KR20190042037A - 항-tim-3 항체 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 T 세포 면역 글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3 (Tim-3)에 특이 적으로 결합하는 항체에 관한 것이다. 항-Tim-3 항체는 Tim-3 매개 기능에 의해 조절될 수 있는 면역, 암, 감염 질환 또는 다른 병리학적 장애를 치료, 예방 또는 진단하는데 사용될 수 있다.
Description
본 명세서에는 T-세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3 (T-cell immunoglobulin domain and mucin domain 3; Tim-3)에 특이적으로 결합하는 항체가 개시되어 있다.
T 세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3 (Tim-3, HAVCR2, 또는 CD366)은 만성 바이러스 감염 및 면역감시로부터 종양도피에서 T 세포 고갈을 촉진하는데 중요한 역할을 하는 T-세포 면역글로불린-및 뮤신-도메인-함유 패밀리의 구성원인 33 KD 타입I 막횡단 당단백질이다 (Monney et al., 2002 Nature 415:536-541; Sanchez-Fueyo A, et al., 2003 Nat Immunol . 4:1093-101; Sabatos CA, et al., 2003 Nat Immunol . 4:1102-10; Anderson et al., 2006 Curr Opin Immunol . 18:665-669). Tim-3을 코딩하는 유전자 및 cDNA는 마우스 및 인간에서 복제 및 특성이 규명되었다 (Monney et al., 2002 Nature 415:536-541; McIntire et al., 2001 Nat. Immunol . 2:1109-1116). 성숙한 인간 Tim-3은 280 아미노산 잔기를 포함한다 (NCBI accession number: NP_116171.3). 이의 세포외 도메인은 아미노산 잔기 1-181로 구성되고, 막횡단 도메인 및 세포질 C-말단 꼬리는 잔기 182-280을 포함한다. 세포질 도메인에서 발견되는 면역수용체 타이로신-기반 억제 모티프 (ITIM) 및 타이로신 스위치 모티프 (ITSM)와 같은 억제 시그널링 모티프는 공지되어 있지 않다.
Tim-3은 Th1 세포에서 처음 발견되었다. 후속 연구는 Tim-3가 T 세포 외에도 NK 세포, 대식세포, DC 및 비만 세포와 같은 다른 유형의 면역 세포에서도 발현된다는 것을 보여주었다 (Hastings et al., 2009 Eur J Immunol 39:2492-2501; Anderson et al., 2007 Science 318: 1141 -1143; Phong BL , et al., 2015 J Exp Med . pii : jem . 20150388). Tim-3은 다른 인간 조직에서는 거의 발현되지 않는다. T 세포에서, Tim-3 발현은 TCR/CD3 활성화를 통해 양성으로 조절된다 (Hastings et al., 2009 Eur J Immunol 39:2492-2501). 또한, 일반적인 γ 사슬 사이토카인 (예를 들어, IL-2, IL-7, IL-15 및 IL-21)은 또한 PI-3 키나아제-의존 방식으로 Tim-3 발현을 증가시킨다 (Mujib S, et al., 2012 J Immunol . 188:3745-56). 종양 미세 환경 (TME)의 T 세포는 종종 Tim-3를 PD-1, Lag-3 및 Tigit와 같은 다른 "체크포인트" 억제 면역 수용체와 함께 발현한다 (Fourcade J, et al., 2010 J Exp Med . 207:2175-86; Gros A, et al., 2014 J Clin Invest . 124:2246-59).
최근, 두 가지 중요한 것으로 생각되는 갈렉틴-9 (galectin-9) 및 포스파티딜세린 (PtdSer)을 포함하여 몇몇 Tim-3 리간드 (Tim-3L)가 보고되었다 (Anderson AC, 2012 Curr Opin Immunol . 24:213-6). Tim-3Ls의 Tim-3 수용체에 대한 결합은 T-세포 활성화를 억제하는 세포내 신호전달을 유도하여 세포 증식, IL-2 및 IFN-γ 분비를 감소시킨다 (Dekruyff et al., 2010 J. Immunol . 184:1918-1930; Zhu et al., 2005 Nat. Immunol . 6:1245-1252). T 세포에서의 Tim-3 신호전달의 상세한 메커니즘은 아직 많이 알려져 있지 않다. 일부 연구에 따르면, Tim-3는 TCR과 상호작용할 때 면역 시냅스에 모집되고, Src 키나아제 Lck를 격리할 수 있어서 시그널링, 특히 NFAT 신호전달 경로를 억제한다 (Tomkowicz B, et al., 2015 PLoS One 10:e0140694; Clayton KL, et al., 2014 J. Immunol. 192:782-91).
암 및 바이러스 감염에서 Tim-3 신호전달의 활성화는 면역 세포 기능장애를 촉진하여 암 증식 또는 바이러스 감염을 유발한다. 종양-침윤 림프구 (TIL), 대식세포 및 종양 세포에서 Tim-3 발현의 상향 조절은 폐 (Zhuang X, et al., Am J Clin Pathol 2012 137: 978 -985), 간 (Li H , et al., Hepatology 2012 56:1342-1351), 위 (Jiang et al., PLoS One 2013 8:e81799), 신장 (Komohara et al., Cancer Immunol Res. 2015 3:999-1000), 유방 (Heon EK , et al., 2015 Biochem Biophys Res Commun . 464:360-6), 대장 (Xu et al., Oncotarget 2015), 멜라닌 세포 (Gros A, et al., 2014 J Clin Invest. 2014 124:2246-2259) 및 자궁경부암 (Cao et al., PLoS One 2013 8:e53834)과 같은 많은 유형의 암에서 보고되었다. 이러한 암에서 Tim-3의 발현 증가는 환자 생존율에 대한 나쁜 예후와 관련이 있다. Tim-3 신호의 상향 조절은 암에 대한 면역 내성뿐만 아니라 만성 바이러스 감염에도 중요한 역할을 한다. HIV 및 HCV 감염 중에 T 세포에서 Tim-3의 발현이 건강한 사람에 비해 유의하게 높았으며, 바이러스 양 (loads) 및 질병 진행과 양의 상관관계가 있었다 (Jones RB , et al., 2008 J Exp Med . 205:2763-79; Sakhdari A, et al., 2012 PLoS One 7:e40146 ; Golden-Mason L, et al., 2009 J Virol . 83:9122-30; 2012 Moorman JP, et al., J Immunol . 189:755-66). 또한, Tim-3 수용체를 단독으로 차단하거나 또는 PD-1/PD-L1 차단제와 함께 조합하면 시험관내 (in vitro) 및 생체내 (in vivo)에서 기능적으로 "고갈된" T 세포를 구출할 수 있다 (Dietze KK, et al., 2013 PLoS Pathog 9:e1003798 ; Golden-Mason L, et al., 2009 J Virol . 83:9122-30). 따라서, 치료제에 의한 Tim-3 시그널링의 조절은 내성으로부터 T 세포, NK 세포 및 대식세포 (Mφ)와 같은 면역세포를 구제하고, 종양 퇴치 또는 만성 바이러스 감염에 대한 효율적인 면역반응을 유도할 수 있다.
일부 항체는 세포 표면의 표적에 결합할 때 내재화될 수 있다고 보고되었다 (Hurwitz E, et al., 1995, Proc Natl Acad Sci USA 92:3353-7; Poul MA, et al., 2000, J Mol Biol . 301:1149-61; Fischer E, et al., 2012, Clin Cancer Res. 18:6208-18). 항체에 의해 유도된 수용체 내포작용은 세포 표면상의 수용체의 하향 조절 및 수용체 의존성 신호전달의 억제를 유도한다 (Liu L, et al., 2014, Clin Cancer Res. 20:6059-70). 항체 내재화는 수용체의 표면 발현을 감소시킬 것이므로, 수용체의 항체에 대해 지속적인 내재화가 일반적으로 바람직하다.
따라서, Tim-3 수용체에 대한 높은 친화도 및 특이도를 가지며, 바람직하게는 Tim-3 수용체의 지속적인 내재화를 갖는 항-Tim-3 항체가 필요하다.
본 출원은 2016년 8월 26일자로 출원된 국제 출원 PCT/CN2016/096924의 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
발명의 요약
본원에는 Tim-3와 높은 친화도 및 특이도로 결합하는 항체 분자가 개시된다. 특히, 본원에 개시된 항-Tim-3 항체는 Tim-3 수용체의 지속적 또는 내구적 내재화를 제공한다. 또한, 항체 분자를 코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포 및 항체 분자를 제조하는 방법을 제공한다. 항체 분자를 포함하는 약제학적 조성물도 또한 제공한다. 본원에 개시된 항-Tim-3 항체 분자는 Tim-3 매개 세포내 신호 전달에 의한 면역 세포의 억제와 관련된 질환, 예를 들어 면역 장애, 암, 감염 질환, 크론병, 패혈증, 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS) 및 사구체신염을 치료, 예방 및/또는 진단하기 위해 단독으로 또는 다른 제제 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 따라서, 항-Tim-3 항체 분자를 사용하여 상기 언급한 다양한 장애 또는 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 본원에 개시되어 있으며, 상기 언급된 다양한 장애 또는 질환을 치료하기 위한 의약 제조에서의 항-Tim-3 항체 분자의 용도를 제공한다.
특정 관점에서, 본 발명은 인간 Tim-3에 결합할 수 있는 항-Tim-3 항체를 제공하며, 상기 항체는 서열번호 3-8, 또는 26-27의 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 상보성 결정 부위 (CDR)를 포함한다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 서열번호 3-5 또는 26의 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변영역 (VH)으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다. 일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 서열번호 6-8 또는 27의 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변영역 (VL)으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 서열번호 3-8 또는 26-27의 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR을 포함한다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 서열번호 3-8 또는 26-27의 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변역역으로부터의 6개의 CDR을 포함한다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 3, 4, 5 또는 26으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변영역 (VH) ; 및/또는
(b) 서열번호 6, 7, 8 또는 27로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 CDR 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변영역 (VL).
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 3의 VH-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 4의 VH-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 5의 VH-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변영역 (VH); 및 서열번호 6의 VL-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 7의 VL-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 8의 VL-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변영역 (VL);
(b) 서열번호 3의 VH-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 26의 VH-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 5의 VH-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변영역 (VH); 및 서열번호 6의 VL-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 7의 VL-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 8의 VL-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변영역 (VL);
(c) 서열번호 3의 VH-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 4의 VH-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 5의 VH-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변영역 (VH); 및 서열번호 6의 VL-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 7의 VL-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 27의 VL-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변영역 (VL); 또는
(d) 서열번호 3의 VH-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 26의 VH-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 5의 VH-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변영역 (VH); 및 서열번호 6의 VL-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 7의 VL-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 27의 VL-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변영역 (VL).
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 3의 VH-CDR1 아미노산 서열, 서열번호 4의 VH-CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 5의 VH-CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역 (VH); 및 서열번호 6의 VL-CDR1 아미노산 서열, 서열번호 7의 VL-CDR2 아미노산 서열, 서열번호 8의 VL-CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역 (VL); 또는
(b) 서열번호 3의 VH-CDR1 아미노산 서열, 서열번호 26의 VH-CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 5의 VH-CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역 (VH); 및 서열번호 6의 VL-CDR1 아미노산 서열, 서열번호 7의 VL-CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 27의 VL-CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역 (VL).
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 인간화 항체 분자이다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 인간화 단클론 항체 (mAb) 분자이다.
일부 실시예에서, 항체는 서열번호 9, 17, 28 또는 40의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 서열번호 9, 17 또는 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 서열번호 11, 19, 30 또는 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(b) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(c) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(d) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(e) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(f) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(g) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(h) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(i) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(j) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(k) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(l) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(m) 서열번호 40의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(n) 서열번호 40의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(o) 서열번호 40의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인; 또는
(p) 서열번호 40의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(b) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(c) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(d) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(e) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(f) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(g) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(h) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(i) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(j) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(k) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인; 또는
(l) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(b) 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(c) 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(d) 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(e) 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(b) 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(c) 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
(d) 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 서열번호 13, 22 또는 32의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄를 포함한다. 일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 서열번호 15, 24, 34 또는 38의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄를 포함한다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 13의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 15의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(b) 서열번호 13의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 24의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(c) 서열번호 13의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 34의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(d) 서열번호 13의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 38의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(e) 서열번호 22의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 15의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(f) 서열번호 22의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 24의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(g) 서열번호 22의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 34의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(h) 서열번호 22의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 38의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(i) 서열번호 32의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 15의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(j) 서열번호 32의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 24의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(k) 서열번호 32의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 34의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄; 또는
(l) 서열번호 32의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 38의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
(b) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
(c) 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(d) 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 다음 중 하나 이상을 포함한다:
(a) 서열번호 24의 1번 위치에서 아스파트산의 글루탐산으로의 돌연변이를 갖는 경쇄;
(b) 서열번호 24의 4번 위치에서 류신의 메티오닌으로의 돌연변이를 갖는 경쇄;
(c) 서열번호 24의 62번 위치에서 발린의 이소류신으로의 돌연변이를 갖는 경쇄;
(d) 서열번호 24의 74번 위치에서 아스파트산의 글루탐산으로의 돌연변이를 갖는 경쇄;
(e) 서열번호 24의 96번 위치에서 메티오닌의 류신으로의 돌연변이를 갖는 경쇄;
(f) 서열번호 22의 59번 위치에서 페닐알라닌의 타이로신으로의 돌연변이를 갖는 중쇄;
(g) 서열번호 22의 60번 위치에서 프롤린의 발린으로의 돌연변이를 갖는 중쇄;
(h) 서열번호 22의 77번 위치에서 세린의 트레오닌으로의 돌연변이를 갖는 중쇄; 또는
(i) 서열번호 22의 78번 위치에서 시스테인의 류신으로의 돌연변이를 갖는 중쇄.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 Fab, F(ab’)2, Fv, 또는 단쇄 Fv (ScFv)이다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4의 서브클래스 (subclass) 또는 이의 변이체의 중쇄 불변영역, 및 카파 또는 람다 타입 또는 이의 변이체의 경쇄 불변영역을 포함한다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 변이체 인간 IgG1 중쇄 불변영역, 및 인간 카파 경쇄 불변영역을 포함한다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 분리되거나 또는 재조합된다.
특정 관점에서, 본 발명은 본원에 기재된 항체 분자의 하나 이상 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물, 예를 들어 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시예에서, 약학 조성물은 항-Tim-3 항체 및 하나 이상의 다른 제제, 예를 들어 치료제 또는 다른 항체 분자의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 표지 또는 치료제에 접합된다.
특정 관점에서, 본 발명은 또한 개체에서 면역 반응을 자극하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 단독 또는 하나 이상의 제제 또는 절차와 병용하여 본원에 기재된 항체 (예를 들어, 치료적 유효량의 항-Tim-3 항체 분자)를 개체에 투여하는 것을 포함한다.
특정 관점에서, 본 발명은 또한 개체에서 암 또는 종양을 치료 (예를 들어, 진행의 감소, 억제 또는 지연의 하나 이상)하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 단독 또는 하나 이상의 제제 또는 절차와 병용하여 본원에 기재된 항체 (예를 들어, 치료적 유효량의 항-Tim-3 항체 분자)를 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 화학요법, 표적치료, 암살상 (oncolytic) 약물, 세포독성제, 면역-기반 치료, 사이토카인, 수술 절차, 방사선 절차, 보조자극 분자의 활성제, 저해 분자의 억제제, 백신, 또는 세포 면역치료와 병용 투여된다. 일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, LAG-3, CEACAM-1, CEACAM-5, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 또는 TGFR로부터 선택되는 면역 체크포인트 분자의 억제제와 병용 투여된다. 일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 항-PD-1 단클론 항체 (mAb) 317-4B6 (또한, Hu317-4B6, 317-4B6/IgG4mt10으로 명명됨, 미국특허 제8,735,553호에 기재됨)과 병용 투여된다.
특정 실시예에서, 암은 폐암, 간암, 위암, 자궁경부암, 흑색종, 신장암, 유방암, 대장암, 백혈병, 림프종, 난소암, 두경부암 또는 암의 전이성 병변을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
추가의 관점에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본원에 기재된 항-Tim-3 항체를 단독 또는 하나 이상의 제제 또는 절차와 병용하여 개체에 투여하는 것을 포함하는 감염성 질환의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 감염성 질환은 HIV 감염 및 HCV 감염으로부터 선택된 만성 바이러스 감염성 질환이다.
일부 관점에서, 본 발명은 또한 다양한 장애 또는 질환 치료를 위한 약제의 제조에서 본원에 기재된 항-Tim-3 항체의 용도를 제공한다.
본원에 기재된 항-Tim-3 항체 분자는 면역세포에서 Tim-3-매개 세포 신호전달을 억제하고, 면역세포를 재활성화시키며, 면역력을 향상시킬 수 있는 특수한 이펙터 (effector) 기능 및 물리화학적 성질을 나타낸다. 그리고, 변형된 중쇄 불변영역을 갖는 전장 인간 IgG1의 형태의 단클론 항체는 이펙터 기능의 측면에서 독특한 특징을 갖는다. 항-Tim-3 mAb는 또한 인간 항체 분자와 고도의 유사성으로 인간화되었다. 또한, 항-Tim-3 항체는 시험관 내에서 T 세포를 활성화시켜 종양 성장을 감소시키기 위해 항 PD-1 항체와 상승 작용할 수 있다. 따라서, 여기에 개시된 항-Tim-3 항체는 암, 바이러스 감염 및 면역 내성 또는 "고갈"과 기계적으로 관련된 다른 인간 질환의 치료에 치료적 유용성을 가질 수 있다.
도 1은 Tim-3-mIgG2a (위) 및 Tim-3-huIgG1 (아래)의 개략도를 보여준 것으로, L은 링커이고, N은 N-말단이고 C는 C-말단이다.
도 2A-2B는 항-Tim-3 항체의 계통수 (phylogenetic trees)를 보여준 것이다. 도 2A는 항-Tim-3 항체 중쇄 가변 (Vh) 영역의 계통수 (phylogenetic tree)를 나타낸다; 도 2B는 항-Tim-3 항체 경쇄 가변 (V1) 영역의 계통수를 나타낸다. 총 23개의 Tim-3 Vh 및 20개의 Vκ 서열을 DNASTAR`s Megalign 소프트웨어를 사용하여 정렬시켰다. 서열 상동성은 계통수에 표시하였다.
도 3은 hu425-2E-1 및 hu425-2F-1의 Tim-3 결합 친화도를 hu425-1-1의 Tim-3 결합 친화도와 ELISA에서 비교한 것이다.
도 4는 ELISA에서 mAb 1G5 및 Ab2000의 Tim-3 결합 친화도를 hu425-2-3b의 결합 친화도와 함께 나타낸 것이다.
도 5는 항-Tim-3 항체 hu425-2-3b에 의한 Tim-3 매개 식세포 작용의 억제를 보여주는 것이다.
도 6은 일차 인간 PBMC에서 ch425 및 hu425-1-1을 포함하는 항-Tim-3 항체에 의한 IFN-γ 분비의 활성화를 보여주는 것이다.
도 7은 항 -Tim-3 항체 hu425-2-3b에 의한 CMV-특이적 인간 T 세포의 활성화를 보여주는 것이다.
도 8A-8B는 항-Tim-3 항체 hu425-2-3b가 NK 세포 매개 세포독성을 촉진한다는 것을 보여준다.
도 9는 항-Tim-3 항체 hu425-2-3b가 Tim-3 수용체의 표면 발현을 감소시키는 것을 보여준다.
도 10은 항-Tim-3 항체 (hu425-2-3b, Ab1 및 Ab2)의 Tim-3 수용체의 내재화를 보여주는 것이다.
도 11은 단독으로 또는 항 PD-1 항체 hu317-4B6과 조합된 항-Tim-3 항체 hu425-2-3b가 MLR에서 IFN-γ 분비를 증진시키는 것을 보여준다.
도 12A-12B는 항-Tim-3 항체 hu425-2-3b가 ADCC (항체-의존성 세포-매개 세포독성) 및 CDC (보체 의존성 세포독성)을 유도하지 않음을 보여준다.
도 13은 인간 A431 동종 이종이식 모델에서 항-Tim-3 항체 ch425, 항 PD-1 항체 hu317-4B6 및 이들 조합의 항-종양 효과를 보여주는 것이다.
도 2A-2B는 항-Tim-3 항체의 계통수 (phylogenetic trees)를 보여준 것이다. 도 2A는 항-Tim-3 항체 중쇄 가변 (Vh) 영역의 계통수 (phylogenetic tree)를 나타낸다; 도 2B는 항-Tim-3 항체 경쇄 가변 (V1) 영역의 계통수를 나타낸다. 총 23개의 Tim-3 Vh 및 20개의 Vκ 서열을 DNASTAR`s Megalign 소프트웨어를 사용하여 정렬시켰다. 서열 상동성은 계통수에 표시하였다.
도 3은 hu425-2E-1 및 hu425-2F-1의 Tim-3 결합 친화도를 hu425-1-1의 Tim-3 결합 친화도와 ELISA에서 비교한 것이다.
도 4는 ELISA에서 mAb 1G5 및 Ab2000의 Tim-3 결합 친화도를 hu425-2-3b의 결합 친화도와 함께 나타낸 것이다.
도 5는 항-Tim-3 항체 hu425-2-3b에 의한 Tim-3 매개 식세포 작용의 억제를 보여주는 것이다.
도 6은 일차 인간 PBMC에서 ch425 및 hu425-1-1을 포함하는 항-Tim-3 항체에 의한 IFN-γ 분비의 활성화를 보여주는 것이다.
도 7은 항 -Tim-3 항체 hu425-2-3b에 의한 CMV-특이적 인간 T 세포의 활성화를 보여주는 것이다.
도 8A-8B는 항-Tim-3 항체 hu425-2-3b가 NK 세포 매개 세포독성을 촉진한다는 것을 보여준다.
도 9는 항-Tim-3 항체 hu425-2-3b가 Tim-3 수용체의 표면 발현을 감소시키는 것을 보여준다.
도 10은 항-Tim-3 항체 (hu425-2-3b, Ab1 및 Ab2)의 Tim-3 수용체의 내재화를 보여주는 것이다.
도 11은 단독으로 또는 항 PD-1 항체 hu317-4B6과 조합된 항-Tim-3 항체 hu425-2-3b가 MLR에서 IFN-γ 분비를 증진시키는 것을 보여준다.
도 12A-12B는 항-Tim-3 항체 hu425-2-3b가 ADCC (항체-의존성 세포-매개 세포독성) 및 CDC (보체 의존성 세포독성)을 유도하지 않음을 보여준다.
도 13은 인간 A431 동종 이종이식 모델에서 항-Tim-3 항체 ch425, 항 PD-1 항체 hu317-4B6 및 이들 조합의 항-종양 효과를 보여주는 것이다.
정의
예시적인 보존적 아미노산 치환
이 문서의 다른 곳에서 특별히 정의되지 않은 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 다른 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.
첨부된 청구 범위를 포함하여 본원에서 사용된 바와 같이, "a", "an" 및 "the"와 같은 단수 형태의 단어는 그 문맥이 다르게 지시하지 않는 한 그들의 대응하는 복수 참조를 포함한다.
용어 "또는"은 그 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한, "및/또는"이라는 용어를 의미하는 것으로 사용되며, "및/또는"이라는 용어와 상호 교환적으로 사용된다.
본 명세서 및 하기의 청구 범위 전체에서, 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함한다 (comprise)"와 "포함하는 (comprises)" 및 "포함하는 (comprising)"과 같은 변형은 진술된 아미노산 서열, DNA 서열, 단계 또는 그 그룹의 포함을 암시하나, 다른 아미노산 서열, DNA 서열, 단계의 배제는 아닌 것으로 이해될 것이다. 본원에서 사용된 용어 "포함하는 (comprising)"은 "포함하는 (containing)", "포함하는 (including)" 또는 때로는 "갖는 (having)"이라는 용어로 대체될 수 있다.
용어 "Tim-3"은 다양한 포유동물의 아이소폼, 예를 들어 인간 Tim-3, 인간 Tim-3의 종 상동체, 및 Tim-3 내의 하나 이상의 에피토프를 포함하는 유사체를 포함한다. 그리고 Tim-3의 아미노산 서열, 예컨대 인간 Tim-3 및 이를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 당업계에 공지되어 있다.
본원에서 용어 "투여 (administration)", "투여 (administering)", "치료 (treating)" 및 "치료 (treatment)"는 동물, 인간, 실험 개체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체 (fluid)에 적용되는 경우, 동물, 인간, 개체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체 (fluid)에 외인성 약제, 치료제, 진단제 또는 조성물의 접촉을 의미한다. 세포에의 치료는 시약과 세포의 접촉뿐 아니라 시약과 세포와 접촉하고 있는 유체와의 접촉을 포함한다. "투여 (administration)" 및 "치료 (treatment)"라는 용어는 또한 시약, 진단, 결합 화합물에 의한, 또는 다른 세포에 의한 예를 들어 세포의, 시험관 내 및 생체 외 치료를 의미한다. 본원에서 용어 "개체"는 임의의 유기체, 바람직하게는 동물, 보다 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 랫트, 마우스, 개, 고양이, 토끼) 및 가장 바람직하게는 인간을 포함한다.
항체 또는 항체 분자
본원에는 Tim-3와 높은 친화도 및 특이도로 결합하는 항체 분자가 개시된다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 서열번호 3-8, 또는 26-27의 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 상보성 결정 부위 (CDR)를 포함한다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 서열번호 3-5 또는 26의 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변영역 (VH)으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다. 일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 서열번호 6-8 또는 27의 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변영역 (VL)으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 서열번호 3-8 또는 26-27의 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR을 포함한다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 서열번호 3-8 또는 26-27의 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역으로부터의 6개의 CDR을 포함한다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 3, 4, 5 또는 26으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변영역 (VH) ; 및/또는
(b) 서열번호 6, 7, 8 또는 27로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 CDR 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변영역 (VL).
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 3의 VH-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 4의 VH-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 5의 VH-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변영역 (VH); 및 서열번호 6의 VL-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 7의 VL-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 8의 VL-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변영역 (VL);
(b) 서열번호 3의 VH-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 26의 VH-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 5의 VH-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변영역 (VH); 및 서열번호 6의 VL-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 7의 VL-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 8의 VL-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변영역 (VL);
(c) 서열번호 3의 VH-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 4의 VH-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 5의 VH-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변영역 (VH); 및 서열번호 6의 VL-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 7의 VL-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 27의 VL-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변영역 (VL); 또는
(d) 서열번호 3의 VH-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 26의 VH-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 5의 VH-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변영역 (VH); 및 서열번호 6의 VL-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 7의 VL-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 27의 VL-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변영역 (VL).
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 3의 VH-CDR1 아미노산 서열, 서열번호 4의 VH-CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 5의 VH-CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역 (VH); 및 서열번호 6의 VL-CDR1 아미노산 서열, 서열번호 7의 VL-CDR2 아미노산 서열, 서열번호 8의 VL-CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역 (VL); 또는
(b) 서열번호 3의 VH-CDR1 아미노산 서열, 서열번호 26의 VH-CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 5의 VH-CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역 (VH); 및 서열번호 6의 VL-CDR1 아미노산 서열, 서열번호 7의 VL-CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 27의 VL-CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역 (VL).
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 인간화 항체 분자이다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 인간화 단클론 항체 (mAb) 분자이다.
일부 실시예에서, 항체는 서열번호 9, 17, 28 또는 40의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 서열번호 9, 17 또는 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 서열번호 11, 19, 30 또는 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(b) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(c) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(d) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(e) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(f) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(g) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(h) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(i) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(j) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(k) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(m) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인; 서열번호 40의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(n) 서열번호 40의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(o) 서열번호 40의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인; 또는
(q) 서열번호 40의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(b) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(c) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(d) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(e) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(f) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(g) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(h) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(i) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(j) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(k) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인; 또는
(l) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(b) 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(c) 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(d) 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(e) 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(b) 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(c) 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
(d) 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 서열번호 13, 22 또는 32의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄를 포함한다. 일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 서열번호 15, 24, 34 또는 38의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄를 포함한다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 13의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 15의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(b) 서열번호 13의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 24의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(c) 서열번호 13의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 34의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(d) 서열번호 13의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 38의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(e) 서열번호 22의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 15의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(f) 서열번호 22의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 24의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(g) 서열번호 22의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 34의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(h) 서열번호 22의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 38의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(i) 서열번호 32의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 15의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(j) 서열번호 32의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 24의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(k) 서열번호 32의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 34의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄; 또는
(l) 서열번호 32의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 38의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
(b) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
(c) 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(d) 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 다음 중 하나 이상을 포함한다:
(a) 서열번호 24의 1번 위치에서 아스파트산의 글루탐산으로의 돌연변이를 갖는 경쇄;
(b) 서열번호 24의 4번 위치에서 류신의 메티오닌으로의 돌연변이를 갖는 경쇄;
(c) 서열번호 24의 62번 위치에서 발린의 이소류신으로의 돌연변이를 갖는 경쇄;
(d) 서열번호 24의 74번 위치에서 아스파트산의 글루탐산으로의 돌연변이를 갖는 경쇄;
(e) 서열번호 24의 96번 위치에서 메티오닌의 류신으로의 돌연변이를 갖는 경쇄;
(f) 서열번호 22의 59번 위치에서 페닐알라닌의 타이로신으로의 돌연변이를 갖는 중쇄;
(g) 서열번호 22의 60번 위치에서 프롤린의 발린으로의 돌연변이를 갖는 중쇄;
(h) 서열번호 22의 77번 위치에서 세린의 트레오닌으로의 돌연변이를 갖는 중쇄; 또는
(i) 서열번호 22의 78번 위치에서 시스테인의 류신으로의 돌연변이를 갖는 중쇄.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 Fab, F(ab’)2, Fv, 또는 단쇄 Fv (ScFv)이다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4의 서브클래스 (subclass) 또는 이의 변이체의 중쇄 불변영역, 및 카파 또는 람다 타입 또는 이의 변이체의 경쇄 불변영역을 포함한다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 서브클래스 (subclass)의 중쇄 불변영역 변이체를 포함하며, 상기 중쇄 불변영역 변이체는 항체 의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)와 같은 감소되거나 또는 제거된 이펙터 (effector) 기능을 제공한다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 인간 IgG1 또는 이의 변이체의 중쇄 불변영역을 포함한다, 보다 바람직한 양태에서, 항-Tim-3 항체는 E233P, L234A, L235A, L236Δ 및 P329A로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1의 중쇄 불변영역 변이체를 포함한다. 일부 실시예에서, 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 변이체 인간 IgG1 중쇄 불변영역, 및 인간 카파 경쇄 불변영역을 포함한다,
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 분리되거나 또는 재조합된다.
일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 하나 이상의 항원 결합 부위, 또는 하나 이상의 가변영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항-Tim-3 항체는 본원에 기재된 항체로부터의 항원 결합 단편을 포함한다.
본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며, 특히 Tim-3, PD-1과 같은 항원을 인식하는 한 항체 (전장 단클론 항체 포함) 및 항체 단편을 포함한다. 헝체는 일반적으로 단일특이적이지만, 특이특이성 (idiospecific), 이종특이성 ( heterospecific) 또는 다특이성 (polyspecific)으로 기술될 수도 있다. 항체 분자는 특정 항원 결정기 또는 항원상의 에피토프에 특이적인 결합 부위에 의해 결합한다.
본원에서 용어 "단클론 항체" 또는 "mAb” 또는 “Mab"는 실질적으로 균질한 항체 집단을 의미하며, 즉, 집단에 포함된 항체 분자는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 아미노산 서열이 동일하다. 대조적으로, 통상적인 (다클론) 항체 제조는 전형적으로 그들의 가변 도메인, 특히 상이한 에피토프에 종종 특이적인 이들의 상보성 결정 부위 (CDR)에 상이한 아미노산 서열을 가지는 다수의 상이한 항체를 포함한다. 수식어 "단클론"은 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득된 것으로서의 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체 생산을 요구하는 것으로 해석되어서는 안된다. 단클론 항체 (mAbs)는 당업자에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, Kohler G et al., Nature 1975 256:495-497; U.S . Pat. No. 4,376,110; Ausubel FM et al., CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY 1992; Harlow E et al., ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL, Cold spring Harbor Laboratory 1988; and Colligan JE et al., CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY 1993.를 참조. 본원에 개시된 mAbs는 IgG, IgM, IgD, IgE, IgA 및 이의들 임의의 서브클래스 (subclass)를 포함하는 임의의 면역글로불린일 수 있다. 단클론 항체를 생산하는 하이브리도마는 인비트로 또는 인비보에서 배양될 수 있다. 높은 역가의 mAb는 인비보 생산에서 얻을 수 있으며, 여기에서 개별 하이브리도마의 세포를 오염되지 않은 깨끗한 초회항원자극 (pristine-primed ) Balb/c 마우스와 같은 마우스에 복강내 주사하여 고농도의 원하는 mAb를 함유하는 복수액을 생성시킨다. 아이소타입 IgM 또는 IgG의 mAbs는 당업자에게 공지된 컬럼 크로마토그래피 방법을 사용하여 복수액 또는 배양 상등액으로부터 정제될 수 있다.
일반적으로, 기본 항체 구조 단위는 사량체 (tetramer)를 포함한다. 각각의 사량체는 폴리펩티드 사슬의 2개의 동일한 쌍을 포함하며, 각 쌍은 하나의 "경쇄" (약 25 kDa) 및 하나의 "중쇄" (약 50-70 kDa)를 갖는다. 각 쇄의 아미노 말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110개 또는 그 이상의 아미노산의 가변영역을 포함한다. 중쇄의 카르복시-말단 부분은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변영역을 정의할 수 있다. 전형적으로, 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로 분류된다. 또한, 인간 중쇄는 일반적으로 α, δ, ε, γ 또는 μ로 분류되며, 항체의 아이소타입을 각각 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 정의한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 결합되고, 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다.
각 경쇄/중쇄 (VL/VH) 쌍의 가변영역은 항체 결합 부위를 형성한다. 따라서, 일반적으로 온전한 항체는 2개의 결합 부위를 갖는다. 이중기능성 또는 이중특이성 항체를 제외하고, 2개의 결합 부위는 일반적으로 동일하다.
일반적으로, 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 상대적으로 보존된 프레임워크 영역 (FR) 사이에 위치하는 "상보성 결정 부위 (CDR)"이라고도 하는 3 개의 초가변 영역 (hypervariable regions)를 포함한다. CDR은 일반적으로 프레임워크 영역에 의해 정렬되어 특정 에피토프와의 결합을 가능하게 한다. 일반적으로, N-말단에서 C-말단까지, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인은 모두 FR-1 (또는 FR1), CDR-1 (또는 CDR1), FR-2 (FR2), CDR-2 (CDR2), FR-3 (또는 FR3), CDR-3 (CDR3) 및 FR-4 (또는 FR4)를 포함한다. 각 영역에 대한 아미노산의 할당은 일반적으로 Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat , et al., National Institutes of Health, Bethesda, Md . ; 5<m> ed.; NIH Publ . No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv . Prot . Chem . 32: 1 -75; Kabat , et al., (1977) J. Biol . Chem . 252:6609-6616; Chothia , et al, (1987) J Mol . Biol . 196:901-917 or Chothia, et al, (1989) Nature 342:878-883.의 정의에 따라 이루어진다.
용어 "초가변 영역 (hypervariable regions)"는 항원-결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 의미한다. 초가변 영역은 "CDR" (즉, 경쇄 가변 도메인에서 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3 및 중쇄 가변 도메인에서 VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3)로부터의 아미노산 잔기를 포함한다. Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (defining the CDR regions of an antibody by sequence) 참조; 또한 Chothia and Lesk (1987) J. Mol . Biol . 196: 901 -917 (구조에 이해 항체의 CDR 영역을 정의) 참조. 용어 "프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 CDR 잔기로서 본원에서 정의된 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 의미한다.
달리 명시하지 않는 한, "항체 단편" 또는 "항원-결합 단편"은 항체의 항원 결합 단편, 즉 전장 항체에 의해 결합된 항원 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체 단편, 예를 들어 하나 이상의 CDR 영역을 보유하는 단편을 의미한다. 항원 결합 단편의 예로는 Fab, Fab ', F (ab') 2 및 Fv 단편; 디아바디 (diabodies); 선형 항체; 단쇄 항체 분자, 예를 들어 단쇄 Fv (ScFv); 나노바디 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이성 항체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특이성을 가진 특정 표적 단백질에 결합하는 항체는 또한 특정 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 것으로 기술된다. 이것은 항체가 다른 단백질과 비교하여 그 표적에 우선적으로 결합함을 의미하지만, 이 특이성은 절대 결합 특이성을 요구하지는 않는다. 항체는 그 결합이 샘플에서 표적 단백질의 존재를 결정 짓는 경우 의도된 표적에 대해 "특이적"인 것으로 간주되며, 예를 들어 위양성 (false positive)과 같은 원하지 않는 결과를 생성하지 않는다. 본 발명에서 유용한 항체 또는 이의 결합 단편은 비표적 단백질과의 친화도 보다 적어도 2배 이상, 바람직하게는 10배 이상,보다 바람직하게는 20배 이상, 가장 바람직하게는 100배 이상의 친화도로 표적 단백질에 결합한다. 본원의 항체는 주어진 아미노산 서열, 예를 들어 성숙한 인간 Tim-3 분자의 아미노산 서열, 그 서열을 포함하는 폴리펩타이드에 결합하지만 그 서열이 결여된 단백질에는 결합하지 않는다면, 성숙한 인간 Tim-3 분자의 아미노산 서 을 포함하는 폴리펩타이드에 특이적으로 결합한다고 말한다.
본원에서 용어 "인간 항체"는 인간 면역글로불린 단백질 서열만을 포함하는 항체를 의미한다. 인간 항체는 마우스, 마우스 세포 또는 마우스 세포 유래의 하이 브리도마에서 생산되는 경우 쥐과 (murine)의 탄수화물 사슬을 함유할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체" 또는 "랫트 항체"는 각각 마우스 또는 랫트 면역글로불린 단백질 서열만을 포함하는 항체를 의미한다.
용어 "인간화 항체"는 인간 항체뿐만 아니라 비-인간 (예를 들어, 쥐) 항체로부터의 서열을 함유하는 항체의 형태를 의미한다. 그러한 항체는 비-인간 면역 글로불린으로부터 유도된 최소 서열을 함유한다. 일반적으로, 인간화 항체는 실질적으로 모든 하나 이상의, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 포함하며, 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 면역글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 면역글로불린 서열의 것이다. 또한, 인간화 항체는 임의로 면역글로불린 불변영역 (Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 면역글로불린의 부분을 포함할 것이다. 인간화 항체를 부모 설치류 항체와 구별하기 위해 접두어 "hum", "hu", "Hu" 또는 "h"는 필요한 경우 항체 클론 명칭에 추가된다. 설치류 항체의 인간화 형태는 일반적으로 모체 설치류 항체의 동일한 CDR 서열을 포함하지만, 친화도를 증가시키거나, 인간화 항체의 안정성을 증가시키거나, 또는 다른 이유로 인해 특정 아미노산 치환이 포함될 수 있다.
본원에서 용어 "암" 또는 "종양"은 일반적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 상태를 의미하거나 기술한다. 암의 예로는 폐암 (소세포 폐암, 또는 비소세포 폐암 포함), 부신암, 간암, 위암, 자궁경부암, 흑색종, 신장암, 유방암, 대장암, 백혈병, 방광암, 골암, 뇌암, 자궁내막암, 두경부암, 리프종, 난소암, 피부암, 갑상선암 또는 암의 전이성 병변을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "CDRs"는 Kabat 번호 시스템을 사용하여 정의 된 면역글로불린 가변영역 내의 상보성 결정 부위를 의미한다.
약학적 조성물 및
키트
일부 관점에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제형화된, 본원에 기재된 항-Tim-3 항체를 포함하는 조성물, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 조성물을 제공한다. 본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 생리학적으로 호환 가능한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 등장액 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 부형제는 정맥 내, 근육 내, 피하, 비경구, 직장, 척추 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의해)에 적합할 수 있다.
본원의 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들은 예를 들어, 액체 용액 (예를 들어, 주사 가능한 및 주입 용액), 분산액 또는 현탁액, 리포솜 및 좌제와 같은 액체, 반고체 및 고형 투여 형태를 포함한다. 적합한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료학적 적용에 의존한다. 일반적인 적합한 조성물은 주사 가능한 또는 주입 용액의 형태이다. 하나의 적합한 투여 방식은 비경구 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내)이다. 일부 실시예에서, 항체는 정맥 내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 특정 실시예에서, 항체는 근육 내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
본원에서 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 질환, 또는 질병 또는 장애의 임상 증상 중 하나 이상의 치료를 위해 환자에게 투여될 때, 질환, 장애 또는 증상에 대해 그러한 치료를 수행하기에 충분한 항체의 양을 지칭한다. "치료학적 유효량"은 항체, 질환, 장애, 및/또는 질환 또는 장애의 증상, 질환, 장애, 및/또는 질환 또는 장애의 증상의 중증도, 치료될 개체의 나이, 및/또는 치료될 개체의 체중에 따라 달라질 수 있다. 임의의 주어진 경우에서 적절한 양은 당업자에게 명백할 수 있거나 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 병용요법의 경우, "치료학적 유효량"은 질환, 장애 또는 상태의 효과적인 치료를 위한 조합물의 총량을 의미한다.
"개체"는 포유류, 예를 들어 영장류, 바람직하게는 고등 영장류, 예를 들어 인간 (즉, 본원에 기재된 장애가 있거나, 또는 가질 위험이 있는 환자)이다.
[
실시예
]
실시예
1. 항-Tim-3
단클론
항체의 생성
종래의 하이브리도마 기술에 기초하여 다수의 뮤린 항-Tim-3 단클론 항체 (mAb)를 생산하였다 (de StGroth and Sheidegger, 1980, J Immunol Methods 35:1; Mechetner, 2007, Methods Mol Biol 378:1). 효소 결합 면역 흡착 분석 (ELISA) 및 형광-활성 세포 분류 (FACS) 분석에서 높은 결합 활성을 갖는 단클론 항체를 추가 특성 결정을 위해 선택하였다.
면역화 및 결합 분석을 위한 Tim-3 재조합 단백질
전장 인간 Tim-3 (서열번호 1)을 코딩하는 cDNA를 GenBank 서열 (Accession No: AF450242.1)을 기초로 하여 합성하였다. Tim-3의 아미노산 (AA) 1-202 (서열번호 2)로 구성된 세포외 도메인 (ECD)의 코딩 영역을 PCR 증폭하고, C-말단이 마우스 IgG2a의 Fc 영역 (GenBank Accession No: CAC20702) 또는 인간 IgG1 중쇄의 Fc 영역 (UniProtKB/Swiss-Prot Accession No: P01857) 중 어느 하나에 융합된 pcDNA3.1-기반 발현 벡터 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)에 클로닝시켜, 2개의 재조합 융합 단백질 발현 플라스미드인 Tim-3-mIgG2a 및 Tim-3-huIgG1 각각을 제조하였다. Tim-3 융합 단백질의 개략적인 제시를 도 1에 나타냈다. 재조합 융합 단백질 생산을 위해, Tim-3-mIgG2a 및 Tim-3-huIgG1 플라스미드를 HEK293-기반 포유동물 세포 발현 시스템에 일시적으로 형질 감염시키고, 회전 진탕기를 구비한 CO2 배양기에서 5-7 일 동안 배양하였다. 재조합 단백질을 함유하는 상등액을 수집하고 원심분리에 의해 제거하였다. Tim-3-mIgG2a 및 Tim-3-huIgG1은 Protein G Sepharose Fast Flow 칼럼 (Cat. No. 17061805, GE Life Sciences)을 사용하여 정제하였다. Tim-3-mIgG2a 및 Tim-3-huIgG1 단백질 모두를 인산 완충 식염수 (PBS)에서 투석하고, -80℃ 냉동고에 소량으로 나누어 저장하였다.
안정한 발현 세포주
전장 인간 Tim-3 (huTim-3) 또는 원숭이 Tim-3 (mkTim-3, 유전자는 ZYAGE, Cat. No.: KD-702로부터 입수 가능)를 발현하는 안정한 세포주를 만들기 위해, Tim-3 유전자를 레트로바이러스 벡터 pFB-Neo (Cat. No.: 217561, Agilent, USA)에 클로닝하였다. 이전의 프로토콜에 따라 이중 회귀 (dual-tropic) 레트로바이러스 벡터를 생성하였다 (Zhang T, et al., 2005, Blood 106:1544-51). huTim-3 및 mkTim-3를 함유하는 벡터를 각각 HuT78 및 NK92MI 세포 (ATCC, Manassas, VA, USA)에 형질전환시켜 HuT78/huTim-3 및 NK92MI/mkTim-3 세포주를 생성하였다. 고 발현 세포주를 10% FBS를 함유하는 완전한 RPMI1640 배지에서 배양하여, G418 및 FACS 결합 분석법으로 선별하였다.
면역화,
하이브리도마
융합 및
클로닝
8 내지 12주령 Balb/c 마우스 (HFK BIOSCIENCE CO., LTD, 베이징, 중국)를 10 μg의 Tim-3-mIgG2a 및 수용성 아쥬반트를 포함하는 100 ㎕의 항원 용액(Cat. No.: KX0210041, KangBiQuan, 베이징, 중국)으로 복강내 (i.p.) 면역화시켰다. 이 절차는 3주 후에 반복되었다. 2차 면역화 2주 후, 마우스 혈청을 ELISA 및 FACS로 Tim-3 결합에 대해 평가하였다. 혈청 스크리닝 10일 후, 가장 높은 항-Tim-3 항체 혈청 역가를 갖는 마우스를 50 μg의 Tim-3-mIgG2a로 복강내 (i.p.) 부스팅하였다. 부스팅 3일 후, 비장 세포를 분리하고 쥐 골수종 세포주인 SP2/0 세포 (ATCC)에 표준 기술을 사용하여 융합시켰다 (Colligan JE , et al., CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY, 1993).
ELISA 및
FACS에
의한 항체의 Tim-3 결합 활성 평가
하이브리도마 클론의 상등액은 초기에 일부 변형을 통해 Methods in Molecular Biology (2007) 378:33-52에 기재된 바와 같이 ELISA에 의해 스크리닝되었다. 간략히, Tim-3-huIgG1 단백질을 96-웰 플레이트에 코팅하였다. HRP-결합된 항-마우스 IgG 항체 (Cat. No.: 7076S, Cell Signaling Technology, USA) 및 기질 (Cat. No.: 00-4201-56, eBioscience, USA)을 사용하여 현상하고, 파장 450 nm에서의 흡광도 신호를 플레이트 리더를 사용하여 측정하였다 (SpectraMax Paradigm, Molecular Devices, USA). ELISA-양성 클론은 상기 기술된 HuT78/huTim-3 또는 NK92mi/mkTim-3 세포를 사용하여 FACS에 의해 추가로 확인되었다. Tim-3 발현 세포 (105 세포/웰)를 ELISA-양성 하이브리도마 상등액과 함께 배양한 후, Alexa Fluro-647-표지된 염소 항- 마우스 IgG 항체 (Cat. No.: A0473, Beyotime Biotechnology, 중국)와 결합시켰다. 세포 형광은 유세포 분석기를 사용하여 정량화하였다 (Guava easyCyte 8HT, Merck-Millipore, USA).
ELISA 및 FACS 스크리닝 모두에서 양성 신호를 나타내는 하이브리도마로부터의 조건 배지 (conditioned media)를 인간 면역 세포 기반 검정에서 우수한 기능 활성을 갖는 항체를 확인하기 위한 기능적 분석에 적용하였다 (다음 섹션 참조). 원하는 기능적 활성을 갖는 항체를 추가로 서브 클로닝하고 특성을 분석하였다.
혈청이 없는 또는 낮은 혈청 배지에 대한
하이브리도마의
서브
클로닝
및 적응
주로 ELISA, FACS 및 기능 분석 (실시예 7 및 8에 기재)에 의해 스크리닝한 후, 양성 하이브리도마 클론을 한계 희석에 의해 서브 클로닝 하였다. 기능 분석을 통해 확인된 최고 항체 서브 클론은 3% FBS를 갖는 CDM4MAb 배지 (Cat. No.: SH30801.02, Hyclone, USA) 에서 성장에 대해 적응시켰다.
단클론
항체의 발현 및 정제
하이브리도마 세포를 CDM4MAb 배지 (Cat. No.: SH30801.02, Hyclone)에서 배양하고, 37℃에서 5 내지 7일 동안 CO2 배양기에서 배양하였다. 조건 배지 (conditioned medium)를 원심분리를 통해 수집하고, 정제하기 전에 0.22 ㎛ 막을 통과시켜 여과하였다. 쥐 항체 함유 상등액을 적용하고, 제조사의 안내에 따라 단백질 A 컬럼 (Cat. No.: 17127901, GE Life Sciences)에 결합시켰다. 절차는 일반적으로 90% 이상의 순도로 항체를 생성하였다. 단백질 A-친화도 정제된 항체를 응집체를 제거하기 위해 PBS에 대해 투석하거나 또는 HiLoad 16/60 Superdex200 컬럼 (Cat. No. 17531801, GE Life Sciences)을 사용하여 추가로 정제하였다. 단백질 농도는 280nm에서 흡광도를 측정하여 결정하였다. 최종 항체 준비는 -80℃ 냉동고에서 소량으로 나누어 저장하였다.
실시예
2. Tim-3 항체의
클로닝
및 서열 분석
쥐 (Murine) 하이브리도마 세포를 수확하여 제조사의 프로토콜에 따라 Ultrapure RNA 키트 (Cat. No. 74104, QIAGEN, 독일)를 사용하여 전체 RNA를 준비하였다. 첫번째 가닥 cDNA는 Invitrogen의 cDNA 합성 키트 (Cat. No. 18080-051)를 사용하여 합성하고, 쥐 mAb의 Vh 및 Vk 유전자의 증폭은 PCR 키트 (Cat. No.: CW0686, CWBio, 베이징, 중국)를 사용하여 수행하였다. 중쇄 가변영역 (Vh) 및 카파 경쇄 가변영역 (Vk)의 항체 cDNAs 클로닝을 위해 사용된 올리고 프라이머는 이전에 보고된 서열을 기초로 합성되었다 (Brocks et al., 2001 Mol Med 7:461). 이어서 PCR 생성물을 pEASY-Blunt 클로닝 벡터 (Cat.No .: CB101-02, TransGen, 중국)에 서브 클로닝하고 서열을 결정하였다. Vh 및 Vk 영역의 아미노산 서열을 DNA 시퀀싱 결과로부터 추론하였다.
쥐 (Murine) mAb는 서열 상동성을 비교하고, 서열 유사성에 기초하여 그룹화하여 분석하였다 (도 2). 상보성 결정 영역 (CDR)은 Kabat (Wu and Kabat , 1970, J. Exp . Med . 132:211-250) 및 IMGT (Lefranc , 1999, Nucleic Acids Research 27:209-212) 시스템을 기반으로 서열 주석 (annotation) 및 인터넷 서열 분석 (http://www.imgt.org/IMGT_vquest/share/textes/index.html)에 의해 정의된다. 대표적인 최상 클론 mu425 (Vh 및 Vk)의 아미노산 서열을 표 1 (서열번호 9 및 11)에 나타내었다. mu425의 CDR 서열을 표 2 (서열번호 3-8)에 나타내었다.
| 서열 (Sequence) | 서열번호 | |
| mu425 VH | EVKLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSRYAMSWVRQIPEKRLEWVAAISSGGSLYFPDSVKGRFTISRDNARNICYLQMNSLRSDDTAMYYCARGREADGGYFDYWGQGTTLTVSS | 9 |
| mu425 VK | DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPVEEDDIAMYFCQQSMKVPLTFGAGTKLELK | 11 |
| CDR1 | 서열번호 | CDR2 | 서열번호 | CDR3 | 서열번호 | |
| mu425, VH | RYA MS | 3 | AISSGGSLYFPDSVKG | 4 | GREADGGYFDY | 5 |
| mu425, VK | RASESVEYYGTSLMQ | 6 | AASNVES | 7 | QQSMKVPLT | 8 |
실시예
3.
SPR에
의한 정제된 쥐 (
murine
) 항-Tim-3 항체의 친화도 측정
ELISA 및 FACS에서 높은 결합 활성을 갖을 뿐만 아니라 세포-기반 분석에서 강한 기능 활성 (실시예 7 및 8에 기재됨)의 Tim-3 항체는 BIAcoreTM T-200 (GE Life Sciences)을 사용하는 SPR 분석에 의해 이들의 결합 동역학을 특성화하였다. 요컨대, 항-인간 IgG 항체를 활성화된 CM5 바이오센서 칩 (Cat. No.: BR100530, GE Life Sciences) 상에 고정시켰다. 인간 Fc-태그된 Tim-3 IgV 도메인을 칩 표면에 흘려서 항- 간 IgG 항체로 포획하였다. 그 다음 정제된 쥐 (murine) 항체의 연속 희석액 (0.36 nM 내지 90 nM)을 칩 표면에 흘려 보내고, 결합 속도 (k on) 및 해리 속도 (k off)를 계산하기 위해 일대일 랭뮤어 (Langmuir) 결합 모델 (BIA Evaluation Software, GE Life Sciences)을 사용하여 표면 플라즈몬 공명 신호의 변화를 분석하였다. 평형 해리 상수 (K D)는 k off/k on의 비율로 계산하였다. mu425, mu44, mu225 및 mu411을 포함하는 상위 mAb 항체의 결합 친화도 프로파일을 표 3에 나타내었다.
| 항체 | k on (M-1s-1) | k off (s-1) | K D (nM) |
| mu425 | 1.59 x 106 | 9.33 x 10-5 | 0.058 |
| mu44 | 1.24 x 106 | 1.86 x 10-4 | 0.150 |
| mu255 | 5.52 x 105 | 7.84 x 10-4 | 1.42 |
| mu411 | 1.44 x 106 | 3.36 x 10-4 | 0.234 |
실시예
4. 쥐 (
murine
) 항-인간 Tim-3
mAb
mu425의
인간화
mAb
인간화 및 엔지니어링
mu425의 인간화를 위해, IMGT (http://www.imgt.org/IMGT_vquest/share/textes/index.html) 및 NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/) 웹 사이트에 인간 면역글로불린 유전자 데이터베이스를 블라스팅하여 mu425 가변영역의 cDNA 서열과 높은 상동성을 공유하는 서열에 대해 인간 생식계 (germline) IgG 유전자를 검색하였다. 높은 빈도의 인간 항체 레퍼토리에 존재하고 (Glanville, 2009, PNAS 106:20216-20221), mu425와 상동성이 높은 인간 IGVH 및 IGVK 유전자가 인간화의 주형으로 선택되었다. 인간화 전에, mu425 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 인간 IgG1mf (서열번호 21) 및 인간 카파 불변영역으로 각각 명명된 변형된 인간 IgG1 불변영역에 융합시켰다. IgG1mf (서열번호 21)는 야생형 인간 IgG1과 비교하여 E233P, L234A, L235A, L236Δ 및 P329A (아미노산 번호는 EU 시스템에 기초함)의 조합을 함유하는 IgG1 변이체이다.
인간화는 CDR 이식에 의해 수행되었고 (Methods in Molecular Biology, Vol 248: Antibody Engineering, Methods and Protocols, Humana Press), 인간화 항체 (hu425s)는 인간 IgG1 형식으로 엔지니어링되었다. 최초의 인간화 라운드에서, 프레임워크 영역의 쥐에서 인간 아미노산 잔기로의 돌연변이는 시뮬레이션된 3D 구조에 의해 유도되었고, CDR의 표준 구조를 유지하기 위해 구조적으로 중요한 쥐 프레임워크 잔기는 인간화 항체 425, hu425-1-1의 제1 버전에서 유지되었다 (중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 서열번호 22 및 24임). 구체적으로, mu425 Vk의 CDRs는 4개의 쥐 프레임워크 잔기 (D1, L4, V62 and D74)가 보유된 인간 생식계 (germline) 가변 유전자 IGVK3-15의 프레임워크에 이식되었다 (경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 19임). mu425 Vh의 CDRs는 1개의 쥐 프레임워크 (C78) 잔기가 보유된 인간 생식계 (germline) 가변 유전자 IGVH3-7의 프레임워크로 이식되었다 (중쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 17임).
Hu425-1-1은 IgG1mf (서열번호 21) 및 카파 사슬로 각각 불리는 인간 IgG1 변이체의 불변 영역을 포함하는 자체 개발 발현 벡터를 사용하고 용이한 적응 서브 클로닝 부위를 사용하여 인간 전장 항체 형태로 제작되었다. hu425-1-1 항체의 발현 및 제조는 상기 2가지 작제물을 293G 세포로 동시에 형질감염시키고 단백질 A 칼럼 (Cat. No. 17543802, GE Life Sciences)을 사용하여 정제함으로써 달성되었다. 정제된 항체를 PBS에서 0.5 내지 5 mg/mL로 농축시키고 -80 ℃ 냉동고에 소량으로 나누어 저장하였다.
hu425-1-1 주형에 기초하여, 우리는 Vk의 프레임워크 영역에서 보유된 쥐의 잔기를 Vk의 D1E, L4M, V62I 및 D74E를 포함하는 해당 인간 생식계 (germline) 잔기로 전환시키는 다수의 단일 돌연변이를 만들었다. 생성된 hu425-1-2a (D1E), hu425-1-2b (L4M), hu425-1-2c (V62I) 및 hu425-1-2d (D74E)는 모두 hu425-1-1과 유사한 결합 및 기능 활성을 나타냈다. 중쇄의 인간화 수준을 더 향상시키기 위해, 우리는 또한 보유 잔기 C78 및 H-CDR2의 C-말단 부분 (카바트의 정의)을 쥐 (murine) 서열로부터 대응하는 인간 생식계 (germline) 잔기로 변경하였다. 인간화된 3가지 항체는 hu425-2A-1 (Vh에서 F59Y), hu425-2B-1 (Vh에서 P60V) 및 hu425-2C-1 (Vh에서 C78L)이다. 모든 인간화 돌연변이는 특정 위치에 돌연변이를 포함하는 프라이머 및 부위 특이적 돌연변이 유발 키트 (Cat. No. FM111-02, TransGen, 베이징, 중국)을 사용하여 만들었다. 원하는 돌연변이는 서열 분석에 의해 확인하였다. 이들 hu425 변이체 항체는 전술한 바와 같은 결합 및 기능 분석을 테스트하였다. hu425-1-1과 비교하여, hu425 인간화 변이체의 나머지 버전은 hu425-1-1과 유사한 결합 및 기능 활성을 갖는 반면, hu425-2B-1은 결합 친화도 및 기능성이 현저하게 감소하였다 (데이터는 나타내지 않음).
Hu425 항체는 인간의 치료용 분자 생화학 및 생물 물리학적 특성을 향상시키기 위해 CDR 및 프레임워크 영역에 돌연변이를 도입함으로써 추가로 조작되었다. 고려 사항은 기능적 활동을 유지하면서 아미노산 조성, 열 안정성 (Tm), 표면 소수성 및 등전점 (pIs)을 포함한다.
종합해보면, 인간화 단클론 항체인 hu425-2-2 (중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 28 및 30임) 및 hu425-2-3b (중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 28 및 36임)의 두 가지 잘 조작 된 버전이 상기 기술한 돌연변이 과정에서 유래되었으며, 세부적으로 특성화되었다. hu425-2-2 및 hu425-2-3b는 모두 H-CDR2 (서열번호 26) 및 L-CDR3 (서열번호 27)에서 돌연변이를 포함한다. 중쇄/경쇄 가변영역의 아미노산 서열 및 hu425-2-2 및 hu425-2-3b의 6 개의 CDR은 하기 표 4 및 표 5에 열거하였다. 결과는 hu425-2-3b 및 hu425-2-2 둘 다 Tim-3 매개 하위 신호를 억제하는 것과 같은 결합 친화도 및 기능 활성이 매우 유사하다는 것을 보여준다.
| 서열 | 서열번호 | |
| hu425-2-2 VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYAMSWVRQAPGKGLEWVAAISSGGSLYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGREADGGYFDYWGQGTLVTVSS | 28 |
| hu425-2-2 VK | EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQAPRLLIYAASNVESGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQSLKVPLTFGGGTKVEIK | 30 |
| hu425-2-3bVH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYAMSWVRQAPGKGLEWVAAISSGGSLYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGREADGGYFDYWGQGTLVTVSS | 28 |
| hu425-2-3bVK | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYAMSWVRQAPGKGLEWVAAISSGGSLYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGREADGGYFDYWGQGTLVTVSS | 36 |
| CDR1 |
서열
번호 |
CDR2 |
서열
번호 |
CDR3 |
서열
번호 |
|
| hu425-2-2 VH | RYAMS | 3 | AISSGGSLYYPDSVKG | 26 | GREADGGYFDY | 5 |
| hu425-2-2 VK | RASESVEYYGTSLMQ | 6 | AASNVES | 7 | QQSLKVPLT | 27 |
| hu425-2-3bVH | RYAMS | 3 | AISSGGSLYYPDSVKG | 26 | GREADGGYFDY | 5 |
| hu425-2-3bVK | RASESVEYYGTSLMQ | 6 | AASNVES | 7 | QQSLKVPLT | 27 |
친화도 측정을 위해, hu425 mAb의 시리즈에서 유래된 Fab를 Pierce Fab Preparation Kit (Cat. No. 44985, ThermoFisher Scientific)를 사용하여 준비하고, 표면 플라스몬 공명 (SPR) 기술을 기반으로 친화도 분석에 사용하였다. 항-Tim-3 Fab 항체의 SPR-결정된 결합 프로파일의 결과를 표 6에 요약하였다. hu425-2-2 및 hu425-2-3b의 Fab는 각각 0.419 nM 및 0.361 nM의 평균 해리 상수를 갖는 매우 유사한 결합 프로파일을 가지며, 이는 hu425-1-1의 Fab에 가깝다.
| 항-Tim-3 Fabs | 테스트 1 (Test 1) | 테스트 2 (Test 2) | 평균 | ||||
| k on (M-1s-1) | k off (s-1) | K D (nM) | k on (M-1s-1) | k off (s-1) | K D(nM) | K D(nM) | |
| ch425* | 1.67 x 106 | 2.04 x 10-4 | 0.122 | NA** | |||
| hu425-1-1 | 6.79 x 105 | 1.08 x 10-4 | 0.159 | 1.26 x 106 | 4.35 x 10-4 | 0.346 | 0.253 |
| hu425-2-2 | 1.71 x 106 | 7.40 x 10-4 | 0.434 | 1.97 x 106 | 7.95 x 10-4 | 0.404 | 0.419 |
| hu425-2-3b | 1.60 x 106 | 5.70 x 10-4 | 0.356 | 1.75 x 106 | 6.40 x 10-4 | 0.366 | 0.361 |
* ch425는 인간 IgG1mf/마우스 카파 불변영역에 융합된 mu425 가변 도메인으로 이루어진다 (중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 서열번호 13 및 15임)
** NA: 해당 없음.
상기 나타낸 모든 인간화 항체는 또한 건강한 공여자로부터 분리된 인간 면역 세포 (실시예 8에 기술됨)에 대한 기능적 활성을 확인하였다.
실시예
5.
SPR에
의한 항-Tim-3 항체의 친화도 비교
Hu425-2-3b 및 2개의 공지된 Tim-3 항체 Ab1 (서열번호 40의 중쇄 가변영역 및 서열번호 41의 경쇄 가변영역을 포함함) 및 Ab2 (서열번호 42의 중쇄 가변영역 및 서열번호 43의 경쇄 가변영역을 포함함)가 S228P 돌연변이를 갖는 인간 IgG4 포맷으로 생성되고, BIAcoreTM T-200을 사용하는 SPR 분석에 의해 결합 동역학을 특징으로 한다 (GE Life Sciences).
요컨대, 항- 인간 Fab 항체를 활성화된 CM5 바이오센서 칩 (Cat.: BR100530, GE Life Sciences) 상에 고정시켰다. 항-Tim-3s는 칩 표면에 흘려서 항 인간 Fab 항체로 포획하였다. 그 다음 Tim-3-his의 연속 희석액 (0.12 nM 내지 30 nM)을 칩 표면에 흘려 보내고, 결합 속도 (k on) 및 해리 속도 (k off)를 계산하기 위해 일대일 랭뮤어 (Langmuir) 결합 모델 (BIA Evaluation Software, GE Life Sciences)을 사용하여 표면 플라즈몬 공명 신호의 변화를 분석하였다. 평형 해리 상수 (K D)는 k off/k on의 비율로 계산하였다. Hu425-2-3b, Ab1 및 Ab2는 유사한 결합 친화도를 나타내었다. 항체, 특히 
hu425-2-3b는 나노 몰 KD로 용량 의존적으로 Tim-3에 결합한다.
| 항-Tim-3 | Ka (1/Ms) | Kd (1/s) | KD (M) |
| Hu425-2-3b | 5.28E+05 | 7.78E-04 | 1.47E-09 |
| Ab1 | 4.44E+05 | 1.20E-04 | 2.71E-10 |
| Ab2 | 6.27E+05 | 0.0122 | 1.94E-08 |
실시예
6. Tim-3 결합에 대한
mu425
/
hu425
CDR의
기여
인간화 과정에서 hu425-1-1의 단일 아미노산 돌연변이를 가진 여러 변이가 생성되었다. 그러한 돌연변이 변이체 중 2개는 도 3에서 보는 바와 같이 Tim-3에 대한 결합을 거의 완전히 폐지하였으나, 중쇄의 CDR3에서 중성 (화학적으로 유사한) 아미노산 치환인 D102E (mAb는 hu425-2E-1) 및 G103A (hu425-2F-1)만이 각각 존재한다. 이러한 결과는 mu425 인간화 항체 중쇄의 CDR3이 Tim-3 결합 기능에 중요한 기여를 한다는 개념을 뒷받침한다.
한편, mu425/hu425 경쇄의 CDR1 및 CDR2는 마우스 생식계 (germline) 유전자 IGKV3-1과 동일하였다. 경쇄 가변영역에 동일한 쥐 생식계 (germline) CDR1 및 CDR2 서열을 포함하는 몇몇 쥐 항체도 또한 발견되었다. 예를 들어, Ab2000 (미국 특허 제7,989,597호) 및 mAb 1G5 (미국 특허 제7,563,874호). 우리는 이 항체가 Tim-3에도 결합할 수 있는지 조사하였다. 이 목적을 위해, Ab2000 및 1G5를 인간 IgG1mf 포맷으로 생성하고, ELISA로 Tim-3-mIg 결합을 평가하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, Ab2000 또는 1G5는 hu425-2-3b와는 대조적으로 임의의 Tim-3 결합 신호를 생성할 수 없었다. 따라서, 쥐 (murine) 생식계 (germline) 유전자 IGKV3-1의 CDR1 및 CDR2는 Tim-3 결합에 충분하지 않다.
Tim-3 결합에 대한 CDR의 기여를 더 평가하기 위해, 항체 hu425-2-3b 및 항체 Ab1의 중쇄 및 경쇄를 서로 교환함으로써 두 개의 하이브리드 항체를 생성하였다. hu425-2-3b 및 Ab1은 모두 마우스 유래 항-Tim-3이며, 이들은 마우스 생식계 (germline) IGKV3-1의 것과 동일한 L-CDR1 및 L-CDR2를 공유한다. hu425-2-3b의 중쇄 및 Ab1의 경쇄는 하이브리드 항체 425 HC/Ab1 LC를 생성하기 위해 공동 발현되었지만, 하이브리드 항체 Ab1 HC/425 LC는 Ab1의 중쇄와 hu425-2-3b의 경쇄의 동시 발현에 의해 제조하였다. 하이브리드 항체의 결합 활성을 BioLayer Interferometry (ForteBio Octet)로 분석하였다. 하이브리드 항체는 단백질 A 팁 (tip)에 의해 포획된 다음 BLI 결합 신호 분석을 위한 Tim-3-his 용액에 침지하였다. Ab1 HC/425 LC는 Tim-3 결합 능력을 유지하는 반면, 포획된 425 HC/Ab1 LC는 유의적인 결합 신호를 생성하는데 실패하였다. 그것은 hu425-2-3b의 LC-CDR3은 Tim3에의 결합에 필요한 반면, L-CDR1 및 L-CDR2는 Tim3 결합에 충분하지 않거나 Tim3와의 결합에 필요하지 않을 것이라고 제안한다.
실시예
7. 항-Tim-3 항체에 의한 Tim-3 매개 식균작용 차단
Tim-3는 IgV 도메인을 통해 포스파티딜세린 (PtdSer)에 결합하고, 세포 사멸 세포의 식균 작용을 매개하는 것으로 나타났다 ( DeKruyff et al., J. Immunol , 2010, 184:1918-1930; Nakayama et al., Blood, 2009, 113: 3821 -3830). PtdSer은 정상적인 포유류 세포에서 원형질막의 내부 리플릿 (leaflet)에 국한되지만 세포 사멸 세포의 외부 표면에 노출되는 인지질이다. PtdSer은 면역 반응을 예방하여 종양의 미세환경에서의 면역억제에 관여한다 (Fadok et al., J Clin Invest, 1998, 101:890-898; Frey et al., Semin Immunopathol ., 2011, 33:497-516). 항-Tim-3 항체의 생체 내 (in vivo) 투여는 세포사멸 세포의 제거, 국소 염증 증가 및 면역 내성 파괴를 유도하여, PtdSer-Tim-3 축이 생체 내 면역억제에 관여함을 시사한다 (Chabtini et al., J. Immunol 190:88-96, 2013; Nakayama et al., Blood 113: 3821-30, 2009).
항-Tim-3 항체가 Tim-3 매개 식균작용을 차단할 수 있는지를 결정하기 위해, 센서 및 기능 판독 세포주인 THP-1/Tim-3, 즉 전장 Tim-3 유전자로 안정적으로 형질 감염된 THP-1 (ATCC, 인간 단핵구 세포주)을 사용하여 세포-기반 검정법을 확립하였다. 이 분석에서, HuT78 (ATCC)는 2% 에탄올로 밤새 처리하여 제한된 세포사멸을 유도한 다음, CFSE 염료 (인비트로젠, 1 μM)를 제조사의 지시에 따라 표지하였다. THP-1/Tim-3 세포를 항-Tim-3 인간화 항체의 존재하에서 6시간 동안 CFSE-표지된 세포사멸성 HuT78 세포와 함께 배양하였다. Tim-3 매개 식균작용은 총 THP-1/Tim-3 세포에 대한 CFSE+THP-1/Tim-3의 백분율로 결정되었다 (CD3- 집단에 게이팅된). 도 5에 나타낸 바와 같이, hu425-2-3b는 THP-1/Tim-3 세포에 의한 세포사멸성 HuT78 세포의 식균작용을 농도 의존적으로 억제하였다.
실시예
8. T 세포
인게이져
(
engager
)-발현 종양 세포와
공배양된
1차 인간 PBMC에서 항-Tim-3 항체에 의한
IFN
-γ 분비의 활성화
Tim-3 및 PD-1은 활성화된 T 세포에서 발현되는 억제 수용체로서 T 세포 고갈을 유도하는 작용을 한다고 보고되었다 (Anderson AC. et al., 2016, Immunity 44:989-1004). 암 환자의 Tim-3+ CD4 및 CD8 T 세포는 실제로 Tim-3 T 세포보다 Th1 사이토카인 IFN-γ를 훨씬 적게 분비한다 (Arai Y. et al., 2012, Yonago Acta medica 55:1-9; Xu B, et al., 2015, Oncotarget 6:20592-603).
우리는 인간 PBMCs에서 항-CD3 mAb OKT3 활성화 T 세포를 사용하여 Tim-3 및 항-Tim3 항체의 기능을 탐구하였다. Histopaque-1077 (Cat. No. 10771, Sigma)을 이용한 밀도 구배 원심분리 프로토콜을 사용하여 건강한 공여자로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMCs)를 분리하였다. 분석 3일 전에, PBMC를 40 ng/mL의 항-CD3 mAb OKT3 (Cat. No.: 16-0037, eBioscience, USA)로 자극하여 이펙터 세포로 사용되는 CD3+ T 세포를 증폭시켰다. A549/OS8으로 명명된 표적 세포는 미국 특허 제8,735,553호에 기재된 방법에 기초하여 T 세포 인게이져 (engager) (OS8)로 안정적으로 형질감염된 폐암 세포주 A549 (ATCC)다. OS8은 TCR/CD3 복합체와 직접 상호 작용하고, T 세포를 활성화시키는 N-말단 도메인에 항-인간 CD3mAb OKT3의 scFv를 함유한다. 이펙터 (effector) 세포, PBMCs는 TCR/CD3 복합체의 인게이지먼트 (engagement)시 종양세포에 대해 활성화된 T 세포의 반응을 모방하기 위해 미토마이신-C로 단시간 처리된 A549/OS8 표적세포와 공배양 하였다. 분석은 96-웰 평면-바닥 플레이트에서 항-Tim-3 항체의 존재 또는 부재하에 수행하였다. 15-18 시간의 공배양 후, 배양 상등액을 Ready-Set-Go! ELISA 키트 (Cat. No.: 88-7316, eBiosciences)를 사용하여 IFN-γ 수준을 ELISA로 분석하였다. 도 6에 나타낸 바와 같이, A549/OS8 표적세포를 이펙터 세포와 공배양 하였을 때, 항-Tim-3 항체 (ch425 및 hu425-1-1)는 이펙터 세포에서 IFN-γ 분비를 증가시켰다.
실시예
9. 항-Tim-3 항체에 의한
CMV
특이적
인간
T 세포의 활성화
Tim-3 항체의 기능적 활성을 인간 CMV PP65 펩타이드 ((NLVPMVATV, 495-503, HLA-A2.1-제한된)를 인식하는 자연 유래 T 세포를 사용하여 추가로 평가하였다 (Boeckh M, Boeckh M and Geballe AP, 2011, J Clin Invest . 121:1673-80). 요컨대, 건강한 공여자로부터의 PBMC는 항-HLA-A2 단클론 항체를 사용하여 FACS에 의해 처음 스크리닝 되었다. 그 후 HLA-A2+ PBMC를 10% FBS가 포함된 완전한 RPMI에서PP65 펩티드 (> 98% 순도, GL Biochem, 상하이에 의해 합성됨)로 1 주 동안 시뮬레이션하였다.
표적 세포주 A549/A2.1은 HLA-A2.1의 안정한 형질감염에 의해 확립되었다. 미토마이신-c (100 μg/ml) 처리 및 pp65 펩타이드 (5 μg/ml)를 30 분간 처리한 후, A549/A2.1 세포 (104)를 항-Tim-3 항체 또는 대조군의 존재 또는 부재하에 96-웰 플레이트에서 동일한 수의 pp65-감작 PBMC와 밤새 공배양하였다. 배양 상등액 중의 IFN-γ는 ELISA로 측정하였다. 모든 조건은 3중으로 수행하였다. 도 7에 나타낸 바와 같이, hu425-2-3b는 pp65 특이적 T 세포가 IFN-γ를 세포 배양 상등액으로 분비하도록 촉진한다.
실시예
10. 항-Tim-3 항체는
NK
세포 매개 세포독성을
증가시킨다
Tim-3은 자연 살해 세포 (NK 세포)에서 상대적으로 높은 수준으로 지속적으로 발현되는 것으로 알려져 있다 (Ndhlovu LC, et al., 2012, Blood 119:3734-43; da Silva IP, et al., 2014, Cancer Immunol Res . 2:410-22). 흑색종에서 NK 세포에서의 Tim-3 발현의 증가는 진행된 종양 단계 및 나쁜 예후와 관련이 있는 것으로 나타났다. 또한, NK 세포 기능은 Tim-3 활성에 의해 영향을 받는 것으로 보였다 (da Silva IP, et al., 2014, Cancer Immunol Res . 2:410-22).
인간화된 항-Tim-3 항체가 NK 매개 세포독성을 촉진시킬 수 있는지를 확인하기 위해, Miltenyi Biotec (독일)의 NK 세포 분리 키트를 사용하여 제조사의 지시에 따라 건강한 공여자의 PBMC로부터 1차 NK 세포를 분리하였다. 인간 IL-2 (1000 U/ml)로 하루 동안 자극한 후, NK 세포를 항-Tim-3 항체, 브레펠딘 (brefeldin) A 및 항-CD107a-APC (eBioscience)의 존재하에 5시간 동안 37℃에서 K562 세포와 공배양 하였다. CD3-CD56+ NK 세포에서의 CD107a 발현은 유세포 분석법으로 정량하였다. 결과는 항-Tim-3 항체 hu425-2-3b가 평균 형광 강도 (MFI) 및 세포 수의 백분율로 측정된 CD107a 발현을 증가시킨다는 것을 보여 주었다 (도 8).
실시예
11. 항-Tim-3 항체는 Tim-3 수용체의 표면 발현을
감소시킨다
Tim-3가 포함된 hu425-2-3b의 내재화 가능성을 다루기 위해, 건강한 공여자의 NK 세포를 37℃ 또는 4℃의 완전한 RPMI1640 배지에서 1시간 동안 hu425-2-3b (10 μg/mL)와 처음 공배양 하였다. Tim-3 수용체의 표면 발현은 비경쟁적 Tim-3 항체 mu420 (자체내 제조)로 염색하고, 이어서 염소 항-마우스 IgG-APC (Biolegend)로 염색함으로써 결정하였다. 도 9에 도시된 바와 같이, 37℃에서 hu425-2-3b는 음성 대조군인 인간 IgG 처리 세포와 비교하여 Tim-3 표면 발현을 유의하게 감소시켰다. 감소는 단기간에 명확한 온도 의존성을 나타냈기 때문에 항-Tim-3 항체 유도 수용체 내재화로 인한것 같다. 결과는 hu4-25-2-3b가 아마도 Tim-3의 내재화로 인해 Tim-3 수용체의 하향 조절을 유도한다는 것을 명확하게 증명하였다. Tim-3 내재화를 유도함으로써, hu425-2-3b는 Tim-3의 다중 리간드 (예: 갈 락틴-9 및 PtdSer)와의 상호 작용을 감소시킬 것으로 기대된다.
실시예
12. 항-Tim-3 항체는
증가된
내재화 속도를
나타낸다
항체의 내재화를 더 조사하기 위해, 항-Tim-3 항체 유도된 내재화는 상이한 시간 지점 (1, 3, 5 및 18 시간)에서 Tim-3 발현 NK 세포주 (NK92MI/huTim-3)를 사용하여 측정하였다. 요컨대, hu425-2-3b, Ab1 및 Ab2를 포함한 항-Tim-3 항체 (10μg/ml)를 NK92MI/huTim-3 (5x104)과 함께 37℃ 또는 4℃에서 18시간 동안 공배양 하였다. Tim-3 수용체의 표면 발현을 염소 항-인간 IgG-FITC로 염색하여 결정하였다. 내재화의 %는 4℃에서의 발현 수준과 비교하여 37℃에서의 Tim-3 표면 발현의 감소 (%)로서 계산되었다. 도 10에 나타낸 바와 같이, 짧은 배양 (1-5 시간) 동안, hu425-2-3b는 Ab1 및 Ab2와 유사한 수준의 Tim-3 내재화를 유도하였다. 그것은 18 시간의 배양 후 Ab1과 Ab2 보다 유의하게 지속적인 내재화를 보여 주었고, hu425-2-3b에 의한 Tim-3 내재화의 지속적인 활동을 시사한다.
실시예
13.
인간화된 항-Tim-3
mAb는
면역 세포를 단독으로 또는 PD-1
단클
론 항체와 함께 자극한다
진행된 종양 및 만성 바이러스 감염 환자에서 "기능 장애" 종양 항원 특이 CD8+ T 세포에서 면역 억제 수용체 PD-1 및 Tim-3이 상향 조절되었다는 것이 보고되었다 (Fourcade J, et al., 2010, J Exp Med . 207:2175-86; Thommen DS , et al., 2015, Cancer Immunol Res . 3:1344-55; Jin HT, et al., 2010, Proc Natl Acad Sci USA . 107:14733-8). PD-1과 Tim-3 수용체의 동시 차단은 백신 유도 NY-ESO-1 특이 CD8+ T 세포를 확장시킬 수 있다 (Fourcade J., et al., 2014, Cancer Res. 74:1045-55). 종래의 T 세포 반응 분석인 혼합 림프구 반응 (MLR)은 항-Tim-3 및 항-PD-1 항체에 의한 잠재적 보조 자극 효과를 특성화하기 위해 설정되었다. 요컨대, "자극자 PBMCs"를 미토마이신-c (100 μg/ml, Sigma)로 전처리하고, 10% AB 혈청 (Sigma) 및 항-Tim-3 및/또는 항-PD-1 mAb 317-4B6 (또한, hu317-4B6, 317-4B6/IgG4mt10으로 명명됨, 미국 특허 제8,735,553 호에 기재됨)를 포함하는 완전한 RPMI1640 배지에서 1:1의 비율로 다른 공여자의 "반응자 PBMCs"와 함께 공배양 하였다. 반응은 각 조건에 대해 3중의 데이터 포인트 세팅으로 4일 동안 96-웰 평면-바닥 플레이트에서 수행하였다. 세포 배양 상등액 중 IFN-γ 분비를 판독으로 분석하였다.
결과는 hu425-2-3b가 MLR에서 IFN-γ 생산을 농도 의존적으로 유의하게 향상 시켰다는 것을 보여 주었다. hu425-2-3b와 317-4B6 (50 ng/ml)의 조합은 hu425-2-3b 또는 항-PD-1 항체 단독보다, 항-Tim-3 mAb와 항-PD-1 mAb의 동시 자극 효과를 입증하는 IFN-γ 생산의 증가를 가져왔다 (도 11).
미토마이신-C 전처리 된 "자극자 PBMCs"를 항-Tim-3 mAb인 hu425-2-3b 또는 hu425-2-3b의 존재하에 항-PD-1 Ab hu317-4b6를 추가하여 96-웰 평면-바닥 플레이트에서 4일 동안 "반응자 PBMCs"와 공배양 하였다. 상층액 중의 IFN-γ를 ELISA로 측정하였다. 모든 조건은 3중으로로 수행되었다. 결과는 평균 +SD로 나타냈다.
실시예
14.
Hu425
-2-3b에는
ADCC
및
CDC
이펙터
기능이
없다
ADCC 및 CDC를 유도하는 hu425-2-3b의 능력을 하기 기술된 바와 같은 시험 관 내 (in vitro) 검정법을 사용하여 결정하였다. IgG1mf (서열번호 21)는 돌연변이 E233P, L234A, L235A, L236Δ 및 P329A (아미노산 넘버링은 EU 시스템에 기초 함)의 조합을 함유하는 IgG1 돌연변이이다. 이러한 돌연변이는 C1q뿐 아니라 모든 FcγR에 대한 Fc의 결합을 제거하도록 고안되었다.
ADCC
(항체-의존성 세포-매개 세포독성)
hu425-2-3b가 ADCC를 유도할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 고전적인 ADCC 분석을 하였다. CD16 V158 (V158 대립유전자) 및 FcRγ cDNAs를 포함하는 발현 플라스미드를 공동 형질 도입함으로써 NK92MI 세포 (ATCC)로부터 분석 이펙터 세포주인 NK92MI/CD16V 세포를 생성하였다. Tim-3 발현 T 세포주인 HuT78/Tim-3을 표적 세포로 사용하였다. 이펙터 세포 (4x104)를 hu425-2-3b 또는 대조 항체인 양성 대조군 항-MHC-I A,B,C (Biolegend) 또는 음성 대조군 인간 IgG의 존재하에 동일한 수의 표적 세포와 5시간 동안 공배양 하였다. 세포독성은 CytoTox 96 비-방사성 세포독성 분석 키트 (Promega, Madison, WI)를 사용하여 젖산탈수소효소 (lactate dehydrogenase; LDH) 방출 분석에 의해 결정되었다. 특정 용해 (specific lysis)는 다음 식에 의해 결정되었다.
(실험: Experimental, 이펙터 자발적: Effector spontaneous, 표적 자발적: Target Spontaneous, 표적 최대: Target maximum)
그 결과, hu425-2-3b는 음성 대조군과 동일한 수준의 ADCC를 가지지만, 항-MHC-1 A, B, C는 ADCC를 농도 의존적으로 유도한다는 것을 확인하였다 (도 12a).
CDC
(
보체
-의존성 세포독성)
hu425-2-3b가 CDC를 유발하는지 여부는 사전 활성화된 인간 PBMC와 건강한 공여자의 새로운 자가혈청을 사용하여 결정하였다. CDC에 의한 세포 용해는 Celltiter glo assay kit (Promega, 베이징, 중국)에 의해 결정되었다. 요컨대, 건강한 공여자의 PBMC를 3일간 PHA (10μg/ml, Sigma)로 사전 활성화한 다음, 자가혈청 (15%) 및 hu425-2-3b 또는 대조 항체 (0.04-30 μg/mL)를 추가한 RPMI1640에서 37℃로 밤새 배양하였다. CDC로 인한 세포 사멸은 반응이 끝나면 세포 용해 후 생존 세포로부터 방출된 ATP의 감소에 의해 분석하였다. 항-MHC-I A, B, C를 양성 대조군으로 사용하였다. 형광 판독은 96-웰 형광측정기 (PHERA Star FS, BMG LABTECH)를 사용하여 수행하였고, CDC 활성은 다음과 같이 상대 형광 유닛 (RFU) 판독 값으로부터 계산하였다: % CDC 활성 = [(RFU 테스트 - RFU 배경) / (총 세포 용해에서의 RFU - RFU 배경)] × 100. 두 개의 다른 공여자로부터 분리된 PBMC를 사용한 실험 결과는 hu425-2-3b에는 CDC가 없음을 보여준다. 대조적으로, 양성 대조군 항체인 항-MHC-1은 유의한 CDC 활성을 유도하였다 (도 12b).
결과는 최적의 물리 화학적 성질을 유지하면서 hu425-2-3b가 ADCC 및 CDC 이펙터 기능을 제거함을 보여주었다
실시예
15. 항-PD-1 항체와 조합된 항-Tim-3 항체는 마우스 이종이식 암 모델에서 종양 성장을 억제한다
Tim-3 항체의 잠재적인 항암 활성은 이종이식 암 모델에 의해 항-PD-1 항체와 조합하여 평가되었으며, 면역 손상된 마우스에는 인간 암세포 및 동종이형 PBMC가 이식되었다. 요컨대, NOD/SCID 마우스를 종양 접종 전에 2일 동안 사이클로포스파마이드 (150 mg/kg)로 전처리 하였다. 인간 PBMC를 건강한 지원자의 말초 혈액으로부터 분리하고, 마트리젤의 A431 표피 암종 세포 (Cat. No. CRL-1555, ATCC)와 혼합하여, 동물에게 피하주사 하였다. 0 일부터 시작하여, 동물을 무작위로 그룹 당 5-10 마리의 마우스를 갖는 4 그룹으로 할당하였다. 마우스는 주 1회 (QW) 비히클 (PBS), 5 mg/kg 항-Tim-3 mAb 키메릭 425 (ch425), 항-PD-1 항체 317-4B6 (1 mg/kg) 또는 병용요법 (5 mg/kg ch425와 1 mg/kg의 317-4B6)을 4주 동안 i.p.를 통해 주사하였다. 개별 마우스의 종양 크기는 주 2회 기록하였고, 연구 기간 동안 독성의 임상 징후가 있는지 매일 모니터링 하였다. 종양 체적은 [D Х (d2)]/2의 식을 사용하여 계산하였으며, D는 종양의 긴 직경을 나타내고, d는 짧은 직경을 나타낸다. 모든 동물 연구는 베이진 (Beigene) 동물 관리 및 사용 절차에 따라 수행되었다.
도 13에 도시된 바와 같이, 5 mg/kg의 용량으로 ch425 단독으로 처리하면 종양 성장에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는다. 317-4B6을 1 mg/kg의 용량으로 투여한 경우 통계적 유의성 없이 종양 성장이 지연되는 경향을 보였다 (P> 0.05). 그러나, ch425 및 317-4B6의 병용처리는 비히클 처리군에 비해 60% 이상 종양 성장을 억제하는 현저한 상승 효과를 보였다.
결과는 ch425와 317-4B6의 병용요법이 생체내 (in vivo)암 모델에서 마우스의 종양 성장을 억제하기 위해 인간 면역 세포를 활성화시킬 수 있음을 나타냈으며, 이는 실시예 11에서 기술된 시험관내 (in vitro) 자료와 일치한다.
<110> BeiGene
Zhang, Tong
Xue, Liu
Liu, Qi
Peng, Hao
Wei, Min
Liu, Qi
Li, Kang
<120> Anti-Tim-3 Antibodies and Use Thereof
<130> PI19-B053
<150> PCT/CN 2016/096924
<151> 2016-08-26
<160> 43
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 301
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Phe Ser His Leu Pro Phe Asp Cys Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Thr Arg Ser Ser Glu Val Glu Tyr Arg Ala Glu Val Gly Gln
20 25 30
Asn Ala Tyr Leu Pro Cys Phe Tyr Thr Pro Ala Ala Pro Gly Asn Leu
35 40 45
Val Pro Val Cys Trp Gly Lys Gly Ala Cys Pro Val Phe Glu Cys Gly
50 55 60
Asn Val Val Leu Arg Thr Asp Glu Arg Asp Val Asn Tyr Trp Thr Ser
65 70 75 80
Arg Tyr Trp Leu Asn Gly Asp Phe Arg Lys Gly Asp Val Ser Leu Thr
85 90 95
Ile Glu Asn Val Thr Leu Ala Asp Ser Gly Ile Tyr Cys Cys Arg Ile
100 105 110
Gln Ile Pro Gly Ile Met Asn Asp Glu Lys Phe Asn Leu Lys Leu Val
115 120 125
Ile Lys Pro Ala Lys Val Thr Pro Ala Pro Thr Leu Gln Arg Asp Phe
130 135 140
Thr Ala Ala Phe Pro Arg Met Leu Thr Thr Arg Gly His Gly Pro Ala
145 150 155 160
Glu Thr Gln Thr Leu Gly Ser Leu Pro Asp Ile Asn Leu Thr Gln Ile
165 170 175
Ser Thr Leu Ala Asn Glu Leu Arg Asp Ser Arg Leu Ala Asn Asp Leu
180 185 190
Arg Asp Ser Gly Ala Thr Ile Arg Ile Gly Ile Tyr Ile Gly Ala Gly
195 200 205
Ile Cys Ala Gly Leu Ala Leu Ala Leu Ile Phe Gly Ala Leu Ile Phe
210 215 220
Lys Trp Tyr Ser His Ser Lys Glu Lys Ile Gln Asn Leu Ser Leu Ile
225 230 235 240
Ser Leu Ala Asn Leu Pro Pro Ser Gly Leu Ala Asn Ala Val Ala Glu
245 250 255
Gly Ile Arg Ser Glu Glu Asn Ile Tyr Thr Ile Glu Glu Asn Val Tyr
260 265 270
Glu Val Glu Glu Pro Asn Glu Tyr Tyr Cys Tyr Val Ser Ser Arg Gln
275 280 285
Gln Pro Ser Gln Pro Leu Gly Cys Arg Phe Ala Met Pro
290 295 300
<210> 2
<211> 202
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Phe Ser His Leu Pro Phe Asp Cys Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Thr Arg Ser Ser Glu Val Glu Tyr Arg Ala Glu Val Gly Gln
20 25 30
Asn Ala Tyr Leu Pro Cys Phe Tyr Thr Pro Ala Ala Pro Gly Asn Leu
35 40 45
Val Pro Val Cys Trp Gly Lys Gly Ala Cys Pro Val Phe Glu Cys Gly
50 55 60
Asn Val Val Leu Arg Thr Asp Glu Arg Asp Val Asn Tyr Trp Thr Ser
65 70 75 80
Arg Tyr Trp Leu Asn Gly Asp Phe Arg Lys Gly Asp Val Ser Leu Thr
85 90 95
Ile Glu Asn Val Thr Leu Ala Asp Ser Gly Ile Tyr Cys Cys Arg Ile
100 105 110
Gln Ile Pro Gly Ile Met Asn Asp Glu Lys Phe Asn Leu Lys Leu Val
115 120 125
Ile Lys Pro Ala Lys Val Thr Pro Ala Pro Thr Leu Gln Arg Asp Phe
130 135 140
Thr Ala Ala Phe Pro Arg Met Leu Thr Thr Arg Gly His Gly Pro Ala
145 150 155 160
Glu Thr Gln Thr Leu Gly Ser Leu Pro Asp Ile Asn Leu Thr Gln Ile
165 170 175
Ser Thr Leu Ala Asn Glu Leu Arg Asp Ser Arg Leu Ala Asn Asp Leu
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Arg Asp Ser Gly Ala Thr Ile Arg Ile Gly
195 200
<210> 3
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 3
Arg Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 4
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 4
Ala Ile Ser Ser Gly Gly Ser Leu Tyr Phe Pro Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 5
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 5
Gly Arg Glu Ala Asp Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 6
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 6
Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu Met Gln
1 5 10 15
<210> 7
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 7
Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser
1 5
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 8
Gln Gln Ser Met Lys Val Pro Leu Thr
1 5
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<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 9
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ile Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Ser Gly Gly Ser Leu Tyr Phe Pro Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ile Cys Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Glu Ala Asp Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 10
<211> 357
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 10
gaagtgaagc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aggtatgcca tgtcttgggt tcgccagatt 120
ccagagaaga ggctggagtg ggtcgcagcc attagtagtg gtggtagttt atactttcca 180
gacagtgtga agggccgatt caccatctcc agagataatg ccaggaacat ctgctacctg 240
caaatgaaca gtctgaggtc tgacgacacg gccatgtatt actgtgcaag aggccgggag 300
gccgacggag gctactttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctca 357
<210> 11
<211> 111
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 11
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Asp Asp Ile Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Met
85 90 95
Lys Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
<210> 12
<211> 333
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 12
gacattgtgc tcacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagagccacc 60
atctcctgca gagccagtga aagtgttgaa tattatggca caagtttaat gcagtggtac 120
caacagaaac caggacaacc acccaaactc ctcatctatg ctgcatccaa cgtagaatct 180
ggggtccctg ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcagcct caacatccat 240
cctgtggagg aggatgatat tgcaatgtat ttctgtcagc aaagtatgaa ggttcctctc 300
acgttcggtg ctgggaccaa gctggagctg aaa 333
<210> 13
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ch425 heavy chain pro
<400> 13
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ile Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Ser Gly Gly Ser Leu Tyr Phe Pro Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ile Cys Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Glu Ala Asp Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Ala Ala Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Ala Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 14
<211> 1347
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ch425 heavy chain DNA
<400> 14
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gacagtgtga agggccgatt caccatctcc agagataatg ccaggaacat ctgctacctg 240
caaatgaaca gtctgaggtc tgacgacacg gccatgtatt actgtgcaag aggccgggag 300
gccgacggag gctactttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctcagcc 360
tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct ccaagagtac ttctgggggc 420
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aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540
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atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagaaagt tgagcccaaa 660
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gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1320
agcctctccc tgtctccggg taaatga 1347
<210> 15
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ch425 light chain pro
<400> 15
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
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130 135 140
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ch425 light chain DNA
<400> 16
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 17
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20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Ser Gly Gly Ser Leu Tyr Phe Pro Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Cys Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Glu Ala Asp Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<400> 19
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Met
85 90 95
Lys Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> DNA
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<223> hu425-1-1 VK DNA
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IgG1mf pro
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Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Pro Ala Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
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Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
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Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
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Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
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Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
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260 265 270
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Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Ala Ile Ser Ser Gly Gly Ser Leu Tyr Phe Pro Asp Ser Val Lys
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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Cys Tyr Leu
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Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Ala Ala Gly Pro Ser
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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
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275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
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agcaccaaag gccccagcgt gtttcctctg gctccatcct ctaaatccac ctctggcggc 420
acagccgctc tgggctgtct ggtgaaggat tacttcccag agcccgtgac agtgtcttgg 480
aacagcggcg ccctgacctc cggcgtgcac acatttcctg ctgtgctgca gagctccggc 540
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tcctgtgaca agacccacac atgcccccct tgtcctgctc caccagctgc aggaccaagc 720
gtgttcctgt ttccacccaa gcccaaggat accctgatga tctctcggac cccagaggtg 780
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aagggccagc ccagagagcc tcaggtgtac acactgcctc catcccggga tgagctgacc 1080
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tccctgtcac tgtcacctgg taaatga 1347
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<213> Artificial Sequence
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<223> hu425-1-1 light chain pro
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
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Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
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Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Met
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Lys Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
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Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
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His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
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Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> Artificial Sequence
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<223> hu425-1-1 light chain DNA
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<400> 27
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<400> 28
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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Ala Ala Ile Ser Ser Gly Gly Ser Leu Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
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Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
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Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
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Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Ile Pro Ala
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<213> Artificial Sequence
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<223> hu425-2-2 VK DNA
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<400> 32
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Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
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Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
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Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
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tccctgtcac tgtcacctgg taaatga 1347
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu425-2-2 light chain DNA
<400> 35
gagatcgtca tgactcagtc ccctgccact ctgtcagtga gcccaggaga gcgagctacc 60
ctgtcctgca gagcatccga gtctgtcgaa tactatggca cctctctgat gcagtggtac 120
cagcagaagc cagggcaggc tcccaggctg ctgatctatg ccgcttctaa cgtggagagt 180
ggcatcccag cacgcttcag tggctcaggg agcggaacag agtttaccct gacaattagc 240
tccctgcaga gtgaagattt cgccgtgtac tattgccagc agagcctgaa ggtccccctg 300
acatttggcg ggggaactaa ggtggagatc aaacgaacag tggcagcccc ttccgtcttc 360
atttttcccc cttctgacga acagctgaaa tcaggaactg ctagcgtggt ctgtctgctg 420
aacaatttct accccagaga ggccaaggtg cagtggaaag tcgataacgc tctgcagtcc 480
ggcaattctc aggagagtgt gaccgaacag gactcaaagg atagcacata ttccctgtct 540
agtactctga ccctgagcaa agcagactac gagaagcaca aagtgtatgc ctgtgaagtc 600
acacaccagg ggctgagttc accagtcacc aagagtttca acagagggga atgctaa 657
<210> 36
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu425-2-3b VK pro
<400> 36
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Leu
85 90 95
Lys Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 37
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu425-2-3b VK DNA
<400> 37
gagatcgtcc tgactcagtc ccctgccact ctgtcagtga gcccaggaga gcgagctacc 60
ctgtcctgca gagcatccga gtctgtcgaa tactatggca cctctctgat gcagtggtac 120
cagcagaagc cagggcaggc tcccaggctg ctgatctatg ccgcttctaa cgtggagagt 180
ggcatcccag cacgcttcag tggctcaggg agcggaacag agtttaccct gacaattagc 240
tccctgcaga gtgaagattt cgccgtgtac tattgccagc agagcctgaa ggtccccctg 300
acatttggcg ggggaactaa ggtggagatc aaa 333
<210> 38
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu425-2-3b light chain pro
<400> 38
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Leu
85 90 95
Lys Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 39
<211> 657
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu425-2-3b light chain DNA
<400> 39
gagatcgtcc tgactcagtc ccctgccact ctgtcagtga gcccaggaga gcgagctacc 60
ctgtcctgca gagcatccga gtctgtcgaa tactatggca cctctctgat gcagtggtac 120
cagcagaagc cagggcaggc tcccaggctg ctgatctatg ccgcttctaa cgtggagagt 180
ggcatcccag cacgcttcag tggctcaggg agcggaacag agtttaccct gacaattagc 240
tccctgcaga gtgaagattt cgccgtgtac tattgccagc agagcctgaa ggtccccctg 300
acatttggcg ggggaactaa ggtggagatc aaacgaacag tggcagcccc ttccgtcttc 360
atttttcccc cttctgacga acagctgaaa tcaggaactg ctagcgtggt ctgtctgctg 420
aacaatttct accccagaga ggccaaggtg cagtggaaag tcgataacgc tctgcagtcc 480
ggcaattctc aggagagtgt gaccgaacag gactcaaagg atagcacata ttccctgtct 540
agtactctga ccctgagcaa agcagactac gagaagcaca aagtgtatgc ctgtgaagtc 600
acacaccagg ggctgagttc accagtcacc aagagtttca acagagggga atgctaa 657
<210> 40
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> artificial sequences
<400> 40
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 41
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> artificial sequences
<400> 41
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95
Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 42
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> artificial sequences
<400> 42
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser
20 25 30
Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp
35 40 45
Val Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala
<210> 43
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> artificial sequences
<400> 43
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Arg Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Ala Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
Claims (33)
- 다음을 포함하는 인간 Tim-3에 결합할 수 있는 항체:
(a) 서열번호 3, 4, 5 또는 26으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변영역 (VH) ; 및/또는
(b) 서열번호 6, 7, 8 또는 27로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 CDR 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변영역 (VL).
- 제1항에 있어서, 다음을 포함하는 항체:
(a) 서열번호 3의 VH-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 4의 VH-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 5의 VH-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변영역 (VH); 및 서열번호 6의 VL-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 7의 VL-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 8의 VL-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변영역 (VL);
(b) 서열번호 3의 VH-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 26의 VH-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 5의 VH-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변영역 (VH); 및 서열번호 6의 VL-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 7의 VL-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 8의 VL-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변영역 (VL);
(c) 서열번호 3의 VH-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 4의 VH-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 5의 VH-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변영역 (VH); 및 서열번호 6의 VL-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 7의 VL-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 27의 VL-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변영역 (VL); 또는
(d) 서열번호 3의 VH-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 26의 VH-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 5의 VH-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변영역 (VH); 및 서열번호 6의 VL-CDR1 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체, 서열번호 7의 VL-CDR2 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체 및 서열번호 27의 VL-CDR3 아미노산 서열 또는 하나 이상의 보존적 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변영역 (VL).
- 제1항에 있어서, 다음을 포함하는 항체:
(a) 서열번호 3의 VH-CDR1 아미노산 서열, 서열번호 4의 VH-CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 5의 VH-CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역 (VH); 및 서열번호 6의 VL-CDR1 아미노산 서열, 서열번호 7의 VL-CDR2 아미노산 서열, 서열번호 8의 VL-CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역 (VL); 또는
(b) 서열번호 3의 VH-CDR1 아미노산 서열, 서열번호 26의 VH-CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 5의 VH-CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역 (VH); 및 서열번호 6의 VL-CDR1 아미노산 서열, 서열번호 7의 VL-CDR2 아미노산 서열 및 서열번호 27의 VL-CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역 (VL).
- 제1항에 있어서, 상기 항체는 인간화 항체 분자인 것을 특징으로 하는 항체.
- 제1항에 있어서, 서열번호 9, 17, 28 또는 40의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체.
- 제1항에 있어서, 서열번호 9, 17 또는 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체.
- 제1항에 있어서, 서열번호 11, 19, 30 또는 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체.
- 제1항에 있어서, 다음을 포함하는 항체:
(a) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(b) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(c) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(d) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(e) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(f) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(g) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(h) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(i) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(j) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(k) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(l) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(m) 서열번호 40의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(n) 서열번호 40의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(o) 서열번호 40의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인; 또는
(p) 서열번호 40의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인.
- 제1항에 있어서, 다음을 포함하는 항체:
(a) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(b) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(c) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(d) 서열번호 9의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(e) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(f) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(g) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(h) 서열번호 17의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(i) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(j) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인;
(k) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인; 또는
(l) 서열번호 28의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄 가변 도메인.
- 제1항에 있어서, 다음을 포함하는 항체:
(a) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(b) 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(c) 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(d) 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(e) 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인.
- 제1항에 있어서, 다음을 포함하는 항체:
(a) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(b) 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(c) 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
(d) 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인.
- 제1항에 있어서, 서열번호 13, 22 또는 32의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄를 포함하는 항체.
- 제1항에 있어서, 서열번호 15, 24, 34 또는 38의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄를 포함하는 항체.
- 제1항에 있어서, 다음을 포함하는 항체:
(a) 서열번호 13의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 15의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(b) 서열번호 13의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 24의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(c) 서열번호 13의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 34의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(d) 서열번호 13의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 38의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(e) 서열번호 22의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 15의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(f) 서열번호 22의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 24의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(g) 서열번호 22의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 34의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(h) 서열번호 22의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 38의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(i) 서열번호 32의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 15의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(j) 서열번호 32의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 24의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄;
(k) 서열번호 32의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 34의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄; 또는
(l) 서열번호 32의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 중쇄, 및 서열번호 38의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이상의 서열 상동성을 가지는 경쇄.
- 제1항에 있어서, 다음을 포함하는 항체:
(a) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
(b) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
(c) 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(d) 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 중 어느 하나 이상을 포함하는 항체:
(a) 서열번호 24의 1번 위치에서 아스파트산의 글루탐산으로의 돌연변이를 갖는 경쇄;
(b) 서열번호 24의 4번 위치에서 류신의 메티오닌으로의 돌연변이를 갖는 경쇄;
(c) 서열번호 24의 62번 위치에서 발린의 이소류신으로의 돌연변이를 갖는 경쇄;
(d) 서열번호 24의 74번 위치에서 아스파트산의 글루탐산으로의 돌연변이를 갖는 경쇄;
(e) 서열번호 24의 96번 위치에서 메티오닌의 류신으로의 돌연변이를 갖는 경쇄;
(f) 서열번호 22의 59번 위치에서 페닐알라닌의 타이로신으로의 돌연변이를 갖는 중쇄;
(h) (g) 서열번호 22의 60번 위치에서 프롤린의 발린으로의 돌연변이를 갖는 중쇄; 서열번호 22의 77번 위치에서 세린의 트레오닌으로의 돌연변이를 갖는 중쇄; 또는
(i) 서열번호 22의 78번 위치에서 시스테인의 류신으로의 돌연변이를 갖는 중쇄.
- 제1항에 있어서, 상기 항체는 Fab, F(ab’)2, Fv, 또는 단쇄 Fv (ScFv)인 것을 특징으로 하는 항체.
- 제1항에 있어서, 상기 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 서브쿨래스 또는 이의 변이체의 중쇄 불변영역, 및 카파 또는 람다 타입 또는 이의 변이체의 경쇄 불변영역를 포함하는 것을 특징으로 하는 항체.
- 제18항에 있어서, 상기 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 서브클래스의 중쇄 불변영역 변이체를 포함하고, 상기 중쇄 불변영역 변이체는 감소 또는 제거된 이펙터 (effector) 기능을 제공하는 것을 특징으로 하는 항체.
- 제19항에 있어서, 상기 이펙터 기능은 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 또는 보체-의존성 세포독성 (CDC)인 것을 특징으로 하는 항체.
- 제18항에 있어서, 인간 IgG1의 중쇄 불변영역 또는 이의 변이체를 포함하는 항체.
- 제21항에 있어서, 상기 인간 IgG1의 중쇄 불변영역 변이체는 E233P, L234A, L235A, L236Δ 및 P329A로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 것을 특징으로 하는 항체.
- 제22항에 있어서, 상기 인간 IgG1 중쇄 불변영역 변이체는 서열번호 21의 아미노산 서열, 및 인간 카파 경쇄 불변영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 항체 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 면역 반응을 자극하는 유효량의 제1항의 항체를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 면역 반응을 자극하는 방법.
- 암 또는 종양을 치료하는 유효량의 제1항의 항체를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 또는 종양을 치료하는 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 암은 폐암, 간암, 위암, 자궁경부암, 흑색종, 신장암, 유방암, 대장암, 백혈병, 림프종, 난소암, 두경부암 또는 암의 전이성 병변으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 항체는 제2 치료제 또는 절차 (procedure)와 병용하여 투여되고, 상기 제2 치료제 또는 절차는 화학요법, 표적치료, 암살상 (oncolytic) 약물, 세포독성제, 면역-기반 치료, 사이토카인, 수술 절차, 방사선 절차, 보조자극 분자의 활성제, 저해 분자의 억제제, 백신, 또는 세포 면역치료로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 항체는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, LAG-3, CEACAM-1, CEACAM-5, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 또는 TGFR로부터 선택되는 면역 체크포인트 분자의 억제제와 병용투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 항체는 항-PD-1 단클론 항체 (mAb) 317-4B6, 또는 317-4B6/IgG4mt10과 병용투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 감염성 질환을 치료하는 유효량의 제1항의 항체를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 감염성 질환을 치료하는 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 감염성 질환은 HIV 감염 또는 HCV 감염으로부터 선택되는 만성 바이러스 감염인 것을 특징으로 하는 방법.
- 암, 종양 또는 감염성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 항-Tim-3 항체 분자의 용도.
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