KR20220008253A - 암을 앓는 대상에서 cd8+ t 세포 의존성 면역 반응을 향상시키기 위한 방법 및 약학적 조성물 - Google Patents
암을 앓는 대상에서 cd8+ t 세포 의존성 면역 반응을 향상시키기 위한 방법 및 약학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220008253A KR20220008253A KR1020217020858A KR20217020858A KR20220008253A KR 20220008253 A KR20220008253 A KR 20220008253A KR 1020217020858 A KR1020217020858 A KR 1020217020858A KR 20217020858 A KR20217020858 A KR 20217020858A KR 20220008253 A KR20220008253 A KR 20220008253A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- antibody
- nrp
- seq
- cells
- ser
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 188
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 title claims abstract description 102
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 155
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 14
- 230000028993 immune response Effects 0.000 title description 13
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 title description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 123
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 110
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 95
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims abstract description 70
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims abstract description 69
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 50
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 50
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims abstract description 48
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims abstract description 48
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 71
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 69
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 47
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 45
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 43
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 35
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 34
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 34
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 32
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 24
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 claims description 23
- 108010090319 Semaphorin-3A Proteins 0.000 claims description 21
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 20
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 15
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 14
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 claims description 13
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 claims description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 13
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 11
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 claims description 8
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 claims description 8
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 claims description 8
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 7
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 7
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 claims description 4
- 102000013008 Semaphorin-3A Human genes 0.000 claims description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 claims 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims 1
- 108090000772 Neuropilin-1 Proteins 0.000 abstract description 179
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 48
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 abstract description 25
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 abstract description 11
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 abstract description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 10
- 101150051337 NRP1 gene Proteins 0.000 abstract description 9
- 238000012217 deletion Methods 0.000 abstract description 8
- 230000037430 deletion Effects 0.000 abstract description 8
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 abstract description 7
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 4
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102000004207 Neuropilin-1 Human genes 0.000 abstract 3
- 102100028762 Neuropilin-1 Human genes 0.000 description 174
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 147
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 92
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 80
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 67
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 67
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 67
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 39
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 28
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 24
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 23
- 102100027974 Semaphorin-3A Human genes 0.000 description 22
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 22
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 21
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 21
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 21
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 20
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 20
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 20
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 20
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 19
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 18
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 18
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 18
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 18
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 18
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- -1 Crth2 (Th2) Proteins 0.000 description 16
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 16
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 15
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 14
- 230000006870 function Effects 0.000 description 14
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 13
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 13
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 12
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 12
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 12
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 12
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 12
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 11
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 11
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 11
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 11
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 11
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 11
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 11
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 11
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 11
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 11
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 10
- 238000010459 TALEN Methods 0.000 description 10
- 108010043645 Transcription Activator-Like Effector Nucleases Proteins 0.000 description 10
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 10
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 9
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 9
- 239000004054 semiconductor nanocrystal Substances 0.000 description 9
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010453 CRISPR/Cas method Methods 0.000 description 8
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 8
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 8
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 8
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 8
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 8
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 8
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 8
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 7
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 7
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 7
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 7
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 7
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 7
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 7
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 7
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 7
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 7
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 7
- 210000004475 gamma-delta t lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 7
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 6
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 6
- KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N Phalloidin Chemical compound N1C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C[C@@](C)(O)CO)NC(=O)[C@H](C2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](O)CN3C(=O)[C@@H]1CSC1=C2C2=CC=CC=C2N1 KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N 0.000 description 6
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 6
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 6
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 6
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 6
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 6
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 6
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 5
- 101710144268 B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 5
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 5
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 5
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 5
- 101000632261 Homo sapiens Semaphorin-3A Proteins 0.000 description 5
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 5
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 5
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 5
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 5
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 5
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 5
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 5
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 4
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 4
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 4
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 4
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 101000609767 Dromaius novaehollandiae Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 4
- 101710121810 Galectin-9 Proteins 0.000 description 4
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 4
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 4
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 4
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 4
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 4
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 4
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 4
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 4
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 4
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 4
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 4
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 4
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 4
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 4
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 4
- 108091028113 Trans-activating crRNA Proteins 0.000 description 4
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 4
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 4
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000000701 chemical imaging Methods 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 4
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000006780 non-homologous end joining Effects 0.000 description 4
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 4
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 3
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 3
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N Asp-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 3
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 3
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N Gly-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CNC(=O)C[NH3+] XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 3
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 3
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 3
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 3
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 3
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 3
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 3
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 3
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 3
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 3
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 101000686985 Mouse mammary tumor virus (strain C3H) Protein PR73 Proteins 0.000 description 3
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 108010009711 Phalloidine Proteins 0.000 description 3
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 3
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 3
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 3
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 3
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 3
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 3
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 3
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 3
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 3
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 3
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 3
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 3
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 230000002516 postimmunization Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 3
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 3
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 2
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 2
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 2
- IIQKYWMOMQWBER-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(1-benzofuran-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=COC2=C1 IIQKYWMOMQWBER-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- GAUUPDQWKHTCAX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(1-benzothiophen-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CSC2=C1 GAUUPDQWKHTCAX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- AWLWPSSHYJQPCH-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(6-nitro-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 AWLWPSSHYJQPCH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- ZADWXFSZEAPBJS-JTQLQIEISA-N 1-methyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 2',7'-difluorofluorescein Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(F)C(=O)C=C2OC2=CC(O)=C(F)C=C21 VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBYNJKLOYWCXEP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)-6-dimethylazaniumylidenexanthen-9-yl]-4-isothiocyanatobenzoate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](C)C)C=C2OC2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC(N=C=S)=CC=C1C([O-])=O OBYNJKLOYWCXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFTRKSBEFQDZKX-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diindolylmethane Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)=CNC2=C1 VFTRKSBEFQDZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIPRQTYMJYGRER-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC(C(O)=O)=C21 YIPRQTYMJYGRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCKQPPQRFNHPRJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(dimethylamino)phenyl]diazenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WCKQPPQRFNHPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWQQCFPHXPNXHC-UHFFFAOYSA-N 6-[(4,6-dichloro-1,3,5-triazin-2-yl)amino]-3',6'-dihydroxyspiro[2-benzofuran-3,9'-xanthene]-1-one Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OC1=CC(O)=CC=C1C2(C1=CC=2)OC(=O)C1=CC=2NC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 HWQQCFPHXPNXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N Ala-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- XQNRANMFRPCFFW-GCJQMDKQSA-N Ala-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O XQNRANMFRPCFFW-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N Ala-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BIOCIVSVEDFKDJ-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BIOCIVSVEDFKDJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MUXONAMCEUBVGA-DCAQKATOSA-N Arg-Arg-Gln Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MUXONAMCEUBVGA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- NABSCJGZKWSNHX-RCWTZXSCSA-N Arg-Arg-Thr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N NABSCJGZKWSNHX-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N Arg-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- JEXPNDORFYHJTM-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JEXPNDORFYHJTM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDSVWSUXKYXSTR-QWRGUYRKSA-N Asn-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O UDSVWSUXKYXSTR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- RTFWCVDISAMGEQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N RTFWCVDISAMGEQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- VZNOVQKGJQJOCS-SRVKXCTJSA-N Asp-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VZNOVQKGJQJOCS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- VIRHEUMYXXLCBF-WDSKDSINSA-N Asp-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VIRHEUMYXXLCBF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- SAKCBXNPWDRWPE-BQBZGAKWSA-N Asp-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N SAKCBXNPWDRWPE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- LIQNMKIBMPEOOP-IHRRRGAJSA-N Asp-Phe-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N LIQNMKIBMPEOOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 102100026031 Beta-glucuronidase Human genes 0.000 description 2
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 2
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 2
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108010008655 Epstein-Barr Virus Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 2
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 2
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N Glu-Lys-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 2
- SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N Gly-Ile-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 2
- RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[NH3+])CC1=CC=CC=C1 GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 2
- DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 2
- BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N Gly-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N Gly-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- WCHONUZTYDQMBY-PYJNHQTQSA-N His-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WCHONUZTYDQMBY-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 2
- FHKZHRMERJUXRJ-DCAQKATOSA-N His-Ser-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 FHKZHRMERJUXRJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N His-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 2
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- GVEODXUBBFDBPW-MGHWNKPDSA-N Ile-Tyr-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 GVEODXUBBFDBPW-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FGNQZXKVAZIMCI-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FGNQZXKVAZIMCI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N Leu-Thr-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- DNEJSAIMVANNPA-DCAQKATOSA-N Lys-Asn-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DNEJSAIMVANNPA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 2
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N Phe-Asp-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 101150079815 Sema3a gene Proteins 0.000 description 2
- 102000014105 Semaphorin Human genes 0.000 description 2
- 108050003978 Semaphorin Proteins 0.000 description 2
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N Ser-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ANOQEBQWIAYIMV-AEJSXWLSSA-N Ser-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ANOQEBQWIAYIMV-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 2
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- MPUMPERGHHJGRP-WEDXCCLWSA-N Thr-Gly-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MPUMPERGHHJGRP-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- WNQJTLATMXYSEL-OEAJRASXSA-N Thr-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WNQJTLATMXYSEL-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N Thr-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 2
- YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 2
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 2
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 2
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- VTHNLRXALGUDBS-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N VTHNLRXALGUDBS-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 2
- 101710136122 Tryptophan 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 2
- 102000057288 Tryptophan 2,3-dioxygenases Human genes 0.000 description 2
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 2
- XHALUUQSNXSPLP-UFYCRDLUSA-N Tyr-Arg-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 XHALUUQSNXSPLP-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N Tyr-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- KZOZXAYPVKKDIO-UFYCRDLUSA-N Tyr-Met-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KZOZXAYPVKKDIO-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N Tyr-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N Val-Gln-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N 0.000 description 2
- KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N Val-Gly-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N 0.000 description 2
- MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N Val-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 2
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N Val-Tyr-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)NCC(O)=O GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001531273 [Eubacterium] eligens Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 101150063416 add gene Proteins 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000034431 double-strand break repair via homologous recombination Effects 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- VYXSBFYARXAAKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-(ethylamino)-6-ethylimino-2,7-dimethylxanthen-9-yl]benzoate;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].C1=2C=C(C)C(NCC)=CC=2OC2=CC(=[NH+]CC)C(C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OCC VYXSBFYARXAAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 2
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 2
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 2
- 210000004565 granule cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 2
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000007834 ligase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 108700025647 major vault Proteins 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N racemic N-methyl tryptophan Natural products C1=CC=C2N(C)C=C(CC(N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229940043267 rhodamine b Drugs 0.000 description 2
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 2
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 238000002553 single reaction monitoring Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 1
- XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N (1-acetyl-5-bromoindol-3-yl) acetate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(OC(=O)C)=CN(C(C)=O)C2=C1 XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- JVJGCCBAOOWGEO-RUTPOYCXSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-4-amino-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-azaniumyl-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-carboxylatobutanoyl]amino]-6-azaniumy Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JVJGCCBAOOWGEO-RUTPOYCXSA-N 0.000 description 1
- FPJGLSZLQLNZIW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(4-methyl-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(C[C@H](N)C(O)=O)=CN2 FPJGLSZLQLNZIW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZDNJQUJBMDHJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(5-bromo-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 KZDNJQUJBMDHJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GDMRVYIFGPMUCG-JTQLQIEISA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(6-methyl-1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound CC1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 GDMRVYIFGPMUCG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GIANIJCPTPUNBA-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-nitramidopropanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(O)C=C1 GIANIJCPTPUNBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005071 1,2,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004869 1,3,4-thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- ZTTARJIAPRWUHH-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanatoacridine Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(N=C=S)=CC=CC3=NC2=C1 ZTTARJIAPRWUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 11-cis-retinal Chemical compound O=C/C=C(\C)/C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 0.000 description 1
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical class C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYMDDFRYORANCC-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[bis(carboxymethyl)amino]-2-hydroxypropyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O WYMDDFRYORANCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXVMANLDGWYJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2-aminoethyl)naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C2C(CCN)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O LAXVMANLDGWYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical class O=C1CNC(=S)N1 UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010045 3,3'-diindolylmethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940093768 3,3'-diindolylmethane Drugs 0.000 description 1
- CPBJMKMKNCRKQB-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-hydroxy-3-methylphenyl)-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3C(=O)O2)C=2C=C(C)C(O)=CC=2)=C1 CPBJMKMKNCRKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBSZJBWYCGCJP-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(N(CC)CC)=CC2=C1 SMBSZJBWYCGCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJCCSLGGODRWKK-NSCUHMNNSA-N 4-Acetamido-4'-isothiocyanostilbene-2,2'-disulphonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1\C=C\C1=CC=C(N=C=S)C=C1S(O)(=O)=O YJCCSLGGODRWKK-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- OSWZKAVBSQAVFI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-isothiocyanatophenyl)diazenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=CC=C(N=C=S)C=C1 OSWZKAVBSQAVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- SJQRQOKXQKVJGJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethylamino)naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(NCCN)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O SJQRQOKXQKVJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036211 5-HT-moduline Proteins 0.000 description 1
- ZWONWYNZSWOYQC-UHFFFAOYSA-N 5-benzamido-3-[[5-[[4-chloro-6-(4-sulfoanilino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-2-sulfophenyl]diazenyl]-4-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound OC1=C(N=NC2=CC(NC3=NC(NC4=CC=C(C=C4)S(O)(=O)=O)=NC(Cl)=N3)=CC=C2S(O)(=O)=O)C(=CC2=C1C(NC(=O)C1=CC=CC=C1)=CC(=C2)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O ZWONWYNZSWOYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 5-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C21OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C21 NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- AXGKYURDYTXCAG-UHFFFAOYSA-N 5-isothiocyanato-2-[2-(4-isothiocyanato-2-sulfophenyl)ethyl]benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(N=C=S)=CC=C1CCC1=CC=C(N=C=S)C=C1S(O)(=O)=O AXGKYURDYTXCAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVNPSKDDJARYKK-JTQLQIEISA-N 5-methoxytryptophan Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C2=C1 KVNPSKDDJARYKK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HUNCSWANZMJLPM-UHFFFAOYSA-N 5-methyltryptophan Chemical compound CC1=CC=C2NC=C(CC(N)C(O)=O)C2=C1 HUNCSWANZMJLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLKOHSAWQPOFO-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC=C1C1=CC=CC=C1 XHLKOHSAWQPOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMEXGEAJNZRQEH-UHFFFAOYSA-N 6-Fluoro-DL-tryptophan Chemical compound FC1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YMEXGEAJNZRQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXSWURLNYUQATR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(3-ethenylsulfonylphenyl)-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC(S(=O)(=O)C=C)=C1 TXSWURLNYUQATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZIDRAQTRIQDX-UHFFFAOYSA-N 6-carboxy-x-rhodamine Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 WQZIDRAQTRIQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YALJZNKPECPZAS-UHFFFAOYSA-N 7-(diethylamino)-3-(4-isothiocyanatophenyl)-4-methylchromen-2-one Chemical compound O=C1OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C(C)=C1C1=CC=C(N=C=S)C=C1 YALJZNKPECPZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBNOVHJXQSHGRL-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-(trifluoromethyl)coumarin Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(=O)OC2=CC(N)=CC=C21 JBNOVHJXQSHGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101000860090 Acidaminococcus sp. (strain BV3L6) CRISPR-associated endonuclease Cas12a Proteins 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 1
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DWINFPQUSSHSFS-UVBJJODRSA-N Ala-Arg-Trp Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)O DWINFPQUSSHSFS-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XQJAFSDFQZPYCU-UWJYBYFXSA-N Ala-Asn-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N XQJAFSDFQZPYCU-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- ZIWWTZWAKYBUOB-CIUDSAMLSA-N Ala-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZIWWTZWAKYBUOB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OILNWMNBLIHXQK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OILNWMNBLIHXQK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- IXTPACPAXIOCRG-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N IXTPACPAXIOCRG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N Ala-Lys-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AAWLEICNDUHIJM-MBLNEYKQSA-N Ala-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O AAWLEICNDUHIJM-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- BVLPIIBTWIYOML-ZKWXMUAHSA-N Ala-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BVLPIIBTWIYOML-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004491 Antisense DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- VWVPYNGMOCSSGK-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O VWVPYNGMOCSSGK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KMSHNDWHPWXPEC-BQBZGAKWSA-N Arg-Asp-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KMSHNDWHPWXPEC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JTWOBPNAVBESFW-FXQIFTODSA-N Arg-Cys-Asp Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)CN=C(N)N JTWOBPNAVBESFW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UAOSDDXCTBIPCA-QXEWZRGKSA-N Arg-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UAOSDDXCTBIPCA-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- FFEUXEAKYRCACT-PEDHHIEDSA-N Arg-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(O)=O FFEUXEAKYRCACT-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- PZBSKYJGKNNYNK-ULQDDVLXSA-N Arg-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O PZBSKYJGKNNYNK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- RIIVUOJDDQXHRV-SRVKXCTJSA-N Arg-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RIIVUOJDDQXHRV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GRRXPUAICOGISM-RWMBFGLXSA-N Arg-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O GRRXPUAICOGISM-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- LFAUVOXPCGJKTB-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N LFAUVOXPCGJKTB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N Arg-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AUZAXCPWMDBWEE-HJGDQZAQSA-N Arg-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUZAXCPWMDBWEE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- CTAPSNCVKPOOSM-KKUMJFAQSA-N Arg-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CTAPSNCVKPOOSM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N Arg-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SUMJNGAMIQSNGX-TUAOUCFPSA-N Arg-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O SUMJNGAMIQSNGX-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 1
- CMLGVVWQQHUXOZ-GHCJXIJMSA-N Asn-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CMLGVVWQQHUXOZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HAJWYALLJIATCX-FXQIFTODSA-N Asn-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)CN=C(N)N HAJWYALLJIATCX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AYZAWXAPBAYCHO-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N AYZAWXAPBAYCHO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OKZOABJQOMAYEC-NUMRIWBASA-N Asn-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OKZOABJQOMAYEC-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- DDPXDCKYWDGZAL-BQBZGAKWSA-N Asn-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DDPXDCKYWDGZAL-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HYQYLOSCICEYTR-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HYQYLOSCICEYTR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SGAUXNZEFIEAAI-GARJFASQSA-N Asn-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O SGAUXNZEFIEAAI-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- ACKNRKFVYUVWAC-ZPFDUUQYSA-N Asn-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ACKNRKFVYUVWAC-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- XLZCLJRGGMBKLR-PCBIJLKTSA-N Asn-Ile-Phe Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XLZCLJRGGMBKLR-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N Asn-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- ZMUQQMGITUJQTI-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZMUQQMGITUJQTI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZYPWIUFLYMQZBS-SRVKXCTJSA-N Asn-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ZYPWIUFLYMQZBS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RAUPFUCUDBQYHE-AVGNSLFASA-N Asn-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RAUPFUCUDBQYHE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MVXJBVVLACEGCG-PCBIJLKTSA-N Asn-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MVXJBVVLACEGCG-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- YUOXLJYVSZYPBJ-CIUDSAMLSA-N Asn-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUOXLJYVSZYPBJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VHQSGALUSWIYOD-QXEWZRGKSA-N Asn-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHQSGALUSWIYOD-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- XTMZYFMTYJNABC-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XTMZYFMTYJNABC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- REQUGIWGOGSOEZ-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Asn Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)C(=O)N REQUGIWGOGSOEZ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N Asn-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CBHVAFXKOYAHOY-NHCYSSNCSA-N Asn-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CBHVAFXKOYAHOY-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VBVKSAFJPVXMFJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VBVKSAFJPVXMFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BFOYULZBKYOKAN-OLHMAJIHSA-N Asp-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BFOYULZBKYOKAN-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- PXLNPFOJZQMXAT-BYULHYEWSA-N Asp-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PXLNPFOJZQMXAT-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- VHQOCWWKXIOAQI-WDSKDSINSA-N Asp-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VHQOCWWKXIOAQI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- XJQRWGXKUSDEFI-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XJQRWGXKUSDEFI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JUWZKMBALYLZCK-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JUWZKMBALYLZCK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HAFCJCDJGIOYPW-WDSKDSINSA-N Asp-Gly-Gln Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HAFCJCDJGIOYPW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- TVIZQBFURPLQDV-DJFWLOJKSA-N Asp-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N TVIZQBFURPLQDV-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 1
- ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N Asp-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CN=CN1 ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RKNIUWSZIAUEPK-PBCZWWQYSA-N Asp-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O RKNIUWSZIAUEPK-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 1
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- GBSUGIXJAAKZOW-GMOBBJLQSA-N Asp-Ile-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O GBSUGIXJAAKZOW-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N Asp-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- KLYPOCBLKMPBIQ-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N KLYPOCBLKMPBIQ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N Asp-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N Asp-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N Asp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- YRZIYQGXTSBRLT-AVGNSLFASA-N Asp-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YRZIYQGXTSBRLT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MVRGBQGZSDJBSM-GMOBBJLQSA-N Asp-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(=O)O)N MVRGBQGZSDJBSM-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- GGRSYTUJHAZTFN-IHRRRGAJSA-N Asp-Pro-Tyr Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O GGRSYTUJHAZTFN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- PLOKOIJSGCISHE-BYULHYEWSA-N Asp-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PLOKOIJSGCISHE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- FYEHYMARPSSOBO-UHFFFAOYSA-N Aurin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(C=1C=CC(O)=CC=1)=C1C=CC(=O)C=C1 FYEHYMARPSSOBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021631 B-cell lymphoma 6 protein Human genes 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 244000293889 Bombax malabaricum Species 0.000 description 1
- 235000004480 Bombax malabaricum Nutrition 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007690 Brenner tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010073258 Brenner tumour Diseases 0.000 description 1
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000168061 Butyrivibrio proteoclasticus Species 0.000 description 1
- 102100027138 Butyrophilin subfamily 3 member A1 Human genes 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108091079001 CRISPR RNA Proteins 0.000 description 1
- 241001040999 Candidatus Methanoplasma termitum Species 0.000 description 1
- 241000243205 Candidatus Parcubacteria Species 0.000 description 1
- 241000223282 Candidatus Peregrinibacteria Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008169 Co-Repressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010060434 Co-Repressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000008178 Cyclin B1 Human genes 0.000 description 1
- 108010060385 Cyclin B1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 1
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 1
- CVOZXIPULQQFNY-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Cys Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O CVOZXIPULQQFNY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- OJQJUQUBJGTCRY-WFBYXXMGSA-N Cys-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OJQJUQUBJGTCRY-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- OXOQBEVULIBOSH-ZDLURKLDSA-N Cys-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OXOQBEVULIBOSH-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CWHKESLHINPNBX-XIRDDKMYSA-N Cys-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 CWHKESLHINPNBX-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- SNHRIJBANHPWMO-XGEHTFHBSA-N Cys-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)N)O SNHRIJBANHPWMO-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- SWJYSDXMTPMBHO-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SWJYSDXMTPMBHO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RJPKQCFHEPPTGL-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RJPKQCFHEPPTGL-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DRXOWZZHCSBUOI-YJRXYDGGSA-N Cys-Thr-Tyr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O DRXOWZZHCSBUOI-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000007018 DNA scission Effects 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N Digoxigenin Natural products C1CC(C2C(C3(C)CCC(O)CC3CC2)CC2O)(O)C2(C)C1C1=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 102100030751 Eomesodermin homolog Human genes 0.000 description 1
- 206010014958 Eosinophilic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 101000867232 Escherichia coli Heat-stable enterotoxin II Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O Ethidium cation Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004463 Follicular Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000589601 Francisella Species 0.000 description 1
- 101000860092 Francisella tularensis subsp. novicida (strain U112) CRISPR-associated endonuclease Cas12a Proteins 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 208000008999 Giant Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002966 Giant Cell Tumor of Bone Diseases 0.000 description 1
- RGXXLQWXBFNXTG-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RGXXLQWXBFNXTG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N Gln-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Ser Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NSNUZSPSADIMJQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asp Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NSNUZSPSADIMJQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- LTXLIIZACMCQTO-GUBZILKMSA-N Gln-His-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LTXLIIZACMCQTO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DAAUVRPSZRDMBV-KBIXCLLPSA-N Gln-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DAAUVRPSZRDMBV-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- FFVXLVGUJBCKRX-UKJIMTQDSA-N Gln-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FFVXLVGUJBCKRX-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- PSERKXGRRADTKA-MNXVOIDGSA-N Gln-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O PSERKXGRRADTKA-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- HSHCEAUPUPJPTE-JYJNAYRXSA-N Gln-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N HSHCEAUPUPJPTE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N Gln-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- TWIAMTNJOMRDAK-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O TWIAMTNJOMRDAK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SXGMGNZEHFORAV-IUCAKERBSA-N Gln-Lys-Gly Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXGMGNZEHFORAV-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- SWDSRANUCKNBLA-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SWDSRANUCKNBLA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HHRAEXBUNGTOGZ-IHRRRGAJSA-N Gln-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HHRAEXBUNGTOGZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N Gln-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N Gln-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- NVHJGTGTUGEWCG-ZVZYQTTQSA-N Gln-Trp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NVHJGTGTUGEWCG-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- UGEZSPWLJABDAR-KKUMJFAQSA-N Gln-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N UGEZSPWLJABDAR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SDSMVVSHLAAOJL-UKJIMTQDSA-N Gln-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SDSMVVSHLAAOJL-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- FTMLQFPULNGION-ZVZYQTTQSA-N Gln-Val-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O FTMLQFPULNGION-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CVPXINNKRTZBMO-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)CN=C(N)N CVPXINNKRTZBMO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WOSRKEJQESVHGA-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WOSRKEJQESVHGA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RDDSZZJOKDVPAE-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RDDSZZJOKDVPAE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ZJICFHQSPWFBKP-AVGNSLFASA-N Glu-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZJICFHQSPWFBKP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NTBDVNJIWCKURJ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NTBDVNJIWCKURJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NADWTMLCUDMDQI-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N NADWTMLCUDMDQI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- SAEBUDRWKUXLOM-ACZMJKKPSA-N Glu-Cys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SAEBUDRWKUXLOM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KVBPDJIFRQUQFY-ACZMJKKPSA-N Glu-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KVBPDJIFRQUQFY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ILGFBUGLBSAQQB-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ILGFBUGLBSAQQB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N Glu-Gly-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HKTRDWYCAUTRRL-YUMQZZPRSA-N Glu-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 HKTRDWYCAUTRRL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XIKYNVKEUINBGL-IUCAKERBSA-N Glu-His-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(O)=O XIKYNVKEUINBGL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N Glu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N Glu-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- JYXKPJVDCAWMDG-ZPFDUUQYSA-N Glu-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N JYXKPJVDCAWMDG-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MRWYPDWDZSLWJM-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MRWYPDWDZSLWJM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N Glu-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- FGGKGJHCVMYGCD-UKJIMTQDSA-N Glu-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGGKGJHCVMYGCD-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- MZZSCEANQDPJER-ONGXEEELSA-N Gly-Ala-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MZZSCEANQDPJER-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XUDLUKYPXQDCRX-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XUDLUKYPXQDCRX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N Gly-Asn-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N Gly-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LXXLEUBUOMCAMR-NKWVEPMBSA-N Gly-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)O LXXLEUBUOMCAMR-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- QPTNELDXWKRIFX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Gln Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O QPTNELDXWKRIFX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LPCKHUXOGVNZRS-YUMQZZPRSA-N Gly-His-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LPCKHUXOGVNZRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SWQALSGKVLYKDT-UHFFFAOYSA-N Gly-Ile-Ala Natural products NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(C)C(O)=O SWQALSGKVLYKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTYGDAHJBBDPBA-BYULHYEWSA-N Gly-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN UTYGDAHJBBDPBA-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N Gly-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- VEPBEGNDJYANCF-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCCN VEPBEGNDJYANCF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OJNZVYSGVYLQIN-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OJNZVYSGVYLQIN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OMOZPGCHVWOXHN-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)CN OMOZPGCHVWOXHN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GAFKBWKVXNERFA-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 GAFKBWKVXNERFA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- SCJJPCQUJYPHRZ-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Asn Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SCJJPCQUJYPHRZ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MKIAPEZXQDILRR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN MKIAPEZXQDILRR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- POJJAZJHBGXEGM-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN POJJAZJHBGXEGM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039845 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-8 Human genes 0.000 description 1
- 101710112841 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000029812 HNH nuclease Human genes 0.000 description 1
- 108060003760 HNH nuclease Proteins 0.000 description 1
- 208000002125 Hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100029360 Hematopoietic cell signal transducer Human genes 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- HXKZJLWGSWQKEA-LSJOCFKGSA-N His-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HXKZJLWGSWQKEA-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- ZPVJJPAIUZLSNE-DCAQKATOSA-N His-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZPVJJPAIUZLSNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N His-Gln-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- WEIYKCOEVBUJQC-JYJNAYRXSA-N His-Glu-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N WEIYKCOEVBUJQC-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- JBSLJUPMTYLLFH-MELADBBJSA-N His-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N)C(=O)O JBSLJUPMTYLLFH-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- UROVZOUMHNXPLZ-AVGNSLFASA-N His-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 UROVZOUMHNXPLZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FJCGVRRVBKYYOU-DCAQKATOSA-N His-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N FJCGVRRVBKYYOU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YAEKRYQASVCDLK-JYJNAYRXSA-N His-Phe-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N YAEKRYQASVCDLK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- PDLQNLSEJXOQNQ-IHPCNDPISA-N His-Trp-Lys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C1=CN=CN1 PDLQNLSEJXOQNQ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- 208000002291 Histiocytic Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000971234 Homo sapiens B-cell lymphoma 6 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000933465 Homo sapiens Beta-glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 101000984934 Homo sapiens Butyrophilin subfamily 3 member A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001064167 Homo sapiens Eomesodermin homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000990188 Homo sapiens Hematopoietic cell signal transducer Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101000898034 Homo sapiens Hepatocyte growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000579123 Homo sapiens Phosphoglycerate kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000739767 Homo sapiens Semaphorin-7A Proteins 0.000 description 1
- 101000868152 Homo sapiens Son of sevenless homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000713602 Homo sapiens T-box transcription factor TBX21 Proteins 0.000 description 1
- 101000819111 Homo sapiens Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- QTUSJASXLGLJSR-OSUNSFLBSA-N Ile-Arg-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N QTUSJASXLGLJSR-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- AZEYWPUCOYXFOE-CYDGBPFRSA-N Ile-Arg-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N AZEYWPUCOYXFOE-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- JRYQSFOFUFXPTB-RWRJDSDZSA-N Ile-Gln-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N JRYQSFOFUFXPTB-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- KIAOPHMUNPPGEN-PEXQALLHSA-N Ile-Gly-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KIAOPHMUNPPGEN-PEXQALLHSA-N 0.000 description 1
- PDTMWFVVNZYWTR-NHCYSSNCSA-N Ile-Gly-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PDTMWFVVNZYWTR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gly-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- WIZPFZKOFZXDQG-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WIZPFZKOFZXDQG-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- CKRFDMPBSWYOBT-PPCPHDFISA-N Ile-Lys-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N CKRFDMPBSWYOBT-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N Ile-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)CC1=CC=CC=C1 LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- FGBRXCZYVRFNKQ-MXAVVETBSA-N Ile-Phe-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N FGBRXCZYVRFNKQ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- XMYURPUVJSKTMC-KBIXCLLPSA-N Ile-Ser-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N XMYURPUVJSKTMC-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- PRTZQMBYUZFSFA-XEGUGMAKSA-N Ile-Tyr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)NCC(=O)O)N PRTZQMBYUZFSFA-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- NUEHSWNAFIEBCQ-NAKRPEOUSA-N Ile-Val-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N NUEHSWNAFIEBCQ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102000012214 Immunoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010036650 Immunoproteins Proteins 0.000 description 1
- IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N Indole-3-carbinol Natural products C1=CC=C2C(CO)=CNC2=C1 IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001112693 Lachnospiraceae Species 0.000 description 1
- 241000448224 Lachnospiraceae bacterium MA2020 Species 0.000 description 1
- 241000448225 Lachnospiraceae bacterium MC2017 Species 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241001148627 Leptospira inadai Species 0.000 description 1
- LJHGALIOHLRRQN-DCAQKATOSA-N Leu-Ala-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N LJHGALIOHLRRQN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VCSBGUACOYUIGD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VCSBGUACOYUIGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ILJREDZFPHTUIE-GUBZILKMSA-N Leu-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ILJREDZFPHTUIE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GLBNEGIOFRVRHO-JYJNAYRXSA-N Leu-Gln-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O GLBNEGIOFRVRHO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VBZOAGIPCULURB-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N VBZOAGIPCULURB-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- AOFYPTOHESIBFZ-KKUMJFAQSA-N Leu-His-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O AOFYPTOHESIBFZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ORWTWZXGDBYVCP-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C ORWTWZXGDBYVCP-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- HRTRLSRYZZKPCO-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HRTRLSRYZZKPCO-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- LIINDKYIGYTDLG-PPCPHDFISA-N Leu-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LIINDKYIGYTDLG-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- MAXILRZVORNXBE-PMVMPFDFSA-N Leu-Phe-Trp Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MAXILRZVORNXBE-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZDJQVSIPFLMNOX-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N ZDJQVSIPFLMNOX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- FGZVGOAAROXFAB-IXOXFDKPSA-N Leu-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O FGZVGOAAROXFAB-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- RIHIGSWBLHSGLV-CQDKDKBSSA-N Leu-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RIHIGSWBLHSGLV-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XZNJZXJZBMBGGS-NHCYSSNCSA-N Leu-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XZNJZXJZBMBGGS-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 201000004462 Leydig Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047357 Luminescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006830 Luminescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VHFFQUSNFFIZBT-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N VHFFQUSNFFIZBT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- VHXMZJGOKIMETG-CQDKDKBSSA-N Lys-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N VHXMZJGOKIMETG-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- GQUDMNDPQTXZRV-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GQUDMNDPQTXZRV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NTSPQIONFJUMJV-AVGNSLFASA-N Lys-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NTSPQIONFJUMJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ABHIXYDMILIUKV-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ABHIXYDMILIUKV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 108010062166 Lys-Asn-Asp Proteins 0.000 description 1
- BYPMOIFBQPEWOH-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N BYPMOIFBQPEWOH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QUYCUALODHJQLK-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QUYCUALODHJQLK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IBQMEXQYZMVIFU-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IBQMEXQYZMVIFU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YEIYAQQKADPIBJ-GARJFASQSA-N Lys-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O YEIYAQQKADPIBJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MRWXLRGAFDOILG-DCAQKATOSA-N Lys-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MRWXLRGAFDOILG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PBIPLDMFHAICIP-DCAQKATOSA-N Lys-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PBIPLDMFHAICIP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VQXAVLQBQJMENB-SRVKXCTJSA-N Lys-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O VQXAVLQBQJMENB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HAUUXTXKJNVIFY-ONGXEEELSA-N Lys-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAUUXTXKJNVIFY-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- IUWMQCZOTYRXPL-ZPFDUUQYSA-N Lys-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IUWMQCZOTYRXPL-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- NJNRBRKHOWSGMN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJNRBRKHOWSGMN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VUTWYNQUSJWBHO-BZSNNMDCSA-N Lys-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VUTWYNQUSJWBHO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- RIJCHEVHFWMDKD-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Asn Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RIJCHEVHFWMDKD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ALGGDNMLQNFVIZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ALGGDNMLQNFVIZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YXPJCVNIDDKGOE-MELADBBJSA-N Lys-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O YXPJCVNIDDKGOE-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- LMGNWHDWJDIOPK-DKIMLUQUSA-N Lys-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LMGNWHDWJDIOPK-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- CNGOEHJCLVCJHN-SRVKXCTJSA-N Lys-Pro-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CNGOEHJCLVCJHN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JHNOXVASMSXSNB-WEDXCCLWSA-N Lys-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O JHNOXVASMSXSNB-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N Lys-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- YUTZYVTZDVZBJJ-IHPCNDPISA-N Lys-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 YUTZYVTZDVZBJJ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- BIWVMACFGZFIEB-VFAJRCTISA-N Lys-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O BIWVMACFGZFIEB-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- RQILLQOQXLZTCK-KBPBESRZSA-N Lys-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O RQILLQOQXLZTCK-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001691 Member 3 Group F Nuclear Receptor Subfamily 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010029279 Member 3 Group F Nuclear Receptor Subfamily 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001436793 Meru Species 0.000 description 1
- 201000009574 Mesenchymal Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- UAPZLLPGGOOCRO-IHRRRGAJSA-N Met-Asn-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N UAPZLLPGGOOCRO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FVKRQMQQFGBXHV-QXEWZRGKSA-N Met-Asp-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FVKRQMQQFGBXHV-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- MHQXIBRPDKXDGZ-ZFWWWQNUSA-N Met-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(O)=O)=CNC2=C1 MHQXIBRPDKXDGZ-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- HGAJNEWOUHDUMZ-SRVKXCTJSA-N Met-Leu-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O HGAJNEWOUHDUMZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RSOMVHWMIAZNLE-HJWJTTGWSA-N Met-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RSOMVHWMIAZNLE-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- NDJSSFWDYDUQID-YTWAJWBKSA-N Met-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N)O NDJSSFWDYDUQID-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000713869 Moloney murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 241000713862 Moloney murine sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241001193016 Moraxella bovoculi 237 Species 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034263 Mucin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010008705 Mucin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000010357 Mullerian Mixed Tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028470 Mycoplasma infections Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 108010047562 NGR peptide Proteins 0.000 description 1
- IXQIUDNVFVTQLJ-UHFFFAOYSA-N Naphthofluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C(C=CC=1C3=CC=C(O)C=1)=C3OC1=C2C=CC2=CC(O)=CC=C21 IXQIUDNVFVTQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008846 Neurocytoma Diseases 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 208000007871 Odontogenic Tumors Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- KJWZYMMLVHIVSU-IYCNHOCDSA-N PGK1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)CC1=O KJWZYMMLVHIVSU-IYCNHOCDSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 1
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- DFEVBOYEUQJGER-JURCDPSOSA-N Phe-Ala-Ile Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O DFEVBOYEUQJGER-JURCDPSOSA-N 0.000 description 1
- MPGJIHFJCXTVEX-KKUMJFAQSA-N Phe-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MPGJIHFJCXTVEX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZWJKVFAYPLPCQB-UNQGMJICSA-N Phe-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(O)=O ZWJKVFAYPLPCQB-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- DDYIRGBOZVKRFR-AVGNSLFASA-N Phe-Asp-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N DDYIRGBOZVKRFR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KKYHKZCMETTXEO-AVGNSLFASA-N Phe-Cys-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N KKYHKZCMETTXEO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FIRWJEJVFFGXSH-RYUDHWBXSA-N Phe-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FIRWJEJVFFGXSH-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- JQLQUPIYYJXZLJ-ZEWNOJEFSA-N Phe-Ile-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JQLQUPIYYJXZLJ-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 1
- SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N Phe-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Ser Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- APECKGGXAXNFLL-RNXOBYDBSA-N Phe-Trp-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 APECKGGXAXNFLL-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028251 Phosphoglycerate kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 208000009077 Pigmented Nevus Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000878522 Porphyromonas crevioricanis Species 0.000 description 1
- 241001135241 Porphyromonas macacae Species 0.000 description 1
- 241001135219 Prevotella disiens Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- DRVIASBABBMZTF-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DRVIASBABBMZTF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MLQVJYMFASXBGZ-IHRRRGAJSA-N Pro-Asn-Tyr Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O MLQVJYMFASXBGZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WVOXLKUUVCCCSU-ZPFDUUQYSA-N Pro-Glu-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WVOXLKUUVCCCSU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- WFHYFCWBLSKEMS-KKUMJFAQSA-N Pro-Glu-Phe Chemical compound N([C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 WFHYFCWBLSKEMS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- WSRWHZRUOCACLJ-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-His Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CN=CN1 WSRWHZRUOCACLJ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N Pro-Gly-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- BWCZJGJKOFUUCN-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BWCZJGJKOFUUCN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- UREQLMJCKFLLHM-NAKRPEOUSA-N Pro-Ile-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UREQLMJCKFLLHM-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- AUQGUYPHJSMAKI-CYDGBPFRSA-N Pro-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AUQGUYPHJSMAKI-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- FYPGHGXAOZTOBO-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 FYPGHGXAOZTOBO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XQPHBAKJJJZOBX-SRVKXCTJSA-N Pro-Lys-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XQPHBAKJJJZOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CWZUFLWPEFHWEI-IHRRRGAJSA-N Pro-Tyr-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CWZUFLWPEFHWEI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FHJQROWZEJFZPO-SRVKXCTJSA-N Pro-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FHJQROWZEJFZPO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- VSWDORGPIHIGNW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine dithiocarbamic acid Chemical compound SC(=S)N1CCCC1 VSWDORGPIHIGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100040756 Rhodopsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000820 Rhodopsin Proteins 0.000 description 1
- 102000003661 Ribonuclease III Human genes 0.000 description 1
- 108010057163 Ribonuclease III Proteins 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000239226 Scorpiones Species 0.000 description 1
- 102100037545 Semaphorin-7A Human genes 0.000 description 1
- LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DWUIECHTAMYEFL-XVYDVKMFSA-N Ser-Ala-His Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 DWUIECHTAMYEFL-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IYCBDVBJWDXQRR-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O IYCBDVBJWDXQRR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- CTLVSHXLRVEILB-UBHSHLNASA-N Ser-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N CTLVSHXLRVEILB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- CRZRTKAVUUGKEQ-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CRZRTKAVUUGKEQ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VMVNCJDKFOQOHM-GUBZILKMSA-N Ser-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N VMVNCJDKFOQOHM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- OWCVUSJMEBGMOK-YUMQZZPRSA-N Ser-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O OWCVUSJMEBGMOK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N Ser-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 208000003252 Signet Ring Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009574 Skin Appendage Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001063963 Smithella Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 102100036840 T-box transcription factor TBX21 Human genes 0.000 description 1
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 101100242191 Tetraodon nigroviridis rho gene Proteins 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N Thr-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- PXQUBKWZENPDGE-CIQUZCHMSA-N Thr-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N PXQUBKWZENPDGE-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- ZUXQFMVPAYGPFJ-JXUBOQSCSA-N Thr-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUXQFMVPAYGPFJ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- ODSAPYVQSLDRSR-LKXGYXEUSA-N Thr-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ODSAPYVQSLDRSR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N Thr-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 1
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- YJVJPJPHHFOVMG-VEVYYDQMSA-N Thr-Met-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O YJVJPJPHHFOVMG-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- WVVOFCVMHAXGLE-LFSVMHDDSA-N Thr-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WVVOFCVMHAXGLE-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N Thr-Pro-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- NDLHSJWPCXKOGG-VLCNGCBASA-N Thr-Trp-Tyr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N)O NDLHSJWPCXKOGG-VLCNGCBASA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N Thr-Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- SPIFGZFZMVLPHN-UNQGMJICSA-N Thr-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SPIFGZFZMVLPHN-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100021386 Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010073062 Transcription Activator-Like Effectors Proteins 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- WLBZWXXGSOLJBA-HOCLYGCPSA-N Trp-Gly-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 WLBZWXXGSOLJBA-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- AWEGFIJXYWGBCA-XIRDDKMYSA-N Trp-His-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N AWEGFIJXYWGBCA-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- OFTGYORHQMSPAI-PJODQICGSA-N Trp-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OFTGYORHQMSPAI-PJODQICGSA-N 0.000 description 1
- JEYRCNVVYHTZMY-SZMVWBNQSA-N Trp-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JEYRCNVVYHTZMY-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- SDNVRAKIJVKAGS-LKTVYLICSA-N Tyr-Ala-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N SDNVRAKIJVKAGS-LKTVYLICSA-N 0.000 description 1
- VTFWAGGJDRSQFG-MELADBBJSA-N Tyr-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O VTFWAGGJDRSQFG-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- UABYBEBXFFNCIR-YDHLFZDLSA-N Tyr-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UABYBEBXFFNCIR-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- RYSNTWVRSLCAJZ-RYUDHWBXSA-N Tyr-Gln-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 RYSNTWVRSLCAJZ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- FXYOYUMPUJONGW-FHWLQOOXSA-N Tyr-Gln-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 FXYOYUMPUJONGW-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- HVHJYXDXRIWELT-RYUDHWBXSA-N Tyr-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O HVHJYXDXRIWELT-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N Tyr-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N Tyr-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- AVIQBBOOTZENLH-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N AVIQBBOOTZENLH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JLKVWTICWVWGSK-JYJNAYRXSA-N Tyr-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JLKVWTICWVWGSK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- OGPKMBOPMDTEDM-IHRRRGAJSA-N Tyr-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N OGPKMBOPMDTEDM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JXGUUJMPCRXMSO-HJOGWXRNSA-N Tyr-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JXGUUJMPCRXMSO-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IEWKKXZRJLTIOV-AVGNSLFASA-N Tyr-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O IEWKKXZRJLTIOV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XYBNMHRFAUKPAW-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N XYBNMHRFAUKPAW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ITDWWLTTWRRLCC-KJEVXHAQSA-N Tyr-Thr-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 ITDWWLTTWRRLCC-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010064997 VPY tripeptide Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- DDRBQONWVBDQOY-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O DDRBQONWVBDQOY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IZFVRRYRMQFVGX-NRPADANISA-N Val-Ala-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N IZFVRRYRMQFVGX-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ISERLACIZUGCDX-ZKWXMUAHSA-N Val-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ISERLACIZUGCDX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- XQVRMLRMTAGSFJ-QXEWZRGKSA-N Val-Asp-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N XQVRMLRMTAGSFJ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- ZQGPWORGSNRQLN-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ZQGPWORGSNRQLN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- FPCIBLUVDNXPJO-XPUUQOCRSA-N Val-Cys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O FPCIBLUVDNXPJO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- WBUOKGBHGDPYMH-GUBZILKMSA-N Val-Cys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C WBUOKGBHGDPYMH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N Val-Glu-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- CELJCNRXKZPTCX-XPUUQOCRSA-N Val-Gly-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CELJCNRXKZPTCX-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N Val-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- AEMPCGRFEZTWIF-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AEMPCGRFEZTWIF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZRSZTKTVPNSUNA-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O ZRSZTKTVPNSUNA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N Val-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- YKNOJPJWNVHORX-UNQGMJICSA-N Val-Phe-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YKNOJPJWNVHORX-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- YTNGABPUXFEOGU-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O YTNGABPUXFEOGU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- USLVEJAHTBLSIL-CYDGBPFRSA-N Val-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)C(C)C USLVEJAHTBLSIL-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N Val-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- VBTFUDNTMCHPII-FKBYEOEOSA-N Val-Trp-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O VBTFUDNTMCHPII-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 1
- VBTFUDNTMCHPII-UHFFFAOYSA-N Val-Trp-Tyr Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VBTFUDNTMCHPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMVWCLDJNSBOEA-FKBYEOEOSA-N Val-Tyr-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N LMVWCLDJNSBOEA-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 241000589634 Xanthomonas Species 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000006336 acinar cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000452 adenoid squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 201000008395 adenosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010084217 alanyl-glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000012152 algorithmic method Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 206010065867 alveolar rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000003816 antisense DNA Substances 0.000 description 1
- 201000007436 apocrine adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010036533 arginylvaline Proteins 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004009 axon guidance Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 201000007551 basophilic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000007047 blue nevus Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000011143 bone giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- QYKQWFZDEDFELK-UHFFFAOYSA-N brassinin Chemical class C1=CC=C2C(CNC(=S)SC)=CNC2=C1 QYKQWFZDEDFELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 238000009924 canning Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000005081 chemiluminescent agent Substances 0.000 description 1
- 108091006116 chimeric peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021668 chronic eosinophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000749 co-immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000011588 combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000001771 cumulus cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N dichloroisocyanuric acid Chemical compound ClN1C(=O)NC(=O)N(Cl)C1=O CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N digoxigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3([C@@](CC2)(O)[C@H]2[C@@H]([C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC2)C[C@H]3O)C)=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- OOYIOIOOWUGAHD-UHFFFAOYSA-L disodium;2',4',5',7'-tetrabromo-4,5,6,7-tetrachloro-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3',6'-diolate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(=O)C(C(=C(Cl)C(Cl)=C2Cl)Cl)=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C(Br)=C1OC1=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 OOYIOIOOWUGAHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RAGZEDHHTPQLAI-UHFFFAOYSA-L disodium;2',4',5',7'-tetraiodo-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3',6'-diolate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(I)=C([O-])C(I)=C1OC1=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 RAGZEDHHTPQLAI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KPBGWWXVWRSIAY-UHFFFAOYSA-L disodium;2',4',5',7'-tetraiodo-6-isothiocyanato-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3',6'-diolate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=C(N=C=S)C=C2C21C1=CC(I)=C([O-])C(I)=C1OC1=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 KPBGWWXVWRSIAY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 108010026638 endodeoxyribonuclease FokI Proteins 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001861 endoscopic biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 1
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 229940011411 erythrosine Drugs 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 201000008825 fibrosarcoma of bone Diseases 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N fluorescamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC1(C1=O)OC=C1C1=CC=CC=C1 ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000008717 functional decline Effects 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 201000008361 ganglioneuroma Diseases 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007274 generation of a signal involved in cell-cell signaling Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000012826 global research Methods 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical class N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010040856 glutamyl-cysteinyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 108010072405 glycyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010028188 glycyl-histidyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000008073 immune recognition Effects 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 230000001571 immunoadjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000000428 immunological synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000020287 immunological synapse formation Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000012405 in silico analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 235000002279 indole-3-carbinol Nutrition 0.000 description 1
- RUMVKBSXRDGBGO-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbinol Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CO)=CN=C21 RUMVKBSXRDGBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 244000000056 intracellular parasite Species 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000000014 lung giant cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010043322 lysyl-tryptophyl-alpha-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010801 machine learning Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940107698 malachite green Drugs 0.000 description 1
- 201000006812 malignant histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000000516 mast-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000008749 mast-cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 1
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 201000010225 mixed cell type cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000029638 mixed neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- KKFHAJHLJHVUDM-UHFFFAOYSA-N n-vinylcarbazole Chemical compound C1=CC=C2N(C=C)C3=CC=CC=C3C2=C1 KKFHAJHLJHVUDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001020 neural plate Anatomy 0.000 description 1
- 210000001178 neural stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014500 neuronal tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000004999 nitroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027825 odontogenic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 201000008846 olfactory nerve neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001494 papillary transitional carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031101 papillary transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- AFAIELJLZYUNPW-UHFFFAOYSA-N pararosaniline free base Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(C=1C=CC(N)=CC=1)=C1C=CC(=N)C=C1 AFAIELJLZYUNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-K pentetate(3-) Chemical compound OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108010065135 phenylalanyl-phenylalanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021857 pituitary gland basophilic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010014614 prolyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000575 proteomic method Methods 0.000 description 1
- 201000008520 protoplasmic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010384 proximity ligation assay Methods 0.000 description 1
- 208000013368 pseudoglandular squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- AJMSJNPWXJCWOK-UHFFFAOYSA-N pyren-1-yl butanoate Chemical compound C1=C2C(OC(=O)CCC)=CC=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 AJMSJNPWXJCWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003220 pyrenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N rhodamine 123 Chemical compound [Cl-].COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[NH2+])C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVSWPCCVTYEEHG-UHFFFAOYSA-N rhodamine B 5-isothiocyanate Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(N=C=S)C=C1C(O)=O YVSWPCCVTYEEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000014212 sarcomatoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 201000008123 signet ring cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- OGFYIDCVDSATDC-UHFFFAOYSA-N silver silver Chemical compound [Ag].[Ag] OGFYIDCVDSATDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021795 small intestine disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 108010005652 splenotritin Proteins 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000028210 stromal sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000015191 thyroid gland papillary and follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 208000029335 trabecular adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000001296 transplacental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- VLCQZHSMCYCDJL-UHFFFAOYSA-N tribenuron methyl Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)N(C)C1=NC(C)=NC(OC)=N1 VLCQZHSMCYCDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700004896 tripeptide FEG Proteins 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 230000005641 tunneling Effects 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 208000020416 vascular bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 150000003732 xanthenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/57—Skin; melanoma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464499—Undefined tumor antigens, e.g. tumor lysate or antigens targeted by cells isolated from tumor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/464838—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
Abstract
예정 세포사 1(PD1; Programmed cell Death 1)과 같은 면역 체크포인트를 표적으로 하는 것은 고갈 CD8+ T 세포를 방출하여 항 종양 면역 반응을 복원함으로써 암 환자의 생존을 향상시켰다. 그러나, 대부분의 환자는 재발하거나 면역 체크포인트 차단 요법에 불응한다. 여기서, 본 발명자들은 NRP1이 PD1+CD8+ T 세포의 세포용해 시냅스에서 동원되고, 상호작용하고 PD-1 활성을 향상시킨다는 것을 보여준다. 마우스에서, Nrp1의 CD8+ T 세포 특이적 결실은 자발적 및 항 PD1 항체 항 종양 면역 반응을 개선한다. 마찬가지로, 인간 전이성 흑색종에서, 종양 침투 CD8+ T 세포에서 NRP1의 발현은 항-PD1(예를 들어, 펨브롤리주맙)으로 치료받은 환자의 나쁜 결과를 예측한다. 마지막으로, 항-NRP1 및 항-PD1 항체의 조합은 인간, 특히 CD8+ T 세포 항 종양 반응에서 시너지 효과를 나타낸다. 따라서 NRP1 단독 또는 면역 체크포인트 억제제(예를 들어, 항-PD1 항체)와 조합된 치료적 억제는 인간 암에서 종양 성장을 효율적으로 억제할 수 있다. 본 발명은 또한 면역 체크포인트 분자(예를 들어, PD-1)에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위, 및 NRP-1에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위를 포함하는 다중 특이적 항체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작되고 상기 세포에서 NRP-1의 발현이 억제된 세포 집단에 관한 것이다.
Description
본 발명은 암을 앓는 환자에서 CD8+ T 세포 의존성 면역 반응을 향상시키기위한 방법 및 약학적 조성물에 관한 것이다.
암을 발견하고 제거하는 면역계의 능력은 100년 전에 처음 제안되었다. 그 이후로, 수많은 다양한 유형의 암에 걸린 환자의 혈액에서 종양-연관된 항원에 대항하여 반응하는 T 세포가 발견되어, 암과 싸우는데 있어 면역계의 역할을 시사한다. 선천성(innate) 및 적응성(adaptive) 면역은, 종양 세포의 경우에서와 같이, "변형된" 세포로부터 정상 세포를 구별하는 림프구 및 자연 살해 세포와 같은 이펙터 세포를 유지한다. 그러나, 대부분의 경우 종양 세포는 면역 인식 및 파괴를 피할 수 있다. 종양 탈출의 메커니즘은 무수히 많지만, 공동억제 분자의 면역억제 작용은 지난 10년 동안 새로운 암 치료법을 이미지화하기 위한 가장 매력적인 것으로 나타났다. 림프구의 활성화는 실제로, B7/CD28 수퍼패밀리(면역글로불린(Ig) 수퍼패밀리라고도 함) 및 TNF/TNFR 수퍼패밀리에 속하는, 공동자극 및 공동억제 분자에 의해 조절된다. 이러한 신호 간의 균형은 림프구 활성화를 결정하고 결과적으로 면역 반응을 조절한다. 이러한 공동자극 및 공동억제 분자를 "면역 체크포인트"라고 불렀다. 최근 가장 주목받는 면역 체크포인트는 예정된 세포사 단백질 1(PD-1)이다. 니볼루맙 및 펨브롤리주맙과 같은 PD-1을 억제하는 단일클론 항체는, 실제로 상당한 효능을 입증하였으며, 이미 승인되었으며, 향후 블록버스터가 될 것으로 예상된다. 그러나 이들 약물에 의해 제안된 상당한 발전에도 불구하고, 일부 환자는 반응에 실패하므로 새로운 치료 옵션을 제공하기 위한 상기 저항성의 메커니즘을 식별할 필요가 있다.
뉴로필린-1(NRP-1)은 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 패밀리의 다양한 구성원에 대한 공동-수용체로서 역할하는 막관통(transmembrane) 당단백질이다. 클래스 3 세마포린, TGF-β, HGF, FGF 및 PDGF와 같은 다수의 다른 세포외 리간드의 활성을 결합하거나 조절하는 능력은 다양한 생리적 및 병리적 과정에서 NRP-1의 관여를 제안하였다. 실제로, 이 공동-수용체는 축삭 유도(axon guidance), 혈관신생(angiogenesis), 종양 진행(tumor progression)과 관련이 있음이 시사되었다. 본 발명자들뿐만 아니라 다른 사람들도 선천성 면역과 적응성 면역 모두에서 Nrp1의 관여를 보여주었지만, 항 종양 세포독성 T 세포에서 NRP-1의 영향은 조사된 적이 없다.
특허청구범위에 의해 정의된 바와 같이, 본 발명은 암을 앓는 환자에서 CD8+ T 세포 의존성 면역 반응을 향상시키기 위한 방법 및 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 NRP-1이 세포독성 T 세포(CD8+ T 세포 또는 CTL)에 의해 발현되고, 공동-국지화되고, 상기 세포에서 PD-1과 복합체를 형성한다는 것을 입증하였다. CTL에서 NRP-1 발현의 결실은 동물에서 보다 뚜렷한 항-종양 반응을 유발한다. 또한, 동물에서 CD8+ T 세포상의 NRP1 결실 및 항-PD1 억제제를 결합하면 상승적인 항-종양 효과가 발생한다. 마지막으로, 인 실리코(in silico) 분석은 환자에서 NRP-1의 하향 발현이 항-PD1 억제제로 치료받은 환자에서 더 나은 반응과 연관이 있음을 보여준다.
본 명세서에 포함되어 있음.
도 1: 종양 침투 테트라머 H2kb/SIINFEKL 마우스 CD8+ T 세포에서의 Nrp1 발현. B16F10-OVA 종양 세포를 WT C57BL/6 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하 주사하였다. 종양 주입 7일 및 14일 후, 마우스를 결합된 Poly-IC/난백 알부민으로 피하로 면역화하였다. 주사 21일 후 종양을 채취하고 종양 침투 CD8+ T 세포를 테트라머 H2kb-SIINFEKL, 항-CD8 및 항-Nrp1을 사용하여 염색하고 유세포 분석법으로 분석하였다. 데이터는 항-CD8 항체 및 테트라머 H2kb-OVA와 함께 유세포 분석 그래프로 표시된다. 테트라머 H2kb-OVA 양성 집단은 모드로 정규화된 Nrp1 발현의 히스토그램으로 표시된다. 데이터는 3개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 2: 6일, 8일, 15일 및 30일에서 LCMV 암스트롱(n=16), LCMV 클론 13(n=16) 또는 대조군(n=4)으로부터의 나이브 CD44low CD8+ T 세포를 갖는 마우스의 생체 내(in vivo) 감염에 따른 H2-Db GP33 특이적 CD8+ T 세포에서의 NRP1 발현 프로파일. 전사체학 분석 데이터는 Doering et al. Immunity, 2012로부터 이용가능하였다. P 값은 양방향 ANOVA(p=0.0008)에 의해 결정되었다.
도 3: 항 종양 면역 반응 모델에서 B16F10 종양 부피 추적. CD8+ Nrp1 KO(KO) 마우스 또는 CD8 CRE(WT) 마우스는 0일에 오른쪽 옆구리에 100만 B16F10을 투여받은 후, 7일 및 14일에 마우스 당 40μg PolyIC 및 400μg 난백 알부민을 피하로 주사하여 Poly-IC/난백 알부민으로 면역화하였다. 데이터는 주사 후 0, 8, 11, 14, 18, 21일에 종양 부피+/-SEM의 평균으로 표시된다. 데이터는 3개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 4: 난백 알부민 및 poly-IC로 면역화된 또는 면역화되지 않은(대조군) CD8Nrp1KO(KO) 및 대조군(WT) 마우스로부터의 유세포 분석에 의해 면역화 후 14일에 평가된 4개의 상이한 마우스 그룹의 B16-OVA 종양에서 테트라머/PE-H-2Kb OVA CD8+ TIL의 백분율. 데이터는 CD8+ TIL 테트라머 양성±SEM의 평균 백분율로 표시된다. P 값은 스튜던트 T 테스트 **p<0.01, *p<0.05에 의해 결정되었다. 데이터는 3개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 5: 활성화된 CD8+ T 세포와 세포 추적자 바이올렛(cell tracer violet)으로 표지된 A20 세포 사이의 동종 시냅스 모델에서 NRP1 발현(평균 픽셀 강도/MPI)의 ImageStream에 의한 정량화. NRP1 발현은 시냅스 접합부(높은 팔로이딘 표지 영역)에서 활성화된 CD8+ T 세포에서 분석되었다. 데이터는 평균 MPI±SEM으로 표시된다. P 값(p<0.0001)은 Wilcoxon 일치 쌍 테스트에 의해 결정되었다. 데이터는 2개의 시냅스 모델에서 4개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 6: PD1은 활성화된 CD8+ T 세포와 종양 세포 사이의 시냅스 내에서 모집된다. 활성화된 CD8+ T 세포와 동종 A20 종양 세포 사이의 시냅스 모델에서 PD1 발현(평균 픽셀 강도/MPI)의 Imagestream에 의한 분석: PD1 발현은 활성화된 CD8+ T 세포와 종양 세포(A20) 사이의 팔로이딘 고 영역에서 분석되었다. 데이터는 평균 MPI±SEM으로 표시된다. P 값은 스튜던트 T 테스트에 의해 결정되었다. 데이터는 5개의 실험을 나타낸다.
도 7: 인간 CD8+ TIL에서 NRP1 및 PD1 발현의 유세포 분석. 데이터는 인간 자궁내막 암, 신장 암 및 난소 암에 대한 3개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 8: CD8Nrp1KO 마우스(KO) 또는 대조군(WT)의 활성화된 CD8+ T 세포와 동종 A20 종양 세포 사이의 시냅스 접합부(높은 팔로이딘 표지 영역)에서 PD1 발현(MPI)의 Imagestream에 의한 정량화. 데이터는 평균 MPI±SEM으로 표시된다. P 값(p<0.0001)은 Mann Whitney 테스트에 의해 결정되었다. 데이터는 2개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 9: CD8Nrp1KO 마우스(KO) 또는 대조군 마우스(WT)의 활성화된 CD8+ T 세포와 세포 추적자 바이올렛 표지된 A20 종양 세포 사이의 시냅스 접합부(높은 팔로이딘 표지 영역)에서 포스포-ZAP70 양(평균 픽셀 강도/MPI)의 Image stream에 의한 정량화. 데이터는 평균 MPI±SEM으로 표시된다. P 값(p<0.0001)은 Mann Whitney 테스트에 의해 결정되었다. 데이터는 3개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 10: NRP1 발현에 따른 인간 PD1+CD8+ TIL에서 포스포-ZAP70의 유세포 분석. 데이터는 인간 자궁내막 암의 한 실험을 대표한다.
도 11: 항-PD1 항체의 존재 또는 부존재 하에서, SEB 초항원(superantigen) 농도(0, 1, 10 또는 100ng/mL)에 대해 각각 NRP1 반수체부족(haploinsufficiency)을 갖는 환자(환자) 또는 대조군(N=5)으로부터의 CD8+ T 세포에서 CD25 발현의 유세포 분석. 활성화는 72시간 동안 수행되었다. 데이터는 CD25 발현의 평균%±SEM으로 표시된다. 인간 항-PD1 항체(Pembrolizumab, Merck).
도 12: 항-PD1 항체의 존재 또는 부존재 하에서, SEB 초항원 농도(0, 1, 10 또는 100ng/mL)에 대해 각각 NRP1 반수체부족을 갖는 환자(환자) 또는 대조군(N=5)으로부터의 분할된 CD8+ T 세포의 백분율의 유세포 분석. 활성화는 72시간 동안 수행되었다. 데이터는 평균±SEM으로 표시된다. 인간 항-PD1 항체(Pembrolizumab, Merck).
도 13: CD8Nrp1KO(KO) 및 대조군(WT) 마우스를 난백 알부민 및 폴리-IC로 사전-면역화하고 생체 내(in vivo)에서 항-PD1 항체로 처리하거나 처리하지 않았다. 전체 생존은 면역 후 50일까지 평가되었다. 데이터는 평균±SEM 및 Kaplan Meyer 곡선으로 표시된다. P 값은 로그 순위 테스트에 의해 결정되었다. 데이터는 5개의 실험을 나타낸다. Bio X Cell로부터의 마우스 항-PD1 항체(J43 클론).
도 14: 항-PD1 치료 전에 종양에서 평가된 RNA NRP1 발현(낮은 또는 높은 발현)에 따른, 항-PD1로 치료된 전이성 흑색종 환자의 전체 생존 분석. 전이성 흑색종 종양의 전사체학 분석 데이터는 Hugo et al. Cell, 2016으로부터 이용가능하였다. 데이터는 Kaplan Meyer 곡선으로 표시된다. P 값(p=0.03)은 로그 순위 테스트(n=25 환자)로 결정되었다.
도 15: 치료를 시작하기 전에 면역조직화학에 의해 평가된 CD8+ TIL에서 NRP1 발현(NRP1+/high과 비교한 NRP1-/low)에 따라 항-PD1로 치료되고 적어도 부분 반응(partial response)에 도달한 전이성 흑색종 환자의 무 재발 생존 분석. NRP1 발현을 평가하기 위해 맹검 분석이 수행되었다. 데이터는 Kaplan Meyer 곡선으로 표시된다. P 값(p=0.042)은 로그 순위 테스트(n=15 환자)에 의해 결정되었다.
도 16: 종양 세포(Raji)가 있는 시냅스에서 인간 활성화된 CD8+ T 세포에서 포스포-ZAP70 양(평균 픽셀 강도/MPI)의 Image stream에 의한 정량화. 데이터는 평균 MPI±SEM으로 표시된다. P 값은 Mann Whitney 테스트에 의해 결정되었다. 인간 항-NRP1 항체(AF3870, R&D 시스템), 인간 항-PD1 항체(Pembrolizumab, Merck).
도 2: 6일, 8일, 15일 및 30일에서 LCMV 암스트롱(n=16), LCMV 클론 13(n=16) 또는 대조군(n=4)으로부터의 나이브 CD44low CD8+ T 세포를 갖는 마우스의 생체 내(in vivo) 감염에 따른 H2-Db GP33 특이적 CD8+ T 세포에서의 NRP1 발현 프로파일. 전사체학 분석 데이터는 Doering et al. Immunity, 2012로부터 이용가능하였다. P 값은 양방향 ANOVA(p=0.0008)에 의해 결정되었다.
도 3: 항 종양 면역 반응 모델에서 B16F10 종양 부피 추적. CD8+ Nrp1 KO(KO) 마우스 또는 CD8 CRE(WT) 마우스는 0일에 오른쪽 옆구리에 100만 B16F10을 투여받은 후, 7일 및 14일에 마우스 당 40μg PolyIC 및 400μg 난백 알부민을 피하로 주사하여 Poly-IC/난백 알부민으로 면역화하였다. 데이터는 주사 후 0, 8, 11, 14, 18, 21일에 종양 부피+/-SEM의 평균으로 표시된다. 데이터는 3개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 4: 난백 알부민 및 poly-IC로 면역화된 또는 면역화되지 않은(대조군) CD8Nrp1KO(KO) 및 대조군(WT) 마우스로부터의 유세포 분석에 의해 면역화 후 14일에 평가된 4개의 상이한 마우스 그룹의 B16-OVA 종양에서 테트라머/PE-H-2Kb OVA CD8+ TIL의 백분율. 데이터는 CD8+ TIL 테트라머 양성±SEM의 평균 백분율로 표시된다. P 값은 스튜던트 T 테스트 **p<0.01, *p<0.05에 의해 결정되었다. 데이터는 3개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 5: 활성화된 CD8+ T 세포와 세포 추적자 바이올렛(cell tracer violet)으로 표지된 A20 세포 사이의 동종 시냅스 모델에서 NRP1 발현(평균 픽셀 강도/MPI)의 ImageStream에 의한 정량화. NRP1 발현은 시냅스 접합부(높은 팔로이딘 표지 영역)에서 활성화된 CD8+ T 세포에서 분석되었다. 데이터는 평균 MPI±SEM으로 표시된다. P 값(p<0.0001)은 Wilcoxon 일치 쌍 테스트에 의해 결정되었다. 데이터는 2개의 시냅스 모델에서 4개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 6: PD1은 활성화된 CD8+ T 세포와 종양 세포 사이의 시냅스 내에서 모집된다. 활성화된 CD8+ T 세포와 동종 A20 종양 세포 사이의 시냅스 모델에서 PD1 발현(평균 픽셀 강도/MPI)의 Imagestream에 의한 분석: PD1 발현은 활성화된 CD8+ T 세포와 종양 세포(A20) 사이의 팔로이딘 고 영역에서 분석되었다. 데이터는 평균 MPI±SEM으로 표시된다. P 값은 스튜던트 T 테스트에 의해 결정되었다. 데이터는 5개의 실험을 나타낸다.
도 7: 인간 CD8+ TIL에서 NRP1 및 PD1 발현의 유세포 분석. 데이터는 인간 자궁내막 암, 신장 암 및 난소 암에 대한 3개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 8: CD8Nrp1KO 마우스(KO) 또는 대조군(WT)의 활성화된 CD8+ T 세포와 동종 A20 종양 세포 사이의 시냅스 접합부(높은 팔로이딘 표지 영역)에서 PD1 발현(MPI)의 Imagestream에 의한 정량화. 데이터는 평균 MPI±SEM으로 표시된다. P 값(p<0.0001)은 Mann Whitney 테스트에 의해 결정되었다. 데이터는 2개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 9: CD8Nrp1KO 마우스(KO) 또는 대조군 마우스(WT)의 활성화된 CD8+ T 세포와 세포 추적자 바이올렛 표지된 A20 종양 세포 사이의 시냅스 접합부(높은 팔로이딘 표지 영역)에서 포스포-ZAP70 양(평균 픽셀 강도/MPI)의 Image stream에 의한 정량화. 데이터는 평균 MPI±SEM으로 표시된다. P 값(p<0.0001)은 Mann Whitney 테스트에 의해 결정되었다. 데이터는 3개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 10: NRP1 발현에 따른 인간 PD1+CD8+ TIL에서 포스포-ZAP70의 유세포 분석. 데이터는 인간 자궁내막 암의 한 실험을 대표한다.
도 11: 항-PD1 항체의 존재 또는 부존재 하에서, SEB 초항원(superantigen) 농도(0, 1, 10 또는 100ng/mL)에 대해 각각 NRP1 반수체부족(haploinsufficiency)을 갖는 환자(환자) 또는 대조군(N=5)으로부터의 CD8+ T 세포에서 CD25 발현의 유세포 분석. 활성화는 72시간 동안 수행되었다. 데이터는 CD25 발현의 평균%±SEM으로 표시된다. 인간 항-PD1 항체(Pembrolizumab, Merck).
도 12: 항-PD1 항체의 존재 또는 부존재 하에서, SEB 초항원 농도(0, 1, 10 또는 100ng/mL)에 대해 각각 NRP1 반수체부족을 갖는 환자(환자) 또는 대조군(N=5)으로부터의 분할된 CD8+ T 세포의 백분율의 유세포 분석. 활성화는 72시간 동안 수행되었다. 데이터는 평균±SEM으로 표시된다. 인간 항-PD1 항체(Pembrolizumab, Merck).
도 13: CD8Nrp1KO(KO) 및 대조군(WT) 마우스를 난백 알부민 및 폴리-IC로 사전-면역화하고 생체 내(in vivo)에서 항-PD1 항체로 처리하거나 처리하지 않았다. 전체 생존은 면역 후 50일까지 평가되었다. 데이터는 평균±SEM 및 Kaplan Meyer 곡선으로 표시된다. P 값은 로그 순위 테스트에 의해 결정되었다. 데이터는 5개의 실험을 나타낸다. Bio X Cell로부터의 마우스 항-PD1 항체(J43 클론).
도 14: 항-PD1 치료 전에 종양에서 평가된 RNA NRP1 발현(낮은 또는 높은 발현)에 따른, 항-PD1로 치료된 전이성 흑색종 환자의 전체 생존 분석. 전이성 흑색종 종양의 전사체학 분석 데이터는 Hugo et al. Cell, 2016으로부터 이용가능하였다. 데이터는 Kaplan Meyer 곡선으로 표시된다. P 값(p=0.03)은 로그 순위 테스트(n=25 환자)로 결정되었다.
도 15: 치료를 시작하기 전에 면역조직화학에 의해 평가된 CD8+ TIL에서 NRP1 발현(NRP1+/high과 비교한 NRP1-/low)에 따라 항-PD1로 치료되고 적어도 부분 반응(partial response)에 도달한 전이성 흑색종 환자의 무 재발 생존 분석. NRP1 발현을 평가하기 위해 맹검 분석이 수행되었다. 데이터는 Kaplan Meyer 곡선으로 표시된다. P 값(p=0.042)은 로그 순위 테스트(n=15 환자)에 의해 결정되었다.
도 16: 종양 세포(Raji)가 있는 시냅스에서 인간 활성화된 CD8+ T 세포에서 포스포-ZAP70 양(평균 픽셀 강도/MPI)의 Image stream에 의한 정량화. 데이터는 평균 MPI±SEM으로 표시된다. P 값은 Mann Whitney 테스트에 의해 결정되었다. 인간 항-NRP1 항체(AF3870, R&D 시스템), 인간 항-PD1 항체(Pembrolizumab, Merck).
주요 정의:
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "T 세포"는 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며, 세포-매개 면역에서 중심적인 역할을 하는 면역계의 중요한 구성요소를 나타낸다. T 세포는 복합체 주조직 적합성의 분자에 의해 제시되거나 제한되는 TCR(항원에 대한 T 세포 수용체)로 항원을 인식하기 때문에 기존의 림프구로 알려져 있다. CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 감마 델타 T 세포 및 Treg와 같이 각각 고유한 기능을 가진 T 세포의 여러 하위집합이 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "CD8+ T 세포"는 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며, 표면에서 CD8을 발현하는 T 세포의 하위집합을 지칭한다. 그들은 MHC 클래스 I-제한되며, 세포독성 T 세포로 기능한다. "CD8+ T 세포"는 세포독성 T 림프구(CTL), T-킬러 세포, 세포용해성 T 세포, 또는 킬러 T 세포라고도 한다. CD8 항원은 면역글로불린 수퍼유전자 패밀리의 구성원이며 주조직 적합성 복합체 클래스 I-제한된 상호작용에서 연관 인식 요소이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "종양 침윤 CD8+ T 세포"는 혈류를 떠나 종양으로 이동한 환자의 CD8+ T 세포의 풀(pool)을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "CD4+ T 세포"(T 헬퍼 세포 또는 TH 세포라고도 함)는 표면에서 CD4 당단백질을 발현하고, 형질 세포와 메모리 B 세포로 B 세포의 성숙 및 세포독성 T 세포와 대식세포의 활성화를 포함하여, 면역학적 과정에서 다른 백혈구 세포를 돕는 T 세포를 지칭한다. CD4+ T 세포는 항원-제시 세포(APC)의 표면에서 발현되는 MHC 클래스 II 분자에 의해 펩타이드 항원이 제시될 때 활성화된다. 일단 활성화되면, 빠르게 분열하고 활성 면역 반응을 조절하거나 돕는 사이토카인을 분비한다. 이들 세포는 TH1, TH2, TH3, TH17, TH9, TFH 또는 Treg를 포함한 여러 하위유형 중 하나로 분화할 수 있으며, 이는 다른 유형의 면역 반응을 촉진하기 위해 다른 사이토카인을 분비한다. APC로부터의 신호는 T 세포를 특정 하위유형으로 지시한다. CD4 이외에, 해당 기술분야에 알려진 TH 세포 표면 바이오마커는 CXCR3(Th1), CCR4, Crth2(Th2), CCR6(Th17), CXCR5(Tfh), 및 뿐만 아니라, T-bet, GATA3, EOMES, RORγT, BCL6 및 FoxP3을 포함하는 사이토카인 및 전사 인자의 하위유형-특이적 발현을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "감마 델타 T 세포"는 해당 분야에서 일반적인 의미를 가진다. 감마 델타 T 세포는 일반적으로 건강한 개체(인간, 원숭이)에서 말초 혈액 림프구의 1 내지 5%를 차지한다. 그들은 보호성 면역 반응을 일으키는데 관여하며, 항원-제시 세포의 MHC 분자에 의한 어떠한 제시도 없이, 항원과의 직접적인 상호작용에 의해 항원 리간드를 인식하는 것으로 나타났다. 감마 9 델타 2 T 세포(감마 2 델타 2 T 세포라고도 함)는 가변 도메인 Vγ9 및 Vδ2를 가진 TCR 수용체를 보유하는 감마 델타 T 세포이다. 그들은 인간 혈액에서 대부분의 감마 델타 T 세포를 형성한다. 활성화될 때, 감마 델타 T 세포는 강력한 비-MHC 제한된 세포독성 활성을 나타내며, 특히 다양한 유형의 세포, 특히 병원성 세포를 죽이는데 효율적이다. 이들은 바이러스에 의해(Poccia et al, J. Leukocyte Biology, 1997, 62: 1-5) 또는 마이코박테리아(Constant et al, Infection and Immunity, December 1995, vol. 63 , no. 12: 4628-4633) 또는 원생 동물(Behr et al, Infection and Immunity, 1996, vol. 64, no. 8: 2892-2896)과 같은 다른 세포내 기생충에 의해 감염된 세포일 수 있다. 그들은 또한 암 세포일 수 있다(Poccia et al, J. Immunol., 159: 6009-6015; Fournie and Bonneville, Res. Immunol., 66th Forum in Immunology, 147: 338-347). 따라서 시험관 내, 생체 외 또는 생체 내에서 상기 세포의 활성을 조절할 수 있는 가능성은 감염성 질환(특히 바이러스 또는 기생충), 암, 알레르기, 심지어 자가 면역 및/또는 염증성 질병과 같은 다양한 병리의 치료에 새롭고 효과적인 치료적 접근법을 제공할 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "CAR-T 세포"는 CAR을 발현하도록 유전적으로 조작된 T 림프구를 지칭한다. CAR-T 세포의 정의는 CD4+, CD8+ T 세포, 감마 델타 T 세포뿐만 아니라 이펙터 T 세포, 메모리 T 세포, 조절 T 세포 등을 포함하는 T-림프구의 모든 부류 및 하위부류를 포함한다. 유전적으로 변형된 T 림프구는 유전적으로 변형된 T 세포를 사용하여 치료를 받을 대상으로부터 "유래" 또는 "얻을" 수 있거나, 그들은 다른 대상으로부터 "유래" 또는 "얻을" 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "키메라 항원 수용체" 또는 대안적으로 "CAR"은 가장 간단한 실시양태에서 전형적으로 2개의 폴리펩타이드 세트를 지칭하며, 이는 면역 이펙터 세포에서 세포에 표적 세포에 대한 특이성, 및 전형적으로 암세포에 세포내 신호 생성을 제공한다. 일부 실시양태에서, CAR은 자극 분자 및/또는 하기에 정의된 공동자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 적어도 세포외 항원 결합 도메인, 막통과 도메인 및 세포질 신호전달 도메인(본 명세서에서 "세포내 신호전달 도메인"이라고도 지칭됨)을 포함한다. 일부 측면에서, 폴리펩타이드의 세트는 서로 인접해 있다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드의 세트는 이량체화 분자의 존재시 폴리펩타이드를 서로 결합시킬 수 있고, 예를 들어 항원 결합 도메인을 세포내 신호전달 도메인에 결합시킬 수 있는 이량체화 스위치를 포함한다. 일부 실시양태에서, 자극 분자는 T 세포 수용체 착체와 연관된 제타 사슬이다. 일부 실시양태에서, 세포질 신호전달 도메인은 하기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 공동자극 분자로부터 유래된 하나 이상의 기능적 신호전달 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 공동자극 분자는 본 명세서에 기재된 공동자극 분자, 예를 들어 4-1BB(즉, CD137), CD27 및/또는 CD28로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막관통 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막관통 도메인 및 공동자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막관통 도메인 및 하나 이상의 공동자극 분자(들)로부터 유래된 2개의 기능적 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막관통 도메인 및 하나 이상의 공동자극 분자(들)로부터 유래된 적어도 2개의 기능적 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR은 CAR 융합 단백질의 아미노-말단(N-ter)에 선택적 리더 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인의 N-말단에 리더 서열을 추가로 포함하고, 여기서 리더 서열은 CAR의 세포 처리 및 세포 막으로 국지화 동안 항원 결합 도메인(예를 들어, scFv)으로부터 선택적으로 절단된다. 특정 측면에서, CAR은 CD3-제타 막관통 도메인 및 엔도도메인에 융합된, 단일클론 항체로부터 유래된 단일 사슬 가변 단편(scFv)의 융합을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR은 CD3-제타, FcR, CD27, CD28, CD137, DAP10 및/또는 0X40과 같은 추가적인 공동자극 신호전달을 위한 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분자는 공동-자극 분자, 이미징을 위한 리포터 유전자(예를 들어, 양전자 방출 단층 촬영용), 전구약물, 귀소 수용체(homing receptor), 케모카인, 케모카인 수용체, 사이토카인 및 사이토카인 수용체의 첨가시 T 세포를 조건부로 제거하는 유전자 산물을 포함하여 CAR과 공동-발현될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "NRP-1"은 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며 뉴로필린-1을 지칭한다. NRP-1의 예시적인 인간 핵산 서열은 NCBI 참조 서열 NM_001024628.2로 표시되고 인간 아미노산 서열은 NCBI 참조 서열 NP_001019799.1로 표시된다. 특히, NRP-1의 인간 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 1로 표시된다. NRP-1의 기본 구조는 5개의 도메인을 포함한다: 3개의 세포외 도메인(a1 a2, b1, b2 및 c), 막관통 도메인 및 세포질 도메인(SEQ ID NO: 1). Sema3A에 결합하는 a1 a2 도메인은 SEQ ID NO: 1의 위치 1의 아미노산 잔기에서 위치 280의 아미노산 잔기까지의 범위이다.
SEQ ID NO: 1
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "NRP-1의 기능적 등가물"은 세마포린-3A에 결합하여, NRP-1과의 상호작용을 방지할 수 있는 폴리펩타이드이다. 용어 "기능적 등가물"은 NRP-1의 단편, 돌연변이체 및 돌연변이단백질(mutein)을 포함한다. 따라서 "기능적으로 동등한"이라는 용어는 예를 들어 단백질 유사체가 세마포린-3A에 결합하는 능력을 유지하도록 예를 들어 하나 이상의 아미노산 결실, 치환 또는 첨가에 의해 아미노산 서열을 변경함으로써 수득된 NRP-1의 임의의 등가물을 포함한다. 아미노산 치환은, 예를 들어 아미노산 서열을 암호화하는 DNA의 포인트 돌연변이에 의해 이루어질 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "기능적으로 동등한 단편"은 또한 NRP-1의 임의의 단편 또는 단편들의 어셈블리를 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "NRP-1 억제제"는 NRP-1의 기능 및/또는 발현을 억제할 수 있는 화합물, 물질 또는 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 억제제는 NRP-1의 발현 또는 활성을 억제하거나, NRP-1을 조절 또는 차단하거나, 신호전달 경로를 차단할 수 있다. 특히, NRP-1의 억제제는 NRP-1 및 그의 파트너, 특히 세마포린-3A 사이의 상호작용을 억제한다. 특히 NRP-1의 억제제는 NRP-1 및 VEGF(혈관 내피 성장 인자) 사이의 상호작용을 억제하지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "세마포린-3A"는 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며, 세마포린-3A가 인간에서 SEMA3A 유전자에 의해 암호화되는 단백질임을 지칭한다. 이 용어는 COLLI, HH16, Hsema-I, Hsema-III, SEMA1, SEMAD, SEMAIII, SEMAL, SemD 및 coll-1이라고도 알려진다. SEMA3A 유전자는 세마포린 패밀리의 구성원이며 Ig-유사 C2 유형(면역글로불린-유사) 도메인, PSI 도메인 및 Serna 도메인을 가진 단백질을 암호화한다. NRP-1의 예시적인 인간 핵산 서열은 NCBI 참조 서열 NM_006080.2로 표시되고, 인간 아미노산 서열은 NCBI 참조 서열 NP_006071.1로 표시된다. 특히, 세마포린-3A의 인간 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 2로 표시된다.
SEQ ID NO: 2
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "링커"는 본 발명의 폴리펩타이드와 면역글로불린 서열 부분을 연결하는 하나 이상의 아미노산의 서열을 지칭한다. 이러한 링커는 입체 장애를 예방하는데 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커는 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 13; 14; 15; 16; 17; 18; 19; 20; 21; 22; 23; 24; 25; 26; 27; 28; 29; 30개의 아미노산 잔기를 가진다. 링커 서열의 한 유용한 그룹은 WO 96/34103 및 WO 94/04678에 기재된 바와 같이 중쇄 항체의 힌지 영역으로부터 유래된 링커이다. 다른 예는 폴리-알라닌 링커 서열이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "면역 체크포인트 단백질"은 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며, 신호를 올리거나(자극 체크포인트 분자) 신호를 낮추는(억제 체크포인트 분자) 점에서 T 세포에 의해 발현되는 분자를 지칭한다. 면역 체크포인트 분자는 해당 분야에서 CTLA-4 및 PD-1 의존 경로와 유사한 면역 체크포인트 경로를 구성하는 것으로 인식된다(예를 들어 Pardoll, 2012. Nature Rev Cancer 12: 252-264; Mellman et al, 2011. Nature 480: 480-489를 참조하라). 억제 체크포인트 분자의 예는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, CD277, IDO, KIR, PD-1, LAG-3, TIM-3 및 VISTA를 포함한다. 아데노신 A2A 수용체(A2AR)는 종양 미세환경이 상대적으로 높은 수준의 아데노신을 가지고 있어서 A2AR의 활성화를 통해 부정적인 면역 피드백 루프를 야기하기 때문에 암 치료에서 중요한 체크포인트로 간주된다. CD276이라고도 하는 B7-H3는 원래 공동자극 분자로 이해되었지만 현재는 공동-억제로 간주된다. VTCN1이라고도 하는 B7-H4는 종양 세포 및 종양-연관된 대식세포에 의해 발현되며, 종양 탈출에서 역할을 한다. CD272라고도 하는 B 및 T 림프구 감쇠체(BTLA)는 HVEM(Herpesvirus Entry Mediator, 헤르페스바이러스 침투 매개체)의 리간드이다. BTLA의 세포 표면 발현은 나이브(naive)에서 이펙터(effector) 세포 표현형으로 인간 CD8+ T 세포를 분화하는 동안 점차적으로 하향조절되지만, 종양-특이적 인간 CD8+ T 세포는 높은 수준의 BTLA를 발현한다. CTLA-4(세포독성 T-림프구-연관된 단백질 4 및 또한 CD 152라고도 불림)는 Treg 세포에서 과발현되어 T 세포 증식을 조절하는 역할을 한다. IDO(인돌아민 2,3-디옥시게나제)는 관련된 면역-억제 효소인 트립토판 이화 효소이다. 또 다른 중요한 분자는 TDO(트립토판 2,3-디옥시게나제)이다. IDO는 T 및 NK 세포를 억제하고, Treg 및 골수 유래 억제 세포를 생성 및 활성화하며, 종양 혈관신생을 촉진하는 것으로 알려져 있다. KIR(킬러-세포 면역글로불린-유사 수용체)는 자연 킬러 세포의 MHC 클래스 I 분자에 대한 수용체이다. LAG3(림프구 활성화 유전자-3)는 CD8+ T 세포에 대한 직접적인 영향뿐만 아니라 Treg에 대한 작용으로 면역 반응을 억제하도록 작용한다. T-세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3의 약자인 TIM-3은 활성화된 인간 CD4+ T 세포에서 발현되고 Th1 및 Th17 사이토카인을 조절한다. TIM-3은 리간드인 갈렉틴-9와 상호작용할 때 세포 사멸을 유발하여 Th1/Tcl 기능의 음성 조절자 역할을 한다. VISTA는 T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제제의 약어이고, VISTA는 주로 조혈 세포에서 발현되므로 종양 내 백혈구에서 VISTA의 일관된 발현은 VISTA 차단이 다양한 고형 종양에 걸쳐 효과적이게 허용할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "PD-1"은 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며 예정된 세포사 단백질 1(CD279로도 알려짐)을 지칭한다. PD-1은 면역 체크포인트로 작용하며, 이는 리간드 중 하나인 PD-L1 또는 PD-L2의 결합시 T 세포의 활성화를 억제한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "면역 체크포인트 억제제"는 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며 면역 억제 체크포인트 단백질의 기능을 억제하는 임의의 화합물을 지칭한다. 억제는 기능 감소와 완전한 봉쇄를 포함한다. 바람직한 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 특이적으로 인식하는 항체이다. 많은 면역 체크포인트 억제제가 알려져 있으며 이들 알려진 면역 체크포인트 단백질 억제제와 유사하게 대체 면역 체크포인트 억제제가 (가까운) 미래에 개발될 수 있다. 면역 체크포인트 억제제는 펩타이드, 항체, 핵산 분자 및 소분자를 포함한다. 특히, 본 발명의 면역 체크포인트 억제제는 환자에서 CD8+ T 세포의 증식, 이동, 지속성 및/또는 세포독성 활성, 특히 환자의 CD8+ T 세포의 종양-침윤을 향상시키기 위해 투여된다. T CD8 세포 사멸 활성을 향상시키는 면역 체크포인트 억제제의 능력은 해당 기술분야에 잘 알려진 임의의 분석에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 상기 분석은 CD8+ T 세포가 표적 세포(예를 들어, CD8+ T 세포에 의해 인식 및/또는 용해되는 표적 세포)와 접촉하는 시험관내 분석이다. 예를 들어, 본 발명의 면역 체크포인트 억제제는 CD8+ T 세포에 의한 특이적 용해를 적어도 약 20%, 바람직하게는 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 또는 본 발명의 면역 체크포인트 억제제에 의해 접촉되는 CD8+ T 세포 또는 CD8 T 세포주와 동일한 이펙터:표적 세포의 비율에서 수득된 특이적 용해를 더 많이 증가시키는 능력을 위해 선택될 수 있다. 고전적인 세포독성 분석을 위한 프로토콜의 예는 통상적이다. 따라서 "면역 체크포인트의 효능을 향상하는"이라는 표현은 CD8+ T 세포의 증식, 이동, 지속성 및/또는 세포독성 활성을 향상시키는 면역 체크포인트 억제제의 능력을 증가시키는 NRP-1 억제제의 능력을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 따라서 항원 결합 영역을 가진 임의의 항체-유사 분자를 지칭하기 위해 사용되며, 이 용어는 Fab', Fab, F(ab')2, 단일 도메인 항체(DAB), TandAbs 이량체, Fv, scFv(단일 사슬 Fv), dsFv, ds-scFv, Fd, 선형 항체, 미니바디, 디아바디, 이중특이적 항체 단편, 바이바디, 트라이바디(scFv-Fab 융합, 각각 이중특이적 또는 삼중특이적); sc-디아바디; 카파(람다) 바디(scFv-CL 융합); BiTE(이중특이적 T-세포 인게이저(Engager), T 세포를 유인하기 위한 scFv-scFv 탠덤); DVD-Ig(이중 가변 도메인 항체, 이중특이적 포맷); SIP(작은 면역단백질, 일종의 미니바디); SMIP("소형 모듈형 면역 약학적" scFv-Fc 이량체; DART(ds-안정화된 디아바디 "이중 친화성 재표적화"); 하나 이상의 CDR 등을 포함하는 소형 항체 모방체와 같은 항원 결합 도메인을 포함하는 항체 단편을 포함한다. 다양한 항체-기반 구축물 및 단편을 제조하고 사용하기 위한 기술은 해당분야에 잘 알려져 있다(본 명세서에 참조로 구체적으로 인용된 Kabat et al, 1991을 참고하라). 디아바디는 특히 EP 404,097 및 WO 93/11161에 추가로 기술되어 있는 반면; 선형 항체는 Zapata et al. (1995)에 추가로 기술되어 있다. 항체는 통상적인 기술을 사용하여 단편화할 수 있다. 예를 들어, F(ab')2 단편은 항체를 펩신으로 처리하여 생성될 수 있다. 생성된 F(ab')2 단편을 처리하여 Fab' 단편을 생산하기 위한 다이설파이드 브리지를 감소시킬 수 있다. 파파인 분해는 Fab 단편의 형성을 야기할 수 있다. Fab, Fab'및 F(ab')2, scFv, Fv, dsFv, Fd, dAbs, TandAbs, ds-scFv, 이량체, 미니바디, 디아바디, 이중특이적 항체 단편 및 기타 단편도 재조합 기술에 의해 합성될 수 있거나, 또는 화학적으로 합성될 수 있다. 항체 단편을 생산하는 기술은 해당 기술분야에 잘 알려져 있고 설명되어 있다. 예를 들어, 각각 Beckman et al., 2006; Holliger & Hudson, 2005; Le Gall 등, 2004; Reff & Heard, 2001; Reiter et al., 1996; 및 Young et al., 1995는 효과적인 항체 단편의 생산을 추가로 설명하고 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 단일 사슬 항체이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "단일 도메인 항체"는 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며 자연적으로 경쇄가 없는 낙타과(camelid) 포유동물에서 발견될 수 있는 유형의 항체의 단일 중쇄 가변 도메인을 지칭한다. 이러한 단일 도메인 항체는 또한 "nanobody®"이다. (단일) 도메인 항체의 일반적인 설명을 위해, 위에서 인용된 선행 기술뿐만 아니라 EP 0 368 684, Ward et al. (Nature 1989 Oct 12; 341 (6242): 544-6), Holt et al., Trends BiotechnoL, 2003, 21 (11): 484-490; 및 WO 06/030220, WO 06/003388를 참조한다.
설치류와 영장류의 천연 항체에서 두 개의 중쇄는 다이설파이드 결합에 의해 서로 연결되고, 각 중쇄는 다이설파이드 결합에 의해 경쇄에 연결된다. 두 가지 유형의 경쇄, 즉 람다(λ)와 카파(κ)가 있다. 항체 분자의 기능적 활성을 결정하는 5개의 주요 중쇄 분류(또는 아이소타입)가 있다: IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE. 각 체인은 고유한 시퀀스 도메인을 함유한다. 전형적인 IgG 항체에서 경쇄는 두 개의 도메인, 즉 가변 도메인(VL)과 불변 도메인(CL)을 포함한다. 중쇄는 4개의 도메인, 즉 가변 도메인(VH) 및 3개의 불변 도메인(CH1, CH2 및 CH3, 총칭하여 CH라고 함)을 포함한다. 경쇄(VL) 및 중쇄(VH)의 가변 영역은 항원에 대한 결합 인식 및 특이성을 결정한다. 경쇄(CL) 및 중쇄(CH)의 불변 영역 도메인은 항체 사슬 결합, 분비, 태반-관통 이동성, 보체 결합 및 Fc 수용체(FcR)에 대한 결합과 같은 중요한 생물학적 특성을 부여한다. Fv 단편은 면역글로불린의 Fab 단편의 N-말단 부분이며 하나의 경쇄 및 하나의 중쇄의 가변 부분으로 구성된다. 항체의 특이성은 항체 결합 부위와 항원 결정기 사이의 구조적 상보성에 있다. 항체 결합 부위는 주로 초 가변 또는 상보성 결정 영역(CDR)에서 나온 잔기로 구성된다. 때때로, 비-초가변 또는 프레임워크 영역(FR)의 잔기는 항체 결합 부위에 참여하거나 전체 도메인 구조 및 결합 부위에 영향을 미칠 수 있다. 상보성 결정 영역(CDR)은 천연 면역글로불린 결합 부위의 천연 Fv 영역의 결합 친화도 및 특이성을 함께 정의하는 아미노산 서열을 지칭한다. 면역글로불린의 경쇄 및 중쇄는 각각 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3 및 H-CDR1, H-CDR2, H-CDR3으로 지정된 3개의 CDR을 가진다. 따라서, 항원 결합 부위는 전형적으로 각각의 중쇄 및 경쇄 V 영역으로부터 CDR 세트를 포함하는 6개의 CDR을 포함한다. 프레임워크 영역(FR)은 CDR 사이에 삽입된 아미노산 서열을 의미한다. 따라서, 경쇄 및 중쇄의 가변 영역은 전형적으로 FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4 서열의 4개의 프레임워크 영역 및 3개의 CDR을 포함한다. 항체 가변 도메인의 잔기는 Kabat 등이 고안한 시스템에 따라 통상적으로 번호가 매겨진다. 이 시스템은 Kabat et al., 1987, Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Human Services, NIH, USA(Kabat et al., 1992, 이하 "Kabat et al.")에 설명되어 있다. 카바트 잔기 지정은 항상 SEQ ID 서열에서 아미노산 잔기의 선형 넘버링과 직접 일치하지는 않는다. 실제 선형 아미노산 서열은 기본 가변 도메인 구조의 프레임워크 또는 상보성 결정 영역(CDR)에 관계없이 구조적 구성요소의 단축 또는 삽입에 해당하는 엄격한 카바트 넘버링에서보다 적거나 또는 추가적인 아미노산을 함유할 수 있다. 잔기의 정확한 카바트 넘버링은 "표준" 카바트 넘버링된 서열과 항체의 서열에서 상동성 잔기의 정렬에 의해 주어진 항체에 대해 결정될 수 있다. 중쇄 가변 도메인의 CDR은 카바트 넘버링 시스템에 따라 잔기 31-35(H-CDR1), 잔기 50-65(H-CDR2) 및 잔기 95-102(H-CDR3)에 위치한다. 경쇄 가변 도메인의 CDR은 카바트 넘버링 시스템에 따라 잔기 24-34(L-CDR1), 잔기 50-56(L-CDR2) 및 잔기 89-97(L-CDR3)에 위치한다. 이후에 설명되는 항체에 대해서는 CDR은 www.bioinf.org.uk의 CDR 찾기 알고리즘을 사용하여 결정되었다 - 항체 페이지 내에서 ≪How to identify the CDRs by looking at a sequence(서열을 보고 CDR을 식별하는 방법)≫이라는 제목의 섹션을 참조하라.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "단일 도메인 항체"는 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며 자연적으로 경쇄가 없는 낙타과 포유동물에서 발견될 수 있는 유형의 항체의 단일 중쇄 가변 도메인을 지칭한다. 이러한 단일 도메인 항체는 또한 "nanobody®"이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "scFv"는 경쇄의 가변 영역을 포함하는 적어도 하나의 항체 단편 및 중쇄의 가변 영역을 포함하는 적어도 하나의 항체 단편을 포함하는 융합 단백질을 지칭하며, 여기서 경쇄 및 중쇄 가변 영역은, 예를 들어 합성 링커, 예를 들어 짧은 가요성 폴리펩타이드 링커를 통해, 연속적으로 연결되고, 단일 사슬 폴리펩타이드로 발현될 수 있으며, 여기서 scFv는 그것이 유래된 온전한 항체의 특이성을 유지한다. 특정되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, scFv는 예를 들어 폴리펩타이드의 N-말단 및 C-말단에 대해 둘 중 어느 한 순서로 VL 및 VH 가변 영역을 가질 수 있으며, scFv는 VL-링커-VH를 포함할 수 있거나 VH-링커-VL을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "이중특이적 항체"는 2개의 표적 분자에 대한 특이성을 포함하는 항체, 즉 적어도 2개의 상이한 에피토프, 전형적으로 비-중첩 에피토프에 대한 특이성을 가진 항체를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "완전한 인간"은 항체 또는 항체 단편과 같은 면역글로불린을 지칭하며, 여기서 전체 분자는 인간 기원이거나 항체 또는 면역글로불린의 인간 형태와 동일한 아미노산 서열로 구성된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "인간화(humanized)"는 CDR 영역 외부의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산이 인간 면역글로불린 분자로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 항체를 설명한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "교차-경쟁(cross-competes)"은 항원의 특이적 영역에 결합하는 능력을 공유하는 단일클론 항체를 의미한다. 본 개시 내용에서 "교차-경쟁"하는 단일클론 항체는 표준 경쟁 결합 분석에서 항원에 대한 또다른 단일클론 항체의 결합을 방해하는 능력을 가진다. 이러한 단일클론 항체는, 비-제한적인 이론에 따라, 그것이 경쟁하는 항체와 동일하거나 관련되거나 근처(예를 들어, 구조적으로 유사하거나 공간적으로 근접한) 에피토프에 결합할 수 있다. 항체 A가 항체 B의 결합을 적어도 60%, 구체적으로 적어도 70%, 보다 구체적으로 적어도 80% 감소시키는 경우, 및 상기 항체 중 하나가 결여된 양성 대조군과 비교하여 그 반대의 경우, 교차-경쟁이 존재한다. 숙련된 기술자는 경쟁이 다른 분석 설정에서 평가될 수 있음을 인정한다. 하나의 적합한 분석은 Biacore 기술의 사용(예: BIAcore 3000 설비(Biacore, 스웨덴 웁살라) 사용에 의해)을 포함하고, 이는 표면 플라즈몬 공명 기술을 사용하여 상호작용의 범위를 측정할 수 있다. 교차-경쟁을 측정하기 위한 또다른 분석은 ELISA-기반 접근방식을 사용한다. 또한 교차-경쟁에 기반한 항체를 "비닝(binning)"하기 위한 고처리 프로세스는 국제 특허 출원 번호 WO2003/48731에 설명되어 있다.
"발현의 억제제"는 유전자의 발현을 억제하는 생물학적 효과를 가진 천연 또는 합성 화합물을 지칭한다.
용어 "엔도뉴클레아제(endonuclease)"는 폴리뉴클레오타이드 사슬 내의 포스 포디에스테르 결합을 절단하는 효소를 지칭한다. 데옥시리보뉴클레아제(deoxyribonuclease) I과 같은 일부는 DNA를 상대적으로 비특이적으로 (서열에 관계 없이) 절단하는 반면, 다수는 전형적으로 제한 엔도뉴클레아제 또는 제한 효소라고 부르며, 매우 특이적 뉴클레오타이드 서열에서만 절단한다. 엔도뉴클레아제-기반 게놈 비활성화 뒤에 있는 메커니즘은 일반적으로 DNA 단일 또는 이중 가닥 절단의 첫 번째 단계를 필요로 하며, 이는 DNA 복구를 위한 두 개의 별개의 세포 메커니즘을 유발할 수 있으며, 이는 DNA 비활성화에 이용될 수 있다: 오류가 발생하기 쉬운 비상동성 말단-결합(NHEJ) 및 고-충실도 상동성-지향된 수리(HDR). DNA 표적화 엔도뉴클레아제는 자연 발생 엔도뉴클레아제(예를 들어, 박테리아 메가뉴클레아제)일 수 있거나 인공적으로 생성될 수 있다(예를 들어, 특히 조작된 메가 뉴클레아제, TALEN 또는 ZFN).
일부 실시양태에서, 본 발명의 DNA 표적화 엔도뉴클레아제는 TALEN이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "TALEN"은 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며, 표적 유전자를 편집하는데 사용될 수 있는 인공 뉴클레아제인 전사 활성화인자-유사 이펙터 뉴클레아제를 지칭한다. TALEN은 TAL 이펙터("TALE") DNA 결합 도메인, 예를 들어 하나 이상의 TALE(예: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 TALE)를 DNA-변형 도메인, 예를 들어 FokI 뉴클레아제 도메인에 융합함으로써 인위적으로 생성된다. 전사 활성화인자-유사 이펙트(TALEs)는 원하는 DNA 서열에 결합하도록 조작될 수 있다(Zhang (2011), Nature Biotech. 29: 149-153). 조작된 TALE를 DNA 절단 도메인과 결합함으로써, 임의의 원하는 DNA 서열에 특이적인 제한 효소를 생산할 수 있다. 그 다음 이들은 세포로 도입되고, 여기서 그들은 게놈 편집에 사용될 수 있다(Boch (2011) Nature Biotech. 29: 135-6; 및 Boch et al. (2009) Science 326: 1509-12; Moscou et al. (2009) Science 326: 3501). TALE은 산토모나스(Xanthomonas) 박테리아가 분비하는 단백질이다. DNA 결합 도메인은 12번째 및 13번째 아미노산을 제외하고 반복되고 고도로 보존된 33-34개의 아미노산 서열을 함유한다. 이 두 위치는 매우 가변적이며, 특이적 뉴클레오타이드 인식과 강력한 상관관계를 보여준다. 따라서 그들은 원하는 DNA 서열에 결합하도록 조작될 수 있다(Zhang (2011), Nature Biotech. 29: 149-153). TALEN을 생산하기 위해 TALE 단백질은 뉴클레아제(N), 예를 들어 야생형 또는 돌연변이된 FokI 엔도뉴클레아제에 융합된다. FokI에 대한 몇 가지 돌연변이가 TALEN에서 사용하기 위해 만들어졌다; 예를 들어, 이들은 절단 특이성 또는 활성을 개선한다(Cermak et al. (2011) Nucl. Acids Res. 39: e82; Miller et al. (2011) Nature Biotech. 29: 143-8; Hockemeyer et al. (2011) Nature Biotech. 29: 731-734; Wood et al. (2011) Science 333: 307; Doyon et al. (2010) Nature Methods 8: 74-79; Szczepek et al. (2007) Nature Biotech. 25: 786-793; 및 Guo et al. (2010) J. Mol. Biol. 200: 96). FokI 도메인은 이량체로 기능하며, 적절한 배향과 간격을 가진 표적 게놈에서 사이트에 대한 고유한 DNA 결합 도메인을 가진 두 개의 구조물을 필요로 한다. TALE DNA 결합 도메인과 FokI 절단 도메인 사이의 아미노산 잔기의 수 및 두 개의 개별 TALEN 결합 부위 사이의 염기의 수는 모두 높은 수준의 활성을 달성하는데 중요한 매개변수인 것으로 보인다(Miller et al. (2011) Nature Biotech. 29: 143-8). TALEN은 세포 내부에서 사용되어 표적 핵산, 예를 들어 유전자 내의 부위에서, 이중-가닥 절단을 생성할 수 있다. 복구 메커니즘이 비-상동성 말단 결합을 통해 절단을 부적절하게 복구하는 경우 절단 부위에 돌연변이가 도입될 수 있다(Huertas, P., Nat. Struct. Mol. Biol. (2010) 17: 11-16). 예를 들어, 부적절한 수리는 프레임 이동 돌연변이를 도입시킬 수 있다. 대안적으로, 외래 DNA는 TALEN과 함께 세포로 도입될 수 있다; 외래 DNA의 서열 및 염색체 서열에 따라, 이 과정은 상동 직접 복구 경로를 통해 표적 유전자를 변형하는데 사용될 수 있고, 예를 들어 표적 유전자의 결함을 수정하고, 따라서 복구된 표적 유전자의 발현을 유발하거나, 예를 들어, 그러한 결함을 wt 유전자에 도입하여 표적 유전자의 발현을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 DNA 표적화 엔도뉴클레아제는 ZFN이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "ZFN" 또는 "아연 핑거 뉴클레아제"는 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며 표적 유전자를 편집하는데 사용될 수 있는 인공 뉴클레아제인 징크 핑거 뉴클레아제를 지칭한다. TALEN과 마찬가지로 ZFN은 DNA-변형 도메인, 예를 들어 뉴클레아제 도메인, 예를 들어 DNA-결합 도메인에 융합된 FokI 뉴클레아제 도메인(또는 이의 유도체)을 포함한다. ZFN의 경우, DNA-결합 도메인은 하나 이상의 징크 핑거, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 징크 핑거를 포함한다(Carroll et al. (2011) Genetics Society of America 188: 773-782; 및 Kim et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 1156-1160). 징크 핑거는 하나 이상의 아연 이온에 의해 안정화된 작은 단백질 구조 모티프이다. 징크 핑거는 예를 들어 Cys2His2를 포함할 수 있으며 대략 3-bp 서열을 인식할 수 있다. 알려진 특이성의 다양한 징크 핑거가 조합되어 약 6, 9, 12, 15 또는 18-bp 서열을 인식하는 멀티-핑거 폴리펩타이드를 생성할 수 있다. 다양한 선택 및 모듈식 조립 기술이, 파지(phage) 디스플레이, 이스트 원(one)-혼성화 시스템, 박테리아 원-혼성화 및 투(two)-혼성화 시스템, 및 포유류 세포를 포함한 특이적 서열을 인식하는 징크 핑거(및 이들의 조합)를 생성하기 위해 사용가능하다. 징크 핑거는 사전결정된 핵산 서열에 결합하도록 조작될 수 있다. 사전결정된 핵산 서열에 결합하도록 징크 핑거를 조작하는 기준은 해당 기술분야에 공지되어 있다(Sera (2002), Biochemistry, 41: 7074-7081; Liu (2008) Bioinformatics, 24: 1850-1857). FokI 뉴클레아제 도메인 또는 다른 이량체 뉴클레아제 도메인을 사용하는 ZFN은 이량체로 기능한다. 따라서 비-회문 DNA 부위를 표적으로 하기 위해서는 한 쌍의 ZFN이 필요한다. 두 개의 개별 ZFN은 적절한 간격으로 떨어져 있는 뉴클레아제로 DNA의 반대 가닥에 결합해야 한다(Bitinaite et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 10570-5). 또한 TALEN과 마찬가지로, ZFN은 DNA에서 DSB를 생성할 수 있으며, 이는 예를 들어 비-상동 말단 결합을 통해 부적절하게 수리되면 프레임-이동 돌연변이를 생성하여 세포에서 표적 유전자의 발현의 감소를 야기시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 DNA 표적화 엔도뉴클레아제는 CRISPR-연관 엔도뉴클레아제이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "CRISPR-연관 엔도뉴클레아제"는 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며, 염기 서열의 짧은 반복을 함유하는 원핵 DNA의 분절인 연관된 클러스터된 규칙적으로 간격을 둔 짧은 회문 반복을 지칭한다. 박테리아에서 CRISPR/Cas 유전자좌는 이동성 유전 요소(바이러스, 트랜스포저블 요소 및 접합 플라스미드)에 대한 RNA-유도된 적응 면역 시스템을 암호화한다. 세 가지 유형(I-VI)의 CRISPR 시스템이 확인되었다. CRISPR 클러스터는 선행 이동 요소에 상보적인 서열인 스페이서를 함유한다. CRISPR 클러스터는 성숙한 CRISPR(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) RNA(crRNA)로 전사되고 처리된다. CRISPR-연관 엔도뉴클레아제 Cas9 및 Cpf1은 유형 II 및 유형 V CRISPR/Cas 시스템에 속하며, 표적 DNA를 절단하는 강력한 엔도뉴클레아제 활성을 가진다. Cas9는 고유한 표적 서열의 약 20개의 뉴클레오타이드(스페이서라고 함)를 함유하는 성숙한 crRNA 및 pre-crRNA의 리보뉴클레아제 III-지원된 처리를 위한 가이드 역할을 하는 트랜스-활성화된 소형 RNA(tracrRNA)에 의해 안내된다. crRNA:tracrRNA 듀플렉스는 crRNA 상의 스페이서 및 표적 DNA 상의 상보적 서열(프로토스페이서라고 함) 사이의 상보적 염기 쌍을 통해 Cas9를 표적 DNA로 보낸다. Cas9는 트라이뉴클레오타이드(NGG) 프로토스페이서 인접 모티프(PAM)를 인식하여 절단 부위(PAM의 세 번째 또는 네 번째 뉴클레오타이드)를 특정한다. crRNA 및 tracrRNA는 천연 crRNA/tracrRNA 듀플렉스를 모방하기 위해 합성 스템 루프를 통해 개별적으로 발현되거나 인공 융합 소형 가이드 RNA(sgRNA)로 조작될 수 있다. shRNA와 같은 이러한 sgRNA는 직접 RNA 형질감염을 위해 합성되거나 시험관 내에서 전사되거나, U6 또는 H1-촉진된 RNA 발현 벡터로부터 발현될 수 있다.
일부 실시양태에서, CRISPR-연관 엔도뉴클레아제는 Cas9 뉴클레아제이다. Cas9 뉴클레아제는 야생형 스트렙토코커스 파이로게네스 서열과 동일한 뉴클레오타이드 서열을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, CRISPR-연관 엔도뉴클레아제는 다른 종, 예를 들어 다른 스트렙토코커스 종, 예컨대 써모필루스 슈도모나 아에루기노사, 대장균, 또는 다른 서열화된 박테리아 게놈 및 고세균(archaea), 또는 다른 원핵 미생물로부터의 서열일 수 있다. 대안적으로, 야생형 스트렙토코커스 피오게네스 Cas9 서열이 변형될 수 있다. 핵산 서열은 포유동물 세포에서의 효율적인 발현, 즉 "인간화"를 위해 최적화된 코돈일 수 있다. 인간화 Cas9 뉴클레아제 서열은 예를 들어 Genbank 수탁 번호 KM099231.1 GL669193757; KM099232.1 GL669193761; 또는 KM099233.1 GL669193765에 나열된 발현 벡터 중 임의의 것에 의해 암호화된 Cas9 뉴클레아제 서열일 수 있다. 대안적으로, Cas9 뉴클레아제 서열은 예를 들어 Addgene(매사추세츠주, 캠브리지)의 pX330, pX260 또는 pMJ920과 같은 상업적으로 입수가능한 벡터 내에 함유된 서열일 수 있다. 일부 실시양태에서, Cas9 엔도뉴클레아제는 Genbank 수탁 번호 KM099231.1 GL669193757; KM099232.1; GL669193761; 또는 KM099233.1 GL669193765, 또는 pX330, pX260 또는 pMJ920의 Cas9 아미노산 서열(Addgene, Cambridge, MA)의 임의의 Cas9 엔도뉴클레아제 서열의 변이체 또는 단편인 아미노산 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, CRISPR-연관 엔도뉴클레아제는 Cpf1 뉴클레아제이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cpf1 단백질"은 유형 V CRISPR-Cpf1 시스템, Cpf1 단백질의 변형, Cpf1 단백질의 변이체, Cpf1 병렬상동체(오솔로그, ortholog) 및 이들의 조합으로부터 유도된 Cpf1 야생형 단백질에 대한 것이다. Cpf1 유전자는 Cas9의 각 도메인과 상동성이지만 Cas9 단백질에 존재하는 HNH 뉴클레아제 도메인이 없는 RuvC-유사 뉴클레아제 도메인을 가진 단백질 Cpf1을 암호화한다. 유형 V 시스템은 Parcubacteria bacterium GWC2011_GWC2_44_17 (PbCpf1), Lachnospiraceae bacterium MC2017(Lb3 Cpf1), Butyrivibrio proteoclasticus(BpCpf1), Peregrinibacteria bacterium GW201 1_GWA 33_10(PeCpf1), Acidaminococcus spp. BV3L6(AsCpf1), Porphyromonas macacae(PmCpf1), Lachnospiraceae bacteriumND2006(LbCpf1), Porphyromonas crevioricanis(PeCpf1), Prevotella disiens(PdCpf1), Moraxella bovoculi 237(MbCpf1), Smithella spp. SC_K08D17(SsCpf1), Leptospira inadai(LiCpf1), Lachnospiraceae bacterium MA2020(Lb2Cpf1), Lranciscella novicida U112(FnCpf1), Candidatus methanoplasma termitum(CMtCpf1), 및 Eubacterium eligens(EeCpf1)을 포함한 여러 박테리아에서 확인되었다. 최근 Cpf1도 RNase 활성을 가지며 pre-crRNA 처리를 담당한다는 것이 입증되었다(Fonfara, L, et al, "The CRISPR-associated DNA-cleaving enzyme Cpf1 also processes precursor CRISPR RNA", Nature 28; 532 (7600): 517-21 (2016)).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료(treatment)" 또는 "치료하다(treat)"는 질병에 걸릴 위험이 있거나 질병에 걸린 것으로 의심되는 환자 뿐만 아니라, 임상적 재발 억제를 포함하는, 아프거나 질병 또는 의학적 상태를 앓는 것으로 진단된 환자의 치료를 포함하여, 예방적 또는 예방 치료뿐만 아니라 치료 또는 질병 수정 치료를 모두 지칭한다. 치료는 장애 또는 재발성 장애의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 발병 지연, 중증도 감소 또는 개선하기 위해, 또는 그러한 치료가 없을 때 예상했던 것 이상으로 환자의 생존을 연장하기 위해, 의학적 장애가 있거나 궁극적으로 장애를 획득할 수 있는 환자에게 투여될 수 있다. "치료적 요법(therapeutic regimen)"은 질병의 치료의 패턴, 예를 들어 치료법(therapy) 동안 사용되는 투여의 패턴을 의미한다. 치료적 요법은 유도 요법 및 유지 요법을 포함할 수 있다. "유도 요법" 또는 "유도 기간"이라는 문구는 질병의 초기 치료에 사용되는 치료적 요법(또는 치료적 요법의 일부)을 지칭한다. 유도 요법의 일반적인 목표는 치료적 요법의 초기 기간 동안 환자에게 높은 수준의 약물을 제공하는 것이다. 유도 요법은 (부분적으로 또는 전체적으로) "로딩 요법"을 사용할 수 있으며, 이는 의사가 유지 요법 중에 사용하는 것보다 더 많은 용량의 약물을 투여하는 것, 의사가 유지 요법 중에 약물을 투여하는 것보다 더 자주 약물을 투여하는 것, 또는 둘 다를 포함할 수 있다. "유지 요법" 또는 "유지 기간"이라는 문구는, 예를 들어 긴 기간(개월 또는 년)동안 환자가 차도를 보이는 것을 유지하기 위해, 질병을 치료하는 동안 환자의 유지를 위해 사용되는 치료적 요법(또는 치료적 요법의 일부)을 지칭한다. 유지 요법은 연속 치료법(예: 정기적인 간격, 예를 들어, 매주, 매월, 매년 등) 또는 간헐적 치료법(예: 중단된 치료, 간헐적 치료, 재발시 치료 또는 특정 사전결정된 기준의 달성시 치료(예: 통증, 질병 발현(manifestation) 등))을 사용할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "암"은 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며, 이에 제한되지는 않지만, 고형 종양 및 혈액-매개 종양을 포함한다. 암이라는 용어는 피부, 조직, 기관, 뼈, 연골, 혈액 및 혈관의 질병을 포함한다. 용어 "암"은 또한 원발성 및 전이성 암을 모두 포함한다. 본 발명의 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 암의 예는, 이에 제한되지는 않지만, 방광, 혈액, 뼈, 골수, 뇌, 유방, 결장, 식도, 위장관, 잇몸, 머리, 신장, 간, 폐, 비인두, 목, 난소, 전립선, 피부, 위, 고환, 혀 또는 자궁으로부터 암세포를 포함한다. 또한, 암은 구체적으로, 이들로 제한되지는 않지만, 다음과 같은 조직학적 유형일 수 있다: 신 생물, 악성; 암종; 미분화 암종; 거대 및 방추 세포 암종; 소세포 암종; 유두암종; 편평 세포 암종; 림프 상피 암종; 기저 세포 암종; 모낭 암종; 이행 세포 암종; 유두 이행 세포 암종; 선암종; 악성 가스트린 종; 담관암종; 간세포 암종; 결합된 간세포 암종 및 담관암종; 섬유주 선암종; 선낭암종; 선종성 폴립에서 선암종; 선암종, 가족성 폴립증; 고형 암종; 유암종, 악성; 분지-폐포 선암종; 유두 선암종; 발색성 암종; 호산성 암종; 호산성 선암종; 호염기구 암종; 투명 세포 선암종; 과립 세포 암종; 여포 선암종; 유두 및 여포 선암종; 비캡슐화 경화성 암종; 부신 피질 암종; 자궁 내막 암종; 피부 부속기 암종; 아포크린 선암종; 피지 선암종; 귀지샘 선암종; 점막 표피성 암종; 낭포암종; 유두성 낭포암종; 유두 장액성 낭포암종; 점액성 낭포 암종; 점액성 선암종; 반지 세포 암종(signet ring cell carcinoma); 침윤 관 암종; 수질 암종; 소엽 암종; 염증성 암종; 파제트 병, 유방; 선포 세포 암종; 선편평암종; 편평상피화생을 동반한 선암종; 흉선종, 악성; 난소 기질 종양, 악성; 난포막종, 악성; 육아종 세포 종양, 악성; 및 윤모세포종, 악성; 세르톨리 세포 암종; 라이디히(Leydig) 세포 종양, 악성; 지질 세포 종양, 악성; 부신경절종, 악성; 유방-외 부신경절종, 악성; 갈색세포종; 사구육종; 악성 흑색종; 멜라닌결핍 흑색종; 표재성 퍼짐 흑색종; 거대 색소 모반에서 악성 흑색종; 상피 세포 흑색종; 청색 모반, 악성; 육종; 섬유 육종; 섬유성 조직구종, 악성; 점액육종; 지방육종; 평활근육종; 횡문근육종; 배아 횡문근육종; 폐포 횡문근육종; 간질육종; 혼합 종양, 악성; 뮬레리안 혼합 종양; 신모세포종; 간모세포종; 암육종; 간엽종, 악성; 브레너 종양, 악성; 엽상 종양, 악성; 활액 육종; 중피종, 악성; 난소고환종; 배아 암종; 기형종, 악성; 난소갑상선종, 악성; 융모암종; 중신종, 악성; 혈관 육종; 혈관내피종, 악성; 카포시 육종; 혈관주위세포종, 악성; 림프관육종; 골육종; 대피질 골육종; 연골육종; 연골모세포종, 악성; 중간엽 연골육종; 뼈의 거대 세포 종양; 유윙(Ewing) 육종; 치성 종양, 악성; 법랑모세포성 치아육종; 법랑모세포종, 악성; 법랑모세포성 섬유육종; 송과체종, 악성; 척색종; 신경교종, 악성; 상피종; 성상세포종; 원형질 성상세포종; 섬유성 성상세포종; 성모세포종; 교모세포종; 희소돌기교종; 희소돌기아세포종; 원시 신경외배엽; 소뇌 육종; 신경절신경모세포종; 신경모세포종; 망막모세포종; 후각 신경성 종양; 수막종, 악성; 신경섬유육종; 신경세포종, 악성; 과립 세포 종양, 악성; 악성 림프종; 호지킨 병; 호지킨 림프종; 부육아종; 악성 림프종, 소 림프구성; 악성 림프종, 대 세포, 분산; 악성 림프종, 여포; 균상식육종; 기타 특정된 비-호지킨 림프종; 악성 조직구증; 다발성 골수종; 비만 세포 육종; 면역증식성 소장 질환; 백혈병; 림프성 백혈병; 형질 세포 백혈병; 적백혈병; 림프육종 세포 백혈병; 골수성 백혈병; 호염기성 백혈병; 호산구성 백혈병; 단핵구 백혈병; 비만 세포 백혈병; 거핵모세포 백혈병; 골수 육종; 및 털세포 백혈병.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "종양 조직 샘플"은 환자로부터 유래된 임의의 조직 종양 샘플을 의미한다. 상기 조직 샘플은 시험관내 평가 목적으로 수득된다. 일부 실시양태에서, 종양 샘플은 환자로부터 절제된 종양으로부터 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 종양 샘플은 환자의 원발성 종양에서 수행되거나 환자의 원발성 종양에서 멀리 떨어진 전이성 샘플에서 수행된 생검으로부터 발생할 수 있다. 예를 들어, 대장암에 걸린 환자의 장에서 수행되는 내시경 생검. 일부 실시양태에서, 종양 조직 샘플은 (i) 전체 원발 종양(전체), (ii) 종양의 중심으로부터의 조직 샘플, (iii) 조직이 종양의 "침습성 경계(invasive margin)"로 보다 구체적으로 명명될 수 있는 종양을 직접 둘러싸는 조직으로부터의 조직 샘플, (iv) 종양과 매우 가까운 림프 섬(lymphoid islet), (v) 종양의 가장 가까운 곳에 위치한 림프절, (vi) 이전 수술에서 수집된 종양 조직 샘플(예를 들어, 치료 후 환자의 후속-조치) 및 (vii) 원격 전이를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "침습성 경계(invasive margin)"는 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며 종양을 둘러싼 세포 환경을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 종양 조직 샘플은, 종양의 중심, 종양의 침습성 경계 또는 가장 가까운 림프절에서 유래되었는지 여부에 관계없이, 생검을 위한 조직 샘플 수집 후를 포함하여, 외과적 종양 절제 후 또는 생검을 위한 조직 샘플 수집 후를 포함하여, 특히 조직학 또는 면역조직화학 방법을 통해, 유세포 분석 방법을 통해 및 게놈 및 단백질 분석을 포함한 유전자 또는 단백질 발현 분석의 방법을 통해, 하나 또는 여러 생물학적 마커의 추가적인 정량화를 위해, 종양 중심으로부터 또는 종양을 둘러싼 침습성 경계로부터 제거된 조직의 조각 또는 절편을 포함한다. 물론 종양 조직 샘플은 잘 알려진 다양한 수집 후 준비 및 저장 기술(예: 고정, 저장, 동결 등)을 받을 수 있다. 샘플은 신선, 냉동, 고정(예: 포르말린 고정) 또는 내장(예: 파라핀 내장)될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 암에 대한 "향상된 치료적 효능"이라는 표현은 암 세포 또는 고형 종양의 성장을 늦추거나 축소시키거나, 또는 총 암 세포의 수 또는 총 종양 부담의 감소를 지칭한다. 따라서 "개선된 치료적 결과" 또는 "향상된 치료적 효능"은 예를 들어 감소된 종양 크기, 종양 진행에 대한 시간에서 증가, 증가된 진행-자유 생존, 증가된 전체 생존 시간, 기대 수명에서 증가, 또는 삶의 질에서 개선을 포함하여, 임의의 임상적으로 허용가능한 기준에 따라 환자의 상태에서 개선이 있음을 의미한다. 특히, "개선된" 또는 "향상된"은 치료적 결과 또는 효능의 임의의 임상적으로 허용가능한 지표의 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 100% 또는 100% 초과의 개선 또는 향상을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 면역 체크포인트 억제제를 NRP-1 억제제와 포함하는 조합 조성물의 활성 및/또는 효능을 면역 체크포인트 억제제 단독의 활성 및/또는 효능과 비교하는 맥락에서 사용될 때 "에 대한"이라는 표현은, 해당 기술분야의 숙련자에 따라 비교가능한 것으로 알려진 양을 사용한 비교를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "공동-투여"는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 NRP-1 억제제 및 면역 체크포인트 억제제의 조합이 동일한 환자에게 투여되는 과정을 의미한다. NRP-1 억제제 및 면역 체크포인트 억제제는 동시에, 본질적으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 투여가 순차적으로 일어난다면, NRP-1 억제제는 면역 체크포인트 억제제보다 먼저 투여된다. NRP-1 억제제와 면역 체크포인트 억제제는 동일한 비히클을 통해 투여될 필요는 없다. NRP-1 억제제 및 면역 체크포인트 억제제는 1회 이상 투여될 수 있으며 조합의 각 구성성분의 투여 횟수는 동일하거나 상이할 수 있다. 또한 NRP-1 억제제 및 면역 체크포인트 억제제를 같은 부위에 투여할 필요는 없다.
사용된 용어 "조합" 및 "조합 치료법"은 상호교환가능하고, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 적어도 2개의 화합물의 투여를 포함하는 치료를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "공동-투여"는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 적어도 2개의 화합물의 조합이 동일한 환자에게 투여되는 과정을 의미한다. 적어도 2개의 화합물은 동시에, 본질적으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 적어도 2개의 화합물은 상이한 비히클 또는 조성물에 의해 개별적으로 투여될 수 있다. 적어도 2개의 화합물은 또한 동일한 비히클 또는 조성물(예: 약학적 조성물)로 투여될 수 있다. 적어도 2개의 화합물은 1회 이상 투여될 수 있고 조합의 각 구성성분의 투여의 횟수는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 원하는 치료적 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 활성제의 치료적 유효량은 질병 상태, 연령, 성별, 개체의 체중, 개체에서 원하는 반응을 유도하는 활성제의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 치료학적 유효량은 또한 항체 또는 항체 부분의 독성 또는 해로운 효과가 치료학적으로 유익한 효과보다 더 중요한 양이다. 활성제에 대한 효율적인 투여량 및 투여 요법은 치료할 질병 또는 상태에 따라 다르며 해당 기술분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 해당 기술분야의 숙련된 기술을 가진 의사는 요구되는 약학적 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사는 원하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 수준보다 낮은 수준에서 약학적 조성물에 사용되는 활성제의 용량을 시작하고 원하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물의 적절한 용량은 특정 투여 요법에 따라 치료적 효과를 생성하는데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 위에서 설명한 요인에 따라 달라진다. 예를 들어, 치료적 사용을 위한 치료적 유효량은 질병의 진행을 안정화하는 능력에 의해 측정될 수 있다. 전형적으로, 암을 억제하는 화합물의 능력은, 예를 들어 인간 종양에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다. 치료학적 유효량의 치료적 화합물은 종양 크기를 감소시키거나, 또는 다르게는 환자의 증상을 개선할 수 있다. 해당 기술분야의 숙련자는 환자의 크기, 환자의 증상의 중증도, 선택된 특정 조성물 또는 투여 경로와 같은 요인에 기반하여 그러한 양을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명의 억제제의 치료적 유효량에 대한 예시적이고 비-제한적인 범위는 약 0.1-100 mg/kg, 예를 들어 약 0.1-50 mg/kg, 예를 들어 약 0.1-20 mg/kg, 예를 들어 약 0.1-10 mg/kg, 예를 들어 약 0.5, 약 0.3, 약 1, 약 3 mg/kg, 약 5 mg/kg 또는 약 8 mg/kg이다. 본 발명의 억제제의 치료적 유효량에 대한 예시적이고 비-제한적인 범위는 0.02-100 mg/kg, 예컨대 약 0.02-30 mg/kg, 예컨대 약 0.05-10 mg/kg 또는 0.1-3 mg/kg, 예를 들어 약 0.5-2 mg/kg이다. 투여는 예를 들어 정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하일 수 있고, 예를 들어 표적 부위에 근접하게 투여된다. 상기 치료 방법 및 용도에서의 투여 요법은 최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료적 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있고, 여러 분할된 용량이 시간에 따라 투여될 수 있거나, 용량이 치료적 상황의 긴급성에 의해 지시된 바와 같이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료의 효능은 치료법 동안 예를 들어 사전결정된 시점에서 모니터링된다. 일부 실시양태에서, 효능은 질병 면적의 시각화에 의해, 또는 본 명세서에 추가로 기재된 다른 진단 방법에 의해, 예를 들어, 본 발명의 표지된 억제제, 본 발명의 억제제로부터 유래된 단편 또는 미니-항체를 사용하여 하나 이상의 PET-CT 스캔을 수행함에 의해 모니터링될 수 있다. 원하는 경우, 약학적 조성물의 유효 일일 투여량은 선택적으로 단위 투여 형태로 하루 동안 적절한 간격으로 별도로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 하위 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 인간 단일클론 항체는 임의의 원치 않는 부작용을 최소화하기 위해 24시간 초과와 같은 장기간에 걸쳐 느린 연속 주입에 의해 투여된다. 본 발명의 억제제의 유효 용량은 또한 매주, 격주 또는 삼주 투여 기간을 사용하여 투여될 수 있다. 투여 기간은 예를 들어 8주, 12주 또는 임상 진행이 확립될 때까지로 제한될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 본 발명에 따른 치료는 일일 약 0.1-100 mg/kg의 양, 예컨대 0.2, 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/kg로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40일 중 적어도 한 번, 또는 대안적으로 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 , 17, 18, 19 또는 20주 중 적어도 한 번, 또는 이들의 임의 조합에, 매 24, 12, 8, 6, 4, 또는 2시간, 또는 이들의 임의 조합마다 단일 또는 분할된 용량을 사용하여, 본 발명의 억제제의 1일 투여량으로 제공될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "암 백신"은 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며 적어도 하나의 암 항원에 대해 활성 면역을 유도할 수 있는 조성물을 지칭한다. 암 백신은 항체의 생산, 또는 단순히 특정 세포, 특히 항원-제시 세포, T 림프구(특히 T-CD8+ 세포) 및 B 림프구의 활성화를 초래할 수 있다. 암 백신은 예방 목적 또는 치료 목적 또는 둘 다를 위한 조성물일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "항원"은 MHC 분자에 의해 처리되고 제시되는 경우 항체에 의해 또는 T 세포 수용체(TCR)에 의해 특이적으로 결합될 수 있는 분자를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "항원"은 또한 T-세포 에피토프를 포함한다. 항원은 추가적으로 면역계에 의해 인식될 수 있고/있거나 체액성 면역 반응 및/또는 B- 및/또는 T-림프구의 활성화를 야기하는 세포 면역 반응을 유도할 수 있다. 항원은 하나 이상의 에피토프 또는 항원성 부위(B- 및 T-에피토프)를 가질 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "암 항원"은 종양 조직의 특징인 항원을 지칭한다. 암 항원의 예는, 제한 없이, CEA, 전립선 특이적 항원(PSA), HER-2/neu, BAGE, GAGE, MAGE 1-4, 6 및 12, MUC-관련된 단백질(Mucin)(MUC-1, MUC-2 등), GM2 및 GD2 강글리오사이드, ras, myc, 타이로시나제, MART(흑색종 항원), MARCO-MART, 사이클린 B1, 사이클린 D, Pmel 17(gpl00), GnT-V 인트론 V 서열(N-아세틸글루코아미닐트랜스퍼라제 V 인트론 V 서열), 전립선 Ca psm, 전립선 혈청 항원(PSA), PRAME(흑색종 항원), β-카테닌, MUM-1B(흑색종 편재 돌연변이 유전자 산물), GAGE(흑색종 항원) 1, BAGE(흑색종 항원) 2-10, C-ERB2(Her2/neu), EBNA(엡슈타인-바(Epstein-Barr) 바이러스 핵 항원) 1-6, gp75, 인간 유두종 바이러스(HPV) E6 및 E7, p53, 폐 저항성 단백질(LRP), Bcl-2, 및 Ki-67을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 백혈병 및 림프종으로부터의 항원, 성상세포종 또는 교모세포종과 같은 신경 종양, 흑색종, 유방암, 폐암, 두경부암, 위장 종양, 위암, 결장암, 간암, 췌장암, 비뇨생식 종양, 예컨대 자궁 경부암, 자궁암, 난소암, 질암, 고환암, 전립선암 또는 음경암, 골종양, 혈관 종양 또는 입술암, 비인두암, 인두암 및 구강암, 식도암, 직장암, 담낭암, 담즙암, 후두암, 폐암 및 기관지암, 방광암, 신장암, 뇌암 및 신경계의 다른 부분암, 갑상선암, 호지킨 병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병을 포함하는 종양 관련 항원으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "면역보조제"는 대상 또는 동물에게 투여될 때 항원에 대한 면역 반응을 유도 및/또는 향상시킬 수 있는 화합물을 지칭한다. 또한 특정 항원에 대한 특정 면역 반응의 품질을 가속화, 연장 또는 향상시키는데 일반적으로 작용하는 물질을 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "반응자"는 본 개시 내용의 맥락에서 반응을 달성할 환자, 즉 암이 박멸, 감소 또는 개선된 환자를 지칭한다. 본 발명에 따르면, "비-반응자"라는 용어는 또한 안정화된 암을 가진 환자를 포함한다.
종양 침윤 CD8+ T 세포의 양을 증가시키는 방법:
본 발명의 첫 번째 목적은 치료적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암을 앓는 환자에서 종양 침윤하는 CD8+ T 세포의 양을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 NRP-1에 대한 결합 친화성을 가진 항체이다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 NRP-1의 세포외 도메인에 대한 항체이다.
일부 실시양태에서, 항체는 세포독성 T 세포에서 NRRP-1의 내재화를 야기한다.
일부 실시양태에서, 항체는 NRP-1의 도메인 c에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 세마포린-3A에 대한 NRP-1의 결합을 억제할 수 있다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 세마포린-3A에 결합하는 NRP-1 영역에 대한 결합 친화성을 가진 항체이다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 SEQ ID NO: 1에서 위치 1에 아미노산 잔기로부터 위치 280에 아미노산 잔기까지의 아미노산 서열에 대한 결합 친화성을 가진 항체이다.
일부 실시양태에서, 항체는 NRP-1에 대한 VEGF의 결합을 억제하지 않는다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 세마포린-3A에 대한 결합 친화성을 가진 항체이다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 NRP-1에 결합하는 세마포린-3A의 도메인에 대한 결합 친화성을 가진 항체이다.
일부 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 인간화의 방법은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 참고로서 본 명세서에 포함되는 미국 특허 번호 4,816,567, 5,225,539, 5,585,089, 5,693,761, 5,693,762 및 5,859,205에 개시된 방법들을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 완전한 인간 항체이다. 완전한 인간 단일클론 항체는 또한 인간 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자좌의 많은 부분에 대해 형질 전환된 마우스를 면역화함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 참고로서 본 명세서에 포함되는 미국 특허 번호 5,591,669, 5,598,369, 5,545,806, 5,545,807, 6,150,584 및 여기에 인용된 참고문헌을 참조하라.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 단일 사슬 항체이다.
일부 실시양태에서, 항체는 Mol. Biol. (2007) 366, 815-829 및 US8378080B1에 기재된 항-NRP1 YW64.3 항체로부터 유래한다. 특히, 본 발명에 따른 항-NRP-1 항체는 다음을 포함한다:
- 다음 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) 및
- 다음 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8).
일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다.
SEQ ID NO: 9
SEQ ID NO: 10
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-NRP-1 항체는 다음을 포함하는 항체와 NRP-1 동형에 결합하기 위해 교차-경쟁한다:
- 다음 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) 및
- 다음 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8).
일부 실시양태에서, 항체는 인간 중쇄 불변 영역 서열을 포함하지만 항체 의존성 세포독성(ADCC)을 유도하지 않을 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 FcgRIIIA(CD 16) 폴리펩타이드에 실질적으로 결합할 수 있는 Fc 도메인을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 Fc 도메인이 없거나(예를 들어 CH2 및/또는 CH3 도메인이 없음), 또는 IgG2 또는 IgG4 동형의 Fc 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv, 디아바디, 단일-사슬 항체 단편, 또는 다수의 상이한 항체 단편을 포함하는 다중특이적 항체로 구성되거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 독성 모이어티에 연결되지 않는다. 일부 실시양태에서, 아미노산 잔기로부터 선택된 하나 이상의 아미노산은 항체가 C2q 결합을 변경하고/거나 보체 의존성 세포독성(CDC)을 감소 또는 폐지하도록 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 이 접근법은 Idusogie 등의 미국 특허 번호 6,194,551에 더 자세히 설명되어 있다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 각각 NRFP-1의 기능적 등가물을 포함하는 폴리펩타이드이다. 예를 들어, 기능적 등가물은 세마포린-3A에 결합하고 NRP-1의 세포외 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 분자를 포함하여 세마포린-3A를 포획할 수 있는 가용성 수용체를 형성한다. 전형적으로, 기능적 등가물은 해당 단백질과 적어도 80% 상동성이다.
일부 실시양태에서, 기능적 등가물은 임의의 통상적인 분석 알고리즘에 의해 평가된 바와 같이 적어도 90% 상동성이다. 따라서, 본 발명은 세마포린-3A에 대한 NRP-1의 결합을 억제할 수 있는 폴리펩타이드를 제공하며, 여기서 폴리펩타이드는, 그의 부분이 세마포린-3A에 결합하는 NRP-1의 세포외 도메인의 적어도 일부의 서열에 상응하는 서열을 가진 연속적인 아미노산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 NRP-1의 세포외 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 NRP-1의 도메인 c를 포함하는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 NRP-1의 막관통 도메인을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 1의 위치 1에 아미노산 잔기에서 위치 280에 아미노산 잔기까지의 범위에 있는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 VEGF에 결합하는 부분을 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 면역글로불린 불변 도메인(Fc 영역)에 융합되어 면역접착체(immunoadhesin)를 형성하는 NRP-1의 기능적 등가물을 포함한다. 면역접착체는 인간 항체의 많은 귀중한 화학적 및 생물학적 특성을 가질 수 있다. 면역접착체는 적절한 인간 면역글로불린 힌지 및 불변 도메인(Fc) 서열에 연결된 원하는 특이성을 가진 인간 단백질 서열로부터 구축될 수 있으므로, 관심 있는 결합 특이성은 전적으로 인간 구성성분을 사용하여 달성될 수 있다. 면역글로불린 서열은, 전형적으로, 반드시 그런 것은 아니지만, 면역글로불린 불변 도메인이다. 본 발명의 키메라에서 면역글로불린 모이어티는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 하위 유형, IgA, IgE, IgD 또는 IgM, 그러나 전형적으로 IgG1 또는 IgG3으로부터 얻을 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-1 또는 NRP-1의 기능적 등가물 및 면역접착체의 면역글로불린 서열 부분은 최소 링커에 의해 연결된다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 NRP-1 발현의 억제제이다.
일부 실시양태에서, 상기 유전자 발현의 억제제는 siRNA, 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 리보자임이다. 예를 들어, 안티센스 RNA 분자 및 안티센스 DNA 분자를 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 NRP-1 mRNA에 결합함으로써 및 따라서 단백질 번역을 방지하거나 mRNA 분해를 증가시켜, 세포에서 NRP-1의 수준 및 활성을 감소시킴으로써 NRP-1 mRNA의 번역을 직접 차단하는 역할을 할 것이다. 예를 들어, NRP-1을 인암호화하는 mRNA 전사체 서열의 고유한 영역에 상보적인 약 15개 이상의 염기의 안티센스 올리고뉴클레오타이드는, 예를 들어 통상적인 포스포디에스테르 기술에 의해 합성될 수 있다. 서열이 알려진 유전자의 유전자 발현을 특이적으로 억제하기 위한 안티센스 기술을 사용하는 방법은 해당 기술분야에 잘 알려져 있다(예를 들어, 미국 특허 번호 6,566,135; 6,566,131; 6,365,354; 6,410,323; 6,107,091; 6,046,321; 및 5,981,732 참조하라). 작은 억제성 RNA(siRNA)는 또한 본 발명에서 사용하기 위한 발현의 억제제로서 기능할 수 있다. NRP-1 유전자 발현은 환자 또는 세포를 작은 이중 가닥 RNA(dsRNA) 또는 작은 이중 가닥 RNA의 생산을 유발하는 벡터 또는 구조물과 접촉시킴으로써 NRP-1 유전자 발현이 특이적으로 억제되도록(즉, RNA 간섭 또는 RNAi) 감소될 수 있다. 본 발명의 안티센스 올리고뉴클레오타이드, siRNA, shRNA 및 리보자임은 생체 내에서 단독으로 또는 벡터와 함께 전달될 수 있다. 가장 넓은 의미에서, "벡터"는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, siRNA, shRNA 또는 리보자임 핵산의 세포로의 전달 및 전형적으로 NRP-1을 발현하는 세포로의 전달을 촉진할 수 있는 임의의 비히클이다. 전형적으로, 벡터는 벡터의 부재에서 야기되는 분해 정도에 비해 감소된 분해로 핵산을 세포로 수송한다. 일반적으로, 본 발명에 유용한 벡터는, 이에 제한되지는 않지만, 플라스미드, 파지미드, 바이러스, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, siRNA, shRNA 또는 리보자임 핵산 서열의 삽입 또는 통합에 의해 조작된 바이러스 또는 박테리아 공급원으로부터 유래된 기타 비히클을 포함한다. 바이러스 벡터는 바람직한 유형의 벡터이며, 이에 제한되지는 않지만, 다음 바이러스로부터의 핵산 서열을 포함한다: 레트로바이러스, 예컨대 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스(moloney murine leukemia virus), 하비 뮤린 육종 바이러스(harvey murine sarcoma virus), 돌연변이 유방 종양 바이러스(murine mammary tumor virus) 및 라우스 육종 바이러스(rous sarcoma virus); 아데노바이러스, 아데노-연관된 바이러스; SV40-유형 바이러스; 폴리오마 바이러스; 엡슈타인-바(Epstein-Barr) 바이러스; 유두종 바이러스; 헤르페스 바이러스; 우두 바이러스; 소아마비 바이러스; 및 레트로바이러스와 같은 RNA 바이러스. 명명되지 않았지만 해당 기술분야에 알려진 다른 벡터를 쉽게 사용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 발현의 억제제는 엔도뉴클레아제이다.
특정 실시양태에서, 엔도뉴클레아제는 CRISPR-cas이다.
일부 실시양태에서, 엔도뉴클레아제는 스트렙토코커스 피오게네스로부터 유래된 CRISPR-cas9이다. CRISPR/Cas9 시스템은 US 8697359 B1 및 US 2014/0068797에 설명되어 있다. 일부 실시양태에서, 엔도뉴클레아제는 Zetsche et al.(Cpf1 is a Single RNA-guided Endonuclease of a Class 2 CRISPR-Cas System (2015); Cell; 163, 1-13)에서 Provotella 및 Francisella 1(Cpf1)로부터 더 최근에 특성화된 CRISPR인 CRISPR-Cpf1이다.
치료적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법:
본 발명의 추가적인 목적은 치료적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 Mol. Biol. (2007) 366, 815-829 및 US8378080B1에 기재된 항-NRP1 YW64.3으로부터 유래하는 항-NRP-1 항체이다. 특히, 항-NRP-1 항체는 다음을 포함한다:
- 다음의 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) 및
- 다음 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8).
일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 NRP-1 동형에 대한 결합에 대해 다음을 포함하는 항체와 교차-경쟁하는 항-NRP-1 항체이다:
- 다음의 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) 및
- 다음 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8).
특히, 본 발명의 방법은 CD8+ T 세포의 낮은 종양 침윤을 특징으로 하는 암의 치료에 특히 적합하다. 전형적으로 CD8+ T 세포의 상기 종양-침윤은 해당 기술분야의 임의의 통상적인 방법에 의해 결정된다. 예를 들어, 상기 결정은 환자로부터 얻은 종양 샘플에서 CD8+ T 세포의 밀도를 정량화하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, CD8+ T 세포 밀도의 정량화는 면역조직화학(IHC)에 의해 결정된다. 예를 들어, CD8+ T 세포 밀도의 정량화는 조직 종양 조직 샘플을 상기 세포의 세포 표면 마커에 특이적인 결합 파트너(예: 항체)와 접촉시킴으로써 수행된다. 전형적으로, CD8+ T 세포 밀도의 정량화는 조직 종양 조직 샘플을 CD8에 특이적인 결합 파트너(예: 항체)와 접촉시켜 수행된다. 전형적으로 CD8+ T 세포의 밀도는 조직 샘플의 표면 면적의 1 단위당 계수되는 이들 세포의 수, 예를 들어 종양 조직 샘플의 표면 면적 cm2 또는 mm2 당 계산되는 세포의 수로 표현된다. 일부 실시양태에서, 세포의 밀도는 또한 종양 조직 샘플의 1 부피 단위당 세포의 수, 예를 들어 종양 조직 샘플의 cm3 당 세포 수로 표현될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포의 밀도는 또한 총 세포 당 특정 세포의 백분율로 이루어질 수 있다(100%로 설정). 면역조직화학은 전형적으로 i) 종양 조직 샘플을 포르말린으로 고정하는 단계, ii) 상기 종양 조직 샘플을 파라핀에 포매하는 단계, iii) 상기 종양 조직 샘플을 염색을 위한 절편으로 절단하는 단계, iv) 상기 절편을 마커에 특이적인 결합 파트너와 배양하는 단계, v) 상기 절편을 헹구는 단계, vi) 전형적으로 비오틴화된 2차 항체로 상기 절편을 배양하는 단계, 및 vii) 전형적으로 아비딘-비오틴-퍼옥시다제 복합체와 항원-항체 복합체를 드러내는 단계를 포함한다. 따라서, 종양 조직 샘플은 먼저 결합 파트너와 함께 배양된다. 세척 후, 관심 마커에 결합된 표지된 항체는, 방사성, 형광 또는 효소 표지와 같이 표지된 항체에 의해 보유되는 표지의 종류에 따라, 적절한 기술에 의해 드러난다. 여러 표지화가 동시에 수행될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 방법은 (염색 신호를 강화하기 위해) 증폭 시스템에 결합된 2차 항체 및 효소 분자를 사용할 수 있다. 이러한 결합된 2차 항체는 예를 들어 Dako, EnVision 시스템에서 상업적으로 입수가능하다. 카운터 염색이, 예를 들어 H & E, DAPI, Hoechst가 사용될 수 있다. 다른 염색 방법은 자동화, 반-자동화 또는 수동 시스템을 포함하여, 해당 기술분야의 숙련자에게 명백한 임의의 적합한 방법 또는 시스템을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 표지가 항체에 부착되어 표적 단백질(즉, 마커)의 탐지를 허용할 수 있다. 예시적인 표지는 방사성 동위원소, 형광단, 리간드, 화학발광제, 효소 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서 표지는 퀀텀 닷이다. 1차 및/또는 2차 친화성 리간드에 접합될 수 있는 표지의 비-제한적인 예에는 형광 염료 또는 금속(예: 플루오레세인, 로다민, 피코에리트린, 플루오레스카민), 발색 염료(예: 로돕신), 화학발광 화합물(예: 루미날, 이미다졸) 및 생물발광 단백질(예: 루시페린, 루시퍼라제), 합텐(예: 비오틴)을 포함한다. 다양한 기타 유용한 형광체 및 발색단이 Stryer L (1968) Science 162: 526-533 및 Brand L and Gohlke J R (1972) Annu. Rev. Biochem. 41: 843-868에 개시되어 있다. 친화성 리간드는 효소(예: 호스래디쉬 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 베타-락타마제), 방사성 동위원소(예: 3H, 14C, 32P, 35S 또는 125I) 및 입자(예: 금)로 표지될 수도 있다. 상이한 유형의 표지는 다양한 화학, 예를 들어, 아민 반응 또는 티올 반응을 사용하여 친화성 리간드에 접합될 수 있다. 그러나, 아민 및 티올 이외의 다른 반응성 기, 예를 들어 알데히드, 카르복실산 및 글루타민이 사용될 수 있다. 다양한 효소 염색 방법이 관심 단백질을 탐지하기 위해 해당 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 효소 상호작용은 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제와 같은 다른 효소, 또는 DAB, AEC 또는 Fast Red와 같은 다른 발색물질을 사용하여 시각화될 수 있다. 다른 예에서, 항체는 표지된 결합 파트너 또는 항체를 통해 탐지될 수 있는 펩타이드 또는 단백질에 접합될 수 있다. 간접 IHC 분석에서, 표지되지 않은 첫 번째 결합 파트너의 결합을 탐지하기 위해 이차 항체 또는 두 번째 결합 파트너가 필요하다. 결과적으로 염색된 표본은 탐지가능한 신호를 보고 염색의 디지털 이미지와 같은 이미지를 획득하기 위한 시스템을 사용하여 각각 이미지화된다. 이미지 획득을 위한 방법은 해당 기술분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 일단 샘플이 염색되면, 임의의 광학 또는 비-광학 이미징 장치는, 예를 들어 직립 또는 도립 광학 현미경, 스캐닝 공초점 현미경, 카메라, 스캐닝 또는 터널링 전자 현미경, 캐닝 프로브 현미경 및 이미징 적외선 탐지기와 같이 사용되어 염색 또는 바이오마커 표지를 탐지할 수 있다. 일부 예에서, 이미지는 디지털 방식으로 캡처될 수 있다. 얻은 이미지는 그 후 샘플에서 마커의 양을 정량적 또는 반정량적으로 결정하기 위해 사용할 수 있다. 면역조직화학과 함께 사용하기에 적합한 다양한 자동화된 샘플 처리, 스캐닝 및 분석 시스템이 해당 분야에서 이용가능하다. 이러한 시스템은 자동화된 염색 및 현미경 스캐닝, 컴퓨터화된 이미지 분석, 연속 절편 비교(샘플의 배향 및 크기에서 변이를 제어하기 위해), 디지털 보고서 생성, 및 샘플의 보관 및 추적(예: 조직 절편이 있는 슬라이드가 배치된다)를 포함할 수 있다. 세포 이미징 시스템은 면역염색 샘플을 포함하여 세포와 조직에 대한 정량 분석을 수행하기 위해 통상적인 광학 현미경과 디지털 이미지 처리 시스템을 결합하여 상업적으로 입수가능하다. 예를 들어 CAS-200 시스템(Becton, Dickinson & Co.)을 참조하라. 특히, 탐지는 수동으로 또는 컴퓨터 프로세서 및 소프트웨어를 포함하는 이미지 처리 기술로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 그러한 소프트웨어를 사용하여, 이미지는 해당 기술분야의 숙련자에게 공지된 절차를 사용하여 예를 들어 염색 품질 또는 염색 강도를 포함하는 인자에 기초하여 구성, 보정, 표준화 및/또는 검증될 수 있다(예를 들어, 미국 공개 특허 공개 번호 US20100136549). 이미지는 샘플의 염색 강도를 기준으로 정량적 또는 반-정량적으로 분석하고 점수를 매길 수 있다. 정량적 또는 반-정량적 조직 화학은 특정 바이오마커(즉, 마커)의 존재를 식별하고 정량화하기 위해 조직 화학을 거친 샘플을 스캔하고 채점하는 방법을 지칭한다. 정량적 또는 반-정량적 방법은 이미징 소프트웨어를 사용하여 염색 밀도 또는 염색의 양을 탐지하거나 사람의 눈으로 염색을 탐지하는 방법을 사용할 수 있고, 훈련된 운영자는 결과의 순위를 숫자로 매긴다. 예를 들어, 이미지는 픽셀 카운트 알고리즘(예: Aperio Spectrum Software, Automated QUantitatative Analysis 플랫폼(AQUA® 플랫폼) 및 염색 정도를 측정 또는 정량화 또는 반 정량화하는 기타 표준 방법을 사용하여 정량적으로 분석할 수 있다; 미국 특허 번호 8,023,714; 미국 특허 번호 7,257,268; 미국 특허 번호 7,219,016; 미국 특허 번호 7,646,905; 공개된 미국 특허 공개 번호 US20100136549 및 20110111435; Camp et al. (2002) Nature Medicine, 8: 1323-1327; Bacus et al. (1997) Analyt Quant Cytol Histol, 19: 316-328)을 참조하라. 총 염색 영역의 합계에 대한 강한 양성 염색(예: 갈색 염색)의 비율을 계산하고 점수를 매길 수 있다. 탐지된 바이오마커(즉, 마커)의 양은 정량화되고 양성 픽셀 및/또는 점수의 백분율로 제공된다. 예를 들어, 양은 포지티브 픽셀의 백분율로 정량화할 수 있다. 일부 예에서, 양은 염색된 영역의 백분율, 예를 들어 포지티브 픽셀의 백분율로 정량화된다. 예를 들어, 샘플은 총 염색 영역과 비교하여 샘플은 적어도 또는 약 적어도 약 0, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28% , 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상의 포지티브 픽셀을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플의 조직화학적 염색의 강도 또는 양의 수치적 표현이고 샘플에 존재하는 표적 바이오마커(예를 들어, 마커)의 양을 나타내는 점수가 샘플에 제공된다. 광학 밀도 또는 백분율 면적 값은 예를 들어 정수 척도로 척도화된 점수로 주어질 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 i) 마커(예: 상기 기술된 항체)와 선택적으로 상호작용할 수 있는 결합 파트너를 사용하여 자동화된 슬라이드-염색 시스템에 의해 수득된 조직 절편의 하나 이상의 면역염색된 절편을 제공하는 단계, ii) 고해상도 스캔 캡처에 의해 단계 a의 슬라이드의 디지털화로 진행하는 단계, iii) 디지털 사진에서 조직 절편의 슬라이스를 탐지하는 단계, iv) 동일한 표면을 가진 균일하게 분포된 단위를 가진 크기 참조 그리드를 제공하는 단계로, 상기 그리드는 분석될 조직 절편의 크기에 맞게 조정되는 것인 단계, 및 v) 각 유닛에서 염색된 세포의 강도를 탐지, 정량화 및 측정하여 각 유닛의 염색된 세포의 수 또는 밀도가 평가되는 단계로 구성되는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, CD8+ T 세포의 세포 밀도는 전체 종양 조직 샘플에서 결정되거나, 종양 조직 샘플의 침습성 경계 또는 중심에서 결정되거나, 종양 조직 샘플의 중심 및 침습성 경계 둘 다에서 결정된다.
따라서, 본 발명의 추가적인 목적은 i) 환자로부터 얻은 종양 조직 샘플에서 CD8+ T 세포의 밀도를 정량화하는 단계, ii) 단계 i)에서 정량화된 밀도를 사전결정된 참조 값과 비교하는 단계, 및 iii) 환자에게 치료적 유효량의 NRP-1 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
전형적으로, 사전결정된 참조 값은 환자의 생존 시간과 상관이 있다. 해당 기술분야의 숙련자는 OS 생존 시간이 일반적으로 특정 시간 동안 특정 유형의 암에서 생존하는 사람들의 백분율에 기초하고, 이로서 표현된다는 것을 인식할 것이다. 암 통계는 종종 전체 5년 생존율을 사용한다. 일반적으로, OS 비율은 암 생존자가 5년 후에도 치료를 받고 있는지. 또는 암이 없어졌는지(차도(remission) 달성) 여부를 구체화하지 않는다. DSF는 보다 구체적인 정보를 주며 차도를 달성한 특정 암에 걸린 사람들의 수이다. 또한 무-진행 생존(PFS, progression-free survival)율(암을 가지고 있지만 질병이 진행하지 않는 사람의 수)은 치료에 약간의 성공을 거두었지만 암이 완전히 사라지지 않은 사람을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 표현 "짧은 생존 시간"은 환자가 상기 암을 앓는 일반 환자 집단에서 관찰된 중앙값(또는 평균)보다 더 낮은 생존 시간을 가질 것임을 나타낸다. 환자의 생존 시간이 짧다는 것은 환자가 "불량한 예후"을 가질 것임을 의미한다. 반대로, 표현 "긴 생존 시간"은 환자가 상기 암을 앓는 일반 환자 집단에서 관찰되는 중앙값(또는 평균)보다 더 높은 생존 시간을 가질 것임을 나타낸다. 환자가 긴 생존 시간을 가질 것이라는 것은 환자가 "양호한 예후"를 가질 것임을 의미한다.
일부 실시양태에서, 사전결정된 값은 역치 값 또는 컷-오프 값이다. 전형적으로 "역치 값" 또는 "컷-오프 값"은 실험적으로, 경험적으로, 또는 이론적으로 결정될 수 있다. 역치 값은 또한 해당 기술분야의 숙련자에 의해 인식되는 바와 같이 기존의 실험 및/또는 임상 조건에 기반하여 임의로 선택될 수 있다. 예를 들어, 적절하게 보관된 과거 환자 샘플에서 세포 밀도의 후향적 측정은 사전결정된 참조 값을 설정하는데 사용될 수 있다. 역치 값은 테스트의 기능과 이익/위험 균형(위양성 및 위음성의 임상적 결과)에 따라 최적의 민감성과 특이성을 얻기 위해 결정되어야 한다. 전형적으로, 최적의 민감성 및 특이성(및 역치 값)은 실험 데이터를 기반으로 하는 수신자 조작 특성(ROC, Receiver Operating Characteristic) 곡선을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 참조의 그룹에서 CD8+ T 세포의 밀도를 정량화한 후, 테스트될 샘플에서 측정된 밀도의 통계 처리를 위한 알고리즘 분석을 사용하여, 샘플 분류에 중요성을 가진 분류 표준을 얻을 수 있다. ROC 곡선의 전체 이름은 수신자 조작 특성 곡선이라고도 하는 수신자 조작자 특성 곡선이다. 주로 임상 생화학 진단 검사에 사용된다. ROC 곡선은 참양성률(민감성) 및 위양성률(1-특이성)의 연속 변수를 반영하는 포괄적인 지표이다. 이미지 조성 방법으로 민감성과 특이성 사이의 관계를 드러낸다. 일련의 다른 컷-오프 값(역치 값 또는 임계 값, 진단 테스트의 정상 결과와 비정상 결과 사이의 경계 값)은 일련의 민감성과 특이성 값을 계산하기 위해 연속 변수로 설정된다. 그 다음 민감성을 수직 좌표로 사용하고 특이성을 수평 좌표로 사용하여 곡선을 그린다. 곡선 아래 영역(AUC)이 높을수록 진단의 정확도가 높아진다. ROC 곡선에서, 좌표 다이어그램의 가장 왼쪽 상단에 가장 가까운 점은 높은 민감성와 높은 특이성 값을 모두 가진 임계 점이다. ROC 곡선의 AUC 값은 1.0 내지 0.5이다. AUC> 0.5이면, AUC가 1에 가까워짐에 따라 진단 결과가 점점 좋아진다. AUC가 0.5 내지 0.7이면, 정확도가 낮다. AUC가 0.7 내지 0.9이면 정확도가 보통이다. AUC가 0.9보다 높으면 정확도가 상당히 높다. 이 알고리즘 방법은 바람직하게는 컴퓨터로 수행된다. ROC 곡선을 그리는 데에, MedCalc 9.2.0.1 의료 통계 소프트웨어, SPSS 9.0, ROCPOWER.SAS, DESIGNROC.FOR, MULTIREADER POWER.SAS, CREATE- ROC.SAS, GB STAT VIO.O(Dynamic Microsystems, Inc. Silver Spring, Md., USA) 등과 같은 해당 분야에 존재하는 소프트웨어 또는 시스템이 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 사전결정된 참고 값은 다음 단계를 포함하는 방법을 수행함으로써 결정된다: a) 관심있는 암을 앓는 환자로부터 종양 조직 샘플의 수집을 제공하는 단계; b) 단계 a)에서 제공된 각 종양 조직 샘플에 대해, 해당 환자에 대한 실제 임상 결과(즉, 무병 생존 기간(DFS) 및/또는 전체 생존 기간(OS))와 관련된 정보를 제공하는 단계; c) 일련의 임의적인 정량화 값을 제공하는 단계; d) 단계 a)에서 제공된 수집물에 함유된 각 종양 조직 샘플에 대한 CD8+ T 세포의 밀도를 정량화하는 단계; e) 각각 단계 c)에서 제공된 하나의 특정 임의적인 정량화 값에 대해 상기 종양 조직 샘플을 두 그룹으로 분류하는 단계: (i) 상기 일련의 정량화 값에 함유된 상기 임의적인 정량화 값보다 낮은 수준에 대한 정량화 값을 나타내는 종양 조직 샘플을 포함하는 제 1 그룹; (ii) 상기 일련의 정량화 값에 함유된 상기 임의적인 정량화 값보다 높은 상기 수준에 대한 정량화 값을 나타내는 종양 조직 샘플을 포함하는 제 2 그룹; 이로써 종양 조직 샘플의 두 그룹은 상기 특정 정량 값에 대해 수득되고, 여기서 각 그룹의 종양 조직 샘플은 개별적으로 열거되는 것인 단계; f) (i) 단계 e)에서 수득된 정량화 값 및 (ii) 단계 f)에서 정의된 제 1 및 제 2 그룹에 함유된 종양 조직 샘플이 파생하는 환자의 실제 임상 결과 사이의 통계적 유의성을 계산하는 단계; g) 단계 d)에서 제공된 모든 임의적인 정량화 값이 테스트될 때까지 단계 f) 및 g)를 반복하는 단계; h) 단계 g)에서 가장 높은 통계적 유의성(가장 유의한)이 계산된 임의적인 정량화 값으로 구성된 것으로 상기 사전결정된 참고 값을 설정하는 단계. 예를 들어, CD8+ T 세포의 밀도는 100명의 환자의 100개의 종양 조직 샘플에 대해 평가되었다. 100개의 샘플은 CD8+ T 세포의 밀도에 따라 순위가 매겨진다. 샘플 1은 가장 높은 밀도를 가지고 샘플 100은 가장 낮은 밀도를 가진다. 제 1 그룹화는 두 개의 하위집합을 제공한다: 한 쪽에 샘플 Nr 1 및 다른 쪽에 99개의 샘플이다. 다음 그룹화는, 한 쪽에 샘플 1 내지 99, 및 다른 쪽에 샘플 Nr 100인 마지막 그룹화까지, 한 쪽에 샘플 1 및 2, 및 나머지 98개의 샘플 등을 제공한다. 해당 암 환자에 대한 실제 임상 결과와 관련된 정보에 따르면, Kaplan Meier 곡선은 두 하위집합의 99개의 그룹 각각에 대해 준비된다. 또한 99개의 그룹 각각에 대해 두 하위집합 간의 p 값이 계산되었다. 그 다음, 최소 p 값의 기준에 기반한 구별과 같이 사전결정된 참고 값이 선택된다. 즉, p 값이 최소인 두 개의 하위집합 사이의 경계에 해당하는 CD8+ T 세포의 밀도는 사전결정된 참고 값으로 간주된다. 사전결정된 참고 값이 반드시 세포 밀도의 중앙값인 것은 아니라는 점에 유의해야 한다. 따라서 일부 실시양태에서, 사전결정된 참고 값은 따라서 환자에 대한 DFS 및 OS와 관련하여 불량한 예후와 양호한 예후를 구별을 허용한다. 실질적으로 높은 통계적 유의성 값(예: 낮은 P 값)은 일반적으로 단일 임의적인 정량화 값뿐만 아니라 연속적인 임의적인 정량화 값 범위에 대해 획득된다. 따라서, 본 발명의 하나의 대안적인 실시양태에서, 정해진 사전결정된 참고 값을 사용하는 대신 값의 범위가 제공된다. 따라서, 최소 통계적 유의성 값(유의성의 최소 역치, 예를 들어 최대 역치 P 값)이 임의적으로 설정되고, 단계 g)에서 계산된 통계적 유의성 값이 더 높은(더 중요한, 예를 들어 더 낮은 P 값) 복수의 임의적인 정량화 값의 범위가 유지되므로, 정량화 값의 범위가 제공된다. 이 정량화 값의 범위는 위에서 설명한 "컷-오프" 값이 포함된다. 예를 들어, "컷-오프"값의 이 특정 실시양태에 따르면, 결과는 CD8+ T 세포의 밀도를 확인된 값의 범위와 비교함으로써 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 컷-오프 값은, 따라서 예를 들어 가장 높은 통계적 유의성 값이 발견되는 정량화 값을 중심으로 한(예: 일반적으로 발견되는 최소 p 값), 정량화 값의 범위로 구성된다.
치료 요법의 일부로 환자에게 투여되는 면역 체크포인트 억제제의 효능을 향상시키는 방법:
본 발명의 추가적인 목적은 치료 요법의 일부로서 환자에게 투여되는 면역 체크포인트 억제제의 효능을 향상시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 면역 체크포인트 억제제와 조합된 약학적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 Mol. Biol. (2007) 366, 815-829 및 US8378080B1에 기재된 항-NRP1 YW64.3으로부터 유래하는 항-NRP-1 항체이다. 특히, 항-NRP-1 항체는 다음을 포함한다:
- 다음의 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: N0: 5) 및
- 다음 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8).
일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 NRP-1 동형에 대한 결합에 대해 다음을 포함하는 항체와 교차-경쟁하는 항-NRP-1 항체이다:
- 다음의 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) 및
- 다음 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8).
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-PD-L2 항체, 항-TIM-3 항체, 항-LAG3 항체, 항-B7H3 항체, 항-B7H4 항체, 항-BTLA 항체 및 항-B7H6 항체로 구성된 그룹으로부터 선택된 항체이다.
항-CTLA-4 항체의 예는 미국 특허 번호: 5,811,097; 5,811,097; 5,855,887; 6,051,227; 6,207,157; 6,682,736; 6,984,720; 및 7,605,238에 개시되어 있다. 하나의 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙(티실리무맙, CP-675,206)이다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 CTLA-4에 결합하는 완전한 인간 단일클론 IgG 항체인 이필리무맙(10D1, MDX-D010으로도 알려짐)이다.
다른 면역-체크포인트 억제제는 가용성 Ig 융합 단백질인 IMP321과 같은 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3) 억제제를 포함한다(Brignone et al, 2007, J. Immunol. 179: 4202-4211). 다른 면역-체크포인트 억제제는 B7-H3 및 B7-H4 억제제와 같은 B7 억제제를 포함한다. 특히, 항-B7-H3 항체 MGA271(Loo et al, 2012, Clin. Cancer Res. July 15 (18) 3834). 또한 TIM3(T-세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3) 억제제(Fourcade et al., 2010, J. Exp. Med. 207: 2175-86 및 Sakuishi et al., 2010, J. Exp. Med. 207: 2187-94)도 포함된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "TIM-3"은 해당 분야에서 일반적인 의미를 가지며, T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-함유 분자 3을 지칭한다. TIM-3의 천연 리간드는 갈 렉틴 9(Gal9)이다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "TIM-3 억제제"는 TIM-3의 기능을 억제할 수 있는 화합물, 물질 또는 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 억제제는 TIM-3의 발현 또는 활성을 억제하고, TIM-3 신호전달 경로를 조절 또는 차단하고/하거나, 갈렉틴-9에 대한 TIM-3의 결합을 차단할 수 있다. TIM-3에 대한 특이성을 가진 항체는 해당 기술분야에 잘 알려져 있으며, 전형적으로 WO2011155607, W02013006490 및 WO2010117057에 기재된 항체이다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 IDO 억제제이다. IDO 억제제의 예는 WO 2014150677에 개시되어 있다. IDO 억제제의 예는 제한없이 1-메틸-트립토판(IMT), β-(3-벤조푸라닐)-알라닌, β-(3-벤조(b)티에닐)-알라닌), 6-니트로-트립토판, 6-플루오로-트립토판, 4-메틸-트립토판, 5-메틸-트립토판, 6-메틸-트립토판, 5-메톡시-트립토판, 5-하이드록시-트립토판, 인돌 3-카비놀, 3,3'-디인돌릴 메탄, 에피갈로카테킨 갈레이트, 5-Br-4-Cl-인독실 1,3-디아세테이트, 9-비닐카르바졸, 아세메타신, 5-브로모-트립토판, 5-브로모인독실 디아세테이트, 3-아미노-나프토산, 피롤리딘 디티오카르바메이트, 4-페닐이미다졸, 브라시닌 유도체, 티오히단토인 유도체, β-카르볼린 유도체 또는 브라실렉신 유도체를 포함한다. 바람직하게, IDO 억제제는 1-메틸-트립토판, β-(3-벤조푸라닐)-알라닌, 6-니트로-L-트립토판, 3-아미노-나프토산 및 β-[3-벤조(b)티에닐]-알라닌 또는 이의 유도체 또는 전구 약물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제이다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "PD-1 억제제"는 PD-1의 기능을 억제할 수 있는 화합물, 물질 또는 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 억제제는 PD-1의 발현 또는 활성을 억제하고/거나, PD-1 신호전달 경로를 조절 또는 차단하고/거나, PD-1의 PD-L1 또는 PD-L2에 대한 결합을 차단할 수 있다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PD-1의 세포외 도메인에 대항하여 지시된 항체이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PD-L1의 세포외 도메인에 대항하여 지시된 항체이다. PD-1 및 PD-L1 항체의 예는 미국 특허 번호 7,488,802; 7,943,743; 8,008,449; 8,168,757; 8,217,149 및 PCT 공개 특허 출원 번호: W003042402, WO2008156712, W02010089411, W02010036959, WO2011066342, WO2011159877, WO2011082400 및 WO2011161699에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, PD-1차단제는 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1차단제는 리간드 PD-L1 및 PD-L2에 의해 항-PD-1 항체 및 PD-1의 활성화에 결합하고 이를 차단하는 완전한 인간 IgG4 항체인 니볼루맙(MDX 1106, BMS 936558, ONO 4538); PD-1에 대한 인간화 단일클론 IgG4 항체인 펨브롤리주맙(MK-3475 또는 SCH 900475); PD-1에 결합하는 인간화 항체인 CT-011; B7-DC의 융합 단백질인 AMP-224; 항체 Fc 부분; PD-L1 (B7-H1) 차단용 BMS-936559(MDX-1105-01)와 같은 유사한 결합 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 W02016020856 및 Fenwick, Craig et al. "Tumor suppression of novel anti-PD-1 antibodies mediated through CD28 costimulatory pathway." Journal of Experimental Medicine (2019): jem-20182359에 개시된 바와 같은 항-PDIGepi 135c이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙의 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항 PD-1 항체는 SEQ ID NO: 11의 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 12의 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 SEQ ID NO: 13의 중쇄 및/또는 SEQ ID NO: 14의 경쇄를 포함한다.
SEQ ID NO: 11 > 펨브롤리주맙의 VH 도메인
SEQ ID NO: 12 > 펨브롤리주맙의 VL 도메인
SEQ ID NO: 13 > 펨브롤리주맙의 중쇄
SEQ ID NO: 14 > 펨브롤리주맙의 경쇄
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙의 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 SEQ ID NO: 15의 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 16의 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항 PD-1 항체는 SEQ ID NO: 17의 중쇄 및/또는 SEQ ID NO: 18의 경쇄를 포함한다.
SEQ ID NO: 15 > 니볼루맙의 VH 도메인
SEQ ID NO: 16 > 니볼루맙의 VL 도메인
SEQ ID NO: 17 > 니볼루맙의 중쇄
SEQ ID NO: 18 > 니볼루맙의 경쇄
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 미국 특허 번호 8,907,053; 9,096,642; 및 9,044,442 및 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0087581에 기재된 것과 같은 소분자 또는 펩타이드, 또는 펩타이드 유도체; 예컨대 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0073024에 기재된 것과 같은 1,2,4 옥사디아졸 화합물 및 유도체; 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0073042에 기재된 것과 같은 사이클릭 펩타도미메틱 화합물 및 유도체; 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0125491에 기재된 것과 같은 사이클릭 화합물 및 유도체; 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2015/033301에 기재된 것과 같은 1,3,4 옥사디아졸 및 1,3,4 티아디아졸 화합물 및 유도체; 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2015/036927 및 WO 2015/04490에 기재된 것과 같은 펩타이드-계 화합물 및 유도체, 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2014/0294898에 기재된 것과 같은 마크로사이클릭 펩타이드-계 화합물 및 유도체이고; 각각의 개시 내용은 그 전체가 본 명세서에서 참조로 포함된다.
NRP-1 억제제와 면역 체크포인트 억제제의 치료학적으로 유효한 조합을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법:
본 발명의 추가적인 목적은 NRP-1 억제제와 면역 체크포인트 억제제의 치료학적으로 유효한 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 조합의 투여는 면역 체크포인트 억제제 단독 투여에 비해 향상된 치료 효능을 야기한다.
다중특이적 항체는 면역 체크포인트 분자에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위 및 NRP-1에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위를 포함한다:
본 발명의 추가적인 목적은 면역 체크포인트 분자에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위, 및 NRP-1에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위를 포함하는 다중특이적 항체에 관한 것이다.
다중특이적 항체는 전형적으로 WO2011159877에 설명되어 있다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 다중특이적 항체는 면역 체크포인트 분자(예를 들어, PD-1)의 세포외 도메인에 및 NRP-1의 세포외 도메인에 결합한다. 본 발명의 다중특이적 항체 분자에 대한 예시적인 포맷은, 이에 제한되는 것은 아니지만, (i) 화학적 이종접합에 의해 가교된 2개의 항체로, 하나는 PD-1에 대한 특이성을 가지고 다른 하나는 NRP-1에 대한 특이성을 가진 항체; (ii) 2개의 상이한 항원-결합 영역을 포함하는 단일 항체; (iii) 2개의 상이한 항원-결합 영역, 예를 들어 여분의 펩타이드 링커에 의해 직렬로 연결된 2개의 scFv를 포함하는 단일 사슬 항체; (iv) 이중-가변-도메인 항체(DVD-Ig)로, 여기서 각 경쇄 및 중쇄는 짧은 펩타이드 연결을 통해 2개의 가변 도메인을 직렬로 함유하는 항체(Wu et al, Generation and Characterization of a Dual Variable Domain Immunoglobulin(DVD-Ig™) Molecule, In: Antibody Engineering, Springer Berlin Heidelberg (2010)); (v) 화학적으로 연결된 이중특이적 (Fab')2 단편; (vi) 2개의 단일 사슬 디아바디의 융합으로, 각각의 표적 항원에 대해 2개의 결합 부위를 가진 4가 이중특이적 항체를 야기하는 Tandab; (vii) 다가 분자를 야기하는 scFv와 디아바디의 조합인 플렉시바디; (viii) 단백질 키나제 A에서 "이량체화 및 도킹 도메인"에 기반한, 소위 "도킹 및 잠금" 분자로, Fab에 적용될 때, 상이한 Fab 단편에 연결된 두 개의 동일한 Fab 단편으로 이루어진 삼가 이중특이적 결합 단백질을 생성할 수 있는 분자; (ix) 예를 들어 인간 Fab-arm(암)의 양쪽 말단에 융합된 2개의 scFv를 포함하는 소위 스콜피온 분자; 및 (x) 디아바디를 포함한다. 이중특이적 항체에 대한 또 다른 예시적인 포맷은 이종이량체화를 강제하는 상보적인 CH3 도메인을 가진 IgG-유사 분자이다. 이러한 분자는 예를 들어 Triomab/Quadroma(Trion Pharma/Fresenius Biotech), Knob-into-Hole(Genentech), CrossMAb(Roche) 및 정전기적으로 일치됨(Amgen), LUZ-Y(Genentech), Strand Exchange Engineered Domain body(SEEDbody)(EMD Serono), Biclonic(Merus) 및 DuoBody(Genmab A/S) 기술와 같은 알려진 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 전형적으로 DuoBody 기술을 사용하여 제어된 Fab-arm 교환을 통해 수득되거나 수득가능하다. 제어된 Fab-arm 교환에 의해 이중특이적 항체를 생산하는 시험관내 방법은 W02008119353 및 WO 2011131746(둘 다 Genmab A/S에 의해)에 개시되어 있다. WO 2008119353에 기재된 하나의 예시적인 방법에서, 이중특이적 항체는 환원 조건 하에서 배양 시 IgG4-유사 CH3 영역을 포함하는 2개의 단일특이적 항체 사이의 "Fab-arm" 또는 "반-분자" 교환(중쇄 및 부착된 경쇄의 스와핑)에 의해 형성된다. 생성된 생성물은 상이한 서열을 포함할 수 있는 2개의 Fab 암을 가진 이중특이적 항체이다. WO 2011131746에 기재된 또 다른 예시적인 방법에서, 본 발명의 이중특이적 항체는 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되며, 여기서 제 1 및 제 2 항체 중 적어도 하나는 본 발명의 항체이다: a) 면역글로불린의 Fc 영역을 포함하는 제 1 항체를 제공하는 단계로, 상기 Fc 영역은 제 1 CH3 영역을 포함하는 단계; b) 면역글로불린의 Fc 영역을 포함하는 제 2 항체를 제공하는 단계로, 상기 Fc 영역은 제 2 CH3 영역을 포함하고, 여기서 상기 제 1 및 제 2 CH3 영역의 서열은 상이하고, 상기 제 1 및 제 2 CH3 영역 사이의 이종이량체 상호작용이 상기 제 1 및 제 2 CH3 영역의 각각의 동종이량체 상호작용보다 강한 것인 단계; c) 환원 조건 하에서 상기 제 1 항체를 상기 제 2 항체와 함께 배양하는 단계; 및 d) 상기 이중특이적 항체를 수득하는 단계로, 여기서 제 1 항체는 본 발명의 항체이고 제 2 항체는 상이한 결합 특이성을 갖거나 그 반대의 경우도 마찬가지인 단계. 환원 조건은, 예를 들어 2-메르캅토에틸아민, 디티오트레이톨 및 트리스(2-카르복시에틸)포스핀으로부터 선택된 환원제를 첨가함으로써 제공될 수 있다. 단계 d)는 예를 들어 탈염에 의해, 환원제의 제거에 의해 비-환원 또는 덜 감소되도록 조건을 복원하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 제 1 및 제 2 CH3 영역의 서열은 상이하고, 상당히 보존적인 비대칭 돌연변이만을 포함하여, 상기 제 1 및 제 2 CH3 영역 간의 이종이량체 상호작용이 상기 제 1 및 제 2 CH3 영역의 각각의 동종이량체 상호작용보다 강하다. 이들 상호작용 및 그들이 달성될 수 있는 방법에 대한 자세한 내용은 WO 2011131746에 제공되며, 이는 전체가 참조로 여기에 포함된다. 일부 다른 실시양태에서, 본 발명의 이중특이적 항체는 각각이 가변 도메인, CHI 도메인 및 힌지 영역을 포함하는 2개의 중쇄를 포함하는 IgG4 부류의 대칭적인 이중특이적 항체이고, 여기서 각각의 중쇄에서: 경쇄의 시스테인과 사슬간 이황화 결합을 형성하는 CHI 도메인의 시스테인이 다른 아미노산으로 치환되고; 선택적으로 상부 힌지 영역에 위치된 하나 이상의 아미노산이 시스테인으로 치환되고, 여기서 각 중쇄의 불변 영역 서열은 유사하거나 동일하고 각 중쇄의 가변 영역은 상이하다. 상기 이중특이적 포맷 항체는 국제 특허 출원 WO2013124450에 기재되어있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 이중특이적 항체는 각각 적어도 가변 영역, 힌지 영역 및 CHI 도메인을 포함하는 2개의 중쇄 또는 중쇄 단편을 포함하는 비대칭 항체이고, 여기서 제 1 중쇄 또는 그의 단편은 IgG4 부류이고, a) CHI 도메인에서 Kabat 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 위치 127에서 사슬간 시스테인이 또 다른 아미노산으로 치환되고; 그리고 b) 선택적으로 상부 힌지 영역에 위치된 하나 이상의 아미노산은 시스테인으로 치환되고, 여기서 제 2 중쇄 또는 이의 단편은 사슬의 일부 또는 전부가 적어도 가변 영역의 외부 영역(예: 불변 영역)에서 상기 제 1 중쇄와 상이한 아미노산 서열을 가진 것을 특징으로 한다. 상기 이중특이적 포맷 항체는 국제 특허 출원 WO 2013124451에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체)는 NRP-1에 특이적으로 결합하고, 다음의 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL -CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) 및 다음 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8)을 포함하는 제 1 결합 부위를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 다중특이적 항체(예: 이중특이적 항체)는 NRP-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인(VL) 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인(VH) 서열을 포함하는 제 1 결합 부위를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 다중특이적 항체(예: 이중특이적 항체)는 PD-1에 특이적으로 결합하고, SEQ ID NO: 11의 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 12의 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 부위를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 다중특이적 항체(예: 이중특이적 항체)는 PD-1에 특이적으로 결합하고, SEQ ID NO: 15의 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 16의 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 부위를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 다중특이적 항체(예: 이중특이적 항체)는 다음을 포함한다:
- NRP-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인(VL) 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인(VH) 서열을 포함하는 제 1 결합 부위 및,
- PD-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 11의 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 12의 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 부위.
일부 실시양태에서, 본 발명의 다중특이적 항체(예: 이중특이적 항체)는 다음을 포함한다:
- NRP-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인(VL) 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인(VH) 서열을 포함하는 제 1 결합 부위 및,
- PD-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 15의 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 16의 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 부위.
본 발명의 추가적인 목적은 면역 체크포인트 분자에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 결합 부위, 및 NRP-1에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위를 포함하는 본 발명의 다중특이적 항체를 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
NRP-1의 발현이 억제된 CAR-T 세포:
본 발명의 또 다른 목적은 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 세포 집단에 관한 것으로, 여기서 상기 세포에서 NRP-1의 발현이 억제된다.
일부 실시양태에서, 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 및 기타 혈액 세포 서브 세트, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 종양 침윤 세포(TILS), CD4+ T-세포 또는 CD8+ T-세포와 같은 T-세포를 포함한다. 적합한 세포는 또한 예로서 배아 줄기 세포, 유도된 다능성 줄기 세포, 조혈 줄기 세포, 신경 줄기 세포 및 중간엽 줄기 세포와 같은 줄기 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포는 세포 형질감염 및 유전자 치료법을 위한 생체 외 절차에서 사용된다. 줄기 세포를 사용하는 이점은 시험관 내에서 다른 세포 유형으로 분화될 수 있거나 골수에 이식할 포유 동물(예: 세포의 기증자)에 도입될 수 있다는 것이다. GM-CSF, IFN-γ 및 TNF-α와 같은 사이토카인을 사용하여 시험관 내에서 CD34+ 세포를 임상적으로 중요한 면역 세포 유형으로 분화시키는 방법이 알려져 있다(Inaba et al, J. Exp. Med. 176: 1693-1702 (1992)을 참조하라).
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항체 단편을 포함하는 본 발명의 CAR의 부분은 항원 결합 도메인이 예를 들어 단일 도메인 항체 단편(sdAb), 단일 사슬 항체(scFv), 인간화 항체 또는 이중특이적 항체를 포함하는, 연속 폴리펩타이드 사슬의 일부로서 발현되는 다양한 형태로 존재할 수 있다(Harlow et al, 1999, In: Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY; Harlow et al, 1989, In: Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY; Houston et al, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883; Bird et al, 1988, Science 242: 423-426). 일부 실시양태에서, 본 발명의 CAR 조성물의 항원 결합 도메인은 항체 단편을 포함한다. 추가 측면에서, CAR은 scFv를 포함하는 항체 단편을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 종양 항원, 예를 들어 본 명세서에 기재된 종양 항원에 대한 특이적 결합을 위해 조작된 항원 결합 도메인(예를 들어, 항체 또는 항체 단편, TCR 또는 TCR 단편)을 포함하는 다수의 키메라 항원 수용체(CAR)를 제공한다.
일부 실시양태에서, 세포(예를 들어, T 세포)는 CAR을 암호화하는 바이러스 벡터로 형질도입된다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 세포는 CAR을 안정적으로 발현할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포(예를 들어, T 세포)는 CAR을 암호화하는 핵산, 예를 들어 mRNA, cDNA, DNA로 형질감염된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 CAR의 항원 결합 도메인(예를 들어, scFv)은 그 서열이 포유동물 세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화된 핵산 분자에 의해 암호화된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 전체 CAR 구축물은 그 전체 서열이 포유동물 세포에서의 발현을 위해 최적화된 코돈인 핵산 분자에 의해 암호화된다. 코돈 최적화는 DNA 암호화에서 동의어 코돈(즉, 동일한 아미노산을 암호화하는 코돈)의 발생 빈도가 다른 종에서 편향된다는 발견을 지칭한다. 이러한 코돈 축퇴는 동일한 폴리펩타이드가 다양한 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되게 한다. 다양한 코돈 최적화 방법이 해당 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 적어도 미국 특허 번호 5,786,464 및 6,114,148에 개시된 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, NRP-1의 발현은 엔도뉴클레아제를 사용하여 억제된다. 일부 실시양태에서, NRP-1의 발현은 CRISPR-연관 엔도뉴클레아제를 사용하여 억제된다. 진핵 세포에서 유전자 편집을 위한 CRISPR/Cas 시스템은 전형적으로 (1) 표적화 서열(게놈 DNA 표적 서열에 혼성화할 수 있음)을 포함하는 가이드 RNA 분자(gRNA) 및 Cas에 결합할 수 있는 서열, 예를 들어, Cas9 효소, 및 (2) Cas, 예를 들어 Cas9, 단백질을 포함한다. 표적화 서열 및 Cas, 예를 들어, Cas9 효소에 결합할 수 있는 서열은 동일하거나 상이한 분자 상에 배치될 수 있다. 상이한 분자 상에 배치되는 경우, 각각은 예를 들어 혼성화를 통해 분자가 결합할 수 있는 혼성화 도메인을 포함한다. 인공 CRISPR/Cas 시스템은, 예를 들어 미국 공개 번호 20140068797, WO2015/048577 및 Cong (2013) Science 339: 819-823에 개시된, 해당 기술분야에 공지된 기술을 사용하여, NRP-1을 억제하도록 생성될 수 있다. 해당 기술분야에서 공지된 다른 인공 CRISPR/Cas 시스템이 또한, 예를 들어, 이의 내용은 그 전체가 여기에 참조로 포함되는 Tsai (2014) Nature Biotechnol, 32:6 569-576, 미국 특허 번호 8,871,445; 8,865,406; 8,795,965; 8,771,945; 및 8,697,359에 개시되는, NRP-1을 억제하도록 생성될 수 있다. 이러한 시스템은, 예를 들어, NRP-1 유전자의 서열에 혼성화하는 표적화 서열을 포함하는 gRNA 분자를 포함하도록 CRISPR/Cas 시스템을 조작함으로써 NRP-1을 억제하도록 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, gRNA는 NRP-1 유전자의 15-25개 뉴클레오타이드, 예를 들어 20개 뉴클레오타이드에 대해 완전히 상보적인 표적화 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, NRP-1 유전자의 15-25개 뉴클레오타이드, 예를 들어 20개 뉴클레오타이드는 CRISPR/Cas 시스템의 Cas 단백질에 의해 인식되는 프로토스페이서 인접 모티프(PAM) 서열에 바로 5'으로 배치된다(예: 시스템이 S. pyogenes Cas9 단백질을 포함하는 경우, PAM 서열은 NGG를 포함하고, 여기서 N은 A, T, G 또는 C 중 임의의 것일 수 있다).
일부 실시양태에서, 외래 DNA(예를 들어, CAR을 암호화하는 DNA)는 CRISPR/Cas 시스템과 함께 세포 내로 도입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포와 엔도뉴클레아제 시스템의 접촉은 생체 외에서 수행된다. 실시양태에서, 접촉은 상기 세포가 CAR, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 CAR을 발현하도록 변형되기 전, 그와 동시에 또는 후에 수행된다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 면역 체크포인트 단백질(예를 들어, PD-1, CTLA-4)의 발현은 또한 세포에서 억제된다.
본 발명의 추가적인 목적은 i) CAR을 암호화하는 핵산을 세포에 도입하는 단계 및 ii) 세포를 엔도뉴클레아제 시스템과 접촉시켜 NRP-1의 발현을 억제하는 단계를 포함하는 CAR-발현 세포의 제조 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 방법은 i) CAR을 암호화하는 핵산을 세포에 도입하는 단계 및 ii) 세포를 Cas 단백질과, 및 NRP-1 유전자를 표적화하는 서열, 및 Cas 단백질에 결합할 수 있는 서열을 포함하는 적어도 하나의 가이드 RNA 분자(gRNA)와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 또한 면역 체크포인트 단백질(예를 들어, PD-1, CTLA-4...)을 암호화하는 유전자를 표적화하는 서열을 포함하는 적어도 하나의 가이드 RNA 분자와 접촉된다.
일단 T 세포의 집단이 얻어지면, 세포의 기능은 세포독성 분석을 전형적으로 포함하는 임의의 표준 방법에 따라 평가될 수 있다. 적절한 결합 파트너를 가진 세포의 세포 표면 표현형도 확인될 수 있다. 다양한 사이토카인의 분비를 정량화하는 것도 수행될 수 있다. 샘플에서 사이토카인 분비를 정량화하는 방법은 해당 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, ELISA, 멀티플렉스 전략, ELISPOT, 면역크로마토 그래피 기술, 프로테오믹 방법, 웨스턴 블롯팅, FACS 또는 방사면역분석과 같은 임의의 면역학적 방법이 본 발명에 적용될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 수득된 T 세포의 집단은 다양한 응용을 찾을 수 있다. 보다 구체적으로, T 세포의 집단은 입양 면역치료법에 적합하다. 입양 면역치료법은 감염되거나 형질전환된 세포의 제거가 특정 T 세포의 집단에 의해 달성되는 것으로 입증된 모든 질병 또는 질병 상태에 대한 적절한 치료이다. 본 발명에 따라 제조된 T 세포의 집단으로 치료될 수 있는 예시적인 질병, 장애 또는 병태는, 예를 들어 바이러스 감염, 박테리아 감염, 마이코플라스마 감염, 진균 감염 및 기생충 감염과 같은 감염; 그리고 암을 포함한다.
본 발명의 추가적인 목적은 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 T 세포의 집단의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 세포의 NRP-1의 발현은 억제되는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
암 백신과 조합된 치료적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법:
본 발명의 추가적인 목적은 암 백신과 조합된 치료적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 Mol. Biol. (2007) 366, 815-829 및 US8378080B1에 기재된 항-NRP1 YW64.3으로부터 유래된 항-NRP-1 항체이다. 특히, 항-NRP-1 항체는 다음을 포함한다:
- 다음의 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT ; SEQ ID NO: 5) 및
- 다음의 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8).
일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-NRP-1 항체는 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, NRP-1 억제제는 NRP-1 동형에 대한 결합에 대해 다음을 포함하는 항체와 교차-경쟁하는 항-NRP-1 항체이다:
- 다음 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) 및
- 다음의 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8).
다양한 물질이 면역원성 또는 백신 유형의 화합물 또는 제형에서 항원으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 약독화된 및 비활성화된 바이러스 및 박테리아 병원체, 정제된 거대분자, 다당류, 톡소이드, 재조합 항원, 병원체의 외래 유전자를 함유하는 유기체, 합성 펩타이드, 다핵산, 항체 및 종양 세포가 본 발명의 암 백신을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원은 형질감염, 렌티바이러스 또는 레트로바이러스 형질도입, 미니-유전자 전달 또는 기타 적합한 절차에 의해 세포에 도입된 DNA 또는 다른 적합한 핵산 서열에 의해 코딩된 단백질 또는 펩타이드이다. 일부 실시양태에서, 상기 항원은 재조합 DNA 기술에 의해 또는 상이한 조직 또는 세포 공급원으로부터 정제에 의해 수득될 수 있는 단백질이다. 전형적으로, 상기 단백질은 이론적 상한없이 10개 아미노산보다 긴 길이, 바람직하게는 15개 아미노산보다 긴 길이, 더욱 더 바람직하게는 20개 아미노산보다 긴 길이를 가진다. 이러한 단백질은 천연 단백질로 제한되지 않고, 예를 들어 선택된 아미노산 서열을 변경하거나 다른 단백질의 일부를 융합하여 얻은, 변형된 단백질 또는 키메라 구축물도 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 항원은 합성 펩타이드이다. 전형적으로, 상기 합성 펩타이드는 3-40개 아미노산 길이, 바람직하게는 5-30개 아미노산 길이, 훨씬 더 바람직하게는 8-20개 아미노산 길이이다. 합성 펩타이드는 Fmoc 생화학적 절차, 대-규모 다중 펩타이드 합성, 재조합 DNA 기술 또는 기타 적절한 절차를 통해 얻을 수 있다. 이러한 펩타이드는 천연 펩타이드로 제한되지 않고, 예를 들어 선택된 아미노산 서열을 변경 또는 변형하거나 상이한 단백질의 일부를 융합함으로써 수득된, 변형된 펩타이드, 번역 후 변형된 펩타이드 또는 키메라 펩타이드도 포함한다.
일부 실시양태에서, 백신 조성물은 선택된 항원을 제시하는 항원 제시 세포의 적어도 하나의 집단을 포함한다. 항원-제시 세포(또는 자극자 세포)는 전형적으로 그 표면에 MHC 클래스 I 또는 II 분자를 가지고, 일부 실시양태에서 선택된 항원으로 MHC 클래스 I 또는 II 분자를 로딩하는 자체가 실질적으로 불가능하다. 바람직하게는 항원 제시 세포는 수지상 세포이다. 적합하게는, 수지상 세포는 관심 항원(예: 펩타이드)으로 펄스화된 자가 수지상 세포이다. 종양 관련 항원의 펩타이드로 펄스화된 자가 수지상 세포를 사용하는 T 세포 치유법은 Murphy et al. (1996) The Prostate 29, 371-380 및 Tjua et al. (1997) The Prostate 32, 272-278에 개시된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 항원 제시 세포를 함유하는 백신 조성물은 펄스되거나 하나 이상의 항원성 펩타이드와 로딩된다. 대안으로서 항원 제시 세포는 항원성 펩타이드를 암호화하는 발현 구축물을 포함한다. 폴리뉴클레오타이드는 임의의 적합한 폴리뉴클레오타이드일 수 있고, 수지상 세포를 형질도입할 수 있어 펩타이드의 제시 및 면역 반응의 유도를 초래할 수 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 추가적인 목적은 면역 보조제가 NRP-1 억제제인 상기 하나 이상의 암 항원에 대한 면역 반응을 유도하기 위한, 하나 이상의 암 항원과 함께 면역 보조제를 포함하는 암 백신에 관한 것이다.
약학적 조성물:
본 발명에 따르면 활성제는 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물의 형태로 환자에게 투여된다. 이들 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체는, 이에 제한되지는 않지만, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세라이드 혼합물, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산 이수소 나트륨, 인산 수소 칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트라이실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함한다. 환자에게 투여에 사용하기 위해, 조성물은 환자에 투여를 위해 제형화될 것이다. 본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 것은 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 해당 기술분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 비-독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 단조로운 고정 오일이 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산은 특히 폴리옥시에틸화된 버전에서 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연의 약학적으로 허용가능한 오일처럼, 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용가능한 투여 형태의 제형에서 일반적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 Tweens, Spans 및 기타 유화제 또는 생체이용률 향상제와 같은 기타 일반적으로 사용되는 계면활성제도 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 이에 제한되지는 않지만 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구로 허용가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토오즈 및 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해 유용한 희석제는 예를 들어 락토오즈를 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 결합된다. 원한다면, 특정 감미료, 향료 또는 착색제가 첨가될 수도 있다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 직장 투여용 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적절한 비-자극성 부형제와 시약을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하는, 국소 적용에 의해 쉽게 접근할 수 있는 면적 또는 기관을 포함할 때 국소적으로 투여될 수 있다. 적절한 국소 제형은 이들 면적 또는 기관 각각을 위해 쉽게 준비된다. 국소 적용을 위해, 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 이 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는, 이에 제한되지는 않지만, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 대안적으로, 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 운반체는, 이에 제한되지는 않지만, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함한다. 하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제형(위 참조) 또는 적합한 관장 제제로 수행될 수 있다. 패치가 사용될 수도 있다. 본 발명의 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제형 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체 이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 용액으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물에 존재하는 항체는 100mg(10mL) 또는 500mg(50mL) 일회용 바이알에 10mg/mL의 농도로 공급될 수 있다. 제품은 9.0mg/mL 염화나트륨, 7.35mg/mL 구연산 나트륨 이수화물, 0.7mg/mL 폴리소르베이트 80 및 주사용 멸균수로 IV 투여용으로 제형화된다. pH는 6.5로 조정된다. 이 발명의 약학적 조성물에서 항체에 대한 예시적인 적합한 투여 량 범위는 약 1mg/m2 내지 500mg/m2일 수 있다. 그러나, 이러한 스케줄은 예시적이며 최적의 스케줄 및 요법은 임상 시험에서 결정되어야 하는 약학적 조성물에서 특정 항체의 친화성 및 내약성을 고려하여 조정될 수 있음을 이해할 것이다. 주사를 위한 본 발명의 약학적 조성물(예를 들어, 근육내, i.v.)은 멸균 완충수(예를 들어, 근육내의 경우 1ml) 및 약 1ng 내지 약 100mg, 예를 들어, 약 50ng 내지 약 30mg 또는 더 바람직하게는 약 5mg 내지 약 25mg의 본 발명의 억제제를 함유하도록 제조될 수 있다.
암을 앓는 환자가 면역 체크포인트 억제제로 반응을 달성할 것인지를 예측하는 방법:
본 발명의 추가적인 목적은 i) 환자의 종양 샘플에서 NRP-1 또는 Semahorin 3A의 발현 수준을 결정하는 단계, 및 ii) 단계 i)에서 결정된 발현 수준을 사전결정된 참조 값과 비교하는 단계, 및 iii) 단계 i)에서 결정된 발현 수준이 사전결정된 참조 값보다 낮을 때 환자가 면역 체크포인트 억제제에 대한 반응을 달성할 것이라고 결론내거나, 또는 단계 i)에서 결정된 발현 수준이 사전결정된 참고 값보다 높을 때 환자가 면역 체크포인트 억제제에 대한 반응을 달성하지 못할 것이라고 결론내는 단계를 포함하여 암을 앓는 환자가 면역 체크포인트 억제제로 반응을 달성할 것인지를 예측하는 방법에 관한 것이다.
따라서 방법은 반응자와 비반응자를 구별하는데 특히 적합하다. 본 발명에 따르면, 반응자들은 객관적인 반응을 가지며, 따라서 본 용어는 면역 체크포인트 억제제로 치료한 후에 질병이 진행되지 않도록 안정화된 암을 가진 환자를 포함하지 않는다. 비-반응 또는 불응성 환자는 면역 체크포인트 억제제로 치료한 후 암이 감소 또는 개선을 보이지 않는 환자를 포함한다. 전형적으로, 반응자 또는 비-반응자로서 환자의 특성화는 표준 또는 훈련 세트를 참조하여 수행될 수 있다. 표준은 반응자 또는 비-반응자로 알려진 환자의 프로필이거나 또는 대안적으로는 숫자 값일 수 있다. 이러한 사전결정된 표준은 인쇄된 목록 또는 다이어그램, 컴퓨터 소프트웨어 프로그램, 또는 기타 매체와 같은 임의의 적절한 형태로 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서, 종양 조직 샘플에서 NRP-1 또는 세마포린-3A의 발현 수준은 면역조직화학에 의해 결정된다. 예를 들어, 결정은 종양 조직 샘플을 결합 파트너(예: 항체) 특이적 NRP-1 또는 세마포린 3A와 접촉시킴으로써 수행된다.
면역조직화학은 전형적으로 i) 종양 조직 샘플을 포르말린으로 고정하는 단계, ii) 상기 종양 조직 샘플을 파라핀에 포매하는 단계, iii) 상기 종양 조직 샘플을 염색을 위해 절편으로 절단하는 단계, iv) NRP-1 단백질에 특이적인 결합 파트너와 상기 절편을 배양하는 단계, v) 상기 절편을 헹구는 단계, vi) 전형적으로 비오틴화된 2차 항체로 상기 절편을 배양하는 단계, 및 vii) 전형적으로 아비딘-비오틴-퍼옥시다제 복합체를 가진 항원-항체 복합체를 드러내는 단계를 포함한다. 따라서, 종양 조직 샘플은 먼저 NRP-1 단백질을 가진 결합 파트너와 함께 배양된다. 세척 후, NRP-1 단백질에 결합되는 표지된 항체는, 표지된 항체에 의해 생성하는 표지의 종류, 예를 들어 방사성, 형광 또는 효소 표지에 따라, 적절한 기술에 의해 드러난다. 여러 표지화가 동시에 수행될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 방법은 (염색 신호를 강화하기 위해) 증폭 시스템에 결합된 2차 항체 및 효소 분자를 사용할 수 있다. 이러한 결합된 이차 항체는, 예를 들어 Dako, EnVision system에서 상업적으로 입수가능하다. 카운터염색이, 예를 들어 Hematoxylin & Eosin, DAPI, Hoechst에서 사용될 수 있다. 다른 염색 방법은 자동화된, 반자동화된 또는 수동 시스템을 포함하여 해당 기술분야의 숙련자에게 명백한 바와 같이 임의의 적합한 방법 또는 시스템을 사용하여 달성될 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 i) NRP-1과 선택적으로 상호작용할 수 있는 결합 파트너를 사용함으로써 자동화된 슬라이드-염색 시스템에 의해 수득된 조직의 하나 이상의 면역염색된 절편을 제공하는 단계, ii) 고해상도 스캔 캡처에 의해 단계 i)의 슬라이드의 디지털화를 진행하는 단계, iii) 디지털 사진에서 조직 절편의 슬라이스를 탐지하는 단계, iv) 동일한 표면을 가진 균일하게 분포된 단위를 가진 크기 참조 그리드를 제공하는 단계로, 상기 그리드는 분석될 조직 절편의 크기에 맞게 조정되는 것인 단계, 및 v) 각 단위에서 강도 또는 염색된 세포의 절대 수를 탐지, 정량화 및 측정하는 단계로 이루어지는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 CD8의 발현 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 종양 조직 샘플에서 CD8+ NRP-1+ 세포의 밀도를 결정하는 단계를 포함한다.
다중 조직 분석 기술은 종양 조직 샘플(예: NRP-1 및 CD8)에서 여러 단백질을 정량화하는데 특히 유용하다. 이러한 기술은 단일 종양 조직 샘플에서 최소 5개 또는 최소 10개 또는 그 이상의 바이오마커가 측정되게 허용하여야 한다. 또한, 바이오마커의 국소화를 보존하고 암성 및 비-암성 세포에서 바이오마커의 존재를 구별할 수 있는 기술이 유리하다. 이러한 방법은 예를 들어, 미국 특허 번호 6,602,661, 6,969,615, 7,214,477 및 7,838,222; 미국 공개 특허 번호 2011/0306514(본 명세서에 참고로 포함됨); 및 Chung & Hewitt, Meth Mol Biol, Prot Blotting Detect, Kurlen & Scofield, eds. 536: 139-148, 2009에 교시된 층상 면역조직화학(L-IHC), 층상 발현 스캐닝(LES) 또는 다중 조직 면역 블롯팅(MTI)을 포함하고, 각 참고문헌은 층상 및 블롯팅된 막, 종이, 필터 등에 조직 절편의 최대 8개, 최대 9개, 최대 10개, 최대 11개 또는 그 이상의 이미지를 만드는 방법을 교시한다. L-IHC/MTI 공정을 수행하는데 유용한 코팅된 막은 20/20 GeneSystems, Inc.(메릴랜드 주, 록빌 소재)에서 입수가능하다.
일부 실시양태에서, L-IHC 방법은 신선하거나 보존된 임의의 다양한 조직 샘플에 대해 수행될 수 있다. 샘플은 10% 정상 완충 포르말린에 일상적으로 고정되고 병리학과에서 처리된 코어 바늘 생검을 포함하였다. 표준 5 ㎛ 두께의 조직 절편이 조직 블록으로부터 L-IHC에 사용된 충전된 슬라이드 상으로 절단되었다. 따라서, L-IHC는 조직 "이미지"의 사본을 본질적으로 생성하기 위해 조직 절편에서 복수의 생체친화성-코팅된 막으로 전달된 분자의 사본을 얻음으로써 조직 절편에서 다중 마커의 테스트를 가능하게 한다. 파라핀 절편의 경우, 조직 절편은 해당 기술분야에 공지된 바와 같이 탈파라핀화되어, 예를 들어 절편을 자일렌 또는 NEO-CLEAR®와 같은 자일렌 대체물 및 등급화된 에탄올 용액에 노출시킨다. 절편은 파파인, 트립신, 프로테이나제 K 등과 같은 프로테이나제로 처리될 수 있다. 그 후, 0.4 ㎛ 직경의 기공을 가진 10 ㎛ 두께의 코팅된 폴리머 백본의 복수 시트를 포함하는 막 기판의 스택은, 예를 들어 조직 분자, 예컨대 단백질을 채널로 나르기 위해, 스택을 통해 조직 절편에 배치된다. 유체 및 조직 분자의 이동은 본질적으로 막 표면에 수직이 되도록 구성된다. 절편의 샌드위치, 멤브레인, 스페이서 페이퍼, 흡수 페이퍼, 무게 등은 조직으로부터 멤브레인 스택으로 분자의 이동을 용이하게 하기 위해 열에 노출될 수 있다. 조직의 단백질의 일부는 스택의 각 생체친화성-코팅된 막에 포획된다(20/20 GeneSystems, Inc., Rockville, MD에서 입수가능함). 따라서, 각 막은 조직의 사본을 포함하고, 단일 조직 절편에서 수행되는 마커 프로필의 개방형 확장을 가능하게 하는 표준 면역 블롯팅 기술을 사용하여 다른 바이오마커에 대해 프로브될 수 있다. 단백질의 양이 조직으로부터 스택에서 더 먼 막에서 더 낮을 수 있기 때문에, 예를 들어 조직 샘플에서 분자의 다른 양, 조직 샘플에서 방출된 분자의 다른 이동성, 막으로 분자의 다른 결합 친화도, 전달 길이 등, 값의 정규화, 제어 실행, 조직 분자의 전달 수준 평가 등이 절차에 포함되어, 막 내, 막 사이 및 막 중에서 발생하는 변화를 위해 수정하기 위한 절차에 포함될 수 있다. 따라서 총 단백질은 표준 시약 및 방법을 사용하여 단백질과 같은 허용가능한 분자를 비오틴화한 다음, 표지된 아비딘 또는 스트렙타비딘에 막을 노출시켜 묶인 비오틴을 드러내는 것; 해당 기술분야에 공지된 바와 같이, Blot fastStain, Ponceau Red, brilliant blue stains 등과 같은 단백질 염색과 같이 단백질을 정량화하는 모든 수단을 사용하여 막 별로 측정할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 바이오마커를 측정하기 위해 MTI(Multiplex Tissue Imprinting) 기술을 사용하고, 여기서 방법은 다중 바이오마커, 일부 경우에 적어도 6개의 바이오마커를 허용함으로써 귀중한 생검 조직을 보존한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 일부로서 또한 사용될 수 있는 대안적인 다중 조직 분석 시스템이 존재한다. 이러한 기술 중 하나는 질량 분석-기반 SRM(Selected Reaction Monitoring) 분석 시스템(OncoPlexDx (Rockville, MD)에서 입수가능한 "액체 조직")이다. 이 기술은 미국 특허 번호 7,473,532에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 GE 글로벌 리서치(뉴욕 주, 니스카유나)에 의해 개발된 다중 IHC 기술을 이용하였다. 이 기술은 미국 공개 특허 번호 2008/0118916 및 2008/0118934에 개시되어 있다. 여기에서, 형광 프로브를 샘플에 결합한 다음 신호 탐지하는 단계, 프로브의 비활성화 단계, 프로브를 다른 표적에 결합, 탐지 및 비활성화하는 단계, 및 모든 표적이 탐지될 때까지 이 과정을 계속하는 단계를 포함하여 여러 표적을 포함하는 생물학적 샘플에 대해 수행된다.
일부 실시양태에서, 다중 조직 이미징이 신호가 다중스펙트럼 이매진 시스템으로 측정될 수 있는 형광(예를 들어, 형광단 또는 퀀텀 닷)을 사용할 때 수행될 수 있다. 다중 스펙트럼 이미징은 이미지의 각 픽셀에서 분광 정보가 수집되고 결과 데이터를 스펙트럼 이미지 처리 소프트웨어로 분석하는 기술이다. 예를 들어, 시스템은 전자적으로 그리고 연속적으로 선택가능한 상이한 파장에서 일련의 이미지를 촬영한 다음, 이러한 데이터를 처리하도록 설계된 분석 프로그램과 함께 활용할 수 있다. 따라서 스펙트럼 곡선이 다른 것을 조건으로, 염료의 스펙트럼이 매우 겹치거나, 또는 그들이 공동-국소화되거나, 또는 샘플의 동일한 지점에서 발생하는 때조차, 시스템은 다중 염료로부터 동시에 정량 정보를 얻을 수 있다. 많은 생물학적 물질이 스스로 발광하거나, 또는 고에너지 빛에 의해 여기될 때 저에너지 빛을 방출한다. 이 신호는 더 낮은 컨트라스트 이미지 및 데이터를 야기할 수 있다. 다중스펙트럼 이미징 성능이 없는 고민감성 카메라는 형광 신호와 함께 자가형광 신호만 증가시킨다. 다중스펙트럼 이미징은 조직으로부터 자가형광을 혼합하지 않거나 분리하여, 달성가능한 신호-대-잡음 비를 높일 수 있다. 간단하게, 정량화는 다음 단계에 의해 수행될 수 있다: i) 환자로부터 얻은 종양 조직 마이크로어레이(TMA)를 제공하는 단계, ii) TMA 샘플은 관심있는 NRP-1 단백질(들)의 특이성을 가진 항-항체로 염색되는 단계, iii) TMA 슬라이드는 상피 세포 마커로 추가로 염색되어 종양 및 간질의 자동 세분화를 지원하는 단계, iv) TMA 슬라이드는, 강력한 패턴 인식 알고리즘을 통해 특정 조직을 탐지, 정량화 및 세분화(segmentation)를 허용하는 다중스펙트럼 이미징 시스템을 사용하여 스캔되는 단계, v) 스캔된 이미지는 자동화된 이미지 분석 소프트웨어(예: Perkin Elmer Technology)를 사용하여 처리되는 단계. 기계 학습 알고리즘은 전형적으로 간질에서 종양을 세분화하고 표지된 세포를 식별하도록 이전에 훈련되었다.
일부 실시양태에서, NRP-1의 발현 수준은 NRP-1을 암호화하는 mRNA의 양을 결정함으로써 결정된다. mRNA의 양을 결정하는 방법은 해당 기술분야에 잘 알려져있다. 예를 들어 샘플(예: 환자로부터 준비된 세포 또는 조직)에 함유된 핵산은 먼저 표준 방법, 예를 들어 용해 효소 또는 화학 용액을 사용하여 추출되거나, 제조업체의 지침에 따라 핵산-결합 수지로 추출된다. 추출된 mRNA는 혼성화(예: 노던 블롯 분석, 인시투(in situ) 혼성화) 및/또는 증폭(예: RT-PCR)에 의해 탐지된다. 증폭의 다른 방법은 리가아제 연쇄 반응(LCR), 전사-매개 증폭(TMA), 가닥 변위 증폭(SDA) 및 핵산 서열 기반 증폭(NASBA)을 포함한다.
적어도 10개의 뉴클레오타이드를 가지고 본 명세서에서 관심있는 mRNA에 대한 서열 상보성 또는 상동성을 나타내는 핵산은, 혼성화 프로브 또는 증폭 프라이머로서 유용성을 찾는다. 이러한 핵산은 동일할 필요는 없지만, 전형적으로 상응하는 크기의 상동 영역과 적어도 약 80% 동일하고, 보다 바람직하게는 85% 동일하며, 훨씬 더 바람직하게는 90-95% 동일하다는 것이 이해된다. 일부 실시양태에서, 혼성화를 탐지하기 위해, 탐지가능한 표지와 같은, 적절한 수단과 조합하여 핵산을 사용하는 것이 유리할 것이다.
전형적으로, 핵산 프로브는 예를 들어 개시된 프로브를 사용하여 표적 핵산 분자의 탐지를 허용하기 위해 하나 이상의 표지를 포함한다. 인시투 혼성화 절차와 같은 다양한 응용에서, 핵산 프로브는 표지(예: 탐지가능한 표지)를 포함한다. "탐지가능한 표지"는 샘플에서 프로브(특히 결합 또는 혼성화된 프로브)의 존재 또는 농도를 나타내는 탐지가능한 신호를 생성하는데 사용할 수 있는 분자 또는 물질이다. 따라서, 표지된 핵산 분자는 샘플에서 표적 핵산 서열(예를 들어, 게놈 표적 핵산 서열)(표지된 고유하게 특이적인 핵산 분자가 결합되거나 혼성화됨)의 존재 또는 농도에 대한 지표를 제공한다. 하나 이상의 핵산 분자와 연관된 표지(예를 들어, 개시된 방법에 의해 생성된 프로브)는 직접 또는 간접적으로 탐지될 수 있다. 표지는 광자(무선 주파수, 마이크로파 주파수, 적외선 주파수, 가시 주파수 및 자외선 주파수 광자를 포함함)의 흡수, 방출 및/또는 산란을 포함하는 임의의 알려진 또는 아직 발견되지 않은 메커니즘으로 탐지될 수 있다. 탐지가능한 표지는 착색, 형광, 인광 및 발광 분자 및 물질, 탐지가능한 차이를 제공하기 위해 한 물질을 다른 물질로 변환(예: 무색 물질을 착색된 물질로 또는 그 반대로 변환함으로써, 또는 침전물 생성하거나, 또는 샘플 탁도를 증가시킴으로써)하는 촉매(예: 효소), 항체 결합 상호작용에 의해 탐지될 수 있는 합텐, 상자성 및 자성 분자 또는 물질을 포함한다.
탐지가능한 표지의 특정 예는 형광 분자(또는 형광색소)가 있다. 많은 형광색소가 해당 기술분야의 숙련자에게 알려져 있고, 예를 들어 Life Technologies(이전 Invitrogen)로부터, 예를 들어 The Handbook - A Guide to Fluorescent Probes and Labeling Technologies를 참조하여 선택될 수 있다. 핵산 분자(예: 고유한 특이적 결합 영역)에 부착될 수 있는(예를 들어, 화학적으로 접합될 수 있는) 특정 형광단의 예는, Nazarenko 등의 미국 특허 번호 5,866,366에 제공되고, 예컨대 4-아세트아미도-4'-이소티오시아나토스틸벤-2,2'-디설폰산, 아크리딘 및 유도체, 예컨대 아크리딘 및 아크리딘 이소티오시아네이트, 5-(2'-아미노에틸)아미노나프탈렌-1-설폰산(EDANS), 4-아미노-N-[3비닐설포닐)페닐]나프탈이미드-3,5-디설포네이트(루시퍼 옐로우 VS), N-(4-아닐리노-1-나프틸)말레이미드, 안트라닐아미드, 브릴리언트 옐로우, 쿠마린 및 유도체, 예컨대 7-아미노-4-메틸 쿠마린(AMC, 쿠마린 120), 7-아미노-4-트라이플루오로메틸쿨루아린(쿠마린 151); 시아노신; 4',6-디아미니디노-2-페닐인돌(DAPI); 5',5"-디브로모피로갈롤-설폰프탈레인(브로모피로 갈롤 레드); 7-디에틸아미노-3-(4'-이소티오시아네이토페닐)-4-메틸쿠마린; 디에틸렌트라이아민 펜타아세테이트; 4,4'-디이소티오시아네이토디하이드로-스틸벤 -2,2'-디설폰산; 4,4'-디이소티오시아나토-스틸벤-2,2'-디설푸르산; 5-[디메틸아미노]나프탈렌-1-설포닐 클로라이드(DNS, 댄실 클로라이드); 4-(4'-디메틸아미노페닐아조)벤조산(DABCYL); 4-디메틸아미노페닐아조페닐-4'-이소티오시아네이트(DABITC), 에오신 및 유도체, 예컨대 에오신 및 에오신 이소티오시아네이트; 에리트로신 및 유도체, 예컨대 에리트로신 B 및 에리트로신 이소티오시아네이트; 에티듐; 플루오레세인 및 유도체, 예컨대 5-카르복시플루오레세인(FAM), 5-([4,6-디클로로트라이아진-2-일]아미노)플루오레세인(DTAF), 2'7'-디메톡시-4'5'-디클로로-6-카르복시플루오레세인(JOE), 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC), 및 QFITC Q(RITC); 2',7'-디플루오로플루오레세인(OREGON GREEN®); 플루오레스카민; IR144; IR1446; 말라카이트 그린 이소티오시아네이트; 4-메틸럼벨리페론; 오르토 크레솔프탈레인; 니트로티로신; 파라로사닐린; 페놀 레드; B-피코에리트린; o-프탈디알데히드; 피렌 및 유도체, 예컨대 피렌, 피렌 부티레이트 및 석신이미딜 1-피렌 부티레이트; 리액티브 레드 4(시바크론 브릴리언트 레드 3B-A); 로다민 및 유도체, 예컨대 6-카르복시-X-로다민(ROX), 6-카르복시로다민(R6G), 리사민 로다민 B 설포닐 클로라이드, 로다민(Rhod), 로다민 B, 로다민 123, 로다민 X 이소티오시아네이트, 로다민 그린, 설포로다민 B, 설포로다민 101 및 설포로다민 101의 설포닐 클로라이드 유도체(텍사스 레드); N,N,N',N'-테트라메틸-6-카르복시로다민(TAMRA); 테트라메틸 로다민; 테트라메틸 로다민 이소티오시아네이트(TRETC); 리보플라빈; 로솔산 및 테르븀 킬레이트 유도체. 다른 적합한 형광단은 약 617mm에서 방출하는 티올-반응성 유로퓸 킬레이트(Heyduk and Heyduk, Analyt. Biochem. 248: 216-27, 1997; J. Biol. Chem. 274: 3315-22, 1999)뿐만 아니라 GFP, 리사민TM, 디에틸아미노쿠마린, 플루오레세인 클로로트라이아지닐, 나프토플루오레세인, 4,7-디클로로로다민 및 잔텐(Lee 등의 미국 특허 번호 5,800,996에 개시됨) 및 이의 유도체를 포함한다. 해당 기술분야의 숙련자에게 공지된 다른 형광단, 예를 들어 Life Technologies(Invitrogen; Molecular Probes (Eugene, Oreg.))에서 입수가능한 것들을 ALEXA FLUOR® 시리즈 염료(예를 들어, 미국 특허 번호 5,696,157, 6,130,101 및 6,716,979에서 개시된 바와 같이), BODIPY 시리즈의 염료(디피로메텐보론 디플루오라이드 염료, 예를 들어 미국 특허 번호 4,774,339, 5,187,288, 5,248,782, 5,274,113, 5,338,854, 5,451,663 및 5,433,896에 개시된 바와 같음), 캐스케이드 블루(미국 특허 번호 5,132,432에 개시된 설폰화된 피렌의 아민 반응성 유도체) 및 마리나 블루(미국 특허 번호 5,830,912)를 포함하는 형광단도 사용될 수 있다.
전술한 형광색소에 더하여, 형광 표지는 반도체 나노결정, 예를 들어 QUANTUM DOTTM(예를 들어, Life Technologies(QuantumDot Corp, Invitrogen Nanocrystal Technologies, Eugene, Oreg.)에서 입수됨; 또한, 미국 특허 번호 6,815,064; 6,682,596; 및 6,649,138 참조)과 같은 형광 나노입자일 수 있다. 반도체 나노결정은 크기-의존성 광학적 및/또는 전기적 특성을 가진 미세한 입자이다. 반도체 나노결정이 1차 에너지 원으로 조명될 때, 에너지의 2차 방출이 반도체 나노결정에 사용된 반도체 물질의 핸드갭(handgap)에 해당하는 주파수로 발생한다. 이 방출은 특정 파장 또는 형광의 착색된 빛으로 탐지될 수 있다. 상이한 스펙트럼 특성을 가진 반도체 나노결정은 예를 들어, 미국 특허 번호 6,602,671에 기재되어있다. 반도체 나노결정은, 예를 들어, Bruchez et al., Science 281: 20132016, 1998; Chan et al., Science 281: 2016-2018, 1998; 및 미국 특허 번호 6,274,323에 기재된 기술에 의해 다양한 생물학적 분자(dNTP 및/또는 핵산 포함) 또는 기질에 결합될 수 있다. 다양한 조성물의 반도체 나노결정의 형성은, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,927,069; 6,914,256; 6,855,202; 6,709,929; 6,689,338; 6,500,622; 6,306,736; 6,225,198; 6,207,392; 6,114,038; 6,048,616; 5,990,479; 5,690,807; 5,571,018; 5,505,928; 5,262,357 및 미국 특허 공개 번호 2003/0165951 및 PCT 공개 번호 99/26299(1999년 5월 27일 공개)에 개시되어 있다. 상이한 스펙트럼 특성에 기반하여 식별가능한 반도체 나노결정의 개별 집단이 생성될 수 있다. 예를 들어, 반도체 나노결정은 조성, 크기 또는 크기 및 조성에 기반하여 상이한 색상의 빛을 방출하도록 생산될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 개시된 프로브에서 형광 표지로 적합한, 크기에 기반한 다른 파장(565mn, 655mn, 705mn 또는 800mn 방출 파장)에서 빛을 방출하는 퀀텀 닷은 Life Technologies(Carlsbad, Calif)로부터 입수가능하다. 추가적인 표지는, 예를 들어 방사성동위원소(예: 3H), 금속 킬레이트, 예컨대 Gd3+와 같은 방사성 또는 상자성 금속 이온의 DOTA 및 DPTA 킬레이트, 및 리포솜을 포함한다. 핵산 분자와 함께 사용될 수 있는 탐지가능한 표지는 또한 효소, 예를 들어 호스래디쉬 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 산성 포스파타제, 글루코스 옥시다제, 베타-갈락토시다제, 베타-글루쿠로니다제, 또는 베타-락타마제를 포함한다. 대안적으로, 효소는 금속조직학적 탐지 계획에 사용될 수 있다. 예를 들어, SISH(silver in situ hyhridization) 절차는 혼성화된 게놈 표적 핵산 서열의 식별 및 위치 파악을 위한 금속조직학적 탐지 계획을 포함한다. 금속조직학적 탐지 방법은 알칼리성 포스파타제와 같은 효소를 수용성 금속 이온 및 효소의 산화환원-불활성 기질과 함께 사용하는 것을 포함한다. 기질은 효소에 의해 산화환원-활성제로 전환되고, 산화환원 활성제는 금속 이온을 환원시켜 탐지가능한 침전물을 형성하게 한다(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0100976, PCT 공개 번호 2005/003777 및 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0265922 참조하라). 금속조직학적 탐지 방법은 또한 수용성 금속 이온, 산화제 및 환원제와 함께 산화환원 효소(예: 호스래디쉬 퍼옥시다제)를 사용하여, 다시 탐지가능한 침전물을 형성하는 것을 포함한다(예를 들어, 미국 특허 번호 6,670,113 참조하라).
개시된 방법을 사용하여 제조된 프로브는 ISH 절차(예: 형광 인시투 혼성화(FISH), 발색성 인시투 혼성화(CISH) 및 은 실버 인시투 혼성화(SISH)) 또는 비교 게놈 혼성화(CGH)와 같이 핵산 탐지에 사용될 수 있다.
인시투 혼성화(ISH)는 중기(metaphase) 또는 간기(interphase) 염색체 제제(예: 슬라이드에 장착된 세포 또는 조직 샘플)의 맥락에서 표적 핵산 서열(예: 게놈 표적 핵산 서열)을 포함하는 샘플을 표지된 표적 핵산 서열(예를 들어, 게놈 표적 핵산 서열)에 특이적으로 혼성화되거나 특이적인 표지된 프로브와 접촉시키는 단계를 포함한다. 슬라이드는, 예를 들어 균일한 혼성화를 방해할 수 있는 파라핀 또는 기타 물질을 제거하기 위해 선택적으로 전처리된다. 샘플 및 프로브는 둘 다 예를 들어 이중 가닥 핵산을 변성시키기 위해 가열에 의해 처리된다. 프로브(적절한 혼성화 완충액에 제형화됨) 및 샘플은 혼성화가 일어나도록 허용된(전형적으로 평형에 도달하기 위해) 충분한 시간 동안 조건 하에서 결합된다. 염색체 제제는 세척되어 여분의 프로브를 제거하고, 염색체 표적의 특이적 표지의 탐지는 표준 기술을 사용하여 수행된다.
예를 들어, 비오틴화된 프로브는 플루오레세인-표지된 아비딘 또는 아비딘-알칼리성 포스파타제를 사용하여 탐지될 수 있다. 형광색소 탐지를 위해, 형광색소는 직접 탐지될 수 있거나 샘플은 예를 들어 FITC(플루오레세인 이소티오시아네이트)-접합된 아비딘과 함께 배양될 수 있다. FITC 신호의 증폭은 필요한 경우 비오틴-접합된 염소 항아비딘 항체와의 배양, 세척 및 FITC-접합된 아비딘과 두 번째 배양에 의해 영향을 받을 수 있다. 효소 활성에 의한 탐지를 위해, 샘플은 예를 들어 스트렙타비딘과 함께 배양되고, 세척되고, 비오틴-접합된 알칼리성 포스파타제와 함께 배양되고, 다시 세척되고, 사전-평형화될 수 있다(예를 들어, 알칼리성 포스파타제(AP) 완충액에서). 인시투 혼성화 절차에 대한 일반적인 설명은, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,888,278을 참조하라.
FISH, CISH 및 SISH에 대한 수많은 절차가 해당 기술분야에 알려져 있다. 예를 들어, FISH를 수행하는 절차는 미국 특허 번호 5,447,841; 5,472,842; 및 5,427,932; 및 예를 들어, Pirlkel et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 83: 2934-2938, 1986; Pinkel et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 85: 9138-9142, 1988; 및 Lichter et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 85: 9664-9668, 1988에 개시되어 있다. CISH는 예를 들어, Tanner et al, Am. .1. Pathol. 157: 1467-1472, 2000 및 미국 특허 번호 6,942,970에 개시되어 있다. 추가적인 탐지 방법은 미국 특허 번호 6,280,929에 제공된다.
민감성, 분해능 또는 기타 바람직한 특성을 개선하기 위해 FISH, CISH 및 SISH 절차와 함께 다양한 시약 및 탐지 계획이 사용될 수 있다. 위에서 설명한 것처럼, 형광체(형광 염료 및 QUANTUM DOTS®를 포함함)로 표지된 프로브는 FISH를 수행할 때 직접 광학적으로 탐지될 수 있다. 대안적으로, 프로브는 비형광 분자, 예컨대 합텐(비오틴, 디곡시게닌, DNP 및 다양한 옥사졸, 피라졸, 티아졸, 니트로아릴, 벤조푸라잔, 트라이테르펜, 우레아, 티오우레아, 로테논, 쿠마린, 쿠마린-계 화합물, 포도필로톡신, 포도필로톡신-계 화합물 및 이들의 조합), 리간드 또는 기타 간접적으로 탐지가능한 모이어티로 표지될 수 있다. 이어서, 이러한 비-형광 분자(및 그들이 결합하는 표적 핵산 서열)로 표지된 프로브는, 샘플(예: 프로브가 결합된 세포 또는 조직 샘플)을 표지된 탐지 시약, 예컨대 선택된 합텐 또는 리간드에 특이적인 항체(또는 수용체, 또는 다른 특이적 결합 파트너)와 접촉시켜 탐지될 수 있다. 탐지 시약은 형광단(예: QUANTUM DOT®) 또는 다른 간접적으로 탐지가능한 모이어티로 표지될 수 있거나, 하나 이상의 추가적인 특이적 결합제(예: 2차 또는 특이적 항체)와 접촉될 수 있으며, 이는 형광단으로 표지될 수 있다.
다른 예에서, 프로브 또는 특이적 결합제(예: 항체, 예를 들어 1차 항체, 수용체 또는 기타 결합제)는 형광성 또는 발색성 조성물을 탐지가능한 형광성, 착색된, 또는 다르게 탐지가능한 신호(예: SISH에서 탐지가능한 금속 입자의 증착에서와 같이)로 전환할 수 있는 효소로 표지된다. 위에서 언급된 바와 같이, 효소는 링커를 통해 관련 프로브 또는 탐지 시약에 직접 또는 간접적으로 부착될 수 있다. 적합한 시약(예: 결합 시약) 및 화학(예: 링커 및 부착 화학)의 예는 미국 특허 출원 공개 번호 2006/0246524; 2006/0246523 및 2007/0117153에 개시되어 있다.
해당 기술분야의 숙련자는 표지된 프로브-특이적 결합제 쌍을 적절하게 선택함으로써 다중 탐지 계획이 생성되어 단일 분석(예: 단일 세포 또는 조직 샘플 또는 하나 이상의 세포 또는 조직 샘플)에서 다중 표적 핵산 서열(예: 게놈 표적 핵산 서열)의 탐지를 용이하게 할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 첫 번째 표적 서열에 해당하는 첫 번째 프로브는 비오틴과 같은 첫 번째 합텐으로 표지될 수 있는 반면 두 번째 표적 서열에 해당하는 두 번째 프로브는 DNP와 같은 두 번째 합텐으로 표지될 수 있다. 샘플을 프로브에 노출시킨 후, 결합된 프로브는 샘플을 첫 번째 특이적 결합제(이 경우 첫 번째 형광단으로 표지된 아비딘, 예를 들어, 스펙트럼으로 구별되는 첫 번째 QUANTUM DOT®, 예를 들어, 585 mm에서 방출함) 및 두 번째 특이적 결합제(이 경우에는 항-DNP 항체 또는 두 번째 형광단(예: 705 mm에서 방출하는 두 번째 스펙트럼으로 구별되는 QUANTUM DOT®)으로 표지된 항체 단편)와 접촉시킴으로써 탐지될 수 있다. 추가적인 프로브/결합제 쌍은 다른 스펙트럼으로 구별되는 형광단을 사용하여 다중 탐지 계획에 추가될 수 있다. 직접 및 간접(1단계, 2단계 또는 그 이상)의 다양한 변형이 구상될 수 있으며, 모두 개시된 프로브 및 분석의 맥락에서 적합하다.
프로브는 전형적으로 길이가 10 내지 1000개 뉴클레오타이드, 예를 들어 10 내지 800개, 보다 바람직하게는 15 내지 700개, 전형적으로 20 내지 500개의 단일 가닥 핵산을 포함한다. 프라이머는 전형적으로, 증폭될 관심 핵산과 완벽하게 또는 거의 완벽하게 일치하도록 설계된 길이가 10 내지 25개의 뉴클레오타이드인, 더 짧은 단일 가닥 핵산이다. 프로브와 프라이머는 그들이 혼성화하는 핵산에 "특이적"이고, 즉 그들은 바람직하게 높은 엄격한 혼성화 조건 하에서 혼성화한다(가장 높은 용융 온도 Tm에 해당함, 예를 들어 50% 포름아미드, 5x 또는 6x SCC. SCC는 0.15M NaCl, 0.015 M Na-시트레이트임).
상기 증폭 및 탐지 방법에서 사용된 핵산 프라이머 또는 프로브는 키트로 조립될 수 있다. 이러한 키트는 컨센서스 프라이머(consensus primer)와 분자 프로브를 포함한다. 바람직한 키트는 증폭이 발생했는지 확인하는데 필요한 구성요소를 또한 포함한다. 키트는 또한 예를 들어 PCR 완충액 및 효소; 양성 대조군 서열, 반응 제어 프라이머; 및 특정 서열을 증폭 및 탐지하기 위한 지침을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 난구 세포(cumulus cell)로부터 추출된 총 RNA를 제공하는 단계 및 RNA를 특정 프로브에 대해 증폭 및 혼성화, 보다 특히 정량적 또는 반-정량적 RT-PCR에 의해, 수행하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 수준은 DNA 칩 분석에 의해 결정된다. 이러한 DNA 칩 또는 핵산 마이크로어레이는 기판에 화학적으로 부착된 상이한 핵산 프로브로 구성되며, 이는 마이크로칩, 유리 슬라이드 또는 마이크로스피어 크기의 비드일 수 있다. 마이크로칩은 폴리머, 플라스틱, 수지, 다당류, 실리카 또는 실리카-계 재료, 탄소, 금속, 무기 유리 또는 니트로셀룰로오스로 구성될 수 있다. 프로브는 약 10개 내지 약 60개 염기쌍일 수 있는 cDNA 또는 올리고뉴클레오타이드와 같은 핵산을 포함한다. 수준을 결정하기 위해, 선택적으로 역전사를 처음으로 받은 테스트 환자로부터 샘플은 표지되고 혼성화 조건에서 마이크로어레이와 접촉되어, 마이크로어레이 표면에 부착된 프로브 서열에 상보적인 표적 핵산 사이에 복합체의 형성을 야기한다. 그 다음, 표지된 혼성화 복합체는 탐지되고 정량화되거나 반 정량화될 수 있다. 표지화는 다양한 방법으로, 예를 들어 방사성 또는 형광 표지를 사용함으로써, 달성될 수 있다. 마이크로어레이 혼성화 기술의 많은 변종이 해당 기술분야의 숙련자에게 이용가능하다(예를 들어 Hoheisel, Nature Reviews, Genetics, 2006, 7: 200-210의 리뷰 참조하라).
일부 실시양태에서, nCounter® 분석 시스템은 고유 유전자 발현을 탐지하기 위해 사용된다. nCounter® 분석 시스템의 근거는 분석될 각 핵산 표적에 할당된 고유 코드이다(국제 특허 출원 공개 번호 WO 08/124847, 미국 특허 번호 8,415,102 및 Geiss et al. Nature Biotechnology. 2008. 26(3): 317-325; 그 내용은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함됨). 코드는 분석될 각 표적에 대해 고유한 바코드를 생성하는 정리된 일련의 착색된 형광점으로 구성된다. 한 쌍의 프로브는 각 DNA 또는 RNA 표적, 비오틴화된 캡처 프로브 및 형광 바코드를 운반하는 리포터 프로브에 대해 설계된다. 이 시스템은 본 명세서에서 나노리포터 코드 시스템이라고도 한다. 특정 리포터 및 캡처 프로브는 각 표적에 대해 합성된다. 리포터 프로브는 제 1 신호를 구성하는 빛을 방출하는 하나 이상의 표지 단량체가 부착된 적어도 하나의 제 1 표지 부착 영역; 제 2 신호를 구성하는 광을 방출하는 하나 이상의 표지 단량체가 부착된 제 1 표지 부착 영역과 중첩되지 않는 적어도 제 2 표지 부착 영역; 및 제 1 표적-특이적 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 각각의 서열 특이적 리포터 프로브는 하나 이하의 유전자에 혼성화할 수 있는 표적 특이적 서열을 포함하고, 적어도 3개 또는 적어도 4개의 표지 부착 영역을 선택적으로 포함하며, 상기 부착 영역은 빛을 방출하는 하나 이상의 표지 단량체를 포함하며, 적어도 제 3 신호, 또는 적어도 제 4 신호를 각각 구성한다. 포획 프로브는 제 2 표적-특이적 서열; 및 첫 번째 친화도 태그를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 포획 프로브는 또한 하나 이상의 표지 부착 영역을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 리포터 프로브의 제 1 표적-특이적 서열 및 포획 프로브의 제 2 표적-특이적 서열은 탐지될 동일한 유전자의 상이한 영역에 혼성화한다. 리포터 및 포획 프로브는 모두 단일 혼성화 혼합물인 "프로브 라이브러리"로 풀링된다. 각 표적의 상대적 풍부도는 단일 다중 혼성화 반응에서 측정된다. 방법은 종양 조직 샘플을 프로브 라이브러리와 접촉시켜 샘플 내 표적의 존재가 프로브 쌍-표적 복합체를 생성하도록 하는 것을 포함한다. 그 다음, 복합물이 정제된다. 보다 구체적으로, 샘플은 프로브 라이브러리와 결합되고 용액에서 혼성화가 발생한다. 혼성화 후, 삼자로 이루어진(tripartite) 혼성화 복합체(프로브 쌍 및 표적)는 포획 및 리포터 프로브에 존재하는 범용 서열에 상보적인 올리고뉴클레오타이드에 연결된 자기 비드를 사용하여 2단계 절차로 정제된다. 이 이중 정제 과정은 그들이 최종적으로 제거되어 샘플의 결합 및 이미징을 방해하지 않기 때문에, 많은 과량의 표적-특이적 프로브를 사용하여 혼성화 반응을 완료할 수 있도록 허용한다. 모든 사후 혼성화 단계는 맞춤형 액체-처리 로봇(Prep Station, NanoString Technologies)에서 로봇 방식으로 처리된다. 정제된 반응은 전형적으로 프렙 스테이션(Prep Station)에 의해 샘플 카트리지의 개별 플로우 셀에 증착되고, 캡처 프로브를 통해 스트렙타비딘 코팅된 표면에 결합되고, 리포터 프로브를 연장하기 위해 전기 영동되고 고정된다. 처리 후, 샘플 카트리지는 완전 자동화된 이미징 및 데이터 수집 장치(디지털 분석기, NanoString Technologies)로 전송된다. 표적의 레벨은 각 샘플을 이미징에 의해 및 표적에 대한 코드가 탐지된 횟수를 카운팅하여 측정된다. 각 샘플에 대해 전형적으로 약 10mm2의 결합 표면을 나타내는 600개의 시야(FOV, fields-of-view)가 이미지화된다(1376 X 1024 픽셀). 전형적인 이미징 밀도는, 멀티플렉싱 정도, 샘플 입력량 및 전체 표적 풍부도에 따라, 시야 당 100-1200 카운트된 리포터이다. 데이터는 샘플 당 대상 당 카운트의 수를 나열하는 간단한 스프레드 시트 형식으로 출력된다. 이 시스템은 나노리포터와 함께 사용될 수 있다. 나노리포터에 관한 추가적인 개시는 국제 공개 번호 WO 07/076129 및 W007/076132, 및 미국 특허 공개 번호 2010/0015607 및 2010/0261026에서 찾을 수 있으며, 그 내용은 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 또한, 용어 핵산 프로브 및 나노리포터는 그 전문이 본 명세서에 참고로 포함된 국제 공개 번호 WO 2010/019826 및 미국 특허 공개 번호 2010/0047924에 개시된 합리적으로 설계된 것들(예를 들어, 합성 서열)을 포함할 수 있다.
유전자의 발현 수준은 절대 수준 또는 정규화된 수준으로 표현될 수 있다. 전형적으로, 수준은 환자의 암 단계를 결정하는데 관련이 없는 유전자, 예를 들어, 구성적으로 발현되는 하우스키핑 유전자의 발현과 비교하여 유전자의 절대 수준을 교정함으로써 정규화된다. 정규화에 적합한 유전자에는 액틴 유전자 ACTB, 리보솜 18S 유전자, GUSB, PGK1 및 TFRC와 같은 하우스키핑 유전자가 포함된다. 이 정규화는 한 샘플, 예를 들어 환자 샘플의 수준을, 다른 샘플과 비교하거나, 또는 다른 소스의 샘플 사이에 비교를 허용한다.
본 발명의 추가적인 목적은 i) 환자로부터 수득된 종양 조직 샘플에서 NRP-1 또는 세마포린-3A의 발현 수준을 결정하는 단계, ii) 사전결정된 참조 값과 단계 i)에서 결정된 발현 수준을 비교하는 단계, iii) 단계 i)에서 결정된 발현 수준이 사전결정된 참조 수준보다 낮을 때 환자에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 도면 및 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다. 그러나, 이러한 실시예 및 도면은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예:
요약:
예정 세포사 1(PD1; Programmed cell Death 1)과 같은 면역 체크포인트를 표적으로 하는 것은 고갈된(exhausted) CD8+ T 세포를 방출하여 항 종양 면역 반응을 회복시킴으로써 암 환자의 생존을 향상시켰다1,2. 그러나, 대부분의 환자는 재발하거나 면역 체크포인트 차단 요법에 불응한다. 뉴로필린-1(NRP1)은 신경계 및 혈관신생 배아 발달에 필요한 막 횡단 당단백질이다3,4. NRP1은 또한 여러 유형의 면역 세포에서 발현되며 면역학적 시냅스 형성, 활성화 및 종료에 관여한다5-7. NRP1은 대식세포와 Treg 활동을 조절하여 항 종양 면역 반응을 손상시킨다8-10. 여기서, 우리는 NRP1이 PD1+CD8+ T 세포의 세포용해 시냅스에서 모집되고 상호작용하고 PD-1 활동을 향상시키는 것을 보여준다. 마우스에서 Nrp1의 CD8+ T 세포 특이적 결실은 자발적 및 항 PD1 항체 항 종양 면역 반응을 개선한다. 마찬가지로, 인간 전이성 흑색종에서, 종양 침투 CD8+ T 세포에서의 NRP1의 발현은 항-PD1로 치료받은 환자의 나쁜 결과를 예측한다. 마지막으로, 항-NRP1 및 항-PD1 항체의 조합은 인간에서, 구체적으로는 종양 세포와 시냅스에서 CD8+ T 세포에서 TCR 신호전달을 증가시킴으로써 CD8+ T 세포 항 종양 반응에서 시너지 효과를 발휘한다.
결과:
비록 PD1이 고갈의 핵심 요소이지만, 이의 발현은 CD8+ T 세포에서 고갈 프로파일을 유도하기에 충분하지 않다. 예를 들어, 마우스 LCMV 클론 13 감염 모델에서, 유도된 대부분의 항원 특이적 CD8+ T 세포는 항원 철회 후 PD1 발현을 유지하면서 이들 CD8+ T 세포의 일부는 새로운 LCMV 항원 챌린지에 대해 사이토카인을 생산하는 능력을 유지한다11. 이 관찰은 잠재적인 추가 파트너의 참여를 시사한다. NRP1은 자율적으로 신호를 보낼 수 없고12, 시냅스 수준에서 활성화된 T 세포에서도 발현되기 때문에, 우리는 NRP1이 PD1 억제 활성에 관여할 수 있다고 가정하였다. 시험관 내 NRP1은 OVA 펩티드에 의해 구동된 활성화 후 쥐 CD8+ T 세포에서 발현되었으며, 이의 발현 강도는 항원 가용성과 양의 상관관계를 가졌다. 생체 내에서 CD8+ T 세포에서 NRP1의 발현을 조사하기 위해, 우리는 급성 또는 지속적인 항원 특이 면역화의 3가지 모델을 연구하였다. 이전에 보고된 바와 같이13,14, NRP1은 나이브 CD8+ T 세포에서 발현되지 않았다(데이터는 표시되지 않음). 대조적으로, 활성화된 특이적 CD8+ T 세포는 근육내 아데노-관련 바이러스-OVA 면역화(AAV-OVA) 후 NRP1을 발현시켰으며, 면역화 후 21 일째에 발현 피크가 있었다. NRP1은 LCMV 암스트롱 감염과 비교할 때 B16-OVA 종양 진행 모델( 도 1 )에서 마우스 특이적 항-OVA257 CD8+ TIL 및 LCMV 클론 13 바이러스 감염의 고갈 모델에서 특정 CD8+ T 세포에 의해 높게 발현되었다( 도 2 ).
생체 내 CD8+ T 세포에서 NRP1 발현의 역할을 추가로 연구하기 위해, 우리는 CD8CreTg 마우스와 Nrp1flox/flox 마우스를 육종하여 CD8+ T 세포가 Nrp1(CD8Nrp1KO)에 대해 특이적으로 무효화된 마우스 모델을 생성하였다. 정상 상태에서, CD8Nrp1KO 마우스에는 면역학적 표현형이 없었으며, 예상대로, CD8+ T 세포는 활성화시 NRP1을 발현하지 않았다. 항원 특이적 항 종양 면역 반응에서, 종양 성장은 대조군과 비교하여 CD8Nrp1KO 마우스에서 현저하게 감소하였다( 도 3 ). 따라서, CD8Nrp1KO 및 대조군 마우스의 종양 면역 미세환경 분석은 CD8Nrp1KO 마우스에서 CD8+ TIL 빈도의 증가를 보여주었다( 도 4 ). 이러한 결과는 CD8+ TIL상의 NRP1 발현이 항 종양 면역 반응의 음성 조절에 관여할 수 있음을 시사한다.
우리는 이전에 NRP1이 T 세포와 수지상 세포 사이의 면역학적 시냅스에 관여한다고 보고했기 때문에5, NRP1이 T 세포와 종양 세포 사이의 시냅스에 국소화될 수 있는지 조사하여, 이 특정 맥락에서 CD8+ TIL의 이펙터 기능에 관여할 수 있는지 조사하였다. 이 질문을 해결하기 위해, 우리는 동족 항원(OVA257)을 보유한 형질전환 TCR OT1 T 세포와 종양 세포(EL4-CFP 세포) 사이와 CD8Nrp1KO 마우스 또는 한배 새끼와 동종 종양 세포(A20 세포)의 활성화된 CD8+ T 세포 사이의 시냅스 모델을 개발하였다. 이들 모델에서, 세포 접합체의 영상 유세포 분석은 NRP1과 PD1이 활성화된 CD8+ T 세포와 종양 세포 사이의 시냅스에 함께 동원되었음을 보여주었다( 도 5-6 ).
이전에 PD1과 TCR의 클러스터링 및 공동 국소화가 PD-L1과 PD-1의 결합에 대한 반응으로 시냅스 접합부에서 낮은 수준의 포스포-ZAP70을 유도하는 데 중요하다고 보고되었으므로15,16, 이는 고갈 시냅스를 특징지으며, 우리는 NRP1이 시냅스에서 PD1 모집 및 기능에 관여하는지 조사하였다. 첫째, 면역 형광법에 의해, 생체 내에서 PD1과 NRP1이 마우스의 CD8+ TIL에서 공동 국소화되고(데이터는 표시되지 않음) NRP1이 인간 PD1+CD8+ TIL에서 특이적으로 발현됨을 보여주었다( 도 7 ). NRP1과 PD1 사이의 상호작용은 시험관 내 근접 결찰 분석(Duolink)에 의해 활성화된 마우스 CD8+ T 세포에서 입증되었다(데이터는 표시되지 않음). 공동 면역침전 실험을 수행하면서, 우리는 단백질 복합체에서 이러한 상호작용에 대한 추가 증거를 제공하였다(데이터는 표시되지 않음). CD8Nrp1KO CD8+ T 세포에서, 비록 PD1이 발현되었지만, 종양 세포가 있는 시냅스 내 국소화는 WT 마우스의 CD8+ T 세포에 비해 현저하게 감소하였다( 도 8 ). 따라서, 포스포-ZAP70은 대조군과 비교하여 종양 세포가 있는 시냅스에서 CD8Nrp1KO의 CD8+ T 세포에서 증가하였다( 도 9 ). 종합하면, 우리의 데이터는 NRP1이 CD8+ T 세포와 종양 세포 사이의 시냅스에서 모집 및 활성을 강화하는 PD1의 파트너임을 시사한다.
우리는 다음으로 마우스에서 NRP1의 고갈의 역할이 인간 CD8+ T 세포에서 사실인지 여부를 조사하였다. 인간 종양 미세환경 내에서, NRP1 발현은 CD8+ TIL, 특히 PD1+CD8+ T 세포에서 발견되었으며, 낮은 포스포-ZAP70 발현(포스포-ZAP70lowNRP1 +PD1+CD8+ TIL)을 갖는 PD1+CD8+ TIL의 서브세트를 확인하였다( 도 10 ). 동형접합 NRP1 돌연변이를 가진 환자는 지금까지 설명되지 않았으며, 이는 잠재적으로 자궁 내(in utero) 동형접합 NRP1 결실의 치사율 때문이다17. 그러나, 우리는 NRP1 유전자를 포함한 염색체 영역(10p11.22)의 이형접합체 결실로 인한 NRP1 반수체부족이 있는 독특한 환자를 확인할 수 있었다18. NRP1+/- 환자의 CD8+ T 세포는 포도상구균 장 독소 b(SEB) 초항원에 의한 시험관 내 활성화 후 CD25를 증식하고 발현하는 능력이 증가한다( 도 11-12 ). 더불어, 환자의 CD8+ T 세포 활성화의 증가는 항-PD1 항체와 조합하여 시너지 효과를 나타냈다.
PD1과 NRP1 간의 이러한 시너지 효과를 설명하기 위해, B16-OVA 종양 성장 마우스 모델에서 항-PD1 항체의 생체 내 효능을 평가하였다. 이 모델에서 이전에 보고된 바와 같이, 항-PD1 처리는 WT 마우스의 전체 생존에 영향을 미치지 않았다. 대조적으로, CD8Nrp1KO에서 마우스 생존의 상당한 증가가 관찰되었으며, 이는 강력한 시너지 효과를 나타내는 항-PD1 처리에서 더 두드러졌다( 도 13 ).
인간 암에서 NRP1의 역할을 평가하기 위해, 우리는 다음으로 항-PD1 요법으로 임상 시험에서 치료된 전이성 흑색종 암의 마이크로-어레이 데이터를 분석하는 인실리코(in silico) 연구를 수행하였다19( 도 14 ). 우리의 가설에 따르면, 치료 전 종양에서 NRP1의 낮은 발현은 환자의 전체 생존율 향상(p=0.040)과 관련이 있었다. NRP1은 CD8+ T 세포가 아닌 다른 세포에서 발현될 수 있기 때문에, 우리는 치료를 시작하기 전에 CD8+ TIL에서 NRP1의 발현에 따라, 항-PD1 요법으로 치료된 전이성 흑색종 환자 28명의 결과를 조사하였다. 우리의 가설에 따라, 우리는 NRP1+/highCD8+ TIL과 비교하여 NRP1-/lowCD8+ TIL을 가진 환자에서 가장 높은 완전 반응률(데이터는 표시되지 않음)과 무 재발 생존의 유의한 증가 추세를 발견하였다(p=0.042, 도 15 ). 종합하면, 우리의 데이터는 NRP1이 CD8+ TIL에서 PD1 활성을 강화함으로써 고갈의 새로운 행위자로 간주되어야 함을 보여준다.
마침내, 우리는 항-NRP1과 항-PD1 항체의 조합이 인간 항 종양 면역 반응에서 시너지 효과를 발휘한다는 것을 보여주었다. 실제로, 인간 활성화 CD8+ T 세포와 종양 세포(Raji) 사이의 생체 내 시냅스 모델에서, 조합은 항-PD1 항체 단독과 비교하여 CD8+ T 세포에서 포스포-ZAP70 발현(따라서 TCR 신호전달)의 증가를 유도하였다( 도 16 ).
논의:
NRP1은 선천성 면역과 적응성 면역 모두를 중단시키는 역할을 함으로써 종양에 대한 면역 반응에 이미 연루되어 있다8-10. 면역 체크포인트 요법은 암 환자에게 여러 번의 성공을 가져왔다1,2. 불행히도, 대부분의 환자는 면역 체크포인트 억제제의 조합을 사용해도 재발하거나 불응성이다20. 인간에서 우리의 관찰 데이터는 NRP1 억제가 항-PD1 효능을 향상시키는 잠재적인 치료 전략이 될 수 있음을 시사한다. 안전성과 관련하여, 항-PD1 요법과의 연관성을 평가한 마우스 실험에서 부작용이 보고되지 않았다(데이터는 표시되지 않음). 더욱이, 항-PD1로 B16-OVA 종양 세포를 치료한 CD8Nrp1KO 마우스는 자가면역 또는 염증성 표현형을 나타내지 않았다. 이 관찰은 NRP1 발현을 감소시킬 수 있는 약물 또는 CD8+ T 세포에서 NRP1과 PD1을 모두 차단하는 항체를 사용하는 것의 잠재적인 안전성을 주장한다.
여기서, 우리는 CD8+ T 세포에서 Nrp1의 특정 결실이 B16-OVA 종양을 갖는 마우스의 생존을 극적으로 향상시키고, 항-PD1 요법을 추가하여 잠재적인 치료를 한다고 보고한다. 더욱이, 우리는 항-NRP1 및 항-PD1 항체의 조합이 인간 CD8+ T 세포 항 종양 면역 반응에서 시너지 작용을 한다는 것을 보여주었다. 따라서, 우리의 데이터는 NRP1-결실 CD8+ CAR-T 세포를 단독으로 사용하거나 면역 체크포인트 억제제(예를 들어, 항-PD1 항체)와 함께 사용하는 전략이 CAR-T 세포의 효능을 개선하는 방법이 될 수 있음을 시사한다. 또한, 우리의 데이터는 이중 특이적 항-NRP1/PD1 항체가 면역 체크포인트 억제제(예를 들어, 항-PD1 항체)의 효능을 향상시키는 방법이 될 수 있음을 시사한다.
결론적으로, 우리는 NRP1을 시냅스 수준에서 PD-1 억제 효과를 강화하여 원래의 메커니즘을 통해 작용하는 새로운 면역 체크포인트로 확인하였으며, 우리의 데이터는 NRP1 단독 또는 면역 체크포인트 억제제(예를 들어, 항-PD1 항체)와 결합된 치료적 억제가 인간 암에서 종양 성장을 효율적으로 억제할 수 있다는 것을 강력하게 시사한다.
참고문헌:
본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 참고문헌은 본 발명이 속하는 최신 기술을 설명한다. 이들 참고문헌의 개시 내용은 본 발명에 참고로 포함된다.
1.
Reck, M. et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 375, 1823-1833(2016).
2.
Robert, C. et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 372, 320-330(2015).
3.
Kawakami, A., Kitsukawa, T., Takagi, S. & Fujisawa, H. Developmentally regulated expression of a cell surface protein, neuropilin, in the mouse nervous system. J Neurobiol 29, 1-17(1996).
4.
Nakamura, F. & Goshima, Y. Structural and functional relation of neuropilins. Adv Exp Med Biol 515, 55-69(2002).
5.
Tordjman, R. et al. A neuronal receptor, neuropilin-1, is essential for the initiation of the primary immune response. Nat Immunol 3, 477-482(2002).
6.
Takamatsu, H. et al. Semaphorins guide the entry of dendritic cells into the lymphatics by activating myosin II. Nat Immunol 11, 594-600(2010).
7.
Kumanogoh, A. & Kikutani, H. Immunological functions of the neuropilins and plexins as receptors for 세마포린s. Nat Rev Immunol 13, 802-814(2013).
8.
Casazza, A. et al. Impeding macrophage entry into hypoxic tumor areas by Sema3A/Nrp1 signaling blockade inhibits angiogenesis and restores antitumor immunity. Cancer Cell 24, 695-709(2013).
9.
Delgoffe, G. M. et al. Stability and function of regulatory T cells is maintained by a neuropilin-1-semaphorin-4a axis. Nature 501, 252-256(2013).
10.
Hansen, W. et al. Neuropilin 1 deficiency on CD4+Foxp3+ regulatory T cells impairs mouse melanoma growth. J Exp Med 209, 2001-2016(2012).
11.
Utzschneider, D. T. et al. T cells maintain an exhausted phenotype after antigen withdrawal and population reexpansion. Nat Immunol 14, 603-610(2013).
12.
Pellet-Many, C., Frankel, P., Jia, H. & Zachary, I. Neuropilins: structure, function and role in disease. Biochem J 411, 211-226(2008).
13.
Hwang, J. Y., Sun, Y., Carroll, C. R. & Usherwood, E. J. Neuropilin-1 Regulates the Secondary CD8 T Cell Response to Virus Infection. mSphere 4, 1-12(2019).
14.
Jackson, S. R., Berrien-Elliott, M., Yuan, J., Hsueh, E. C. & Teague, R. M. Neuropilin-1 expression is induced on tolerant self-Reactive cd8+ t cells but is dispensable for the tolerant phenotype. PLoS One 9, 1-12(2014).
15.
Yokosuka, T. et al. Programmed cell death 1 forms negative costimulatory microclusters that directly inhibit T cell receptor signaling by recruiting phosphatase SHP2. J Exp Med 209, 1201-1217(2012).
16.
Zinselmeyer, B. H. et al. PD-1 promotes immune exhaustion by inducing antiviral T cell motility paralysis. J Exp Med 210, 757-774(2013).
17.
Gu, C. et al. Neuropilin-1 conveys semaphorin and VEGF signaling during neural and cardiovascular development. Dev Cell 5, 45-57(2003).
18.
Heide, S. et al. Copy Number Variations Found in Patients with a Corpus Callosum Abnormality and Intellectual Disability. J. Pediatr. 185, 160-166.e1(2017).
19.
Hugo, W. et al. Genomic and Transcriptomic Features of Response to 항-PD-1 Therapy in Metastatic Melanoma. Cell 165, 35-44(2016).
20.
Postow, M. A. et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 372, 2006-2017(2015).
SEQUENCE LISTING
<110> Inserm
<120> METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ENHANCING CD8+ T
CELL-DEPENDENT IMMUNE RESPONSES IN SUBJECTS SUFFERING FROM CANCER
<130> BIO1634102 HERMINE / MC
<160> 18
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 923
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Glu Arg Gly Leu Pro Leu Leu Cys Ala Val Leu Ala Leu Val Leu
1 5 10 15
Ala Pro Ala Gly Ala Phe Arg Asn Asp Lys Cys Gly Asp Thr Ile Lys
20 25 30
Ile Glu Ser Pro Gly Tyr Leu Thr Ser Pro Gly Tyr Pro His Ser Tyr
35 40 45
His Pro Ser Glu Lys Cys Glu Trp Leu Ile Gln Ala Pro Asp Pro Tyr
50 55 60
Gln Arg Ile Met Ile Asn Phe Asn Pro His Phe Asp Leu Glu Asp Arg
65 70 75 80
Asp Cys Lys Tyr Asp Tyr Val Glu Val Phe Asp Gly Glu Asn Glu Asn
85 90 95
Gly His Phe Arg Gly Lys Phe Cys Gly Lys Ile Ala Pro Pro Pro Val
100 105 110
Val Ser Ser Gly Pro Phe Leu Phe Ile Lys Phe Val Ser Asp Tyr Glu
115 120 125
Thr His Gly Ala Gly Phe Ser Ile Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Arg Gly
130 135 140
Pro Glu Cys Ser Gln Asn Tyr Thr Thr Pro Ser Gly Val Ile Lys Ser
145 150 155 160
Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr Pro Asn Ser Leu Glu Cys Thr Tyr Ile
165 170 175
Val Phe Ala Pro Lys Met Ser Glu Ile Ile Leu Glu Phe Glu Ser Phe
180 185 190
Asp Leu Glu Pro Asp Ser Asn Pro Pro Gly Gly Met Phe Cys Arg Tyr
195 200 205
Asp Arg Leu Glu Ile Trp Asp Gly Phe Pro Asp Val Gly Pro His Ile
210 215 220
Gly Arg Tyr Cys Gly Gln Lys Thr Pro Gly Arg Ile Arg Ser Ser Ser
225 230 235 240
Gly Ile Leu Ser Met Val Phe Tyr Thr Asp Ser Ala Ile Ala Lys Glu
245 250 255
Gly Phe Ser Ala Asn Tyr Ser Val Leu Gln Ser Ser Val Ser Glu Asp
260 265 270
Phe Lys Cys Met Glu Ala Leu Gly Met Glu Ser Gly Glu Ile His Ser
275 280 285
Asp Gln Ile Thr Ala Ser Ser Gln Tyr Ser Thr Asn Trp Ser Ala Glu
290 295 300
Arg Ser Arg Leu Asn Tyr Pro Glu Asn Gly Trp Thr Pro Gly Glu Asp
305 310 315 320
Ser Tyr Arg Glu Trp Ile Gln Val Asp Leu Gly Leu Leu Arg Phe Val
325 330 335
Thr Ala Val Gly Thr Gln Gly Ala Ile Ser Lys Glu Thr Lys Lys Lys
340 345 350
Tyr Tyr Val Lys Thr Tyr Lys Ile Asp Val Ser Ser Asn Gly Glu Asp
355 360 365
Trp Ile Thr Ile Lys Glu Gly Asn Lys Pro Val Leu Phe Gln Gly Asn
370 375 380
Thr Asn Pro Thr Asp Val Val Val Ala Val Phe Pro Lys Pro Leu Ile
385 390 395 400
Thr Arg Phe Val Arg Ile Lys Pro Ala Thr Trp Glu Thr Gly Ile Ser
405 410 415
Met Arg Phe Glu Val Tyr Gly Cys Lys Ile Thr Asp Tyr Pro Cys Ser
420 425 430
Gly Met Leu Gly Met Val Ser Gly Leu Ile Ser Asp Ser Gln Ile Thr
435 440 445
Ser Ser Asn Gln Gly Asp Arg Asn Trp Met Pro Glu Asn Ile Arg Leu
450 455 460
Val Thr Ser Arg Ser Gly Trp Ala Leu Pro Pro Ala Pro His Ser Tyr
465 470 475 480
Ile Asn Glu Trp Leu Gln Ile Asp Leu Gly Glu Glu Lys Ile Val Arg
485 490 495
Gly Ile Ile Ile Gln Gly Gly Lys His Arg Glu Asn Lys Val Phe Met
500 505 510
Arg Lys Phe Lys Ile Gly Tyr Ser Asn Asn Gly Ser Asp Trp Lys Met
515 520 525
Ile Met Asp Asp Ser Lys Arg Lys Ala Lys Ser Phe Glu Gly Asn Asn
530 535 540
Asn Tyr Asp Thr Pro Glu Leu Arg Thr Phe Pro Ala Leu Ser Thr Arg
545 550 555 560
Phe Ile Arg Ile Tyr Pro Glu Arg Ala Thr His Gly Gly Leu Gly Leu
565 570 575
Arg Met Glu Leu Leu Gly Cys Glu Val Glu Ala Pro Thr Ala Gly Pro
580 585 590
Thr Thr Pro Asn Gly Asn Leu Val Asp Glu Cys Asp Asp Asp Gln Ala
595 600 605
Asn Cys His Ser Gly Thr Gly Asp Asp Phe Gln Leu Thr Gly Gly Thr
610 615 620
Thr Val Leu Ala Thr Glu Lys Pro Thr Val Ile Asp Ser Thr Ile Gln
625 630 635 640
Ser Glu Phe Pro Thr Tyr Gly Phe Asn Cys Glu Phe Gly Trp Gly Ser
645 650 655
His Lys Thr Phe Cys His Trp Glu His Asp Asn His Val Gln Leu Lys
660 665 670
Trp Ser Val Leu Thr Ser Lys Thr Gly Pro Ile Gln Asp His Thr Gly
675 680 685
Asp Gly Asn Phe Ile Tyr Ser Gln Ala Asp Glu Asn Gln Lys Gly Lys
690 695 700
Val Ala Arg Leu Val Ser Pro Val Val Tyr Ser Gln Asn Ser Ala His
705 710 715 720
Cys Met Thr Phe Trp Tyr His Met Ser Gly Ser His Val Gly Thr Leu
725 730 735
Arg Val Lys Leu Arg Tyr Gln Lys Pro Glu Glu Tyr Asp Gln Leu Val
740 745 750
Trp Met Ala Ile Gly His Gln Gly Asp His Trp Lys Glu Gly Arg Val
755 760 765
Leu Leu His Lys Ser Leu Lys Leu Tyr Gln Val Ile Phe Glu Gly Glu
770 775 780
Ile Gly Lys Gly Asn Leu Gly Gly Ile Ala Val Asp Asp Ile Ser Ile
785 790 795 800
Asn Asn His Ile Ser Gln Glu Asp Cys Ala Lys Pro Ala Asp Leu Asp
805 810 815
Lys Lys Asn Pro Glu Ile Lys Ile Asp Glu Thr Gly Ser Thr Pro Gly
820 825 830
Tyr Glu Gly Glu Gly Glu Gly Asp Lys Asn Ile Ser Arg Lys Pro Gly
835 840 845
Asn Val Leu Lys Thr Leu Asp Pro Ile Leu Ile Thr Ile Ile Ala Met
850 855 860
Ser Ala Leu Gly Val Leu Leu Gly Ala Val Cys Gly Val Val Leu Tyr
865 870 875 880
Cys Ala Cys Trp His Asn Gly Met Ser Glu Arg Asn Leu Ser Ala Leu
885 890 895
Glu Asn Tyr Asn Phe Glu Leu Val Asp Gly Val Lys Leu Lys Lys Asp
900 905 910
Lys Leu Asn Thr Gln Ser Thr Tyr Ser Glu Ala
915 920
<210> 2
<211> 771
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Gly Trp Leu Thr Arg Ile Val Cys Leu Phe Trp Gly Val Leu Leu
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ala Asn Tyr Gln Asn Gly Lys Asn Asn Val Pro Arg Leu
20 25 30
Lys Leu Ser Tyr Lys Glu Met Leu Glu Ser Asn Asn Val Ile Thr Phe
35 40 45
Asn Gly Leu Ala Asn Ser Ser Ser Tyr His Thr Phe Leu Leu Asp Glu
50 55 60
Glu Arg Ser Arg Leu Tyr Val Gly Ala Lys Asp His Ile Phe Ser Phe
65 70 75 80
Asp Leu Val Asn Ile Lys Asp Phe Gln Lys Ile Val Trp Pro Val Ser
85 90 95
Tyr Thr Arg Arg Asp Glu Cys Lys Trp Ala Gly Lys Asp Ile Leu Lys
100 105 110
Glu Cys Ala Asn Phe Ile Lys Val Leu Lys Ala Tyr Asn Gln Thr His
115 120 125
Leu Tyr Ala Cys Gly Thr Gly Ala Phe His Pro Ile Cys Thr Tyr Ile
130 135 140
Glu Ile Gly His His Pro Glu Asp Asn Ile Phe Lys Leu Glu Asn Ser
145 150 155 160
His Phe Glu Asn Gly Arg Gly Lys Ser Pro Tyr Asp Pro Lys Leu Leu
165 170 175
Thr Ala Ser Leu Leu Ile Asp Gly Glu Leu Tyr Ser Gly Thr Ala Ala
180 185 190
Asp Phe Met Gly Arg Asp Phe Ala Ile Phe Arg Thr Leu Gly His His
195 200 205
His Pro Ile Arg Thr Glu Gln His Asp Ser Arg Trp Leu Asn Asp Pro
210 215 220
Lys Phe Ile Ser Ala His Leu Ile Ser Glu Ser Asp Asn Pro Glu Asp
225 230 235 240
Asp Lys Val Tyr Phe Phe Phe Arg Glu Asn Ala Ile Asp Gly Glu His
245 250 255
Ser Gly Lys Ala Thr His Ala Arg Ile Gly Gln Ile Cys Lys Asn Asp
260 265 270
Phe Gly Gly His Arg Ser Leu Val Asn Lys Trp Thr Thr Phe Leu Lys
275 280 285
Ala Arg Leu Ile Cys Ser Val Pro Gly Pro Asn Gly Ile Asp Thr His
290 295 300
Phe Asp Glu Leu Gln Asp Val Phe Leu Met Asn Phe Lys Asp Pro Lys
305 310 315 320
Asn Pro Val Val Tyr Gly Val Phe Thr Thr Ser Ser Asn Ile Phe Lys
325 330 335
Gly Ser Ala Val Cys Met Tyr Ser Met Ser Asp Val Arg Arg Val Phe
340 345 350
Leu Gly Pro Tyr Ala His Arg Asp Gly Pro Asn Tyr Gln Trp Val Pro
355 360 365
Tyr Gln Gly Arg Val Pro Tyr Pro Arg Pro Gly Thr Cys Pro Ser Lys
370 375 380
Thr Phe Gly Gly Phe Asp Ser Thr Lys Asp Leu Pro Asp Asp Val Ile
385 390 395 400
Thr Phe Ala Arg Ser His Pro Ala Met Tyr Asn Pro Val Phe Pro Met
405 410 415
Asn Asn Arg Pro Ile Val Ile Lys Thr Asp Val Asn Tyr Gln Phe Thr
420 425 430
Gln Ile Val Val Asp Arg Val Asp Ala Glu Asp Gly Gln Tyr Asp Val
435 440 445
Met Phe Ile Gly Thr Asp Val Gly Thr Val Leu Lys Val Val Ser Ile
450 455 460
Pro Lys Glu Thr Trp Tyr Asp Leu Glu Glu Val Leu Leu Glu Glu Met
465 470 475 480
Thr Val Phe Arg Glu Pro Thr Ala Ile Ser Ala Met Glu Leu Ser Thr
485 490 495
Lys Gln Gln Gln Leu Tyr Ile Gly Ser Thr Ala Gly Val Ala Gln Leu
500 505 510
Pro Leu His Arg Cys Asp Ile Tyr Gly Lys Ala Cys Ala Glu Cys Cys
515 520 525
Leu Ala Arg Asp Pro Tyr Cys Ala Trp Asp Gly Ser Ala Cys Ser Arg
530 535 540
Tyr Phe Pro Thr Ala Lys Arg Arg Thr Arg Arg Gln Asp Ile Arg Asn
545 550 555 560
Gly Asp Pro Leu Thr His Cys Ser Asp Leu His His Asp Asn His His
565 570 575
Gly His Ser Pro Glu Glu Arg Ile Ile Tyr Gly Val Glu Asn Ser Ser
580 585 590
Thr Phe Leu Glu Cys Ser Pro Lys Ser Gln Arg Ala Leu Val Tyr Trp
595 600 605
Gln Phe Gln Arg Arg Asn Glu Glu Arg Lys Glu Glu Ile Arg Val Asp
610 615 620
Asp His Ile Ile Arg Thr Asp Gln Gly Leu Leu Leu Arg Ser Leu Gln
625 630 635 640
Gln Lys Asp Ser Gly Asn Tyr Leu Cys His Ala Val Glu His Gly Phe
645 650 655
Ile Gln Thr Leu Leu Lys Val Thr Leu Glu Val Ile Asp Thr Glu His
660 665 670
Leu Glu Glu Leu Leu His Lys Asp Asp Asp Gly Asp Gly Ser Lys Thr
675 680 685
Lys Glu Met Ser Asn Ser Met Thr Pro Ser Gln Lys Val Trp Tyr Arg
690 695 700
Asp Phe Met Gln Leu Ile Asn His Pro Asn Leu Asn Thr Met Asp Glu
705 710 715 720
Phe Cys Glu Gln Val Trp Lys Arg Asp Arg Lys Gln Arg Arg Gln Arg
725 730 735
Pro Gly His Thr Pro Gly Asn Ser Asn Lys Trp Lys His Leu Gln Glu
740 745 750
Asn Lys Lys Gly Arg Asn Arg Arg Thr His Glu Phe Glu Arg Ala Pro
755 760 765
Arg Ser Val
770
<210> 3
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> VL-CDR1
<400> 3
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 4
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> VL-CDR2
<400> 4
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ser
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> VL-CDR3
<400> 5
Gln Gln Tyr Met Ser Val Pro Ile Thr
1 5
<210> 6
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> VH-CDR1
<400> 6
Gly Phe Ser Phe Ser Ser Glu Pro Ile Ser
1 5 10
<210> 7
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> VH-CDR2
<400> 7
Ser Ser Ile Thr Gly Lys Asn Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys
<210> 8
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> VH-CDR3
<400> 8
Trp Gly Lys Lys Val Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 9
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> VL domain
<400> 9
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Met Ser Val Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 10
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> VH domain
<400> 10
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Glu
20 25 30
Pro Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Thr Gly Lys Asn Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Lys Lys Val Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 11
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> VH domain pembrolizumab
<400> 11
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 12
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> VL domain of pembrolizumab
<400> 12
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 13
<211> 440
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> heavy chain of pembrolizumab
<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
115 120 125
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
305 310 315 320
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 14
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> light chain of pembrolizumab
<400> 14
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 15
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> VH domain of nivolumab
<400> 15
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 16
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> VL domain of nivolumab
<400> 16
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 17
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> heavy chain of nivolumab
<400> 17
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 18
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> light chain of nivolumab
<400> 18
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (36)
- 치료적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 앓는 환자에서 종양 침투 CD8+ T 세포의 양을 증가시키는 방법.
- 제 1 항에 있어서,
NRP-1 억제제가 NRP-1에 대한 결합 친화성을 갖는 항체, 특히 NRP-1의 도메인 c에 결합하는 항체, 세마포린 3A에 결합하는 NRP-1의 영역에 대한 결합 친화성을 갖는 항체 또는 SEQ ID NO: 1의 위치 1의 아미노산 잔기부터 위치 280의 아미노산 잔기까지 범위의 아미노산 서열에 대한 결합 친화성을 갖는 항체인 방법. - 제 2 항에 있어서,
항체가 VEGF의 NRP-1에 대한 결합을 억제하지 않는 것인 방법. - 제 2 항에 있어서,
항-NRP-1 항체가 다음을 포함하는 것인 방법:
- 다음의 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) 및
- 다음의 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8). - 제 2 항에 있어서,
항-NRP-1 항체가 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인 서열 및/또는 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 것인 방법. - 제 2 항에 있어서,
항-NRP-1 항체가 NRP-1 아이소형에 대한 결합에 대해 다음을 포함하는 항체와 교차-경쟁하는 것인 방법:
- 다음의 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) 및
- 다음의 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8). - 제 1 항에 있어서,
NRP-1 억제제가 NRP-1의 도메인 c를 포함하는 폴리펩티드; NRP-1의 막 관통 도메인을 포함하는 폴리펩티드 또는 SEQ ID NO: 1의 위치 1의 아미노산 잔기부터 위치 280의 아미노산 잔기까지의 범위인 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드로 구성되는 것인 방법. - 제 1 항에 있어서,
NRP-1 억제제가 NRP-1 발현의 억제제인 방법. - 치료적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법.
- 제 6 항에 있어서,
i) 환자로부터 수득된 종양 조직 샘플에서 CD8+ T 세포의 밀도를 정량화하는 단계, ii) 단계 i)에서 정량화된 밀도를 사전결정된 참조 값과 비교하는 단계, 및 iii) 치료적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법. - 치료적 요법의 일부로서 환자에게 투여되는 면역 체크포인트 억제제의 효능을 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 면역 체크포인트 억제제와 조합된 약학적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 면역 체크포인트 억제제와 NRP-1 억제제의 치료적 유효 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 조합의 투여는 면역 체크포인트 억제제 단독 투여에 비해 향상된 치료 효능을 초래하는 것인 방법.
- 제 9 항에 있어서,
면역 체크포인트 억제제가 항-CTLA4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-PD-L2 항체, 항-TIM-3 항체, 항-LAG3 항체, 항-B7H3 항체, 항-B7H4 항체, 항-BTLA 항체 및 항-B7H6 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체인 방법. - 제 13 항에 있어서,
항-PD-1 항체가 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙인 방법. - PD-1에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위 및 NRP-1에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위를 포함하는 다중 특이적 항체를 치료적 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법.
- 제 11 항에 있어서,
다중 특이적 항체가 이중 특이적 항체인 방법. - 암 백신과 조합된 치료적 유효량의 NRP-1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법.
- i) 환자로부터의 종양 샘플에서 NRP-1 또는 세마포린 3A의 발현 수준을 결정하는 단계 및 ii) 단계 i)에서 결정된 발현 수준을 사전결정된 참조 값과 비교하는 단계 및 iii) 단계 i)에서 결정된 발현 수준이 사전결정된 참조 값보다 낮을 때 환자가 면역 체크포인트 억제제로 반응을 달성할 것이라고 결론내리거나 또는 단계 i)에서 결정된 발현 수준이 사전결정된 참조 값보다 높을 때 환자가 면역 체크포인트 억제제로 반응을 달성하지 못할 것이라고 결론내리는 단계를 포함하는 암을 앓고 있는 환자가 면역 체크포인트 억제제로 반응을 달성할 것인지를 예측하는 방법.
- 제 13 항에 있어서,
CD8의 발현 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법. - i) 환자로부터 얻은 종양 조직 샘플에서 NRP-1 또는 세마포린 3A의 발현 수준을 결정하는 단계, ii) 단계 i)에서 결정된 발현 수준을 사전결정된 참조 값과 비교하는 단계 및 iii) 단계 i)에서 결정된 발현 수준이 사전결정된 참조 수준보다 낮을 때 환자에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법.
- PD-1에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위, 및 NRP-1에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위를 포함하는 다중 특이적 항체.
- 제 17 항에 있어서,
이중 특이적 항체인 다중 특이적 항체. - 제 17 항에 있어서,
다음의 상보적 결정 영역(CDR) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인: VL-CDR1(RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2(GASSRAS; SEQ ID NO: 4) 및 VL-CDR3(QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) 및 다음의 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인: VH-CDR1(GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2(SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) 및 VH-CDR3(WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8)을 포함하는 NRP-1에 특이적으로 결합하는 제 1 결합 부위를 포함하는 것인 다중 특이적 항체. - 제 17 항에 있어서,
SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인(VL) 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인(VH) 서열을 포함하는 NRP-1에 특이적으로 결합하는 제 1 결합 부위를 포함하는 것인 다중 특이적 항체. - 제 17 항에 있어서,
PD-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 11의 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 12의 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 부위를 포함하는 것인 다중 특이적 항체. - 제 17 항에 있어서,
PD-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 15의 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 16의 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 부위를 포함하는 것인 다중 특이적 항체. - 제 17 항에 있어서,
- NRP-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인(VL) 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인(VH) 서열을 포함하는 제 1 결합 부위, 및
- PD-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 11의 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 12의 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 부위
를 포함하는 다중 특이적 항체. - 제 17 항에 있어서,
- NRP-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 도메인(VL) 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 도메인(VH) 서열을 포함하는 제 1 결합 부위, 및
- PD-1에 특이적으로 결합하고 SEQ ID NO: 15의 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 16의 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 부위
를 포함하는 다중 특이적 항체. - 제 17 항에 있어서,
암 치료에 사용하기 위한 것인 다중 특이적 항체. - 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 세포 집단이며, 여기서 상기 세포에서 NRP-1의 발현이 억제되는 것인 세포 집단.
- 제 21 항에 있어서,
세포가 종양 침투 세포(TILS; tumor infiltrating cells), CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포와 같은 T 세포 및 줄기 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 세포 집단. - 제 21 항에 있어서,
적어도 하나의 면역 체크포인트 단백질의 발현이 또한 억제되는 것인 세포 집단. - i) CAR을 암호화하는 핵산을 세포에 도입하는 단계 및 ii) 세포를 엔도뉴클레아제 시스템과 접촉시켜 NRP-1의 발현을 억제하는 단계를 포함하는 CAR-발현 세포의 제조 방법.
- 제 24 항에 있어서,
i) CAR을 암호화하는 핵산을 세포에 도입하는 단계 및 ii) 세포를 Cas 단백질 및 NRP-1 유전자를 표적화하는 서열 및 Cas 단백질에 결합할 수 있는 서열을 포함하는 적어도 하나의 가이드 RNA 분자(gRNA)와 접촉시키는 단계로 이루어지는 단계를 포함하는 것인 방법. - 제 25 항에 있어서,
세포를 면역 체크포인트 단백질(예를 들어, PD-1, CTLA-4...)을 암호화하는 유전자를 표적화하는 서열을 포함하는 적어도 하나의 가이드 RNA 분자와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법. - 제 21 항의 T 세포 집단의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19305003 | 2019-01-03 | ||
| EP19305003.6 | 2019-01-03 | ||
| PCT/EP2020/050039 WO2020141199A1 (en) | 2019-01-03 | 2020-01-02 | Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cd8+ t cell-dependent immune responses in subjects suffering from cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220008253A true KR20220008253A (ko) | 2022-01-20 |
Family
ID=65200739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217020858A KR20220008253A (ko) | 2019-01-03 | 2020-01-02 | 암을 앓는 대상에서 cd8+ t 세포 의존성 면역 반응을 향상시키기 위한 방법 및 약학적 조성물 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220073626A1 (ko) |
| EP (2) | EP3906415A1 (ko) |
| JP (1) | JP2022517324A (ko) |
| KR (1) | KR20220008253A (ko) |
| CN (1) | CN113574386A (ko) |
| AU (1) | AU2020205150A1 (ko) |
| BR (1) | BR112021013157A8 (ko) |
| CA (1) | CA3125476A1 (ko) |
| IL (1) | IL284556A (ko) |
| MX (1) | MX2021008121A (ko) |
| SG (1) | SG11202107257UA (ko) |
| WO (1) | WO2020141199A1 (ko) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022192353A1 (en) * | 2021-03-09 | 2022-09-15 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Biomarkers for identifying and treating cancer patients |
| WO2024052233A1 (en) * | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Novigenix Sa | Methods to predict response to immunotherapy in metastatic melanoma |
| WO2024055010A1 (en) * | 2022-09-08 | 2024-03-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions for treating cancer and methods of using the same |
| CN116041539B (zh) * | 2022-10-31 | 2023-07-21 | 山东博安生物技术股份有限公司 | Il-2突变体免疫缀合物 |
Family Cites Families (150)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US366A (en) | 1837-08-31 | Quadrant hinge foe | ||
| US6927A (en) | 1849-12-04 | Improvement in pumps for raising water | ||
| US69A (en) | 1836-10-27 | Machine eor picking or breaking wool and ginned or seedless cotton | ||
| US138A (en) | 1837-03-08 | Barnabas s | ||
| US6649A (en) | 1849-08-14 | Arrangement of steam-boiler | ||
| US5866A (en) | 1848-10-17 | Dentist s deill | ||
| US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| US4888278A (en) | 1985-10-22 | 1989-12-19 | University Of Massachusetts Medical Center | In-situ hybridization to detect nucleic acid sequences in morphologically intact cells |
| US6280929B1 (en) | 1986-01-16 | 2001-08-28 | The Regents Of The University Of California | Method of detecting genetic translocations identified with chromosomal abnormalities |
| US5447841A (en) | 1986-01-16 | 1995-09-05 | The Regents Of The Univ. Of California | Methods for chromosome-specific staining |
| US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
| US4774339A (en) | 1987-08-10 | 1988-09-27 | Molecular Probes, Inc. | Chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes |
| GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
| ES2052027T5 (es) | 1988-11-11 | 2005-04-16 | Medical Research Council | Clonacion de secuencias de dominio variable de inmunoglobulina. |
| US5175384A (en) | 1988-12-05 | 1992-12-29 | Genpharm International | Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
| US5132432A (en) | 1989-09-22 | 1992-07-21 | Molecular Probes, Inc. | Chemically reactive pyrenyloxy sulfonic acid dyes |
| US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
| US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| US5274113A (en) | 1991-11-01 | 1993-12-28 | Molecular Probes, Inc. | Long wavelength chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes and conjugates |
| US5433896A (en) | 1994-05-20 | 1995-07-18 | Molecular Probes, Inc. | Dibenzopyrrometheneboron difluoride dyes |
| US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| US5248782A (en) | 1990-12-18 | 1993-09-28 | Molecular Probes, Inc. | Long wavelength heteroaryl-substituted dipyrrometheneboron difluoride dyes |
| US5338854A (en) | 1991-02-13 | 1994-08-16 | Molecular Probes, Inc. | Fluorescent fatty acids derived from dipyrrometheneboron difluoride dyes |
| US5427932A (en) | 1991-04-09 | 1995-06-27 | Reagents Of The University Of California | Repeat sequence chromosome specific nucleic acid probes and methods of preparing and using |
| US5187288A (en) | 1991-05-22 | 1993-02-16 | Molecular Probes, Inc. | Ethenyl-substituted dipyrrometheneboron difluoride dyes and their synthesis |
| GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
| US5262357A (en) | 1991-11-22 | 1993-11-16 | The Regents Of The University Of California | Low temperature thin films formed from nanocrystal precursors |
| US5505928A (en) | 1991-11-22 | 1996-04-09 | The Regents Of University Of California | Preparation of III-V semiconductor nanocrystals |
| ATE297465T1 (de) | 1991-11-25 | 2005-06-15 | Enzon Inc | Verfahren zur herstellung von multivalenten antigenbindenden proteinen |
| EP1087013B1 (en) | 1992-08-21 | 2009-01-07 | Vrije Universiteit Brussel | Immunoglobulins devoid of light chains |
| US6048616A (en) | 1993-04-21 | 2000-04-11 | Philips Electronics N.A. Corp. | Encapsulated quantum sized doped semiconductor particles and method of manufacturing same |
| US5472842A (en) | 1993-10-06 | 1995-12-05 | The Regents Of The University Of California | Detection of amplified or deleted chromosomal regions |
| EP0690452A3 (en) | 1994-06-28 | 1999-01-07 | Advanced Micro Devices, Inc. | Electrically erasable memory and method of erasure |
| US5786464C1 (en) | 1994-09-19 | 2012-04-24 | Gen Hospital Corp | Overexpression of mammalian and viral proteins |
| US5571018A (en) | 1994-11-23 | 1996-11-05 | Motorola, Inc. | Arrangement for simulating indirect fire in combat training |
| EP0739981A1 (en) | 1995-04-25 | 1996-10-30 | Vrije Universiteit Brussel | Variable fragments of immunoglobulins - use for therapeutic or veterinary purposes |
| US5811097A (en) | 1995-07-25 | 1998-09-22 | The Regents Of The University Of California | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
| US6051227A (en) | 1995-07-25 | 2000-04-18 | The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
| US5855887A (en) | 1995-07-25 | 1999-01-05 | The Regents Of The University Of California | Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
| US5690807A (en) | 1995-08-03 | 1997-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Method for producing semiconductor particles |
| US6207157B1 (en) | 1996-04-23 | 2001-03-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Conjugate vaccine for nontypeable Haemophilus influenzae |
| US5800996A (en) | 1996-05-03 | 1998-09-01 | The Perkin Elmer Corporation | Energy transfer dyes with enchanced fluorescence |
| US6114148C1 (en) | 1996-09-20 | 2012-05-01 | Gen Hospital Corp | High level expression of proteins |
| US5830912A (en) | 1996-11-15 | 1998-11-03 | Molecular Probes, Inc. | Derivatives of 6,8-difluoro-7-hydroxycoumarin |
| US5696157A (en) | 1996-11-15 | 1997-12-09 | Molecular Probes, Inc. | Sulfonated derivatives of 7-aminocoumarin |
| US5866366A (en) | 1997-07-01 | 1999-02-02 | Smithkline Beecham Corporation | gidB |
| US6130101A (en) | 1997-09-23 | 2000-10-10 | Molecular Probes, Inc. | Sulfonated xanthene derivatives |
| US6322901B1 (en) | 1997-11-13 | 2001-11-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Highly luminescent color-selective nano-crystalline materials |
| US6207392B1 (en) | 1997-11-25 | 2001-03-27 | The Regents Of The University Of California | Semiconductor nanocrystal probes for biological applications and process for making and using such probes |
| US5990479A (en) | 1997-11-25 | 1999-11-23 | Regents Of The University Of California | Organo Luminescent semiconductor nanocrystal probes for biological applications and process for making and using such probes |
| US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
| US6566131B1 (en) | 2000-10-04 | 2003-05-20 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of Smad6 expression |
| US6410323B1 (en) | 1999-08-31 | 2002-06-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of human Rho family gene expression |
| US6617583B1 (en) | 1998-09-18 | 2003-09-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Inventory control |
| US6114038A (en) | 1998-11-10 | 2000-09-05 | Biocrystal Ltd. | Functionalized nanocrystals and their use in detection systems |
| US6855202B2 (en) | 2001-11-30 | 2005-02-15 | The Regents Of The University Of California | Shaped nanocrystal particles and methods for making the same |
| US6107091A (en) | 1998-12-03 | 2000-08-22 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of G-alpha-16 expression |
| US5981732A (en) | 1998-12-04 | 1999-11-09 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of G-alpha-13 expression |
| US6682736B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-01-27 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to CTLA-4 |
| US6046321A (en) | 1999-04-09 | 2000-04-04 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of G-alpha-i1 expression |
| CA2373146A1 (en) | 1999-05-07 | 2000-11-16 | Quantum Dot Corporation | A method of detecting an analyte using semiconductor nanocrystals |
| US7214477B1 (en) | 1999-07-26 | 2007-05-08 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Layered device with capture regions for cellular analysis |
| CA2375034C (en) | 1999-07-26 | 2012-01-03 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services, The National Institutes Of Health | Method and device for analysis of biological specimens |
| US6969615B2 (en) | 1999-07-26 | 2005-11-29 | 20/20 Genesystems, Inc. | Methods, devices, arrays and kits for detecting and analyzing biomolecules |
| US7838222B2 (en) | 1999-07-26 | 2010-11-23 | United States of America/ NIH | Methods, devices and kits for multiplex blotting of biological samples from multi-well plates |
| AU784012B2 (en) | 1999-08-24 | 2006-01-12 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
| US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
| US6306736B1 (en) | 2000-02-04 | 2001-10-23 | The Regents Of The University Of California | Process for forming shaped group III-V semiconductor nanocrystals, and product formed using process |
| US6225198B1 (en) | 2000-02-04 | 2001-05-01 | The Regents Of The University Of California | Process for forming shaped group II-VI semiconductor nanocrystals, and product formed using process |
| US6500622B2 (en) | 2000-03-22 | 2002-12-31 | Quantum Dot Corporation | Methods of using semiconductor nanocrystals in bead-based nucleic acid assays |
| WO2001091808A2 (en) | 2000-06-01 | 2001-12-06 | The Board Of Regents For Oklahoma State University | Bioconjugates of nanoparticles as radiopharmaceuticals |
| US6365354B1 (en) | 2000-07-31 | 2002-04-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of lysophospholipase I expression |
| AU7918501A (en) | 2000-08-04 | 2002-02-18 | Molecular Probes Inc | Derivatives of 1,2-dihydro-7-hydroxyquinolines containing fused rings |
| US6942970B2 (en) | 2000-09-14 | 2005-09-13 | Zymed Laboratories, Inc. | Identifying subjects suitable for topoisomerase II inhibitor treatment |
| US6566135B1 (en) | 2000-10-04 | 2003-05-20 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of caspase 6 expression |
| US6649138B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-11-18 | Quantum Dot Corporation | Surface-modified semiconductive and metallic nanoparticles having enhanced dispersibility in aqueous media |
| US20020083888A1 (en) | 2000-12-28 | 2002-07-04 | Zehnder Donald A. | Flow synthesis of quantum dot nanocrystals |
| US6670113B2 (en) | 2001-03-30 | 2003-12-30 | Nanoprobes | Enzymatic deposition and alteration of metals |
| US7219016B2 (en) | 2001-04-20 | 2007-05-15 | Yale University | Systems and methods for automated analysis of cells and tissues |
| US6709929B2 (en) | 2001-06-25 | 2004-03-23 | North Carolina State University | Methods of forming nano-scale electronic and optoelectronic devices using non-photolithographically defined nano-channel templates |
| US20060073141A1 (en) | 2001-06-28 | 2006-04-06 | Domantis Limited | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
| JP4567436B2 (ja) | 2001-07-20 | 2010-10-20 | ライフ テクノロジーズ コーポレーション | 発光ナノ粒子およびそれらの調製方法 |
| EP1456652A4 (en) | 2001-11-13 | 2005-11-02 | Dana Farber Cancer Inst Inc | IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR |
| DE60226641D1 (de) | 2001-12-03 | 2008-06-26 | Amgen Fremont Inc | Antikörperkategorisierung auf der grundlage von bindungseigenschaften |
| GB0229734D0 (en) | 2002-12-23 | 2003-01-29 | Qinetiq Ltd | Grading oestrogen and progesterone receptors expression |
| ATE514713T1 (de) | 2002-12-23 | 2011-07-15 | Wyeth Llc | Antikörper gegen pd-1 und ihre verwendung |
| US7257268B2 (en) | 2003-02-28 | 2007-08-14 | Aperio Technologies, Inc. | Systems and methods for image pattern recognition |
| WO2004080579A2 (en) | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Expression Pathology, Inc. | Liquid tissue preparation from histopatologically processed biological samples, tissues and cells |
| ATE437369T1 (de) | 2003-06-24 | 2009-08-15 | Ventana Med Syst Inc | Enzymkatalysierte metalldeposition zum verstärkten in-situ-nachweis von immunhistologischen epitopen und nukleinsäuresequenzen |
| US7642064B2 (en) | 2003-06-24 | 2010-01-05 | Ventana Medical Systems, Inc. | Enzyme-catalyzed metal deposition for the enhanced detection of analytes of interest |
| US7563443B2 (en) | 2004-09-17 | 2009-07-21 | Domantis Limited | Monovalent anti-CD40L antibody polypeptides and compositions thereof |
| US20060246523A1 (en) | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Christopher Bieniarz | Antibody conjugates |
| US20060246524A1 (en) | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Christina Bauer | Nanoparticle conjugates |
| EP2439273B1 (en) | 2005-05-09 | 2019-02-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
| ES2546333T3 (es) | 2005-07-01 | 2015-09-22 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (PD-L1) de muerte programada |
| UA96139C2 (uk) * | 2005-11-08 | 2011-10-10 | Дженентек, Інк. | Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1) |
| WO2007062177A2 (en) | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Ventana Medical Systems, Inc. | Molecular conjugate |
| EP1963531B1 (en) | 2005-12-23 | 2011-09-21 | Nanostring Technologies, Inc. | Nanoreporters and methods of manufacturing and use thereof |
| AU2006330834B2 (en) | 2005-12-23 | 2013-09-12 | Bruker Spatial Biology, Inc. | Compositions comprising oriented, immobilized macromolecules and methods for their preparation |
| US7629125B2 (en) | 2006-11-16 | 2009-12-08 | General Electric Company | Sequential analysis of biological samples |
| US7741045B2 (en) | 2006-11-16 | 2010-06-22 | General Electric Company | Sequential analysis of biological samples |
| ES2593484T3 (es) | 2007-03-29 | 2016-12-09 | Genmab A/S | Anticuerpos biespecíficos y métodos de producción de los mismos |
| WO2008124847A2 (en) | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Nanostring Technologies, Inc. | Methods and computer systems for identifying target-specific sequences for use in nanoreporters |
| US8023714B2 (en) | 2007-06-06 | 2011-09-20 | Aperio Technologies, Inc. | System and method for assessing image interpretability in anatomic pathology |
| BRPI0812913B8 (pt) | 2007-06-18 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme | anticorpos monoclonais ou fragmento de anticorpo para o receptor de morte programada humano pd-1, polinucleotideo, método para produzir os referidos anticorpos ou fragmentos de anticorpos, composição que os compreende e uso dos mesmos |
| EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
| JP5836803B2 (ja) | 2008-08-14 | 2015-12-24 | ナノストリング テクノロジーズ， インコーポレイテッド | 安定したナノレポーター |
| WO2010033508A1 (en) | 2008-09-16 | 2010-03-25 | Historx, Inc. | Reproducible quantification of biomarker expression |
| KR102197527B1 (ko) | 2008-09-26 | 2020-12-31 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 인간 항-ｐｄ-１, ｐｄ-ｌ１, 및 ｐｄ-ｌ2 항체 및 그의 용도 |
| KR20190069615A (ko) | 2008-12-09 | 2019-06-19 | 제넨테크, 인크. | 항-ｐｄ-ｌ１ 항체 및 ｔ 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도 |
| JP5907732B2 (ja) | 2009-01-14 | 2016-04-26 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 比に基づく生体マーカーおよびそれを使用する方法 |
| EP2393835B1 (en) | 2009-02-09 | 2017-04-05 | Université d'Aix-Marseille | Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof |
| WO2010117057A1 (ja) | 2009-04-10 | 2010-10-14 | 協和発酵キリン株式会社 | 抗tim-3抗体を用いた血液腫瘍治療法 |
| US20110111435A1 (en) | 2009-11-06 | 2011-05-12 | SlidePath Limited | Detecting Cell Surface Markers |
| JP2013512251A (ja) | 2009-11-24 | 2013-04-11 | アンプリミューン、インコーポレーテッド | Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害 |
| WO2011082400A2 (en) | 2010-01-04 | 2011-07-07 | President And Fellows Of Harvard College | Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof |
| DK2560993T3 (da) | 2010-04-20 | 2024-10-14 | Genmab As | Heterodimeric antibody fc-containing proteins and methods for production thereof |
| CA2814155C (en) | 2010-06-11 | 2019-10-22 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Anti-tim-3 antibody |
| CA2802344C (en) | 2010-06-18 | 2023-06-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions |
| US8907053B2 (en) | 2010-06-25 | 2014-12-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunosuppression modulating compounds |
| US9783578B2 (en) | 2010-06-25 | 2017-10-10 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunosuppression modulating compounds |
| WO2012168944A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Therapeutic compounds for immunomodulation |
| WO2013006490A2 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Cellerant Therapeutics, Inc. | Antibodies that specifically bind to tim3 |
| GB201203051D0 (en) | 2012-02-22 | 2012-04-04 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
| GB201203071D0 (en) | 2012-02-22 | 2012-04-04 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
| CN104159911A (zh) | 2012-03-07 | 2014-11-19 | 奥瑞基尼探索技术有限公司 | 作为免疫调节剂的模拟肽化合物 |
| JP2015512910A (ja) | 2012-03-29 | 2015-04-30 | オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ | ヒトｐｄ１のｂｃループに由来する免疫調節性環状化合物 |
| HUE038850T2 (hu) | 2012-05-25 | 2018-11-28 | Univ California | Eljárások és kompozíciók cél-DNS RNS-irányított módosításához és transzkripció RNS-irányított modulálásához |
| ES2776029T3 (es) * | 2012-10-08 | 2020-07-28 | St Jude Childrens Res Hospital | Terapias basadas en el control de la estabilidad y función de las células T reguladoras por medio de un eje neuropilina-1:semaforina |
| US8697359B1 (en) | 2012-12-12 | 2014-04-15 | The Broad Institute, Inc. | CRISPR-Cas systems and methods for altering expression of gene products |
| AU2013359262C1 (en) | 2012-12-12 | 2021-05-13 | Massachusetts Institute Of Technology | CRISPR-Cas component systems, methods and compositions for sequence manipulation |
| ES2786193T3 (es) | 2012-12-12 | 2020-10-09 | Broad Inst Inc | Modificación por tecnología genética y optimización de sistemas, métodos y composiciones enzimáticas mejorados para la manipulación de secuencias |
| SG11201506918WA (en) | 2013-03-15 | 2015-09-29 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) |
| US9308236B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions |
| HUP1300432A2 (hu) | 2013-07-10 | 2015-01-28 | Tamas Kardos | Downhill kerékpár szerkezet javított felfüggesztéssel |
| AU2014316682B2 (en) | 2013-09-06 | 2018-11-22 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators |
| TR201811077T4 (tr) | 2013-09-06 | 2018-08-27 | Aurigene Discovery Tech Ltd | İmmünomodülatörler olarak 1,3,4-oksadiazol ve 1,3,4-tiyadiyazol türevleri. |
| WO2015036927A1 (en) | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunomodulating peptidomimetic derivatives |
| US20160237455A1 (en) | 2013-09-27 | 2016-08-18 | Editas Medicine, Inc. | Crispr-related methods and compositions |
| PL3177644T3 (pl) | 2014-08-05 | 2021-06-14 | MabQuest SA | Immunologiczne reagenty wiążące do PD-1 |
| JP6622392B2 (ja) * | 2015-10-02 | 2019-12-18 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Ｐｄ１とｔｉｍ３に特異的な二重特異性抗体 |
| WO2017075451A1 (en) * | 2015-10-28 | 2017-05-04 | The Broad Institute Inc. | Compositions and methods for evaluating and modulating immune responses by detecting and targeting pou2af1 |
| WO2018087143A2 (en) * | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Actigen Ltd | Anti-pd-1 antibodies |
| JOP20190134A1 (ar) * | 2016-12-23 | 2019-06-02 | Potenza Therapeutics Inc | بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لنيوروبيلين وطرق استخدامها |
| CA3063893A1 (en) * | 2017-05-16 | 2018-11-22 | Immunogen, Inc. | Anti-folr1 immunoconjugates and anti-pd-1 antibody combinations |
| JP2020522495A (ja) * | 2017-05-30 | 2020-07-30 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | 抗ｌａｇ−３抗体、ｐｄ−１経路阻害剤および免疫療法剤の組み合わせを含む組成物 |
| CN111032085A (zh) * | 2017-06-05 | 2020-04-17 | 昆士兰医学研究所理事会 | 用于癌症治疗或预防的免疫检查点分子拮抗剂和rank-l（nf-kb配体）拮抗剂的组合或其双特异性结合分子及其用途 |
| US20220023342A1 (en) * | 2018-11-30 | 2022-01-27 | Institut Gustave Roussy | Anti-neuropilin-1 and anti-programmed cell death-1 combination therapy for treating cancer |
-
2020
- 2020-01-02 WO PCT/EP2020/050039 patent/WO2020141199A1/en unknown
- 2020-01-02 AU AU2020205150A patent/AU2020205150A1/en active Pending
- 2020-01-02 CN CN202080008095.5A patent/CN113574386A/zh active Pending
- 2020-01-02 KR KR1020217020858A patent/KR20220008253A/ko active Search and Examination
- 2020-01-02 EP EP20700002.7A patent/EP3906415A1/en active Pending
- 2020-01-02 JP JP2021539056A patent/JP2022517324A/ja active Pending
- 2020-01-02 BR BR112021013157A patent/BR112021013157A8/pt unknown
- 2020-01-02 US US17/420,537 patent/US20220073626A1/en active Pending
- 2020-01-02 SG SG11202107257UA patent/SG11202107257UA/en unknown
- 2020-01-02 EP EP22157031.0A patent/EP4059569A1/en active Pending
- 2020-01-02 MX MX2021008121A patent/MX2021008121A/es unknown
- 2020-01-02 CA CA3125476A patent/CA3125476A1/en active Pending
-
2021
- 2021-07-01 IL IL284556A patent/IL284556A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2020205150A8 (en) | 2021-09-02 |
| IL284556A (en) | 2021-08-31 |
| JP2022517324A (ja) | 2022-03-08 |
| EP4059569A1 (en) | 2022-09-21 |
| MX2021008121A (es) | 2021-12-10 |
| CN113574386A (zh) | 2021-10-29 |
| WO2020141199A1 (en) | 2020-07-09 |
| BR112021013157A2 (pt) | 2021-09-14 |
| SG11202107257UA (en) | 2021-07-29 |
| US20220073626A1 (en) | 2022-03-10 |
| EP3906415A1 (en) | 2021-11-10 |
| CA3125476A1 (en) | 2020-07-09 |
| AU2020205150A1 (en) | 2021-07-22 |
| BR112021013157A8 (pt) | 2022-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20220008253A (ko) | 암을 앓는 대상에서 cd8+ t 세포 의존성 면역 반응을 향상시키기 위한 방법 및 약학적 조성물 | |
| JP2018534927A (ja) | Ｉｃｏｓ発現を決定する遺伝子シグネチャー | |
| AU2014339900A1 (en) | Anti-PD-L1 monoclonal antibodies and fragments thereof | |
| CN112703012A (zh) | 治疗癌症的方法 | |
| US20190292259A1 (en) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of non small cell lung cancer (nsclc) that coexists with chronic obstructive pulmonary disease (copd) | |
| US20240199732A1 (en) | Anti-IL-27 Antibodies and Uses Thereof | |
| KR20200051024A (ko) | 췌장암에 대한 조합 항-csf1r 및 항-pd-1 항체 조합 요법 | |
| US20240110230A1 (en) | Biomarkers for cancer treatment | |
| CN113396230A (zh) | 癌症的诊断和治疗方法 | |
| CN115485395A (zh) | 用于治疗癌症的包含剪接-衍生的抗原的组合物和方法 | |
| KR20220093349A (ko) | 흑색종에 대한 lag-3 길항제 요법 | |
| US20220023342A1 (en) | Anti-neuropilin-1 and anti-programmed cell death-1 combination therapy for treating cancer | |
| CN112996504A (zh) | 通过抑制泛素缀合酶e2 k(ube2k)治疗癌症的方法 | |
| WO2019207030A1 (en) | Methods for predicting a response with an immune checkpoint inhibitor in a patient suffering from a lung cancer | |
| US20210380942A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of cancer and infectious diseases | |
| JP2022532519A (ja) | 限られた数のｎｋ細胞を有する患者における抗ｃｄ１９療法 | |
| US20230357446A1 (en) | Compositions and methods for universal tumor cell killing | |
| US20230089426A1 (en) | Methods for the treatment of cancer | |
| JP2022521541A (ja) | 免疫機能を増強するための細胞、組成物、及び方法 | |
| AU2023230110A1 (en) | Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability | |
| CN118715242A (zh) | 包含b7-h3结合多肽的组合物和方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| A201 | Request for examination |