JP2019514889A - 抗pd−l1および抗ctla−4抗体の共製剤を含む組成物 - Google Patents
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Abstract
本明細書に提供されるのは、抗PD−L1および抗CTLA−4抗体またはそれらの抗原結合断片の共製剤を含む組成物、ならびにかかる組成物を作製および使用する方法である。様々な態様において、抗PD−L1抗体デュルバルマブ(MEDI4736)および抗CTLA−4抗体トレメリムマブの安定な共製剤が提供される。【選択図】図1
Description
配列表
本願は、ASCII形式で電子的に提出されており、参照によりその全体が本明細書に援用される配列表を含む。2017年4月24日に作成された前記ASCIIコピーは、TRB7−300−WO−PCT_SL.txtと称され、サイズが8,464バイトである。
本願は、ASCII形式で電子的に提出されており、参照によりその全体が本明細書に援用される配列表を含む。2017年4月24日に作成された前記ASCIIコピーは、TRB7−300−WO−PCT_SL.txtと称され、サイズが8,464バイトである。
癌は、地球規模での主要な健康負担であり続ける。癌の治療における進歩にもかかわらず、特に既存の治療薬に対して抵抗性を示す進行性疾患または癌を有する患者では、より有効でありかつそれほど有毒でない治療法に対する満たされない医学的需要が引き続き存在している。
腫瘍対照における免疫系、特にT細胞媒介性細胞傷害性の役割は十分に理解されている。疾患の初期および後期の両方において、T細胞が癌患者における腫瘍の増殖および生存を制御するという証拠が増加している。しかし、腫瘍特異的T細胞応答は、癌患者において増加させかつ維持することが困難である。
現在まで多大な注目を浴びている2つのT細胞経路は、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA−4、CD152)およびプログラム細胞死リガンド1(PD−L1、B7−H1またはCD274としても公知である)を通じてシグナル伝達する。
CTLA−4は、活性化T細胞で発現され、CD28媒介性T細胞活性化に続いてT細胞応答のチェックを維持するためのコインヒビター(co−inhibitor)として機能する。CTLA−4は、TCR会合後のナイーブおよびメモリーT細胞の早期活性化の規模を調節し、抗腫瘍免疫および自己免疫の両方に影響する中心的阻害経路の一部であると考えられる。CTLA−4は、T細胞上で排他的に発現され、そのリガンドのCD80(B7.1)およびCD86(B7.2)の発現は、抗原提示細胞、T細胞および他の免疫介在細胞に主に制限される。CTLA−4シグナル伝達経路を遮断するアンタゴニスト抗CTLA−4抗体は、T細胞活性化を増強することが報告されている。1つのかかる抗体であるイピリムマブは、転移性メラノーマの治療について2011年にFDAによって認可された。別の抗CTLA−4抗体であるトレメリムマブは、進行性メラノーマの治療を意図した第III相試験で試験されたが、患者の全生存を当時の標準治療薬(テモゾロミドまたはダカルバジン)と比べて有意に増加させなかった。
PD−L1も、T細胞活性化の制御に関与する受容体およびリガンドの複雑系の一部である。正常組織内で、PD−L1は、T細胞、B細胞、樹状細胞、マクロファージ、間葉系幹細胞、骨髄由来肥満細胞および様々な非造血系細胞で発現される。その正常な機能は、その2つの受容体:プログラム細胞死1(PD−1またはCD279としても公知である)およびCD80(B7.1またはB7−1としても公知である)との相互作用を通じて、T細胞活性化と耐容性との間の平衡を調節することである。PD−L1は、腫瘍によっても発現され、複数の部位で作用し、腫瘍が宿主免疫系による検出および除去を回避することを促進する。PD−L1は、広範囲の癌において高頻度で発現される。一部の癌では、PD−L1の発現は、生存率低下および好ましくない予後に関連している。PD−L1とその受容体との間の相互作用を遮断する抗体は、PD−L1依存性免疫抑制効果を軽減し、インビトロで抗腫瘍T細胞の細胞傷害活性を増強することができる。デュルバルマブ(MEDI4736)は、PD−L1のPD−1およびCD80受容体の両方への結合を遮断する能力がある、ヒトPD−L1に特異的なヒトモノクローナル抗体である。
医学的治療の進歩にもかかわらず、癌患者の生存を改善することが困難であることは変わらない。併用免疫療法は、有効である可能性を有する。しかし、併用療法の現行の方法は、個別薬剤の分割投与を含む。例えば、送達を容易にするため、複数の治療用タンパク質を単一の製剤で投与することができれば有用で望ましいであろう。しかし、薬剤安定性、薬剤純度、薬物互換性、有効な用量濃度(例えば、薬力学的および/または薬物動態的パラメータを得るため;有害作用または薬剤毒性を回避するため)および/または互換性がある薬学的に許容できる賦形剤は、多剤製剤における重要な検討項目を表す。したがって、多剤製剤およびそれを作製する方法において緊急の需要が存在する。
本発明は、内部で2つのモノクローナル抗体(mAb)が異なるタンパク質濃度比で配合される堅固な共製剤(coformulation)設計空間を提供する。抗PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブ)および抗CTLA−4抗体(例えば、トレメリムマブ)は、個別に安定な製剤中に配合および混合されて、様々な抗PD−L1対抗CTLA−4濃度比で新しい液体および凍結乾燥共製剤の設計空間を実現した。
一態様では、本発明は、抗PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブ)またはその抗原結合断片と、抗CTLA−4抗体(例えば、トレメリムマブ)またはその抗原結合断片とを含有する組成物を提供し、ここで、抗PD−L1またはその抗原結合断片の濃度は、約18.7mg/mL〜約44.4mg/mLであり、抗CTLA−4抗体またはその抗原結合断片の濃度は、約2.2mg/mL〜約12.5mg/mLである。
別の態様では、本発明は、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含有する組成物を提供し、ここで、デュルバルマブまたはその抗原結合断片の濃度は、約18.7mg/mL〜約44.4mg/mLであり、トレメリムマブまたはその抗原結合断片の濃度は、約2.2mg/mL〜約12.5mg/mLである。
別の態様では、本発明は、約5.8のpHにおいて、約18.7mg/mLのデュルバルマブまたはその抗体断片、約12.5mg/mLのトレメリムマブまたはその抗体断片、約22mMのヒスチジン/ヒスチジン−HCl、約254mMのトレハロース二水和物、約0.17mMのEDTAおよび約0.02%w/vのPS80を含有するかまたはそれらからなる組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、約5.8のpHにおいて、約28.6mg/mLのデュルバルマブまたはその抗体断片、約8.6mg/mLのトレメリムマブまたはその抗体断片、約23mMのヒスチジン/ヒスチジン−HCl、約252mMのトレハロース二水和物、約0.12mMのEDTAおよび約0.02%w/vのPS80を含有するかまたはそれらからなる組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、約6.0のpHにおいて、約36.3mg/mLのデュルバルマブまたはその抗体断片、約5.5mg/mLのトレメリムマブまたはその抗体断片、約24mMのヒスチジン/ヒスチジン−HCl、約260mMのトレハロース二水和物、約0.07mMのEDTAおよび約0.02%w/vのPS80を含有するかまたはそれらからなる組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、約6.0のpHにおいて、約40.0mg/mLのデュルバルマブまたはその抗体断片、約4.0mg/mLのトレメリムマブまたはその抗体断片、約25mMのヒスチジン/ヒスチジン−HCl、約264mMのトレハロース二水和物、約0.05mMのEDTAおよび約0.02%w/vのPS80を含有するかまたはそれらからなる組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、約6.0のpHにおいて、約42.8mg/mLのデュルバルマブまたはその抗体断片、約2.9mg/mLのトレメリムマブまたはその抗体断片、約25mMのヒスチジン/ヒスチジン−HCl、約267mMのトレハロース二水和物、約0.04mMのEDTAおよび約0.02%w/vのPS80を含有するかまたはそれらからなる組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、約6.0のpHにおいて、約44.4mg/mLのデュルバルマブまたはその抗体断片、約2.2mg/mLのトレメリムマブまたはその抗体断片、約25mMのヒスチジン/ヒスチジン−HCl、約269mMのトレハロース二水和物、約0.03mMのEDTAおよび約0.02%w/vのPS80を含有するかまたはそれらからなる組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、約6.0のpHにおいて、約44.4mg/mLのデュルバルマブまたはその抗体断片、約2.2mg/mLのトレメリムマブまたはその抗体断片、約25mMのヒスチジン/ヒスチジン−HCl、約269mMのトレハロース二水和物、約0.03mMのEDTAおよび約0.02%w/vのPS80を含有するかまたはそれらからなる組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に詳述される任意の態様に従って組成物を作製する方法であって、抗PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブ)またはその抗原結合断片と、抗CTLA−4抗体(例えば、トレメリムマブ)またはその抗原結合断片とを混合して、約18.7mg/mL〜約44.4mg/mLの抗PD−L1抗体またはその抗原結合断片の濃度と、約2.2mg/mL〜約12.5mg/mLの抗CTLA−4抗体またはその抗原結合断片の濃度とを得るステップを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に詳述される任意の態様に従う組成物を対象(例えば、患者)に投与することを含む治療方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に詳述される任意の態様の方法において(例えば、固形腫瘍、癌、肺癌または非小細胞肺癌(NSCLC)の治療において)使用するための、本明細書に詳述される任意の態様に従う組成物と使用説明書とを含むキットを提供する。
本明細書に詳述される任意の態様の様々な実施形態では、抗PD−L1抗体またはその抗原結合断片の濃度は、約18.7mg/mL、28.6mg/mL、36.3mg/mL、40.0mg/mL、42.8mg/mLまたは44.4mg/mLである。本明細書に詳述される任意の態様の様々な実施形態では、抗CTLA−4抗体またはその抗原結合断片の濃度は、約2.2mg/mL、2.9mg/mL、4.0mg/mL、5.5mg/mL、8.6mg/mLまたは12.5mg/mLである。
本明細書に詳述される任意の態様の様々な実施形態では、抗PD−L1またはその抗原結合断片と、抗CTLA−4抗体またはその抗原結合断片との組み合わせ濃度は、約31.2mg/mL〜約46.6mg/mLである。特定の実施形態では、抗PD−L1またはその抗原結合断片と、抗CTLA−4抗体またはその抗原結合断片との組み合わせ濃度は、約31.2mg/mL、37.1mg/mL、41.8mg/mL、44.0mg/mL、45.7mg/mLまたは46.6mg/mLである。
本明細書に詳述される任意の態様の様々な実施形態では、抗PD−L1抗体またはその抗原結合断片対抗CTLA−4抗体またはその抗原結合断片の濃度比は、約15:10〜約20:1である。特定の実施形態では、抗PD−L1抗体またはその抗原結合断片対抗CTLA−4抗体またはその抗原結合断片の濃度比は、約15:10、10:3、20:3、10:1、15:1または20:1である。
本明細書に詳述される任意の態様の様々な実施形態では、抗PD−L1抗体は、デュルバルマブである。本明細書に詳述される任意の態様の様々な実施形態では、抗CTLA−4抗体は、トレメリムマブである。本明細書に詳述される任意の態様の様々な実施形態では、抗PD−L1抗体は、デュルバルマブであり、および抗CTLA−4抗体は、トレメリムマブである。
本明細書に詳述される任意の態様の様々な実施形態では、デュルバルマブまたはその抗原結合断片の濃度は、約18.7mg/mL、28.6mg/mL、36.3mg/mL、40.0mg/mL、42.8mg/mLまたは44.4mg/mLである。本明細書に詳述される任意の態様の様々な実施形態では、トレメリムマブまたはその抗原結合断片の濃度は、約2.2mg/mL、2.9mg/mL、4.0mg/mL、5.5mg/mL、8.6mg/mLまたは12.5mg/mLである。
本明細書に詳述される任意の態様の様々な実施形態では、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片との組み合わせ濃度は、約31.2mg/mL〜約46.6mg/mLである。特定の実施形態では、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片との組み合わせ濃度は、約31.2mg/mL、37.1mg/mL、41.8mg/mL、44.0mg/mL、45.7mg/mLまたは46.6mg/mLである。
本明細書に詳述される任意の態様の様々な実施形態では、デュルバルマブ対トレメリムマブの濃度比は、約15:10〜約20:1である。特定の実施形態では、濃度比は、約15:10、10:3、20:3、10:1、15:1または20:1である。
本明細書に詳述される任意の態様の様々な実施形態では、組成物は、ヒスチジン、ヒスチジン−HClまたはそれらの組み合わせを含有する。様々な実施形態では、ヒスチジン、ヒスチジン−HClまたはそれらの組み合わせの濃度は、約20mM〜約25mMである。
本明細書に詳述される任意の態様の様々な実施形態では、組成物は、トレハロース二水和物を含有する。特定の実施形態では、トレハロース二水和物の濃度は、約254mM〜約269mMである。
本明細書に詳述される任意の態様の様々な実施形態では、組成物は、エデト酸二ナトリウム二水和物(エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物)を含有する。特定の実施形態では、EDTAの濃度は、約0.03mM〜約0.27mMである。
本明細書に詳述される任意の態様の様々な実施形態では、組成物は、ポリソルベート80(PS80)を含有する。特定の実施形態では、ポリソルベート80の濃度は、約0.02パーセント重量/体積(%w/v)である。
本明細書に詳述される任意の態様の様々な実施形態では、組成物は、約6.0のpHを有する。
本明細書に詳述される任意の態様の様々な実施形態では、組成物は、静脈内注射のために配合される。本明細書に詳述される任意の態様の様々な実施形態では、対象は、固形腫瘍、癌、肺癌または非小細胞肺癌(NSCLC)の1つ以上を有する。本明細書に詳述される任意の態様の様々な実施形態では、組成物は、静脈内注射によって投与される。
定義
特に定義されない限り、本明細書で用いられるすべての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。以下の参考文献:Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2nd ed.1994);The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed.,1988);The Glossary of Genetics,5th Ed.,R.Rieger et al.(eds.),Springer Verlag(1991);およびHale&Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)は、本発明で用いられる用語の多くの一般的定義を当業者に提供する。本明細書で用いられるとき、以下の用語は、特に指定がない限り、下記のそれらに帰する意味を有する。
特に定義されない限り、本明細書で用いられるすべての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。以下の参考文献:Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2nd ed.1994);The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed.,1988);The Glossary of Genetics,5th Ed.,R.Rieger et al.(eds.),Springer Verlag(1991);およびHale&Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)は、本発明で用いられる用語の多くの一般的定義を当業者に提供する。本明細書で用いられるとき、以下の用語は、特に指定がない限り、下記のそれらに帰する意味を有する。
用語「1つの(a)」または「1つの(an)」実体は、その実体の1つ以上を指すことが認められるべきであり、例えば、「抗体」は、1つ以上の抗体を表すように理解される。そのように、用語「1つの(a)」(または「1つの(an)」)、「1つ以上」および「少なくとも1つ」は、本明細書中で交換可能に用いられ得る。
用語「抗体」は、本開示中で用いられるとき、免疫グロブリンまたはその断片もしくは誘導体を指し、それがインビトロで産生されるかまたはインビボで産生されるかとは無関係に、抗原−結合部位を含む任意のポリペプチドを包含する。この用語は、限定されないが、ポリクローナル、モノクローナル、単一特異性、多特異性、非特異性、ヒト化、一本鎖、キメラ、合成、組換え、ハイブリッド、突然変異および移植抗体を含む。本開示を意図して、「インタクトな抗体」のように用語「インタクトな」によって特に修飾されない限り、用語「抗体」は、Fab、F(ab’)2、Fv、scFv、Fd、dAbおよび抗原結合機能を保持する他の抗体断片などの抗体断片も含む。典型的には、かかる断片は、抗原結合ドメインを含むことになる。
用語「抗原結合ドメイン」、「抗原結合断片」および「結合断片」は、抗体と抗原との間の特異的結合に関与するアミノ酸を含む抗体分子の一部を指す。場合により、抗原が大きい場合、抗原結合ドメインは、抗原の一部のみに結合し得る。抗原結合ドメインとの特異的相互作用に関与する抗原分子の一部は、「エピトープ」または「抗原決定基」と称される。抗原結合ドメインは、典型的には抗体軽鎖可変領域(VL)および抗体重鎖可変領域(VH)を含むが、必ずしも両方を含む必要はない。例えば、いわゆるFd抗体断片は、VHドメインのみからなるが、依然としてインタクトな抗体の一部の抗原結合機能を保持する。
抗体の結合断片は、組換えDNA技術またはインタクトな抗体の酵素的もしくは化学的切断によって作製される。結合断片は、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fvおよび一本鎖抗体を含む。「二重特異性」または「二機能性」抗体以外の抗体は、その結合部位の各々を同一にすると理解される。パパイン酵素による抗体の消化は、抗原−結合活性を有しないが、結晶化する能力を有する、「Fab」断片および「Fc」断片としても知られる2つの同一の抗原結合断片をもたらす。ペプシン酵素による抗体の消化は、抗体分子の2つのアームが連結状態を維持し、2つの抗原結合部位を含むF(ab’)2断片をもたらす。F(ab’)2断片は、抗原を架橋する能力を有する。「Fv」は、本明細書で用いられるとき、抗原−認識および抗原−結合部位の両方を保持する抗体の最小断片を指す。「Fab」は、本明細書で用いられるとき、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖のCHIドメインを含む抗体の断片を指す。
用語「mAb」は、モノクローナル抗体を指す。本発明の抗体は、限定されないが、全天然抗体、二重特異性抗体;キメラ抗体;Fab、Fab’、一本鎖V領域断片(scFv)、融合ポリペプチドおよび非定型抗体を含む。
本開示では、「含む」、「含んでいる」、「含有している」および「有している」などは、米国特許法におけるそれらに帰する意味を有し得、「包含する」、「包含している」などを意味し得る一方、「本質的に〜からなる」または「〜を本質的に構成する」は、同様に米国特許法における帰する意味を有し、この用語は、制限がなく、列挙されるものの基本的または新規な特徴が列挙されるものを超える存在によって変更されない限り、列挙されるものを超える存在を許容するが、先行技術の実施形態を除外する。
「検出する」は、検出される分析物の存在、不在または量を同定することを指す。一実施形態では、分析物はタンパク質であり、検出方法では、タンパク質の物理化学的特性が評価される。
「有効量」は、患者における症状の寛解をもたらすかまたは所望の生物学的転帰を達成するのに十分な薬剤の用量または量を指す。一実施形態では、非小細胞肺癌(NSCLC)を治療するために有効量が用いられる。
「参照」は、比較の標準を意味する。一実施形態では、参照は、本明細書で用いられるとき、別のタンパク質と共配合されないタンパク質の物理化学的特性を指す。
本明細書に提供される範囲は、その範囲内の値のすべてについての略記であると理解される。例えば、1〜50の範囲は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49または50からなる群からの任意の数、数の組み合わせまたは部分範囲を含むように理解される。
特に記述されない限りまたは文脈から明らかでない限り、本明細書で用いられるとき、用語「または」は包括的であると理解される。特に記述されない限りまたは文脈から明らかでない限り、本明細書で用いられるとき、用語「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、単数または複数であると理解される。
特に記述されない限りまたは文脈から明らかでない限り、本明細書で用いられるとき、用語「約」は、当該技術分野で正常な許容の範囲内、例えば平均の2標準偏差内として理解される。約は、規定値の10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%または0.01%以内として理解され得る。文脈から特に明らかでない限り、本明細書に提供されるすべての数値は、約という用語によって修飾される。
本明細書における変数の任意の定義における化学基リストの列挙は、任意の単一の基または列記された基の組み合わせとしての変数の定義を含む。本明細書における変数または態様についての実施形態の列挙は、その実施形態を、任意の単一の実施形態としてまたはその任意の他の実施形態もしくは部分と組み合わせて含む。
本明細書に提供される任意の組成物または方法は、本明細書に提供される他の組成物および方法のいずれかの1つ以上と組み合わせることができる。
本発明は、少なくとも2つの抗体(例えば、抗PD−L1および抗CTLA−4抗体)の共製剤を含む組成物、ならびにかかる共製剤を作製および使用する方法を特徴とする。特に、この共製剤は、非経口的(例えば、静脈内)薬剤投与にとって有用である。
本発明は、少なくとも部分的には、内部に2つのモノクローナル抗体(例えば、抗PD−L1および抗CTLA−4抗体)が異なるタンパク質濃度比で配合される堅固な共製剤設計空間の発見に基づく。下記に詳細に報告される通り、異なるタンパク質濃度の抗PD−L1抗体デュルバルマブおよび抗CTLA−4抗体トレメリムマブを有する適合的で安定な共製剤を見出すための試験が実施された。
抗PD−L1および抗CTLA−4抗体が個別に安定な製剤中に配合された。混合時、最終共製剤は、2つの抗体間の標的最終タンパク質濃度比に基づいて変動した。異なるタンパク質濃度比で共配合された抗体の安定性特性は、対応する個別抗体の場合と比較された。意外にもかつ有利には、共製剤の抗体は、抗体の品質属性を撹乱することなく安定であり、かつ共製剤の賦形剤と適合できることが見出された。したがって、新しい液体共製剤の設計空間は、抗PD−L1抗体デュルバルマブおよび抗CTLA−4抗体トレメリムマブが異なるタンパク質濃度比である場合に得られた。本発明で確立される安定な共製剤は、10:1、15:1、15:10、20:1および20:3の抗PD−L1(デュルバルマブ)対抗CTLA−4(トレメリムマブ)濃度比を含む。したがって、これらの2つの抗体の共製剤が堅固であり、かつ2つの抗体の安定性がタンパク質濃度比の試験範囲にわたって維持されることが実証された。
抗体共製剤組成物
本発明は、抗PD−L1および抗CTLA−4抗体またはそれらの抗体断片を含む共製剤組成物を特徴とする。特定の実施形態では、抗PD−L1抗体デュルバルマブおよび抗CTLA−4抗体トレメリムマブは、共配合される。デュルバルマブ(MEDI4736)は、PD−L1のPD−1およびCD80への結合を遮断する選択的な高親和性のヒトIgG1モノクローナル抗体(mAb)である。進行する第1/2相試験では、デュルバルマブ単独療法は、進行性NSCLCを有する患者において、管理しやすい耐容性特性とともに持続的応答をもたらしている。デュルバルマブに関する開示は、米国特許第8,779,108号明細書および米国特許第9,493,565号明細書に見出すことができる。トレメリムマブ(CP−675,206)は、CTLA−4阻害を通じてT細胞活性を促進するが、制御性T細胞を直接的に枯渇させるように思われないCTLA−4の選択的なヒトIgG2 mAb阻害剤である。トレメリムアブに関する開示は、米国特許第6,682,736号明細書に見出すことができる。デュルバルマブおよびトレメリムマブの組み合わせは、2つの経路が非冗長的であることを示す強力な前臨床データに基づき、これは、両方を標的化することが相加的または相乗的効果を有し得ることを示唆する。本明細書で詳述される製剤において、組成物または製剤中の抗体または抗体断片は、所望の生物学的活性を保持し、かつ/または所望の物理化学的特性を保持することが注目されるべきである。様々な実施形態では、本開示の製剤は、水または1つ以上の好適な溶媒を含む。様々な実施形態では、水は蒸留される。特定の実施形態では、製剤は、1つ以上の追加的成分、例えば賦形剤を含む。好ましい実施形態では、本開示の抗体製剤は、無菌および/またはパイロジェンフリーであり、例えば対象への注射に適する。医薬組成物を調製するための方法は、当該技術分野で公知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)16th ed.(1980)(参照により本明細書に援用される)によって記載されている。
本発明は、抗PD−L1および抗CTLA−4抗体またはそれらの抗体断片を含む共製剤組成物を特徴とする。特定の実施形態では、抗PD−L1抗体デュルバルマブおよび抗CTLA−4抗体トレメリムマブは、共配合される。デュルバルマブ(MEDI4736)は、PD−L1のPD−1およびCD80への結合を遮断する選択的な高親和性のヒトIgG1モノクローナル抗体(mAb)である。進行する第1/2相試験では、デュルバルマブ単独療法は、進行性NSCLCを有する患者において、管理しやすい耐容性特性とともに持続的応答をもたらしている。デュルバルマブに関する開示は、米国特許第8,779,108号明細書および米国特許第9,493,565号明細書に見出すことができる。トレメリムマブ(CP−675,206)は、CTLA−4阻害を通じてT細胞活性を促進するが、制御性T細胞を直接的に枯渇させるように思われないCTLA−4の選択的なヒトIgG2 mAb阻害剤である。トレメリムアブに関する開示は、米国特許第6,682,736号明細書に見出すことができる。デュルバルマブおよびトレメリムマブの組み合わせは、2つの経路が非冗長的であることを示す強力な前臨床データに基づき、これは、両方を標的化することが相加的または相乗的効果を有し得ることを示唆する。本明細書で詳述される製剤において、組成物または製剤中の抗体または抗体断片は、所望の生物学的活性を保持し、かつ/または所望の物理化学的特性を保持することが注目されるべきである。様々な実施形態では、本開示の製剤は、水または1つ以上の好適な溶媒を含む。様々な実施形態では、水は蒸留される。特定の実施形態では、製剤は、1つ以上の追加的成分、例えば賦形剤を含む。好ましい実施形態では、本開示の抗体製剤は、無菌および/またはパイロジェンフリーであり、例えば対象への注射に適する。医薬組成物を調製するための方法は、当該技術分野で公知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)16th ed.(1980)(参照により本明細書に援用される)によって記載されている。
製剤のこれらの成分の各々の濃度および/または比率は、本明細書で詳述される。本開示では、特定の濃度の任意の組み合わせの本明細書に示される成分を含む製剤が検討されることが理解されるべきである。加えて、任意選択的に他の賦形剤を含み得る製剤について、これらの特徴の任意の組み合わせを含む製剤が記述において検討されることが理解されるべきである。
様々な実施形態では、組成物または共製剤は、抗PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブ)またはその抗体断片を約18.7mg/mL〜約44.4mg/mLの濃度で、および抗CTLA−4抗体(トレメリムマブ)またはその抗体断片を約2.2mg/mL〜約12.5mg/mLの濃度で含有する。他の実施形態では、組成物または共製剤は、抗PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブ)またはその抗体断片を約18.0mg/mL〜約45mg/mLの濃度で、および抗CTLA−4抗体(トレメリムマブ)またはその抗体断片を約2.0mg/mL〜約15.0mg/mLの濃度で含有する。特定の実施形態では、組成物または共製剤は、抗PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブ)またはその抗体断片を約18.7mg/mL、36.3mg/mL、40.0mg/mL、42.8mg/mLまたは44.4mg/mLの濃度で含有する。他の実施形態では、抗PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブ)またはその抗体断片の濃度は、約18.0、27.0、36.0または45.0mg/mLである。他の実施形態では、抗PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブ)またはその抗体断片の濃度は、約20.0、25.0、30.0、35.0、40.0または45.0mg/mLである。特定の実施形態では、組成物または共製剤は、抗CTLA−4抗体(例えば、トレメリムマブ)またはその抗体断片を約2.2mg/mL、2.9mg/mL、4.0mg/mL、5.5mg/mLまたは12.5mg/mLの濃度で含有する。他の実施形態では、抗CTLA−4抗体(例えば、トレメリムマブ)またはその抗体断片の濃度は、約2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、13.0、14.0または15.0mg/mLである。
具体的な実施形態では、組成物または共製剤は、約18.7mg/mLの抗PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブ)もしくはその抗体断片、および約12.5mg/mLの抗CTLA−4抗体(トレメリムマブ)もしくはその抗体断片;約36.3mg/mLの抗PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブ)もしくはその抗体断片、および約5.5mg/mLの抗CTLA−4抗体(トレメリムマブ)もしくはその抗体断片;約40.0mg/mLの抗PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブ)もしくはその抗体断片、および約4.0mg/mLの抗CTLA−4抗体(トレメリムマブ)もしくはその抗体断片;約42.8mg/mLの抗PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブ)もしくはその抗体断片、および約2.9mg/mLの抗CTLA−4抗体(トレメリムマブ)もしくはその抗体断片;または約44.4mg/mLの抗PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブ)もしくはその抗体断片、および約2.2mg/mLの抗CTLA−4抗体(トレメリムマブ)もしくはその抗体断片を含有する。
様々な実施形態では、抗PD−L1抗体(デュルバルマブ)またはその抗体断片対抗CTLA−4抗体(例えば、トレメリムマブ)またはその抗体断片のタンパク質濃度比は、約15:10〜約20:1である。特定の実施形態では、抗PD−L1抗体またはその抗体断片対抗CTLA−4抗体またはその抗体断片のタンパク質濃度比は、約15:10、20:3、10:1、15:1または20:1である。タンパク質濃度比を用いて、抗体のタンパク質濃度に対応する抗体の断片におけるタンパク質濃度を、例えば抗体とその抗体断片との間の分子量の差を考慮して得ることができることが当業者によって理解される。
一部の実施形態では、組成物または製剤は、ヒスチジンを約1mM〜約50mM、または約20mM〜約30mM、または約22mM〜約25mMの範囲の濃度で含有し得る。具体的な実施形態では、ヒスチジンの濃度は、約20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30mMである。ヒスチジンは、L−ヒスチジン、D−ヒスチジンまたはそれらの混合物の形態であり得る。ヒスチジンは、水和物の形態でもあり得る。ヒスチジンは、薬学的に許容できる塩、例えば塩酸塩(例えば、一塩酸塩および二塩酸塩)、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩などの形態で用いられ得る。ヒスチジンの純度は、少なくとも98%、または少なくとも99%、または少なくとも99.5%である必要がある。ヒスチジンは、約5.5〜約6.0のpHを有する溶液中の緩衝液として作用する。
組成物または製剤は、賦形剤、例えば糖類(例えば、スクロース、マンノース、トレハロースなど)、ポリオール(例えば、ツイーン)および/または糖アルコール(例えば、マンニトール、ソルビトールなど)をさらに含み得る。一実施形態では、賦形剤は糖類である。特定の実施形態では、糖類は、約200mM〜約300mM、または約225mM〜約275mM、約250mM〜約270mM、または約254〜約269mMの範囲の濃度のトレハロース(例えば、トレハロース二水和物)である。具体的な実施形態では、糖類(例えば、トレハロース二水和物)の濃度は、約250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269または270mMである。別の実施形態では、賦形剤はポリオールである。具体的な実施形態では、ポリオールは、約0.01%(w/v)〜約1.0%(w/v)または約0.02%(w/v)〜約0.05%(w/v)の範囲の濃度のポリソルベート(例えば、ポリソルベート80)である。具体的な実施形態では、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート80)の濃度は、約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%または1.0%(w/v)の濃度である。
組成物または製剤は、保存剤(例えば、抗菌性保存剤)をさらに含み得る。様々な実施形態では、組成物または製剤は、エデト酸二ナトリウム二水和物(エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物)を含む。特定の実施形態では、EDTAの濃度は、約0.01mM〜約0.3mM、約0.03〜約0.17または約0.03mM〜約0.3mMである。具体的な実施形態では、EDTAの濃度は、約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29または0.30mMである。
製剤のpHは、一般に特定の抗体(その抗体断片を含む)の等電点に等しいべきでなく、約4.0〜約7.0、約5.0〜約6.0または約5.5〜約6.0の範囲であり得る。特定の実施形態では、本開示の組成物または製剤は、約5.5、5.6、5.7、5.8、5.9または6.0のpHを有する。
様々な実施形態では、本開示の組成物または製剤は、抗PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブ)またはその抗体断片、抗CTLA−4抗体(トレメリムマブ)またはその抗体断片、水性担体(例えば、水)、トレハロース(例えば、トレハロース二水和物)、ヒスチジン(例えば、ヒスチジン/ヒスチジン−HCl)、ポリソルベート80およびEDTAを含む。特定の実施形態では、組成物または製剤は、表2に示される成分および量または濃度を含む。
具体的な実施形態では、組成物または製剤は、約5.8のpHにおいて、約18.7mg/mLのデュルバルマブまたはその抗体断片、約12.5mg/mLのトレメリムマブまたはその抗体断片、約22mMのヒスチジン/ヒスチジン−HCl、約254mMのトレハロース二水和物、約0.17mMのEDTAおよび約0.02%w/vのPS80を含むかまたはそれらからなる。
具体的な実施形態では、組成物または製剤は、約6.0のpHにおいて、約36.3mg/mLのデュルバルマブまたはその抗体断片、約5.5mg/mLのトレメリムマブまたはその抗体断片、約24mMのヒスチジン/ヒスチジン−HCl、約260mMのトレハロース二水和物、約0.07mMのEDTAおよび約0.02%w/vのPS80を含むかまたはそれらからなる。
具体的な実施形態では、組成物または製剤は、約6.0のpHにおいて、約40.0mg/mLのデュルバルマブまたはその抗体断片、約4.0mg/mLのトレメリムマブまたはその抗体断片、約25mMのヒスチジン/ヒスチジン−HCl、約264mMのトレハロース二水和物、約0.05mMのEDTAおよび約0.02%w/vのPS80を含むかまたはそれらからなる。
具体的な実施形態では、組成物または製剤は、約6.0のpHにおいて、約42.8mg/mLのデュルバルマブまたはその抗体断片、約2.9mg/mLのトレメリムマブまたはその抗体断片、約25mMのヒスチジン/ヒスチジン−HCl、約267mMのトレハロース二水和物、約0.04mMのEDTAおよび約0.02%w/vのPS80を含むかまたはそれらからなる。
具体的な実施形態では、組成物または製剤は、約6.0のpHにおいて、約44.4mg/mLのデュルバルマブまたはその抗体断片、約2.2mg/mLのトレメリムマブまたはその抗体断片、約25mMのヒスチジン/ヒスチジン−HCl、約269mMのトレハロース二水和物、約0.03mMのEDTAおよび約0.02%w/vのPS80を含むかまたはそれらからなる。
特定の実施形態では、本開示の製剤は、少なくとも6か月間にわたり、約23℃〜約27℃または約20℃〜約24℃の温度範囲で安定性を示す。加えてまたは代わりに、特定の実施形態では、製剤は、少なくとも6か月間、少なくとも1年間またはそれより長い期間にわたり、約2℃〜約8℃の温度範囲で安定である。加えてまたは代わりに、特定の実施形態では、製剤は、少なくとも1か月間および一部の実施形態では少なくとも3か月間にわたり、38℃〜約42℃の温度範囲で安定である。
安定性は、例えば、タンパク質濃度測定(例えば、280mMでの吸光度の測定またはイオン交換タイタークロマトグラフィー)または高性能サイズ排除クロマトグラフィー(HPSEC)によって評価され得る。特定の実施形態では、安定性は、純度のレベルの維持によって経時的に評価され得る。例えば、特定の実施形態では、本開示の共製剤は、HPSECによる測定によると、約2℃〜約8℃で貯蔵されるとき、純度/年において1%未満、0.8%未満、0.75%未満、0.7%未満、0.6%未満、0.5%未満またはさらに0.4%未満の減少を有する。一実施形態では、本開示の製剤は、断片および/または集合種の存在または不在を監視するHPSECによる測定によると、6か月または1年を超える有効期間を有する。
特定の実施形態では、本開示の共製剤組成物は、上記のような規定期間の貯蔵後、2℃〜8℃下で貯蔵されるとき、低レベルから検出不能レベルの集合および/または断片化を促進する。好ましくは、抗体(その抗体断片を含む)の5%以下、4%以下、3%以下、2%以下、1%以下、最も好ましくは0.5%以下が、上記のような規定期間の貯蔵後、HPSECによる測定によると、断片または集合体(可逆的または非可逆的)形態を形成する。集合および/または断片化は、例えば、外観検査、フロー顕微鏡、遠心分離、ゲル電気泳動(例えば、還元および非還元条件下)およびイオン交換クロマトグラフィーの1つ以上を含む様々なアッセイによって評価される。
さらに、本開示の共製剤組成物は、様々なアッセイによる評価によると、上記の条件下で貯蔵を延長する間、抗体(その抗体断片を含む)の生物学的活性をほとんど低下させない。例えば、免疫学的アッセイ、例えば酵素結合免疫吸着測定(ELISA)およびラジオイムノアッセイでは、抗体(その抗体断片を含む)が抗原に免疫特異的に結合する能力を測定することができる。抗体成分の効力は、幾つもの生物検定、例えば各抗体に特異的なレポーター遺伝子生物検定を用いて測定され得る。本開示の共製剤組成物は、上記規定期間の貯蔵後、製剤の貯蔵に先立つ初期の生物学的活性(例えば、抗原に結合する能力)の80%超、85%超、90%超、95%超、98%超、99%超、99.5%超、99.8%超または99.9%超の保持を促進する。一部の実施形態では、本開示の共製剤組成物は、上記規定期間の貯蔵後、貯蔵前の抗体を表す参照抗体と比べて生物学的活性の少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、少なくとも99.5%、少なくとも99.8%または少なくとも99.9%の保持を促進する。
治療方法
本開示の共製剤組成物は、例えば、医薬組成物の送達および/または貯蔵において有用である。一実施形態では、共製剤組成物は、抗PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブ)またはその抗原結合断片と、抗CTLA−4抗体(例えば、トレメリムマブ)またはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物を含む。プログラム細胞死1/プログラム細胞死リガンド1(PD−1/PD−L1)経路および細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA−4)経路遮断薬の組み合わせは2つの区画を標的にし、ここで、抗PD−L1/抗PD−1は、腫瘍微小環境内で作用し、T細胞機能の阻害を遮断する一方、抗CTLA−4は、リンパ系区画内で作用し、腫瘍反応性T細胞の数およびレパートリーを拡張する1,2。
本開示の共製剤組成物は、例えば、医薬組成物の送達および/または貯蔵において有用である。一実施形態では、共製剤組成物は、抗PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブ)またはその抗原結合断片と、抗CTLA−4抗体(例えば、トレメリムマブ)またはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物を含む。プログラム細胞死1/プログラム細胞死リガンド1(PD−1/PD−L1)経路および細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA−4)経路遮断薬の組み合わせは2つの区画を標的にし、ここで、抗PD−L1/抗PD−1は、腫瘍微小環境内で作用し、T細胞機能の阻害を遮断する一方、抗CTLA−4は、リンパ系区画内で作用し、腫瘍反応性T細胞の数およびレパートリーを拡張する1,2。
デュルバルマブ(MEDI4736)は、PD−L1のPD−1およびCD80への結合を遮断するが4、プログラム細胞死(PD−L2)に結合しないことで5、感受性動物モデルにおいて認められるPD−L2遮断に起因する潜在的な免疫関連毒性を回避する6,7、選択的な高親和性のヒトIgG1モノクローナル抗体(mAb)である。進行する第1/2相試験では、デュルバルマブ単独療法は、進行性NSCLCを有する患者において、管理しやすい耐容性特性とともに持続的応答をもたらしており、10mg/kg、2週毎(q2w)のデュルバルマブで確認された/未確認のORRは、PD−L1+患者において27%であり、PD−L1−患者において5%であった8。その試験では、最大耐容量(MTD)は、用量漸増相において到達されず、用量拡大コホートが10mg/kgの用量、q2wを用いて開始された8。トレメリムマブ(CP−675,206)は、CTLA−4の選択的なヒトIgG2 mAb阻害剤であり9、それは、CTLA−4阻害を通じてT細胞活性を促進するが、制御性T細胞を直接的に枯渇させるように思われない10。デュルバルマブおよびトレメリムマブの組み合わせは、2つの経路が非冗長的であることを示す強力な前臨床データに基づき、これは、両方を標的化することが相加的または相乗的効果を有し得ることを示唆する11。
「デュルバルマブ」(「MEDI4736」としても公知である)は、PD−L1ポリペプチドに選択的に結合する抗体またはその抗原結合断片を意味し、配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の少なくとも一部および/または配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の少なくとも一部を含む。
本明細書に提供される方法で用いられるデュルバルマブ(またはその抗原結合断片)に関する情報は、米国特許第8,779,108号明細書(その開示は、その全体が参照により本明細書に援用される)に見出すことができる。デュルバルマブの断片結晶化可能(Fc)ドメインは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)を媒介することに関与する補体成分C1qおよびFcγ受容体への結合を低減するIgG1重鎖の定常ドメイン内に三重突然変異を有する。デュルバルマブは、PD−L1に対して選択的であり、かつPD−L1のPD−1およびCD80受容体への結合を遮断する。デュルバルマブは、インビトロでヒトT細胞活性化のPD−L1媒介性抑制を軽減し得、T細胞依存性機構を介して異種移植片モデルにおける腫瘍増殖を阻害する。
デュルバルマブは、重鎖および軽鎖または重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。具体的な態様では、本明細書に提供される方法において用いるためのデュルバルマブまたはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。具体的な態様では、本明細書に提供される方法において用いるためのデュルバルマブまたはその抗原結合断片は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、配列番号3〜5のKabat定義のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含み、および軽鎖可変領域は、配列番号6〜8のKabat定義のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む。当業者であれば、当業者に公知のChothia定義、Abm定義または他のCDR定義を容易に同定することができるであろう。具体的な態様では、本明細書に提供される方法において用いるためのデュルバルマブまたはその抗原結合断片は、米国特許第8,779,108号明細書(その全体が参照により本明細書に援用される)に開示のような2.14H9OPT抗体の可変重鎖および可変軽鎖CDR配列を含む。
「トレメリムマブ」は、CTLA−4ポリペプチドに選択的に結合する抗体またはその抗原結合断片を意味し、配列番号9のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の少なくとも一部および/または配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の少なくとも一部を含む。例示的な抗CTLA−4抗体は、例えば、米国特許第6,682,736号明細書;米国特許第7,109,003号明細書;米国特許第7,123,281号明細書;米国特許第7,411,057号明細書;米国特許第7,824,679号明細書;米国特許第8,143,379号明細書;米国特許第7,807,797号明細書;および米国特許第8,491,895号明細書(トレメリムマブはその中の11.2.1である)(それらは参照により本明細書に援用される)に記載されている。トレメリムマブは、例示的な抗CTLA−4抗体である。トレメリムマブ配列は、下記の配列表に提供される。
本明細書に提供される方法において用いられるトレメリムマブ(またはその抗原結合断片)に関する情報は、米国特許第6,682,736号明細書に見出すことができる(11.2.1と称される場合、その開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。トレメリムマブ(CP−675,206、CP−675、CP−675206およびチシリムマブとも称される)は、CTLA−4に高度に選択的であり、かつCTLA−4のCD80(B7.1)およびCD86(B7.2)への結合を遮断するヒトIgG2モノクローナル抗体である。それは、インビトロで免疫活性化をもたらすことが示されており、トレメリムマブで治療された一部の患者は、腫瘍退縮を示している。
本明細書に提供される方法において用いるためのトレメリムマブおよびその抗原結合断片は、重鎖および軽鎖または重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。具体的な態様では、本明細書に提供される方法において用いるためのトレメリムマブまたはその抗原結合断片は、配列番号9のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。具体的な態様では、本明細書に提供される方法において用いるためのトレメリムマブまたはその抗原結合断片は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、配列番号11〜13のKabat定義のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含み、および軽鎖可変領域は、配列番号14〜16のKabat定義のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む。当業者であれば、当業者に公知のChothia定義、Abm定義または他のCDR定義を容易に同定することができるであろう。具体的な態様では、本明細書に提供される方法において用いるためのトレメリムマブまたはその抗原結合断片は、米国特許第6,682,736号明細書(その全体が参照により本明細書に援用される)に開示のような11.2.1抗体の可変重鎖および可変軽鎖CDR配列を含む。
用語「抗原結合断片」は、インタクトな抗体の一部を指し、かつ/またはインタクトな抗体の抗原決定可変領域を指す。抗体の抗原結合機能が完全長抗体の断片によって行われ得ることは公知である。抗体断片の例として、限定されないが、Fab、Fab’、F(ab’)2およびFv断片、線状抗体、一本鎖抗体、二重特異性抗体ならびに抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられる。
特定の態様では、固形腫瘍(例えば、NSCLC)を呈している患者に、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物が投与される。患者に投与される、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物の量は、患者の年齢、体重、臨床的評価、腫瘍量および/または主治医の判断を含む他の要素などの様々なパラメータに依存することになる。
本発明の共製剤組成物は、1回のみまたは低頻度に投与される一方、患者に利益をもたらし得る。さらなる態様では、患者にさらなる継続用量が投与される。継続用量は、患者の年齢、体重、臨床的評価、腫瘍量および/または主治医の判断を含む他の要素に応じて様々な時間間隔で投与され得る。
特定の態様では、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物が1回以上の用量(例えば、2、3またはより多くの用量)で患者に投与される。「複数回用量」は、2回以上の用量を意味する。特に、複数回用量製剤は、2、3、4、5、6、7、8、9、10または複数回用量で投与される。
デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物の投与間の間隔は、4週毎であり得る。デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物の投与間の間隔は、12週毎であり得る。デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物の投与間の間隔は、4週毎で6サイクル、次いで12週毎であり得る。
一部の実施形態では、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む少なくとも2用量の共製剤組成物が患者に投与される。一部の実施形態では、少なくとも3用量、少なくとも4用量、少なくとも5用量、少なくとも6用量、少なくとも7用量、少なくとも8用量、少なくとも9用量、少なくとも10用量または少なくとも15用量以上が患者に投与され得る。一部の実施形態では、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物は、4週の治療期間にわたり、8週の治療期間にわたり、16週の治療期間にわたり、20週の治療期間にわたり、24週の治療期間にわたりまたは1年以上の治療期間にわたり投与される。
特定の態様では、本明細書に提供される方法に従う、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物の投与は、非経口投与による。例えば、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物は、静脈内注入または皮下注射によって投与され得る。特定の実施形態では、投与は、静脈内注入による。
併用療法
本明細書に提供される通り、抗CTLA−4抗体および抗PD−L1抗体またはそれらの抗原結合断片を含む本発明の共製剤組成物を用いる、固形腫瘍を有する患者の治療は、相加的または相乗的効果をもたらし得る。本明細書で用いられるとき、用語「相乗的」は、治療薬の組み合わせ(例えば、抗CTLA−4抗体および抗PD−L1抗体またはそれらの抗原結合断片の組み合わせ)を指す。
本明細書に提供される通り、抗CTLA−4抗体および抗PD−L1抗体またはそれらの抗原結合断片を含む本発明の共製剤組成物を用いる、固形腫瘍を有する患者の治療は、相加的または相乗的効果をもたらし得る。本明細書で用いられるとき、用語「相乗的」は、治療薬の組み合わせ(例えば、抗CTLA−4抗体および抗PD−L1抗体またはそれらの抗原結合断片の組み合わせ)を指す。
治療薬の組み合わせ(例えば、抗CTLA−4抗体および抗PD−L1抗体またはそれらの抗原結合断片の組み合わせ)の相乗的効果は、治療薬の1つ以上のより低い用量での使用および/または前記治療薬の固形腫瘍を有する患者へのより低い頻度での投与を可能にする。治療薬をより低い用量で利用する能力および/または前記治療薬をより低い頻度で投与する能力により、固形腫瘍の治療における前記治療薬の有効性が低下することなく、前記治療薬の対象への投与に関連した毒性が低減される。さらに、相乗的効果により、固形腫瘍の管理、治療または寛解における治療薬の有効性の改善がもたらされ得る。治療薬の組み合わせの相乗的効果により、いずれかの単一の治療薬の使用に関連した有害なまたは望まれない副作用が回避または低減され得る。
併用療法では、抗CTLA−4抗体および抗PD−L1抗体またはそれらの抗原結合断片の組み合わせは、同じ医薬組成物(例えば、共製剤)中に含まれ得る。特定の態様では、本開示に従う医薬組成物は、薬学的に許容できる非毒性の滅菌担体、例えば生理食塩水、非毒性緩衝液、保存剤などを含む。好適な製剤は、治療方法において用いるため、本明細書中に開示される。
腫瘍応答を測定するためのアッセイ
本明細書に提供される治療方法は、腫瘍増殖を低減するか、遅延させるか、または安定化させ得る。一部の態様では、低減または遅延は、統計学的に有意であり得る。腫瘍増殖における低減は、ベースラインでの患者の腫瘍の増殖に対して、予想される腫瘍増殖に対して、大患者集団を基準とした予想される腫瘍増殖に対して、または対照集団の腫瘍増殖に対して比較することによって評価され得る。特定の態様では、腫瘍応答は、固形癌効果判定基準(RECIST)を用いて評価される。
本明細書に提供される治療方法は、腫瘍増殖を低減するか、遅延させるか、または安定化させ得る。一部の態様では、低減または遅延は、統計学的に有意であり得る。腫瘍増殖における低減は、ベースラインでの患者の腫瘍の増殖に対して、予想される腫瘍増殖に対して、大患者集団を基準とした予想される腫瘍増殖に対して、または対照集団の腫瘍増殖に対して比較することによって評価され得る。特定の態様では、腫瘍応答は、固形癌効果判定基準(RECIST)を用いて評価される。
特定の態様では、腫瘍応答は、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物の2回以上の用量での投与後に検出可能である。特定の態様では、腫瘍応答は、8週目に検出可能である。特定の態様では、腫瘍応答は、33週目に検出可能である。特定の態様では、腫瘍応答は、50週目に検出可能である。
特定の態様では、「客観的応答」(抗腫瘍活性に関する)は、確認された完全または部分寛解(CRまたはPR)と定義される。特定の態様では、24週目の「疾患制御」は、≧24週のCR、PRまたは安定疾患(SD)持続時間と定義される。24週目の奏効率(ORR)および疾患制御率(DCR)が評価され、95%信頼区間(CI)が正確な二項分布を用いて算出される。
特定の態様では、患者は、疾患制御(DC)を達成する。疾患制御は、完全寛解(CR)、部分寛解(PR)または安定疾患(SD)であり得る。
「完全寛解」(CR)、「部分寛解」(PR)および「安定疾患」(SD)は、下の表1に定義されるように判定され得る。
特定の態様では、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物の投与により、進行のない生存(PFS)が短縮し得る。
特定の態様では、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物の投与により、全生存(OS)が延長し得る。
一部の実施形態では、患者は、少なくとも1つの化学療法剤による治療を以前に受けている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも2つの化学療法剤による治療を以前に受けている。化学療法剤は、例えば、限定されないが、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブおよび/またはペメトレキセドであり得る。
一部の実施形態では、NSCLCは、少なくとも1つの化学療法剤に対して難治性または抵抗性を示す。一部の実施形態では、腫瘍は、少なくとも2つの化学療法剤に対して難治性または抵抗性を示す。腫瘍は、例えば、限定されないが、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブおよび/またはペメトレキセドの1つ以上に対して難治性または抵抗性を示す。一部の実施形態では、NSCLCは、PD−L1に対して陰性である。一部の実施形態では、NSCLCは、PD−L1に対して陽性である。
一部の実施形態では、患者は、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物の投与前に0または1の米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)(Oken MM,et al.Am.J.Clin.Oncol.5:649−55(1982))活動状態を有する。
本明細書に提供される方法によると、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物の投与により、望ましい薬物動態パラメータがもたらされ得る。総薬物暴露量は、「曲線下面積」(AUC)を用いて評価され得る。「AUC(τ)」は、投与間隔である時間0〜時間τのAUCを指す一方、「AUC(inf)」は、無限時間までのAUCを指す。投与により、デュルバルマブまたはその抗原結合断片で約600〜約3,000μg/mL*日、トレメリムマブまたはその抗原結合断片で約250〜約350μg/mL*日のAUC(τ)がもたらされ得る。投与により、デュルバルマブまたはその抗原結合断片で約60〜約300μg/mL、トレメリムマブまたはその抗原結合断片で約25〜約35μg/mLの最大観察濃度(Cmax)がもたらされ得る。投与により、デュルバルマブまたはその抗原結合断片で約5〜約40μg/mL、トレメリムマブまたはその抗原結合断片で約4〜約6μg/mLのCトラフ(最小血漿薬物濃度)がもたらされ得る。
本明細書に提供される通り、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物中のデュルバルマブまたはその抗原結合断片は、遊離(可溶性)PD−L1レベルも低下させ得る。遊離(可溶性)PD−L1は、(例えば、デュルバルマブにより)結合されないPD−L1を指す。一部の実施形態では、PD−L1レベルは、少なくとも65%低下する。一部の実施形態では、PD−L1レベルは、少なくとも80%低下する。一部の実施形態では、PD−L1レベルは、少なくとも90%低下する。一部の実施形態では、PD−L1レベルは、少なくとも95%低下する。一部の実施形態では、PD−L1レベルは、少なくとも99%低下する。一部の実施形態では、PD−L1レベルは、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物の投与後に検出不能である。
一部の実施形態では、PD−L1レベルは、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物の1回以上の投与後に少なくとも65%低下する。一部の実施形態では、PD−L1レベルは、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物の単回投与後に少なくとも80%低下する。一部の実施形態では、PD−L1レベルは、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物の単回投与後に少なくとも90%低下する。一部の実施形態では、PD−L1レベルは、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物の単回投与後に少なくとも95%低下する。一部の実施形態では、PD−L1レベルは、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物の単回投与後に少なくとも99%低下する。一部の実施形態では、PD−L1レベルは、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物の単回投与後に検出不能である。
本明細書に提供されるのは、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む共製剤組成物を用いて固形腫瘍非小細胞肺癌(NSCLC)を治療するための方法である。デュルバルマブおよびトレメリムマブの組み合わせは、非小細胞肺癌の治療時に有効である。本発明は、少なくとも一部にはこれらの発見に基づく。提供される方法は、非小細胞肺癌(NSCLC)を治療するため、共製剤組成物として、デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを有効量で投与するステップを含む。
NSCLCには、3つの主なサブタイプ:扁平上皮癌、腺癌および大細胞(未分化)癌がある。他のサブタイプとして、腺扁平上皮癌および肉腫様癌が挙げられる。NSCLCは、KRAS中または上皮成長因子受容体中の突然変異を含み得る。かかる突然変異は、当該技術分野で公知であり、例えば、Riely et al.,Proc Am Thorac Soc.2009 Apr 15;6(2):201−5(参照により本明細書に援用される)に記載されている。
肺癌(例えば、非小細胞肺癌)を患う対象は、治療方法を選択する過程でPD−L1ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの発現について試験され得る。(例えば、CtまたはIHC−Mスコアによる定義として)PD−L1が陰性である腫瘍を有するとして、または参照レベルに対して低下したレベルもしくは検出不能レベルのPD−L1を有するとして同定された患者は、抗PD−L1抗体およびトレメリムマブの組み合わせを用いた治療に対する応答性として同定される。かかる患者には、デュルバルマブまたはその抗原結合断片がトレメリムマブまたはその抗原結合断片と組み合わせて投与される。
本発明の実施では、別段の指示がない限り、当業者の範囲内で周知である分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の通常技術が利用される。かかる技術は、文献、例えば、“Molecular Cloning:A Laboratory Manual”,second edition(Sambrook,1989);“Oligonucleotide Synthesis”(Gait,1984);“Animal Cell Culture”(Freshney,1987);“Methods in Enzymology”“Handbook of Experimental Immunology”(Weir,1996);“Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells”(Miller and Calos,1987);“Current Protocols in Molecular Biology”(Ausubel,1987);“PCR:The Polymerase Chain Reaction”,(Mullis,1994);“Current Protocols in Immunology”(Coligan,1991)において十分に説明される。これらの技術は、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドの作製に適用可能であり、したがって本発明を作製および実施する場合に考慮され得る。特定の実施形態にとって特に有用な技術は、後続するセクションにおいて考察されることになる。
以下の実施例は、共製剤組成物をどのように作製および使用するか、ならびに本発明の治療方法についての完全な開示および説明を当業者に提供するために提示され、本発明者らがその発明と見なす範囲を限定することは意図されない。
実施例1:デュルバルマブおよびトレメリムマブ共製剤の安定性評価
材料
試験に用いるすべての材料は、米国薬局方(USP)または三極薬局方適合(Multicompendial)グレードのものであった。すべての溶液および緩衝液は、米国薬局方(USP)水または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)水を用いて調製し、さらに使用前に0.2μmのPVDFフィルター(Millipore,Millex GV,SLG033RB)を通して濾過した。この試験では、MedImmune(Gaithersburg,MD)によって作製された高純度の抗PD−L1抗体(デュルバルマブ)および抗CTLA−4抗体(トレメリムマブ)を用いた。すべての試料は、Biosafety Cabinet Hood(BSC)において無菌条件下で調製した。
材料
試験に用いるすべての材料は、米国薬局方(USP)または三極薬局方適合(Multicompendial)グレードのものであった。すべての溶液および緩衝液は、米国薬局方(USP)水または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)水を用いて調製し、さらに使用前に0.2μmのPVDFフィルター(Millipore,Millex GV,SLG033RB)を通して濾過した。この試験では、MedImmune(Gaithersburg,MD)によって作製された高純度の抗PD−L1抗体(デュルバルマブ)および抗CTLA−4抗体(トレメリムマブ)を用いた。すべての試料は、Biosafety Cabinet Hood(BSC)において無菌条件下で調製した。
方法および結果
選択した時点で、フロー顕微鏡(Microflow Imager(商標))、バイオアナライザー、イオン交換クロマトグラフィー(IEC)および効力について必要に応じて評価した。
選択した時点で、フロー顕微鏡(Microflow Imager(商標))、バイオアナライザー、イオン交換クロマトグラフィー(IEC)および効力について必要に応じて評価した。
外観
3cc、13mmのガラスバイアル中の試料の外観を、Ph.Eur.(各々、セクション2.9.20、2.2.1および2.2.2)からの適応した手順に従い、外観検査ステーションで可視粒子、透明性/乳白光および色について評価した。肉眼で見ることができない粒子(SVP)数は、Microflow Imager(商標)、MFI(商標)(Proteinsimple,Ontario,Canada)を用いてフロー顕微鏡によって測定した。不規則な肉眼で見ることができないタンパク質性粒子を球状気泡から識別するため、0.85以下のソフトウェアアスペクト比を用いて生カウントを処理した。
3cc、13mmのガラスバイアル中の試料の外観を、Ph.Eur.(各々、セクション2.9.20、2.2.1および2.2.2)からの適応した手順に従い、外観検査ステーションで可視粒子、透明性/乳白光および色について評価した。肉眼で見ることができない粒子(SVP)数は、Microflow Imager(商標)、MFI(商標)(Proteinsimple,Ontario,Canada)を用いてフロー顕微鏡によって測定した。不規則な肉眼で見ることができないタンパク質性粒子を球状気泡から識別するため、0.85以下のソフトウェアアスペクト比を用いて生カウントを処理した。
異なるデュルバルマブ対トレメリムマブ濃度比での混合時、最終賦形剤濃度およびpHは変動した。異なる濃度比での様々な立体構造の最終的な製剤組成物を表2に示す。
異なるデュルバルマブ対トレメリムマブ濃度比で共配合した試料の安定性を評価し、デュルバルマブ単独またはトレメリムマブ単独の場合と比較した。試験期間にわたり、いずれの安定性試験でも明らかな可視粒子形成は認められなかった。
図1〜5は、共製剤の、5、25または40℃における、異なるデュルバルマブ対トレメリムマブ濃度比でのデュルバルマブ単独またはトレメリムマブ単独と比べたときの純度低下率を図示する。図示のように、共配合した試料の純度低下率は、デュルバルマブ単独またはトレメリムマブ単独の場合に類似した(図1〜3は水性製剤を示し、図4および5は凍結乾燥製剤を示す)。
図6〜11は、2〜8℃のインキュベーション下における、共配合した試料の、異なるデュルバルマブ対トレメリムマブ濃度比でのデュルバルマブ単独と比べたときの肉眼で見ることができない粒子数を示す。肉眼で見ることができない粒子(SVP)は、Microflow Imager(商標)(MFI(商標))によって測定した。全体として、すべての試料においてSVP数の有意な増加は検出されなかった。
サイズ排除クロマトグラフィーによる純度測定
タンパク質純度を、280nmでのUV検出を伴う、TSK−GEL G3000SWXLカラム(Tosoh Bioscience LLC,Mongomeryville,PA)を用いる高性能サイズ排除クロマトグラフィー(HPSEC)によって測定した。0.1Mリン酸ナトリウム、0.1M硫酸ナトリウムおよび0.05%(w/v)アジ化ナトリウムを含有するpH6.8の移動相を用いた20分間にわたる1.0mL/分の流速を用いて、試料をアッセイした。
タンパク質純度を、280nmでのUV検出を伴う、TSK−GEL G3000SWXLカラム(Tosoh Bioscience LLC,Mongomeryville,PA)を用いる高性能サイズ排除クロマトグラフィー(HPSEC)によって測定した。0.1Mリン酸ナトリウム、0.1M硫酸ナトリウムおよび0.05%(w/v)アジ化ナトリウムを含有するpH6.8の移動相を用いた20分間にわたる1.0mL/分の流速を用いて、試料をアッセイした。
製剤安定性試験
上記の通り、一連の共配合したデュルバルマブおよびトレメリムマブ混合物を清澄なガラスバイアル(3cc、13mm)に充填した。スクリーニングを促進するため、試料を40℃/75%RHで安定状態に置いた。より長期の安定性試験では、促進された40℃条件に加えて、試験を25℃/60%RHおよび2〜8℃でも実施した。バイアルの外観について目視検査し、試料をHPSECによって分析した。
上記の通り、一連の共配合したデュルバルマブおよびトレメリムマブ混合物を清澄なガラスバイアル(3cc、13mm)に充填した。スクリーニングを促進するため、試料を40℃/75%RHで安定状態に置いた。より長期の安定性試験では、促進された40℃条件に加えて、試験を25℃/60%RHおよび2〜8℃でも実施した。バイアルの外観について目視検査し、試料をHPSECによって分析した。
イオン交換クロマトグラフィーによるタンパク質濃度測定(IEC_濃度)
イオン交換タイタークロマトグラフィーを用いて、デュルバルマブおよびトレメリムマブのタンパク質濃度および比を定量した。共配合した試料をイオン交換カラムに周囲カラム温度で注射し、塩勾配で溶出した。タンパク質濃度は、分光光度計(Agilent UV−Vis分光光度計)を用いて280mMで吸光度を測定することによって測定した。1.52(mg/mL)−1cm−1および1.43(mg/mL)−1cm−1で測定された消衰係数を用いて、デュルバルマブおよびトレメリムマブにおけるタンパク質濃度を各々計算した。共製剤濃度について、計算された消衰係数は、表3に示すようなタンパク質濃度比に基づいて得られた。
イオン交換タイタークロマトグラフィーを用いて、デュルバルマブおよびトレメリムマブのタンパク質濃度および比を定量した。共配合した試料をイオン交換カラムに周囲カラム温度で注射し、塩勾配で溶出した。タンパク質濃度は、分光光度計(Agilent UV−Vis分光光度計)を用いて280mMで吸光度を測定することによって測定した。1.52(mg/mL)−1cm−1および1.43(mg/mL)−1cm−1で測定された消衰係数を用いて、デュルバルマブおよびトレメリムマブにおけるタンパク質濃度を各々計算した。共製剤濃度について、計算された消衰係数は、表3に示すようなタンパク質濃度比に基づいて得られた。
イオン交換クロマトグラフィー(IEC)による電荷アイソフォームの測定
イオン交換クロマトグラフィー(IEC)を用いて、電荷アイソフォーム、具体的にはトレメリムマブの電荷異質性を測定した。共配合した試料をイオン交換カラムに周囲カラム温度で注射し、塩勾配で溶出した。溶出されたタンパク質を、220nmでのUV吸光度を用いて検出した。共製剤中の各成分の%面積ならびにピーク前(酸性変異体)、主要ピークおよびピーク後(塩基性変異体)に関する結果を報告した。
イオン交換クロマトグラフィー(IEC)を用いて、電荷アイソフォーム、具体的にはトレメリムマブの電荷異質性を測定した。共配合した試料をイオン交換カラムに周囲カラム温度で注射し、塩勾配で溶出した。溶出されたタンパク質を、220nmでのUV吸光度を用いて検出した。共製剤中の各成分の%面積ならびにピーク前(酸性変異体)、主要ピークおよびピーク後(塩基性変異体)に関する結果を報告した。
還元および非還元ゲル電気泳動
断片化は、変性、非還元条件下および変性、還元条件下でゲル電気泳動によって測定した。分析前に試験試料を同じ濃度に調整し、ジチオトレイトール(還元)またはN−エチルマレイミド(非還元;試料は変性およびアルキル化された)の存在下でSDS変性試料緩衝液と混合した。還元条件下での分析では、試料をその重鎖種および軽鎖種に変性および還元させた。アルキル化または還元試料を、ふるい分けポリマーおよび蛍光色素を充填したチップ上に負荷した。帯電したタンパク質種は、電気泳動的に電圧勾配によって駆動される。一定の質量対電荷比およびふるい分けポリマーマトリックスの存在に基づき、帯電したタンパク質種をサイズによって分離する。タンパク質−色素複合体は、レーザー誘導蛍光によって検出した。データを電気泳動図に変換し、ピーク面積を定量化し、純度および断片化レベルを判定した。還元ゲル電気泳動における結果は、重鎖+軽鎖のピーク面積百分率およびパーセント不純物として報告する。非還元ゲル電気泳動における結果は、パーセント主要ピークおよびパーセント断片として報告する。
断片化は、変性、非還元条件下および変性、還元条件下でゲル電気泳動によって測定した。分析前に試験試料を同じ濃度に調整し、ジチオトレイトール(還元)またはN−エチルマレイミド(非還元;試料は変性およびアルキル化された)の存在下でSDS変性試料緩衝液と混合した。還元条件下での分析では、試料をその重鎖種および軽鎖種に変性および還元させた。アルキル化または還元試料を、ふるい分けポリマーおよび蛍光色素を充填したチップ上に負荷した。帯電したタンパク質種は、電気泳動的に電圧勾配によって駆動される。一定の質量対電荷比およびふるい分けポリマーマトリックスの存在に基づき、帯電したタンパク質種をサイズによって分離する。タンパク質−色素複合体は、レーザー誘導蛍光によって検出した。データを電気泳動図に変換し、ピーク面積を定量化し、純度および断片化レベルを判定した。還元ゲル電気泳動における結果は、重鎖+軽鎖のピーク面積百分率およびパーセント不純物として報告する。非還元ゲル電気泳動における結果は、パーセント主要ピークおよびパーセント断片として報告する。
20:1比で共配合したデュルバルマブ/トレメリムマブの主要ピークの純度および相対的断片化を判定するため、共配合した材料を5℃、25℃および40℃で12か月間貯蔵した。図15〜20は、20:1比で共配合したデュルバルマブおよびトレメリムマブの、デュルバルマブまたはトレメリムマブ単独と比べたときの断片化特性を示す。様々な時点で、共配合した材料、デュルバルマブ単独およびトレメリムムブ単独の主要ピークの純度を還元(図15〜17)および非還元(図18〜20)ゲル電気泳動によって評価し、断片化のレベルを評価した。図示のように、共配合した材料は、各抗体単独と類似したパーセント純度を示した。純度のさらなる評価として、20:1比で共配合したデュルバルマブ/トレメリムマブ、デュルバルマブ単独およびトレメリムマブ単独の主要ピークのタンパク質濃度を、2℃〜8℃で最大6か月にわたるインキュベーション後、A280およびイオン交換タイタークロマトグラフィーによって測定した(表4)。結果によると、共製剤における断片形成がデュルバルマブ単独またはトレメリムマブ単独の場合と類似することが示された。
鉄イオンスパイク試験
エデト酸二ナトリウム(EDTA)の存在下または不在下でのトレメリムマブの安定性に対する鉄イオンの影響についても試験した。鉄イオン添加ストックを、鉄(II)塩化物(Alfa Aesar,Ward Hill,MA)をHPLC水に溶解させることによって作製し、1000ppmの鉄イオン原液を得て、それを試料にさらに添加し、最終的な望ましい鉄イオン濃度を得た。20:1製剤組成物(25mMのHis/His−HCl、270mMのトレハロース二水和物、0.02%[w/v]のポリソルベート80、pH6.0)中、0.03mMのEDTAの存在下または不在下での2mg/mLのトレメリムマブ単独の試料に鉄イオン(0、100、200、500または1000ppb)を添加し、それらを5、25または40℃でインキュベートした。試料は、必要に応じてHPSEC、cIEF、CGEによって分析した。
エデト酸二ナトリウム(EDTA)の存在下または不在下でのトレメリムマブの安定性に対する鉄イオンの影響についても試験した。鉄イオン添加ストックを、鉄(II)塩化物(Alfa Aesar,Ward Hill,MA)をHPLC水に溶解させることによって作製し、1000ppmの鉄イオン原液を得て、それを試料にさらに添加し、最終的な望ましい鉄イオン濃度を得た。20:1製剤組成物(25mMのHis/His−HCl、270mMのトレハロース二水和物、0.02%[w/v]のポリソルベート80、pH6.0)中、0.03mMのEDTAの存在下または不在下での2mg/mLのトレメリムマブ単独の試料に鉄イオン(0、100、200、500または1000ppb)を添加し、それらを5、25または40℃でインキュベートした。試料は、必要に応じてHPSEC、cIEF、CGEによって分析した。
図21〜26は、5、25または40℃における、異なるレベルの鉄イオンを伴う、0.03mMのEDTAの存在下または不在下でのトレメリムマブの単量体純度低下を示す。40℃での単量体純度百分率は、鉄イオンのレベル上昇とともに経時的に減少した。EDTAの存在下において、5および25℃の両方で、最大1ppmの鉄イオンに伴い、最大9か月にわたり有意な純度低下は認められなかった。しかし、EDTAが不在のとき、5℃または25℃のいずれかで3か月間のインキュベート後、すべての試験レベルにおいて、鉄イオンを有する試料で純度低下が検出された。
図27〜29は、異なるレベルの鉄イオンを伴う、EDTAの存在下でのトレメリムマブにおけるcIEFによる酸性ピーク特性を示す。予想通り、酸性ピークは、上昇した温度でインキュベートすると増加した。しかし、異なるレベルの鉄イオンを有する試料における有意差は認められなかった。EDTAが存在するとき、最大1ppmの鉄イオンを有する試料では、5℃で最大3か月にわたり、鉄イオンを有しない試料と比べて有意な酸性ピークの増加は認められなかった。
図30〜31は、EDTAが存在するときの、異なるレベルの鉄イオンを有するトレメリムマブの断片化特性を示す。5℃および25℃の両方において、異なるレベルの鉄イオンを有する試料では、最大6か月にわたり、断片化における有意な増加は検出されなかった。
上記の試験に示すように、様々な方法は、20:1比で共配合したデュルバルマブ/トレメリムマブが長期間にわたり安定性を維持することを示す。これは、癌治療における臨床医によって用いられる共製剤の生存率を確立することを促進する。
実施例2:デュルバルマブおよびトレメリムマブ共製剤の効力
共配合した製剤中のデュルバリムマブおよびトレメリムマブの効力は、各成分に特異的なレポーター遺伝子バイオアッセイ法を用いて測定した。
共配合した製剤中のデュルバリムマブおよびトレメリムマブの効力は、各成分に特異的なレポーター遺伝子バイオアッセイ法を用いて測定した。
デュルバルマブ効力の測定では、2細胞バイオアッセイに利用する抗CD3 scFV(OKT3)およびPD−L1をチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株で発現させ、PD−1およびレポーター遺伝子エレメント(AP−1ルシフェラーゼ)をJurkatヒトTリンパ球細胞株(Jurkat PD−1 AP−1)で発現させた。AP−1シグナルカスケードが、(CHO細胞上で発現される抗CD3 scFV[OKT3]を介する)抗CD3および(Jurkat/PD−1アッセイ培地に添加される)抗CD28による共刺激活性化によってJurkat/PD−1細胞内で媒介され、AP−1転写因子のAP−1 DNA応答エレメントへの結合およびルシフェラーゼタンパク質の発現がもたらされた。ルシフェラーゼ基質との反応後、発光リーダーを用いて発光を定量化した。発光量は、T細胞活性化のレベルに比例する。試験試料のパーセント相対効力を、参照標準のIC50値を試験試料のIC50値で除して100を掛けることによって決定した。
CHO細胞株で発現されるPD−L1の存在下において、CD3/CD28刺激性シグナルは、阻害され(T細胞抑制)、発光シグナルが認められなかった。デュルバルマブの存在下において、PD−L1は、PD−1への結合から阻害され、CD3/CD28刺激性シグナルの回復(T細胞活性化の回復)により、ルシフェラーゼシグナルの増加がもたらされた。デュルバルマブ参照標準に対する共配合した試料の効力を定量化した。
トレメリムマブ効力の測定では、共配合した製剤(トレメリムマブを含有する)がT細胞活性化中にCTLA−4媒介性阻害シグナルを減弱させる能力(効力)を測定した。アッセイは、2つの細胞株:IL−2−ルシフェラーゼおよびCTLA−4を発現するように設計されたJurkat細胞株およびバーキットリンパ腫由来のリンパ芽球様細胞株(Raji)からなった。トレメリムマブの存在下において、T細胞活性化のCTLA−4媒介性阻害は、減弱され、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を可能にする。発光量は、T細胞活性化に比例する。Steady−Gloルシフェラーゼ基質との反応後、ルミノメーターで発光を定量化した。試験試料の効力を、トレメリムマブ参照標準のEC50値を試験試料のEC50値で除することによって決定する。
トレメリムマブ効力の測定では、一方の細胞は、ヒトCTLA4およびルシフェラーゼレポーター遺伝子をIL−2プロモーターの制御下で発現するように設計されたJurkatヒトT細胞リンパ球細胞株であり、他方は、B7を発現するヒトBリンパ球Raji細胞株であるような2細胞アッセイを用いた。原理的に、トレメリムマブが細胞膜上のCTLA4に結合する結果、CTLA4経路から生成される阻害シグナルが遮断される。刺激因子(抗CD3抗体、OKT3)およびRaji細胞の存在下において、トレメリムマブのCTLA4との会合により、B7リガンドのCTLA4への結合が用量依存的に遮断され、Jurkat細胞におけるIL2−ルシフェラーゼレポーター遺伝子の転写活性化がもたらされる。T細胞活性に比例する発光量は、ルシフェラーゼ基質との反応後、ルミノメーターで定量化する。試験試料のパーセント相対効力を、参照標準のIC50値を試験試料のIC50値で除して100を掛けることによって決定する。
20:1比で共配合したデュルバルマブおよびトレメリムマブの効力を様々な温度(5℃、25℃および40℃)でデュルバルマブおよびトレメリムマブ単独の場合と比較した。効力は、上でより詳細に述べたレポーター遺伝子アッセイを用いて測定した。図12〜14に示すように、デュルバルマブ/トレメリムマブの20:1共製剤は、5℃での貯蔵時に12か月にわたり(図12)、25℃での貯蔵時に6か月にわたり(図13)、および40℃で貯蔵時に3か月にわたり(図14)、対応する抗体単独と類似する効力を示した。
上記の試験は、デュルバルマブ/トレメリムマブの20:1共製剤が組み合わせ投与と同じく強力であり、したがって癌患者に多大な利益をもたらすことを示す。
当業者は、単に通常の実験を用いることで、本明細書に記載される開示の具体的な態様に対する多数の均等物を理解または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
理解を明確にすることを目的に前述の本発明が図面および実施例を通じてかなり詳細に記載されているが、特定の変更形態および修飾形態が添付の特許請求の範囲の範囲内で実施され得ることは明らかであろう。
様々な刊行物が本明細書に引用され、それらの開示内容は、その全体が参照により援用される。
以下の参考文献が本明細書に引用される。
参考文献
1.Gajewski TF,Schreiber H,Fu YX.Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment.Nat Immunol 2013;14:1014−22.
2.Kvistborg P,Philips D,Kelderman S,et al.Anti−CTLA−4 therapy broadens the melanoma−reactive CD8+ T cell response.Sci Transl Med 2014;6:254ra128.
3.Larkin J,Chiarion−Sileni V,Gonzalez R,et al.Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma.N Engl J Med 2015;373:23−34.
4.Antonia SJ,Gettinger SN,Chow LQM,et al.Nivolumab(anti−PD−1;BMS−936558,ONO−4538)and ipilimumab in first−line NSCLC:Interim phase I results J Clin Oncol 2014;32:Suppl:8023.abstract.
5.MedImmune/AstraZeneca,Data on file.2015.
6.Matsumoto K,Fukuyama S,Eguchi−Tsuda M,et al.B7−DC induced by IL−13 works as a feedback regulator in the effector phase of allergic asthma.Biochem Biophys Res Commun 2008;365:170−5.
7.Matsumoto K,Inoue H,Nakano T,et al.B7−DC regulates asthmatic response by an IFN−gamma−dependent mechanism.J Immunol 2004;172:2530−41.
8.Rizvi N,Brahmer J,Ou S−HI.Safety and clinical activity of MEDI4736,an anti−programmed cell death−ligand 1(PD−L1)antibody,in patients with non−small cell lung cancer(NSCLC).J Clin Oncol 2015;33:Suppl:8032.abstract.
9.Ribas A,Camacho LH,Lopez−Berestein G,et al.Antitumor activity in melanoma and anti−self responses in a phase I trial with the anti−cytotoxic T lymphocyte−associated antigen 4 monoclonal antibody CP−675,206.J Clin Oncol 2005;23:8968−77.
10.Tarhini AA.Tremelimumab:a review of development to date in solid tumors.Immunotherapy 2013;5:215−29.
11.Stewart R,Mullins S,Watkins A,et al.Preclinical modeling of immune checkpoint blockade(P2012).J Immunol 2013;190:Suppl:214.7.
12.Huang X,Biswas S,Oki Y,Issa JP,Berry DA.A parallel phase I/II clinical trial design for combination therapies.Biometrics 2007;63:429−36.
13.Eisenhauer EA,Therasse P,Bogaerts J,et al.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline(version 1.1).Eur J Cancer 2009;45:228−47.
14.Rebelatto M,Mistry A,Sabalos C,et al.Development of a PD−L1 companion diagnostic assay for treatment with MEDI4736 in NSCLC and SCCHN patients.J Clin Oncol 2015;33:Suppl:8033.abstract.
15.Song X,Pak M,Chavez C,et al.Population pharmacokinetics of MEDI4736,a fully human anti−programmed death ligand 1(PD−L1)monoclonal antibody,in patients with advanced solid tumors.European Cancer Congress 2015 Sep 25−29;Vienna,Austria:ECC;2015.Abstract 203.
16.Pan ZK,Ye F,Wu X,An HX,Wu JX.Clinicopathological and prognostic significance of programmed cell death ligand1(PD−L1)expression in patients with non−small cell lung cancer:a meta−analysis.J Thorac Dis 2015;7:462−70.
17.Zatloukal P,Heo DS,Park K,et al.Randomized phase II clinical trial comparing tremelimumab(CP−675,206)with best supportive care(BSC)following first−line platinum−based therapy in patients(pts)with advanced non−small cell lung cancer(NSCLC).J Clin Oncol 2009;27:Suppl:8071.abstract.
18.Lutzky J,Antonia SJ,Blake−Haskins A,et al.A phase 1 study of MEDI4736,an anti−PD−L1 antibody,in patients with advanced solid tumors.J Clin Oncol 2014;32:Suppl:3001.abstract.
19.Antonia SJ,Gettinger SN,Chow L,et al.Nivolumab(anti−PD−1;BMS−936558,ONO−4538)and ipilimumab in first−line NSCLC:Interim phase I results.J Clin Oncol 2014;32:Suppl:8023.abstract.
20.Antonia SJ,Larkin J,Ascierto PA.Immuno−oncology combinations:a review of clinical experience and future prospects.Clin Cancer Res 2014;20:6258−68.
21.Swanson MS,Sinha UK.Rationale for combined blockade of PD−1 and CTLA−4 in advanced head and neck squamous cell cancer−review of current data.Oral Oncol 2015;51:12−5.
22.Wolchok JD,Kluger H,Callahan MK,et al.Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma.N Engl J Med 2013;369:122−33.
参考文献
1.Gajewski TF,Schreiber H,Fu YX.Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment.Nat Immunol 2013;14:1014−22.
2.Kvistborg P,Philips D,Kelderman S,et al.Anti−CTLA−4 therapy broadens the melanoma−reactive CD8+ T cell response.Sci Transl Med 2014;6:254ra128.
3.Larkin J,Chiarion−Sileni V,Gonzalez R,et al.Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma.N Engl J Med 2015;373:23−34.
4.Antonia SJ,Gettinger SN,Chow LQM,et al.Nivolumab(anti−PD−1;BMS−936558,ONO−4538)and ipilimumab in first−line NSCLC:Interim phase I results J Clin Oncol 2014;32:Suppl:8023.abstract.
5.MedImmune/AstraZeneca,Data on file.2015.
6.Matsumoto K,Fukuyama S,Eguchi−Tsuda M,et al.B7−DC induced by IL−13 works as a feedback regulator in the effector phase of allergic asthma.Biochem Biophys Res Commun 2008;365:170−5.
7.Matsumoto K,Inoue H,Nakano T,et al.B7−DC regulates asthmatic response by an IFN−gamma−dependent mechanism.J Immunol 2004;172:2530−41.
8.Rizvi N,Brahmer J,Ou S−HI.Safety and clinical activity of MEDI4736,an anti−programmed cell death−ligand 1(PD−L1)antibody,in patients with non−small cell lung cancer(NSCLC).J Clin Oncol 2015;33:Suppl:8032.abstract.
9.Ribas A,Camacho LH,Lopez−Berestein G,et al.Antitumor activity in melanoma and anti−self responses in a phase I trial with the anti−cytotoxic T lymphocyte−associated antigen 4 monoclonal antibody CP−675,206.J Clin Oncol 2005;23:8968−77.
10.Tarhini AA.Tremelimumab:a review of development to date in solid tumors.Immunotherapy 2013;5:215−29.
11.Stewart R,Mullins S,Watkins A,et al.Preclinical modeling of immune checkpoint blockade(P2012).J Immunol 2013;190:Suppl:214.7.
12.Huang X,Biswas S,Oki Y,Issa JP,Berry DA.A parallel phase I/II clinical trial design for combination therapies.Biometrics 2007;63:429−36.
13.Eisenhauer EA,Therasse P,Bogaerts J,et al.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline(version 1.1).Eur J Cancer 2009;45:228−47.
14.Rebelatto M,Mistry A,Sabalos C,et al.Development of a PD−L1 companion diagnostic assay for treatment with MEDI4736 in NSCLC and SCCHN patients.J Clin Oncol 2015;33:Suppl:8033.abstract.
15.Song X,Pak M,Chavez C,et al.Population pharmacokinetics of MEDI4736,a fully human anti−programmed death ligand 1(PD−L1)monoclonal antibody,in patients with advanced solid tumors.European Cancer Congress 2015 Sep 25−29;Vienna,Austria:ECC;2015.Abstract 203.
16.Pan ZK,Ye F,Wu X,An HX,Wu JX.Clinicopathological and prognostic significance of programmed cell death ligand1(PD−L1)expression in patients with non−small cell lung cancer:a meta−analysis.J Thorac Dis 2015;7:462−70.
17.Zatloukal P,Heo DS,Park K,et al.Randomized phase II clinical trial comparing tremelimumab(CP−675,206)with best supportive care(BSC)following first−line platinum−based therapy in patients(pts)with advanced non−small cell lung cancer(NSCLC).J Clin Oncol 2009;27:Suppl:8071.abstract.
18.Lutzky J,Antonia SJ,Blake−Haskins A,et al.A phase 1 study of MEDI4736,an anti−PD−L1 antibody,in patients with advanced solid tumors.J Clin Oncol 2014;32:Suppl:3001.abstract.
19.Antonia SJ,Gettinger SN,Chow L,et al.Nivolumab(anti−PD−1;BMS−936558,ONO−4538)and ipilimumab in first−line NSCLC:Interim phase I results.J Clin Oncol 2014;32:Suppl:8023.abstract.
20.Antonia SJ,Larkin J,Ascierto PA.Immuno−oncology combinations:a review of clinical experience and future prospects.Clin Cancer Res 2014;20:6258−68.
21.Swanson MS,Sinha UK.Rationale for combined blockade of PD−1 and CTLA−4 in advanced head and neck squamous cell cancer−review of current data.Oral Oncol 2015;51:12−5.
22.Wolchok JD,Kluger H,Callahan MK,et al.Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma.N Engl J Med 2013;369:122−33.
配列表
配列番号1 デュルバルマブ(MEDI4736)VL
配列番号2 デュルバルマブ(MEDI4736)VH
配列番号3 − デュルバルマブ(MEDI4736)VH CDR1
GFTFSRYWMS
配列番号4 − デュルバルマブ(MEDI4736)VH CDR2
NIKQDGSEKYYVDSVKG
配列番号5 − デュルバルマブ(MEDI4736)VH CDR3
EGGWFGELAFDY
配列番号6 − デュルバルマブ(MEDI4736)VL CDR1
RASQRVSSSYLA
配列番号7 − デュルバルマブ(MEDI4736)VL CDR2
DASSRAT
配列番号8 − デュルバルマブ(MEDI4736)VL CDR3
QQYGSLPWT
配列番号9 トレメリムマブVL
配列番号10 トレメリムマブVH
配列番号11 − トレメリムマブVH CDR1
GFTFSSYGMH
配列番号12 − トレメリムマブVH CDR2
VIWYDGSNKYYADSV
配列番号13 − トレメリムマブVH CDR3
TAVYYCARDPRGATLYYYYYGMDV
配列番号14 − トレメリムマブVL CDR1
RASQSINSYLD
配列番号15 − トレメリムマブVL CDR2
AASSLQS
配列番号16 − トレメリムマブVL CDR3
QQYYSTPFT
配列番号1 デュルバルマブ(MEDI4736)VL
GFTFSRYWMS
配列番号4 − デュルバルマブ(MEDI4736)VH CDR2
NIKQDGSEKYYVDSVKG
配列番号5 − デュルバルマブ(MEDI4736)VH CDR3
EGGWFGELAFDY
配列番号6 − デュルバルマブ(MEDI4736)VL CDR1
RASQRVSSSYLA
配列番号7 − デュルバルマブ(MEDI4736)VL CDR2
DASSRAT
配列番号8 − デュルバルマブ(MEDI4736)VL CDR3
QQYGSLPWT
配列番号9 トレメリムマブVL
GFTFSSYGMH
配列番号12 − トレメリムマブVH CDR2
VIWYDGSNKYYADSV
配列番号13 − トレメリムマブVH CDR3
TAVYYCARDPRGATLYYYYYGMDV
配列番号14 − トレメリムマブVL CDR1
RASQSINSYLD
配列番号15 − トレメリムマブVL CDR2
AASSLQS
配列番号16 − トレメリムマブVL CDR3
QQYYSTPFT
Claims (20)
- デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とを含む組成物であって、デュルバルマブまたはその抗原結合断片の濃度は、約18.7mg/mL〜約44.4mg/mLであり、トレメリムマブまたはその抗原結合断片の濃度は、約2.2mg/mL〜約12.5mg/mLである、組成物。
- 前記デュルバルマブまたはその抗原結合断片の濃度は、約18.7mg/mL、36.3mg/mL、40.0mg/mL、42.8mg/mLまたは44.4mg/mLである、請求項1に記載の組成物。
- 前記トレメリムマブまたはその抗原結合断片の濃度は、約2.2mg/mL、2.9mg/mL、4.0mg/mL、5.5mg/mLまたは12.5mg/mLである、請求項1または2に記載の組成物。
- デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片との組み合わせ濃度は、約31.2mg/mL〜約46.6mg/mLである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- デュルバルマブまたはその抗原結合断片と、トレメリムマブまたはその抗原結合断片との組み合わせ濃度は、約31.2mg/mL、41.8mg/mL、44.0mg/mL、45.7mg/mLまたは46.6mg/mLである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- デュルバルマブ対トレメリムマブの濃度比は、約15:10〜約20:1である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記デュルバルマブ対トレメリムマブの濃度比は、約20:1である、請求項6に記載の組成物。
- ヒスチジン、ヒスチジン−HClまたはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ヒスチジン、ヒスチジン−HClまたはそれらの組み合わせの濃度は、約20mM〜約25mMである、請求項8に記載の組成物。
- トレハロース二水和物をさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記トレハロース二水和物の濃度は、約254mM〜約269mMである、請求項10に記載の組成物。
- エチレンジアミン四酢酸(EDTA)をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- EDTAの濃度は、約0.03mM〜約0.17mMである、請求項12に記載の組成物。
- ポリソルベート80(PS80)をさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- ポリソルベート80の濃度は、約0.02パーセント重量/体積(%w/v)である、請求項14に記載の組成物。
- 約6.0のpHを有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 約6.0のpHにおいて、約44.4mg/mLのデュルバルマブまたはその抗体断片、約2.2mg/mLのトレメリムマブまたはその抗体断片、約25mMのヒスチジン/ヒスチジン−HCl、約269mMのトレハロース二水和物、約0.03mMのEDTAおよび約0.02%w/vのPS80を含むかまたはそれらからなる医薬組成物。
- 静脈内注射のために製剤化される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項35〜37のいずれか一項に記載の方法において使用するための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物と使用説明書とを含むキット。
- 固形腫瘍、癌、肺癌または非小細胞肺癌(NSCLC)の治療において使用するための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物と使用説明書とを含むキット。
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Citations (2)
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---|---|---|---|---|
JP2007277242A (ja) * | 2006-04-05 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Ctla4抗体併用療法 |
US20150328311A1 (en) * | 2014-05-13 | 2015-11-19 | Medimmune, Llc | Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small cell lung cancer |
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---|---|---|---|---|
CA2600836A1 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Composition comprising an antibody against macrophage colony-stimulating factor (m-csf) and a chelating agent |
SI2376535T1 (sl) * | 2008-12-09 | 2017-07-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protitelesa anti-pd-l1 in njihova uporaba za izboljšanje funkcije celic t |
NZ599405A (en) * | 2009-11-24 | 2014-09-26 | Medimmune Ltd | Targeted binding agents against b7-h1 |
MX2012009755A (es) * | 2010-02-26 | 2012-09-12 | Novo Nordisk As | Composiciones que contienen anticuerpo estable. |
JP2015502397A (ja) * | 2011-12-23 | 2015-01-22 | ファイザー・インク | 部位特異的コンジュゲーションのための操作された抗体定常領域、ならびにそのための方法および使用 |
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