KR20220008253A - 암을 앓는 대상에서 cd8+ t 세포 의존성 면역 반응을 향상시키기 위한 방법 및 약학적 조성물 - Google Patents
암을 앓는 대상에서 cd8+ t 세포 의존성 면역 반응을 향상시키기 위한 방법 및 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
예정 세포사 1(PD1; Programmed cell Death 1)과 같은 면역 체크포인트를 표적으로 하는 것은 고갈 CD8+ T 세포를 방출하여 항 종양 면역 반응을 복원함으로써 암 환자의 생존을 향상시켰다. 그러나, 대부분의 환자는 재발하거나 면역 체크포인트 차단 요법에 불응한다. 여기서, 본 발명자들은 NRP1이 PD1+CD8+ T 세포의 세포용해 시냅스에서 동원되고, 상호작용하고 PD-1 활성을 향상시킨다는 것을 보여준다. 마우스에서, Nrp1의 CD8+ T 세포 특이적 결실은 자발적 및 항 PD1 항체 항 종양 면역 반응을 개선한다. 마찬가지로, 인간 전이성 흑색종에서, 종양 침투 CD8+ T 세포에서 NRP1의 발현은 항-PD1(예를 들어, 펨브롤리주맙)으로 치료받은 환자의 나쁜 결과를 예측한다. 마지막으로, 항-NRP1 및 항-PD1 항체의 조합은 인간, 특히 CD8+ T 세포 항 종양 반응에서 시너지 효과를 나타낸다. 따라서 NRP1 단독 또는 면역 체크포인트 억제제(예를 들어, 항-PD1 항체)와 조합된 치료적 억제는 인간 암에서 종양 성장을 효율적으로 억제할 수 있다. 본 발명은 또한 면역 체크포인트 분자(예를 들어, PD-1)에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위, 및 NRP-1에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위를 포함하는 다중 특이적 항체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작되고 상기 세포에서 NRP-1의 발현이 억제된 세포 집단에 관한 것이다.
Description
본 발명은 암을 앓는 환자에서 CD8+ T 세포 의존성 면역 반응을 향상시키기위한 방법 및 약학적 조성물에 관한 것이다.
암을 발견하고 제거하는 면역계의 능력은 100년 전에 처음 제안되었다. 그 이후로, 수많은 다양한 유형의 암에 걸린 환자의 혈액에서 종양-연관된 항원에 대항하여 반응하는 T 세포가 발견되어, 암과 싸우는데 있어 면역계의 역할을 시사한다. 선천성(innate) 및 적응성(adaptive) 면역은, 종양 세포의 경우에서와 같이, "변형된" 세포로부터 정상 세포를 구별하는 림프구 및 자연 살해 세포와 같은 이펙터 세포를 유지한다. 그러나, 대부분의 경우 종양 세포는 면역 인식 및 파괴를 피할 수 있다. 종양 탈출의 메커니즘은 무수히 많지만, 공동억제 분자의 면역억제 작용은 지난 10년 동안 새로운 암 치료법을 이미지화하기 위한 가장 매력적인 것으로 나타났다. 림프구의 활성화는 실제로, B7/CD28 수퍼패밀리(면역글로불린(Ig) 수퍼패밀리라고도 함) 및 TNF/TNFR 수퍼패밀리에 속하는, 공동자극 및 공동억제 분자에 의해 조절된다. 이러한 신호 간의 균형은 림프구 활성화를 결정하고 결과적으로 면역 반응을 조절한다. 이러한 공동자극 및 공동억제 분자를 "면역 체크포인트"라고 불렀다. 최근 가장 주목받는 면역 체크포인트는 예정된 세포사 단백질 1(PD-1)이다. 니볼루맙 및 펨브롤리주맙과 같은 PD-1을 억제하는 단일클론 항체는, 실제로 상당한 효능을 입증하였으며, 이미 승인되었으며, 향후 블록버스터가 될 것으로 예상된다. 그러나 이들 약물에 의해 제안된 상당한 발전에도 불구하고, 일부 환자는 반응에 실패하므로 새로운 치료 옵션을 제공하기 위한 상기 저항성의 메커니즘을 식별할 필요가 있다.
뉴로필린-1(NRP-1)은 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 패밀리의 다양한 구성원에 대한 공동-수용체로서 역할하는 막관통(transmembrane) 당단백질이다. 클래스 3 세마포린, TGF-β, HGF, FGF 및 PDGF와 같은 다수의 다른 세포외 리간드의 활성을 결합하거나 조절하는 능력은 다양한 생리적 및 병리적 과정에서 NRP-1의 관여를 제안하였다. 실제로, 이 공동-수용체는 축삭 유도(axon guidance), 혈관신생(angiogenesis), 종양 진행(tumor progression)과 관련이 있음이 시사되었다. 본 발명자들뿐만 아니라 다른 사람들도 선천성 면역과 적응성 면역 모두에서 Nrp1의 관여를 보여주었지만, 항 종양 세포독성 T 세포에서 NRP-1의 영향은 조사된 적이 없다.
특허청구범위에 의해 정의된 바와 같이, 본 발명은 암을 앓는 환자에서 CD8+ T 세포 의존성 면역 반응을 향상시키기 위한 방법 및 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 NRP-1이 세포독성 T 세포(CD8+ T 세포 또는 CTL)에 의해 발현되고, 공동-국지화되고, 상기 세포에서 PD-1과 복합체를 형성한다는 것을 입증하였다. CTL에서 NRP-1 발현의 결실은 동물에서 보다 뚜렷한 항-종양 반응을 유발한다. 또한, 동물에서 CD8+ T 세포상의 NRP1 결실 및 항-PD1 억제제를 결합하면 상승적인 항-종양 효과가 발생한다. 마지막으로, 인 실리코(in silico) 분석은 환자에서 NRP-1의 하향 발현이 항-PD1 억제제로 치료받은 환자에서 더 나은 반응과 연관이 있음을 보여준다.
본 명세서에 포함되어 있음.
도 1: 종양 침투 테트라머 H2kb/SIINFEKL 마우스 CD8+ T 세포에서의 Nrp1 발현. B16F10-OVA 종양 세포를 WT C57BL/6 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하 주사하였다. 종양 주입 7일 및 14일 후, 마우스를 결합된 Poly-IC/난백 알부민으로 피하로 면역화하였다. 주사 21일 후 종양을 채취하고 종양 침투 CD8+ T 세포를 테트라머 H2kb-SIINFEKL, 항-CD8 및 항-Nrp1을 사용하여 염색하고 유세포 분석법으로 분석하였다. 데이터는 항-CD8 항체 및 테트라머 H2kb-OVA와 함께 유세포 분석 그래프로 표시된다. 테트라머 H2kb-OVA 양성 집단은 모드로 정규화된 Nrp1 발현의 히스토그램으로 표시된다. 데이터는 3개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 2: 6일, 8일, 15일 및 30일에서 LCMV 암스트롱(n=16), LCMV 클론 13(n=16) 또는 대조군(n=4)으로부터의 나이브 CD44low CD8+ T 세포를 갖는 마우스의 생체 내(in vivo) 감염에 따른 H2-Db GP33 특이적 CD8+ T 세포에서의 NRP1 발현 프로파일. 전사체학 분석 데이터는 Doering et al. Immunity, 2012로부터 이용가능하였다. P 값은 양방향 ANOVA(p=0.0008)에 의해 결정되었다.
도 3: 항 종양 면역 반응 모델에서 B16F10 종양 부피 추적. CD8+ Nrp1 KO(KO) 마우스 또는 CD8 CRE(WT) 마우스는 0일에 오른쪽 옆구리에 100만 B16F10을 투여받은 후, 7일 및 14일에 마우스 당 40μg PolyIC 및 400μg 난백 알부민을 피하로 주사하여 Poly-IC/난백 알부민으로 면역화하였다. 데이터는 주사 후 0, 8, 11, 14, 18, 21일에 종양 부피+/-SEM의 평균으로 표시된다. 데이터는 3개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 4: 난백 알부민 및 poly-IC로 면역화된 또는 면역화되지 않은(대조군) CD8Nrp1KO(KO) 및 대조군(WT) 마우스로부터의 유세포 분석에 의해 면역화 후 14일에 평가된 4개의 상이한 마우스 그룹의 B16-OVA 종양에서 테트라머/PE-H-2Kb OVA CD8+ TIL의 백분율. 데이터는 CD8+ TIL 테트라머 양성±SEM의 평균 백분율로 표시된다. P 값은 스튜던트 T 테스트 **p<0.01, *p<0.05에 의해 결정되었다. 데이터는 3개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 5: 활성화된 CD8+ T 세포와 세포 추적자 바이올렛(cell tracer violet)으로 표지된 A20 세포 사이의 동종 시냅스 모델에서 NRP1 발현(평균 픽셀 강도/MPI)의 ImageStream에 의한 정량화. NRP1 발현은 시냅스 접합부(높은 팔로이딘 표지 영역)에서 활성화된 CD8+ T 세포에서 분석되었다. 데이터는 평균 MPI±SEM으로 표시된다. P 값(p<0.0001)은 Wilcoxon 일치 쌍 테스트에 의해 결정되었다. 데이터는 2개의 시냅스 모델에서 4개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 6: PD1은 활성화된 CD8+ T 세포와 종양 세포 사이의 시냅스 내에서 모집된다. 활성화된 CD8+ T 세포와 동종 A20 종양 세포 사이의 시냅스 모델에서 PD1 발현(평균 픽셀 강도/MPI)의 Imagestream에 의한 분석: PD1 발현은 활성화된 CD8+ T 세포와 종양 세포(A20) 사이의 팔로이딘 고 영역에서 분석되었다. 데이터는 평균 MPI±SEM으로 표시된다. P 값은 스튜던트 T 테스트에 의해 결정되었다. 데이터는 5개의 실험을 나타낸다.
도 7: 인간 CD8+ TIL에서 NRP1 및 PD1 발현의 유세포 분석. 데이터는 인간 자궁내막 암, 신장 암 및 난소 암에 대한 3개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 8: CD8Nrp1KO 마우스(KO) 또는 대조군(WT)의 활성화된 CD8+ T 세포와 동종 A20 종양 세포 사이의 시냅스 접합부(높은 팔로이딘 표지 영역)에서 PD1 발현(MPI)의 Imagestream에 의한 정량화. 데이터는 평균 MPI±SEM으로 표시된다. P 값(p<0.0001)은 Mann Whitney 테스트에 의해 결정되었다. 데이터는 2개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 9: CD8Nrp1KO 마우스(KO) 또는 대조군 마우스(WT)의 활성화된 CD8+ T 세포와 세포 추적자 바이올렛 표지된 A20 종양 세포 사이의 시냅스 접합부(높은 팔로이딘 표지 영역)에서 포스포-ZAP70 양(평균 픽셀 강도/MPI)의 Image stream에 의한 정량화. 데이터는 평균 MPI±SEM으로 표시된다. P 값(p<0.0001)은 Mann Whitney 테스트에 의해 결정되었다. 데이터는 3개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 10: NRP1 발현에 따른 인간 PD1+CD8+ TIL에서 포스포-ZAP70의 유세포 분석. 데이터는 인간 자궁내막 암의 한 실험을 대표한다.
도 11: 항-PD1 항체의 존재 또는 부존재 하에서, SEB 초항원(superantigen) 농도(0, 1, 10 또는 100ng/mL)에 대해 각각 NRP1 반수체부족(haploinsufficiency)을 갖는 환자(환자) 또는 대조군(N=5)으로부터의 CD8+ T 세포에서 CD25 발현의 유세포 분석. 활성화는 72시간 동안 수행되었다. 데이터는 CD25 발현의 평균%±SEM으로 표시된다. 인간 항-PD1 항체(Pembrolizumab, Merck).
도 12: 항-PD1 항체의 존재 또는 부존재 하에서, SEB 초항원 농도(0, 1, 10 또는 100ng/mL)에 대해 각각 NRP1 반수체부족을 갖는 환자(환자) 또는 대조군(N=5)으로부터의 분할된 CD8+ T 세포의 백분율의 유세포 분석. 활성화는 72시간 동안 수행되었다. 데이터는 평균±SEM으로 표시된다. 인간 항-PD1 항체(Pembrolizumab, Merck).
도 13: CD8Nrp1KO(KO) 및 대조군(WT) 마우스를 난백 알부민 및 폴리-IC로 사전-면역화하고 생체 내(in vivo)에서 항-PD1 항체로 처리하거나 처리하지 않았다. 전체 생존은 면역 후 50일까지 평가되었다. 데이터는 평균±SEM 및 Kaplan Meyer 곡선으로 표시된다. P 값은 로그 순위 테스트에 의해 결정되었다. 데이터는 5개의 실험을 나타낸다. Bio X Cell로부터의 마우스 항-PD1 항체(J43 클론).
도 14: 항-PD1 치료 전에 종양에서 평가된 RNA NRP1 발현(낮은 또는 높은 발현)에 따른, 항-PD1로 치료된 전이성 흑색종 환자의 전체 생존 분석. 전이성 흑색종 종양의 전사체학 분석 데이터는 Hugo et al. Cell, 2016으로부터 이용가능하였다. 데이터는 Kaplan Meyer 곡선으로 표시된다. P 값(p=0.03)은 로그 순위 테스트(n=25 환자)로 결정되었다.
도 15: 치료를 시작하기 전에 면역조직화학에 의해 평가된 CD8+ TIL에서 NRP1 발현(NRP1+/high과 비교한 NRP1-/low)에 따라 항-PD1로 치료되고 적어도 부분 반응(partial response)에 도달한 전이성 흑색종 환자의 무 재발 생존 분석. NRP1 발현을 평가하기 위해 맹검 분석이 수행되었다. 데이터는 Kaplan Meyer 곡선으로 표시된다. P 값(p=0.042)은 로그 순위 테스트(n=15 환자)에 의해 결정되었다.
도 16: 종양 세포(Raji)가 있는 시냅스에서 인간 활성화된 CD8+ T 세포에서 포스포-ZAP70 양(평균 픽셀 강도/MPI)의 Image stream에 의한 정량화. 데이터는 평균 MPI±SEM으로 표시된다. P 값은 Mann Whitney 테스트에 의해 결정되었다. 인간 항-NRP1 항체(AF3870, R&D 시스템), 인간 항-PD1 항체(Pembrolizumab, Merck).
도 2: 6일, 8일, 15일 및 30일에서 LCMV 암스트롱(n=16), LCMV 클론 13(n=16) 또는 대조군(n=4)으로부터의 나이브 CD44low CD8+ T 세포를 갖는 마우스의 생체 내(in vivo) 감염에 따른 H2-Db GP33 특이적 CD8+ T 세포에서의 NRP1 발현 프로파일. 전사체학 분석 데이터는 Doering et al. Immunity, 2012로부터 이용가능하였다. P 값은 양방향 ANOVA(p=0.0008)에 의해 결정되었다.
도 3: 항 종양 면역 반응 모델에서 B16F10 종양 부피 추적. CD8+ Nrp1 KO(KO) 마우스 또는 CD8 CRE(WT) 마우스는 0일에 오른쪽 옆구리에 100만 B16F10을 투여받은 후, 7일 및 14일에 마우스 당 40μg PolyIC 및 400μg 난백 알부민을 피하로 주사하여 Poly-IC/난백 알부민으로 면역화하였다. 데이터는 주사 후 0, 8, 11, 14, 18, 21일에 종양 부피+/-SEM의 평균으로 표시된다. 데이터는 3개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 4: 난백 알부민 및 poly-IC로 면역화된 또는 면역화되지 않은(대조군) CD8Nrp1KO(KO) 및 대조군(WT) 마우스로부터의 유세포 분석에 의해 면역화 후 14일에 평가된 4개의 상이한 마우스 그룹의 B16-OVA 종양에서 테트라머/PE-H-2Kb OVA CD8+ TIL의 백분율. 데이터는 CD8+ TIL 테트라머 양성±SEM의 평균 백분율로 표시된다. P 값은 스튜던트 T 테스트 **p<0.01, *p<0.05에 의해 결정되었다. 데이터는 3개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 5: 활성화된 CD8+ T 세포와 세포 추적자 바이올렛(cell tracer violet)으로 표지된 A20 세포 사이의 동종 시냅스 모델에서 NRP1 발현(평균 픽셀 강도/MPI)의 ImageStream에 의한 정량화. NRP1 발현은 시냅스 접합부(높은 팔로이딘 표지 영역)에서 활성화된 CD8+ T 세포에서 분석되었다. 데이터는 평균 MPI±SEM으로 표시된다. P 값(p<0.0001)은 Wilcoxon 일치 쌍 테스트에 의해 결정되었다. 데이터는 2개의 시냅스 모델에서 4개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 6: PD1은 활성화된 CD8+ T 세포와 종양 세포 사이의 시냅스 내에서 모집된다. 활성화된 CD8+ T 세포와 동종 A20 종양 세포 사이의 시냅스 모델에서 PD1 발현(평균 픽셀 강도/MPI)의 Imagestream에 의한 분석: PD1 발현은 활성화된 CD8+ T 세포와 종양 세포(A20) 사이의 팔로이딘 고 영역에서 분석되었다. 데이터는 평균 MPI±SEM으로 표시된다. P 값은 스튜던트 T 테스트에 의해 결정되었다. 데이터는 5개의 실험을 나타낸다.
도 7: 인간 CD8+ TIL에서 NRP1 및 PD1 발현의 유세포 분석. 데이터는 인간 자궁내막 암, 신장 암 및 난소 암에 대한 3개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 8: CD8Nrp1KO 마우스(KO) 또는 대조군(WT)의 활성화된 CD8+ T 세포와 동종 A20 종양 세포 사이의 시냅스 접합부(높은 팔로이딘 표지 영역)에서 PD1 발현(MPI)의 Imagestream에 의한 정량화. 데이터는 평균 MPI±SEM으로 표시된다. P 값(p<0.0001)은 Mann Whitney 테스트에 의해 결정되었다. 데이터는 2개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 9: CD8Nrp1KO 마우스(KO) 또는 대조군 마우스(WT)의 활성화된 CD8+ T 세포와 세포 추적자 바이올렛 표지된 A20 종양 세포 사이의 시냅스 접합부(높은 팔로이딘 표지 영역)에서 포스포-ZAP70 양(평균 픽셀 강도/MPI)의 Image stream에 의한 정량화. 데이터는 평균 MPI±SEM으로 표시된다. P 값(p<0.0001)은 Mann Whitney 테스트에 의해 결정되었다. 데이터는 3개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 10: NRP1 발현에 따른 인간 PD1+CD8+ TIL에서 포스포-ZAP70의 유세포 분석. 데이터는 인간 자궁내막 암의 한 실험을 대표한다.
도 11: 항-PD1 항체의 존재 또는 부존재 하에서, SEB 초항원(superantigen) 농도(0, 1, 10 또는 100ng/mL)에 대해 각각 NRP1 반수체부족(haploinsufficiency)을 갖는 환자(환자) 또는 대조군(N=5)으로부터의 CD8+ T 세포에서 CD25 발현의 유세포 분석. 활성화는 72시간 동안 수행되었다. 데이터는 CD25 발현의 평균%±SEM으로 표시된다. 인간 항-PD1 항체(Pembrolizumab, Merck).
도 12: 항-PD1 항체의 존재 또는 부존재 하에서, SEB 초항원 농도(0, 1, 10 또는 100ng/mL)에 대해 각각 NRP1 반수체부족을 갖는 환자(환자) 또는 대조군(N=5)으로부터의 분할된 CD8+ T 세포의 백분율의 유세포 분석. 활성화는 72시간 동안 수행되었다. 데이터는 평균±SEM으로 표시된다. 인간 항-PD1 항체(Pembrolizumab, Merck).
도 13: CD8Nrp1KO(KO) 및 대조군(WT) 마우스를 난백 알부민 및 폴리-IC로 사전-면역화하고 생체 내(in vivo)에서 항-PD1 항체로 처리하거나 처리하지 않았다. 전체 생존은 면역 후 50일까지 평가되었다. 데이터는 평균±SEM 및 Kaplan Meyer 곡선으로 표시된다. P 값은 로그 순위 테스트에 의해 결정되었다. 데이터는 5개의 실험을 나타낸다. Bio X Cell로부터의 마우스 항-PD1 항체(J43 클론).
도 14: 항-PD1 치료 전에 종양에서 평가된 RNA NRP1 발현(낮은 또는 높은 발현)에 따른, 항-PD1로 치료된 전이성 흑색종 환자의 전체 생존 분석. 전이성 흑색종 종양의 전사체학 분석 데이터는 Hugo et al. Cell, 2016으로부터 이용가능하였다. 데이터는 Kaplan Meyer 곡선으로 표시된다. P 값(p=0.03)은 로그 순위 테스트(n=25 환자)로 결정되었다.
도 15: 치료를 시작하기 전에 면역조직화학에 의해 평가된 CD8+ TIL에서 NRP1 발현(NRP1+/high과 비교한 NRP1-/low)에 따라 항-PD1로 치료되고 적어도 부분 반응(partial response)에 도달한 전이성 흑색종 환자의 무 재발 생존 분석. NRP1 발현을 평가하기 위해 맹검 분석이 수행되었다. 데이터는 Kaplan Meyer 곡선으로 표시된다. P 값(p=0.042)은 로그 순위 테스트(n=15 환자)에 의해 결정되었다.
도 16: 종양 세포(Raji)가 있는 시냅스에서 인간 활성화된 CD8+ T 세포에서 포스포-ZAP70 양(평균 픽셀 강도/MPI)의 Image stream에 의한 정량화. 데이터는 평균 MPI±SEM으로 표시된다. P 값은 Mann Whitney 테스트에 의해 결정되었다. 인간 항-NRP1 항체(AF3870, R&D 시스템), 인간 항-PD1 항체(Pembrolizumab, Merck).
주요 정의:
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "T 세포"는 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며, 세포-매개 면역에서 중심적인 역할을 하는 면역계의 중요한 구성요소를 나타낸다. T 세포는 복합체 주조직 적합성의 분자에 의해 제시되거나 제한되는 TCR(항원에 대한 T 세포 수용체)로 항원을 인식하기 때문에 기존의 림프구로 알려져 있다. CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 감마 델타 T 세포 및 Treg와 같이 각각 고유한 기능을 가진 T 세포의 여러 하위집합이 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "CD8+ T 세포"는 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며, 표면에서 CD8을 발현하는 T 세포의 하위집합을 지칭한다. 그들은 MHC 클래스 I-제한되며, 세포독성 T 세포로 기능한다. "CD8+ T 세포"는 세포독성 T 림프구(CTL), T-킬러 세포, 세포용해성 T 세포, 또는 킬러 T 세포라고도 한다. CD8 항원은 면역글로불린 수퍼유전자 패밀리의 구성원이며 주조직 적합성 복합체 클래스 I-제한된 상호작용에서 연관 인식 요소이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "종양 침윤 CD8+ T 세포"는 혈류를 떠나 종양으로 이동한 환자의 CD8+ T 세포의 풀(pool)을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "CD4+ T 세포"(T 헬퍼 세포 또는 TH 세포라고도 함)는 표면에서 CD4 당단백질을 발현하고, 형질 세포와 메모리 B 세포로 B 세포의 성숙 및 세포독성 T 세포와 대식세포의 활성화를 포함하여, 면역학적 과정에서 다른 백혈구 세포를 돕는 T 세포를 지칭한다. CD4+ T 세포는 항원-제시 세포(APC)의 표면에서 발현되는 MHC 클래스 II 분자에 의해 펩타이드 항원이 제시될 때 활성화된다. 일단 활성화되면, 빠르게 분열하고 활성 면역 반응을 조절하거나 돕는 사이토카인을 분비한다. 이들 세포는 TH1, TH2, TH3, TH17, TH9, TFH 또는 Treg를 포함한 여러 하위유형 중 하나로 분화할 수 있으며, 이는 다른 유형의 면역 반응을 촉진하기 위해 다른 사이토카인을 분비한다. APC로부터의 신호는 T 세포를 특정 하위유형으로 지시한다. CD4 이외에, 해당 기술분야에 알려진 TH 세포 표면 바이오마커는 CXCR3(Th1), CCR4, Crth2(Th2), CCR6(Th17), CXCR5(Tfh), 및 뿐만 아니라, T-bet, GATA3, EOMES, RORγT, BCL6 및 FoxP3을 포함하는 사이토카인 및 전사 인자의 하위유형-특이적 발현을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "감마 델타 T 세포"는 해당 분야에서 일반적인 의미를 가진다. 감마 델타 T 세포는 일반적으로 건강한 개체(인간, 원숭이)에서 말초 혈액 림프구의 1 내지 5%를 차지한다. 그들은 보호성 면역 반응을 일으키는데 관여하며, 항원-제시 세포의 MHC 분자에 의한 어떠한 제시도 없이, 항원과의 직접적인 상호작용에 의해 항원 리간드를 인식하는 것으로 나타났다. 감마 9 델타 2 T 세포(감마 2 델타 2 T 세포라고도 함)는 가변 도메인 Vγ9 및 Vδ2를 가진 TCR 수용체를 보유하는 감마 델타 T 세포이다. 그들은 인간 혈액에서 대부분의 감마 델타 T 세포를 형성한다. 활성화될 때, 감마 델타 T 세포는 강력한 비-MHC 제한된 세포독성 활성을 나타내며, 특히 다양한 유형의 세포, 특히 병원성 세포를 죽이는데 효율적이다. 이들은 바이러스에 의해(Poccia et al, J. Leukocyte Biology, 1997, 62: 1-5) 또는 마이코박테리아(Constant et al, Infection and Immunity, December 1995, vol. 63 , no. 12: 4628-4633) 또는 원생 동물(Behr et al, Infection and Immunity, 1996, vol. 64, no. 8: 2892-2896)과 같은 다른 세포내 기생충에 의해 감염된 세포일 수 있다. 그들은 또한 암 세포일 수 있다(Poccia et al, J. Immunol., 159: 6009-6015; Fournie and Bonneville, Res. Immunol., 66th Forum in Immunology, 147: 338-347). 따라서 시험관 내, 생체 외 또는 생체 내에서 상기 세포의 활성을 조절할 수 있는 가능성은 감염성 질환(특히 바이러스 또는 기생충), 암, 알레르기, 심지어 자가 면역 및/또는 염증성 질병과 같은 다양한 병리의 치료에 새롭고 효과적인 치료적 접근법을 제공할 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "CAR-T 세포"는 CAR을 발현하도록 유전적으로 조작된 T 림프구를 지칭한다. CAR-T 세포의 정의는 CD4+, CD8+ T 세포, 감마 델타 T 세포뿐만 아니라 이펙터 T 세포, 메모리 T 세포, 조절 T 세포 등을 포함하는 T-림프구의 모든 부류 및 하위부류를 포함한다. 유전적으로 변형된 T 림프구는 유전적으로 변형된 T 세포를 사용하여 치료를 받을 대상으로부터 "유래" 또는 "얻을" 수 있거나, 그들은 다른 대상으로부터 "유래" 또는 "얻을" 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "키메라 항원 수용체" 또는 대안적으로 "CAR"은 가장 간단한 실시양태에서 전형적으로 2개의 폴리펩타이드 세트를 지칭하며, 이는 면역 이펙터 세포에서 세포에 표적 세포에 대한 특이성, 및 전형적으로 암세포에 세포내 신호 생성을 제공한다. 일부 실시양태에서, CAR은 자극 분자 및/또는 하기에 정의된 공동자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 적어도 세포외 항원 결합 도메인, 막통과 도메인 및 세포질 신호전달 도메인(본 명세서에서 "세포내 신호전달 도메인"이라고도 지칭됨)을 포함한다. 일부 측면에서, 폴리펩타이드의 세트는 서로 인접해 있다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드의 세트는 이량체화 분자의 존재시 폴리펩타이드를 서로 결합시킬 수 있고, 예를 들어 항원 결합 도메인을 세포내 신호전달 도메인에 결합시킬 수 있는 이량체화 스위치를 포함한다. 일부 실시양태에서, 자극 분자는 T 세포 수용체 착체와 연관된 제타 사슬이다. 일부 실시양태에서, 세포질 신호전달 도메인은 하기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 공동자극 분자로부터 유래된 하나 이상의 기능적 신호전달 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 공동자극 분자는 본 명세서에 기재된 공동자극 분자, 예를 들어 4-1BB(즉, CD137), CD27 및/또는 CD28로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막관통 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막관통 도메인 및 공동자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막관통 도메인 및 하나 이상의 공동자극 분자(들)로부터 유래된 2개의 기능적 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막관통 도메인 및 하나 이상의 공동자극 분자(들)로부터 유래된 적어도 2개의 기능적 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR은 CAR 융합 단백질의 아미노-말단(N-ter)에 선택적 리더 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인의 N-말단에 리더 서열을 추가로 포함하고, 여기서 리더 서열은 CAR의 세포 처리 및 세포 막으로 국지화 동안 항원 결합 도메인(예를 들어, scFv)으로부터 선택적으로 절단된다. 특정 측면에서, CAR은 CD3-제타 막관통 도메인 및 엔도도메인에 융합된, 단일클론 항체로부터 유래된 단일 사슬 가변 단편(scFv)의 융합을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR은 CD3-제타, FcR, CD27, CD28, CD137, DAP10 및/또는 0X40과 같은 추가적인 공동자극 신호전달을 위한 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분자는 공동-자극 분자, 이미징을 위한 리포터 유전자(예를 들어, 양전자 방출 단층 촬영용), 전구약물, 귀소 수용체(homing receptor), 케모카인, 케모카인 수용체, 사이토카인 및 사이토카인 수용체의 첨가시 T 세포를 조건부로 제거하는 유전자 산물을 포함하여 CAR과 공동-발현될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "NRP-1"은 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며 뉴로필린-1을 지칭한다. NRP-1의 예시적인 인간 핵산 서열은 NCBI 참조 서열 NM_001024628.2로 표시되고 인간 아미노산 서열은 NCBI 참조 서열 NP_001019799.1로 표시된다. 특히, NRP-1의 인간 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 1로 표시된다. NRP-1의 기본 구조는 5개의 도메인을 포함한다: 3개의 세포외 도메인(a1 a2, b1, b2 및 c), 막관통 도메인 및 세포질 도메인(SEQ ID NO: 1). Sema3A에 결합하는 a1 a2 도메인은 SEQ ID NO: 1의 위치 1의 아미노산 잔기에서 위치 280의 아미노산 잔기까지의 범위이다.
SEQ ID NO: 1
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "NRP-1의 기능적 등가물"은 세마포린-3A에 결합하여, NRP-1과의 상호작용을 방지할 수 있는 폴리펩타이드이다. 용어 "기능적 등가물"은 NRP-1의 단편, 돌연변이체 및 돌연변이단백질(mutein)을 포함한다. 따라서 "기능적으로 동등한"이라는 용어는 예를 들어 단백질 유사체가 세마포린-3A에 결합하는 능력을 유지하도록 예를 들어 하나 이상의 아미노산 결실, 치환 또는 첨가에 의해 아미노산 서열을 변경함으로써 수득된 NRP-1의 임의의 등가물을 포함한다. 아미노산 치환은, 예를 들어 아미노산 서열을 암호화하는 DNA의 포인트 돌연변이에 의해 이루어질 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "기능적으로 동등한 단편"은 또한 NRP-1의 임의의 단편 또는 단편들의 어셈블리를 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "NRP-1 억제제"는 NRP-1의 기능 및/또는 발현을 억제할 수 있는 화합물, 물질 또는 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 억제제는 NRP-1의 발현 또는 활성을 억제하거나, NRP-1을 조절 또는 차단하거나, 신호전달 경로를 차단할 수 있다. 특히, NRP-1의 억제제는 NRP-1 및 그의 파트너, 특히 세마포린-3A 사이의 상호작용을 억제한다. 특히 NRP-1의 억제제는 NRP-1 및 VEGF(혈관 내피 성장 인자) 사이의 상호작용을 억제하지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "세마포린-3A"는 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며, 세마포린-3A가 인간에서 SEMA3A 유전자에 의해 암호화되는 단백질임을 지칭한다. 이 용어는 COLLI, HH16, Hsema-I, Hsema-III, SEMA1, SEMAD, SEMAIII, SEMAL, SemD 및 coll-1이라고도 알려진다. SEMA3A 유전자는 세마포린 패밀리의 구성원이며 Ig-유사 C2 유형(면역글로불린-유사) 도메인, PSI 도메인 및 Serna 도메인을 가진 단백질을 암호화한다. NRP-1의 예시적인 인간 핵산 서열은 NCBI 참조 서열 NM_006080.2로 표시되고, 인간 아미노산 서열은 NCBI 참조 서열 NP_006071.1로 표시된다. 특히, 세마포린-3A의 인간 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 2로 표시된다.
SEQ ID NO: 2
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "링커"는 본 발명의 폴리펩타이드와 면역글로불린 서열 부분을 연결하는 하나 이상의 아미노산의 서열을 지칭한다. 이러한 링커는 입체 장애를 예방하는데 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커는 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 13; 14; 15; 16; 17; 18; 19; 20; 21; 22; 23; 24; 25; 26; 27; 28; 29; 30개의 아미노산 잔기를 가진다. 링커 서열의 한 유용한 그룹은 WO 96/34103 및 WO 94/04678에 기재된 바와 같이 중쇄 항체의 힌지 영역으로부터 유래된 링커이다. 다른 예는 폴리-알라닌 링커 서열이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "면역 체크포인트 단백질"은 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며, 신호를 올리거나(자극 체크포인트 분자) 신호를 낮추는(억제 체크포인트 분자) 점에서 T 세포에 의해 발현되는 분자를 지칭한다. 면역 체크포인트 분자는 해당 분야에서 CTLA-4 및 PD-1 의존 경로와 유사한 면역 체크포인트 경로를 구성하는 것으로 인식된다(예를 들어 Pardoll, 2012. Nature Rev Cancer 12: 252-264; Mellman et al, 2011. Nature 480: 480-489를 참조하라). 억제 체크포인트 분자의 예는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, CD277, IDO, KIR, PD-1, LAG-3, TIM-3 및 VISTA를 포함한다. 아데노신 A2A 수용체(A2AR)는 종양 미세환경이 상대적으로 높은 수준의 아데노신을 가지고 있어서 A2AR의 활성화를 통해 부정적인 면역 피드백 루프를 야기하기 때문에 암 치료에서 중요한 체크포인트로 간주된다. CD276이라고도 하는 B7-H3는 원래 공동자극 분자로 이해되었지만 현재는 공동-억제로 간주된다. VTCN1이라고도 하는 B7-H4는 종양 세포 및 종양-연관된 대식세포에 의해 발현되며, 종양 탈출에서 역할을 한다. CD272라고도 하는 B 및 T 림프구 감쇠체(BTLA)는 HVEM(Herpesvirus Entry Mediator, 헤르페스바이러스 침투 매개체)의 리간드이다. BTLA의 세포 표면 발현은 나이브(naive)에서 이펙터(effector) 세포 표현형으로 인간 CD8+ T 세포를 분화하는 동안 점차적으로 하향조절되지만, 종양-특이적 인간 CD8+ T 세포는 높은 수준의 BTLA를 발현한다. CTLA-4(세포독성 T-림프구-연관된 단백질 4 및 또한 CD 152라고도 불림)는 Treg 세포에서 과발현되어 T 세포 증식을 조절하는 역할을 한다. IDO(인돌아민 2,3-디옥시게나제)는 관련된 면역-억제 효소인 트립토판 이화 효소이다. 또 다른 중요한 분자는 TDO(트립토판 2,3-디옥시게나제)이다. IDO는 T 및 NK 세포를 억제하고, Treg 및 골수 유래 억제 세포를 생성 및 활성화하며, 종양 혈관신생을 촉진하는 것으로 알려져 있다. KIR(킬러-세포 면역글로불린-유사 수용체)는 자연 킬러 세포의 MHC 클래스 I 분자에 대한 수용체이다. LAG3(림프구 활성화 유전자-3)는 CD8+ T 세포에 대한 직접적인 영향뿐만 아니라 Treg에 대한 작용으로 면역 반응을 억제하도록 작용한다. T-세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3의 약자인 TIM-3은 활성화된 인간 CD4+ T 세포에서 발현되고 Th1 및 Th17 사이토카인을 조절한다. TIM-3은 리간드인 갈렉틴-9와 상호작용할 때 세포 사멸을 유발하여 Th1/Tcl 기능의 음성 조절자 역할을 한다. VISTA는 T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제제의 약어이고, VISTA는 주로 조혈 세포에서 발현되므로 종양 내 백혈구에서 VISTA의 일관된 발현은 VISTA 차단이 다양한 고형 종양에 걸쳐 효과적이게 허용할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "PD-1"은 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며 예정된 세포사 단백질 1(CD279로도 알려짐)을 지칭한다. PD-1은 면역 체크포인트로 작용하며, 이는 리간드 중 하나인 PD-L1 또는 PD-L2의 결합시 T 세포의 활성화를 억제한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "면역 체크포인트 억제제"는 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며 면역 억제 체크포인트 단백질의 기능을 억제하는 임의의 화합물을 지칭한다. 억제는 기능 감소와 완전한 봉쇄를 포함한다. 바람직한 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 특이적으로 인식하는 항체이다. 많은 면역 체크포인트 억제제가 알려져 있으며 이들 알려진 면역 체크포인트 단백질 억제제와 유사하게 대체 면역 체크포인트 억제제가 (가까운) 미래에 개발될 수 있다. 면역 체크포인트 억제제는 펩타이드, 항체, 핵산 분자 및 소분자를 포함한다. 특히, 본 발명의 면역 체크포인트 억제제는 환자에서 CD8+ T 세포의 증식, 이동, 지속성 및/또는 세포독성 활성, 특히 환자의 CD8+ T 세포의 종양-침윤을 향상시키기 위해 투여된다. T CD8 세포 사멸 활성을 향상시키는 면역 체크포인트 억제제의 능력은 해당 기술분야에 잘 알려진 임의의 분석에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 상기 분석은 CD8+ T 세포가 표적 세포(예를 들어, CD8+ T 세포에 의해 인식 및/또는 용해되는 표적 세포)와 접촉하는 시험관내 분석이다. 예를 들어, 본 발명의 면역 체크포인트 억제제는 CD8+ T 세포에 의한 특이적 용해를 적어도 약 20%, 바람직하게는 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 또는 본 발명의 면역 체크포인트 억제제에 의해 접촉되는 CD8+ T 세포 또는 CD8 T 세포주와 동일한 이펙터:표적 세포의 비율에서 수득된 특이적 용해를 더 많이 증가시키는 능력을 위해 선택될 수 있다. 고전적인 세포독성 분석을 위한 프로토콜의 예는 통상적이다. 따라서 "면역 체크포인트의 효능을 향상하는"이라는 표현은 CD8+ T 세포의 증식, 이동, 지속성 및/또는 세포독성 활성을 향상시키는 면역 체크포인트 억제제의 능력을 증가시키는 NRP-1 억제제의 능력을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 따라서 항원 결합 영역을 가진 임의의 항체-유사 분자를 지칭하기 위해 사용되며, 이 용어는 Fab', Fab, F(ab')2, 단일 도메인 항체(DAB), TandAbs 이량체, Fv, scFv(단일 사슬 Fv), dsFv, ds-scFv, Fd, 선형 항체, 미니바디, 디아바디, 이중특이적 항체 단편, 바이바디, 트라이바디(scFv-Fab 융합, 각각 이중특이적 또는 삼중특이적); sc-디아바디; 카파(람다) 바디(scFv-CL 융합); BiTE(이중특이적 T-세포 인게이저(Engager), T 세포를 유인하기 위한 scFv-scFv 탠덤); DVD-Ig(이중 가변 도메인 항체, 이중특이적 포맷); SIP(작은 면역단백질, 일종의 미니바디); SMIP("소형 모듈형 면역 약학적" scFv-Fc 이량체; DART(ds-안정화된 디아바디 "이중 친화성 재표적화"); 하나 이상의 CDR 등을 포함하는 소형 항체 모방체와 같은 항원 결합 도메인을 포함하는 항체 단편을 포함한다. 다양한 항체-기반 구축물 및 단편을 제조하고 사용하기 위한 기술은 해당분야에 잘 알려져 있다(본 명세서에 참조로 구체적으로 인용된 Kabat et al, 1991을 참고하라). 디아바디는 특히 EP 404,097 및 WO 93/11161에 추가로 기술되어 있는 반면; 선형 항체는 Zapata et al. (1995)에 추가로 기술되어 있다. 항체는 통상적인 기술을 사용하여 단편화할 수 있다. 예를 들어, F(ab')2 단편은 항체를 펩신으로 처리하여 생성될 수 있다. 생성된 F(ab')2 단편을 처리하여 Fab' 단편을 생산하기 위한 다이설파이드 브리지를 감소시킬 수 있다. 파파인 분해는 Fab 단편의 형성을 야기할 수 있다. Fab, Fab'및 F(ab')2, scFv, Fv, dsFv, Fd, dAbs, TandAbs, ds-scFv, 이량체, 미니바디, 디아바디, 이중특이적 항체 단편 및 기타 단편도 재조합 기술에 의해 합성될 수 있거나, 또는 화학적으로 합성될 수 있다. 항체 단편을 생산하는 기술은 해당 기술분야에 잘 알려져 있고 설명되어 있다. 예를 들어, 각각 Beckman et al., 2006; Holliger & Hudson, 2005; Le Gall 등, 2004; Reff & Heard, 2001; Reiter et al., 1996; 및 Young et al., 1995는 효과적인 항체 단편의 생산을 추가로 설명하고 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 단일 사슬 항체이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "단일 도메인 항체"는 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며 자연적으로 경쇄가 없는 낙타과(camelid) 포유동물에서 발견될 수 있는 유형의 항체의 단일 중쇄 가변 도메인을 지칭한다. 이러한 단일 도메인 항체는 또한 "nanobody®"이다. (단일) 도메인 항체의 일반적인 설명을 위해, 위에서 인용된 선행 기술뿐만 아니라 EP 0 368 684, Ward et al. (Nature 1989 Oct 12; 341 (6242): 544-6), Holt et al., Trends BiotechnoL, 2003, 21 (11): 484-490; 및 WO 06/030220, WO 06/003388를 참조한다.
설치류와 영장류의 천연 항체에서 두 개의 중쇄는 다이설파이드 결합에 의해 서로 연결되고, 각 중쇄는 다이설파이드 결합에 의해 경쇄에 연결된다. 두 가지 유형의 경쇄, 즉 람다(λ)와 카파(κ)가 있다. 항체 분자의 기능적 활성을 결정하는 5개의 주요 중쇄 분류(또는 아이소타입)가 있다: IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE. 각 체인은 고유한 시퀀스 도메인을 함유한다. 전형적인 IgG 항체에서 경쇄는 두 개의 도메인, 즉 가변 도메인(VL)과 불변 도메인(CL)을 포함한다. 중쇄는 4개의 도메인, 즉 가변 도메인(VH) 및 3개의 불변 도메인(CH1, CH2 및 CH3, 총칭하여 CH라고 함)을 포함한다. 경쇄(VL) 및 중쇄(VH)의 가변 영역은 항원에 대한 결합 인식 및 특이성을 결정한다. 경쇄(CL) 및 중쇄(CH)의 불변 영역 도메인은 항체 사슬 결합, 분비, 태반-관통 이동성, 보체 결합 및 Fc 수용체(FcR)에 대한 결합과 같은 중요한 생물학적 특성을 부여한다. Fv 단편은 면역글로불린의 Fab 단편의 N-말단 부분이며 하나의 경쇄 및 하나의 중쇄의 가변 부분으로 구성된다. 항체의 특이성은 항체 결합 부위와 항원 결정기 사이의 구조적 상보성에 있다. 항체 결합 부위는 주로 초 가변 또는 상보성 결정 영역(CDR)에서 나온 잔기로 구성된다. 때때로, 비-초가변 또는 프레임워크 영역(FR)의 잔기는 항체 결합 부위에 참여하거나 전체 도메인 구조 및 결합 부위에 영향을 미칠 수 있다. 상보성 결정 영역(CDR)은 천연 면역글로불린 결합 부위의 천연 Fv 영역의 결합 친화도 및 특이성을 함께 정의하는 아미노산 서열을 지칭한다. 면역글로불린의 경쇄 및 중쇄는 각각 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3 및 H-CDR1, H-CDR2, H-CDR3으로 지정된 3개의 CDR을 가진다. 따라서, 항원 결합 부위는 전형적으로 각각의 중쇄 및 경쇄 V 영역으로부터 CDR 세트를 포함하는 6개의 CDR을 포함한다. 프레임워크 영역(FR)은 CDR 사이에 삽입된 아미노산 서열을 의미한다. 따라서, 경쇄 및 중쇄의 가변 영역은 전형적으로 FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4 서열의 4개의 프레임워크 영역 및 3개의 CDR을 포함한다. 항체 가변 도메인의 잔기는 Kabat 등이 고안한 시스템에 따라 통상적으로 번호가 매겨진다. 이 시스템은 Kabat et al., 1987, Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Human Services, NIH, USA(Kabat et al., 1992, 이하 "Kabat et al.")에 설명되어 있다. 카바트 잔기 지정은 항상 SEQ ID 서열에서 아미노산 잔기의 선형 넘버링과 직접 일치하지는 않는다. 실제 선형 아미노산 서열은 기본 가변 도메인 구조의 프레임워크 또는 상보성 결정 영역(CDR)에 관계없이 구조적 구성요소의 단축 또는 삽입에 해당하는 엄격한 카바트 넘버링에서보다 적거나 또는 추가적인 아미노산을 함유할 수 있다. 잔기의 정확한 카바트 넘버링은 "표준" 카바트 넘버링된 서열과 항체의 서열에서 상동성 잔기의 정렬에 의해 주어진 항체에 대해 결정될 수 있다. 중쇄 가변 도메인의 CDR은 카바트 넘버링 시스템에 따라 잔기 31-35(H-CDR1), 잔기 50-65(H-CDR2) 및 잔기 95-102(H-CDR3)에 위치한다. 경쇄 가변 도메인의 CDR은 카바트 넘버링 시스템에 따라 잔기 24-34(L-CDR1), 잔기 50-56(L-CDR2) 및 잔기 89-97(L-CDR3)에 위치한다. 이후에 설명되는 항체에 대해서는 CDR은 www.bioinf.org.uk의 CDR 찾기 알고리즘을 사용하여 결정되었다 - 항체 페이지 내에서 ≪How to identify the CDRs by looking at a sequence(서열을 보고 CDR을 식별하는 방법)≫이라는 제목의 섹션을 참조하라.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "단일 도메인 항체"는 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며 자연적으로 경쇄가 없는 낙타과 포유동물에서 발견될 수 있는 유형의 항체의 단일 중쇄 가변 도메인을 지칭한다. 이러한 단일 도메인 항체는 또한 "nanobody®"이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "scFv"는 경쇄의 가변 영역을 포함하는 적어도 하나의 항체 단편 및 중쇄의 가변 영역을 포함하는 적어도 하나의 항체 단편을 포함하는 융합 단백질을 지칭하며, 여기서 경쇄 및 중쇄 가변 영역은, 예를 들어 합성 링커, 예를 들어 짧은 가요성 폴리펩타이드 링커를 통해, 연속적으로 연결되고, 단일 사슬 폴리펩타이드로 발현될 수 있으며, 여기서 scFv는 그것이 유래된 온전한 항체의 특이성을 유지한다. 특정되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, scFv는 예를 들어 폴리펩타이드의 N-말단 및 C-말단에 대해 둘 중 어느 한 순서로 VL 및 VH 가변 영역을 가질 수 있으며, scFv는 VL-링커-VH를 포함할 수 있거나 VH-링커-VL을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "이중특이적 항체"는 2개의 표적 분자에 대한 특이성을 포함하는 항체, 즉 적어도 2개의 상이한 에피토프, 전형적으로 비-중첩 에피토프에 대한 특이성을 가진 항체를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "완전한 인간"은 항체 또는 항체 단편과 같은 면역글로불린을 지칭하며, 여기서 전체 분자는 인간 기원이거나 항체 또는 면역글로불린의 인간 형태와 동일한 아미노산 서열로 구성된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "인간화(humanized)"는 CDR 영역 외부의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산이 인간 면역글로불린 분자로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 항체를 설명한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "교차-경쟁(cross-competes)"은 항원의 특이적 영역에 결합하는 능력을 공유하는 단일클론 항체를 의미한다. 본 개시 내용에서 "교차-경쟁"하는 단일클론 항체는 표준 경쟁 결합 분석에서 항원에 대한 또다른 단일클론 항체의 결합을 방해하는 능력을 가진다. 이러한 단일클론 항체는, 비-제한적인 이론에 따라, 그것이 경쟁하는 항체와 동일하거나 관련되거나 근처(예를 들어, 구조적으로 유사하거나 공간적으로 근접한) 에피토프에 결합할 수 있다. 항체 A가 항체 B의 결합을 적어도 60%, 구체적으로 적어도 70%, 보다 구체적으로 적어도 80% 감소시키는 경우, 및 상기 항체 중 하나가 결여된 양성 대조군과 비교하여 그 반대의 경우, 교차-경쟁이 존재한다. 숙련된 기술자는 경쟁이 다른 분석 설정에서 평가될 수 있음을 인정한다. 하나의 적합한 분석은 Biacore 기술의 사용(예: BIAcore 3000 설비(Biacore, 스웨덴 웁살라) 사용에 의해)을 포함하고, 이는 표면 플라즈몬 공명 기술을 사용하여 상호작용의 범위를 측정할 수 있다. 교차-경쟁을 측정하기 위한 또다른 분석은 ELISA-기반 접근방식을 사용한다. 또한 교차-경쟁에 기반한 항체를 "비닝(binning)"하기 위한 고처리 프로세스는 국제 특허 출원 번호 WO2003/48731에 설명되어 있다.
"발현의 억제제"는 유전자의 발현을 억제하는 생물학적 효과를 가진 천연 또는 합성 화합물을 지칭한다.
용어 "엔도뉴클레아제(endonuclease)"는 폴리뉴클레오타이드 사슬 내의 포스 포디에스테르 결합을 절단하는 효소를 지칭한다. 데옥시리보뉴클레아제(deoxyribonuclease) I과 같은 일부는 DNA를 상대적으로 비특이적으로 (서열에 관계 없이) 절단하는 반면, 다수는 전형적으로 제한 엔도뉴클레아제 또는 제한 효소라고 부르며, 매우 특이적 뉴클레오타이드 서열에서만 절단한다. 엔도뉴클레아제-기반 게놈 비활성화 뒤에 있는 메커니즘은 일반적으로 DNA 단일 또는 이중 가닥 절단의 첫 번째 단계를 필요로 하며, 이는 DNA 복구를 위한 두 개의 별개의 세포 메커니즘을 유발할 수 있으며, 이는 DNA 비활성화에 이용될 수 있다: 오류가 발생하기 쉬운 비상동성 말단-결합(NHEJ) 및 고-충실도 상동성-지향된 수리(HDR). DNA 표적화 엔도뉴클레아제는 자연 발생 엔도뉴클레아제(예를 들어, 박테리아 메가뉴클레아제)일 수 있거나 인공적으로 생성될 수 있다(예를 들어, 특히 조작된 메가 뉴클레아제, TALEN 또는 ZFN).
일부 실시양태에서, 본 발명의 DNA 표적화 엔도뉴클레아제는 TALEN이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "TALEN"은 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며, 표적 유전자를 편집하는데 사용될 수 있는 인공 뉴클레아제인 전사 활성화인자-유사 이펙터 뉴클레아제를 지칭한다. TALEN은 TAL 이펙터("TALE") DNA 결합 도메인, 예를 들어 하나 이상의 TALE(예: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 TALE)를 DNA-변형 도메인, 예를 들어 FokI 뉴클레아제 도메인에 융합함으로써 인위적으로 생성된다. 전사 활성화인자-유사 이펙트(TALEs)는 원하는 DNA 서열에 결합하도록 조작될 수 있다(Zhang (2011), Nature Biotech. 29: 149-153). 조작된 TALE를 DNA 절단 도메인과 결합함으로써, 임의의 원하는 DNA 서열에 특이적인 제한 효소를 생산할 수 있다. 그 다음 이들은 세포로 도입되고, 여기서 그들은 게놈 편집에 사용될 수 있다(Boch (2011) Nature Biotech. 29: 135-6; 및 Boch et al. (2009) Science 326: 1509-12; Moscou et al. (2009) Science 326: 3501). TALE은 산토모나스(Xanthomonas) 박테리아가 분비하는 단백질이다. DNA 결합 도메인은 12번째 및 13번째 아미노산을 제외하고 반복되고 고도로 보존된 33-34개의 아미노산 서열을 함유한다. 이 두 위치는 매우 가변적이며, 특이적 뉴클레오타이드 인식과 강력한 상관관계를 보여준다. 따라서 그들은 원하는 DNA 서열에 결합하도록 조작될 수 있다(Zhang (2011), Nature Biotech. 29: 149-153). TALEN을 생산하기 위해 TALE 단백질은 뉴클레아제(N), 예를 들어 야생형 또는 돌연변이된 FokI 엔도뉴클레아제에 융합된다. FokI에 대한 몇 가지 돌연변이가 TALEN에서 사용하기 위해 만들어졌다; 예를 들어, 이들은 절단 특이성 또는 활성을 개선한다(Cermak et al. (2011) Nucl. Acids Res. 39: e82; Miller et al. (2011) Nature Biotech. 29: 143-8; Hockemeyer et al. (2011) Nature Biotech. 29: 731-734; Wood et al. (2011) Science 333: 307; Doyon et al. (2010) Nature Methods 8: 74-79; Szczepek et al. (2007) Nature Biotech. 25: 786-793; 및 Guo et al. (2010) J. Mol. Biol. 200: 96). FokI 도메인은 이량체로 기능하며, 적절한 배향과 간격을 가진 표적 게놈에서 사이트에 대한 고유한 DNA 결합 도메인을 가진 두 개의 구조물을 필요로 한다. TALE DNA 결합 도메인과 FokI 절단 도메인 사이의 아미노산 잔기의 수 및 두 개의 개별 TALEN 결합 부위 사이의 염기의 수는 모두 높은 수준의 활성을 달성하는데 중요한 매개변수인 것으로 보인다(Miller et al. (2011) Nature Biotech. 29: 143-8). TALEN은 세포 내부에서 사용되어 표적 핵산, 예를 들어 유전자 내의 부위에서, 이중-가닥 절단을 생성할 수 있다. 복구 메커니즘이 비-상동성 말단 결합을 통해 절단을 부적절하게 복구하는 경우 절단 부위에 돌연변이가 도입될 수 있다(Huertas, P., Nat. Struct. Mol. Biol. (2010) 17: 11-16). 예를 들어, 부적절한 수리는 프레임 이동 돌연변이를 도입시킬 수 있다. 대안적으로, 외래 DNA는 TALEN과 함께 세포로 도입될 수 있다; 외래 DNA의 서열 및 염색체 서열에 따라, 이 과정은 상동 직접 복구 경로를 통해 표적 유전자를 변형하는데 사용될 수 있고, 예를 들어 표적 유전자의 결함을 수정하고, 따라서 복구된 표적 유전자의 발현을 유발하거나, 예를 들어, 그러한 결함을 wt 유전자에 도입하여 표적 유전자의 발현을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 DNA 표적화 엔도뉴클레아제는 ZFN이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "ZFN" 또는 "아연 핑거 뉴클레아제"는 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며 표적 유전자를 편집하는데 사용될 수 있는 인공 뉴클레아제인 징크 핑거 뉴클레아제를 지칭한다. TALEN과 마찬가지로 ZFN은 DNA-변형 도메인, 예를 들어 뉴클레아제 도메인, 예를 들어 DNA-결합 도메인에 융합된 FokI 뉴클레아제 도메인(또는 이의 유도체)을 포함한다. ZFN의 경우, DNA-결합 도메인은 하나 이상의 징크 핑거, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 징크 핑거를 포함한다(Carroll et al. (2011) Genetics Society of America 188: 773-782; 및 Kim et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 1156-1160). 징크 핑거는 하나 이상의 아연 이온에 의해 안정화된 작은 단백질 구조 모티프이다. 징크 핑거는 예를 들어 Cys2His2를 포함할 수 있으며 대략 3-bp 서열을 인식할 수 있다. 알려진 특이성의 다양한 징크 핑거가 조합되어 약 6, 9, 12, 15 또는 18-bp 서열을 인식하는 멀티-핑거 폴리펩타이드를 생성할 수 있다. 다양한 선택 및 모듈식 조립 기술이, 파지(phage) 디스플레이, 이스트 원(one)-혼성화 시스템, 박테리아 원-혼성화 및 투(two)-혼성화 시스템, 및 포유류 세포를 포함한 특이적 서열을 인식하는 징크 핑거(및 이들의 조합)를 생성하기 위해 사용가능하다. 징크 핑거는 사전결정된 핵산 서열에 결합하도록 조작될 수 있다. 사전결정된 핵산 서열에 결합하도록 징크 핑거를 조작하는 기준은 해당 기술분야에 공지되어 있다(Sera (2002), Biochemistry, 41: 7074-7081; Liu (2008) Bioinformatics, 24: 1850-1857). FokI 뉴클레아제 도메인 또는 다른 이량체 뉴클레아제 도메인을 사용하는 ZFN은 이량체로 기능한다. 따라서 비-회문 DNA 부위를 표적으로 하기 위해서는 한 쌍의 ZFN이 필요한다. 두 개의 개별 ZFN은 적절한 간격으로 떨어져 있는 뉴클레아제로 DNA의 반대 가닥에 결합해야 한다(Bitinaite et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 10570-5). 또한 TALEN과 마찬가지로, ZFN은 DNA에서 DSB를 생성할 수 있으며, 이는 예를 들어 비-상동 말단 결합을 통해 부적절하게 수리되면 프레임-이동 돌연변이를 생성하여 세포에서 표적 유전자의 발현의 감소를 야기시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 DNA 표적화 엔도뉴클레아제는 CRISPR-연관 엔도뉴클레아제이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "CRISPR-연관 엔도뉴클레아제"는 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며, 염기 서열의 짧은 반복을 함유하는 원핵 DNA의 분절인 연관된 클러스터된 규칙적으로 간격을 둔 짧은 회문 반복을 지칭한다. 박테리아에서 CRISPR/Cas 유전자좌는 이동성 유전 요소(바이러스, 트랜스포저블 요소 및 접합 플라스미드)에 대한 RNA-유도된 적응 면역 시스템을 암호화한다. 세 가지 유형(I-VI)의 CRISPR 시스템이 확인되었다. CRISPR 클러스터는 선행 이동 요소에 상보적인 서열인 스페이서를 함유한다. CRISPR 클러스터는 성숙한 CRISPR(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) RNA(crRNA)로 전사되고 처리된다. CRISPR-연관 엔도뉴클레아제 Cas9 및 Cpf1은 유형 II 및 유형 V CRISPR/Cas 시스템에 속하며, 표적 DNA를 절단하는 강력한 엔도뉴클레아제 활성을 가진다. Cas9는 고유한 표적 서열의 약 20개의 뉴클레오타이드(스페이서라고 함)를 함유하는 성숙한 crRNA 및 pre-crRNA의 리보뉴클레아제 III-지원된 처리를 위한 가이드 역할을 하는 트랜스-활성화된 소형 RNA(tracrRNA)에 의해 안내된다. crRNA:tracrRNA 듀플렉스는 crRNA 상의 스페이서 및 표적 DNA 상의 상보적 서열(프로토스페이서라고 함) 사이의 상보적 염기 쌍을 통해 Cas9를 표적 DNA로 보낸다. Cas9는 트라이뉴클레오타이드(NGG) 프로토스페이서 인접 모티프(PAM)를 인식하여 절단 부위(PAM의 세 번째 또는 네 번째 뉴클레오타이드)를 특정한다. crRNA 및 tracrRNA는 천연 crRNA/tracrRNA 듀플렉스를 모방하기 위해 합성 스템 루프를 통해 개별적으로 발현되거나 인공 융합 소형 가이드 RNA(sgRNA)로 조작될 수 있다. shRNA와 같은 이러한 sgRNA는 직접 RNA 형질감염을 위해 합성되거나 시험관 내에서 전사되거나, U6 또는 H1-촉진된 RNA 발현 벡터로부터 발현될 수 있다.
일부 실시양태에서, CRISPR-연관 엔도뉴클레아제는 Cas9 뉴클레아제이다. Cas9 뉴클레아제는 야생형 스트렙토코커스 파이로게네스 서열과 동일한 뉴클레오타이드 서열을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, CRISPR-연관 엔도뉴클레아제는 다른 종, 예를 들어 다른 스트렙토코커스 종, 예컨대 써모필루스 슈도모나 아에루기노사, 대장균, 또는 다른 서열화된 박테리아 게놈 및 고세균(archaea), 또는 다른 원핵 미생물로부터의 서열일 수 있다. 대안적으로, 야생형 스트렙토코커스 피오게네스 Cas9 서열이 변형될 수 있다. 핵산 서열은 포유동물 세포에서의 효율적인 발현, 즉 "인간화"를 위해 최적화된 코돈일 수 있다. 인간화 Cas9 뉴클레아제 서열은 예를 들어 Genbank 수탁 번호 KM099231.1 GL669193757; KM099232.1 GL669193761; 또는 KM099233.1 GL669193765에 나열된 발현 벡터 중 임의의 것에 의해 암호화된 Cas9 뉴클레아제 서열일 수 있다. 대안적으로, Cas9 뉴클레아제 서열은 예를 들어 Addgene(매사추세츠주, 캠브리지)의 pX330, pX260 또는 pMJ920과 같은 상업적으로 입수가능한 벡터 내에 함유된 서열일 수 있다. 일부 실시양태에서, Cas9 엔도뉴클레아제는 Genbank 수탁 번호 KM099231.1 GL669193757; KM099232.1; GL669193761; 또는 KM099233.1 GL669193765, 또는 pX330, pX260 또는 pMJ920의 Cas9 아미노산 서열(Addgene, Cambridge, MA)의 임의의 Cas9 엔도뉴클레아제 서열의 변이체 또는 단편인 아미노산 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, CRISPR-연관 엔도뉴클레아제는 Cpf1 뉴클레아제이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cpf1 단백질"은 유형 V CRISPR-Cpf1 시스템, Cpf1 단백질의 변형, Cpf1 단백질의 변이체, Cpf1 병렬상동체(오솔로그, ortholog) 및 이들의 조합으로부터 유도된 Cpf1 야생형 단백질에 대한 것이다. Cpf1 유전자는 Cas9의 각 도메인과 상동성이지만 Cas9 단백질에 존재하는 HNH 뉴클레아제 도메인이 없는 RuvC-유사 뉴클레아제 도메인을 가진 단백질 Cpf1을 암호화한다. 유형 V 시스템은 Parcubacteria bacterium GWC2011_GWC2_44_17 (PbCpf1), Lachnospiraceae bacterium MC2017(Lb3 Cpf1), Butyrivibrio proteoclasticus(BpCpf1), Peregrinibacteria bacterium GW201 1_GWA 33_10(PeCpf1), Acidaminococcus spp. BV3L6(AsCpf1), Porphyromonas macacae(PmCpf1), Lachnospiraceae bacteriumND2006(LbCpf1), Porphyromonas crevioricanis(PeCpf1), Prevotella disiens(PdCpf1), Moraxella bovoculi 237(MbCpf1), Smithella spp. SC_K08D17(SsCpf1), Leptospira inadai(LiCpf1), Lachnospiraceae bacterium MA2020(Lb2Cpf1), Lranciscella novicida U112(FnCpf1), Candidatus methanoplasma termitum(CMtCpf1), 및 Eubacterium eligens(EeCpf1)을 포함한 여러 박테리아에서 확인되었다. 최근 Cpf1도 RNase 활성을 가지며 pre-crRNA 처리를 담당한다는 것이 입증되었다(Fonfara, L, et al, "The CRISPR-associated DNA-cleaving enzyme Cpf1 also processes precursor CRISPR RNA", Nature 28; 532 (7600): 517-21 (2016)).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료(treatment)" 또는 "치료하다(treat)"는 질병에 걸릴 위험이 있거나 질병에 걸린 것으로 의심되는 환자 뿐만 아니라, 임상적 재발 억제를 포함하는, 아프거나 질병 또는 의학적 상태를 앓는 것으로 진단된 환자의 치료를 포함하여, 예방적 또는 예방 치료뿐만 아니라 치료 또는 질병 수정 치료를 모두 지칭한다. 치료는 장애 또는 재발성 장애의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 발병 지연, 중증도 감소 또는 개선하기 위해, 또는 그러한 치료가 없을 때 예상했던 것 이상으로 환자의 생존을 연장하기 위해, 의학적 장애가 있거나 궁극적으로 장애를 획득할 수 있는 환자에게 투여될 수 있다. "치료적 요법(therapeutic regimen)"은 질병의 치료의 패턴, 예를 들어 치료법(therapy) 동안 사용되는 투여의 패턴을 의미한다. 치료적 요법은 유도 요법 및 유지 요법을 포함할 수 있다. "유도 요법" 또는 "유도 기간"이라는 문구는 질병의 초기 치료에 사용되는 치료적 요법(또는 치료적 요법의 일부)을 지칭한다. 유도 요법의 일반적인 목표는 치료적 요법의 초기 기간 동안 환자에게 높은 수준의 약물을 제공하는 것이다. 유도 요법은 (부분적으로 또는 전체적으로) "로딩 요법"을 사용할 수 있으며, 이는 의사가 유지 요법 중에 사용하는 것보다 더 많은 용량의 약물을 투여하는 것, 의사가 유지 요법 중에 약물을 투여하는 것보다 더 자주 약물을 투여하는 것, 또는 둘 다를 포함할 수 있다. "유지 요법" 또는 "유지 기간"이라는 문구는, 예를 들어 긴 기간(개월 또는 년)동안 환자가 차도를 보이는 것을 유지하기 위해, 질병을 치료하는 동안 환자의 유지를 위해 사용되는 치료적 요법(또는 치료적 요법의 일부)을 지칭한다. 유지 요법은 연속 치료법(예: 정기적인 간격, 예를 들어, 매주, 매월, 매년 등) 또는 간헐적 치료법(예: 중단된 치료, 간헐적 치료, 재발시 치료 또는 특정 사전결정된 기준의 달성시 치료(예: 통증, 질병 발현(manifestation) 등))을 사용할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "암"은 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며, 이에 제한되지는 않지만, 고형 종양 및 혈액-매개 종양을 포함한다. 암이라는 용어는 피부, 조직, 기관, 뼈, 연골, 혈액 및 혈관의 질병을 포함한다. 용어 "암"은 또한 원발성 및 전이성 암을 모두 포함한다. 본 발명의 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 암의 예는, 이에 제한되지는 않지만, 방광, 혈액, 뼈, 골수, 뇌, 유방, 결장, 식도, 위장관, 잇몸, 머리, 신장, 간, 폐, 비인두, 목, 난소, 전립선, 피부, 위, 고환, 혀 또는 자궁으로부터 암세포를 포함한다. 또한, 암은 구체적으로, 이들로 제한되지는 않지만, 다음과 같은 조직학적 유형일 수 있다: 신 생물, 악성; 암종; 미분화 암종; 거대 및 방추 세포 암종; 소세포 암종; 유두암종; 편평 세포 암종; 림프 상피 암종; 기저 세포 암종; 모낭 암종; 이행 세포 암종; 유두 이행 세포 암종; 선암종; 악성 가스트린 종; 담관암종; 간세포 암종; 결합된 간세포 암종 및 담관암종; 섬유주 선암종; 선낭암종; 선종성 폴립에서 선암종; 선암종, 가족성 폴립증; 고형 암종; 유암종, 악성; 분지-폐포 선암종; 유두 선암종; 발색성 암종; 호산성 암종; 호산성 선암종; 호염기구 암종; 투명 세포 선암종; 과립 세포 암종; 여포 선암종; 유두 및 여포 선암종; 비캡슐화 경화성 암종; 부신 피질 암종; 자궁 내막 암종; 피부 부속기 암종; 아포크린 선암종; 피지 선암종; 귀지샘 선암종; 점막 표피성 암종; 낭포암종; 유두성 낭포암종; 유두 장액성 낭포암종; 점액성 낭포 암종; 점액성 선암종; 반지 세포 암종(signet ring cell carcinoma); 침윤 관 암종; 수질 암종; 소엽 암종; 염증성 암종; 파제트 병, 유방; 선포 세포 암종; 선편평암종; 편평상피화생을 동반한 선암종; 흉선종, 악성; 난소 기질 종양, 악성; 난포막종, 악성; 육아종 세포 종양, 악성; 및 윤모세포종, 악성; 세르톨리 세포 암종; 라이디히(Leydig) 세포 종양, 악성; 지질 세포 종양, 악성; 부신경절종, 악성; 유방-외 부신경절종, 악성; 갈색세포종; 사구육종; 악성 흑색종; 멜라닌결핍 흑색종; 표재성 퍼짐 흑색종; 거대 색소 모반에서 악성 흑색종; 상피 세포 흑색종; 청색 모반, 악성; 육종; 섬유 육종; 섬유성 조직구종, 악성; 점액육종; 지방육종; 평활근육종; 횡문근육종; 배아 횡문근육종; 폐포 횡문근육종; 간질육종; 혼합 종양, 악성; 뮬레리안 혼합 종양; 신모세포종; 간모세포종; 암육종; 간엽종, 악성; 브레너 종양, 악성; 엽상 종양, 악성; 활액 육종; 중피종, 악성; 난소고환종; 배아 암종; 기형종, 악성; 난소갑상선종, 악성; 융모암종; 중신종, 악성; 혈관 육종; 혈관내피종, 악성; 카포시 육종; 혈관주위세포종, 악성; 림프관육종; 골육종; 대피질 골육종; 연골육종; 연골모세포종, 악성; 중간엽 연골육종; 뼈의 거대 세포 종양; 유윙(Ewing) 육종; 치성 종양, 악성; 법랑모세포성 치아육종; 법랑모세포종, 악성; 법랑모세포성 섬유육종; 송과체종, 악성; 척색종; 신경교종, 악성; 상피종; 성상세포종; 원형질 성상세포종; 섬유성 성상세포종; 성모세포종; 교모세포종; 희소돌기교종; 희소돌기아세포종; 원시 신경외배엽; 소뇌 육종; 신경절신경모세포종; 신경모세포종; 망막모세포종; 후각 신경성 종양; 수막종, 악성; 신경섬유육종; 신경세포종, 악성; 과립 세포 종양, 악성; 악성 림프종; 호지킨 병; 호지킨 림프종; 부육아종; 악성 림프종, 소 림프구성; 악성 림프종, 대 세포, 분산; 악성 림프종, 여포; 균상식육종; 기타 특정된 비-호지킨 림프종; 악성 조직구증; 다발성 골수종; 비만 세포 육종; 면역증식성 소장 질환; 백혈병; 림프성 백혈병; 형질 세포 백혈병; 적백혈병; 림프육종 세포 백혈병; 골수성 백혈병; 호염기성 백혈병; 호산구성 백혈병; 단핵구 백혈병; 비만 세포 백혈병; 거핵모세포 백혈병; 골수 육종; 및 털세포 백혈병.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "종양 조직 샘플"은 환자로부터 유래된 임의의 조직 종양 샘플을 의미한다. 상기 조직 샘플은 시험관내 평가 목적으로 수득된다. 일부 실시양태에서, 종양 샘플은 환자로부터 절제된 종양으로부터 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 종양 샘플은 환자의 원발성 종양에서 수행되거나 환자의 원발성 종양에서 멀리 떨어진 전이성 샘플에서 수행된 생검으로부터 발생할 수 있다. 예를 들어, 대장암에 걸린 환자의 장에서 수행되는 내시경 생검. 일부 실시양태에서, 종양 조직 샘플은 (i) 전체 원발 종양(전체), (ii) 종양의 중심으로부터의 조직 샘플, (iii) 조직이 종양의 "침습성 경계(invasive margin)"로 보다 구체적으로 명명될 수 있는 종양을 직접 둘러싸는 조직으로부터의 조직 샘플, (iv) 종양과 매우 가까운 림프 섬(lymphoid islet), (v) 종양의 가장 가까운 곳에 위치한 림프절, (vi) 이전 수술에서 수집된 종양 조직 샘플(예를 들어, 치료 후 환자의 후속-조치) 및 (vii) 원격 전이를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "침습성 경계(invasive margin)"는 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며 종양을 둘러싼 세포 환경을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 종양 조직 샘플은, 종양의 중심, 종양의 침습성 경계 또는 가장 가까운 림프절에서 유래되었는지 여부에 관계없이, 생검을 위한 조직 샘플 수집 후를 포함하여, 외과적 종양 절제 후 또는 생검을 위한 조직 샘플 수집 후를 포함하여, 특히 조직학 또는 면역조직화학 방법을 통해, 유세포 분석 방법을 통해 및 게놈 및 단백질 분석을 포함한 유전자 또는 단백질 발현 분석의 방법을 통해, 하나 또는 여러 생물학적 마커의 추가적인 정량화를 위해, 종양 중심으로부터 또는 종양을 둘러싼 침습성 경계로부터 제거된 조직의 조각 또는 절편을 포함한다. 물론 종양 조직 샘플은 잘 알려진 다양한 수집 후 준비 및 저장 기술(예: 고정, 저장, 동결 등)을 받을 수 있다. 샘플은 신선, 냉동, 고정(예: 포르말린 고정) 또는 내장(예: 파라핀 내장)될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 암에 대한 "향상된 치료적 효능"이라는 표현은 암 세포 또는 고형 종양의 성장을 늦추거나 축소시키거나, 또는 총 암 세포의 수 또는 총 종양 부담의 감소를 지칭한다. 따라서 "개선된 치료적 결과" 또는 "향상된 치료적 효능"은 예를 들어 감소된 종양 크기, 종양 진행에 대한 시간에서 증가, 증가된 진행-자유 생존, 증가된 전체 생존 시간, 기대 수명에서 증가, 또는 삶의 질에서 개선을 포함하여, 임의의 임상적으로 허용가능한 기준에 따라 환자의 상태에서 개선이 있음을 의미한다. 특히, "개선된" 또는 "향상된"은 치료적 결과 또는 효능의 임의의 임상적으로 허용가능한 지표의 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 100% 또는 100% 초과의 개선 또는 향상을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 면역 체크포인트 억제제를 NRP-1 억제제와 포함하는 조합 조성물의 활성 및/또는 효능을 면역 체크포인트 억제제 단독의 활성 및/또는 효능과 비교하는 맥락에서 사용될 때 "에 대한"이라는 표현은, 해당 기술분야의 숙련자에 따라 비교가능한 것으로 알려진 양을 사용한 비교를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "공동-투여"는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 NRP-1 억제제 및 면역 체크포인트 억제제의 조합이 동일한 환자에게 투여되는 과정을 의미한다. NRP-1 억제제 및 면역 체크포인트 억제제는 동시에, 본질적으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 투여가 순차적으로 일어난다면, NRP-1 억제제는 면역 체크포인트 억제제보다 먼저 투여된다. NRP-1 억제제와 면역 체크포인트 억제제는 동일한 비히클을 통해 투여될 필요는 없다. NRP-1 억제제 및 면역 체크포인트 억제제는 1회 이상 투여될 수 있으며 조합의 각 구성성분의 투여 횟수는 동일하거나 상이할 수 있다. 또한 NRP-1 억제제 및 면역 체크포인트 억제제를 같은 부위에 투여할 필요는 없다.
사용된 용어 "조합" 및 "조합 치료법"은 상호교환가능하고, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 적어도 2개의 화합물의 투여를 포함하는 치료를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "공동-투여"는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 적어도 2개의 화합물의 조합이 동일한 환자에게 투여되는 과정을 의미한다. 적어도 2개의 화합물은 동시에, 본질적으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 적어도 2개의 화합물은 상이한 비히클 또는 조성물에 의해 개별적으로 투여될 수 있다. 적어도 2개의 화합물은 또한 동일한 비히클 또는 조성물(예: 약학적 조성물)로 투여될 수 있다. 적어도 2개의 화합물은 1회 이상 투여될 수 있고 조합의 각 구성성분의 투여의 횟수는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 원하는 치료적 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 활성제의 치료적 유효량은 질병 상태, 연령, 성별, 개체의 체중, 개체에서 원하는 반응을 유도하는 활성제의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 치료학적 유효량은 또한 항체 또는 항체 부분의 독성 또는 해로운 효과가 치료학적으로 유익한 효과보다 더 중요한 양이다. 활성제에 대한 효율적인 투여량 및 투여 요법은 치료할 질병 또는 상태에 따라 다르며 해당 기술분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 해당 기술분야의 숙련된 기술을 가진 의사는 요구되는 약학적 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사는 원하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 수준보다 낮은 수준에서 약학적 조성물에 사용되는 활성제의 용량을 시작하고 원하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물의 적절한 용량은 특정 투여 요법에 따라 치료적 효과를 생성하는데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 위에서 설명한 요인에 따라 달라진다. 예를 들어, 치료적 사용을 위한 치료적 유효량은 질병의 진행을 안정화하는 능력에 의해 측정될 수 있다. 전형적으로, 암을 억제하는 화합물의 능력은, 예를 들어 인간 종양에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다. 치료학적 유효량의 치료적 화합물은 종양 크기를 감소시키거나, 또는 다르게는 환자의 증상을 개선할 수 있다. 해당 기술분야의 숙련자는 환자의 크기, 환자의 증상의 중증도, 선택된 특정 조성물 또는 투여 경로와 같은 요인에 기반하여 그러한 양을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명의 억제제의 치료적 유효량에 대한 예시적이고 비-제한적인 범위는 약 0.1-100 mg/kg, 예를 들어 약 0.1-50 mg/kg, 예를 들어 약 0.1-20 mg/kg, 예를 들어 약 0.1-10 mg/kg, 예를 들어 약 0.5, 약 0.3, 약 1, 약 3 mg/kg, 약 5 mg/kg 또는 약 8 mg/kg이다. 본 발명의 억제제의 치료적 유효량에 대한 예시적이고 비-제한적인 범위는 0.02-100 mg/kg, 예컨대 약 0.02-30 mg/kg, 예컨대 약 0.05-10 mg/kg 또는 0.1-3 mg/kg, 예를 들어 약 0.5-2 mg/kg이다. 투여는 예를 들어 정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하일 수 있고, 예를 들어 표적 부위에 근접하게 투여된다. 상기 치료 방법 및 용도에서의 투여 요법은 최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료적 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있고, 여러 분할된 용량이 시간에 따라 투여될 수 있거나, 용량이 치료적 상황의 긴급성에 의해 지시된 바와 같이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료의 효능은 치료법 동안 예를 들어 사전결정된 시점에서 모니터링된다. 일부 실시양태에서, 효능은 질병 면적의 시각화에 의해, 또는 본 명세서에 추가로 기재된 다른 진단 방법에 의해, 예를 들어, 본 발명의 표지된 억제제, 본 발명의 억제제로부터 유래된 단편 또는 미니-항체를 사용하여 하나 이상의 PET-CT 스캔을 수행함에 의해 모니터링될 수 있다. 원하는 경우, 약학적 조성물의 유효 일일 투여량은 선택적으로 단위 투여 형태로 하루 동안 적절한 간격으로 별도로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 하위 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 인간 단일클론 항체는 임의의 원치 않는 부작용을 최소화하기 위해 24시간 초과와 같은 장기간에 걸쳐 느린 연속 주입에 의해 투여된다. 본 발명의 억제제의 유효 용량은 또한 매주, 격주 또는 삼주 투여 기간을 사용하여 투여될 수 있다. 투여 기간은 예를 들어 8주, 12주 또는 임상 진행이 확립될 때까지로 제한될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 본 발명에 따른 치료는 일일 약 0.1-100 mg/kg의 양, 예컨대 0.2, 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/kg로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40일 중 적어도 한 번, 또는 대안적으로 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 , 17, 18, 19 또는 20주 중 적어도 한 번, 또는 이들의 임의 조합에, 매 24, 12, 8, 6, 4, 또는 2시간, 또는 이들의 임의 조합마다 단일 또는 분할된 용량을 사용하여, 본 발명의 억제제의 1일 투여량으로 제공될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "암 백신"은 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며 적어도 하나의 암 항원에 대해 활성 면역을 유도할 수 있는 조성물을 지칭한다. 암 백신은 항체의 생산, 또는 단순히 특정 세포, 특히 항원-제시 세포, T 림프구(특히 T-CD8+ 세포) 및 B 림프구의 활성화를 초래할 수 있다. 암 백신은 예방 목적 또는 치료 목적 또는 둘 다를 위한 조성물일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "항원"은 MHC 분자에 의해 처리되고 제시되는 경우 항체에 의해 또는 T 세포 수용체(TCR)에 의해 특이적으로 결합될 수 있는 분자를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "항원"은 또한 T-세포 에피토프를 포함한다. 항원은 추가적으로 면역계에 의해 인식될 수 있고/있거나 체액성 면역 반응 및/또는 B- 및/또는 T-림프구의 활성화를 야기하는 세포 면역 반응을 유도할 수 있다. 항원은 하나 이상의 에피토프 또는 항원성 부위(B- 및 T-에피토프)를 가질 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "암 항원"은 종양 조직의 특징인 항원을 지칭한다. 암 항원의 예는, 제한 없이, CEA, 전립선 특이적 항원(PSA), HER-2/neu, BAGE, GAGE, MAGE 1-4, 6 및 12, MUC-관련된 단백질(Mucin)(MUC-1, MUC-2 등), GM2 및 GD2 강글리오사이드, ras, myc, 타이로시나제, MART(흑색종 항원), MARCO-MART, 사이클린 B1, 사이클린 D, Pmel 17(gpl00), GnT-V 인트론 V 서열(N-아세틸글루코아미닐트랜스퍼라제 V 인트론 V 서열), 전립선 Ca psm, 전립선 혈청 항원(PSA), PRAME(흑색종 항원), β-카테닌, MUM-1B(흑색종 편재 돌연변이 유전자 산물), GAGE(흑색종 항원) 1, BAGE(흑색종 항원) 2-10, C-ERB2(Her2/neu), EBNA(엡슈타인-바(Epstein-Barr) 바이러스 핵 항원) 1-6, gp75, 인간 유두종 바이러스(HPV) E6 및 E7, p53, 폐 저항성 단백질(LRP), Bcl-2, 및 Ki-67을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 백혈병 및 림프종으로부터의 항원, 성상세포종 또는 교모세포종과 같은 신경 종양, 흑색종, 유방암, 폐암, 두경부암, 위장 종양, 위암, 결장암, 간암, 췌장암, 비뇨생식 종양, 예컨대 자궁 경부암, 자궁암, 난소암, 질암, 고환암, 전립선암 또는 음경암, 골종양, 혈관 종양 또는 입술암, 비인두암, 인두암 및 구강암, 식도암, 직장암, 담낭암, 담즙암, 후두암, 폐암 및 기관지암, 방광암, 신장암, 뇌암 및 신경계의 다른 부분암, 갑상선암, 호지킨 병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병을 포함하는 종양 관련 항원으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "면역보조제"는 대상 또는 동물에게 투여될 때 항원에 대한 면역 반응을 유도 및/또는 향상시킬 수 있는 화합물을 지칭한다. 또한 특정 항원에 대한 특정 면역 반응의 품질을 가속화, 연장 또는 향상시키는데 일반적으로 작용하는 물질을 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "반응자"는 본 개시 내용의 맥락에서 반응을 달성할 환자, 즉 암이 박멸, 감소 또는 개선된 환자를 지칭한다. 본 발명에 따르면, "비-반응자"라는 용어는 또한 안정화된 암을 가진 환자를 포함한다.
종양 침윤 CD8+ T 세포의 양을 증가시키는 방법:
본 발명의 첫 번째 목적은 치료적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암을 앓는 환자에서 종양 침윤하는 CD8+ T 세포의 양을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 NRP-1에 대한 결합 친화성을 가진 항체이다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 NRP-1의 세포외 도메인에 대한 항체이다.
일부 실시양태에서, 항체는 세포독성 T 세포에서 NRRP-1의 내재화를 야기한다.
일부 실시양태에서, 항체는 NRP-1의 도메인 c에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 세마포린-3A에 대한 NRP-1의 결합을 억제할 수 있다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 세마포린-3A에 결합하는 NRP-1 영역에 대한 결합 친화성을 가진 항체이다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 SEQ ID NO: 1에서 위치 1에 아미노산 잔기로부터 위치 280에 아미노산 잔기까지의 아미노산 서열에 대한 결합 친화성을 가진 항체이다.
일부 실시양태에서, 항체는 NRP-1에 대한 VEGF의 결합을 억제하지 않는다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 세마포린-3A에 대한 결합 친화성을 가진 항체이다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 NRP-1에 결합하는 세마포린-3A의 도메인에 대한 결합 친화성을 가진 항체이다.
일부 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 인간화의 방법은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 참고로서 본 명세서에 포함되는 미국 특허 번호 4,816,567, 5,225,539, 5,585,089, 5,693,761, 5,693,762 및 5,859,205에 개시된 방법들을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 완전한 인간 항체이다. 완전한 인간 단일클론 항체는 또한 인간 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자좌의 많은 부분에 대해 형질 전환된 마우스를 면역화함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 참고로서 본 명세서에 포함되는 미국 특허 번호 5,591,669, 5,598,369, 5,545,806, 5,545,807, 6,150,584 및 여기에 인용된 참고문헌을 참조하라.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 단일 사슬 항체이다.
일부 실시양태에서, 항체는 Mol. Biol. (2007) 366, 815-829 및 US8378080B1에 기재된 항-NRP1 YW64.3 항체로부터 유래한다. 특히, 본 발명에 따른 항-NRP-1 항체는 다음을 포함한다:
- 다음 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) 및
- 다음 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8).
일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다.
SEQ ID NO: 9
SEQ ID NO: 10
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-NRP-1 항체는 다음을 포함하는 항체와 NRP-1 동형에 결합하기 위해 교차-경쟁한다:
- 다음 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) 및
- 다음 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8).
일부 실시양태에서, 항체는 인간 중쇄 불변 영역 서열을 포함하지만 항체 의존성 세포독성(ADCC)을 유도하지 않을 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 FcgRIIIA(CD 16) 폴리펩타이드에 실질적으로 결합할 수 있는 Fc 도메인을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 Fc 도메인이 없거나(예를 들어 CH2 및/또는 CH3 도메인이 없음), 또는 IgG2 또는 IgG4 동형의 Fc 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv, 디아바디, 단일-사슬 항체 단편, 또는 다수의 상이한 항체 단편을 포함하는 다중특이적 항체로 구성되거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 독성 모이어티에 연결되지 않는다. 일부 실시양태에서, 아미노산 잔기로부터 선택된 하나 이상의 아미노산은 항체가 C2q 결합을 변경하고/거나 보체 의존성 세포독성(CDC)을 감소 또는 폐지하도록 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 이 접근법은 Idusogie 등의 미국 특허 번호 6,194,551에 더 자세히 설명되어 있다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 각각 NRFP-1의 기능적 등가물을 포함하는 폴리펩타이드이다. 예를 들어, 기능적 등가물은 세마포린-3A에 결합하고 NRP-1의 세포외 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 분자를 포함하여 세마포린-3A를 포획할 수 있는 가용성 수용체를 형성한다. 전형적으로, 기능적 등가물은 해당 단백질과 적어도 80% 상동성이다.
일부 실시양태에서, 기능적 등가물은 임의의 통상적인 분석 알고리즘에 의해 평가된 바와 같이 적어도 90% 상동성이다. 따라서, 본 발명은 세마포린-3A에 대한 NRP-1의 결합을 억제할 수 있는 폴리펩타이드를 제공하며, 여기서 폴리펩타이드는, 그의 부분이 세마포린-3A에 결합하는 NRP-1의 세포외 도메인의 적어도 일부의 서열에 상응하는 서열을 가진 연속적인 아미노산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 NRP-1의 세포외 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 NRP-1의 도메인 c를 포함하는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 NRP-1의 막관통 도메인을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 1의 위치 1에 아미노산 잔기에서 위치 280에 아미노산 잔기까지의 범위에 있는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 VEGF에 결합하는 부분을 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 면역글로불린 불변 도메인(Fc 영역)에 융합되어 면역접착체(immunoadhesin)를 형성하는 NRP-1의 기능적 등가물을 포함한다. 면역접착체는 인간 항체의 많은 귀중한 화학적 및 생물학적 특성을 가질 수 있다. 면역접착체는 적절한 인간 면역글로불린 힌지 및 불변 도메인(Fc) 서열에 연결된 원하는 특이성을 가진 인간 단백질 서열로부터 구축될 수 있으므로, 관심 있는 결합 특이성은 전적으로 인간 구성성분을 사용하여 달성될 수 있다. 면역글로불린 서열은, 전형적으로, 반드시 그런 것은 아니지만, 면역글로불린 불변 도메인이다. 본 발명의 키메라에서 면역글로불린 모이어티는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 하위 유형, IgA, IgE, IgD 또는 IgM, 그러나 전형적으로 IgG1 또는 IgG3으로부터 얻을 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-1 또는 NRP-1의 기능적 등가물 및 면역접착체의 면역글로불린 서열 부분은 최소 링커에 의해 연결된다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 NRP-1 발현의 억제제이다.
일부 실시양태에서, 상기 유전자 발현의 억제제는 siRNA, 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 리보자임이다. 예를 들어, 안티센스 RNA 분자 및 안티센스 DNA 분자를 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 NRP-1 mRNA에 결합함으로써 및 따라서 단백질 번역을 방지하거나 mRNA 분해를 증가시켜, 세포에서 NRP-1의 수준 및 활성을 감소시킴으로써 NRP-1 mRNA의 번역을 직접 차단하는 역할을 할 것이다. 예를 들어, NRP-1을 인암호화하는 mRNA 전사체 서열의 고유한 영역에 상보적인 약 15개 이상의 염기의 안티센스 올리고뉴클레오타이드는, 예를 들어 통상적인 포스포디에스테르 기술에 의해 합성될 수 있다. 서열이 알려진 유전자의 유전자 발현을 특이적으로 억제하기 위한 안티센스 기술을 사용하는 방법은 해당 기술분야에 잘 알려져 있다(예를 들어, 미국 특허 번호 6,566,135; 6,566,131; 6,365,354; 6,410,323; 6,107,091; 6,046,321; 및 5,981,732 참조하라). 작은 억제성 RNA(siRNA)는 또한 본 발명에서 사용하기 위한 발현의 억제제로서 기능할 수 있다. NRP-1 유전자 발현은 환자 또는 세포를 작은 이중 가닥 RNA(dsRNA) 또는 작은 이중 가닥 RNA의 생산을 유발하는 벡터 또는 구조물과 접촉시킴으로써 NRP-1 유전자 발현이 특이적으로 억제되도록(즉, RNA 간섭 또는 RNAi) 감소될 수 있다. 본 발명의 안티센스 올리고뉴클레오타이드, siRNA, shRNA 및 리보자임은 생체 내에서 단독으로 또는 벡터와 함께 전달될 수 있다. 가장 넓은 의미에서, "벡터"는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, siRNA, shRNA 또는 리보자임 핵산의 세포로의 전달 및 전형적으로 NRP-1을 발현하는 세포로의 전달을 촉진할 수 있는 임의의 비히클이다. 전형적으로, 벡터는 벡터의 부재에서 야기되는 분해 정도에 비해 감소된 분해로 핵산을 세포로 수송한다. 일반적으로, 본 발명에 유용한 벡터는, 이에 제한되지는 않지만, 플라스미드, 파지미드, 바이러스, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, siRNA, shRNA 또는 리보자임 핵산 서열의 삽입 또는 통합에 의해 조작된 바이러스 또는 박테리아 공급원으로부터 유래된 기타 비히클을 포함한다. 바이러스 벡터는 바람직한 유형의 벡터이며, 이에 제한되지는 않지만, 다음 바이러스로부터의 핵산 서열을 포함한다: 레트로바이러스, 예컨대 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스(moloney murine leukemia virus), 하비 뮤린 육종 바이러스(harvey murine sarcoma virus), 돌연변이 유방 종양 바이러스(murine mammary tumor virus) 및 라우스 육종 바이러스(rous sarcoma virus); 아데노바이러스, 아데노-연관된 바이러스; SV40-유형 바이러스; 폴리오마 바이러스; 엡슈타인-바(Epstein-Barr) 바이러스; 유두종 바이러스; 헤르페스 바이러스; 우두 바이러스; 소아마비 바이러스; 및 레트로바이러스와 같은 RNA 바이러스. 명명되지 않았지만 해당 기술분야에 알려진 다른 벡터를 쉽게 사용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 발현의 억제제는 엔도뉴클레아제이다.
특정 실시양태에서, 엔도뉴클레아제는 CRISPR-cas이다.
일부 실시양태에서, 엔도뉴클레아제는 스트렙토코커스 피오게네스로부터 유래된 CRISPR-cas9이다. CRISPR/Cas9 시스템은 US 8697359 B1 및 US 2014/0068797에 설명되어 있다. 일부 실시양태에서, 엔도뉴클레아제는 Zetsche et al.(Cpf1 is a Single RNA-guided Endonuclease of a Class 2 CRISPR-Cas System (2015); Cell; 163, 1-13)에서 Provotella 및 Francisella 1(Cpf1)로부터 더 최근에 특성화된 CRISPR인 CRISPR-Cpf1이다.
치료적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법:
본 발명의 추가적인 목적은 치료적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 Mol. Biol. (2007) 366, 815-829 및 US8378080B1에 기재된 항-NRP1 YW64.3으로부터 유래하는 항-NRP-1 항체이다. 특히, 항-NRP-1 항체는 다음을 포함한다:
- 다음의 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) 및
- 다음 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8).
일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 NRP-1 동형에 대한 결합에 대해 다음을 포함하는 항체와 교차-경쟁하는 항-NRP-1 항체이다:
- 다음의 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) 및
- 다음 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8).
특히, 본 발명의 방법은 CD8+ T 세포의 낮은 종양 침윤을 특징으로 하는 암의 치료에 특히 적합하다. 전형적으로 CD8+ T 세포의 상기 종양-침윤은 해당 기술분야의 임의의 통상적인 방법에 의해 결정된다. 예를 들어, 상기 결정은 환자로부터 얻은 종양 샘플에서 CD8+ T 세포의 밀도를 정량화하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, CD8+ T 세포 밀도의 정량화는 면역조직화학(IHC)에 의해 결정된다. 예를 들어, CD8+ T 세포 밀도의 정량화는 조직 종양 조직 샘플을 상기 세포의 세포 표면 마커에 특이적인 결합 파트너(예: 항체)와 접촉시킴으로써 수행된다. 전형적으로, CD8+ T 세포 밀도의 정량화는 조직 종양 조직 샘플을 CD8에 특이적인 결합 파트너(예: 항체)와 접촉시켜 수행된다. 전형적으로 CD8+ T 세포의 밀도는 조직 샘플의 표면 면적의 1 단위당 계수되는 이들 세포의 수, 예를 들어 종양 조직 샘플의 표면 면적 cm2 또는 mm2 당 계산되는 세포의 수로 표현된다. 일부 실시양태에서, 세포의 밀도는 또한 종양 조직 샘플의 1 부피 단위당 세포의 수, 예를 들어 종양 조직 샘플의 cm3 당 세포 수로 표현될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포의 밀도는 또한 총 세포 당 특정 세포의 백분율로 이루어질 수 있다(100%로 설정). 면역조직화학은 전형적으로 i) 종양 조직 샘플을 포르말린으로 고정하는 단계, ii) 상기 종양 조직 샘플을 파라핀에 포매하는 단계, iii) 상기 종양 조직 샘플을 염색을 위한 절편으로 절단하는 단계, iv) 상기 절편을 마커에 특이적인 결합 파트너와 배양하는 단계, v) 상기 절편을 헹구는 단계, vi) 전형적으로 비오틴화된 2차 항체로 상기 절편을 배양하는 단계, 및 vii) 전형적으로 아비딘-비오틴-퍼옥시다제 복합체와 항원-항체 복합체를 드러내는 단계를 포함한다. 따라서, 종양 조직 샘플은 먼저 결합 파트너와 함께 배양된다. 세척 후, 관심 마커에 결합된 표지된 항체는, 방사성, 형광 또는 효소 표지와 같이 표지된 항체에 의해 보유되는 표지의 종류에 따라, 적절한 기술에 의해 드러난다. 여러 표지화가 동시에 수행될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 방법은 (염색 신호를 강화하기 위해) 증폭 시스템에 결합된 2차 항체 및 효소 분자를 사용할 수 있다. 이러한 결합된 2차 항체는 예를 들어 Dako, EnVision 시스템에서 상업적으로 입수가능하다. 카운터 염색이, 예를 들어 H & E, DAPI, Hoechst가 사용될 수 있다. 다른 염색 방법은 자동화, 반-자동화 또는 수동 시스템을 포함하여, 해당 기술분야의 숙련자에게 명백한 임의의 적합한 방법 또는 시스템을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 표지가 항체에 부착되어 표적 단백질(즉, 마커)의 탐지를 허용할 수 있다. 예시적인 표지는 방사성 동위원소, 형광단, 리간드, 화학발광제, 효소 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서 표지는 퀀텀 닷이다. 1차 및/또는 2차 친화성 리간드에 접합될 수 있는 표지의 비-제한적인 예에는 형광 염료 또는 금속(예: 플루오레세인, 로다민, 피코에리트린, 플루오레스카민), 발색 염료(예: 로돕신), 화학발광 화합물(예: 루미날, 이미다졸) 및 생물발광 단백질(예: 루시페린, 루시퍼라제), 합텐(예: 비오틴)을 포함한다. 다양한 기타 유용한 형광체 및 발색단이 Stryer L (1968) Science 162: 526-533 및 Brand L and Gohlke J R (1972) Annu. Rev. Biochem. 41: 843-868에 개시되어 있다. 친화성 리간드는 효소(예: 호스래디쉬 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 베타-락타마제), 방사성 동위원소(예: 3H, 14C, 32P, 35S 또는 125I) 및 입자(예: 금)로 표지될 수도 있다. 상이한 유형의 표지는 다양한 화학, 예를 들어, 아민 반응 또는 티올 반응을 사용하여 친화성 리간드에 접합될 수 있다. 그러나, 아민 및 티올 이외의 다른 반응성 기, 예를 들어 알데히드, 카르복실산 및 글루타민이 사용될 수 있다. 다양한 효소 염색 방법이 관심 단백질을 탐지하기 위해 해당 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 효소 상호작용은 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제와 같은 다른 효소, 또는 DAB, AEC 또는 Fast Red와 같은 다른 발색물질을 사용하여 시각화될 수 있다. 다른 예에서, 항체는 표지된 결합 파트너 또는 항체를 통해 탐지될 수 있는 펩타이드 또는 단백질에 접합될 수 있다. 간접 IHC 분석에서, 표지되지 않은 첫 번째 결합 파트너의 결합을 탐지하기 위해 이차 항체 또는 두 번째 결합 파트너가 필요하다. 결과적으로 염색된 표본은 탐지가능한 신호를 보고 염색의 디지털 이미지와 같은 이미지를 획득하기 위한 시스템을 사용하여 각각 이미지화된다. 이미지 획득을 위한 방법은 해당 기술분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 일단 샘플이 염색되면, 임의의 광학 또는 비-광학 이미징 장치는, 예를 들어 직립 또는 도립 광학 현미경, 스캐닝 공초점 현미경, 카메라, 스캐닝 또는 터널링 전자 현미경, 캐닝 프로브 현미경 및 이미징 적외선 탐지기와 같이 사용되어 염색 또는 바이오마커 표지를 탐지할 수 있다. 일부 예에서, 이미지는 디지털 방식으로 캡처될 수 있다. 얻은 이미지는 그 후 샘플에서 마커의 양을 정량적 또는 반정량적으로 결정하기 위해 사용할 수 있다. 면역조직화학과 함께 사용하기에 적합한 다양한 자동화된 샘플 처리, 스캐닝 및 분석 시스템이 해당 분야에서 이용가능하다. 이러한 시스템은 자동화된 염색 및 현미경 스캐닝, 컴퓨터화된 이미지 분석, 연속 절편 비교(샘플의 배향 및 크기에서 변이를 제어하기 위해), 디지털 보고서 생성, 및 샘플의 보관 및 추적(예: 조직 절편이 있는 슬라이드가 배치된다)를 포함할 수 있다. 세포 이미징 시스템은 면역염색 샘플을 포함하여 세포와 조직에 대한 정량 분석을 수행하기 위해 통상적인 광학 현미경과 디지털 이미지 처리 시스템을 결합하여 상업적으로 입수가능하다. 예를 들어 CAS-200 시스템(Becton, Dickinson & Co.)을 참조하라. 특히, 탐지는 수동으로 또는 컴퓨터 프로세서 및 소프트웨어를 포함하는 이미지 처리 기술로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 그러한 소프트웨어를 사용하여, 이미지는 해당 기술분야의 숙련자에게 공지된 절차를 사용하여 예를 들어 염색 품질 또는 염색 강도를 포함하는 인자에 기초하여 구성, 보정, 표준화 및/또는 검증될 수 있다(예를 들어, 미국 공개 특허 공개 번호 US20100136549). 이미지는 샘플의 염색 강도를 기준으로 정량적 또는 반-정량적으로 분석하고 점수를 매길 수 있다. 정량적 또는 반-정량적 조직 화학은 특정 바이오마커(즉, 마커)의 존재를 식별하고 정량화하기 위해 조직 화학을 거친 샘플을 스캔하고 채점하는 방법을 지칭한다. 정량적 또는 반-정량적 방법은 이미징 소프트웨어를 사용하여 염색 밀도 또는 염색의 양을 탐지하거나 사람의 눈으로 염색을 탐지하는 방법을 사용할 수 있고, 훈련된 운영자는 결과의 순위를 숫자로 매긴다. 예를 들어, 이미지는 픽셀 카운트 알고리즘(예: Aperio Spectrum Software, Automated QUantitatative Analysis 플랫폼(AQUA® 플랫폼) 및 염색 정도를 측정 또는 정량화 또는 반 정량화하는 기타 표준 방법을 사용하여 정량적으로 분석할 수 있다; 미국 특허 번호 8,023,714; 미국 특허 번호 7,257,268; 미국 특허 번호 7,219,016; 미국 특허 번호 7,646,905; 공개된 미국 특허 공개 번호 US20100136549 및 20110111435; Camp et al. (2002) Nature Medicine, 8: 1323-1327; Bacus et al. (1997) Analyt Quant Cytol Histol, 19: 316-328)을 참조하라. 총 염색 영역의 합계에 대한 강한 양성 염색(예: 갈색 염색)의 비율을 계산하고 점수를 매길 수 있다. 탐지된 바이오마커(즉, 마커)의 양은 정량화되고 양성 픽셀 및/또는 점수의 백분율로 제공된다. 예를 들어, 양은 포지티브 픽셀의 백분율로 정량화할 수 있다. 일부 예에서, 양은 염색된 영역의 백분율, 예를 들어 포지티브 픽셀의 백분율로 정량화된다. 예를 들어, 샘플은 총 염색 영역과 비교하여 샘플은 적어도 또는 약 적어도 약 0, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28% , 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상의 포지티브 픽셀을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플의 조직화학적 염색의 강도 또는 양의 수치적 표현이고 샘플에 존재하는 표적 바이오마커(예를 들어, 마커)의 양을 나타내는 점수가 샘플에 제공된다. 광학 밀도 또는 백분율 면적 값은 예를 들어 정수 척도로 척도화된 점수로 주어질 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 i) 마커(예: 상기 기술된 항체)와 선택적으로 상호작용할 수 있는 결합 파트너를 사용하여 자동화된 슬라이드-염색 시스템에 의해 수득된 조직 절편의 하나 이상의 면역염색된 절편을 제공하는 단계, ii) 고해상도 스캔 캡처에 의해 단계 a의 슬라이드의 디지털화로 진행하는 단계, iii) 디지털 사진에서 조직 절편의 슬라이스를 탐지하는 단계, iv) 동일한 표면을 가진 균일하게 분포된 단위를 가진 크기 참조 그리드를 제공하는 단계로, 상기 그리드는 분석될 조직 절편의 크기에 맞게 조정되는 것인 단계, 및 v) 각 유닛에서 염색된 세포의 강도를 탐지, 정량화 및 측정하여 각 유닛의 염색된 세포의 수 또는 밀도가 평가되는 단계로 구성되는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, CD8+ T 세포의 세포 밀도는 전체 종양 조직 샘플에서 결정되거나, 종양 조직 샘플의 침습성 경계 또는 중심에서 결정되거나, 종양 조직 샘플의 중심 및 침습성 경계 둘 다에서 결정된다.
따라서, 본 발명의 추가적인 목적은 i) 환자로부터 얻은 종양 조직 샘플에서 CD8+ T 세포의 밀도를 정량화하는 단계, ii) 단계 i)에서 정량화된 밀도를 사전결정된 참조 값과 비교하는 단계, 및 iii) 환자에게 치료적 유효량의 NRP-1 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
전형적으로, 사전결정된 참조 값은 환자의 생존 시간과 상관이 있다. 해당 기술분야의 숙련자는 OS 생존 시간이 일반적으로 특정 시간 동안 특정 유형의 암에서 생존하는 사람들의 백분율에 기초하고, 이로서 표현된다는 것을 인식할 것이다. 암 통계는 종종 전체 5년 생존율을 사용한다. 일반적으로, OS 비율은 암 생존자가 5년 후에도 치료를 받고 있는지. 또는 암이 없어졌는지(차도(remission) 달성) 여부를 구체화하지 않는다. DSF는 보다 구체적인 정보를 주며 차도를 달성한 특정 암에 걸린 사람들의 수이다. 또한 무-진행 생존(PFS, progression-free survival)율(암을 가지고 있지만 질병이 진행하지 않는 사람의 수)은 치료에 약간의 성공을 거두었지만 암이 완전히 사라지지 않은 사람을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 표현 "짧은 생존 시간"은 환자가 상기 암을 앓는 일반 환자 집단에서 관찰된 중앙값(또는 평균)보다 더 낮은 생존 시간을 가질 것임을 나타낸다. 환자의 생존 시간이 짧다는 것은 환자가 "불량한 예후"을 가질 것임을 의미한다. 반대로, 표현 "긴 생존 시간"은 환자가 상기 암을 앓는 일반 환자 집단에서 관찰되는 중앙값(또는 평균)보다 더 높은 생존 시간을 가질 것임을 나타낸다. 환자가 긴 생존 시간을 가질 것이라는 것은 환자가 "양호한 예후"를 가질 것임을 의미한다.
일부 실시양태에서, 사전결정된 값은 역치 값 또는 컷-오프 값이다. 전형적으로 "역치 값" 또는 "컷-오프 값"은 실험적으로, 경험적으로, 또는 이론적으로 결정될 수 있다. 역치 값은 또한 해당 기술분야의 숙련자에 의해 인식되는 바와 같이 기존의 실험 및/또는 임상 조건에 기반하여 임의로 선택될 수 있다. 예를 들어, 적절하게 보관된 과거 환자 샘플에서 세포 밀도의 후향적 측정은 사전결정된 참조 값을 설정하는데 사용될 수 있다. 역치 값은 테스트의 기능과 이익/위험 균형(위양성 및 위음성의 임상적 결과)에 따라 최적의 민감성과 특이성을 얻기 위해 결정되어야 한다. 전형적으로, 최적의 민감성 및 특이성(및 역치 값)은 실험 데이터를 기반으로 하는 수신자 조작 특성(ROC, Receiver Operating Characteristic) 곡선을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 참조의 그룹에서 CD8+ T 세포의 밀도를 정량화한 후, 테스트될 샘플에서 측정된 밀도의 통계 처리를 위한 알고리즘 분석을 사용하여, 샘플 분류에 중요성을 가진 분류 표준을 얻을 수 있다. ROC 곡선의 전체 이름은 수신자 조작 특성 곡선이라고도 하는 수신자 조작자 특성 곡선이다. 주로 임상 생화학 진단 검사에 사용된다. ROC 곡선은 참양성률(민감성) 및 위양성률(1-특이성)의 연속 변수를 반영하는 포괄적인 지표이다. 이미지 조성 방법으로 민감성과 특이성 사이의 관계를 드러낸다. 일련의 다른 컷-오프 값(역치 값 또는 임계 값, 진단 테스트의 정상 결과와 비정상 결과 사이의 경계 값)은 일련의 민감성과 특이성 값을 계산하기 위해 연속 변수로 설정된다. 그 다음 민감성을 수직 좌표로 사용하고 특이성을 수평 좌표로 사용하여 곡선을 그린다. 곡선 아래 영역(AUC)이 높을수록 진단의 정확도가 높아진다. ROC 곡선에서, 좌표 다이어그램의 가장 왼쪽 상단에 가장 가까운 점은 높은 민감성와 높은 특이성 값을 모두 가진 임계 점이다. ROC 곡선의 AUC 값은 1.0 내지 0.5이다. AUC> 0.5이면, AUC가 1에 가까워짐에 따라 진단 결과가 점점 좋아진다. AUC가 0.5 내지 0.7이면, 정확도가 낮다. AUC가 0.7 내지 0.9이면 정확도가 보통이다. AUC가 0.9보다 높으면 정확도가 상당히 높다. 이 알고리즘 방법은 바람직하게는 컴퓨터로 수행된다. ROC 곡선을 그리는 데에, MedCalc 9.2.0.1 의료 통계 소프트웨어, SPSS 9.0, ROCPOWER.SAS, DESIGNROC.FOR, MULTIREADER POWER.SAS, CREATE- ROC.SAS, GB STAT VIO.O(Dynamic Microsystems, Inc. Silver Spring, Md., USA) 등과 같은 해당 분야에 존재하는 소프트웨어 또는 시스템이 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 사전결정된 참고 값은 다음 단계를 포함하는 방법을 수행함으로써 결정된다: a) 관심있는 암을 앓는 환자로부터 종양 조직 샘플의 수집을 제공하는 단계; b) 단계 a)에서 제공된 각 종양 조직 샘플에 대해, 해당 환자에 대한 실제 임상 결과(즉, 무병 생존 기간(DFS) 및/또는 전체 생존 기간(OS))와 관련된 정보를 제공하는 단계; c) 일련의 임의적인 정량화 값을 제공하는 단계; d) 단계 a)에서 제공된 수집물에 함유된 각 종양 조직 샘플에 대한 CD8+ T 세포의 밀도를 정량화하는 단계; e) 각각 단계 c)에서 제공된 하나의 특정 임의적인 정량화 값에 대해 상기 종양 조직 샘플을 두 그룹으로 분류하는 단계: (i) 상기 일련의 정량화 값에 함유된 상기 임의적인 정량화 값보다 낮은 수준에 대한 정량화 값을 나타내는 종양 조직 샘플을 포함하는 제 1 그룹; (ii) 상기 일련의 정량화 값에 함유된 상기 임의적인 정량화 값보다 높은 상기 수준에 대한 정량화 값을 나타내는 종양 조직 샘플을 포함하는 제 2 그룹; 이로써 종양 조직 샘플의 두 그룹은 상기 특정 정량 값에 대해 수득되고, 여기서 각 그룹의 종양 조직 샘플은 개별적으로 열거되는 것인 단계; f) (i) 단계 e)에서 수득된 정량화 값 및 (ii) 단계 f)에서 정의된 제 1 및 제 2 그룹에 함유된 종양 조직 샘플이 파생하는 환자의 실제 임상 결과 사이의 통계적 유의성을 계산하는 단계; g) 단계 d)에서 제공된 모든 임의적인 정량화 값이 테스트될 때까지 단계 f) 및 g)를 반복하는 단계; h) 단계 g)에서 가장 높은 통계적 유의성(가장 유의한)이 계산된 임의적인 정량화 값으로 구성된 것으로 상기 사전결정된 참고 값을 설정하는 단계. 예를 들어, CD8+ T 세포의 밀도는 100명의 환자의 100개의 종양 조직 샘플에 대해 평가되었다. 100개의 샘플은 CD8+ T 세포의 밀도에 따라 순위가 매겨진다. 샘플 1은 가장 높은 밀도를 가지고 샘플 100은 가장 낮은 밀도를 가진다. 제 1 그룹화는 두 개의 하위집합을 제공한다: 한 쪽에 샘플 Nr 1 및 다른 쪽에 99개의 샘플이다. 다음 그룹화는, 한 쪽에 샘플 1 내지 99, 및 다른 쪽에 샘플 Nr 100인 마지막 그룹화까지, 한 쪽에 샘플 1 및 2, 및 나머지 98개의 샘플 등을 제공한다. 해당 암 환자에 대한 실제 임상 결과와 관련된 정보에 따르면, Kaplan Meier 곡선은 두 하위집합의 99개의 그룹 각각에 대해 준비된다. 또한 99개의 그룹 각각에 대해 두 하위집합 간의 p 값이 계산되었다. 그 다음, 최소 p 값의 기준에 기반한 구별과 같이 사전결정된 참고 값이 선택된다. 즉, p 값이 최소인 두 개의 하위집합 사이의 경계에 해당하는 CD8+ T 세포의 밀도는 사전결정된 참고 값으로 간주된다. 사전결정된 참고 값이 반드시 세포 밀도의 중앙값인 것은 아니라는 점에 유의해야 한다. 따라서 일부 실시양태에서, 사전결정된 참고 값은 따라서 환자에 대한 DFS 및 OS와 관련하여 불량한 예후와 양호한 예후를 구별을 허용한다. 실질적으로 높은 통계적 유의성 값(예: 낮은 P 값)은 일반적으로 단일 임의적인 정량화 값뿐만 아니라 연속적인 임의적인 정량화 값 범위에 대해 획득된다. 따라서, 본 발명의 하나의 대안적인 실시양태에서, 정해진 사전결정된 참고 값을 사용하는 대신 값의 범위가 제공된다. 따라서, 최소 통계적 유의성 값(유의성의 최소 역치, 예를 들어 최대 역치 P 값)이 임의적으로 설정되고, 단계 g)에서 계산된 통계적 유의성 값이 더 높은(더 중요한, 예를 들어 더 낮은 P 값) 복수의 임의적인 정량화 값의 범위가 유지되므로, 정량화 값의 범위가 제공된다. 이 정량화 값의 범위는 위에서 설명한 "컷-오프" 값이 포함된다. 예를 들어, "컷-오프"값의 이 특정 실시양태에 따르면, 결과는 CD8+ T 세포의 밀도를 확인된 값의 범위와 비교함으로써 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 컷-오프 값은, 따라서 예를 들어 가장 높은 통계적 유의성 값이 발견되는 정량화 값을 중심으로 한(예: 일반적으로 발견되는 최소 p 값), 정량화 값의 범위로 구성된다.
치료 요법의 일부로 환자에게 투여되는 면역 체크포인트 억제제의 효능을 향상시키는 방법:
본 발명의 추가적인 목적은 치료 요법의 일부로서 환자에게 투여되는 면역 체크포인트 억제제의 효능을 향상시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 면역 체크포인트 억제제와 조합된 약학적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 Mol. Biol. (2007) 366, 815-829 및 US8378080B1에 기재된 항-NRP1 YW64.3으로부터 유래하는 항-NRP-1 항체이다. 특히, 항-NRP-1 항체는 다음을 포함한다:
- 다음의 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: N0: 5) 및
- 다음 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8).
일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 NRP-1 동형에 대한 결합에 대해 다음을 포함하는 항체와 교차-경쟁하는 항-NRP-1 항체이다:
- 다음의 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) 및
- 다음 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8).
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-PD-L2 항체, 항-TIM-3 항체, 항-LAG3 항체, 항-B7H3 항체, 항-B7H4 항체, 항-BTLA 항체 및 항-B7H6 항체로 구성된 그룹으로부터 선택된 항체이다.
항-CTLA-4 항체의 예는 미국 특허 번호: 5,811,097; 5,811,097; 5,855,887; 6,051,227; 6,207,157; 6,682,736; 6,984,720; 및 7,605,238에 개시되어 있다. 하나의 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙(티실리무맙, CP-675,206)이다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 CTLA-4에 결합하는 완전한 인간 단일클론 IgG 항체인 이필리무맙(10D1, MDX-D010으로도 알려짐)이다.
다른 면역-체크포인트 억제제는 가용성 Ig 융합 단백질인 IMP321과 같은 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3) 억제제를 포함한다(Brignone et al, 2007, J. Immunol. 179: 4202-4211). 다른 면역-체크포인트 억제제는 B7-H3 및 B7-H4 억제제와 같은 B7 억제제를 포함한다. 특히, 항-B7-H3 항체 MGA271(Loo et al, 2012, Clin. Cancer Res. July 15 (18) 3834). 또한 TIM3(T-세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3) 억제제(Fourcade et al., 2010, J. Exp. Med. 207: 2175-86 및 Sakuishi et al., 2010, J. Exp. Med. 207: 2187-94)도 포함된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "TIM-3"은 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며, T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-함유 분자 3을 지칭한다. TIM-3의 천연 리간드는 갈 렉틴 9(Gal9)이다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "TIM-3 억제제"는 TIM-3의 기능을 억제할 수 있는 화합물, 물질 또는 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 억제제는 TIM-3의 발현 또는 활성을 억제하고, TIM-3 신호전달 경로를 조절 또는 차단하고/하거나, 갈렉틴-9에 대한 TIM-3의 결합을 차단할 수 있다. TIM-3에 대한 특이성을 가진 항체는 해당 기술분야에 잘 알려져 있으며, 전형적으로 WO2011155607, W02013006490 및 WO2010117057에 기재된 항체이다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 IDO 억제제이다. IDO 억제제의 예는 WO 2014150677에 개시되어 있다. IDO 억제제의 예는 제한없이 1-메틸-트립토판(IMT), β-(3-벤조푸라닐)-알라닌, β-(3-벤조(b)티에닐)-알라닌), 6-니트로-트립토판, 6-플루오로-트립토판, 4-메틸-트립토판, 5-메틸-트립토판, 6-메틸-트립토판, 5-메톡시-트립토판, 5-하이드록시-트립토판, 인돌 3-카비놀, 3,3'-디인돌릴 메탄, 에피갈로카테킨 갈레이트, 5-Br-4-Cl-인독실 1,3-디아세테이트, 9-비닐카르바졸, 아세메타신, 5-브로모-트립토판, 5-브로모인독실 디아세테이트, 3-아미노-나프토산, 피롤리딘 디티오카르바메이트, 4-페닐이미다졸, 브라시닌 유도체, 티오히단토인 유도체, β-카르볼린 유도체 또는 브라실렉신 유도체를 포함한다. 바람직하게, IDO 억제제는 1-메틸-트립토판, β-(3-벤조푸라닐)-알라닌, 6-니트로-L-트립토판, 3-아미노-나프토산 및 β-[3-벤조(b)티에닐]-알라닌 또는 이의 유도체 또는 전구 약물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제이다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "PD-1 억제제"는 PD-1의 기능을 억제할 수 있는 화합물, 물질 또는 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 억제제는 PD-1의 발현 또는 활성을 억제하고/거나, PD-1 신호전달 경로를 조절 또는 차단하고/거나, PD-1의 PD-L1 또는 PD-L2에 대한 결합을 차단할 수 있다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PD-1의 세포외 도메인에 대항하여 지시된 항체이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PD-L1의 세포외 도메인에 대항하여 지시된 항체이다. PD-1 및 PD-L1 항체의 예는 미국 특허 번호 7,488,802; 7,943,743; 8,008,449; 8,168,757; 8,217,149 및 PCT 공개 특허 출원 번호: W003042402, WO2008156712, W02010089411, W02010036959, WO2011066342, WO2011159877, WO2011082400 및 WO2011161699에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, PD-1차단제는 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1차단제는 리간드 PD-L1 및 PD-L2에 의해 항-PD-1 항체 및 PD-1의 활성화에 결합하고 이를 차단하는 완전한 인간 IgG4 항체인 니볼루맙(MDX 1106, BMS 936558, ONO 4538); PD-1에 대한 인간화 단일클론 IgG4 항체인 펨브롤리주맙(MK-3475 또는 SCH 900475); PD-1에 결합하는 인간화 항체인 CT-011; B7-DC의 융합 단백질인 AMP-224; 항체 Fc 부분; PD-L1 (B7-H1) 차단용 BMS-936559(MDX-1105-01)와 같은 유사한 결합 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 W02016020856 및 Fenwick, Craig et al. "Tumor suppression of novel anti-PD-1 antibodies mediated through CD28 costimulatory pathway." Journal of Experimental Medicine (2019): jem-20182359에 개시된 바와 같은 항-PDIGepi 135c이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙의 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항 PD-1 항체는 SEQ ID NO: 11의 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 12의 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 SEQ ID NO: 13의 중쇄 및/또는 SEQ ID NO: 14의 경쇄를 포함한다.
SEQ ID NO: 11 > 펨브롤리주맙의 VH 도메인
SEQ ID NO: 12 > 펨브롤리주맙의 VL 도메인
SEQ ID NO: 13 > 펨브롤리주맙의 중쇄
SEQ ID NO: 14 > 펨브롤리주맙의 경쇄
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙의 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 SEQ ID NO: 15의 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 16의 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항 PD-1 항체는 SEQ ID NO: 17의 중쇄 및/또는 SEQ ID NO: 18의 경쇄를 포함한다.
SEQ ID NO: 15 > 니볼루맙의 VH 도메인
SEQ ID NO: 16 > 니볼루맙의 VL 도메인
SEQ ID NO: 17 > 니볼루맙의 중쇄
SEQ ID NO: 18 > 니볼루맙의 경쇄
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 미국 특허 번호 8,907,053; 9,096,642; 및 9,044,442 및 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0087581에 기재된 것과 같은 소분자 또는 펩타이드, 또는 펩타이드 유도체; 예컨대 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0073024에 기재된 것과 같은 1,2,4 옥사디아졸 화합물 및 유도체; 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0073042에 기재된 것과 같은 사이클릭 펩타도미메틱 화합물 및 유도체; 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0125491에 기재된 것과 같은 사이클릭 화합물 및 유도체; 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2015/033301에 기재된 것과 같은 1,3,4 옥사디아졸 및 1,3,4 티아디아졸 화합물 및 유도체; 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2015/036927 및 WO 2015/04490에 기재된 것과 같은 펩타이드-계 화합물 및 유도체, 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2014/0294898에 기재된 것과 같은 마크로사이클릭 펩타이드-계 화합물 및 유도체이고; 각각의 개시 내용은 그 전체가 본 명세서에서 참조로 포함된다.
NRP-1 억제제와 면역 체크포인트 억제제의 치료학적으로 유효한 조합을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법:
본 발명의 추가적인 목적은 NRP-1 억제제와 면역 체크포인트 억제제의 치료학적으로 유효한 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 조합의 투여는 면역 체크포인트 억제제 단독 투여에 비해 향상된 치료 효능을 야기한다.
다중특이적 항체는 면역 체크포인트 분자에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위 및 NRP-1에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위를 포함한다:
본 발명의 추가적인 목적은 면역 체크포인트 분자에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위, 및 NRP-1에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위를 포함하는 다중특이적 항체에 관한 것이다.
다중특이적 항체는 전형적으로 WO2011159877에 설명되어 있다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 다중특이적 항체는 면역 체크포인트 분자(예를 들어, PD-1)의 세포외 도메인에 및 NRP-1의 세포외 도메인에 결합한다. 본 발명의 다중특이적 항체 분자에 대한 예시적인 포맷은, 이에 제한되는 것은 아니지만, (i) 화학적 이종접합에 의해 가교된 2개의 항체로, 하나는 PD-1에 대한 특이성을 가지고 다른 하나는 NRP-1에 대한 특이성을 가진 항체; (ii) 2개의 상이한 항원-결합 영역을 포함하는 단일 항체; (iii) 2개의 상이한 항원-결합 영역, 예를 들어 여분의 펩타이드 링커에 의해 직렬로 연결된 2개의 scFv를 포함하는 단일 사슬 항체; (iv) 이중-가변-도메인 항체(DVD-Ig)로, 여기서 각 경쇄 및 중쇄는 짧은 펩타이드 연결을 통해 2개의 가변 도메인을 직렬로 함유하는 항체(Wu et al, Generation and Characterization of a Dual Variable Domain Immunoglobulin(DVD-Ig™) Molecule, In: Antibody Engineering, Springer Berlin Heidelberg (2010)); (v) 화학적으로 연결된 이중특이적 (Fab')2 단편; (vi) 2개의 단일 사슬 디아바디의 융합으로, 각각의 표적 항원에 대해 2개의 결합 부위를 가진 4가 이중특이적 항체를 야기하는 Tandab; (vii) 다가 분자를 야기하는 scFv와 디아바디의 조합인 플렉시바디; (viii) 단백질 키나제 A에서 "이량체화 및 도킹 도메인"에 기반한, 소위 "도킹 및 잠금" 분자로, Fab에 적용될 때, 상이한 Fab 단편에 연결된 두 개의 동일한 Fab 단편으로 이루어진 삼가 이중특이적 결합 단백질을 생성할 수 있는 분자; (ix) 예를 들어 인간 Fab-arm(암)의 양쪽 말단에 융합된 2개의 scFv를 포함하는 소위 스콜피온 분자; 및 (x) 디아바디를 포함한다. 이중특이적 항체에 대한 또 다른 예시적인 포맷은 이종이량체화를 강제하는 상보적인 CH3 도메인을 가진 IgG-유사 분자이다. 이러한 분자는 예를 들어 Triomab/Quadroma(Trion Pharma/Fresenius Biotech), Knob-into-Hole(Genentech), CrossMAb(Roche) 및 정전기적으로 일치됨(Amgen), LUZ-Y(Genentech), Strand Exchange Engineered Domain body(SEEDbody)(EMD Serono), Biclonic(Merus) 및 DuoBody(Genmab A/S) 기술와 같은 알려진 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 전형적으로 DuoBody 기술을 사용하여 제어된 Fab-arm 교환을 통해 수득되거나 수득가능하다. 제어된 Fab-arm 교환에 의해 이중특이적 항체를 생산하는 시험관내 방법은 W02008119353 및 WO 2011131746(둘 다 Genmab A/S에 의해)에 개시되어 있다. WO 2008119353에 기재된 하나의 예시적인 방법에서, 이중특이적 항체는 환원 조건 하에서 배양 시 IgG4-유사 CH3 영역을 포함하는 2개의 단일특이적 항체 사이의 "Fab-arm" 또는 "반-분자" 교환(중쇄 및 부착된 경쇄의 스와핑)에 의해 형성된다. 생성된 생성물은 상이한 서열을 포함할 수 있는 2개의 Fab 암을 가진 이중특이적 항체이다. WO 2011131746에 기재된 또 다른 예시적인 방법에서, 본 발명의 이중특이적 항체는 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되며, 여기서 제 1 및 제 2 항체 중 적어도 하나는 본 발명의 항체이다: a) 면역글로불린의 Fc 영역을 포함하는 제 1 항체를 제공하는 단계로, 상기 Fc 영역은 제 1 CH3 영역을 포함하는 단계; b) 면역글로불린의 Fc 영역을 포함하는 제 2 항체를 제공하는 단계로, 상기 Fc 영역은 제 2 CH3 영역을 포함하고, 여기서 상기 제 1 및 제 2 CH3 영역의 서열은 상이하고, 상기 제 1 및 제 2 CH3 영역 사이의 이종이량체 상호작용이 상기 제 1 및 제 2 CH3 영역의 각각의 동종이량체 상호작용보다 강한 것인 단계; c) 환원 조건 하에서 상기 제 1 항체를 상기 제 2 항체와 함께 배양하는 단계; 및 d) 상기 이중특이적 항체를 수득하는 단계로, 여기서 제 1 항체는 본 발명의 항체이고 제 2 항체는 상이한 결합 특이성을 갖거나 그 반대의 경우도 마찬가지인 단계. 환원 조건은, 예를 들어 2-메르캅토에틸아민, 디티오트레이톨 및 트리스(2-카르복시에틸)포스핀으로부터 선택된 환원제를 첨가함으로써 제공될 수 있다. 단계 d)는 예를 들어 탈염에 의해, 환원제의 제거에 의해 비-환원 또는 덜 감소되도록 조건을 복원하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 제 1 및 제 2 CH3 영역의 서열은 상이하고, 상당히 보존적인 비대칭 돌연변이만을 포함하여, 상기 제 1 및 제 2 CH3 영역 간의 이종이량체 상호작용이 상기 제 1 및 제 2 CH3 영역의 각각의 동종이량체 상호작용보다 강하다. 이들 상호작용 및 그들이 달성될 수 있는 방법에 대한 자세한 내용은 WO 2011131746에 제공되며, 이는 전체가 참조로 여기에 포함된다. 일부 다른 실시양태에서, 본 발명의 이중특이적 항체는 각각이 가변 도메인, CHI 도메인 및 힌지 영역을 포함하는 2개의 중쇄를 포함하는 IgG4 부류의 대칭적인 이중특이적 항체이고, 여기서 각각의 중쇄에서: 경쇄의 시스테인과 사슬간 이황화 결합을 형성하는 CHI 도메인의 시스테인이 다른 아미노산으로 치환되고; 선택적으로 상부 힌지 영역에 위치된 하나 이상의 아미노산이 시스테인으로 치환되고, 여기서 각 중쇄의 불변 영역 서열은 유사하거나 동일하고 각 중쇄의 가변 영역은 상이하다. 상기 이중특이적 포맷 항체는 국제 특허 출원 WO2013124450에 기재되어있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 이중특이적 항체는 각각 적어도 가변 영역, 힌지 영역 및 CHI 도메인을 포함하는 2개의 중쇄 또는 중쇄 단편을 포함하는 비대칭 항체이고, 여기서 제 1 중쇄 또는 그의 단편은 IgG4 부류이고, a) CHI 도메인에서 Kabat 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 위치 127에서 사슬간 시스테인이 또 다른 아미노산으로 치환되고; 그리고 b) 선택적으로 상부 힌지 영역에 위치된 하나 이상의 아미노산은 시스테인으로 치환되고, 여기서 제 2 중쇄 또는 이의 단편은 사슬의 일부 또는 전부가 적어도 가변 영역의 외부 영역(예: 불변 영역)에서 상기 제 1 중쇄와 상이한 아미노산 서열을 가진 것을 특징으로 한다. 상기 이중특이적 포맷 항체는 국제 특허 출원 WO 2013124451에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체)는 NRP-1에 특이적으로 결합하고, 다음의 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL -CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) 및 다음 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8)을 포함하는 제 1 결합 부위를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 다중특이적 항체(예: 이중특이적 항체)는 NRP-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인(VL) 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인(VH) 서열을 포함하는 제 1 결합 부위를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 다중특이적 항체(예: 이중특이적 항체)는 PD-1에 특이적으로 결합하고, SEQ ID NO: 11의 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 12의 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 부위를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 다중특이적 항체(예: 이중특이적 항체)는 PD-1에 특이적으로 결합하고, SEQ ID NO: 15의 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 16의 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 부위를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 다중특이적 항체(예: 이중특이적 항체)는 다음을 포함한다:
- NRP-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인(VL) 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인(VH) 서열을 포함하는 제 1 결합 부위 및,
- PD-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 11의 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 12의 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 부위.
일부 실시양태에서, 본 발명의 다중특이적 항체(예: 이중특이적 항체)는 다음을 포함한다:
- NRP-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인(VL) 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인(VH) 서열을 포함하는 제 1 결합 부위 및,
- PD-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 15의 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 16의 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 부위.
본 발명의 추가적인 목적은 면역 체크포인트 분자에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 결합 부위, 및 NRP-1에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위를 포함하는 본 발명의 다중특이적 항체를 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
NRP-1의 발현이 억제된 CAR-T 세포:
본 발명의 또 다른 목적은 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 세포 집단에 관한 것으로, 여기서 상기 세포에서 NRP-1의 발현이 억제된다.
일부 실시양태에서, 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 및 기타 혈액 세포 서브 세트, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 종양 침윤 세포(TILS), CD4+ T-세포 또는 CD8+ T-세포와 같은 T-세포를 포함한다. 적합한 세포는 또한 예로서 배아 줄기 세포, 유도된 다능성 줄기 세포, 조혈 줄기 세포, 신경 줄기 세포 및 중간엽 줄기 세포와 같은 줄기 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포는 세포 형질감염 및 유전자 치료법을 위한 생체 외 절차에서 사용된다. 줄기 세포를 사용하는 이점은 시험관 내에서 다른 세포 유형으로 분화될 수 있거나 골수에 이식할 포유 동물(예: 세포의 기증자)에 도입될 수 있다는 것이다. GM-CSF, IFN-γ 및 TNF-α와 같은 사이토카인을 사용하여 시험관 내에서 CD34+ 세포를 임상적으로 중요한 면역 세포 유형으로 분화시키는 방법이 알려져 있다(Inaba et al, J. Exp. Med. 176: 1693-1702 (1992)을 참조하라).
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항체 단편을 포함하는 본 발명의 CAR의 부분은 항원 결합 도메인이 예를 들어 단일 도메인 항체 단편(sdAb), 단일 사슬 항체(scFv), 인간화 항체 또는 이중특이적 항체를 포함하는, 연속 폴리펩타이드 사슬의 일부로서 발현되는 다양한 형태로 존재할 수 있다(Harlow et al, 1999, In: Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY; Harlow et al, 1989, In: Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY; Houston et al, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883; Bird et al, 1988, Science 242: 423-426). 일부 실시양태에서, 본 발명의 CAR 조성물의 항원 결합 도메인은 항체 단편을 포함한다. 추가 측면에서, CAR은 scFv를 포함하는 항체 단편을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 종양 항원, 예를 들어 본 명세서에 기재된 종양 항원에 대한 특이적 결합을 위해 조작된 항원 결합 도메인(예를 들어, 항체 또는 항체 단편, TCR 또는 TCR 단편)을 포함하는 다수의 키메라 항원 수용체(CAR)를 제공한다.
일부 실시양태에서, 세포(예를 들어, T 세포)는 CAR을 암호화하는 바이러스 벡터로 형질도입된다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 세포는 CAR을 안정적으로 발현할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포(예를 들어, T 세포)는 CAR을 암호화하는 핵산, 예를 들어 mRNA, cDNA, DNA로 형질감염된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 CAR의 항원 결합 도메인(예를 들어, scFv)은 그 서열이 포유동물 세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화된 핵산 분자에 의해 암호화된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 전체 CAR 구축물은 그 전체 서열이 포유동물 세포에서의 발현을 위해 최적화된 코돈인 핵산 분자에 의해 암호화된다. 코돈 최적화는 DNA 암호화에서 동의어 코돈(즉, 동일한 아미노산을 암호화하는 코돈)의 발생 빈도가 다른 종에서 편향된다는 발견을 지칭한다. 이러한 코돈 축퇴는 동일한 폴리펩타이드가 다양한 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되게 한다. 다양한 코돈 최적화 방법이 해당 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 적어도 미국 특허 번호 5,786,464 및 6,114,148에 개시된 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, NRP-1의 발현은 엔도뉴클레아제를 사용하여 억제된다. 일부 실시양태에서, NRP-1의 발현은 CRISPR-연관 엔도뉴클레아제를 사용하여 억제된다. 진핵 세포에서 유전자 편집을 위한 CRISPR/Cas 시스템은 전형적으로 (1) 표적화 서열(게놈 DNA 표적 서열에 혼성화할 수 있음)을 포함하는 가이드 RNA 분자(gRNA) 및 Cas에 결합할 수 있는 서열, 예를 들어, Cas9 효소, 및 (2) Cas, 예를 들어 Cas9, 단백질을 포함한다. 표적화 서열 및 Cas, 예를 들어, Cas9 효소에 결합할 수 있는 서열은 동일하거나 상이한 분자 상에 배치될 수 있다. 상이한 분자 상에 배치되는 경우, 각각은 예를 들어 혼성화를 통해 분자가 결합할 수 있는 혼성화 도메인을 포함한다. 인공 CRISPR/Cas 시스템은, 예를 들어 미국 공개 번호 20140068797, WO2015/048577 및 Cong (2013) Science 339: 819-823에 개시된, 해당 기술분야에 공지된 기술을 사용하여, NRP-1을 억제하도록 생성될 수 있다. 해당 기술분야에서 공지된 다른 인공 CRISPR/Cas 시스템이 또한, 예를 들어, 이의 내용은 그 전체가 여기에 참조로 포함되는 Tsai (2014) Nature Biotechnol, 32:6 569-576, 미국 특허 번호 8,871,445; 8,865,406; 8,795,965; 8,771,945; 및 8,697,359에 개시되는, NRP-1을 억제하도록 생성될 수 있다. 이러한 시스템은, 예를 들어, NRP-1 유전자의 서열에 혼성화하는 표적화 서열을 포함하는 gRNA 분자를 포함하도록 CRISPR/Cas 시스템을 조작함으로써 NRP-1을 억제하도록 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, gRNA는 NRP-1 유전자의 15-25개 뉴클레오타이드, 예를 들어 20개 뉴클레오타이드에 대해 완전히 상보적인 표적화 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, NRP-1 유전자의 15-25개 뉴클레오타이드, 예를 들어 20개 뉴클레오타이드는 CRISPR/Cas 시스템의 Cas 단백질에 의해 인식되는 프로토스페이서 인접 모티프(PAM) 서열에 바로 5'으로 배치된다(예: 시스템이 S. pyogenes Cas9 단백질을 포함하는 경우, PAM 서열은 NGG를 포함하고, 여기서 N은 A, T, G 또는 C 중 임의의 것일 수 있다).
일부 실시양태에서, 외래 DNA(예를 들어, CAR을 암호화하는 DNA)는 CRISPR/Cas 시스템과 함께 세포 내로 도입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포와 엔도뉴클레아제 시스템의 접촉은 생체 외에서 수행된다. 실시양태에서, 접촉은 상기 세포가 CAR, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 CAR을 발현하도록 변형되기 전, 그와 동시에 또는 후에 수행된다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 면역 체크포인트 단백질(예를 들어, PD-1, CTLA-4)의 발현은 또한 세포에서 억제된다.
본 발명의 추가적인 목적은 i) CAR을 암호화하는 핵산을 세포에 도입하는 단계 및 ii) 세포를 엔도뉴클레아제 시스템과 접촉시켜 NRP-1의 발현을 억제하는 단계를 포함하는 CAR-발현 세포의 제조 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 방법은 i) CAR을 암호화하는 핵산을 세포에 도입하는 단계 및 ii) 세포를 Cas 단백질과, 및 NRP-1 유전자를 표적화하는 서열, 및 Cas 단백질에 결합할 수 있는 서열을 포함하는 적어도 하나의 가이드 RNA 분자(gRNA)와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 또한 면역 체크포인트 단백질(예를 들어, PD-1, CTLA-4...)을 암호화하는 유전자를 표적화하는 서열을 포함하는 적어도 하나의 가이드 RNA 분자와 접촉된다.
일단 T 세포의 집단이 얻어지면, 세포의 기능은 세포독성 분석을 전형적으로 포함하는 임의의 표준 방법에 따라 평가될 수 있다. 적절한 결합 파트너를 가진 세포의 세포 표면 표현형도 확인될 수 있다. 다양한 사이토카인의 분비를 정량화하는 것도 수행될 수 있다. 샘플에서 사이토카인 분비를 정량화하는 방법은 해당 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, ELISA, 멀티플렉스 전략, ELISPOT, 면역크로마토 그래피 기술, 프로테오믹 방법, 웨스턴 블롯팅, FACS 또는 방사면역분석과 같은 임의의 면역학적 방법이 본 발명에 적용될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 수득된 T 세포의 집단은 다양한 응용을 찾을 수 있다. 보다 구체적으로, T 세포의 집단은 입양 면역치료법에 적합하다. 입양 면역치료법은 감염되거나 형질전환된 세포의 제거가 특정 T 세포의 집단에 의해 달성되는 것으로 입증된 모든 질병 또는 질병 상태에 대한 적절한 치료이다. 본 발명에 따라 제조된 T 세포의 집단으로 치료될 수 있는 예시적인 질병, 장애 또는 병태는, 예를 들어 바이러스 감염, 박테리아 감염, 마이코플라스마 감염, 진균 감염 및 기생충 감염과 같은 감염; 그리고 암을 포함한다.
본 발명의 추가적인 목적은 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 T 세포의 집단의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 세포의 NRP-1의 발현은 억제되는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
암 백신과 조합된 치료적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법:
본 발명의 추가적인 목적은 암 백신과 조합된 치료적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 Mol. Biol. (2007) 366, 815-829 및 US8378080B1에 기재된 항-NRP1 YW64.3으로부터 유래된 항-NRP-1 항체이다. 특히, 항-NRP-1 항체는 다음을 포함한다:
- 다음의 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT ; SEQ ID NO: 5) 및
- 다음의 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8).
일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 NRP-1 동형에 대한 결합에 대해 다음을 포함하는 항체와 교차-경쟁하는 항-NRP-1 항체이다:
- 다음 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) 및
- 다음의 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8).
다양한 물질이 면역원성 또는 백신 유형의 화합물 또는 제형에서 항원으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 약독화된 및 비활성화된 바이러스 및 박테리아 병원체, 정제된 거대분자, 다당류, 톡소이드, 재조합 항원, 병원체의 외래 유전자를 함유하는 유기체, 합성 펩타이드, 다핵산, 항체 및 종양 세포가 본 발명의 암 백신을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원은 형질감염, 렌티바이러스 또는 레트로바이러스 형질도입, 미니-유전자 전달 또는 기타 적합한 절차에 의해 세포에 도입된 DNA 또는 다른 적합한 핵산 서열에 의해 코딩된 단백질 또는 펩타이드이다. 일부 실시양태에서, 상기 항원은 재조합 DNA 기술에 의해 또는 상이한 조직 또는 세포 공급원으로부터 정제에 의해 수득될 수 있는 단백질이다. 전형적으로, 상기 단백질은 이론적 상한없이 10개 아미노산보다 긴 길이, 바람직하게는 15개 아미노산보다 긴 길이, 더욱 더 바람직하게는 20개 아미노산보다 긴 길이를 가진다. 이러한 단백질은 천연 단백질로 제한되지 않고, 예를 들어 선택된 아미노산 서열을 변경하거나 다른 단백질의 일부를 융합하여 얻은, 변형된 단백질 또는 키메라 구축물도 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 항원은 합성 펩타이드이다. 전형적으로, 상기 합성 펩타이드는 3-40개 아미노산 길이, 바람직하게는 5-30개 아미노산 길이, 훨씬 더 바람직하게는 8-20개 아미노산 길이이다. 합성 펩타이드는 Fmoc 생화학적 절차, 대-규모 다중 펩타이드 합성, 재조합 DNA 기술 또는 기타 적절한 절차를 통해 얻을 수 있다. 이러한 펩타이드는 천연 펩타이드로 제한되지 않고, 예를 들어 선택된 아미노산 서열을 변경 또는 변형하거나 상이한 단백질의 일부를 융합함으로써 수득된, 변형된 펩타이드, 번역 후 변형된 펩타이드 또는 키메라 펩타이드도 포함한다.
일부 실시양태에서, 백신 조성물은 선택된 항원을 제시하는 항원 제시 세포의 적어도 하나의 집단을 포함한다. 항원-제시 세포(또는 자극자 세포)는 전형적으로 그 표면에 MHC 클래스 I 또는 II 분자를 가지고, 일부 실시양태에서 선택된 항원으로 MHC 클래스 I 또는 II 분자를 로딩하는 자체가 실질적으로 불가능하다. 바람직하게는 항원 제시 세포는 수지상 세포이다. 적합하게는, 수지상 세포는 관심 항원(예: 펩타이드)으로 펄스화된 자가 수지상 세포이다. 종양 관련 항원의 펩타이드로 펄스화된 자가 수지상 세포를 사용하는 T 세포 치유법은 Murphy et al. (1996) The Prostate 29, 371-380 및 Tjua et al. (1997) The Prostate 32, 272-278에 개시된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 항원 제시 세포를 함유하는 백신 조성물은 펄스되거나 하나 이상의 항원성 펩타이드와 로딩된다. 대안으로서 항원 제시 세포는 항원성 펩타이드를 암호화하는 발현 구축물을 포함한다. 폴리뉴클레오타이드는 임의의 적합한 폴리뉴클레오타이드일 수 있고, 수지상 세포를 형질도입할 수 있어 펩타이드의 제시 및 면역 반응의 유도를 초래할 수 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 추가적인 목적은 면역 보조제가 NRP-1 억제제인 상기 하나 이상의 암 항원에 대한 면역 반응을 유도하기 위한, 하나 이상의 암 항원과 함께 면역 보조제를 포함하는 암 백신에 관한 것이다.
약학적 조성물:
본 발명에 따르면 활성제는 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물의 형태로 환자에게 투여된다. 이들 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체는, 이에 제한되지는 않지만, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세라이드 혼합물, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산 이수소 나트륨, 인산 수소 칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트라이실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함한다. 환자에게 투여에 사용하기 위해, 조성물은 환자에 투여를 위해 제형화될 것이다. 본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 것은 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 해당 기술분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 비-독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 단조로운 고정 오일이 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산은 특히 폴리옥시에틸화된 버전에서 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연의 약학적으로 허용가능한 오일처럼, 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용가능한 투여 형태의 제형에서 일반적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 Tweens, Spans 및 기타 유화제 또는 생체이용률 향상제와 같은 기타 일반적으로 사용되는 계면활성제도 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 이에 제한되지는 않지만 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구로 허용가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토오즈 및 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해 유용한 희석제는 예를 들어 락토오즈를 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 결합된다. 원한다면, 특정 감미료, 향료 또는 착색제가 첨가될 수도 있다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 직장 투여용 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적절한 비-자극성 부형제와 시약을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하는, 국소 적용에 의해 쉽게 접근할 수 있는 면적 또는 기관을 포함할 때 국소적으로 투여될 수 있다. 적절한 국소 제형은 이들 면적 또는 기관 각각을 위해 쉽게 준비된다. 국소 적용을 위해, 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 이 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는, 이에 제한되지는 않지만, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 대안적으로, 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 운반체는, 이에 제한되지는 않지만, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함한다. 하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제형(위 참조) 또는 적합한 관장 제제로 수행될 수 있다. 패치가 사용될 수도 있다. 본 발명의 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제형 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체 이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 용액으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물에 존재하는 항체는 100mg(10mL) 또는 500mg(50mL) 일회용 바이알에 10mg/mL의 농도로 공급될 수 있다. 제품은 9.0mg/mL 염화나트륨, 7.35mg/mL 구연산 나트륨 이수화물, 0.7mg/mL 폴리소르베이트 80 및 주사용 멸균수로 IV 투여용으로 제형화된다. pH는 6.5로 조정된다. 이 발명의 약학적 조성물에서 항체에 대한 예시적인 적합한 투여 량 범위는 약 1mg/m2 내지 500mg/m2일 수 있다. 그러나, 이러한 스케줄은 예시적이며 최적의 스케줄 및 요법은 임상 시험에서 결정되어야 하는 약학적 조성물에서 특정 항체의 친화성 및 내약성을 고려하여 조정될 수 있음을 이해할 것이다. 주사를 위한 본 발명의 약학적 조성물(예를 들어, 근육내, i.v.)은 멸균 완충수(예를 들어, 근육내의 경우 1ml) 및 약 1ng 내지 약 100mg, 예를 들어, 약 50ng 내지 약 30mg 또는 더 바람직하게는 약 5mg 내지 약 25mg의 본 발명의 억제제를 함유하도록 제조될 수 있다.
암을 앓는 환자가 면역 체크포인트 억제제로 반응을 달성할 것인지를 예측하는 방법:
본 발명의 추가적인 목적은 i) 환자의 종양 샘플에서 NRP-1 또는 Semahorin 3A의 발현 수준을 결정하는 단계, 및 ii) 단계 i)에서 결정된 발현 수준을 사전결정된 참조 값과 비교하는 단계, 및 iii) 단계 i)에서 결정된 발현 수준이 사전결정된 참조 값보다 낮을 때 환자가 면역 체크포인트 억제제에 대한 반응을 달성할 것이라고 결론내거나, 또는 단계 i)에서 결정된 발현 수준이 사전결정된 참고 값보다 높을 때 환자가 면역 체크포인트 억제제에 대한 반응을 달성하지 못할 것이라고 결론내는 단계를 포함하여 암을 앓는 환자가 면역 체크포인트 억제제로 반응을 달성할 것인지를 예측하는 방법에 관한 것이다.
따라서 방법은 반응자와 비반응자를 구별하는데 특히 적합하다. 본 발명에 따르면, 반응자들은 객관적인 반응을 가지며, 따라서 본 용어는 면역 체크포인트 억제제로 치료한 후에 질병이 진행되지 않도록 안정화된 암을 가진 환자를 포함하지 않는다. 비-반응 또는 불응성 환자는 면역 체크포인트 억제제로 치료한 후 암이 감소 또는 개선을 보이지 않는 환자를 포함한다. 전형적으로, 반응자 또는 비-반응자로서 환자의 특성화는 표준 또는 훈련 세트를 참조하여 수행될 수 있다. 표준은 반응자 또는 비-반응자로 알려진 환자의 프로필이거나 또는 대안적으로는 숫자 값일 수 있다. 이러한 사전결정된 표준은 인쇄된 목록 또는 다이어그램, 컴퓨터 소프트웨어 프로그램, 또는 기타 매체와 같은 임의의 적절한 형태로 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서, 종양 조직 샘플에서 NRP-1 또는 세마포린-3A의 발현 수준은 면역조직화학에 의해 결정된다. 예를 들어, 결정은 종양 조직 샘플을 결합 파트너(예: 항체) 특이적 NRP-1 또는 세마포린 3A와 접촉시킴으로써 수행된다.
면역조직화학은 전형적으로 i) 종양 조직 샘플을 포르말린으로 고정하는 단계, ii) 상기 종양 조직 샘플을 파라핀에 포매하는 단계, iii) 상기 종양 조직 샘플을 염색을 위해 절편으로 절단하는 단계, iv) NRP-1 단백질에 특이적인 결합 파트너와 상기 절편을 배양하는 단계, v) 상기 절편을 헹구는 단계, vi) 전형적으로 비오틴화된 2차 항체로 상기 절편을 배양하는 단계, 및 vii) 전형적으로 아비딘-비오틴-퍼옥시다제 복합체를 가진 항원-항체 복합체를 드러내는 단계를 포함한다. 따라서, 종양 조직 샘플은 먼저 NRP-1 단백질을 가진 결합 파트너와 함께 배양된다. 세척 후, NRP-1 단백질에 결합되는 표지된 항체는, 표지된 항체에 의해 생성하는 표지의 종류, 예를 들어 방사성, 형광 또는 효소 표지에 따라, 적절한 기술에 의해 드러난다. 여러 표지화가 동시에 수행될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 방법은 (염색 신호를 강화하기 위해) 증폭 시스템에 결합된 2차 항체 및 효소 분자를 사용할 수 있다. 이러한 결합된 이차 항체는, 예를 들어 Dako, EnVision system에서 상업적으로 입수가능하다. 카운터염색이, 예를 들어 Hematoxylin & Eosin, DAPI, Hoechst에서 사용될 수 있다. 다른 염색 방법은 자동화된, 반자동화된 또는 수동 시스템을 포함하여 해당 기술분야의 숙련자에게 명백한 바와 같이 임의의 적합한 방법 또는 시스템을 사용하여 달성될 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 i) NRP-1과 선택적으로 상호작용할 수 있는 결합 파트너를 사용함으로써 자동화된 슬라이드-염색 시스템에 의해 수득된 조직의 하나 이상의 면역염색된 절편을 제공하는 단계, ii) 고해상도 스캔 캡처에 의해 단계 i)의 슬라이드의 디지털화를 진행하는 단계, iii) 디지털 사진에서 조직 절편의 슬라이스를 탐지하는 단계, iv) 동일한 표면을 가진 균일하게 분포된 단위를 가진 크기 참조 그리드를 제공하는 단계로, 상기 그리드는 분석될 조직 절편의 크기에 맞게 조정되는 것인 단계, 및 v) 각 단위에서 강도 또는 염색된 세포의 절대 수를 탐지, 정량화 및 측정하는 단계로 이루어지는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 CD8의 발현 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 종양 조직 샘플에서 CD8+ NRP-1+ 세포의 밀도를 결정하는 단계를 포함한다.
다중 조직 분석 기술은 종양 조직 샘플(예: NRP-1 및 CD8)에서 여러 단백질을 정량화하는데 특히 유용하다. 이러한 기술은 단일 종양 조직 샘플에서 최소 5개 또는 최소 10개 또는 그 이상의 바이오마커가 측정되게 허용하여야 한다. 또한, 바이오마커의 국소화를 보존하고 암성 및 비-암성 세포에서 바이오마커의 존재를 구별할 수 있는 기술이 유리하다. 이러한 방법은 예를 들어, 미국 특허 번호 6,602,661, 6,969,615, 7,214,477 및 7,838,222; 미국 공개 특허 번호 2011/0306514(본 명세서에 참고로 포함됨); 및 Chung & Hewitt, Meth Mol Biol, Prot Blotting Detect, Kurlen & Scofield, eds. 536: 139-148, 2009에 교시된 층상 면역조직화학(L-IHC), 층상 발현 스캐닝(LES) 또는 다중 조직 면역 블롯팅(MTI)을 포함하고, 각 참고문헌은 층상 및 블롯팅된 막, 종이, 필터 등에 조직 절편의 최대 8개, 최대 9개, 최대 10개, 최대 11개 또는 그 이상의 이미지를 만드는 방법을 교시한다. L-IHC/MTI 공정을 수행하는데 유용한 코팅된 막은 20/20 GeneSystems, Inc.(메릴랜드 주, 록빌 소재)에서 입수가능하다.
일부 실시양태에서, L-IHC 방법은 신선하거나 보존된 임의의 다양한 조직 샘플에 대해 수행될 수 있다. 샘플은 10% 정상 완충 포르말린에 일상적으로 고정되고 병리학과에서 처리된 코어 바늘 생검을 포함하였다. 표준 5 ㎛ 두께의 조직 절편이 조직 블록으로부터 L-IHC에 사용된 충전된 슬라이드 상으로 절단되었다. 따라서, L-IHC는 조직 "이미지"의 사본을 본질적으로 생성하기 위해 조직 절편에서 복수의 생체친화성-코팅된 막으로 전달된 분자의 사본을 얻음으로써 조직 절편에서 다중 마커의 테스트를 가능하게 한다. 파라핀 절편의 경우, 조직 절편은 해당 기술분야에 공지된 바와 같이 탈파라핀화되어, 예를 들어 절편을 자일렌 또는 NEO-CLEAR®와 같은 자일렌 대체물 및 등급화된 에탄올 용액에 노출시킨다. 절편은 파파인, 트립신, 프로테이나제 K 등과 같은 프로테이나제로 처리될 수 있다. 그 후, 0.4 ㎛ 직경의 기공을 가진 10 ㎛ 두께의 코팅된 폴리머 백본의 복수 시트를 포함하는 막 기판의 스택은, 예를 들어 조직 분자, 예컨대 단백질을 채널로 나르기 위해, 스택을 통해 조직 절편에 배치된다. 유체 및 조직 분자의 이동은 본질적으로 막 표면에 수직이 되도록 구성된다. 절편의 샌드위치, 멤브레인, 스페이서 페이퍼, 흡수 페이퍼, 무게 등은 조직으로부터 멤브레인 스택으로 분자의 이동을 용이하게 하기 위해 열에 노출될 수 있다. 조직의 단백질의 일부는 스택의 각 생체친화성-코팅된 막에 포획된다(20/20 GeneSystems, Inc., Rockville, MD에서 입수가능함). 따라서, 각 막은 조직의 사본을 포함하고, 단일 조직 절편에서 수행되는 마커 프로필의 개방형 확장을 가능하게 하는 표준 면역 블롯팅 기술을 사용하여 다른 바이오마커에 대해 프로브될 수 있다. 단백질의 양이 조직으로부터 스택에서 더 먼 막에서 더 낮을 수 있기 때문에, 예를 들어 조직 샘플에서 분자의 다른 양, 조직 샘플에서 방출된 분자의 다른 이동성, 막으로 분자의 다른 결합 친화도, 전달 길이 등, 값의 정규화, 제어 실행, 조직 분자의 전달 수준 평가 등이 절차에 포함되어, 막 내, 막 사이 및 막 중에서 발생하는 변화를 위해 수정하기 위한 절차에 포함될 수 있다. 따라서 총 단백질은 표준 시약 및 방법을 사용하여 단백질과 같은 허용가능한 분자를 비오틴화한 다음, 표지된 아비딘 또는 스트렙타비딘에 막을 노출시켜 묶인 비오틴을 드러내는 것; 해당 기술분야에 공지된 바와 같이, Blot fastStain, Ponceau Red, brilliant blue stains 등과 같은 단백질 염색과 같이 단백질을 정량화하는 모든 수단을 사용하여 막 별로 측정할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 바이오마커를 측정하기 위해 MTI(Multiplex Tissue Imprinting) 기술을 사용하고, 여기서 방법은 다중 바이오마커, 일부 경우에 적어도 6개의 바이오마커를 허용함으로써 귀중한 생검 조직을 보존한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 일부로서 또한 사용될 수 있는 대안적인 다중 조직 분석 시스템이 존재한다. 이러한 기술 중 하나는 질량 분석-기반 SRM(Selected Reaction Monitoring) 분석 시스템(OncoPlexDx (Rockville, MD)에서 입수가능한 "액체 조직")이다. 이 기술은 미국 특허 번호 7,473,532에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 GE 글로벌 리서치(뉴욕 주, 니스카유나)에 의해 개발된 다중 IHC 기술을 이용하였다. 이 기술은 미국 공개 특허 번호 2008/0118916 및 2008/0118934에 개시되어 있다. 여기에서, 형광 프로브를 샘플에 결합한 다음 신호 탐지하는 단계, 프로브의 비활성화 단계, 프로브를 다른 표적에 결합, 탐지 및 비활성화하는 단계, 및 모든 표적이 탐지될 때까지 이 과정을 계속하는 단계를 포함하여 여러 표적을 포함하는 생물학적 샘플에 대해 수행된다.
일부 실시양태에서, 다중 조직 이미징이 신호가 다중스펙트럼 이매진 시스템으로 측정될 수 있는 형광(예를 들어, 형광단 또는 퀀텀 닷)을 사용할 때 수행될 수 있다. 다중 스펙트럼 이미징은 이미지의 각 픽셀에서 분광 정보가 수집되고 결과 데이터를 스펙트럼 이미지 처리 소프트웨어로 분석하는 기술이다. 예를 들어, 시스템은 전자적으로 그리고 연속적으로 선택가능한 상이한 파장에서 일련의 이미지를 촬영한 다음, 이러한 데이터를 처리하도록 설계된 분석 프로그램과 함께 활용할 수 있다. 따라서 스펙트럼 곡선이 다른 것을 조건으로, 염료의 스펙트럼이 매우 겹치거나, 또는 그들이 공동-국소화되거나, 또는 샘플의 동일한 지점에서 발생하는 때조차, 시스템은 다중 염료로부터 동시에 정량 정보를 얻을 수 있다. 많은 생물학적 물질이 스스로 발광하거나, 또는 고에너지 빛에 의해 여기될 때 저에너지 빛을 방출한다. 이 신호는 더 낮은 컨트라스트 이미지 및 데이터를 야기할 수 있다. 다중스펙트럼 이미징 성능이 없는 고민감성 카메라는 형광 신호와 함께 자가형광 신호만 증가시킨다. 다중스펙트럼 이미징은 조직으로부터 자가형광을 혼합하지 않거나 분리하여, 달성가능한 신호-대-잡음 비를 높일 수 있다. 간단하게, 정량화는 다음 단계에 의해 수행될 수 있다: i) 환자로부터 얻은 종양 조직 마이크로어레이(TMA)를 제공하는 단계, ii) TMA 샘플은 관심있는 NRP-1 단백질(들)의 특이성을 가진 항-항체로 염색되는 단계, iii) TMA 슬라이드는 상피 세포 마커로 추가로 염색되어 종양 및 간질의 자동 세분화를 지원하는 단계, iv) TMA 슬라이드는, 강력한 패턴 인식 알고리즘을 통해 특정 조직을 탐지, 정량화 및 세분화(segmentation)를 허용하는 다중스펙트럼 이미징 시스템을 사용하여 스캔되는 단계, v) 스캔된 이미지는 자동화된 이미지 분석 소프트웨어(예: Perkin Elmer Technology)를 사용하여 처리되는 단계. 기계 학습 알고리즘은 전형적으로 간질에서 종양을 세분화하고 표지된 세포를 식별하도록 이전에 훈련되었다.
일부 실시양태에서, NRP-1의 발현 수준은 NRP-1을 암호화하는 mRNA의 양을 결정함으로써 결정된다. mRNA의 양을 결정하는 방법은 해당 기술분야에 잘 알려져있다. 예를 들어 샘플(예: 환자로부터 준비된 세포 또는 조직)에 함유된 핵산은 먼저 표준 방법, 예를 들어 용해 효소 또는 화학 용액을 사용하여 추출되거나, 제조업체의 지침에 따라 핵산-결합 수지로 추출된다. 추출된 mRNA는 혼성화(예: 노던 블롯 분석, 인시투(in situ) 혼성화) 및/또는 증폭(예: RT-PCR)에 의해 탐지된다. 증폭의 다른 방법은 리가아제 연쇄 반응(LCR), 전사-매개 증폭(TMA), 가닥 변위 증폭(SDA) 및 핵산 서열 기반 증폭(NASBA)을 포함한다.
적어도 10개의 뉴클레오타이드를 가지고 본 명세서에서 관심있는 mRNA에 대한 서열 상보성 또는 상동성을 나타내는 핵산은, 혼성화 프로브 또는 증폭 프라이머로서 유용성을 찾는다. 이러한 핵산은 동일할 필요는 없지만, 전형적으로 상응하는 크기의 상동 영역과 적어도 약 80% 동일하고, 보다 바람직하게는 85% 동일하며, 훨씬 더 바람직하게는 90-95% 동일하다는 것이 이해된다. 일부 실시양태에서, 혼성화를 탐지하기 위해, 탐지가능한 표지와 같은, 적절한 수단과 조합하여 핵산을 사용하는 것이 유리할 것이다.
전형적으로, 핵산 프로브는 예를 들어 개시된 프로브를 사용하여 표적 핵산 분자의 탐지를 허용하기 위해 하나 이상의 표지를 포함한다. 인시투 혼성화 절차와 같은 다양한 응용에서, 핵산 프로브는 표지(예: 탐지가능한 표지)를 포함한다. "탐지가능한 표지"는 샘플에서 프로브(특히 결합 또는 혼성화된 프로브)의 존재 또는 농도를 나타내는 탐지가능한 신호를 생성하는데 사용할 수 있는 분자 또는 물질이다. 따라서, 표지된 핵산 분자는 샘플에서 표적 핵산 서열(예를 들어, 게놈 표적 핵산 서열)(표지된 고유하게 특이적인 핵산 분자가 결합되거나 혼성화됨)의 존재 또는 농도에 대한 지표를 제공한다. 하나 이상의 핵산 분자와 연관된 표지(예를 들어, 개시된 방법에 의해 생성된 프로브)는 직접 또는 간접적으로 탐지될 수 있다. 표지는 광자(무선 주파수, 마이크로파 주파수, 적외선 주파수, 가시 주파수 및 자외선 주파수 광자를 포함함)의 흡수, 방출 및/또는 산란을 포함하는 임의의 알려진 또는 아직 발견되지 않은 메커니즘으로 탐지될 수 있다. 탐지가능한 표지는 착색, 형광, 인광 및 발광 분자 및 물질, 탐지가능한 차이를 제공하기 위해 한 물질을 다른 물질로 변환(예: 무색 물질을 착색된 물질로 또는 그 반대로 변환함으로써, 또는 침전물 생성하거나, 또는 샘플 탁도를 증가시킴으로써)하는 촉매(예: 효소), 항체 결합 상호작용에 의해 탐지될 수 있는 합텐, 상자성 및 자성 분자 또는 물질을 포함한다.
탐지가능한 표지의 특정 예는 형광 분자(또는 형광색소)가 있다. 많은 형광색소가 해당 기술분야의 숙련자에게 알려져 있고, 예를 들어 Life Technologies(이전 Invitrogen)로부터, 예를 들어 The Handbook - A Guide to Fluorescent Probes and Labeling Technologies를 참조하여 선택될 수 있다. 핵산 분자(예: 고유한 특이적 결합 영역)에 부착될 수 있는(예를 들어, 화학적으로 접합될 수 있는) 특정 형광단의 예는, Nazarenko 등의 미국 특허 번호 5,866,366에 제공되고, 예컨대 4-아세트아미도-4'-이소티오시아나토스틸벤-2,2'-디설폰산, 아크리딘 및 유도체, 예컨대 아크리딘 및 아크리딘 이소티오시아네이트, 5-(2'-아미노에틸)아미노나프탈렌-1-설폰산(EDANS), 4-아미노-N-[3비닐설포닐)페닐]나프탈이미드-3,5-디설포네이트(루시퍼 옐로우 VS), N-(4-아닐리노-1-나프틸)말레이미드, 안트라닐아미드, 브릴리언트 옐로우, 쿠마린 및 유도체, 예컨대 7-아미노-4-메틸 쿠마린(AMC, 쿠마린 120), 7-아미노-4-트라이플루오로메틸쿨루아린(쿠마린 151); 시아노신; 4',6-디아미니디노-2-페닐인돌(DAPI); 5',5"-디브로모피로갈롤-설폰프탈레인(브로모피로 갈롤 레드); 7-디에틸아미노-3-(4'-이소티오시아네이토페닐)-4-메틸쿠마린; 디에틸렌트라이아민 펜타아세테이트; 4,4'-디이소티오시아네이토디하이드로-스틸벤 -2,2'-디설폰산; 4,4'-디이소티오시아나토-스틸벤-2,2'-디설푸르산; 5-[디메틸아미노]나프탈렌-1-설포닐 클로라이드(DNS, 댄실 클로라이드); 4-(4'-디메틸아미노페닐아조)벤조산(DABCYL); 4-디메틸아미노페닐아조페닐-4'-이소티오시아네이트(DABITC), 에오신 및 유도체, 예컨대 에오신 및 에오신 이소티오시아네이트; 에리트로신 및 유도체, 예컨대 에리트로신 B 및 에리트로신 이소티오시아네이트; 에티듐; 플루오레세인 및 유도체, 예컨대 5-카르복시플루오레세인(FAM), 5-([4,6-디클로로트라이아진-2-일]아미노)플루오레세인(DTAF), 2'7'-디메톡시-4'5'-디클로로-6-카르복시플루오레세인(JOE), 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC), 및 QFITC Q(RITC); 2',7'-디플루오로플루오레세인(OREGON GREEN®); 플루오레스카민; IR144; IR1446; 말라카이트 그린 이소티오시아네이트; 4-메틸럼벨리페론; 오르토 크레솔프탈레인; 니트로티로신; 파라로사닐린; 페놀 레드; B-피코에리트린; o-프탈디알데히드; 피렌 및 유도체, 예컨대 피렌, 피렌 부티레이트 및 석신이미딜 1-피렌 부티레이트; 리액티브 레드 4(시바크론 브릴리언트 레드 3B-A); 로다민 및 유도체, 예컨대 6-카르복시-X-로다민(ROX), 6-카르복시로다민(R6G), 리사민 로다민 B 설포닐 클로라이드, 로다민(Rhod), 로다민 B, 로다민 123, 로다민 X 이소티오시아네이트, 로다민 그린, 설포로다민 B, 설포로다민 101 및 설포로다민 101의 설포닐 클로라이드 유도체(텍사스 레드); N,N,N',N'-테트라메틸-6-카르복시로다민(TAMRA); 테트라메틸 로다민; 테트라메틸 로다민 이소티오시아네이트(TRETC); 리보플라빈; 로솔산 및 테르븀 킬레이트 유도체. 다른 적합한 형광단은 약 617mm에서 방출하는 티올-반응성 유로퓸 킬레이트(Heyduk and Heyduk, Analyt. Biochem. 248: 216-27, 1997; J. Biol. Chem. 274: 3315-22, 1999)뿐만 아니라 GFP, 리사민TM, 디에틸아미노쿠마린, 플루오레세인 클로로트라이아지닐, 나프토플루오레세인, 4,7-디클로로로다민 및 잔텐(Lee 등의 미국 특허 번호 5,800,996에 개시됨) 및 이의 유도체를 포함한다. 해당 기술분야의 숙련자에게 공지된 다른 형광단, 예를 들어 Life Technologies(Invitrogen; Molecular Probes (Eugene, Oreg.))에서 입수가능한 것들을 ALEXA FLUOR® 시리즈 염료(예를 들어, 미국 특허 번호 5,696,157, 6,130,101 및 6,716,979에서 개시된 바와 같이), BODIPY 시리즈의 염료(디피로메텐보론 디플루오라이드 염료, 예를 들어 미국 특허 번호 4,774,339, 5,187,288, 5,248,782, 5,274,113, 5,338,854, 5,451,663 및 5,433,896에 개시된 바와 같음), 캐스케이드 블루(미국 특허 번호 5,132,432에 개시된 설폰화된 피렌의 아민 반응성 유도체) 및 마리나 블루(미국 특허 번호 5,830,912)를 포함하는 형광단도 사용될 수 있다.
전술한 형광색소에 더하여, 형광 표지는 반도체 나노결정, 예를 들어 QUANTUM DOTTM(예를 들어, Life Technologies(QuantumDot Corp, Invitrogen Nanocrystal Technologies, Eugene, Oreg.)에서 입수됨; 또한, 미국 특허 번호 6,815,064; 6,682,596; 및 6,649,138 참조)과 같은 형광 나노입자일 수 있다. 반도체 나노결정은 크기-의존성 광학적 및/또는 전기적 특성을 가진 미세한 입자이다. 반도체 나노결정이 1차 에너지 원으로 조명될 때, 에너지의 2차 방출이 반도체 나노결정에 사용된 반도체 물질의 핸드갭(handgap)에 해당하는 주파수로 발생한다. 이 방출은 특정 파장 또는 형광의 착색된 빛으로 탐지될 수 있다. 상이한 스펙트럼 특성을 가진 반도체 나노결정은 예를 들어, 미국 특허 번호 6,602,671에 기재되어있다. 반도체 나노결정은, 예를 들어, Bruchez et al., Science 281: 20132016, 1998; Chan et al., Science 281: 2016-2018, 1998; 및 미국 특허 번호 6,274,323에 기재된 기술에 의해 다양한 생물학적 분자(dNTP 및/또는 핵산 포함) 또는 기질에 결합될 수 있다. 다양한 조성물의 반도체 나노결정의 형성은, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,927,069; 6,914,256; 6,855,202; 6,709,929; 6,689,338; 6,500,622; 6,306,736; 6,225,198; 6,207,392; 6,114,038; 6,048,616; 5,990,479; 5,690,807; 5,571,018; 5,505,928; 5,262,357 및 미국 특허 공개 번호 2003/0165951 및 PCT 공개 번호 99/26299(1999년 5월 27일 공개)에 개시되어 있다. 상이한 스펙트럼 특성에 기반하여 식별가능한 반도체 나노결정의 개별 집단이 생성될 수 있다. 예를 들어, 반도체 나노결정은 조성, 크기 또는 크기 및 조성에 기반하여 상이한 색상의 빛을 방출하도록 생산될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 개시된 프로브에서 형광 표지로 적합한, 크기에 기반한 다른 파장(565mn, 655mn, 705mn 또는 800mn 방출 파장)에서 빛을 방출하는 퀀텀 닷은 Life Technologies(Carlsbad, Calif)로부터 입수가능하다. 추가적인 표지는, 예를 들어 방사성동위원소(예: 3H), 금속 킬레이트, 예컨대 Gd3+와 같은 방사성 또는 상자성 금속 이온의 DOTA 및 DPTA 킬레이트, 및 리포솜을 포함한다. 핵산 분자와 함께 사용될 수 있는 탐지가능한 표지는 또한 효소, 예를 들어 호스래디쉬 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 산성 포스파타제, 글루코스 옥시다제, 베타-갈락토시다제, 베타-글루쿠로니다제, 또는 베타-락타마제를 포함한다. 대안적으로, 효소는 금속조직학적 탐지 계획에 사용될 수 있다. 예를 들어, SISH(silver in situ hyhridization) 절차는 혼성화된 게놈 표적 핵산 서열의 식별 및 위치 파악을 위한 금속조직학적 탐지 계획을 포함한다. 금속조직학적 탐지 방법은 알칼리성 포스파타제와 같은 효소를 수용성 금속 이온 및 효소의 산화환원-불활성 기질과 함께 사용하는 것을 포함한다. 기질은 효소에 의해 산화환원-활성제로 전환되고, 산화환원 활성제는 금속 이온을 환원시켜 탐지가능한 침전물을 형성하게 한다(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0100976, PCT 공개 번호 2005/003777 및 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0265922 참조하라). 금속조직학적 탐지 방법은 또한 수용성 금속 이온, 산화제 및 환원제와 함께 산화환원 효소(예: 호스래디쉬 퍼옥시다제)를 사용하여, 다시 탐지가능한 침전물을 형성하는 것을 포함한다(예를 들어, 미국 특허 번호 6,670,113 참조하라).
개시된 방법을 사용하여 제조된 프로브는 ISH 절차(예: 형광 인시투 혼성화(FISH), 발색성 인시투 혼성화(CISH) 및 은 실버 인시투 혼성화(SISH)) 또는 비교 게놈 혼성화(CGH)와 같이 핵산 탐지에 사용될 수 있다.
인시투 혼성화(ISH)는 중기(metaphase) 또는 간기(interphase) 염색체 제제(예: 슬라이드에 장착된 세포 또는 조직 샘플)의 맥락에서 표적 핵산 서열(예: 게놈 표적 핵산 서열)을 포함하는 샘플을 표지된 표적 핵산 서열(예를 들어, 게놈 표적 핵산 서열)에 특이적으로 혼성화되거나 특이적인 표지된 프로브와 접촉시키는 단계를 포함한다. 슬라이드는, 예를 들어 균일한 혼성화를 방해할 수 있는 파라핀 또는 기타 물질을 제거하기 위해 선택적으로 전처리된다. 샘플 및 프로브는 둘 다 예를 들어 이중 가닥 핵산을 변성시키기 위해 가열에 의해 처리된다. 프로브(적절한 혼성화 완충액에 제형화됨) 및 샘플은 혼성화가 일어나도록 허용된(전형적으로 평형에 도달하기 위해) 충분한 시간 동안 조건 하에서 결합된다. 염색체 제제는 세척되어 여분의 프로브를 제거하고, 염색체 표적의 특이적 표지의 탐지는 표준 기술을 사용하여 수행된다.
예를 들어, 비오틴화된 프로브는 플루오레세인-표지된 아비딘 또는 아비딘-알칼리성 포스파타제를 사용하여 탐지될 수 있다. 형광색소 탐지를 위해, 형광색소는 직접 탐지될 수 있거나 샘플은 예를 들어 FITC(플루오레세인 이소티오시아네이트)-접합된 아비딘과 함께 배양될 수 있다. FITC 신호의 증폭은 필요한 경우 비오틴-접합된 염소 항아비딘 항체와의 배양, 세척 및 FITC-접합된 아비딘과 두 번째 배양에 의해 영향을 받을 수 있다. 효소 활성에 의한 탐지를 위해, 샘플은 예를 들어 스트렙타비딘과 함께 배양되고, 세척되고, 비오틴-접합된 알칼리성 포스파타제와 함께 배양되고, 다시 세척되고, 사전-평형화될 수 있다(예를 들어, 알칼리성 포스파타제(AP) 완충액에서). 인시투 혼성화 절차에 대한 일반적인 설명은, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,888,278을 참조하라.
FISH, CISH 및 SISH에 대한 수많은 절차가 해당 기술분야에 알려져 있다. 예를 들어, FISH를 수행하는 절차는 미국 특허 번호 5,447,841; 5,472,842; 및 5,427,932; 및 예를 들어, Pirlkel et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 83: 2934-2938, 1986; Pinkel et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 85: 9138-9142, 1988; 및 Lichter et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 85: 9664-9668, 1988에 개시되어 있다. CISH는 예를 들어, Tanner et al, Am. .1. Pathol. 157: 1467-1472, 2000 및 미국 특허 번호 6,942,970에 개시되어 있다. 추가적인 탐지 방법은 미국 특허 번호 6,280,929에 제공된다.
민감성, 분해능 또는 기타 바람직한 특성을 개선하기 위해 FISH, CISH 및 SISH 절차와 함께 다양한 시약 및 탐지 계획이 사용될 수 있다. 위에서 설명한 것처럼, 형광체(형광 염료 및 QUANTUM DOTS®를 포함함)로 표지된 프로브는 FISH를 수행할 때 직접 광학적으로 탐지될 수 있다. 대안적으로, 프로브는 비형광 분자, 예컨대 합텐(비오틴, 디곡시게닌, DNP 및 다양한 옥사졸, 피라졸, 티아졸, 니트로아릴, 벤조푸라잔, 트라이테르펜, 우레아, 티오우레아, 로테논, 쿠마린, 쿠마린-계 화합물, 포도필로톡신, 포도필로톡신-계 화합물 및 이들의 조합), 리간드 또는 기타 간접적으로 탐지가능한 모이어티로 표지될 수 있다. 이어서, 이러한 비-형광 분자(및 그들이 결합하는 표적 핵산 서열)로 표지된 프로브는, 샘플(예: 프로브가 결합된 세포 또는 조직 샘플)을 표지된 탐지 시약, 예컨대 선택된 합텐 또는 리간드에 특이적인 항체(또는 수용체, 또는 다른 특이적 결합 파트너)와 접촉시켜 탐지될 수 있다. 탐지 시약은 형광단(예: QUANTUM DOT®) 또는 다른 간접적으로 탐지가능한 모이어티로 표지될 수 있거나, 하나 이상의 추가적인 특이적 결합제(예: 2차 또는 특이적 항체)와 접촉될 수 있으며, 이는 형광단으로 표지될 수 있다.
다른 예에서, 프로브 또는 특이적 결합제(예: 항체, 예를 들어 1차 항체, 수용체 또는 기타 결합제)는 형광성 또는 발색성 조성물을 탐지가능한 형광성, 착색된, 또는 다르게 탐지가능한 신호(예: SISH에서 탐지가능한 금속 입자의 증착에서와 같이)로 전환할 수 있는 효소로 표지된다. 위에서 언급된 바와 같이, 효소는 링커를 통해 관련 프로브 또는 탐지 시약에 직접 또는 간접적으로 부착될 수 있다. 적합한 시약(예: 결합 시약) 및 화학(예: 링커 및 부착 화학)의 예는 미국 특허 출원 공개 번호 2006/0246524; 2006/0246523 및 2007/0117153에 개시되어 있다.
해당 기술분야의 숙련자는 표지된 프로브-특이적 결합제 쌍을 적절하게 선택함으로써 다중 탐지 계획이 생성되어 단일 분석(예: 단일 세포 또는 조직 샘플 또는 하나 이상의 세포 또는 조직 샘플)에서 다중 표적 핵산 서열(예: 게놈 표적 핵산 서열)의 탐지를 용이하게 할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 첫 번째 표적 서열에 해당하는 첫 번째 프로브는 비오틴과 같은 첫 번째 합텐으로 표지될 수 있는 반면 두 번째 표적 서열에 해당하는 두 번째 프로브는 DNP와 같은 두 번째 합텐으로 표지될 수 있다. 샘플을 프로브에 노출시킨 후, 결합된 프로브는 샘플을 첫 번째 특이적 결합제(이 경우 첫 번째 형광단으로 표지된 아비딘, 예를 들어, 스펙트럼으로 구별되는 첫 번째 QUANTUM DOT®, 예를 들어, 585 mm에서 방출함) 및 두 번째 특이적 결합제(이 경우에는 항-DNP 항체 또는 두 번째 형광단(예: 705 mm에서 방출하는 두 번째 스펙트럼으로 구별되는 QUANTUM DOT®)으로 표지된 항체 단편)와 접촉시킴으로써 탐지될 수 있다. 추가적인 프로브/결합제 쌍은 다른 스펙트럼으로 구별되는 형광단을 사용하여 다중 탐지 계획에 추가될 수 있다. 직접 및 간접(1단계, 2단계 또는 그 이상)의 다양한 변형이 구상될 수 있으며, 모두 개시된 프로브 및 분석의 맥락에서 적합하다.
프로브는 전형적으로 길이가 10 내지 1000개 뉴클레오타이드, 예를 들어 10 내지 800개, 보다 바람직하게는 15 내지 700개, 전형적으로 20 내지 500개의 단일 가닥 핵산을 포함한다. 프라이머는 전형적으로, 증폭될 관심 핵산과 완벽하게 또는 거의 완벽하게 일치하도록 설계된 길이가 10 내지 25개의 뉴클레오타이드인, 더 짧은 단일 가닥 핵산이다. 프로브와 프라이머는 그들이 혼성화하는 핵산에 "특이적"이고, 즉 그들은 바람직하게 높은 엄격한 혼성화 조건 하에서 혼성화한다(가장 높은 용융 온도 Tm에 해당함, 예를 들어 50% 포름아미드, 5x 또는 6x SCC. SCC는 0.15M NaCl, 0.015 M Na-시트레이트임).
상기 증폭 및 탐지 방법에서 사용된 핵산 프라이머 또는 프로브는 키트로 조립될 수 있다. 이러한 키트는 컨센서스 프라이머(consensus primer)와 분자 프로브를 포함한다. 바람직한 키트는 증폭이 발생했는지 확인하는데 필요한 구성요소를 또한 포함한다. 키트는 또한 예를 들어 PCR 완충액 및 효소; 양성 대조군 서열, 반응 제어 프라이머; 및 특정 서열을 증폭 및 탐지하기 위한 지침을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 난구 세포(cumulus cell)로부터 추출된 총 RNA를 제공하는 단계 및 RNA를 특정 프로브에 대해 증폭 및 혼성화, 보다 특히 정량적 또는 반-정량적 RT-PCR에 의해, 수행하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 수준은 DNA 칩 분석에 의해 결정된다. 이러한 DNA 칩 또는 핵산 마이크로어레이는 기판에 화학적으로 부착된 상이한 핵산 프로브로 구성되며, 이는 마이크로칩, 유리 슬라이드 또는 마이크로스피어 크기의 비드일 수 있다. 마이크로칩은 폴리머, 플라스틱, 수지, 다당류, 실리카 또는 실리카-계 재료, 탄소, 금속, 무기 유리 또는 니트로셀룰로오스로 구성될 수 있다. 프로브는 약 10개 내지 약 60개 염기쌍일 수 있는 cDNA 또는 올리고뉴클레오타이드와 같은 핵산을 포함한다. 수준을 결정하기 위해, 선택적으로 역전사를 처음으로 받은 테스트 환자로부터 샘플은 표지되고 혼성화 조건에서 마이크로어레이와 접촉되어, 마이크로어레이 표면에 부착된 프로브 서열에 상보적인 표적 핵산 사이에 복합체의 형성을 야기한다. 그 다음, 표지된 혼성화 복합체는 탐지되고 정량화되거나 반 정량화될 수 있다. 표지화는 다양한 방법으로, 예를 들어 방사성 또는 형광 표지를 사용함으로써, 달성될 수 있다. 마이크로어레이 혼성화 기술의 많은 변종이 해당 기술분야의 숙련자에게 이용가능하다(예를 들어 Hoheisel, Nature Reviews, Genetics, 2006, 7: 200-210의 리뷰 참조하라).
일부 실시양태에서, nCounter® 분석 시스템은 고유 유전자 발현을 탐지하기 위해 사용된다. nCounter® 분석 시스템의 근거는 분석될 각 핵산 표적에 할당된 고유 코드이다(국제 특허 출원 공개 번호 WO 08/124847, 미국 특허 번호 8,415,102 및 Geiss et al. Nature Biotechnology. 2008. 26(3): 317-325; 그 내용은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함됨). 코드는 분석될 각 표적에 대해 고유한 바코드를 생성하는 정리된 일련의 착색된 형광점으로 구성된다. 한 쌍의 프로브는 각 DNA 또는 RNA 표적, 비오틴화된 캡처 프로브 및 형광 바코드를 운반하는 리포터 프로브에 대해 설계된다. 이 시스템은 본 명세서에서 나노리포터 코드 시스템이라고도 한다. 특정 리포터 및 캡처 프로브는 각 표적에 대해 합성된다. 리포터 프로브는 제 1 신호를 구성하는 빛을 방출하는 하나 이상의 표지 단량체가 부착된 적어도 하나의 제 1 표지 부착 영역; 제 2 신호를 구성하는 광을 방출하는 하나 이상의 표지 단량체가 부착된 제 1 표지 부착 영역과 중첩되지 않는 적어도 제 2 표지 부착 영역; 및 제 1 표적-특이적 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 각각의 서열 특이적 리포터 프로브는 하나 이하의 유전자에 혼성화할 수 있는 표적 특이적 서열을 포함하고, 적어도 3개 또는 적어도 4개의 표지 부착 영역을 선택적으로 포함하며, 상기 부착 영역은 빛을 방출하는 하나 이상의 표지 단량체를 포함하며, 적어도 제 3 신호, 또는 적어도 제 4 신호를 각각 구성한다. 포획 프로브는 제 2 표적-특이적 서열; 및 첫 번째 친화도 태그를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 포획 프로브는 또한 하나 이상의 표지 부착 영역을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 리포터 프로브의 제 1 표적-특이적 서열 및 포획 프로브의 제 2 표적-특이적 서열은 탐지될 동일한 유전자의 상이한 영역에 혼성화한다. 리포터 및 포획 프로브는 모두 단일 혼성화 혼합물인 "프로브 라이브러리"로 풀링된다. 각 표적의 상대적 풍부도는 단일 다중 혼성화 반응에서 측정된다. 방법은 종양 조직 샘플을 프로브 라이브러리와 접촉시켜 샘플 내 표적의 존재가 프로브 쌍-표적 복합체를 생성하도록 하는 것을 포함한다. 그 다음, 복합물이 정제된다. 보다 구체적으로, 샘플은 프로브 라이브러리와 결합되고 용액에서 혼성화가 발생한다. 혼성화 후, 삼자로 이루어진(tripartite) 혼성화 복합체(프로브 쌍 및 표적)는 포획 및 리포터 프로브에 존재하는 범용 서열에 상보적인 올리고뉴클레오타이드에 연결된 자기 비드를 사용하여 2단계 절차로 정제된다. 이 이중 정제 과정은 그들이 최종적으로 제거되어 샘플의 결합 및 이미징을 방해하지 않기 때문에, 많은 과량의 표적-특이적 프로브를 사용하여 혼성화 반응을 완료할 수 있도록 허용한다. 모든 사후 혼성화 단계는 맞춤형 액체-처리 로봇(Prep Station, NanoString Technologies)에서 로봇 방식으로 처리된다. 정제된 반응은 전형적으로 프렙 스테이션(Prep Station)에 의해 샘플 카트리지의 개별 플로우 셀에 증착되고, 캡처 프로브를 통해 스트렙타비딘 코팅된 표면에 결합되고, 리포터 프로브를 연장하기 위해 전기 영동되고 고정된다. 처리 후, 샘플 카트리지는 완전 자동화된 이미징 및 데이터 수집 장치(디지털 분석기, NanoString Technologies)로 전송된다. 표적의 레벨은 각 샘플을 이미징에 의해 및 표적에 대한 코드가 탐지된 횟수를 카운팅하여 측정된다. 각 샘플에 대해 전형적으로 약 10mm2의 결합 표면을 나타내는 600개의 시야(FOV, fields-of-view)가 이미지화된다(1376 X 1024 픽셀). 전형적인 이미징 밀도는, 멀티플렉싱 정도, 샘플 입력량 및 전체 표적 풍부도에 따라, 시야 당 100-1200 카운트된 리포터이다. 데이터는 샘플 당 대상 당 카운트의 수를 나열하는 간단한 스프레드 시트 형식으로 출력된다. 이 시스템은 나노리포터와 함께 사용될 수 있다. 나노리포터에 관한 추가적인 개시는 국제 공개 번호 WO 07/076129 및 W007/076132, 및 미국 특허 공개 번호 2010/0015607 및 2010/0261026에서 찾을 수 있으며, 그 내용은 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 또한, 용어 핵산 프로브 및 나노리포터는 그 전문이 본 명세서에 참고로 포함된 국제 공개 번호 WO 2010/019826 및 미국 특허 공개 번호 2010/0047924에 개시된 합리적으로 설계된 것들(예를 들어, 합성 서열)을 포함할 수 있다.
유전자의 발현 수준은 절대 수준 또는 정규화된 수준으로 표현될 수 있다. 전형적으로, 수준은 환자의 암 단계를 결정하는데 관련이 없는 유전자, 예를 들어, 구성적으로 발현되는 하우스키핑 유전자의 발현과 비교하여 유전자의 절대 수준을 교정함으로써 정규화된다. 정규화에 적합한 유전자에는 액틴 유전자 ACTB, 리보솜 18S 유전자, GUSB, PGK1 및 TFRC와 같은 하우스키핑 유전자가 포함된다. 이 정규화는 한 샘플, 예를 들어 환자 샘플의 수준을, 다른 샘플과 비교하거나, 또는 다른 소스의 샘플 사이에 비교를 허용한다.
본 발명의 추가적인 목적은 i) 환자로부터 수득된 종양 조직 샘플에서 NRP-1 또는 세마포린-3A의 발현 수준을 결정하는 단계, ii) 사전결정된 참조 값과 단계 i)에서 결정된 발현 수준을 비교하는 단계, iii) 단계 i)에서 결정된 발현 수준이 사전결정된 참조 수준보다 낮을 때 환자에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 도면 및 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다. 그러나, 이러한 실시예 및 도면은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예:
요약:
예정 세포사 1(PD1; Programmed cell Death 1)과 같은 면역 체크포인트를 표적으로 하는 것은 고갈된(exhausted) CD8+ T 세포를 방출하여 항 종양 면역 반응을 회복시킴으로써 암 환자의 생존을 향상시켰다1,2. 그러나, 대부분의 환자는 재발하거나 면역 체크포인트 차단 요법에 불응한다. 뉴로필린-1(NRP1)은 신경계 및 혈관신생 배아 발달에 필요한 막 횡단 당단백질이다3,4. NRP1은 또한 여러 유형의 면역 세포에서 발현되며 면역학적 시냅스 형성, 활성화 및 종료에 관여한다5-7. NRP1은 대식세포와 Treg 활동을 조절하여 항 종양 면역 반응을 손상시킨다8-10. 여기서, 우리는 NRP1이 PD1+CD8+ T 세포의 세포용해 시냅스에서 모집되고 상호작용하고 PD-1 활동을 향상시키는 것을 보여준다. 마우스에서 Nrp1의 CD8+ T 세포 특이적 결실은 자발적 및 항 PD1 항체 항 종양 면역 반응을 개선한다. 마찬가지로, 인간 전이성 흑색종에서, 종양 침투 CD8+ T 세포에서의 NRP1의 발현은 항-PD1로 치료받은 환자의 나쁜 결과를 예측한다. 마지막으로, 항-NRP1 및 항-PD1 항체의 조합은 인간에서, 구체적으로는 종양 세포와 시냅스에서 CD8+ T 세포에서 TCR 신호전달을 증가시킴으로써 CD8+ T 세포 항 종양 반응에서 시너지 효과를 발휘한다.
결과:
비록 PD1이 고갈의 핵심 요소이지만, 이의 발현은 CD8+ T 세포에서 고갈 프로파일을 유도하기에 충분하지 않다. 예를 들어, 마우스 LCMV 클론 13 감염 모델에서, 유도된 대부분의 항원 특이적 CD8+ T 세포는 항원 철회 후 PD1 발현을 유지하면서 이들 CD8+ T 세포의 일부는 새로운 LCMV 항원 챌린지에 대해 사이토카인을 생산하는 능력을 유지한다11. 이 관찰은 잠재적인 추가 파트너의 참여를 시사한다. NRP1은 자율적으로 신호를 보낼 수 없고12, 시냅스 수준에서 활성화된 T 세포에서도 발현되기 때문에, 우리는 NRP1이 PD1 억제 활성에 관여할 수 있다고 가정하였다. 시험관 내 NRP1은 OVA 펩티드에 의해 구동된 활성화 후 쥐 CD8+ T 세포에서 발현되었으며, 이의 발현 강도는 항원 가용성과 양의 상관관계를 가졌다. 생체 내에서 CD8+ T 세포에서 NRP1의 발현을 조사하기 위해, 우리는 급성 또는 지속적인 항원 특이 면역화의 3가지 모델을 연구하였다. 이전에 보고된 바와 같이13,14, NRP1은 나이브 CD8+ T 세포에서 발현되지 않았다(데이터는 표시되지 않음). 대조적으로, 활성화된 특이적 CD8+ T 세포는 근육내 아데노-관련 바이러스-OVA 면역화(AAV-OVA) 후 NRP1을 발현시켰으며, 면역화 후 21 일째에 발현 피크가 있었다. NRP1은 LCMV 암스트롱 감염과 비교할 때 B16-OVA 종양 진행 모델( 도 1 )에서 마우스 특이적 항-OVA257 CD8+ TIL 및 LCMV 클론 13 바이러스 감염의 고갈 모델에서 특정 CD8+ T 세포에 의해 높게 발현되었다( 도 2 ).
생체 내 CD8+ T 세포에서 NRP1 발현의 역할을 추가로 연구하기 위해, 우리는 CD8CreTg 마우스와 Nrp1flox/flox 마우스를 육종하여 CD8+ T 세포가 Nrp1(CD8Nrp1KO)에 대해 특이적으로 무효화된 마우스 모델을 생성하였다. 정상 상태에서, CD8Nrp1KO 마우스에는 면역학적 표현형이 없었으며, 예상대로, CD8+ T 세포는 활성화시 NRP1을 발현하지 않았다. 항원 특이적 항 종양 면역 반응에서, 종양 성장은 대조군과 비교하여 CD8Nrp1KO 마우스에서 현저하게 감소하였다( 도 3 ). 따라서, CD8Nrp1KO 및 대조군 마우스의 종양 면역 미세환경 분석은 CD8Nrp1KO 마우스에서 CD8+ TIL 빈도의 증가를 보여주었다( 도 4 ). 이러한 결과는 CD8+ TIL상의 NRP1 발현이 항 종양 면역 반응의 음성 조절에 관여할 수 있음을 시사한다.
우리는 이전에 NRP1이 T 세포와 수지상 세포 사이의 면역학적 시냅스에 관여한다고 보고했기 때문에5, NRP1이 T 세포와 종양 세포 사이의 시냅스에 국소화될 수 있는지 조사하여, 이 특정 맥락에서 CD8+ TIL의 이펙터 기능에 관여할 수 있는지 조사하였다. 이 질문을 해결하기 위해, 우리는 동족 항원(OVA257)을 보유한 형질전환 TCR OT1 T 세포와 종양 세포(EL4-CFP 세포) 사이와 CD8Nrp1KO 마우스 또는 한배 새끼와 동종 종양 세포(A20 세포)의 활성화된 CD8+ T 세포 사이의 시냅스 모델을 개발하였다. 이들 모델에서, 세포 접합체의 영상 유세포 분석은 NRP1과 PD1이 활성화된 CD8+ T 세포와 종양 세포 사이의 시냅스에 함께 동원되었음을 보여주었다( 도 5-6 ).
이전에 PD1과 TCR의 클러스터링 및 공동 국소화가 PD-L1과 PD-1의 결합에 대한 반응으로 시냅스 접합부에서 낮은 수준의 포스포-ZAP70을 유도하는 데 중요하다고 보고되었으므로15,16, 이는 고갈 시냅스를 특징지으며, 우리는 NRP1이 시냅스에서 PD1 모집 및 기능에 관여하는지 조사하였다. 첫째, 면역 형광법에 의해, 생체 내에서 PD1과 NRP1이 마우스의 CD8+ TIL에서 공동 국소화되고(데이터는 표시되지 않음) NRP1이 인간 PD1+CD8+ TIL에서 특이적으로 발현됨을 보여주었다( 도 7 ). NRP1과 PD1 사이의 상호작용은 시험관 내 근접 결찰 분석(Duolink)에 의해 활성화된 마우스 CD8+ T 세포에서 입증되었다(데이터는 표시되지 않음). 공동 면역침전 실험을 수행하면서, 우리는 단백질 복합체에서 이러한 상호작용에 대한 추가 증거를 제공하였다(데이터는 표시되지 않음). CD8Nrp1KO CD8+ T 세포에서, 비록 PD1이 발현되었지만, 종양 세포가 있는 시냅스 내 국소화는 WT 마우스의 CD8+ T 세포에 비해 현저하게 감소하였다( 도 8 ). 따라서, 포스포-ZAP70은 대조군과 비교하여 종양 세포가 있는 시냅스에서 CD8Nrp1KO의 CD8+ T 세포에서 증가하였다( 도 9 ). 종합하면, 우리의 데이터는 NRP1이 CD8+ T 세포와 종양 세포 사이의 시냅스에서 모집 및 활성을 강화하는 PD1의 파트너임을 시사한다.
우리는 다음으로 마우스에서 NRP1의 고갈의 역할이 인간 CD8+ T 세포에서 사실인지 여부를 조사하였다. 인간 종양 미세환경 내에서, NRP1 발현은 CD8+ TIL, 특히 PD1+CD8+ T 세포에서 발견되었으며, 낮은 포스포-ZAP70 발현(포스포-ZAP70lowNRP1 +PD1+CD8+ TIL)을 갖는 PD1+CD8+ TIL의 서브세트를 확인하였다( 도 10 ). 동형접합 NRP1 돌연변이를 가진 환자는 지금까지 설명되지 않았으며, 이는 잠재적으로 자궁 내(in utero) 동형접합 NRP1 결실의 치사율 때문이다17. 그러나, 우리는 NRP1 유전자를 포함한 염색체 영역(10p11.22)의 이형접합체 결실로 인한 NRP1 반수체부족이 있는 독특한 환자를 확인할 수 있었다18. NRP1+/- 환자의 CD8+ T 세포는 포도상구균 장 독소 b(SEB) 초항원에 의한 시험관 내 활성화 후 CD25를 증식하고 발현하는 능력이 증가한다( 도 11-12 ). 더불어, 환자의 CD8+ T 세포 활성화의 증가는 항-PD1 항체와 조합하여 시너지 효과를 나타냈다.
PD1과 NRP1 간의 이러한 시너지 효과를 설명하기 위해, B16-OVA 종양 성장 마우스 모델에서 항-PD1 항체의 생체 내 효능을 평가하였다. 이 모델에서 이전에 보고된 바와 같이, 항-PD1 처리는 WT 마우스의 전체 생존에 영향을 미치지 않았다. 대조적으로, CD8Nrp1KO에서 마우스 생존의 상당한 증가가 관찰되었으며, 이는 강력한 시너지 효과를 나타내는 항-PD1 처리에서 더 두드러졌다( 도 13 ).
인간 암에서 NRP1의 역할을 평가하기 위해, 우리는 다음으로 항-PD1 요법으로 임상 시험에서 치료된 전이성 흑색종 암의 마이크로-어레이 데이터를 분석하는 인실리코(in silico) 연구를 수행하였다19( 도 14 ). 우리의 가설에 따르면, 치료 전 종양에서 NRP1의 낮은 발현은 환자의 전체 생존율 향상(p=0.040)과 관련이 있었다. NRP1은 CD8+ T 세포가 아닌 다른 세포에서 발현될 수 있기 때문에, 우리는 치료를 시작하기 전에 CD8+ TIL에서 NRP1의 발현에 따라, 항-PD1 요법으로 치료된 전이성 흑색종 환자 28명의 결과를 조사하였다. 우리의 가설에 따라, 우리는 NRP1+/highCD8+ TIL과 비교하여 NRP1-/lowCD8+ TIL을 가진 환자에서 가장 높은 완전 반응률(데이터는 표시되지 않음)과 무 재발 생존의 유의한 증가 추세를 발견하였다(p=0.042, 도 15 ). 종합하면, 우리의 데이터는 NRP1이 CD8+ TIL에서 PD1 활성을 강화함으로써 고갈의 새로운 행위자로 간주되어야 함을 보여준다.
마침내, 우리는 항-NRP1과 항-PD1 항체의 조합이 인간 항 종양 면역 반응에서 시너지 효과를 발휘한다는 것을 보여주었다. 실제로, 인간 활성화 CD8+ T 세포와 종양 세포(Raji) 사이의 생체 내 시냅스 모델에서, 조합은 항-PD1 항체 단독과 비교하여 CD8+ T 세포에서 포스포-ZAP70 발현(따라서 TCR 신호전달)의 증가를 유도하였다( 도 16 ).
논의:
NRP1은 선천성 면역과 적응성 면역 모두를 중단시키는 역할을 함으로써 종양에 대한 면역 반응에 이미 연루되어 있다8-10. 면역 체크포인트 요법은 암 환자에게 여러 번의 성공을 가져왔다1,2. 불행히도, 대부분의 환자는 면역 체크포인트 억제제의 조합을 사용해도 재발하거나 불응성이다20. 인간에서 우리의 관찰 데이터는 NRP1 억제가 항-PD1 효능을 향상시키는 잠재적인 치료 전략이 될 수 있음을 시사한다. 안전성과 관련하여, 항-PD1 요법과의 연관성을 평가한 마우스 실험에서 부작용이 보고되지 않았다(데이터는 표시되지 않음). 더욱이, 항-PD1로 B16-OVA 종양 세포를 치료한 CD8Nrp1KO 마우스는 자가면역 또는 염증성 표현형을 나타내지 않았다. 이 관찰은 NRP1 발현을 감소시킬 수 있는 약물 또는 CD8+ T 세포에서 NRP1과 PD1을 모두 차단하는 항체를 사용하는 것의 잠재적인 안전성을 주장한다.
여기서, 우리는 CD8+ T 세포에서 Nrp1의 특정 결실이 B16-OVA 종양을 갖는 마우스의 생존을 극적으로 향상시키고, 항-PD1 요법을 추가하여 잠재적인 치료를 한다고 보고한다. 더욱이, 우리는 항-NRP1 및 항-PD1 항체의 조합이 인간 CD8+ T 세포 항 종양 면역 반응에서 시너지 작용을 한다는 것을 보여주었다. 따라서, 우리의 데이터는 NRP1-결실 CD8+ CAR-T 세포를 단독으로 사용하거나 면역 체크포인트 억제제(예를 들어, 항-PD1 항체)와 함께 사용하는 전략이 CAR-T 세포의 효능을 개선하는 방법이 될 수 있음을 시사한다. 또한, 우리의 데이터는 이중 특이적 항-NRP1/PD1 항체가 면역 체크포인트 억제제(예를 들어, 항-PD1 항체)의 효능을 향상시키는 방법이 될 수 있음을 시사한다.
결론적으로, 우리는 NRP1을 시냅스 수준에서 PD-1 억제 효과를 강화하여 원래의 메커니즘을 통해 작용하는 새로운 면역 체크포인트로 확인하였으며, 우리의 데이터는 NRP1 단독 또는 면역 체크포인트 억제제(예를 들어, 항-PD1 항체)와 결합된 치료적 억제가 인간 암에서 종양 성장을 효율적으로 억제할 수 있다는 것을 강력하게 시사한다.
참고문헌:
본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 참고문헌은 본 발명이 속하는 최신 기술을 설명한다. 이들 참고문헌의 개시 내용은 본 발명에 참고로 포함된다.
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<400> 1
Met Glu Arg Gly Leu Pro Leu Leu Cys Ala Val Leu Ala Leu Val Leu
1 5 10 15
Ala Pro Ala Gly Ala Phe Arg Asn Asp Lys Cys Gly Asp Thr Ile Lys
20 25 30
Ile Glu Ser Pro Gly Tyr Leu Thr Ser Pro Gly Tyr Pro His Ser Tyr
35 40 45
His Pro Ser Glu Lys Cys Glu Trp Leu Ile Gln Ala Pro Asp Pro Tyr
50 55 60
Gln Arg Ile Met Ile Asn Phe Asn Pro His Phe Asp Leu Glu Asp Arg
65 70 75 80
Asp Cys Lys Tyr Asp Tyr Val Glu Val Phe Asp Gly Glu Asn Glu Asn
85 90 95
Gly His Phe Arg Gly Lys Phe Cys Gly Lys Ile Ala Pro Pro Pro Val
100 105 110
Val Ser Ser Gly Pro Phe Leu Phe Ile Lys Phe Val Ser Asp Tyr Glu
115 120 125
Thr His Gly Ala Gly Phe Ser Ile Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Arg Gly
130 135 140
Pro Glu Cys Ser Gln Asn Tyr Thr Thr Pro Ser Gly Val Ile Lys Ser
145 150 155 160
Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr Pro Asn Ser Leu Glu Cys Thr Tyr Ile
165 170 175
Val Phe Ala Pro Lys Met Ser Glu Ile Ile Leu Glu Phe Glu Ser Phe
180 185 190
Asp Leu Glu Pro Asp Ser Asn Pro Pro Gly Gly Met Phe Cys Arg Tyr
195 200 205
Asp Arg Leu Glu Ile Trp Asp Gly Phe Pro Asp Val Gly Pro His Ile
210 215 220
Gly Arg Tyr Cys Gly Gln Lys Thr Pro Gly Arg Ile Arg Ser Ser Ser
225 230 235 240
Gly Ile Leu Ser Met Val Phe Tyr Thr Asp Ser Ala Ile Ala Lys Glu
245 250 255
Gly Phe Ser Ala Asn Tyr Ser Val Leu Gln Ser Ser Val Ser Glu Asp
260 265 270
Phe Lys Cys Met Glu Ala Leu Gly Met Glu Ser Gly Glu Ile His Ser
275 280 285
Asp Gln Ile Thr Ala Ser Ser Gln Tyr Ser Thr Asn Trp Ser Ala Glu
290 295 300
Arg Ser Arg Leu Asn Tyr Pro Glu Asn Gly Trp Thr Pro Gly Glu Asp
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Thr Asn Pro Thr Asp Val Val Val Ala Val Phe Pro Lys Pro Leu Ile
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<211> 771
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
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195 200 205
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Asp Lys Val Tyr Phe Phe Phe Arg Glu Asn Ala Ile Asp Gly Glu His
245 250 255
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260 265 270
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
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<213> Artificial
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<212> PRT
<213> Artificial
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<213> Artificial
<220>
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<213> Artificial
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<220>
<223> VL domain
<400> 9
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<213> Artificial
<220>
<223> VH domain
<400> 10
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<213> Artificial
<220>
<223> VH domain pembrolizumab
<400> 11
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Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<220>
<223> VL domain of pembrolizumab
<400> 12
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<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> heavy chain of pembrolizumab
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<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> light chain of pembrolizumab
<400> 14
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<210> 15
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> VH domain of nivolumab
<400> 15
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<213> Artificial
<220>
<223> VL domain of nivolumab
<400> 16
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<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> heavy chain of nivolumab
<400> 17
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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420 425 430
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435 440 445
<210> 18
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> light chain of nivolumab
<400> 18
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
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180 185 190
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195 200 205
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210
Claims (36)
- 치료적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 앓는 환자에서 종양 침투 CD8+ T 세포의 양을 증가시키는 방법.
- 제 1 항에 있어서,
NRP-1 억제제가 NRP-1에 대한 결합 친화성을 갖는 항체, 특히 NRP-1의 도메인 c에 결합하는 항체, 세마포린 3A에 결합하는 NRP-1의 영역에 대한 결합 친화성을 갖는 항체 또는 SEQ ID NO: 1의 위치 1의 아미노산 잔기부터 위치 280의 아미노산 잔기까지 범위의 아미노산 서열에 대한 결합 친화성을 갖는 항체인 방법. - 제 2 항에 있어서,
항체가 VEGF의 NRP-1에 대한 결합을 억제하지 않는 것인 방법. - 제 2 항에 있어서,
항-NRP-1 항체가 다음을 포함하는 것인 방법:
- 다음의 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) 및
- 다음의 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8). - 제 2 항에 있어서,
항-NRP-1 항체가 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인 서열 및/또는 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 것인 방법. - 제 2 항에 있어서,
항-NRP-1 항체가 NRP-1 아이소형에 대한 결합에 대해 다음을 포함하는 항체와 교차-경쟁하는 것인 방법:
- 다음의 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) 및
- 다음의 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8). - 제 1 항에 있어서,
NRP-1 억제제가 NRP-1의 도메인 c를 포함하는 폴리펩티드; NRP-1의 막 관통 도메인을 포함하는 폴리펩티드 또는 SEQ ID NO: 1의 위치 1의 아미노산 잔기부터 위치 280의 아미노산 잔기까지의 범위인 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드로 구성되는 것인 방법. - 제 1 항에 있어서,
NRP-1 억제제가 NRP-1 발현의 억제제인 방법. - 치료적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법.
- 제 6 항에 있어서,
i) 환자로부터 수득된 종양 조직 샘플에서 CD8+ T 세포의 밀도를 정량화하는 단계, ii) 단계 i)에서 정량화된 밀도를 사전결정된 참조 값과 비교하는 단계, 및 iii) 치료적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법. - 치료적 요법의 일부로서 환자에게 투여되는 면역 체크포인트 억제제의 효능을 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 면역 체크포인트 억제제와 조합된 약학적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 면역 체크포인트 억제제와 NRP-1 억제제의 치료적 유효 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 조합의 투여는 면역 체크포인트 억제제 단독 투여에 비해 향상된 치료 효능을 초래하는 것인 방법.
- 제 9 항에 있어서,
면역 체크포인트 억제제가 항-CTLA4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-PD-L2 항체, 항-TIM-3 항체, 항-LAG3 항체, 항-B7H3 항체, 항-B7H4 항체, 항-BTLA 항체 및 항-B7H6 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체인 방법. - 제 13 항에 있어서,
항-PD-1 항체가 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙인 방법. - PD-1에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위 및 NRP-1에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위를 포함하는 다중 특이적 항체를 치료적 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법.
- 제 11 항에 있어서,
다중 특이적 항체가 이중 특이적 항체인 방법. - 암 백신과 조합된 치료적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법.
- i) 환자로부터의 종양 샘플에서 NRP-1 또는 세마포린 3A의 발현 수준을 결정하는 단계 및 ii) 단계 i)에서 결정된 발현 수준을 사전결정된 참조 값과 비교하는 단계 및 iii) 단계 i)에서 결정된 발현 수준이 사전결정된 참조 값보다 낮을 때 환자가 면역 체크포인트 억제제로 반응을 달성할 것이라고 결론내리거나 또는 단계 i)에서 결정된 발현 수준이 사전결정된 참조 값보다 높을 때 환자가 면역 체크포인트 억제제로 반응을 달성하지 못할 것이라고 결론내리는 단계를 포함하는 암을 앓고 있는 환자가 면역 체크포인트 억제제로 반응을 달성할 것인지를 예측하는 방법.
- 제 13 항에 있어서,
CD8의 발현 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법. - i) 환자로부터 얻은 종양 조직 샘플에서 NRP-1 또는 세마포린 3A의 발현 수준을 결정하는 단계, ii) 단계 i)에서 결정된 발현 수준을 사전결정된 참조 값과 비교하는 단계 및 iii) 단계 i)에서 결정된 발현 수준이 사전결정된 참조 수준보다 낮을 때 환자에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법.
- PD-1에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위, 및 NRP-1에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위를 포함하는 다중 특이적 항체.
- 제 17 항에 있어서,
이중 특이적 항체인 다중 특이적 항체. - 제 17 항에 있어서,
다음의 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) 및 다음의 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8)을 포함하는 NRP-1에 특이적으로 결합하는 제 1 결합 부위를 포함하는 것인 다중 특이적 항체. - 제 17 항에 있어서,
SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인(VL) 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인(VH) 서열을 포함하는 NRP-1에 특이적으로 결합하는 제 1 결합 부위를 포함하는 것인 다중 특이적 항체. - 제 17 항에 있어서,
PD-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 11의 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 12의 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 부위를 포함하는 것인 다중 특이적 항체. - 제 17 항에 있어서,
PD-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 15의 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 16의 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 부위를 포함하는 것인 다중 특이적 항체. - 제 17 항에 있어서,
- NRP-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인(VL) 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인(VH) 서열을 포함하는 제 1 결합 부위, 및
- PD-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 11의 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 12의 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 부위
를 포함하는 다중 특이적 항체. - 제 17 항에 있어서,
- NRP-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인(VL) 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인(VH) 서열을 포함하는 제 1 결합 부위, 및
- PD-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 15의 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 16의 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 부위
를 포함하는 다중 특이적 항체. - 제 17 항에 있어서,
암 치료에 사용하기 위한 것인 다중 특이적 항체. - 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 세포 집단이며, 여기서 상기 세포에서 NRP-1의 발현이 억제되는 것인 세포 집단.
- 제 21 항에 있어서,
세포가 종양 침투 세포(TILS; tumor infiltrating cells), CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포와 같은 T 세포 및 줄기 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 세포 집단. - 제 21 항에 있어서,
적어도 하나의 면역 체크포인트 단백질의 발현이 또한 억제되는 것인 세포 집단. - i) CAR을 암호화하는 핵산을 세포에 도입하는 단계 및 ii) 세포를 엔도뉴클레아제 시스템과 접촉시켜 NRP-1의 발현을 억제하는 단계를 포함하는 CAR-발현 세포의 제조 방법.
- 제 24 항에 있어서,
i) CAR을 암호화하는 핵산을 세포에 도입하는 단계 및 ii) 세포를 Cas 단백질 및 NRP-1 유전자를 표적화하는 서열 및 Cas 단백질에 결합할 수 있는 서열을 포함하는 적어도 하나의 가이드 RNA 분자(gRNA)와 접촉시키는 단계로 이루어지는 단계를 포함하는 것인 방법. - 제 25 항에 있어서,
세포를 면역 체크포인트 단백질(예를 들어, PD-1, CTLA-4...)을 암호화하는 유전자를 표적화하는 서열을 포함하는 적어도 하나의 가이드 RNA 분자와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법. - 제 21 항의 T 세포 집단의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법.
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