明らかであり、マンニトール（図２８Ｃ）、トレハロース（図２８Ｅ）、およびスクロース（図２８Ｄ）の結合部位の数は、ソルビトール（図２８Ｂ）およびグリシン（図２８Ａ）の結合部位よりもはるかに多く、これは図２７の傾向と一致する。図２９Ａ～２９Ｂは、各賦形剤について同定された固有の部位の数を示し、図２９Ａは弱－中程度の結合であり、図２９Ｂは強く結合した部位である。シミュレーションでは、スクロース、トレハロースおよびソルビトールのみが強く結合した部位を有し、トレハロースおよびソルビトールはそのような部位を１個有し、スクロースは７個有する。これらの部位のさらなる解析により、これらの強く結合したポーズにおいて、タンパク質と賦形剤分子との間に３～４個の水素結合が形成されることが示され、これらのポーズが非常に有利であり、ＳＴＤ－ＮＭＲの結果によって同定された交換部位の良い候補となり得ることが立証された。強く結合したトレハロースおよびソルビトール部位は、ヒンジ領域の近くにあるＦａｂの定常ドメイン内にあり、ヒンジ領域では完全ｍＡｂにおける結合を阻止するさらなる立体相互作用があり得ることは注目に値する。
ＮＭＲの結果は、グリシン、マンニトール、スクロース、トレハロース、ソルビトールおよびコハク酸塩と比較して、スクロースのみがニボルマブと強く相互作用／結合することを示唆する。ＭＤの結果は、研究したすべての糖がある程度相互作用し、その選好性はスクロース＞マンニトール≧トレハロース＞グリシン＞ソルビトールの順であることを示唆する。ＭＤクラスター解析により、スクロースおよびトレハロースのみが、Ｆａｂ上の露出された残基との非特異的および特異的相互作用によって安定化される強い結合相互作用を有することが示される。スクロースのみに対する強い結合部位の観察は、ＮＭＲ観察所見およびＭＤの結果、すなわち、スクロースの異なる挙動（Kamerzell, T.J. et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 63:1118-1159 (2011)）と相関しており、このため、スクロースはタンパク質を安定化するためのより優れた賦形剤となる。スクロース結合部位の総数が多いことは、スクロースが試験した分子のうちで最良の凝集阻害を示すことの理由の説明となり得る。
［実施例７］
ニボルマブを伴うさらなるヒアルロニダーゼ酵素の分析
ニボルマブ皮下製剤には、ヒアルロニダーゼ酵素（ｒＨｕＰＨ２０）が含まれる。本研究では、ニボルマブとｒＨｕＰＨ２０の代替的な類似体との適合性を評価する。代替的な酵素変異体を、現在の製剤組成：２０ｍＭヒスチジン（ｐＨ ６．０）、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ポリソルベート８０、５ｍＭメチオニン、５０μＭペンテト酸および２０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０中の１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブにおける安定性（例えば、５℃、２５℃または３５℃）の試験に供する。
ニボルマブ皮下製剤との併用について、ｒＨｕＰＨ２０のさまざまな代替的な類似体を評価する。検討される代替類似体の例としては、配列番号５～２６３に示されるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を有する酵素が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、配列番号９２に示されるアミノ酸配列を有するｒＨｕＰＨ２０の代替的な類似体を、現在の製剤組成：２０ｍＭヒスチジン（ｐＨ ６．０）、２５０ｍＭスクロース、０．０５％ポリソルベート８０、５ｍＭメチオニン、５０μＭペンテト酸およびｒＨｕＰＨ２０（例えば、２０００Ｕ／ｍＬ）中の１２０ｍｇ／ｍＬニボルマブにおける安定性試験に供することが考えられ、ここでｒＨｕＰＨ２０は配列番号９２に示されるアミノ酸配列を有する。
以下のものについて各時点で測定する：ｐＨ、タンパク濃度、およびＳＥＣ。選択された試料を、粒子状物質（ＨＩＡＣを使用）および酵素活性について検査する。ＰＳ－８０分析ならびにＣＤ－ＳＤＳおよびｉＣｉＥＦによる分析のために十分な試料を保管し、必要に応じて検査する。各時点について６ｍＬを分析用に調製する。
１１の時点をカバーするために、合計２２本のバイアルに試料当たり３ｍＬを充填する。これは、０．２２μＭ ＰＥＳフィルターを使用した濾過中の損失を考慮して、８０ｍＬの製剤を含む試料を調製することによって行われる。濾過した薬物製品を、脱パイロジェン処理した３ｃｃバイアル（Ｓｃｈｏｔｔ １型ガラス）に充填し、オートクレーブ処理した１３ｍｍのＤａｉｋｙｏ栓（Ｄ－２１－７Ｓ、Ｆｌｕｏｒｏｔｅｃをコーティングした血清）で栓をする。バイアルを圧着し、直立位置で静置する。

Claims (175)

  1. それを必要とする対象を処置する方法であって、（ｉ）ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合して、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との相互作用を阻害する抗体（それぞれ「抗ＰＤ－１抗体」または「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」）と、（ｉｉ）エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素とを含むある用量の医薬組成物を対象に皮下投与することを含み、用量が、１つまたは複数の皮下単位用量を含み、用量が、少なくとも約３００ｍｇから少なくとも約２４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、方法。
  2. 用量が、２つまたはそれ以上の皮下単位用量を含み、２つまたはそれ以上の皮下単位用量が、同時にまたは続けて投与される、請求項１に記載の方法。
  3. ２つまたはそれ以上の皮下単位用量が、続けて投与され、２つまたはそれ以上の皮下単位用量のそれぞれが、皮下単位用量の間の約５分間、約１０分間、約１５分間、約２０分間、約３０分間、約４５分間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約９時間、約１２時間、約１８時間、または約２４時間の間隔以内に投与される、請求項２に記載の方法。
  4. 用量が、約１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間ごとに投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 抗体が、抗ＰＤ－１抗体を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 抗体の用量が、約１週間ごとに投与される約２５０ｍｇから約６００ｍｇである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 抗体の用量が、約１週間ごとに投与される約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 抗体の用量が、約１週間ごとに投与される約３００ｍｇである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 抗体の用量が、約３００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む、請求項８に記載の方法。
  10. 抗体の用量が、約２ｍＬの総投与容量中に約３００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む、請求項８または９に記載の方法。
  11. 抗体の用量が、（ｉ）２つの皮下単位用量のそれぞれが約１５０ｍｇの抗体を含む、２つの皮下単位用量、または（ｉｉ）３つの皮下単位用量のそれぞれが約１００ｍｇの抗体を含む、３つの皮下単位用量を含む、請求項１０に記載の方法。
  12. （ｉ）２つの皮下単位用量が、対象の同じ身体部位に投与されるか、または（ｉｉ）３つの皮下単位用量のうちの少なくとも２つが、対象の同じ身体部位に投与される、請求項１１に記載の方法。
  13. 抗体の用量が、約２週間ごとに投与される約３００ｍｇから約９００ｍｇである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  14. 抗体の用量が、約２週間ごとに投与される約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、または約９００ｍｇである、請求項１３に記載の方法。
  15. 抗体の用量が、約２週間ごとに投与される約６００ｍｇである、請求項１３または１４に記載の方法。
  16. 抗体の用量が、単一の皮下単位用量を含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 抗体の用量が、２つ、３つ、または少なくとも４つの皮下単位用量を含む、請求項１５に記載の方法。
  18. 抗体の用量が、２つの皮下単位用量を含み、２つの皮下単位用量のそれぞれが、約３００ｍｇの抗体を含む、請求項１５または１７に記載の方法。
  19. ２つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つが、約２ｍＬを上回る総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 皮下単位用量のうちの少なくとも２つが、対象の同じ身体部位に投与される、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 抗体の用量が、約４週間ごとに投与される約９００ｍｇから約１５００ｍｇである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  22. 抗体の用量が、約４週間ごとに投与される約９００、約９５０、約１０００ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４９０ｍｇ、または約１５００ｍｇである、請求項２１に記載の方法。
  23. 抗体の用量が、約４週間ごとに投与される約１２００ｍｇである、請求項２１または２２に記載の方法。
  24. 抗体の用量が、単一の皮下単位用量を含む、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 抗体の用量が、２つ、３つ、４つ、６つ、または少なくとも８つの皮下単位用量を含む、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  26. 抗体の用量が、４つの皮下単位用量を含み、４つの皮下単位用量のそれぞれが、約３００ｍｇの抗体を含む、請求項２１～２３または２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. ４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つが、２ｍＬを上回る総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 皮下単位用量のうちの少なくとも２つが、対象の同じ身体部位に投与される、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. ２つ、３つ、４つ、６つ、または少なくとも８つの皮下単位用量が、同日に投与される、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 抗体が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  31. 抗体の用量が、約２週間ごとに投与される約９００ｍｇから約１８００ｍｇの抗体である、請求項３０に記載の方法。
  32. 抗体の用量が、約２週間ごとに投与される約９００、約９５０、約１０００、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４９０ｍｇ、約１５００ｍｇである、請求項３０または３１に記載の方法。
  33. 抗体の用量が、約２週間ごとに約１２００ｍｇである、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 用量が、約５ｍＬを上回る総投与容量中に約１２００ｍｇの単一の皮下単位用量を含む、請求項３０～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 用量が、２つ、３つ、４つ、６つ、または少なくとも８つの皮下単位用量を含む、請求項３０～３３のいずれか一項に記載の方法。
  36. 抗体の用量が、４つの皮下単位用量を含み、４つの皮下単位用量のそれぞれが、約３００ｍｇの抗体を含む、請求項３０～３３および２５のいずれか一項に記載の方法。
  37. ４つの皮下単位用量のうちの少なくとも１つが、約２ｍＬを上回る総容量中に約３００ｍｇの抗体を含む、請求項３６に記載の方法。
  38. 皮下単位用量のうちの少なくとも２つが、対象の同じ身体部位に投与される、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. ２つ、３つ、４つ、６つ、または少なくとも８つの皮下単位用量が、同日に投与される、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体とエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素とが、一緒に投与される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体とエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素とが、同時に投与される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
  42. 抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体とエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素とが、逐次的に投与される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
  43. 医薬組成物が、少なくとも約１，０００単位から少なくとも約３０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素の用量で投与される、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 医薬組成物が、少なくとも約１０００単位、少なくとも約１５００単位、少なくとも約２０００単位、少なくとも約２５００単位、少なくとも約３０００単位、少なくとも約３５００単位、少なくとも約４０００単位、少なくとも約４５００単位、少なくとも約５０００単位、少なくとも約６０００単位、少なくとも約７０００単位、少なくとも約８０００単位、少なくとも約９０００単位、少なくとも約１０，０００単位、少なくとも約１１，０００単位、少なくとも約１２，０００単位、少なくとも約１３，０００単位、少なくとも約１４，０００単位、少なくとも約１５，０００単位、少なくとも約１６，０００単位、少なくとも約１７，０００単位、少なくとも約１８，０００単位、少なくとも約１９，０００単位、少なくとも約２０，０００単位、少なくとも約２１，０００単位、少なくとも約２２，０００単位、少なくとも約２３，０００単位、少なくとも約２４，０００単位、少なくとも約２５，０００単位、少なくとも約２６，０００単位、少なくとも約２７，０００単位、少なくとも約２８，０００単位、少なくとも約２９，０００単位、または少なくとも約３０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素の用量で投与される、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 医薬組成物が、約４０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素の用量で投与される、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 医薬組成物が、（ｉ）約３００ｍｇの抗体、および（ｉｉ）約４０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素の用量で、約１週間ごとに１回投与される、請求項１～１２および４０～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 医薬組成物が、（ｉ）約６００ｍｇの抗体、および（ｉｉ）約８０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素の用量で、約２週間ごとに１回投与される、請求項１～２０および４０～４５のいずれか一項に記載の方法。
  48. 医薬組成物が、（ｉ）約１２００ｍｇの抗体、および（ｉｉ）約２０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素の用量で、約４週間ごとに１回投与される、請求項１～２９および４０～４５のいずれか一項に記載の方法。
  49. 医薬組成物が、（ｉ）約１２００ｍｇの抗体、および（ｉｉ）約８０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素の用量で、約２週間ごとに１回投与される、請求項１および３０～４５のいずれか一項に記載の方法。
  50. 医薬組成物が、（ｉ）約１８００ｍｇの抗体、および（ｉｉ）約１２，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素の用量で、約３週間ごとに１回投与される、請求項１および３０～４５のいずれか一項に記載の方法。
  51. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ヒアルロン酸を、ヘキソサミニドβ（１－４）または（１－３）結合にて切断する、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ヒアルロニダーゼＰＨ－２０（ＨｕＰＨ２０）、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、またはＨＹＡＬＰＳ１の触媒ドメインを含む、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、配列番号１のアミノ酸３６～４９０に対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ヒアルロニダーゼを含む、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、それらの任意の変異体および任意のアイソフォームからなる群から選択されるヒアルロニダーゼを含む、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ｒＨｕＰＨ２０またはその断片を含む、請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼまたはその断片に比べて、１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変ヒアルロニダーゼを含む、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼまたはその断片に比べて、αヘリックス領域内に１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変ヒアルロニダーゼを含む、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼまたはその断片に比べて、リンカー領域内に１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変ヒアルロニダーゼを含む、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が改変ヒアルロニダーゼを含み、１つまたは複数のＮ末端および／またはＣ末端アミノ酸が、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼまたはその断片に比べて欠失している、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が改変ｒＨｕＰＨ２０を含み、改変ｒＨｕＰＨ２０が、
    ｉ．野生型ｒＨｕＰＨ２０に比べて、αヘリックス領域内、リンカー領域内、もしくはαヘリックス領域およびリンカー領域の両方における１つもしくは複数のアミノ酸置換、
    ｉｉ．野生型ｒＨｕＰＨ２０に比べて、１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸の欠失、１つもしくは複数のＣ末端アミノ酸の欠失、もしくは１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸と１つもしくは複数のＣ末端アミノ酸との欠失；または
    ｉｉｉ．（ｉ）および（ｉｉ）の両方
    を含む、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ－０６８０、セミプリマブ、トリパリマブ、チスレリズマブ、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＴＳＲ－０４２、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－０００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される抗体を含む、請求項１～２９および４０～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 抗ＰＤ－１抗体が、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブと交差競合する、請求項６２に記載の方法。
  64. 抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブを含む、請求項６２に記載の方法。
  65. 抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブを含む、請求項６２に記載の方法。
  66. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＣＫ－３０１、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される抗体を含む、請求項１および３０～６１のいずれか一項に記載の方法。
  67. 対象が、がんに罹患している、請求項１～６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. がんが、扁平上皮癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、胃腸がん、腎がん、明細胞癌、卵巣がん、肝がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、腎細胞癌（ＲＣＣ）、前立腺がん、ホルモン不応性前立腺腺癌、甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、子宮頸部がん、胃がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸癌、頭頸部がん、胃がん、胚細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、黒色腫、骨がん、皮膚がん、子宮がん、肛門部がん、精巣がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、直腸がん、小児固形腫瘍、尿管がん、腎盂癌、中枢神経系新生物（ＣＮＳ）、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳がん、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、アスベストによって誘発されるものを含む環境誘発がん、ウイルス関連がんまたはウイルス由来のがん（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ関連またはＨＰＶ由来の腫瘍））、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。
  69. 医薬組成物が、オートインジェクターを使用して投与される、請求項１～６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 医薬組成物が、装着型ポンプを使用して投与される、請求項１～６８のいずれか一項に記載の方法。
  71. 医薬組成物が、約１０分間未満の皮下注入によって対象に投与される、請求項１～７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 医薬組成物が、約５分間未満の皮下注入によって対象に投与される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 医薬組成物が、少なくとも２つの抗酸化剤をさらに含む、請求項１～７２のいずれか一項に記載の方法。
  74. 少なくとも２つの抗酸化剤が、メチオニン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、アスコルビン酸、グリシン、ＤＴＰＡ、およびＥＤＴＡから選択される、請求項７３に記載の方法。
  75. 少なくとも２つの抗酸化剤が、（ｉ）メチオニンおよびＥＤＴＡ、または（ｉｉ）メチオニンおよびＤＴＰＡを含む、請求項７３または７４に記載の方法。
  76. 少なくとも２つの抗酸化剤が、少なくとも約１ｍＭから約２０ｍＭのメチオニンを含む、請求項７３～７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. 少なくとも２つの抗酸化剤が、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１．５ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約２．５ｍＭ、少なくとも約３ｍＭ、少なくとも約３．５ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ、少なくとも約４．５ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約５．５ｍＭ、少なくとも約６ｍＭ、少なくとも約６．５ｍＭ、少なくとも約７ｍＭ、少なくとも約７．５ｍＭ、少なくとも約８ｍＭ、少なくとも約８．５ｍＭ、少なくとも約９ｍＭ、少なくとも約９．５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１１ｍＭ、少なくとも約１２ｍＭ、少なくとも約１３ｍＭ、少なくとも約１４ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約１６ｍＭ、少なくとも約１７ｍＭ、少なくとも約１８ｍＭ、少なくとも約１９ｍＭ、または少なくとも約２０ｍＭのメチオニンを含む、請求項７３～７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. 少なくとも２つの抗酸化剤が、約５ｍＭのメチオニンを含む、請求項７３～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 少なくとも２つの抗酸化剤が、少なくとも約１０μＭから約２００μＭのＤＴＰＡを含む、請求項７３～７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 少なくとも２つの抗酸化剤が、少なくとも約１０μＭ、少なくとも約１５μＭ、少なくとも約２０μＭ、少なくとも約２５μＭ、少なくとも約３０μＭ、少なくとも約３５μＭ、少なくとも約４０μＭ、少なくとも約４５μＭ、少なくとも約５０μＭ、少なくとも約５５μＭ、少なくとも約６０μＭ、少なくとも約６５μＭ、少なくとも約７０μＭ、少なくとも約７５μＭ、少なくとも約８０μＭ、少なくとも約８５μＭ、少なくとも約９０μＭ、少なくとも約９５μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約１１０μＭ、少なくとも約１２０μＭ、少なくとも約１３０μＭ、少なくとも約１４０μＭ、少なくとも約１５０μＭ、少なくとも約１６０μＭ、少なくとも約１７０μＭ、少なくとも約１８０μＭ、少なくとも約１９０μＭ、または少なくとも約２００μＭのＤＴＰＡを含む、請求項７３～７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 少なくとも２つの抗酸化剤が、約５０μＭのＤＴＰＡを含む、請求項７３～８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 医薬組成物が、張性調節剤および／または安定剤をさらに含む、請求項１～８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. 張性調節剤および／または安定剤が、糖、アミノ酸、ポリオール、塩、またはそれらの組合せを含む、請求項６６に記載の方法。
  84. 張性調節剤および／または安定剤が、スクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、グリセロール、グリシン、ロイシン、イソロイシン、塩化ナトリウム、プロリン、アルギニン、ヒスチジン、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項８２または８３に記載の方法。
  85. 張性調節剤が、スクロースを含む、請求項８２～８４のいずれか一項に記載の方法。
  86. 医薬組成物が、少なくとも約１０ｍＭから少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む、請求項１～８５のいずれか一項に記載の方法。
  87. 医薬組成物が、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１１０ｍＭ、少なくとも約１２０ｍＭ、少なくとも約１３０ｍＭ、少なくとも約１４０ｍＭ、少なくとも約１５０ｍＭ、少なくとも約１６０ｍＭ、少なくとも約１７０ｍＭ、少なくとも約１８０ｍＭ、少なくとも約１９０ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭ、少なくとも約２１０ｍＭ、少なくとも約２２０ｍＭ、少なくとも約２３０ｍＭ、少なくとも約２４０ｍＭ、少なくとも約２５０ｍＭ、少なくとも約２６０ｍＭ、少なくとも約２７０ｍＭ、少なくとも約２８０ｍＭ、少なくとも約２９０ｍＭ、少なくとも約３００ｍＭ、少なくとも約３１０ｍＭ、少なくとも約３２０ｍＭ、少なくとも約３３０ｍＭ、少なくとも約３４０ｍＭ、少なくとも約３５０ｍＭ、少なくとも約３６０ｍＭ、少なくとも約３７０ｍＭ、少なくとも約３８０ｍＭ、少なくとも約３９０ｍＭ、少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約４１０ｍＭ、少なくとも約４２０ｍＭ、少なくとも約４３０ｍＭ、少なくとも約４４０ｍＭ、少なくとも約４５０ｍＭ、少なくとも約４６０ｍＭ、少なくとも約４７０ｍＭ、少なくとも約４８０ｍＭ、少なくとも約４９０ｍＭ、または少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む、請求項１～８６のいずれか一項に記載の方法。
  88. 医薬組成物が、約２５０ｍＭのスクロースを含む、請求項１～８７のいずれか一項に記載の方法。
  89. 医薬組成物が、緩衝剤をさらに含む、請求項１～８８のいずれか一項に記載の方法。
  90. 緩衝剤が、ヒスチジン、コハク酸塩、トロメタミン、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウムから選択される、請求項８９に記載の方法。
  91. 緩衝剤が、ヒスチジンを含む、請求項８９または９０に記載の方法。
  92. 医薬組成物が、少なくとも約５ｍＭから少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１～９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 医薬組成物が、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約２５ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約３５ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約４５ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、または少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１～９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 医薬組成物が、約２０ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１～９３のいずれか一項に記載の方法。
  95. 医薬組成物が、界面活性剤をさらに含む、請求項１～９４のいずれか一項に記載の方法。
  96. 界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびポロキサマー１８８からなる群から選択される、請求項９５に記載の方法。
  97. 界面活性剤が、ポリソルベート８０を含む、請求項９５または９６に記載の方法。
  98. 医薬組成物が、少なくとも約０．０１％ ｗ／ｖから少なくとも約０．１％ ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、請求項１～９７のいずれか一項に記載の方法。
  99. 医薬組成物が、少なくとも約０．０１％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０４％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０５％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０６％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０７％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０８％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０９％ ｗ／ｖ、または少なくとも約０．１％ ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、請求項１～９８のいずれか一項に記載の方法。
  100. 医薬組成物が、約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、請求項１～９９のいずれか一項に記載の方法。
  101. 医薬組成物が、
    （ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、
    （ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、
    （ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸、
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および
    （ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０
    を含む、請求項１～２９および４０～１００のいずれか一項に記載の方法。
  102. 医薬組成物が、
    （ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、
    （ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、
    （ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸、
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および
    （ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０
    を含む、請求項１～２９および４０～１００のいずれか一項に記載の方法。
  103. 医薬組成物が、
    （ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、
    （ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、
    （ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸、
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および
    （ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０
    を含む、請求項１～２９および４０～１００のいずれか一項に記載の方法。
  104. 医薬組成物が、
    （ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、
    （ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、
    （ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸、
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および
    （ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０
    を含む、請求項１～２９および４０～１００のいずれか一項に記載の方法。
  105. 医薬組成物が、約５．２から約６．８のｐＨで構成される、請求項１～１０４のいずれか一項に記載の方法。
  106. 医薬組成物が、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、または約６．８のｐＨで構成される、請求項１～１０５のいずれか一項に記載の方法。
  107. 医薬組成物が、約６．０のｐＨで構成される、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の方法。
  108. 請求項１～１０７のいずれか一項に記載の方法に使用するための医薬組成物。
  109. （ｉ）ＰＤ－１に特異的に結合する抗体（「抗ＰＤ－１抗体」）、（ｉｉ）エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素、および（ｉｉｉ）少なくとも２つの抗酸化剤を含む医薬組成物。
  110. 少なくとも約５０Ｕ／ｍＬから少なくとも約５０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む、請求項１０９に記載の医薬組成物。
  111. 少なくとも約５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約３００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約３５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約４００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約４５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約７５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約３０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約３５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約４０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約４５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約５０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約５５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約６０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約６５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約７０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約７５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約８０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約８５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約９０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約９５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１０，０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む、請求項１０９または１１０に記載の医薬組成物。
  112. 少なくとも約５００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む、請求項１０９～１１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  113. 少なくとも約１０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む、請求項１０９～１１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  114. 少なくとも約２０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む、請求項１０９～１１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  115. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ヒアルロン酸を、ヘキソサミニドβ（１－４）または（１－３）結合にて切断する、請求項１０９～１１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  116. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ヒアルロニダーゼＰＨ－２０（ＨｕＰＨ２０）、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、またはＨＹＡＬＰＳ１の触媒ドメインを含む、請求項１０９～１１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  117. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、配列番号１のアミノ酸３６～４９０に対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１０９～１１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  118. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ヒアルロニダーゼを含む、請求項１０９～１１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  119. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、それらの任意の変異体および任意のアイソフォームからなる群から選択されるヒアルロニダーゼを含む、請求項１０９～１１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  120. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ｒＨｕＰＨ２０またはその断片を含む、請求項１０９～１１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  121. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼまたはその断片に比べて、１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変ヒアルロニダーゼを含む、請求項１０９～１２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  122. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼまたはその断片に比べて、αヘリックス領域内に１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変ヒアルロニダーゼを含む、請求項１０９～１２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  123. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼまたはその断片に比べて、リンカー領域内に１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変ヒアルロニダーゼを含む、請求項１０９～１２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  124. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が改変ヒアルロニダーゼを含み、１つまたは複数のＮ末端および／またはＣ末端アミノ酸が、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼまたはその断片に比べて欠失している、請求項１０９～１２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  125. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が改変ｒＨｕＰＨ２０を含み、改変ｒＨｕＰＨ２０が、
    ｉ．野生型ｒＨｕＰＨ２０に比べて、αヘリックス領域内、リンカー領域内、もしくはαヘリックス領域およびリンカー領域の両方における１つまたは複数のアミノ酸置換、
    ｉｉ．野生型ｒＨｕＰＨ２０に比べて、１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸の欠失、１つもしくは複数のＣ末端アミノ酸の欠失、もしくは１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸と１つもしくは複数のＣ末端アミノ酸との欠失；または
    ｉｉｉ．（ｉ）および（ｉｉ）の両方
    を含む、請求項１０９～１２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  126. 少なくとも２つの抗酸化剤が、メチオニン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、アスコルビン酸、グリシン、ＤＴＰＡ、およびＥＤＴＡから選択される、請求項１０９～１２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  127. 少なくとも２つの抗酸化剤が、（ｉ）メチオニンおよびＥＤＴＡ、または（ｉｉ）メチオニンおよびＤＴＰＡを含む、請求項１０９または１２６に記載の医薬組成物。
  128. 少なくとも２つの抗酸化剤が、少なくとも約１ｍＭから約２０ｍＭのメチオニンを含む、請求項１０９～１２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  129. 少なくとも２つの抗酸化剤が、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１．５ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約２．５ｍＭ、少なくとも約３ｍＭ、少なくとも約３．５ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ、少なくとも約４．５ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約５．５ｍＭ、少なくとも約６ｍＭ、少なくとも約６．５ｍＭ、少なくとも約７ｍＭ、少なくとも約７．５ｍＭ、少なくとも約８ｍＭ、少なくとも約８．５ｍＭ、少なくとも約９ｍＭ、少なくとも約９．５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１１ｍＭ、少なくとも約１２ｍＭ、少なくとも約１３ｍＭ、少なくとも約１４ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約１６ｍＭ、少なくとも約１７ｍＭ、少なくとも約１８ｍＭ、少なくとも約１９ｍＭ、または少なくとも約２０ｍＭのメチオニンを含む、請求項１０９～１２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  130. 少なくとも２つの抗酸化剤が、約５ｍＭのメチオニンを含む、請求項１０９～１２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  131. 少なくとも２つの抗酸化剤が、少なくとも約１０μＭから約２００μＭのＤＴＰＡを含む、請求項１０９～１３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  132. 少なくとも２つの抗酸化剤が、少なくとも約１０μＭ、少なくとも約１５μＭ、少なくとも約２０μＭ、少なくとも約２５μＭ、少なくとも約３０μＭ、少なくとも約３５μＭ、少なくとも約４０μＭ、少なくとも約４５μＭ、少なくとも約５０μＭ、少なくとも約５５μＭ、少なくとも約６０μＭ、少なくとも約６５μＭ、少なくとも約７０μＭ、少なくとも約７５μＭ、少なくとも約８０μＭ、少なくとも約８５μＭ、少なくとも約９０μＭ、少なくとも約９５μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約１１０μＭ、少なくとも約１２０μＭ、少なくとも約１３０μＭ、少なくとも約１４０μＭ、少なくとも約１５０μＭ、少なくとも約１６０μＭ、少なくとも約１７０μＭ、少なくとも約１８０μＭ、少なくとも約１９０μＭ、または少なくとも約２００μＭのＤＴＰＡを含む、請求項１０９～１３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  133. 少なくとも２つの抗酸化剤が、約５０μＭのＤＴＰＡを含む、請求項１０９～１３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  134. 少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬから少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、請求項１０９～１３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  135. 少なくとも約１３５ｍｇ／ｍＬから少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、請求項１０９～１３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  136. 少なくとも約１０８ｍｇ／ｍＬから少なくとも約１３２ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、請求項１０９～１３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  137. 少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、請求項１０９～１３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  138. 約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、請求項１０９～１３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  139. 約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、請求項１０９～１３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  140. 張性調節剤および／または安定剤をさらに含む、請求項１０９～１３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  141. 張性調節剤および／または安定剤が、糖、アミノ酸、ポリオール、塩、またはそれらの組合せを含む、請求項１４０に記載の医薬組成物。
  142. 張性調節剤および／または安定剤が、スクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、グリセロール、グリシン、ロイシン、イソロイシン、塩化ナトリウム、プロリン、アルギニン、ヒスチジン、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１４０または１４１に記載の医薬組成物。
  143. 張性調節剤が、スクロースを含む、請求項１４０～１４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  144. 少なくとも約１０ｍＭから少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む、請求項１０９～１４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  145. 少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１１０ｍＭ、少なくとも約１２０ｍＭ、少なくとも約１３０ｍＭ、少なくとも約１４０ｍＭ、少なくとも約１５０ｍＭ、少なくとも約１６０ｍＭ、少なくとも約１７０ｍＭ、少なくとも約１８０ｍＭ、少なくとも約１９０ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭ、少なくとも約２１０ｍＭ、少なくとも約２２０ｍＭ、少なくとも約２３０ｍＭ、少なくとも約２４０ｍＭ、少なくとも約２５０ｍＭ、少なくとも約２６０ｍＭ、少なくとも約２７０ｍＭ、少なくとも約２８０ｍＭ、少なくとも約２９０ｍＭ、少なくとも約３００ｍＭ、少なくとも約３１０ｍＭ、少なくとも約３２０ｍＭ、少なくとも約３３０ｍＭ、少なくとも約３４０ｍＭ、少なくとも約３５０ｍＭ、少なくとも約３６０ｍＭ、少なくとも約３７０ｍＭ、少なくとも約３８０ｍＭ、少なくとも約３９０ｍＭ、少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約４１０ｍＭ、少なくとも約４２０ｍＭ、少なくとも約４３０ｍＭ、少なくとも約４４０ｍＭ、少なくとも約４５０ｍＭ、少なくとも約４６０ｍＭ、少なくとも約４７０ｍＭ、少なくとも約４８０ｍＭ、少なくとも約４９０ｍＭ、または少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む、請求項１０９～１４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  146. 約２５０ｍＭのスクロースを含む、請求項１０９～１４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  147. 緩衝剤をさらに含む、請求項１０９～１４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  148. 緩衝剤が、ヒスチジン、コハク酸塩、トロメタミン、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウムから選択される、請求項１４７に記載の医薬組成物。
  149. 緩衝剤が、ヒスチジンを含む、請求項１４７または１４８に記載の医薬組成物。
  150. 少なくとも約５ｍＭから少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１０９～１４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  151. 少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約２５ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約３５ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約４５ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、または少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１０９～１５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  152. 約２０ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１０９～１５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  153. 界面活性剤をさらに含む、請求項１０９～１５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  154. 界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびポロキサマー１８８からなる群から選択される、請求項１５３に記載の医薬組成物。
  155. 界面活性剤が、ポリソルベート８０を含む、請求項１５３または１５４に記載の医薬組成物。
  156. 少なくとも約０．０１％ ｗ／ｖから少なくとも約０．１％ ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、請求項１０９～１５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  157. 少なくとも約０．０１％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０４％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０５％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０６％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０７％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０８％ ｗ／ｖ、少なくとも約０．０９％ ｗ／ｖ、または少なくとも約０．１％ ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、請求項１０９～１５６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  158. 約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、請求項１０９～１５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  159. （ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、
    （ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、
    （ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸、
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および
    （ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０
    を含む、請求項１０９～１５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  160. （ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、
    （ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン、
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、
    （ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸、
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および
    （ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０
    を含む、請求項１０９～１５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  161. 約５．２から約６．８のｐＨで構成される、請求項１０９～１６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  162. 約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、または約６．８のｐＨで構成される、請求項１０９～１６１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  163. 約６．０のｐＨで構成される、請求項１０９～１６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  164. 第２の治療剤をさらに含む、請求項１～１６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  165. 第２の治療剤が抗体である、請求項１６４に記載の医薬組成物。
  166. 第２の治療剤がチェックポイント阻害剤である、請求項１６５に記載の医薬組成物。
  167. チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＮＫＧ２ａ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＭＩＣＡ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＴＧＦβ抗体、抗ＩＬ－１０抗体、抗ＩＬ－８抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗Ｆａｓリガンド抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗メソテリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＧＩＴＲ、またはそれらの任意の組合せである、請求項１６６に記載の医薬組成物。
  168. 請求項１０７～１６７のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む単位用量。
  169. （ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、
    （ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、
    （ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸、
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および
    （ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０
    を含む単位用量。
  170. （ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体、
    （ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース、
    （ｄ）約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸、
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン、および
    （ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０
    を含む単位用量。
  171. 請求項１０５～１６７のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項１６８～１７０のいずれか一項に記載の単位用量を含むバイアル。
  172. オートインジェクターである、請求項１７１に記載のバイアル。
  173. 請求項１０５～１６７のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項１６８～１７０のいずれか一項に記載の単位用量を含むオートインジェクター。
  174. 装着型ポンプである、請求項１７１に記載のバイアル。
  175. 請求項１０５～１６７のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項１６８～１７０のいずれか一項に記載の単位用量を含む装着型ポンプ。
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