JP7527281B2 - 抗体製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、PD-L1とCD137(4-1BB)に結合する二重特異性抗体に関する。本発明は、抗体を含む薬学的組成物および治療のための製剤の使用を提供する。
CD137(4-1BB、TNFRSF9)は腫瘍壊死因子(TNF)受容体(TNFR)ファミリーのメンバーである。CD137は、CD8+T細胞およびCD4+T細胞、調節性T細胞(Treg)、ナチュラルキラー(NK)細胞およびNKT細胞、B細胞、ならびに好中球の表面にある共刺激分子である。T細胞上でCD137は構成的に発現していないが、T細胞受容体(TCR)が活性化されると誘導される。その天然リガンドである4-1BBLまたはアゴニスト抗体を介して刺激されると、アダプターとしてTNFR関連因子(TRAF)-2およびTRAF-1を用いてシグナル伝達が起こる。CD137による初期シグナル伝達は、最終的に核内因子(NF)-κBと分裂促進因子活性化タンパク質(MAP)-キナーゼ経路を活性化するK-63ポリ-ユビキチン結合反応を伴う。シグナル伝達によってT細胞共刺激、増殖、サイトカイン産生、成熟が増加し、CD8+T細胞の生存が延長した。CD137に対するアゴニスト抗体は様々な前臨床モデルにおいてT細胞による抗腫瘍管理を促進することが示されている(Murillo et al. 2008 Clin. Cancer Res. 14(21): 6895-6906(非特許文献1))。CD137を刺激する抗体はT細胞の生存および増殖を誘導し、それによって抗腫瘍免疫応答を強化することができる。CD137を刺激する抗体は先行技術に開示されており、ヒトIgG4抗体であるウレルマブ(WO2005035584(特許文献1))およびヒトIgG2抗体であるウトミルマブ(utomilumab)を含む(Fisher et al. 2012 Cancer Immunol. Immunother. 61: 1721-1733(非特許文献2))。
a. ヒトCD137(4-1BB)に結合する第1の抗原結合領域と、ヒトPD-L1(CD274)に結合する第2の抗原結合領域とを含む結合物質であって、
- 第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:15に示したアミノ酸配列中に存在する3つの相補性決定領域のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む第1の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:16に示したアミノ酸配列中に存在する3つの相補性決定領域のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む第1の軽鎖可変領域(VL)とを含み、かつ
- 第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:17に示したアミノ酸配列中に存在する3つの相補性決定領域のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む第2の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:21に示したアミノ酸配列中に存在する3つの相補性決定領域のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む第2の軽鎖可変領域(VL)とを含む、結合物質、
b. ヒスチジン緩衝液、
c. 約100~約400mMの糖、ならびに
d. 約0.001~約0.1%(w/v)の非イオン性界面活性剤
を含み、かつ約4.5~約6.5のpHを有する、薬学的製剤を提供することである。
a. ヒスチジン緩衝液、
b. 約100~約400mMの糖、および
c. 約0.001~約0.1%(w/v)の非イオン性界面活性剤
と組み合わせる工程を含む、本発明の薬学的製剤を作製するための方法を提供する。
[本発明1001]
a. ヒトCD137(4-1BB)に結合する第1の抗原結合領域と、ヒトPD-L1(CD274)に結合する第2の抗原結合領域とを含む結合物質であって、
- 該第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:15に示したアミノ酸配列中に存在する3つの相補性決定領域のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む第1の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:16に示したアミノ酸配列中に存在する3つの相補性決定領域のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む第1の軽鎖可変領域(VL)とを含み、かつ
- 該第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:17に示したアミノ酸配列中に存在する3つの相補性決定領域のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む第2の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:21に示したアミノ酸配列中に存在する3つの相補性決定領域のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む第2の軽鎖可変領域(VL)とを含む、
該結合物質、
b. ヒスチジン緩衝液、
c. 約100~約400mMの糖、ならびに
d. 約0.001~約0.1%(w/v)の非イオン性界面活性剤
を含み、かつ約4.5~約6.5のpHを有する、薬学的製剤。
[本発明1002]
1~100mMのヒスチジン、例えば、5~100mM、10~100mM、15~100mM、5~90mM、5~80mM、5~70mM、5~60mM、5~50mM、5~40mM、5~30mM、10~90mM、10~80mM、10~70mM、10~60mM、10~50mM、10~40mM、10~30mM、15~90mM、15~80mM、15~70mM、15~60mM、15~50mM、15~40mM、15~30mM、または15~20mMのヒスチジンを含む、本発明1001の薬学的製剤。
[本発明1003]
約20mMのヒスチジン、例えば、20mMのヒスチジンを含む、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1004]
100~400mMの糖、例えば、125~400mM、150~400mM、150~400mM、175~400mM、200~400mM、225~400mM、100~375mM、100~350mM、100~325mM、100~300mM、125~375mM、125~350mM、125~325mM、125~300mM、125~275mM、150~375mM、150~350mM、150~325mM、150~300mM、150~275mM、175~375mM、175~350mM、175~325mM、175~300mM、175~275mM、200~375mM 1、200~350mM 1、200~325mM、200~300mM、200~275mM、225~375mM、225~350mM、225~325mM、225~300mM、または、例えば、225~275mMの糖を含む、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1005]
約250mMの糖、例えば、250mMの糖を含む、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1006]
前記糖がスクロースである、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1007]
0.005~0.1%(w/v)の非イオン性界面活性剤、例えば、0.01~0.1%(w/v)、0.015~0.1%(w/v)、0.001~0.09%(w/v)、0.001~0.08%(w/v)、0.001~0.07%(w/v)、0.001~0.06%(w/v)、0.001~0.05%(w/v)、0.001~0.04%(w/v)、0.001~0.02%(w/v)、0.005~0.1%(w/v)、0.005~0.09%(w/v)、0.005~0.08%(w/v)、0.005~0.07%(w/v)、0.005~0.06%(w/v)、0.005~0.05%(w/v)、0.005~0.04%(w/v)、0.005~0.03%(w/v)、0.005~0.02%(w/v)、0.01~0.09%(w/v)、0.01~0.08%(w/v)、0.01~0.07%(w/v)、0.01~0.06%(w/v)、0.01~0.05%(w/v)、0.01~0.04%(w/v)、0.01~0.03%(w/v)、0.01~0.02%(w/v)、0.015~0.09%(w/v)、0.015~0.08%(w/v)、0.015~0.07%(w/v)、0.015~0.06%(w/v)、0.015~0.05%(w/v)、0.015~0.04%(w/v)、0.015~0.03%(w/v)、または、例えば、0.015~0.02%(w/v)の非イオン性界面活性剤を含む、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1008]
約0.02%(w/v)の非イオン性界面活性剤、例えば、0.02%(w/v)の非イオン性界面活性剤を含む、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1009]
前記非イオン性界面活性剤が、2-[2-[3,4-bis(2-ヒドロキシエトキシ)オキソラン-2-イル]-2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル(E)-オクタデカ-9-エノエート(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート;ポリソルベート80)、または2-[2-[3,4-bis(2-ヒドロキシエトキシ)オキソラン-2-イル]-2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチルドデカノエート(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート;ポリソルベート20)である、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1010]
4.5~6.5、例えば、4.7~6.5、例えば、4.9~6.5、5.1~6.5、5.3~6.5、4.5~6.3、4.7~6.1、4.7~5.9、4.7~5.7、5.1~6.3、4.7~6.1、4.7~5.9、4.7~5.7、4.9~6.3、4.9~6.1、4.9~5.9、4.9~5.7、5.1~6.3、5.1~6.1、5.1~5.9、5.1~5.7、5.3~6.3、5.3~6.1、5.3~5.9、例えば、5.3~5.7のpHを有する、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1011]
約5.5のpH、例えば、5.5のpHを有する、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1012]
5~200mg/mLの結合物質、例えば、10~200mg/mL、20~200mg/mL、40~200mg/mL、60~200mg/mL、80~200mg/mL、100~200mg/mL、120~200mg/mL、150~200mg/mL、5~150mg/mL、10~150mg/mL、20~150mg/mL、40~150mg/mL、60~150mg/mL、80~150mg/mL、100~150mg/mL、5~130mg/mL、10~130mg/mL、20~130mg/mL、40~130mg/mL、60~130mg/mL、80~130mg/mL、100~130mg/mL、5~100mg/mL、10~100mg/mL、15~100mg/mL、20~100mg/mL、30~100mg/mL、40~100mg/mL、50~100mg/mL、60~100mg/mL、5~80mg/mL、5~60mg/mL、5~50mg/mL、5~40mg/mL、5~30mg/mL、5~20mg/mL、10~80mg/mL、10~60mg/mL、10~50mg/mL、10~40mg/mL、10~30mg/mL、15~80mg/mL、15~60mg/mL、15~40mg/mL、または、例えば、15~25mg/mLの結合物質を含む、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1013]
約20mg/mLの結合物質、例えば、20mg/mLの結合物質を含む、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1014]
(i)約20mg/mL、例えば、約40mg/mL、約60mg/mL、約80mg/mL、約100mg/mL、約120mg/mL、または約140mg/mLの結合物質と、
(ii)約20mMのヒスチジン、約250mMの糖、および約0.02%(w/v)の非イオン性界面活性剤と
を含み、かつ約5.5のpHを有する、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1015]
(i)20mg/mL、例えば、40mg/mL、60mg/mL、80mg/mL、100mg/mL、120mg/mL、または140mg/mLの結合物質と、
(ii)20mMのヒスチジン、250mMの糖、および0.02%(w/v)の非イオン性界面活性剤と
を含み、かつ5.5のpHを有する、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1016]
-65℃で12時間の凍結とそれに続く25℃で12時間の融解からなる凍結融解サイクル5回に供された後に、2000~3750ルクスの強さの照度で黒色を背景にしておよび白色を背景にして行われたビジブル粒子計数によって測定された場合にビジブル粒子を本質的に含まない、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1017]
前記結合物質が、抗体、例えば、二重特異性抗体である、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1018]
それぞれの可変領域が、3つの相補性決定領域のCDR1、CDR2、およびCDR3と、4つのフレームワーク領域のFR1、FR2、FR3、およびFR4とを含む、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1019]
前記相補性決定領域および前記フレームワーク領域が、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置されている、本発明1018の薬学的製剤。
[本発明1020]
- 前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:9に示したCDR1配列、SEQ ID NO:10に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:11に示したCDR3配列を含む第1の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:13に示したCDR1配列、GASとして示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:14に示したCDR3配列を含む第1の軽鎖可変領域(VL)とを含み、かつ
- 前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:18に示したCDR1配列、SEQ ID NO:19に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:20に示したCDR3配列を含む第2の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:22に示したCDR1配列、DDNとして示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:23に示したCDR3配列を含む第2の軽鎖可変領域(VL)とを含む、
前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1021]
- 前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:15に示した配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する第1の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:16に示した配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する第1の軽鎖可変領域(VH)とを含み、かつ
- 前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:17に示した配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する第2の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:21に示した配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する第2の軽鎖可変領域(VL)とを含む、
前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1022]
- 前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:9に示したCDR1配列、SEQ ID NO:10に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:11に示したCDR3配列を含む第1の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:13に示したCDR1配列、GASとして示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:14に示したCDR3配列を含む第1の軽鎖可変領域(VL)とを含み、該第1の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:15に示した配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有し、該第1の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:16に示した配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有し、かつ
- 前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:18に示したCDR1配列、SEQ ID NO:19に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:20に示したCDR3配列を含む第2の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:22に示したCDR1配列、DDNとして示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:23に示したCDR3配列を含む第2の軽鎖可変領域(VL)とを含み、該第2の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:17に示した配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有し、該第2の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:21に示した配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する、
前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1023]
a. ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
- SEQ ID NO:15に示した配列、または、SEQ ID NO:15に示した配列と比較して20個までのアミノ酸残基、例えば、19個までの、18個までの、17個までの、16個までの、15個までの、14個までの、13個までの、12個までの、11個までの、10個までの、9個までの、8個までの、7個までの、6個までの、5個までの、4個までの、3個までの、2個までの、1個までのアミノ酸残基が改変されている配列を含む、第1の重鎖可変領域であって、該第1の重鎖可変領域(VH)が、SEQ ID NO:9に示したCDR1配列、SEQ ID NO:10に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:11に示したCDR3配列を含む、該第1の重鎖可変領域と、
- SEQ ID NO:16に示した配列、または、SEQ ID NO:16に示した配列と比較して20個までのアミノ酸残基、例えば、19個までの、18個までの、17個までの、16個までの、15個までの、14個までの、13個までの、12個までの、11個までの、10個までの、9個までの、8個までの、7個までの、6個までの、5個までの、4個までの、3個までの、2個までの、1個までのアミノ酸残基が改変されている配列を含む、第1の軽鎖可変領域であって、該第1の軽鎖可変領域(VL)が、SEQ ID NO:13に示したCDR1配列、GASとして示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:14に示したCDR3配列を含む、該第1の軽鎖可変領域と
を含み、かつ
b. ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、
- SEQ ID NO:17に示した配列、または、SEQ ID NO:17に示した配列と比較して20個までのアミノ酸残基、例えば、19個までの、18個までの、17個までの、16個までの、15個までの、14個までの、13個までの、12個までの、11個までの、10個までの、9個までの、8個までの、7個までの、6個までの、5個までの、4個までの、3個までの、2個までの、1個までのアミノ酸残基が改変されている配列を含む、第2の重鎖可変領域であって、該第2の重鎖可変領域(VH)が、SEQ ID NO:18に示したCDR1配列、SEQ ID NO:19に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:20に示したCDR3配列を含む、該第2の重鎖可変領域と、
- SEQ ID NO:21に示した配列、または、SEQ ID NO:21に示した配列と比較して20個までのアミノ酸残基、例えば、19個までの、18個までの、17個までの、16個までの、15個までの、14個までの、13個までの、12個までの、11個までの、10個までの、9個までの、8個までの、7個までの、6個までの、5個までの、4個までの、3個までの、2個までの、1個までのアミノ酸残基が改変されている配列を含む、第2の軽鎖可変領域であって、該第2の軽鎖可変領域(VH)が、SEQ ID NO:22に示したCDR1配列、DDNとして示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:23に示したCDR3配列を含む、該第2の軽鎖可変領域と
を含む、
前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1024]
前記結合物質が、(i)前記第1の重鎖可変領域(VH)を含みかつ第1の重鎖定常領域(CH)をさらに含むポリペプチドと、(ii)前記第2の重鎖可変領域(VH)を含みかつ第2の重鎖定常領域(CH)をさらに含むポリペプチドとを含む、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1025]
(i)前記第1の軽鎖可変領域(VL)を含みかつ第1の軽鎖定常領域(CL)をさらに含むポリペプチドと、(ii)前記第2の軽鎖可変領域(VL)を含みかつ第2の軽鎖定常領域(CL)をさらに含むポリペプチドとを含む、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1026]
第1の結合アームと第2の結合アームとを含む抗体であり、
a. 該第1の結合アームが、(i)前記第1の重鎖可変領域(VH)および前記第1の重鎖定常領域(CH)を含むポリペプチドと、(ii)前記第1の軽鎖可変領域(VL)および前記第1の軽鎖定常領域(CL)を含むポリペプチドとを含み、かつ
b. 該第2の結合アームが、(i)前記第2の重鎖可変領域(VH)および前記第2の重鎖定常領域(CH)を含むポリペプチドと、(ii)前記第2の軽鎖可変領域(VL)および前記第2の軽鎖定常領域(CL)を含むポリペプチドとを含む、
前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1027]
前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:30に示したヒトCD137、またはその成熟ポリペプチドに結合する、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1028]
前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:31に示したカニクイザル(マカカ・ファシキュラリス(Macaca fascicularis))CD137、またはその成熟ポリペプチドに結合する、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1029]
前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:28に示したヒトPD-L1、またはその成熟ポリペプチドに結合する、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1030]
前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:29に示したカニクイザル(マカカ・ファシキュラリス)PD-L1、またはその成熟ポリペプチドに結合する、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1031]
前記第2の抗原結合領域がヒトPD-L1とヒトPD-1との結合を阻害する、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1032]
前記結合物質が完全長抗体または抗体断片の形をとる、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1033]
前記結合物質が、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプの結合物質である、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1034]
前記結合物質が完全長IgG1抗体である、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1035]
a. CD137に結合する前記第1の抗原結合領域がキメラ抗体に由来し、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域がキメラ抗体に由来する、
前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1036]
a. CD137に結合する前記第1の抗原結合領域がヒト化抗体に由来し、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域がヒト化抗体に由来する、
前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1037]
a. ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域がヒト抗体に由来し、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域がヒト抗体に由来する、
前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1038]
a. ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域がヒト化抗体に由来し、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域がヒト抗体に由来する、
前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1039]
前記第1の重鎖定常領域(CH)および第2の重鎖定常領域(CH)のそれぞれが、定常領域ドメイン1領域(CH1領域)、ヒンジ領域、CH2領域、およびCH3領域のうちの1つまたは複数、好ましくは少なくとも、ヒンジ領域、CH2領域、およびCH3領域を含む、本発明1026~1038のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1040]
前記第1の重鎖定常領域(CH)および第2の重鎖定常領域(CH)のそれぞれがCH3領域を含み、かつ2つの前記CH3領域が非対称的な変異を含む、本発明1039の薬学的製剤。
[本発明1041]
前記第1の重鎖定常領域(CH)において、EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のT366、L368、K370、D399、F405、Y407、およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置にあるアミノ酸のうちの少なくとも1つが置換されており、かつ前記第2の重鎖定常領域(CH)において、EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のT366、L368、K370、D399、F405、Y407、およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置にあるアミノ酸のうちの少なくとも1つが置換されており、かつ該第1の重鎖および該第2の重鎖が同じ位置において置換されていない、本発明1025~1040のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1042]
(i)EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置にあるアミノ酸が第1の重鎖定常領域(CH)ではLであり、かつEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置にあるアミノ酸が第2の重鎖定常領域(CH)ではRであるか、または(ii)EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置にあるアミノ酸が第1の重鎖ではRであり、かつEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置にあるアミノ酸が第2の重鎖ではLである、本発明1041の薬学的製剤。
[本発明1043]
同じ第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域とヒトIgG1ヒンジ、CH2領域、およびCH3領域を含む2つの重鎖定常領域(CH)とを含む別の抗体と比較してより低い程度まで、前記抗体がFc媒介エフェクター機能を誘導する、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1044]
改変されていない第1の重鎖定常領域(CH)および第2の重鎖定常領域(CH)を含むこと以外は同一の抗体と比較してより低い程度まで前記抗体がFc媒介エフェクター機能を誘導するように、前記第1の重鎖定常領域(CH)および前記第2の重鎖定常領域(CH)が改変されている、本発明1043の薬学的製剤。
[本発明1045]
前記Fc媒介エフェクター機能が、Fcγ受容体への結合によって、C1qへの結合によって、またはFcγ受容体のFc媒介架橋結合の誘導によって測定される、本発明1043または1044の薬学的製剤。
[本発明1046]
前記Fc媒介エフェクター機能がC1qとの結合によって測定される、本発明1045の薬学的製剤。
[本発明1047]
C1qと前記抗体の結合が野生型抗体と比較して低下するように、好ましくは、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または100%低下するように前記第1の重鎖定常領域および第2の重鎖定常領域が改変されており、C1q結合が好ましくは、ELISAによって測定される、本発明1043~1046のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1048]
前記第1の重鎖定常領域(CH)および第2の重鎖定常領域(CH)のうちの少なくとも一方において、EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、D265、N297、およびP331に対応する位置にある1つまたは複数のアミノ酸が、それぞれL、L、D、N、およびPでない、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1049]
EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中の位置L234およびL235に対応する位置が、前記第1の重鎖および第2の重鎖においてそれぞれFおよびEである、本発明1048の薬学的製剤。
[本発明1050]
EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、およびD265に対応する位置が、前記第1の重鎖定常領域(HC)および第2の重鎖定常領域(HC)においてそれぞれF、E、およびAである、本発明1048の薬学的製剤。
[本発明1051]
第1の重鎖定常領域および第2の重鎖定常領域の両方の、EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、およびD265に対応する位置が、それぞれF、E、およびAであり、かつ、(i)第1の重鎖定常領域のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置がLであり、かつ第2の重鎖定常領域のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置がRであるか、または(ii)第1の重鎖のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置がRであり、かつ第2の重鎖のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置がLである、本発明1048の薬学的製剤。
[本発明1052]
第1の重鎖定常領域および第2の重鎖定常領域の両方の、EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中の位置L234およびL235に対応する位置が、それぞれFおよびEであり、かつ、(i)第1の重鎖定常領域のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置がLであり、かつ第2の重鎖のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置がRであるか、または(ii)第1の重鎖定常領域のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置がRであり、かつ第2の重鎖のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置がLである、本発明1048の薬学的製剤。
[本発明1053]
前記第1の結合アームが、カッパ(κ)軽鎖、例えば、SEQ ID NO:26に示したアミノ酸配列を含むカッパ軽鎖を含み、かつ前記第2の結合アームが、ラムダ(λ)軽鎖、例えば、SEQ ID NO:27に示したアミノ酸配列を含むラムダ軽鎖を含む、本発明1026~1052のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1054]
前記第1の結合アームが、ラムダ(λ)軽鎖、例えば、SEQ ID NO:27に示したアミノ酸配列を含むラムダ軽鎖を含み、かつ前記第2の結合アームが、カッパ(κ)軽鎖、例えば、SEQ ID NO:26に示したアミノ酸配列を含むカッパ軽鎖を含む、本発明1026~1052のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1055]
前記第1の結合アームと前記第2の結合アームが両方とも、ラムダ(λ)軽鎖、例えば、SEQ ID NO:27に示したアミノ酸配列を含むラムダ軽鎖を含む、本発明1026~1052のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1056]
前記第1の結合アームと前記第2の結合アームが両方とも、カッパ(κ)軽鎖、例えば、SEQ ID NO:26に示したアミノ酸配列を含むカッパ軽鎖を含む、本発明1026~1052のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1057]
前記第1の結合アームがSEQ ID NO:24に示したアミノ酸配列を含み、かつ前記第2の結合アームがSEQ ID NO:25に示したアミノ酸配列を含む、本発明1026~1056のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1058]
前記第1の結合アームがSEQ ID NO:25に示したアミノ酸配列を含み、かつ前記第2の結合アームがSEQ ID NO:24に示したアミノ酸配列を含む、本発明1026~1056のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1059]
前記結合物質がT細胞の増殖を誘導および/または強化する、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1060]
前記T細胞がCD4 + T細胞および/またはCD8 + T細胞である、本発明1059の薬学的製剤。
[本発明1061]
前記第2の抗原結合領域がPD-L1に結合した場合のみ、前記結合物質がCD137シグナル伝達を活性化する、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1062]
特異的なT細胞受容体(TCR)を発現するT細胞を、TCRによって認識される対応する抗原を主要組織適合遺伝子複合体上で提示する樹状細胞(DC)と共に同時培養することによって、T細胞の増殖が測定される、本発明1059~1061のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1063]
水性製剤である、前記本発明のいずれかの薬学的製剤。
[本発明1064]
医薬として使用するための、前記本発明のいずれかにおいて定義された薬学的製剤。
[本発明1065]
がんの処置において使用するための、本発明1001~1064のいずれかにおいて定義された薬学的製剤。
[本発明1066]
それを必要とする対象に、本発明1001~1064のいずれかにおいて定義された薬学的製剤の有効量を投与する工程を含む、疾患を処置する方法。
[本発明1067]
前記疾患ががんである、本発明1066の方法。
[本発明1068]
本発明1001~1065のいずれかにおいて定義された結合物質を提供する工程、ならびに、約4.5~約6.5のpHで該結合物質を、
a. ヒスチジン緩衝液、
b. 約100~約400mMの糖、および
c. 約0.001~約0.1%(w/v)の非イオン性界面活性剤
と組み合わせる工程を含む、本発明1001~1064のいずれかにおいて定義された薬学的製剤を作製するための方法。
[本発明1069]
PD-L1を発現する腫瘍細胞の細胞死を誘導するか、またはPD-L1を発現する腫瘍細胞の成長および/もしくは増殖を阻害する方法であって、
それを必要とする対象および/または該腫瘍細胞を有する対象に、本発明1001~1064のいずれかにおいて定義された薬学的製剤の有効量を投与する工程を含む、該方法。
[本発明1070]
前記がんが、固形腫瘍の存在を特徴とするか、または黒色腫、卵巣がん、肺がん、結腸がん、および頭頸部がんからなる群より選択される、本発明1065の使用のための薬学的製剤または本発明1067の方法。
[本発明1071]
前記がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、本発明1065の使用のための薬学的製剤または本発明1067もしくは1068の方法。
[本発明1072]
医薬、例えば、固形腫瘍の存在を特徴とするがん、または黒色腫、卵巣がん、肺がん、結腸がん、および頭頸部がんからなる群より選択されるがんなどのがんを処置するための医薬を製造するための、本発明1001~1064のいずれかの薬学的製剤の使用。
[本発明1073]
前記肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、本発明1072の使用。
[本発明1074]
前記薬学的製剤が静脈内投与される、本発明1064もしくは1065の使用のための薬学的製剤、本発明1072もしくは1073の使用、または本発明1066、1067、1069のいずれかの方法。
[本発明1075]
前記使用または方法が、1種類または複数種類のさらなる治療用物質、例えば、化学療法剤との組み合わせを含む、本発明1064もしくは1065の使用のための薬学的製剤、本発明1072もしくは1073の使用、または本発明1066、1067、1069のいずれかの方法。
定義
本発明の文脈において「結合物質」という用語は、望ましい抗原に結合することができる任意の作用物質を指す。本発明のある特定の態様では、結合物質は、抗体、抗体断片、またはその構築物である。結合物質はまた、合成部分、改変された部分、または非天然部分、特に、非ペプチド部分も含んでよい。このような部分は、例えば、望ましい抗原結合機能性または抗原結合領域、例えば、抗体または抗体断片を連結し得る。一態様において、結合物質は、抗原結合CDRまたは可変領域を含む合成構築物である。
元のアミノ酸-位置-置換されたアミノ酸
として示される。十分に認識されたアミノ酸名称に関して、任意のアミノ酸残基を示すために表記「Xaa」または「X」を含めて三文字表記または一文字表記が用いられる。従って、XaaまたはXは、典型的には、20種類の天然アミノ酸の任意のアミノ酸であり得る。本明細書で使用する「天然の」という用語は、以下のアミノ酸残基;グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、プロリン、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、メチオニン、およびシステインのいずれか1つを指す。従って、「K409R」または「Lys409Arg」という表記は、抗体がアミノ酸位置409においてリジンからアルギニンへの置換を含むことを意味する。
元のアミノ酸-位置;または、例えば「K409」
と呼ばれる。
(同一残基数×100)/(アラインメントの長さ - アラインメントにおけるギャップの総数)
a. ヒトCD137(4-1BB)に結合する第1の抗原結合領域と、ヒトPD-L1(CD274)に結合する第2の抗原結合領域とを含む結合物質であって、
- 第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:15に示したアミノ酸配列中に存在する3つの相補性決定領域のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む第1の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:16に示したアミノ酸配列中に存在する3つの相補性決定領域のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む第1の軽鎖可変領域(VL)とを含み、
- 第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:17に示したアミノ酸配列中に存在する3つの相補性決定領域のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む第2の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:21に示したアミノ酸配列中に存在する3つの相補性決定領域のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む第2の軽鎖可変領域(VL)とを含む、
結合物質、
b. ヒスチジン緩衝液、
c. 約100~約400mMの糖、ならびに
d. 約0.001~約0.1%(w/v)の非イオン性界面活性剤
を含み、かつ約4.5~約6.5のpHを有する、薬学的製剤に関する。
(ii)約20mMのヒスチジン、約250mMの糖、および約0.02%(w/v)の非イオン性界面活性剤と
を含み、かつpH約5.5を有する、前記請求項のいずれか一項記載の薬学的製剤。
(i)20mg/mL、例えば、40mg/mL、60mg/mL、80mg/mL、100mg/mL、120mg/mL、または140mg/mLの結合物質と、
(ii)20mMのヒスチジン、250mMの糖、および0.02%(w/v)の非イオン性界面活性剤と
を含んでもよく、かつpH5.5を有する。
- 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO: 9に示したCDR1配列、SEQ ID NO: 10に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO: 11に示したCDR3配列を含む第1の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO: 13に示したCDR1配列、GASとしてCDR2配列、およびSEQ ID NO:14に示したCDR3配列を含む第1の軽鎖可変領域(VL)とを含んでもよく、かつ
- 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:18に示したCDR1配列、SEQ ID NO:19に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:20に示したCDR3配列を含む第2の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:22に示したCDR1配列、DDNとして示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:23に示したCDR3配列を含む第2の軽鎖可変領域(VL)とを含んでもよい。
- 第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:15に示した配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する第1の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:16に示した配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する第1の軽鎖可変領域(VL)とを含み、かつ
- 第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:17に示した配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する第2の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO: 21に示した配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する第2の軽鎖可変領域(VL)とを含む、薬学的製剤でもよい。
- 第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:9に示したCDR1配列、SEQ ID NO:10に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:11に示したCDR3配列を含む第1の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:13に示したCDR1配列、GASとして示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:14に示したCDR3配列を含む第1の軽鎖可変領域(VL)とを含み、第1の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:15に示した配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有し、第1の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:16に示した配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有し、かつ
- 第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:18に示したCDR1配列、SEQ ID NO:19に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:20に示したCDR3配列を含む第2の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:22に示したCDR1配列、DDNとして示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:23に示したCDR3配列を含む第2の軽鎖可変領域(VL)とを含み、第2の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:17に示した配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有し、第2の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:21に示した配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する、
薬学的製剤でもよい。
a. ヒトCD137に結合する第1の抗原結合領域が、
- SEQ ID NO:15に示した配列、または、SEQ ID NO:15に示した配列と比較して20個までのアミノ酸残基、例えば、19個までの、18個までの、17個までの、16個までの、15個までの、14個までの、13個までの、12個までの、11個までの、10個までの、9個までの、8個までの、7個までの、6個までの、5個までの、4個までの、3個までの、2個までの、1個までのアミノ酸残基が改変されている配列を含む、第1の重鎖可変領域であって、第1の重鎖可変領域(VH)が、SEQ ID NO:9に示したCDR1配列、SEQ ID NO:10に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:11に示したCDR3配列を含む、第1の重鎖可変領域と、
- SEQ ID NO:16に示した配列、または、SEQ ID NO:16に示した配列と比較して20個までのアミノ酸残基、例えば、19個までの、18個までの、17個までの、16個までの、15個までの、14個までの、13個までの、12個までの、11個までの、10個までの、9個までの、8個までの、7個までの、6個までの、5個までの、4個までの、3個までの、2個までの、1個までのアミノ酸残基が改変されている配列を含む、第1の軽鎖可変領域であって、第1の軽鎖可変領域(VL)が、SEQ ID NO:13に示したCDR1配列、GASとして示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:14に示したCDR3配列を含む、第1の軽鎖可変領域と
を含み、かつ
b. ヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域が、
- SEQ ID NO:17に示した配列、または、SEQ ID NO:17に示した配列と比較して20個までのアミノ酸残基、例えば、19個までの、18個までの、17個までの、16個までの、15個までの、14個までの、13個までの、12個までの、11個までの、10個までの、9個までの、8個までの、7個までの、6個までの、5個までの、4個までの、3個までの、2個までの、1個までのアミノ酸残基が改変されている配列を含む、第2の重鎖可変領域であって、第2の重鎖可変領域(VH)が、SEQ ID NO:18に示したCDR1配列、SEQ ID NO:19に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:20に示したCDR3配列を含む、第2の重鎖可変領域と、
- SEQ ID NO:21に示した配列、または、SEQ ID NO:21に示した配列と比較して20個までのアミノ酸残基、例えば、19個までの、18個までの、17個までの、16個までの、15個までの、14個までの、13個までの、12個までの、11個までの、10個までの、9個までの、8個までの、7個までの、6個までの、5個までの、4個までの、3個までの、2個までの、1個までのアミノ酸残基が改変されている配列を含む、第2の軽鎖可変領域であって、第2の軽鎖可変領域(VL)が、SEQ ID NO:22に示したCDR1配列、DDNとして示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:23に示したCDR3配列を含む、第2の軽鎖可変領域と
を含む、
薬学的製剤でもよい。
a. 第1の結合アームは、(i)前記第1の重鎖可変領域(VH)および前記第1の重鎖定常領域(CH)を含むポリペプチドと、(ii)前記第1の軽鎖可変領域(VL)および前記第1の軽鎖定常領域(CL)を含むポリペプチドとを含み、かつ
b. 第2の結合アームは、(i)前記第2の重鎖可変領域(VH)および前記第2の重鎖定常領域(CH)を含むポリペプチドと、(ii)前記第2の軽鎖可変領域(VL)および前記第2の軽鎖定常領域(CL)を含むポリペプチドとを含む。
a. CD137に結合する第1の抗原結合領域はキメラ抗体に由来してもよく、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域はキメラ抗体に由来してもよい。
a. CD137に結合する第1の抗原結合領域はヒト化抗体に由来してもよく、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域はヒト化抗体に由来してもよい。
a. ヒトCD137に結合する第1の抗原結合領域はヒト抗体に由来してもよく、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域はヒト抗体に由来してもよい。
a. ヒトCD137に結合する第1の抗原結合領域はヒト化抗体に由来してもよく、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域はヒト抗体に由来してもよい。
(i)位置368に、Phe、Leu、およびMet以外のアミノ酸、例えば、Gly、Ala、Val、Ile、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Trp、Tyr、もしくはCysを有してもよいか、または
(ii)位置370にTrpを有してもよいか、または
(iii)位置399にAsp、Cys、Pro、Glu、もしくはGln以外のアミノ酸、例えば、Phe、Leu、Met、Gly、Ala、Val、Ile、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Asn、Trp、Tyr、もしくはCysを有してもよいか、または
(iv)位置366に、Lys、Arg、Ser、Thr、もしくはTrp以外のアミノ酸、例えば、Phe、Leu、Met、Ala、Val、Gly、Ile、Asn、His、Asp、Glu、Gln、Pro、Tyr、もしくはCysを有してもよい。
(i)位置368に、Lys、Gln、Ala、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Asn、Arg、Ser、Thr、Val、もしくはTrpを有してもよいか、または
(ii)位置370にTrpを有してもよいか、または
(iii)位置399に、Ala、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、Trp、Phe、His、Lys、Arg、もしくはTyrを有してもよいか、または
(iv)位置366に、Ala、Asp、Glu、His、Asn、Val、Gln、Phe、Gly、Ile、Leu、Met、もしくはTyrを有してもよい。
(i)位置368に、Asp、Glu、Gly、Asn、Arg、Ser、Thr、Val、もしくはTrpを有してもよいか、または
(ii)位置370にTrpを有してもよいか、または
(iii)位置399に、Phe、His、Lys、Arg、もしくはTyrを有してもよいか、または
(iv)位置366に、Ala、Asp、Glu、His、Asn、Val、Glnを有してもよい。
(i)腫瘍組織の切除標本、例えば、新鮮な切除標本を提供し、かつ造血細胞培地で標本を洗浄する工程、
(ii)腫瘍組織を、直径1~2mmの断片に切断し、かつ2つの腫瘍組織断片を含む試料を提供する工程、
(iii)10%ヒト血清アルブミン、抗生物質、およびProleukin(登録商標)S(組換えヒトIL-2類似体;SEQ ID NO:56)を含む造血細胞培地、例えば、Lonza(商標)X-VIVO(商標)15が入っている組織培養プレートウェルの中で、試料を、濃度0.1μg/mlの本発明の二重特異性結合物質と37℃、5%CO2で72時間インキュベートする工程であって、試料中に25個より多いTILマイクロクラスター(microcluster)が観察された場合に、前記試料中の細胞が、6つの試料に、または組織培養プレート中で6ウェルに分割および移動される、工程、
(iv)10~14日の全インキュベーション期間後にTILを収集し、かつヒトCD3、ヒトCD4、ヒトCD56、およびヒトCD8に対する標識された抗体と、非生細胞を染色する色素、例えば、アミノアクチマイシンDを用いてTILを染色に供する工程、ならびに
(v)各試料をフローサイトメトリーによって分析する工程
を含むアッセイ法において、判定され得る。
(i)健常ドナーのバフィーコートから、例えば、Ficoll勾配を単離することでPBMCを得る工程、
(ii)PBMCを、PBSに溶解したカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)で標識する工程、
(iii)75000個のCFSE標識PBMCを含む試料を提供し、かつ、グルタミンを含みかつヒトAB血清を加えたIscove's Modified Dulbecco's Medium中で、前記試料を、抗CD3抗体、好ましくは、各ドナーに対して最適以下のT細胞増殖を誘導する濃度であると予め決定された0.03~0.1μg/mLの濃度の抗CD3抗体と、および0.2μg/mLの濃度の本発明の二重特異性結合物質と、37℃、5%CO2で4日間インキュベートする工程、
(iv)ヒトCD4、ヒトCD8、ヒトCD56に対する標識された抗体を用いる、および非生細胞を染色する色素、例えば、7-アミノアクチマイシンDを用いる染色にPBMCを供する工程、ならびに
(v)試料中にある様々な亜集団(CD4+およびCD8+T細胞)のCSFEをフローサイトメトリーによって分析する工程
を含んでもよい。
(a)Fc領域を含む第1の抗体を提供する工程であって、前記Fc領域が第1のCH3領域を含む、工程;
(b)第2のFc領域を含む第2の抗体を提供する工程であって、前記Fc領域が第2のCH3領域を含み、第1の抗体が、CD137抗体であり、第2の抗体が、PD-L1抗体であるか、または逆も同じであり、前記第1のCH3領域および第2のCH3領域の配列が異なり、かつ前記第1のCH3領域と第2のCH3領域との間のヘテロ二量体相互作用が前記第1のCH3領域および第2のCH3領域のホモ二量体相互作用のそれぞれより強くなるような配列である、工程;
(c)還元条件下で、前記第1の抗体を前記第2の抗体と一緒にインキュベートする工程;ならびに
(d)前記二重特異性PD-L1×CD137抗体を得る工程
を含む、WO2011131746およびWO2013060867(Genmab)に記載の方法を含む。
(a)本明細書において定義されたヒトCD137に結合することができる抗原結合領域を含む第1の抗体を産生する宿主細胞を培養し、かつ培養物から前記第1の抗体を精製する工程;
(b)本明細書において定義されたヒトPD-L1に結合することができる抗原結合領域を含む第2の抗体を産生する宿主細胞を培養し、培養物から前記第2の抗体を精製する工程;
(c)ヒンジ領域におけるシステインがジスルフィド結合異性化を受けることを可能にするのに十分な還元条件下で、前記第1の抗体を前記第2の抗体と一緒にインキュベートする工程;ならびに
(d)前記二重特異性抗体を得る工程
を含む、本発明の文脈において開示される結合物質を産生するための方法が提供される。
(a)第1の抗体重鎖の第1のFc配列と第1の抗原結合領域とを含む第1のポリペプチドをコードする第1の核酸構築物を提供する工程であって、前記第1のFc配列が第1のCH3領域を含む、工程、
(b)第2の抗体重鎖の第2のFc配列および第2の抗原結合領域を含む第2のポリペプチドをコードする第2の核酸構築物を提供する工程であって、前記第2のFc配列が第2のCH3領域を含み、前記第1のCH3領域および第2のCH3領域の配列が、異なり、かつ、前記第1のCH3領域と第2のCH3領域との間のヘテロ二量体相互作用が前記第1のCH3領域および第2のCH3領域のホモ二量体相互作用のそれぞれより強くなるような配列であり、前記第1のホモ二量体タンパク質が、位置409にLys、Leu、またはMet以外のアミノ酸を有し、かつ、前記第2のホモ二量体タンパク質が、位置366、368、370、399、405、および407からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有し、任意で、前記第1の核酸構築物および第2の核酸構築物が、前記第1の抗体および第2の抗体の軽鎖配列をコードする、工程、
(c)前記第1の核酸構築物および第2の核酸構築物を宿主細胞において同時発現させる工程、ならびに
(d)細胞培養物から前記ヘテロ二量体タンパク質を得る工程
を含む、二重特異性抗体を産生するための方法に関する。
a. ヒスチジン緩衝液、
b. 約100~約400mMの糖、および
c. 約0.001~約0.1%(w/v)の非イオン性界面活性剤
と組み合わせる工程を含む、上記で定義された薬学的製剤を作製するための方法も提供する。
WO2016/110584の実施例1に記載の通りに、抗体CD137-009を作製した。手短に言うと、ウサギを、ヒトCD137-Fc融合タンパク質を含有するタンパク質混合物で免疫した。単一B細胞を血液から選別し、CD137特異的抗体が産生されたかどうかELISAおよびフローサイトメトリーによってスクリーニングした。スクリーニング陽性B細胞からRNAを抽出し、配列決定を行った。重鎖および軽鎖の可変領域を遺伝子合成し、以下のアミノ酸変異:L234F、L235E、D265AおよびF405L(FEAL)またはK409R(FEAR)を含むヒトIgG1重鎖を含むヒトIgG1κ発現ベクターまたはヒトIgG1λ発現ベクターにクローニングした。アミノ酸位置の数字はEUナンバリングに従う(SEQ ID NO:25に対応する)。キメラCD137抗体(CD137-009)の可変領域配列を本明細書中の配列表SEQ ID NO:8およびSEQ ID NO:12に示した。
ウサギ抗CD137-009からのヒト化抗体配列をAntitope(Cambridge, UK)において作製した。ヒト化抗体配列を、生殖系列ヒト化(CDRグラフティング)技術を用いて作製した。ヒト化V領域遺伝子は、ウサギ抗体のVHおよびVκアミノ酸配列との最も近い相同性をもつヒト生殖系列配列に基づいて設計した。一連の7つのVHおよび3つのVκ(VL)生殖系列ヒト化V領域遺伝子を設計した。非ヒト親抗体V領域の構造モデルをSwiss PDBを用いて作成し、抗体の結合特性に重要な可能性があるV領域フレームワーク中のアミノ酸を特定する目的で分析した。1つまたは複数の変種CDRがグラフトされた抗体に組み込むために、これらのアミノ酸に注目した。ヒト化設計の土台として使用した生殖系列配列を表2に示した。
CD137抗体とヒトCD137との結合に重要なドメインを決定するために、DNAシャフリングをヒトCD137とイノシシCD137(サス スクロファ; XP_005665023)との間で、またはヒトCD137とアフリカゾウCD137(ロクソドンタ アフリカーナ; XP_003413533)との間で行った。シャッフル構築物を、ヒトドメインをイノシシ(シャッフル構築物1-4、6)ドメインまたはゾウ(シャッフル構築物5)ドメインと交換することによって、ヒトCD137をコードするDNAから調製した。シャッフル構築のアミノ酸配列を表1に示した。
免疫化およびハイブリドーマ作製をAldevron GmbH(Freiburg, Germany)において行った。ヒトPD-L1のアミノ酸19-238をコードするcDNAをAldevronの知的財産権下にある発現プラスミドにクローニングした。抗体PD-L1-547は、手持ち式パーティクルボンバードメント装置(「遺伝子銃」)を用いたヒトPD-L1 cDNAコーティング金粒子の皮内適用を用いてOmniRat動物(完全ヒトイディオタイプをもつ多様な抗体レパートリーを発現するトランスジェニックラット; Ligand Pharmaceuticals Inc., San Diego, USA)を免疫することによって作製した。一連の免疫後に血清試料を収集し、ヒトPD-L1を発現させるために上記の発現プラスミドを一過的にトランスフェクトしたHEK細胞に対してフローサイトメトリーにおいて試験した。抗体産生細胞を単離し、標準的な手法に従ってマウスミエローマ細胞(Ag8)と融合させた。PD-L1特異的抗体を産生するハイブリドーマに由来するRNAを抽出し、配列決定を行った。重鎖および軽鎖の可変領域(SEQ ID NO:17および21)を遺伝子合成し、以下のアミノ酸変異:L234F、L235E、D265AおよびK409R(FEAR)を含むヒトIgG1重鎖を含むヒトIgG1λ発現ベクターにクローニングした。アミノ酸位置の番号はEUナンバリングに従う(SEQ ID NO:24に対応する)。
二重特異性IgG1抗体を、管理された還元条件下でのFabアーム交換によって作製した。この方法の基盤は、WO2011/131746に記載の通りに特定のアッセイ条件下でヘテロ二量体形成を促進する相補的CH3ドメインの使用である。相補的CH3ドメインを有する抗体ペアを生成するために、F405LおよびK409R(EUナンバリング)変異を関連抗体に導入した。
- PD-L1-547-FEAR抗体と組み合わせたCD137-009-FEAL抗体、
- CD137-009-FEARと組み合わせたPD-L1-547-FEAL抗体、
- CD137-009-HC7LC2-FEAR抗体と組み合わせたPD-L1-547-FEAL抗体、
- 第1のアームとしてgp120特異的抗体である抗体b12(Barbas,CF.J Mol Biol.1993 Apr 5;230(3):812-23)を用いて、PD-L1-547-FEAR抗体、CD137-009-FEAR、またはCD137-009-HC7LC2-FEAR抗体と組み合わせたb12-FEAL抗体、
- PD-L1-547-FEALまたはCD137-009-FEALとb12-FEAR抗体。
PD-1およびPD-L1の相互作用に対する一価PD-L1抗体b12-FEAL×PD-L1-547-FEARの効果を、Promega(Madison,USA)が開発したPD-1/PD-L1阻害バイオアッセイ法において測定した。これは、2種類の遺伝子操作された細胞株:ヒトPD-1と、NFAT応答エレメント(NFAT-RE)によって動かされるルシフェラーゼレポーターとを発現するジャーカットT細胞であるPD-1エフェクター細胞、およびヒトPD-L1と、抗原非依存的にコグネイトTCRを活性化するように設計された操作された細胞表面タンパク質とを発現するCHO-K1細胞であるPD-L1 aAPC/CHO-K1細胞からなる生物発光細胞アッセイ法である。2種類の細胞タイプが同時培養されると、PD-1/PD-L1相互作用によって、TCRシグナル伝達、および、NFAT-REを介したルミネセンスが阻害される。PD-1/PD-L1相互作用をブロックする抗体を添加すると阻害シグナルが放出されて、TCR活性化、および、NFAT-REを介したルミネセンスが生じる。
誘導倍率 = RLU(誘導 - バックグラウンド)/RLU(抗体なし対照 - バックグラウンド)
RLUは相対光量(relative light unit)である。
CD137×PD-L1二重特異性抗体の予想された作用機序の模式図を図6に示した。
PD-L1とCD137を標的とする二重特異性抗体によるT細胞増殖の誘導を測定するために、活性なPD-1/PD-L1軸を用いた抗原特異的T細胞増殖アッセイ法を行った(実施例7に類似した一般的なアッセイセットアップ)。手短に言うと、5%ヒトAB血清を加えたIMDM GlutaMAXが入っている96ウェル丸底プレートの中で、二重特異性抗体または対照抗体の存在下で、クローディン-6-IVT-RNAで電気穿孔した5,000個のDCを、クローディン-6特異的TCRおよびPD1-IVT-RNAで電気穿孔した50,000個のCFSE標識T細胞と共にインキュベートした。5日後にT細胞増殖をフローサイトメトリーによって測定した。細胞分裂を示すCFSEピークに基づくT細胞増殖の詳細な分析をFlowJoソフトウェアを用いて行った。結果において、「分裂細胞%」は、分裂した細胞のパーセントを示し、「増殖指数」は、分裂した細胞の分裂回数の平均を示す。
腫瘍浸潤リンパ球(TIL)に対するCD137-009-FEAL×PD-L1-547-FEARの効果を評価するために、ヒト腫瘍組織のエクスビボ培養を以下の通りに行った。新鮮なヒト腫瘍組織切除標本を、スパチュラまたはセロロジカルピペットを用いて、洗浄培地を含む6ウェルプレート(Fisher Scientificカタログ番号10110151)の1個のウェルから単離した腫瘍塊を次のウェルに移すことによって3回洗浄した。洗浄培地は、1%Pen/Strep(Thermo Fisher,カタログ番号15140-122)および1%Fungizone(Thermo Fisher,カタログ番号15290-026)を加えたX-VIVO 15(Biozym, カタログ番号881024)で構成された。次に、腫瘍を外科手術刀(Braun/Roth, カタログ番号5518091 BA223)で解剖し、直径が約1~2mmの断片に切断した。2つの断片を、それぞれ、1mL TIL培地(X-VIVO 15, 10%ヒト血清アルブミン(HSA, CSL Behring,カタログ番号PZN-6446518)1%Pen/Strep、1%Fungizoneを含有し、10U/mL IL-2(Proleukin(登録商標)S, Novartis Pharma,カタログ番号02238131))を加えた24ウェルプレート(VWR international,カタログ番号701605)の1個のウェルに入れた。CD137-009-FEAL×PD-L1-547-FEARを、示された最終濃度で添加した。培養プレートを37℃および5%CO2でインキュベートした。72時間後に、示された濃度の二重特異性抗体を含有する新鮮なTIL培地1mLを各ウェルに添加した。TILクラスターが発生したかどうか1日おきにウェルを顕微鏡によってモニタリングした。それぞれのウェルに25個より多いTILマイクロクラスターが検出された場合にウェルを1つ1つ移した。TIL培養物を分割するために、24ウェルプレートのウェル中の細胞を2mL培地に再懸濁し、6ウェルプレートのウェルに移した。その上、さらに2mLのTIL培地を各ウェルに加えた。
代理マウス二重特異性抗体mCD137-3H3×mPD-L1-MPDL3280A、mCD137-3H3×b12、およびmPD-L1-MPDL3280A×b12を、管理されたFabアーム交換に基づいてマウス二重特異性抗体を作製する方法(Labrijn et al, 2017 Sci Rep. 7(1): 2476およびWO2016097300)を用いて作製した。
雌BALB/c Rjマウス(Janvier, Genest-St.-Isle, France)、6~8週齢、体重17~24gを試験登録前に少なくとも6日間にわたって順化した。マウスは食物(ssniff M-Z autoclavable Soest, Germany)と滅菌水を自由に摂取することができ、12時間明/暗サイクル、22℃±2℃、55%±10%の相対湿度で飼育した。CT26細胞をATCC(登録商標)(カタログ番号CRL-2638(商標))から得て、10%胎仔ウシ血清(FBS)(Biochrom, カタログ番号S0115)を加えたRoswell Park Memorial Institute培地(RPMI)1640培地、GlutaMAX(商標)(Life technologies, カタログ番号61870-044)に入れて5%CO2、37℃で培養した。前記細胞をStemPro(登録商標)Accutase(登録商標)細胞解離試薬(Life technologies, カタログ番号A1110501)を用いて収集し、DPBS(Life technologies, カタログ番号14190-169)に再懸濁し、マウス1匹につき0.5×106個の細胞/100μlを雌BALB/c Rjマウスの剪毛した右側腹部に皮下(SC)移植した。腫瘍量を2~3日ごとにカリパス測定によって評価し、式: a2×b/2を用いて垂直直径(perpendicular diameter)の積として表した。式中、bは2つの直径のうち長い方の直径である(a<b)。30mm3の平均腫瘍量に達すると動物を4群に層別化した。翌日、mPD-L1とmCD137に結合する20μgの二重特異性抗体(mCD137-3H3×mPD-L1-MPDL3280A)の腹腔内注射、1つの無関係の結合アームを有する一価mCD137対照抗体またはmPD-L1対照抗体(mCD137-3H3×b12およびmPD-L1-MPDL3280A×b12)、または陰性対照であるPBSを用いて処置を開始した。投与計画は最初の8回の注射については2~3日ごとであり、その後に、実験が終了するまで7日ごとの注射であった。腫瘍細胞接種後29日目に、後眼窩経路を介して100μLの血液を採取し、BD FACSCanto IIサイトメーター(Becton Dickinson GmbH)によってV500ラット抗マウスCD45(Becton Dickinson GmbH, カタログ番号561487)、FITCラット抗マウスCD8α(Life technologies, カタログ番号MCD0801)抗体、およびT-Select H-2Ld MuLV gp70四量体-SPSYVYHQF-APC(MBL Ltd. Corp., カタログ番号TS-M521-2)を用いてgp70特異的CD8+T細胞について分析した(gp70は、CT26腫瘍細胞上で発現しているエンベロープタンパク質である)。
PD-L1抗体およびb12×PD-L1二重特異性抗体と、ヒト腫瘍細胞株MDA-MB-231(乳房腺がん;ATCC;カタログ番号HTB-26)、PC-3(前立腺腺がん;ATCC;カタログ番号CRL-1435)、およびSK-MES-1(肺扁平上皮がん;ATCC;カタログ番号HTB-58)との結合をフローサイトメトリーによって分析した。
●MDA-MB-231: 約21,000 ABC/細胞、
●PC-3: 約6,000 ABC/細胞、
●SK-MES-1: 約30,000 ABC/細胞
を有することが確認された。
図13(A)は、b12-FEAL×PD-L1-547-FEARとMDA-MB-231細胞の用量依存性結合を示す。最大結合は単一特異性二価PD-L1-547-FEARより大きい。
図13(B)は、b12-FEAL×PD-L1-547-FEARとPC3細胞の用量依存性結合を示す。最大結合は単一特異性二価PD-L1-547-FEARより大きい。
図13(C)は、b12-FEAL×PD-L1-547-FEARとSK-MES-1細胞の用量依存性結合を示す。最大結合は単一特異性二価PD-L1-547-FEARより大きい。
PD-L1×CD137二重特異性抗体の予想された作用機序の模式図を図6に示した。
PD-L1およびCD137を標的とする二重特異性抗体PD-L1-547-FEAL×CD137-009-HC7LC2-FEARによるサイトカイン放出の誘導を、本質的に実施例7に記載のように行った抗原特異的アッセイ法において測定した。
PD-L1およびCD137を標的とする二重特異性抗体PD-L1-547-FEAL×CD137-009-HC7LC2-FEARによるサイトカイン放出の誘導を、本質的に前記(実施例14)のように行った抗原非特異的インビトロT細胞増殖アッセイ法において測定した。10種類の炎症促進性サイトカイン(IFN-γ、TNF-α、IL-13、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6)のサイトカイン放出に対するトランス結合、すなわち、両アームと、両アームのそれぞれの標的との同時結合の効果を、抗体添加の48時間後に収集した上清のマルチプレックスサンドイッチイムノアッセイ法によって分析した。
実施例5に記載の2-MEA誘導Fabアーム交換方法を用いて、抗体IgG1-7717-547-FEAL(7717b)およびIgG1-CD137-009-HC7LC2-FEAR(7729a)をDuoBody(登録商標)BisG1-7717-547-FEAL/CD137-009-HC7LC2-FEARと組み合わせた。交換方法の後に、DuoBodyを、0.02%PS80またはPS20を添加して、pH5.5で20mMヒスチジン、250mMスクロースに溶解して20mg/mLで製剤化した。製剤の適切な特徴を検証するために、pH、賦形剤濃度、および界面活性剤のタイプの影響を評価する試験を行った。以下の表5は、3種類の液体製剤と1種類の凍結乾燥製剤を含む、調製された製剤の概略を示す。
ビジブル粒子計数は、2000~3750ルクスの最低の強さの照度で黒色を背景にしておよび白色を背景にして行った。
濁度試験は、濁度計を用いて薬局方標準品溶液と比較して測定することによって行った。試料溶液の結果(比濁計濁度単位(NTU))を最も似ている標準品溶液の結果と比較した。試料結果が各標準品溶液のNTU値の[-10%~+10%]以内の場合、結果は標準品溶液に等しいと報告した。
5回の凍結融解サイクル後のサブビジブル粒子がHIAC装置を用いて光遮蔽(light obscuration)の原理によって検出された。2、5、10、または25マイクロメートルより大きな粒子を計数した。結果を表6に示した。
サイズ排除UPLC(SE-UPLC)を用いて、試料中に存在する単量体、高分子量種(HMWS/凝集物)、および低分子量種(LMWS/断片)の量を求めた。主ピーク、HMWS、およびLMWSを相対ピーク面積のパーセント(%)で表した。結果を表8に示した。
促進条件とストレスを加えた条件で主アイソフォームの低下が観察された。この損失は酸性変種と塩基性変種の原因となったように思われ、pH依存性でもあり、他の製剤と比較して、高pH(F3)では、より多くの酸性変種が生じた。推奨された保管条件では変化は観察されなかった。結果を表8に示した。
非還元条件下では促進条件とストレスを加えた条件で主ピーク含有率が増加した。還元条件では、わずかな変化が観察された。結果を表9に示した。
試験した全試料について、このパラメータの安定性プロファイルは極めてロバストである。結果を表10に示した。
長期(12ヶ月)安定性試験をDuoBody(登録商標)BisG1-7717-547-FEAL/CD137-009-HC7LC2-FEAR、バッチ6371-16(作製日:2018年5月18日)に対して行った。
≦-65℃および5℃の保管条件の場合、外観と色の変化は観察されなかった。40℃/75%rHの保管条件の場合、6ヶ月の保管後に色は≦BY7から≦BY5に変化した。
乳光試験は、濁度計を用いて薬局方標準品溶液と比較して測定することによって行った。試料溶液の結果(比濁計濁度単位(NTU))を最も似ている標準品溶液の結果と比較した。試料結果が各標準品溶液のNTU値の[-10%~+10%]以内の場合、結果は標準品溶液に等しいと報告した。乳光について有意な変化は観察されなかった。結果は<Ref.II~<Ref.IIIであった。
pHは5.4~5.6であり、十分に指定範囲5.2~5.8の範囲内であった。
≦-65℃および5℃の保管条件の場合、タンパク質濃度は20.1~20.6mg/mlであり、これは十分に指定範囲18.0~22.0mg/mlの範囲内であった。40℃/75%rHの保管条件の場合、結果は19.5~22.9mg/mlであった。タンパク質濃度の増加はおそらく溶媒蒸発によって引き起こされた。
40℃/75%rHの保管条件の場合、主ピークから低分子量(LMW)型および高分子量(HMW)型へのシフトが観察された。主ピークは6ヶ月保管後に99.1%面積から71.1%面積に減少した。5℃の保管条件の場合、2ヶ月の保管後に主ピークのわずかだが有意でない減少が観察された。≦-65℃の保管条件の場合、12ヶ月後に有意な変化は観察されず、全結果が、規定された仕様を満たした。
抗体純度に有意な変化は観察されなかった。抗体純度のばらつきは分析のばらつきを反映している。ホモ二量体PD-L1は検出されなかった。
40℃/75%rHの保管条件の場合、主ピークから酸性種へのシフトが観察された。主ピークは6ヶ月の保管後に58.3%面積から5.7%面積へと減少した。≦-65℃および5℃の保管条件の場合、有意な変化は観察されなかった。
40℃/75%rHで保管された試料を除けば、全試料が標準品と同等であった。還元条件下および非還元条件下で40℃/75%rHで保管した場合の純度は減少傾向が観察された。6ヶ月の保管後にインタクトなIgG、非還元は94.9cor.%面積から77.0cor.%面積に減少し、HCおよびLC、還元の合計は99.0cor.%面積から87.4cor.%面積に減少した。≦-65℃および5℃の保管条件の場合、有意な変化は観察されなかった。
安定性データから、DuoBody(登録商標)BisG1-7717-547-FEAL/CD137-009-HC7LC2-FEARは無傷のオリジナル包装に入れられて≦-65℃で保管された場合には12ヶ月間、5℃で保管された場合には2ヶ月間安定していることが分かった。40℃/75%rHの保管条件の場合、SEC-HPLC、icIEF、およびCE-SDSからの結果から、DuoBody(登録商標)BisG1-7717-547-FEAL/CD137-009-HC7LC2-FEARは1ヶ月後に有意に分解したことが分かった。DuoBody(登録商標)BisG1-7717-547-FEAL/CD137-009-HC7LC2-FEARバッチ6371-16の安定性データから、材料が無傷のオリジナル包装に入れられて≦-65℃を超えずに保管された場合に、365日の規定された貯蔵寿命が確認された。
Claims (73)
- a. ヒトCD137(4-1BB)に結合する第1の抗原結合領域と、ヒトPD-L1(CD274)に結合する第2の抗原結合領域とを含み、二重特異性抗体である、結合物質であって、
- 該第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:9に示したCDR1配列、SEQ ID NO:10に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:11に示したCDR3配列を含む第1の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:13に示したCDR1配列、GASとして示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:14に示したCDR3配列を含む第1の軽鎖可変領域(VL)とを含み、かつ
- 該第2の抗原結合領域が、 SEQ ID NO:18に示したCDR1配列、SEQ ID NO:19に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:20に示したCDR3配列を含む第2の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:22に示したCDR1配列、DDNとして示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:23に示したCDR3配列を含む第2の軽鎖可変領域(VL)とを含む、
該結合物質、
b. ヒスチジン緩衝液、
c. 約100~約400mMの糖、ならびに
d. 約0.001~約0.1%(w/v)の非イオン性界面活性剤
を含み、かつ約4.5~約6.5のpHを有する、薬学的製剤。 - 1~100mMのヒスチジン、例えば、5~100mM、10~100mM、15~100mM、5~90mM、5~80mM、5~70mM、5~60mM、5~50mM、5~40mM、5~30mM、10~90mM、10~80mM、10~70mM、10~60mM、10~50mM、10~40mM、10~30mM、15~90mM、15~80mM、15~70mM、15~60mM、15~50mM、15~40mM、15~30mM、または15~20mMのヒスチジンを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
- 約20mMのヒスチジン、例えば、20mMのヒスチジンを含む、請求項1または2記載の薬学的製剤。
- 100~400mMの糖、例えば、125~400mM、150~400mM、150~400mM、175~400mM、200~400mM、225~400mM、100~375mM、100~350mM、100~325mM、100~300mM、125~375mM、125~350mM、125~325mM、125~300mM、125~275mM、150~375mM、150~350mM、150~325mM、150~300mM、150~275mM、175~375mM、175~350mM、175~325mM、175~300mM、175~275mM、200~375mM、200~350mM、200~325mM、200~300mM、200~275mM、225~375mM、225~350mM、225~325mM、225~300mM、または、例えば、225~275mMの糖を含む、請求項1~3のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 約250mMの糖、例えば、250mMの糖を含む、請求項1~4のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記糖がスクロースである、請求項1~5のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 0.005~0.1%(w/v)の非イオン性界面活性剤、例えば、0.01~0.1%(w/v)、0.015~0.1%(w/v)、0.001~0.09%(w/v)、0.001~0.08%(w/v)、0.001~0.07%(w/v)、0.001~0.06%(w/v)、0.001~0.05%(w/v)、0.001~0.04%(w/v)、0.001~0.02%(w/v)、0.005~0.1%(w/v)、0.005~0.09%(w/v)、0.005~0.08%(w/v)、0.005~0.07%(w/v)、0.005~0.06%(w/v)、0.005~0.05%(w/v)、0.005~0.04%(w/v)、0.005~0.03%(w/v)、0.005~0.02%(w/v)、0.01~0.09%(w/v)、0.01~0.08%(w/v)、0.01~0.07%(w/v)、0.01~0.06%(w/v)、0.01~0.05%(w/v)、0.01~0.04%(w/v)、0.01~0.03%(w/v)、0.01~0.02%(w/v)、0.015~0.09%(w/v)、0.015~0.08%(w/v)、0.015~0.07%(w/v)、0.015~0.06%(w/v)、0.015~0.05%(w/v)、0.015~0.04%(w/v)、0.015~0.03%(w/v)、または、例えば、0.015~0.02%(w/v)の非イオン性界面活性剤を含む、請求項1~6のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 約0.02%(w/v)の非イオン性界面活性剤、例えば、0.02%(w/v)の非イオン性界面活性剤を含む、請求項1~7のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記非イオン性界面活性剤が、2-[2-[3,4-bis(2-ヒドロキシエトキシ)オキソラン-2-イル]-2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル(E)-オクタデカ-9-エノエート(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート;ポリソルベート80)、または2-[2-[3,4-bis(2-ヒドロキシエトキシ)オキソラン-2-イル]-2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチルドデカノエート(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート;ポリソルベート20)である、請求項1~8のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 4.5~6.5、例えば、4.7~6.5、例えば、4.9~6.5、5.1~6.5、5.3~6.5、4.5~6.3、4.7~6.1、4.7~5.9、4.7~5.7、5.1~6.3、4.7~6.1、4.7~5.9、4.7~5.7、4.9~6.3、4.9~6.1、4.9~5.9、4.9~5.7、5.1~6.3、5.1~6.1、5.1~5.9、5.1~5.7、5.3~6.3、5.3~6.1、5.3~5.9、例えば、5.3~5.7のpHを有する、請求項1~9のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 約5.5のpH、例えば、5.5のpHを有する、請求項1~10のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 5~200mg/mLの結合物質、例えば、10~200mg/mL、20~200mg/mL、40~200mg/mL、60~200mg/mL、80~200mg/mL、100~200mg/mL、120~200mg/mL、150~200mg/mL、5~150mg/mL、10~150mg/mL、20~150mg/mL、40~150mg/mL、60~150mg/mL、80~150mg/mL、100~150mg/mL、5~130mg/mL、10~130mg/mL、20~130mg/mL、40~130mg/mL、60~130mg/mL、80~130mg/mL、100~130mg/mL、5~100mg/mL、10~100mg/mL、15~100mg/mL、20~100mg/mL、30~100mg/mL、40~100mg/mL、50~100mg/mL、60~100mg/mL、5~80mg/mL、5~60mg/mL、5~50mg/mL、5~40mg/mL、5~30mg/mL、5~20mg/mL、10~80mg/mL、10~60mg/mL、10~50mg/mL、10~40mg/mL、10~30mg/mL、15~80mg/mL、15~60mg/mL、15~40mg/mL、または、例えば、15~25mg/mLの結合物質を含む、請求項1~11のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 約20mg/mLの結合物質、例えば、20mg/mLの結合物質を含む、請求項1~12のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- (i)約20mg/mL、例えば、約40mg/mL、約60mg/mL、約80mg/mL、約100mg/mL、約120mg/mL、または約140mg/mLの結合物質と、
(ii)約20mMのヒスチジン、約250mMの糖、および約0.02%(w/v)の非イオン性界面活性剤と
を含み、かつ約5.5のpHを有する、請求項1~13のいずれか一項記載の薬学的製剤。 - (i)20mg/mL、例えば、40mg/mL、60mg/mL、80mg/mL、100mg/mL、120mg/mL、または140mg/mLの結合物質と、
(ii)20mMのヒスチジン、250mMの糖、および0.02%(w/v)の非イオン性界面活性剤と
を含み、かつ5.5のpHを有する、請求項1~14のいずれか一項記載の薬学的製剤。 - -65℃で12時間の凍結とそれに続く25℃で12時間の融解からなる凍結融解サイクル5回に供された後に、2000~3750ルクスの強さの照度で黒色を背景にしておよび白色を背景にして行われたビジブル粒子計数によって測定された場合にビジブル粒子を本質的に含まない、請求項1~15のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- それぞれの可変領域が、3つの相補性決定領域のCDR1、CDR2、およびCDR3と、4つのフレームワーク領域のFR1、FR2、FR3、およびFR4とを含む、請求項1~16のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記相補性決定領域および前記フレームワーク領域が、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置されている、請求項17記載の薬学的製剤。
- - 前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:15に示した配列との少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する第1の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:16に示した配列との少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する第1の軽鎖可変領域(VL)とを含み、かつ
- 前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:17に示した配列との少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する第2の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:21に示した配列との少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する第2の軽鎖可変領域(VL)とを含む、
請求項1~18のいずれか一項記載の薬学的製剤。 - - 前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:9に示したCDR1配列、SEQ ID NO:10に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:11に示したCDR3配列を含む第1の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:13に示したCDR1配列、GASとして示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:14に示したCDR3配列を含む第1の軽鎖可変領域(VL)とを含み、該第1の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:15に示した配列との少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有し、該第1の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:16に示した配列との少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有し、かつ
- 前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:18に示したCDR1配列、SEQ ID NO:19に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:20に示したCDR3配列を含む第2の重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:22に示したCDR1配列、DDNとして示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:23に示したCDR3配列を含む第2の軽鎖可変領域(VL)とを含み、該第2の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:17に示した配列との少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有し、該第2の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:21に示した配列との少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する、
請求項1~19のいずれか一項記載の薬学的製剤。 - a. ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
- SEQ ID NO:15に示した配列、または、SEQ ID NO:15に示した配列と比較して20個までのアミノ酸残基、例えば、19個までの、18個までの、17個までの、16個までの、15個までの、14個までの、13個までの、12個までの、11個までの、10個までの、9個までの、8個までの、7個までの、6個までの、5個までの、4個までの、3個までの、2個までの、1個までのアミノ酸残基が改変されている配列を含む、第1の重鎖可変領域であって、該第1の重鎖可変領域(VH)が、SEQ ID NO:9に示したCDR1配列、SEQ ID NO:10に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:11に示したCDR3配列を含む、該第1の重鎖可変領域と、
- SEQ ID NO:16に示した配列、または、SEQ ID NO:16に示した配列と比較して20個までのアミノ酸残基、例えば、19個までの、18個までの、17個までの、16個までの、15個までの、14個までの、13個までの、12個までの、11個までの、10個までの、9個までの、8個までの、7個までの、6個までの、5個までの、4個までの、3個までの、2個までの、1個までのアミノ酸残基が改変されている配列を含む、第1の軽鎖可変領域であって、該第1の軽鎖可変領域(VL)が、SEQ ID NO:13に示したCDR1配列、GASとして示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:14に示したCDR3配列を含む、該第1の軽鎖可変領域と
を含み、かつ
b. ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、
- SEQ ID NO:17に示した配列、または、SEQ ID NO:17に示した配列と比較して20個までのアミノ酸残基、例えば、19個までの、18個までの、17個までの、16個までの、15個までの、14個までの、13個までの、12個までの、11個までの、10個までの、9個までの、8個までの、7個までの、6個までの、5個までの、4個までの、3個までの、2個までの、1個までのアミノ酸残基が改変されている配列を含む、第2の重鎖可変領域であって、該第2の重鎖可変領域(VH)が、SEQ ID NO:18に示したCDR1配列、SEQ ID NO:19に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:20に示したCDR3配列を含む、該第2の重鎖可変領域と、
- SEQ ID NO:21に示した配列、または、SEQ ID NO:21に示した配列と比較して20個までのアミノ酸残基、例えば、19個までの、18個までの、17個までの、16個までの、15個までの、14個までの、13個までの、12個までの、11個までの、10個までの、9個までの、8個までの、7個までの、6個までの、5個までの、4個までの、3個までの、2個までの、1個までのアミノ酸残基が改変されている配列を含む、第2の軽鎖可変領域であって、該第2の軽鎖可変領域(VH)が、SEQ ID NO:22に示したCDR1配列、DDNとして示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:23に示したCDR3配列を含む、該第2の軽鎖可変領域と
を含む、
請求項1~20のいずれか一項記載の薬学的製剤。 - 前記結合物質が、(i)前記第1の重鎖可変領域(VH)を含みかつ第1の重鎖定常領域(CH)をさらに含むポリペプチドと、(ii)前記第2の重鎖可変領域(VH)を含みかつ第2の重鎖定常領域(CH)をさらに含むポリペプチドとを含む、請求項1~21のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- (i)前記第1の軽鎖可変領域(VL)を含みかつ第1の軽鎖定常領域(CL)をさらに含むポリペプチドと、(ii)前記第2の軽鎖可変領域(VL)を含みかつ第2の軽鎖定常領域(CL)をさらに含むポリペプチドとを含む、請求項1~22のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記結合物質が、第1の結合アームと第2の結合アームとを含み、
a. 該第1の結合アームが、(i)前記第1の重鎖可変領域(VH)および前記第1の重鎖定常領域(CH)を含むポリペプチドと、(ii)前記第1の軽鎖可変領域(VL)および前記第1の軽鎖定常領域(CL)を含むポリペプチドとを含み、かつ
b. 該第2の結合アームが、(i)前記第2の重鎖可変領域(VH)および前記第2の重鎖定常領域(CH)を含むポリペプチドと、(ii)前記第2の軽鎖可変領域(VL)および前記第2の軽鎖定常領域(CL)を含むポリペプチドとを含む、
請求項23記載の薬学的製剤。 - 前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:30に示したヒトCD137、またはその成熟ポリペプチドに結合する、請求項1~24のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:31に示したカニクイザル(マカカ・ファシキュラリス(Macaca fascicularis))CD137、またはその成熟ポリペプチドに結合する、請求項1~25のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:28に示したヒトPD-L1、またはその成熟ポリペプチドに結合する、請求項1~26のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:29に示したカニクイザル(マカカ・ファシキュラリス)PD-L1、またはその成熟ポリペプチドに結合する、請求項1~27のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記第2の抗原結合領域がヒトPD-L1とヒトPD-1との結合を阻害する、請求項1~28のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記結合物質が完全長抗体または抗体断片の形をとる、請求項1~29のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記結合物質が、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプの結合物質である、請求項1~30のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記結合物質が完全長IgG1抗体である、請求項1~31のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- a. CD137に結合する前記第1の抗原結合領域がキメラ抗体に由来し、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域がキメラ抗体に由来する、
請求項1~32のいずれか一項記載の薬学的製剤。 - a. CD137に結合する前記第1の抗原結合領域がヒト化抗体に由来し、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域がヒト化抗体に由来する、
請求項1~32のいずれか一項記載の薬学的製剤。 - a. ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域がヒト抗体に由来し、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域がヒト抗体に由来する、
請求項1~32のいずれか一項記載の薬学的製剤。 - a. ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域がヒト化抗体に由来し、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域がヒト抗体に由来する、
請求項1~32のいずれか一項記載の薬学的製剤。 - 前記第1の重鎖定常領域(CH)および第2の重鎖定常領域(CH)のそれぞれが、定常領域ドメイン1領域(CH1領域)、ヒンジ領域、CH2領域、およびCH3領域のうちの1つまたは複数、好ましくは少なくとも、ヒンジ領域、CH2領域、およびCH3領域を含む、請求項24~36のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記第1の重鎖定常領域(CH)および第2の重鎖定常領域(CH)のそれぞれがCH3領域を含み、かつ2つの前記CH3領域が非対称的な変異を含む、請求項37記載の薬学的製剤。
- 前記第1の重鎖定常領域(CH)において、EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のT366、L368、K370、D399、F405、Y407、およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置にあるアミノ酸のうちの少なくとも1つが置換されており、かつ前記第2の重鎖定常領域(CH)において、EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のT366、L368、K370、D399、F405、Y407、およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置にあるアミノ酸のうちの少なくとも1つが置換されており、かつ該第1の重鎖および該第2の重鎖が同じ位置において置換されていない、請求項23~38のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- (i)EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置にあるアミノ酸が第1の重鎖定常領域(CH)ではLであり、かつEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置にあるアミノ酸が第2の重鎖定常領域(CH)ではRであるか、または(ii)EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置にあるアミノ酸が第1の重鎖ではRであり、かつEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置にあるアミノ酸が第2の重鎖ではLである、請求項39記載の薬学的製剤。
- 同じ第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域とヒトIgG1のヒンジ領域、CH2領域、およびCH3領域を含む2つの重鎖定常領域(CH)とを含む別の抗体と比較してより低い程度まで、前記結合物質がFc媒介エフェクター機能を誘導する、請求項1~40のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 改変されていない第1の重鎖定常領域(CH)および第2の重鎖定常領域(CH)を含むこと以外は同一の抗体と比較してより低い程度まで、前記結合物質がFc媒介エフェクター機能を誘導するように、前記第1の重鎖定常領域(CH)および前記第2の重鎖定常領域(CH)が改変されている、請求項41記載の薬学的製剤。
- 前記Fc媒介エフェクター機能が、Fcγ受容体への結合によって、C1qへの結合によって、またはFcγ受容体のFc媒介架橋結合の誘導によって測定される、請求項41または42記載の薬学的製剤。
- 前記Fc媒介エフェクター機能がC1qとの結合によって測定される、請求項43記載の薬学的製剤。
- C1qと前記結合物質の結合が野生型抗体と比較して低下するように、好ましくは、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または100%低下するように前記第1の重鎖定常領域および第2の重鎖定常領域が改変されており、C1q結合が好ましくは、ELISAによって測定される、請求項41~44のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記第1の重鎖定常領域(CH)および第2の重鎖定常領域(CH)のうちの少なくとも一方において、EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、D265、N297、およびP331に対応する位置にある1つまたは複数のアミノ酸が、それぞれL、L、D、N、およびPでない、請求項1~45のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中の位置L234およびL235に対応する位置が、前記第1の重鎖および第2の重鎖においてそれぞれFおよびEである、請求項46記載の薬学的製剤。
- EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、およびD265に対応する位置が、前記第1の重鎖定常領域(HC)および第2の重鎖定常領域(HC)においてそれぞれF、E、およびAである、請求項46記載の薬学的製剤。
- 第1の重鎖定常領域および第2の重鎖定常領域の両方の、EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、およびD265に対応する位置が、それぞれF、E、およびAであり、かつ、(i)第1の重鎖定常領域のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置がLであり、かつ第2の重鎖定常領域のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置がRであるか、または(ii)第1の重鎖のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置がRであり、かつ第2の重鎖のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置がLである、請求項46記載の薬学的製剤。
- 第1の重鎖定常領域および第2の重鎖定常領域の両方の、EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中の位置L234およびL235に対応する位置が、それぞれFおよびEであり、かつ、(i)第1の重鎖定常領域のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置がLであり、かつ第2の重鎖のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置がRであるか、または(ii)第1の重鎖定常領域のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置がRであり、かつ第2の重鎖のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置がLである、請求項46記載の薬学的製剤。
- 前記第1の結合アームが、カッパ(κ)軽鎖、例えば、SEQ ID NO:26に示したアミノ酸配列を含むカッパ軽鎖を含み、かつ前記第2の結合アームが、ラムダ(λ)軽鎖、例えば、SEQ ID NO:27に示したアミノ酸配列を含むラムダ軽鎖を含む、請求項24~50のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記第1の結合アームが、ラムダ(λ)軽鎖、例えば、SEQ ID NO:27に示したアミノ酸配列を含むラムダ軽鎖を含み、かつ前記第2の結合アームが、カッパ(κ)軽鎖、例えば、SEQ ID NO:26に示したアミノ酸配列を含むカッパ軽鎖を含む、請求項24~50のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記第1の結合アームと前記第2の結合アームが両方とも、ラムダ(λ)軽鎖、例えば、SEQ ID NO:27に示したアミノ酸配列を含むラムダ軽鎖を含む、請求項24~50のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記第1の結合アームと前記第2の結合アームが両方とも、カッパ(κ)軽鎖、例えば、SEQ ID NO:26に示したアミノ酸配列を含むカッパ軽鎖を含む、請求項24~50のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記第1の結合アームがSEQ ID NO:24に示したアミノ酸配列を含み、かつ前記第2の結合アームがSEQ ID NO:25に示したアミノ酸配列を含む、請求項24~54のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記第1の結合アームがSEQ ID NO:25に示したアミノ酸配列を含み、かつ前記第2の結合アームがSEQ ID NO:24に示したアミノ酸配列を含む、請求項24~54のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記結合物質がT細胞の増殖を誘導および/または強化する、請求項1~56のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記T細胞がCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞である、請求項57記載の薬学的製剤。
- 前記第2の抗原結合領域がPD-L1に結合した場合のみ、前記結合物質がCD137シグナル伝達を活性化する、請求項1~58のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 特異的なT細胞受容体(TCR)を発現するT細胞を、TCRによって認識される対応する抗原を主要組織適合遺伝子複合体上で提示する樹状細胞(DC)と共に同時培養することによって、T細胞の増殖が測定される、請求項57~59のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 水性製剤である、請求項1~60のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 医薬として使用するための、請求項1~61のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- がんの処置のための、請求項1~62のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 請求項1~62のいずれか一項において定義された結合物質を提供する工程、ならびに、約4.5~約6.5のpHで該結合物質を、
a. ヒスチジン緩衝液、
b. 約100~約400mMの糖、および
c. 約0.001~約0.1%(w/v)の非イオン性界面活性剤
と組み合わせる工程を含む、請求項1~62のいずれか一項において定義された薬学的製剤を作製するための方法。 - PD-L1を発現する腫瘍細胞の細胞死を誘導するか、またはPD-L1を発現する腫瘍細胞の成長および/もしくは増殖を阻害することを必要とする対象および/または該腫瘍細胞を有する対象において、PD-L1を発現する腫瘍細胞の細胞死を誘導するか、またはPD-L1を発現する腫瘍細胞の成長および/もしくは増殖を阻害するための、請求項1~62のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記がんが、固形腫瘍の存在を特徴とするか、または黒色腫、卵巣がん、肺がん、結腸がん、および頭頸部がんからなる群より選択される、請求項63記載の薬学的製剤。
- 前記がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、請求項63または66記載の薬学的製剤。
- 医薬、例えば、固形腫瘍の存在を特徴とするがん、または黒色腫、卵巣がん、肺がん、結腸がん、および頭頸部がんからなる群より選択されるがんなどのがんを処置するための医薬を製造するための、請求項1~62のいずれか一項記載の薬学的製剤の使用。
- 前記肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、請求項68記載の使用。
- 静脈内投与される、請求項62、63、および65~67のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 1種類または複数種類のさらなる治療用物質、例えば、化学療法剤と組み合わせて使用される、請求項62、63、および65~67のいずれか一項記載の薬学的製剤。
- 前記薬学的製剤が静脈内投与される、請求項68または69記載の使用。
- 前記使用が、1種類または複数種類のさらなる治療用物質、例えば、化学療法剤との組み合わせを含む、請求項68または69記載の使用。
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