JP6968872B2 - 抗Tim−3抗体 - Google Patents
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(a)配列ID番号3、4、5、又は26又は1つ以上の保存的な置換を含むそれらの変異体から選択される、1、2又は3つのCDRアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、及び/又は
(b)配列ID番号6、7、8、又は27又は1つ以上の保存的な置換を含むそれらの変異体から選択される、1、2又は3つのCDRアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)配列ID番号3又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号4又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号5又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、並びに配列ID番号6又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号7又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号8又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
(b)配列ID番号3又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号26又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号5又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、並びに配列ID番号6又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号7又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号8又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
(c)配列ID番号3又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号4又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号5又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、並びに配列ID番号6又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号7又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号27又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)、又は
(d)配列ID番号3又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号26又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号5又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、並びに配列ID番号6又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号7又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号27又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)配列ID番号3のVH‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号4のVH‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号5のVH‐CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、並びに配列ID番号6のVL‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号7のVL‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号8のVL‐CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)、又は
(b)配列ID番号3のVH‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号26のVH‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号5のVH‐CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、並びに配列ID番号6のVL‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号7のVL‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号27のVL‐CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)配列ID番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号11のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(b)配列ID番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号19のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(c)配列ID番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号30のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(d)配列ID番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号36のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(e)配列ID番号17のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号11のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(f)配列ID番号17のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号19のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(g)配列ID番号17のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号30のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(h)配列ID番号17のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号36のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(i)配列ID番号28のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号11のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(j)配列ID番号28のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号19のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(k)配列ID番号28のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号30のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(l)配列ID番号28のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号36のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(m)配列ID番号40のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号11のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(n)配列ID番号40のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号19のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(o)配列ID番号40のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号30のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、又は
(p)配列ID番号40のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号36のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。
(a)配列ID番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号11のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(b)配列ID番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号19のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(c)配列ID番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号30のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(d)配列ID番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号36のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(e)配列ID番号17のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号11のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(f)配列ID番号17のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号19のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(g)配列ID番号17のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号30のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(h)配列ID番号17のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号36のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(i)配列ID番号28のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号11のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(j)配列ID番号28のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号19のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(k)配列ID番号28のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号30のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、又は
(l)配列ID番号28のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号36のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。
(a)配列ID番号9のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列ID番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(b)配列ID番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列ID番号19のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
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(d)配列ID番号28のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列ID番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
(e)配列ID番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列ID番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
(a)配列ID番号9のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列ID番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(b)配列ID番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列ID番号19のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(c)配列ID番号28のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列ID番号30のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
(d)配列ID番号28のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列ID番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
(a)配列ID番号13のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号15のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、
(b)配列ID番号13のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号24のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、
(c)配列ID番号13のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号34のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、
(d)配列ID番号13のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号38のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、
(e)配列ID番号22のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号15のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、
(f)配列ID番号22のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号24のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、
(g)配列ID番号22のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号34のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、
(h)配列ID番号22のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号38のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、
(i)配列ID番号32のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号15のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、
(j)配列ID番号32のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号24のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、
(k)配列ID番号32のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号34のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、又は
(l)配列ID番号32のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号38のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖を含む。
(a)配列ID番号13のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列ID番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(b)配列ID番号22のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列ID番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(c)配列ID番号32のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列ID番号34のアミノ酸配列を含む軽鎖、又は
(d)配列ID番号32のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列ID番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
(a)配列ID番号24の位置1にアスパラギン酸からグルタミン酸への突然変異を有する軽鎖、
(b)配列ID番号24の位置4にロイシンからメチオニンへの突然変異を有する軽鎖、
(c)配列ID番号24の位置62にバリンからイソロイシンへの突然変異を有する軽鎖、
(d)配列ID番号24の位置74にアスパラギン酸からグルタミン酸への突然変異を有する軽鎖、
(e)配列ID番号24の位置96にメチオニンからロイシンへの突然変異を有する軽鎖、
(f)配列ID番号22の位置59にフェニルアラニンからチロシンへの突然変異を有する重鎖、
(g)配列ID番号22の位置60にプロリンからバリンへの突然変異を有する重鎖、
(h)配列ID番号22の位置77にセリンからスレオニンへの突然変異を有する重鎖、及び
(i)配列ID番号22の位置78にシステインからロイシンへの突然変異を有する重鎖のうちの1つ以上を含む。
抗体又は抗体分子
(a)配列ID番号3、4、5、又は26又は1つ以上の保存的な置換を含むそれらの変異体から選択される、1、2又は3つのCDRアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、及び/又は
(b)配列ID番号6、7、8、又は27又は1つ以上の保存的な置換を含むそれらの変異体から選択される、1、2又は3つのCDRアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)配列ID番号3又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号4又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号5又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、並びに配列ID番号6又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号7又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号8又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
(b)配列ID番号3又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号26又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号5又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、並びに配列ID番号6又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号7又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号8又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
(c)配列ID番号3又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号4又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号5又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、並びに配列ID番号6又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号7又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号27又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)、又は
(d)配列ID番号3又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号26又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号5又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVH‐CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、並びに配列ID番号6又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号7又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号27又は1つ以上の保存的な置換を含むそれの変異体のVL‐CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)配列ID番号3のVH‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号4のVH‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号5のVH‐CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、並びに配列ID番号6のVL‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号7のVL‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号8のVL‐CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)、又は
(b)配列ID番号3のVH‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号26のVH‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号5のVH‐CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、並びに配列ID番号6のVL‐CDR1アミノ酸配列、配列ID番号7のVL‐CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号27のVL‐CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)配列ID番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号11のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(b)配列ID番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号19のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(c)配列ID番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号30のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(d)配列ID番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号36のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(e)配列ID番号17のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号11のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(f)配列ID番号17のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号19のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(g)配列ID番号17のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号30のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(h)配列ID番号17のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号36のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(i)配列ID番号28のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号11のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(j)配列ID番号28のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号19のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(k)配列ID番号28のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号30のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(l)配列ID番号28のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号36のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(m)配列ID番号40のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号11のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(n)配列ID番号40のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号19のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(o)配列ID番号40のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号30のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、又は
(p)配列ID番号40のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号36のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。
(a)配列ID番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号11のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(b)配列ID番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号19のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(c)配列ID番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号30のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(d)配列ID番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号36のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(e)配列ID番号17のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号11のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(f)配列ID番号17のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号19のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(g)配列ID番号17のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号30のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(h)配列ID番号17のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号36のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(i)配列ID番号28のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号11のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(j)配列ID番号28のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号19のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、
(k)配列ID番号28のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号30のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域、又は
(l)配列ID番号28のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖可変領域、及び配列ID番号36のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。
(a)配列ID番号9のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列ID番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(b)配列ID番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列ID番号19のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(c)配列ID番号28のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列ID番号30のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(d)配列ID番号28のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列ID番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
(e)配列ID番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列ID番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
(a)配列ID番号9のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列ID番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(b)配列ID番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列ID番号19のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(c)配列ID番号28のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列ID番号30のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
(d)配列ID番号28のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列ID番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
(a)配列ID番号13のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号15のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、
(b)配列ID番号13のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号24のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、
(c)配列ID番号13のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号34のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、
(d)配列ID番号13のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号38のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、
(e)配列ID番号22のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号15のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、
(f)配列ID番号22のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号24のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、
(g)配列ID番号22のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号34のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、
(h)配列ID番号22のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号38のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、
(i)配列ID番号32のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号15のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、
(j)配列ID番号32のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号24のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、
(k)配列ID番号32のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号34のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖、又は
(l)配列ID番号32のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する重鎖、及び配列ID番号38のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性を有する軽鎖を含む。
(a)配列ID番号13のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列ID番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(b)配列ID番号22のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列ID番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(c)配列ID番号32のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列ID番号34のアミノ酸配列を含む軽鎖、又は
(d)配列ID番号32のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列ID番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
(a)配列ID番号24の位置1にアスパラギン酸からグルタミン酸への突然変異を有する軽鎖、
(b)配列ID番号24の位置4にロイシンからメチオニンへの突然変異を有する軽鎖、
(c)配列ID番号24の位置62にバリンからイソロイシンへの突然変異を有する軽鎖、
(d)配列ID番号24の位置74にアスパラギン酸からグルタミン酸への突然変異を有する軽鎖、
(e)配列ID番号24の位置96にメチオニンからロイシンへの突然変異を有する軽鎖、
(f)配列ID番号22の位置59にフェニルアラニンからチロシンへの突然変異を有する重鎖、
(g)配列ID番号22の位置60にプロリンからバリンへの突然変異を有する重鎖、
(h)配列ID番号22の位置77にセリンからスレオニンへの突然変異を有する重鎖、及び
(i)配列ID番号22の位置78にシステインからロイシンへの突然変異を有する重鎖のうちの1つ以上を含む。
医薬組成物及び用具(キット)
従来のハイブリドーマ技術
(de StGroth and Sheidegger、1980、J Immunol Methods 35:1;Mechetner、2007、Methods Mol Biol 378:1)に基づいて、複数のマウス抗Tim−3モノクローナル抗体(mAb)を作製した。さらなる特徴付けのために、酵素結合免疫吸着分析(ELISA(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay))及び蛍光活性化細胞選別(FACS(Fluorescence-Activated Cell Sorting))分析において高い結合活性を有するmAbを選択した。
製造元の説明書に基づいて、UltrapureRNAキット(Cat. No.: 74104、QIAGEN、Germany)を用いて全RNAを調製するためにマウスハイブリドーマ細胞を回収した。Invitrogenから入手可能なcDNA合成キット(Cat. No.: 18080-051)を用いて、第1鎖cDNAを合成し、PCRキット(Cat. No.: CW0686、CWBio、Beijing, China)を用いてマウスmAbのVh及びVk遺伝子のPCR増幅を実施した。過去に報告された配列(Brocks et al.、2001 Mol Med 7:461)に基づいて、重鎖可変領域(Vh)及びカッパ軽鎖可変領域(Vk)の抗体cDNAクローニングに使用するためのオリゴプライマーを合成した。そして、PCR産物をpEASY−Bluntクローニングベクター(Cat. No.: CB101-02、TransGen、China)にサブクローニングし、配列決定した。Vh及びVk領域のアミノ酸配列はDNA配列の結果から推定した。
BIAcoreTMT−200(GE Life Sciences)を用いて、ELISA及びFACSにおいて高い結合活性を有するTim−3抗体、並びに(実施例7及び8に記載されている)細胞ベースの分析における有力な機能性活性を有するTim−3抗体をSPR分析により、それらの結合の反応速度論について特徴付けた。簡単に言うと、抗ヒトIgG抗体を活性化CM5バイオセンサーチップ(Cat. No.: BR100530、GE Life Sciences)に固定化した。ヒトFcでタグ付けされたTim−3IgVドメインをチップ表面上に流し、抗ヒトIgG抗体によって捕捉した。そして、精製されたマウス抗体の段階希釈溶液(0.36nM〜90nM)をチップ表面上に流し、一対一ラングミュア(Langmuir)結合モデル(BIA Evaluation Software、GE Life Sciences)を使用して会合速度(Kon)と解離速度(Koff)を計算するために表面プラズモン共振信号の変化を分析した。平衡解離定数(KD)を比Koff/Konとして計算した。表3に、mu425、mu44、mu225、及びmu411を含む最良のmAbの結合親和性の特性を示す。
mAbのヒト化及び工学的操作
**NA:利用不可
上記に示したヒト化抗体の全てはまた、健康なドナーから単離した一次ヒト免疫細胞の機能的活性に対して確認を行った(実施例8に記載)。
S228P突然変異を有するヒトIgG4のフォーマットで、Hu425−2−3b及び2つの既知のTim−3抗体、Ab1(配列ID番号:40の重鎖可変領域、及び配列ID番号:41の軽鎖可変領域)及びAb2(配列ID番号:42の重鎖可変領域、及び配列ID番号:43の軽鎖可変領域)を生成し、BIAcoreTMT‐200(GE Life Sciences)を使用して、SPR分析により、それらの結合の反応速度論について特性付けを行った。
ヒト化の処理中、hu425−1−1からの単一のアミノ酸の突然変異を有する複数の変異体が作製された。図3からわかるように、そのような突然変異の変異体のうちの2つはTim‐3への結合をほぼ完全に無効化したが、各々は重鎖のCDR3に、中立の(化学的に類似の)アミノ酸置換、D102E(該mAbをhu425‐2E‐1は名付けられた)及びG103A(hu425−2F−1と名付けられた)のみを有する。これらの研究結果は、mu425ヒト化抗体中の重鎖のCDR3がTim−3結合機能性に大きく寄与しているという考えを裏付けた。
Tim−3は、それのIgVドメインを介してホスファチジルセリン(PtdSer)に結合し、アポトーシス細胞の食作用を媒介することが示されている(DeKruyff et al.、J. Immunol、2010、184:1918-1930;Nakayama et al.、Blood、2009、113: 3821-3830)。PtdSerは、正常な哺乳類細胞において原形質膜の内側の小葉に閉じ込められているが、アポトーシス細胞の外側の表面に露出するリン脂質である。PtdSerは、免疫反応を妨げることによって腫瘍の微小環境における免疫抑制に関与している(Fadok et al., J Clin Invest, 1998, 101:890-898;Frey et al., Semin Immunopathol., 2011, 33:497-516)。抗Tim−3抗体の生体内投与は、アポトーシス細胞のクリアランスの減少、局所的な炎症の増加、及び免疫寛容の中断をもたらし、PtdSer−Tim−3軸が生体内での免疫抑制に関与していることを示唆している(Chabtini et al.、J. Immunol 190:88-96、2013;Nakayama et al.、Blood 113: 3821-30、2009)。
Tim−3及びPD−1の両方が、T細胞の消耗を誘発するために機能する活性化T細胞に発現した阻害性受容体であることが報告されている(Anderson AC. et al.、2016、Immunity 44:989-1004)。癌患者からのTim−3+CD4及びCD8T細胞は、実際には、Tim−3−T細胞に比べ、はるかに少ないTh1サイトカイン、IFN−γを分泌する(Arai Y. et al.、2012、Yonago Acta medica 55:1-9;Xu B, et al.、2015、Oncotarget 6: 20592-603)。
ヒトCMVのPP65ペプチド(NLVPMVATV、495-503、HLA-A2.1-制限)(Boeckh M、Boeckh M and Geballe AP、2011、J Clin Invest. 121: 1673-80)を認識する天然由来のT細胞を用いて、Tim−3抗体の機能性活性をさらに評価した。簡単に言うと、最初に、抗HLA‐A2mAbを用いて、FACSにより、健康なドナーからのPBMCを選別した。そして、10%FBSを含む完全なRPMI中でPP65ペプチド(純度98%超、GL Biochem(Shanghai)により合成)を用いて、HLA‐A2+PBMCを1週間擬態した。
Tim−3は、比較的高いレベルでナチュラルキラー(NK)細胞上に構成的に発現されることが知られている(Ndhlovu LC, et al.、2012、Blood 119:3734-43; da Silva IP, et al.、2014、Cancer Immunol Res. 2: 410-22)。黒色腫では、NK細胞でのTim−3の発現の高さは、腫瘍の進行した病期及び予後不良と関連していることがわかっている。加えて、NK細胞の機能は、Tim−3活性によって影響されると考えられている(da Silva IP, et al.、2014、Cancer Immunol Res. 2: 410-22)。
hu425−2−3b含有Tim−3の内在化の可能性に取り組むために、最初に、健康なドナーからのNK細胞を完全RPMI1640培地中で、hu425−2−3b(10μg/mL)と共に、37℃又は4℃で1時間、培養した。Tim−3受容体の表面発現は、非競合Tim−3Ab、mu420(自作)で染色し、続いてヤギ抗マウスIgG−APC(Biolegend)で染色することによって決定した。図9に示すように、37℃で、hu425−2−3bは、陰性対照のヒトIgG処理細胞と比較して、Tim−3表面発現の大幅な減少を引き起こした。これは短期間における明らかな温度依存性を示したので、上述の減少は抗Tim−3抗体誘発受容体の内在化によるものであった可能性が高い。これらの結果は、おそらくTim−3の内在化により、hu4−25−2−3bがTim−3受容体のダウンレギュレーションを誘発したことを明白に実証している。Tim−3の内在化を誘発することによって、hu425−2−3bがTim−3と(ガレクチン−9及びPtdSer等の)それの複数のリガンドとの相互作用を減少させると予想される。
抗体の内在化をさらに調べるために、Tim−3発現NK細胞株(NK92MI/huTim−3)を用いて、異なる時点(1、3、5及び18時間)において抗Tim−3抗体によって誘発される内在化を判定した。簡単に言うと、37℃又は4℃で、hu425−2−3b、Ab1、及びAb2を含む抗Tim−3抗体(10μg/ml)をNK92MI/huTim−3(5×104)と共に18時間、培養した。Tim−3受容体の表面発現は、ヤギ抗ヒトIgG−FITCで染色することによって決定した。内在化の割合%は、4℃での発現レベルと比較した、37℃でのTim−3の表面発現の減少(%)として計算した。図10に示されるように、短い培養(1〜5時間)中に、hu425−2−3bは、Ab1及びAb2と同程度のTim−3の内在化を誘発した。これは、18時間の培養後にAb1及びAb2の両方よりも大幅に持続的な内在化を実証し、hu425−2−3bによるTim−3の内在化の持続的な活性を示唆した。
進行した腫瘍及び慢性的なウイルス感染を有する患者における「機能不全」腫瘍の抗原特異性CD8+T細胞において、免疫阻害性受容体PD−1及びTim−3がアップレギュレートされたことが報告されている(Fourcade J, et al.、2010、J Exp Med. 207:2175-86;Thommen DS, et al.、2015、Cancer Immunol Res. 3:1344-55;Jin HT, et al.、2010、Proc Natl Acad Sci USA. 107: 14733-8)。PD−1及びTim−3受容体の両方の同時遮断は、ワクチンによって誘発されるNY−ESO−1特異性CD8+T細胞を増大することができる(Fourcade J., et al.、2014、Cancer Res. 74:1045-55)。抗Tim−3及び抗PD−1抗体による潜在的な共刺激効果を特徴付けるために、従来のT細胞応答分析である混合リンパ球反応(MLR(Mixed Lymphocyte Reaction))を設定した。簡単に言うと、「刺激因子PBMC」をマイトマイシン‐c(100μg/ml、Sigma)で前処理し、抗Tim‐3を加えた10%AB血清(Sigma)及び/又は抗PD‐1mAb、317‐4B6(hu317‐4B6、317‐4B6/IgG4mt10と名付けられた、米国特許第8735553号に記載)を含む完全RPMI1640培地で、一対一の比率で異なるドナーの「応答PBMC」と共培養した。この反応は、96ウェル平底プレートで4日間行い、各条件について3通りのデータポイント設定を用いた。細胞培養物の上清中のIFN−γ分泌を読出しとして分析した。
ADCC及びCDCを誘発するhu425−2−3bの能力を、以下に記載するように生体内分析を用いて決定した。IgG1mf(配列ID番号21)は、突然変異E233P、L234A、L235A、L236A及びP329A(アミノ酸の番号付けはEUシステムに基づく)の組合せを含むIgG1突然変異体である。これらの突然変異は、C1qと同様に全てのFcγRへのFcの結合を排除するように設計されている。
hu425‐2‐3bがCDCを引き起こすかどうかは、予め活性化されたヒトPBMC及び健康なドナーからの新鮮な自己血清を用いて判定した。CDCによる細胞溶解は、Celltiter−glo分析キット(Promega、Beijing, China)によって決定した。簡単に言うと、健康なドナーからのPBMCをPHA(10μg/ml、Sigma)で3日間、予備活性化し、そして自己血清(15%)を加えたRPMI1640及びhu425‐2‐3b又は対照抗体(0.04‐30μg/mL)で、37℃で一晩培養した。CDCによる細胞死は、反応終了時の細胞溶解後に生存細胞から放出されるATPの減少に基づいて分析した。抗MHC‐IA、B、Cを陽性対照として使用した。96ウェル蛍光計(PHERA Star FS、BMG LABTECH)を使用して蛍光読取りを行い、相対蛍光単位(RFU(Relative Fluorescence Unit))読取りからCDC活性を以下のように計算した:%CDC活性=[(RFU試験−RFUバックグラウンド)/(全細胞溶解時のRFU−RFUバックグラウンド)]×100。これらの実験結果は、hu425−2−3bが、2人の異なるドナーから単離されたPBMCを有する検出可能なCDCを有さないことを実証した。一方、陽性対照抗体、抗MHC‐Iは有意なCDC活性を誘発した(図12B)。
免疫不全マウスにヒト癌細胞と同種異系のPBMCを移植した異種移植癌モデルにより、Tim−3抗体の潜在的な抗癌活性を抗PD−1抗体との組み合わせで評価した。簡単に言うと、腫瘍の植え付けの前に、NOD/SCIDマウスをシクロホスファミド(150mg/kg)で2日間、前処理した。ヒトPBMCを健康な有志者の末梢血から単離し、マトリゲル(Matrigel)中のA431類表皮癌細胞(Cat. No. CRL‐1555、ATCC)と混合し、動物に皮下注射した。0日目から開始して、動物(マウス)を無作為に1群あたり5〜10匹のマウスの割合で4群に割り当てた。マウスを週1回(QW)の割合で4週間、ビヒクル(PBS)と共に、5mg/kgの抗Tim−3mAbキメラ425(ch425)、抗PD−1抗体317−4B6(1mg/kg)、又は併用療法(1mg/kgの317−4B6を加えた5mg/kgのch425)を腹腔内(i.p.)注射した。個々のマウスの腫瘍サイズを週2回記録し、マウスを試験期間中、毒性の臨床徴候について毎日、観察した。腫瘍体積は、式:[D×(d2)]/2を用いて計算した。ここで、Dは腫瘍の長径を表し、dは短径を表す。全ての動物実験は、Beigene動物飼育使用手順(Beigene Animal Care and Use Procedure)に従って実施した。
Claims (16)
- 配列ID番号3のVH−CDR1アミノ酸配列、配列ID番号26のVH−CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号5のVH−CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、並びに
配列ID番号6のVL−CDR1アミノ酸配列、配列ID番号7のVL−CDR2アミノ酸配列、及び配列ID番号27のVL−CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、
ヒトTim−3に結合することが可能なヒト化抗体。 - (i)配列ID番号28のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列ID番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
(ii)配列ID番号28のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列ID番号30のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、
請求項1に記載の抗体。 - Fab、F(ab’)2、Fv、又は単鎖Fv(ScFv)である、請求項1に記載の抗体。
- IgG1、IgG2、IgG3、IgG4又はそれらの変異体のサブクラスの重鎖定常領域、及びカッパ若しくはラムダ又はそれらの変異体の軽鎖定常領域を含む、請求項1に記載の抗体。
- IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4のサブクラスの変異型重鎖定常領域を含み、該変異型重鎖定常領域が効果器機能の減少又は排除をもたらす、請求項4に記載の抗体。
- 前記効果器機能が抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC(Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity))又は補体依存性細胞傷害(CDC(Complement-Dependent Cytotoxicity))である、請求項5に記載の抗体。
- ヒトIgG1の重鎖定常領域又はその変異体を含む、請求項4に記載の抗体。
- 前記ヒトIgG1の変異型重鎖定常領域がE233P、L234A、L235A、L236A及びP329Aからなる群より選択される1つ以上の突然変異を含む、請求項7に記載の抗体。
- 前記変異型ヒトIgG1重鎖定常領域が配列ID番号21のアミノ酸配列、及びヒトIgG1カッパ軽鎖定常領域を含む、請求項8に記載の抗体。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の抗体、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 癌若しくは腫瘍又は感染症の治療に使用するための、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記癌が肺癌、肝臓癌、胃癌、子宮頸癌、黒色腫、腎臓癌、乳癌、大腸癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、頭頸部癌、又は癌の転移性病変から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が第2の治療薬又は処置との組み合わせで投与され、該第2の治療薬又は処置が化学療法、標的療法、腫瘍溶解薬、細胞傷害剤、免疫療法、サイトカイン、外科的処置、放射線処置、共刺激性分子の活性化剤、阻害性分子の阻害剤、ワクチン、又は細胞性免疫療法から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記抗体がPD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA−4、LAG−3、CEACAM−1、CEACAM−5、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、又はTGFRから選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤との組み合わせで投与される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が抗PD−1mAb、317−4B6又は317−4B6/IgG4mt10との組み合わせで投与される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記感染症がHIV感染及びHCV感染から選択される慢性的なウイルス感染症である、請求項11に記載の医薬組成物。
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