JP2022532519A - 限られた数のｎｋ細胞を有する患者における抗ｃｄ１９療法 - Google Patents

Abstract

本開示は、抗ＣＤ１９抗体による治療から利益を受ける患者における特徴及びバイオマーカーを提供する（ＭＯＲ００２０８、ＸｍＡｂ５５７４）。さらに、本出願は、ベースラインで１００ＮＫ細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有する患者における白血病またはリンパ腫の治療のための抗ＣＤ１９抗体に関する。【選択図】図１

Description

本開示は、抗ＣＤ１９抗体による治療から利益を受ける患者における特徴及びバイオマーカーを特定することを対象とする。さらに、本開示は、限られた数のＮＫ細胞を有する患者における白血病またはリンパ腫の治療のための抗ＣＤ１９抗体に関する。

ＣＤ１９は、２つの細胞外免疫グロブリン様ドメイン及び広範囲の細胞質尾部を含有する免疫グロブリンスーパーファミリーの９５ｋＤａ膜貫通糖タンパク質である。タンパク質は、ｐａｎ－Ｂリンパ球表面受容体であり、ｐｒｅ－Ｂ細胞発達の初期段階から、形質細胞への終末分化中に下方調節されるまで、普遍的に発現される。ＣＤ１９は、Ｂリンパ球系統特異的であり、一部の濾胞性樹状細胞を除いて、造血幹細胞及び他の免疫細胞では発現しない。ＣＤ１９は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達の正の調節因子として機能し、Ｂ細胞の活性化及び増殖、ならびに体液性免疫応答の発達に重要である。ＣＤ１９は、ＣＤ２１及びＣＤ８１と併せて共刺激分子として作用し、Ｔ細胞依存性抗原に対するＢ細胞応答に重要である。ＣＤ１９の細胞質尾部は、タンパク質チロシンキナーゼのｓｒｃファミリーを介して下流シグナル伝達経路をトリガーするチロシンキナーゼのファミリーと物理的に会合する。ＣＤ１９は、ほぼすべての慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ならびに急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）及び有毛細胞白血病（ＨＣＬ）を含む多くの他の異なるタイプの白血病において高度に発現されるため、リンパ系由来のがんに対する魅力的な標的である。

ＭＯＲ００２０８（旧称：ＸｍＡｂ（登録商標）５５７４）は、Ｂ細胞受容体シグナル伝達に関与する膜貫通タンパク質である抗原ＣＤ１９を標的とするヒト化モノクローナル抗体である。ＭＯＲ００２０８は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を増強するようにＩｇＧ Ｆｃ領域で操作されており、したがって、腫瘍細胞死滅のための重要な機序を改善し、従来の抗体、すなわち、非増強抗体と比較して有効性が増強される可能性を提供する。ＭＯＲ００２０８は、ＣＬＬ、ＡＬＬ及びＮＨＬなどのいくつかの臨床試験で研究されているか、または現在研究されている。これらの試験のうちのいくつかでは、ＭＯＲ００２０８は、イデラリシブ、レナリドマイドまたはベネトクラクスと組み合わせて使用される。

Ｂ－ＭＩＮＤと呼ばれる第ＩＩ／ＩＩＩ相試験では、ＭＯＲ００２０８の、ベンダムスチン（ＢＥＮ）との組み合わせの有効性及び安全性は、再発または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒ－ｒ ＤＬＢＣＬ）を有する成人患者において評価される。この研究では、ＭＯＲ００２０８＋ＢＥＮの組み合わせを、リツキシマブ（ＲＴＸ）及びＢＥＮの組み合わせと比較する。キメラマウス／ヒト抗体リツキシマブは、再発または難治性の低グレードまたは濾胞性ＣＤ２０陽性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する患者の治療のために、１９９７年に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって最初に承認された。欧州では、リツキシマブが、１９９８年にＮＨＬ患者の治療のために承認された。

最近、Ｂ細胞悪性腫瘍を有する患者の治療選択肢の数が増加し、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）及びｍＡｂベースの療法の臨床的有効性は、多数の血液悪性腫瘍において、主に化学療法剤と組み合わせて実証されている。しかしながら、相当量のＢ細胞悪性腫瘍を有する患者は、それらの組み合わせた抗体化学療法に応答して、初期の腫瘍寛解後に難治性であるか、または再発する。全体として、異なる患者プロファイルに基づく、抗体療法に対する患者の可変奏効率が観察される。療法の成功をさらに最適化するために、どの患者がそのような抗体療法に応答する可能性があるか、及び／または最良に応答する可能性があるかを正確に予測するための追加の方法が必要である。特定のバイオマーカーまたは患者の特性は、各バイオマーカーの特定の濃度または範囲が、そのような療法に対する応答性と相関することが見出され得る。

したがって、抗ＣＤ１９抗体を含む療法によるがんの治療に関連して使用するための、バイオマーカーまたは特定の患者特性を使用する方法の必要性が存在する。

リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン（ヒドロキシダウノマイシン）、硫酸ビンクリスチン（オンコビン）及びプレドニゾン（まとめて「Ｒ－ＣＨＯＰ」として知られる）で治療したＤＬＢＣＬ患者の生存率に対するナチュラルキラー（ＮＫ）細胞数（ＮＫＣＣ）の影響は、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４９：３，１６２－１６９（２０１４年９月）において評価された。先に、末梢ＮＫ細胞数は、ａａＩＰＩ ２－３ ＤＬＢＣＬを有する患者における臨床転帰と関連付けられることが報告された（Ｐｌｏｎｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ２００７；１８：１２０９－１５）。

今日までに、ベースラインでのＮＫＣＣが、抗ＣＤ２０を含有するレジメンによるＢ細胞リンパ腫の治療に予後的価値があることを示唆するエビデンスが現れている（Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．２０１６ Ａｕｇ；６（８）、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｓ．２０１４ Ｓｅｐ；４９（３）：１６２－９、Ｋｌａｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１７ １３０：７２７）。過去に未治療のＦＬ及びＤＬＢＣＬ（ＧＡＬＬＩＵＭ、ＧＯＹＡ）を有する２，０００人超の患者を対象とした大規模試験では、ベースラインでのＮＫＣＣは、多変量分析によって独立した予後パラメータであることが示された。ベースラインでＮＫＣＣ_高を有する患者は、ＮＫＣＣ_低患者と比較して良好な予後と相関した。ほとんどの研究において、カットオフは、両方のサブグループ間の最高示差効果に基づいて選択され、一貫して血液１μＬ当たり１００ＮＫ細胞の範囲内であった。抗ＣＤ１９抗体療法についても一般に、ＮＫＣＣ_高患者（血液１μＬ当たり１００個超のＮＫ細胞）の陽性予後は、ＷＯ２０１７／２０７５７４において開示され、ＭＯＲ００２０８Ｃ２０１研究では、ＤＬＢＣＬ及びＦＬにおけるＭＯＲ００２０８単剤療法の治療転帰の予後として、少なくとも１００ＮＫ細胞／μＬのカットオフが使用された。

しかしながら、血液癌に罹患しているＮＫＣＣ_低患者もかなり存在する。したがって、これらの患者は、この特定の患者サブグループに対する特定の高い満たされていない医療ニーズに変換される低いＮＫＣＣに基づいて、予後不良を有するとみなされる。

本開示は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及び／または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）などのＢ細胞悪性腫瘍を患うＮＫＣＣ_低患者の治療のための改良された方法に関する。本開示は、特に、ＮＫＣＣ_低患者における非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／または急性リンパ芽球性白血病などのＢ細胞悪性腫瘍の治療のためのＣＤ１９に特異的な抗体に関する。

本開示では、ＭＯＲ００２０８のＡＤＣＣ活性を、様々なエフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）比でのＢ細胞腫瘍細胞株における抗ＣＤ２０抗体リツキシマブのＡＤＣＣ活性と比較した。リツキシマブは、それらの適応症におけるゴールドスタンダード治療であると説明することができる。標的細胞株は、ＤＬＢＣＬ、ＭＣＬ及びＣＬＬに由来し、ＣＤ１９及びＣＤ２０レベルは、Ｂｏｌｔｅｚａｒ ｅｔ ａｌ．２０１８、Ｇｉｎａｌｄｉ ｅｔ ａｌ．１９９８及びＯｌｅｊｎｉｃｚａｋ ｅｔ ａｌ．２００６によって報告されたＢ細胞腫瘍患者試料上の発現レベルの範囲内である。いくつかの細胞株に関するＡＤＣＣアッセイにおけるそれぞれのＥ：Ｔ比を使用して、ＭＯＲ００２０８対リツキシマブとＭＯＲ００２０８対ＮＫＣＣとの間の優位性の潜在的な相関を解明した。得られたデータは、Ｅ：Ｔ比の減少に伴うＭＯＲ００２０８の相対的な利益の増加を示し、したがって、ＮＫＣＣ_低サブグループにおけるＭＯＲ００２０８の優位性について理論的根拠を提供した。カットオフ判定のための利用可能なデータに基づいて、ＮＫＣＣ_低サブグループは、ベースラインで１００ＮＫ細胞／μｌ以下を有する患者として定義される。

したがって、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／または急性リンパ芽球性白血病などのＢ細胞悪性腫瘍であると診断され、かつベースラインで１００細胞／μｌ以下のベースライン末梢ＮＫ細胞数を有する患者は、利用可能な療法と比較して、ＭＯＲ００２０８治療から利益を受ける可能性が高い。

本開示は、血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体を提供し、該患者は、ベースラインで１００細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有する。一実施形態では、該患者は、１つの抗ＣＤ２０標的療法（例えば、抗体リツキシマブ）を含む、１～３つ以下の以前の療法ラインによる治療に対して抵抗性であるか、非応答性であるか、または不十分に応答性である。さらなる実施形態では、該患者は、高用量化学療法及び自己幹細胞移植の対象外である。好ましい実施形態では、該患者は、ヒトである。

実施形態では、血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む。

さらなる実施形態では、血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体は、配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の可変重鎖
及び配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）の可変軽鎖を含む。

本開示の別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、ヒト、ヒト化またはキメラ抗体である。本開示の別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、ＩｇＧアイソタイプのものである。別の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２またはＩｇＧ１／ＩｇＧ２キメラである。本開示の別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体のアイソタイプは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を増強するように操作される。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の重鎖定常領域は、アミノ酸２３９Ｄ及び３３２Ｅを含み、Ｆｃ番号付けは、Ｋａｂａｔと同様にＥＵインデックスに従う。別の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２またはＩｇＧ１／ＩｇＧ２であり、抗ＣＤ１９抗体のキメラ重鎖定常領域は、アミノ酸２３９Ｄ及び３３２Ｅを含み、Ｆｃ番号付けは、Ｋａｂａｔと同様にＥＵインデックスに従う。

さらなる実施形態では、血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体は、配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）を有する重鎖
及び配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）を有する軽鎖を含む。

漸増するＥ：Ｔ比でのＭＯＲ００２０８及びリツキシマブの代表的なＡＤＣＣアッセイ。ＭＯＲ００２０８（黒色）またはリツキシマブ（白色）及び健康なドナーからのＮＫ細胞によって媒介される、死んだ標的細胞％として表される特異的死滅の結果を、３つの標的細胞株ＭＥＣ－１、ＪＶＭ－２及びＴｏｌｅｄｏについて示す。単一の実験において、１つの代表的なドナーからのＮＫ細胞で得られた例示的なデータが示される。バー及びエラーバーは、個々の実験から３回測定された特異的死滅の幾何平均及び幾何標準偏差を表す。 漸増するＥ：Ｔ比でのＭＯＲ００２０８及びリツキシマブの代表的なＡＤＣＣアッセイ。ＭＯＲ００２０８（青色）またはリツキシマブ（オレンジ色）及び健康なドナーからのＮＫ細胞によって媒介される、リツキシマブに対して正規化された特異的死滅の対応する比を、３つの標的細胞株ＭＥＣ－１、ＪＶＭ－２及びＴｏｌｅｄｏについて示す。散布図は、ＭＯＲ００２０８（三角形）及びリツキシマブ（円）の特異的死滅比に対する代表的な実験のリツキシマブ値の中央値の個々の値を示す。点線は、９５％のブートストラップ信頼区間を有する幾何平均を表す。 漸増するＥ：Ｔ比でのＡＤＣＣアッセイにおける、３３人の健康なドナーから単離されたＮＫ細胞、ならびにＭＥＣ－１、ＪＶＭ－２及びＴｏｌｅｄｏ細胞を用いたＭＯＲ００２０８及びリツキシマブの特異的死滅比。ＭＯＲ００２０８（白い三角形）及びリツキシマブ（黒い円）のＡＤＣＣ活性を、ＭＥＣ－１細胞（８ＮＫ細胞ドナー、２つの独立した実験、単一の実験では９ＮＫ細胞ドナー）、ＪＶＭ－２（８ＮＫ細胞ドナー、１ドナー当たり２つの独立した実験）及びＴｏｌｅｄｏ細胞（１０ＮＫ細胞ドナー、２つの独立した実験）で分析した。特異的死滅比を、リツキシマブの中央値を正規化することによって各抗体について決定した特異的死滅％から算出した。それぞれの円または三角形は、１つの個々の血液ドナーからのＮＫ細胞を用いて３回行われた１つまたは２つの独立した実験の幾何平均値を表す。

非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）は、リンパ球に由来する異種悪性腫瘍である。米国（Ｕ．Ｓ．）では、発生率は６５，０００／年と推定され、死亡者数はおよそ２０，０００人である（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００６及びＳＥＥＲ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｒｅｖｉｅｗ）。この疾患はすべての年齢で発生する可能性があり、通常の発症は４０歳以上の成人で始まり、発生率は年齢とともに増加する。ＮＨＬは、リンパ節、血液、骨髄及び脾臓に蓄積するリンパ球のクローン増殖を特徴とするが、任意の主要な器官が関与し得る。病理学者及び臨床医によって使用されている現在の分類システムは、ＮＨＬを前駆及び成熟Ｂ細胞またはＴ細胞新生物に組織化する、世界保健機関（ＷＨＯ）の腫瘍分類である。ＰＤＱは現在、臨床試験への登録のために、ＮＨＬを遅進性または侵襲性として分割している。遅進性ＮＨＬ群は、主に濾胞性サブタイプ、小リンパ球性リンパ腫、ＭＡＬＴ（粘膜関連リンパ組織）及び辺縁帯で構成され、遅進性は、新たに診断されたＢ細胞ＮＨＬ患者のおよそ５０％を包含する。侵襲性ＮＨＬには、主にびまん性大細胞型Ｂ細胞（ＤＬＢＬ、「ＤＬＢＣＬ」またはＤＬＣＬ）（新たに診断された全患者の４０％がびまん性大細胞を有する）、バーキット細胞及びマントル細胞（「ＭＣＬ」）の組織学的診断を有する患者が含まれる。ＮＨＬの臨床経過は、大きく変動する。臨床経過の主要な決定因子は、組織学的サブタイプである。ほとんどの遅進型のＮＨＬは、不治の病であると考えられている。患者は、化学療法または抗体療法のいずれかに最初に応答し、ほとんどが再発する。これまでの研究では、早期介入による生存期間の改善は実証されていない。無症候性患者では、患者が症状を示すか、または疾患のペースが加速しているように見えるまで「待機する」ことが許容される。時間の経過とともに、疾患は、より侵襲性の組織学に変化し得る。生存期間の中央値は、８～１０年であり、遅進性患者は、その疾患の治療相の間に３つ以上の治療を受けることが多い。症候性の遅進性ＮＨＬ患者の初期治療は、歴史的に併用化学療法であった。最も一般的に使用される薬剤としては、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びプレドニゾン（ＣＶＰ）；またはシクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチン、プレドニゾン（ＣＨＯＰ）が挙げられる。およそ７０％～８０％の患者が初期化学療法に応答し、寛解期間は２～３年程度続く。最終的に、大多数の患者が再発する。抗ＣＤ２０抗体であるリツキシマブの発見及び臨床使用により、奏効率及び生存率が有意に改善された。ほとんどの患者に対する現在の標準治療は、リツキシマブ＋ＣＨＯＰ（Ｒ－ＣＨＯＰ）またはリツキシマブ＋ＣＶＰ（Ｒ－ＣＶＰ）である。リツキシマブ療法は、いくつかの種類のＮＨＬにおいて有効であることが示されており、現在、遅進性（濾胞性リンパ腫）及び侵襲性ＮＨＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）の両方の第一選択治療として承認されている。しかしながら、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）には、一次抵抗（再発遅進性患者における５０％の奏効）、獲得抵抗（再治療時の５０％の奏効率）、稀な完全奏効（再発集団における２％の完全奏効率）、及び継続的パターンの再発を含む有意な制限がある。最後に、多くのＢ細胞がＣＤ２０を発現しないため、多くのＢ細胞障害は、抗ＣＤ２０抗体療法を使用して治療することができない。

ＮＨＬに加えて、Ｂ細胞の調節不全から生じる白血病にはいくつかの種類がある。慢性リンパ球性白血病（「慢性リンパ性白血病」または「ＣＬＬ」としても知られる）は、Ｂリンパ球の異常な蓄積によって引き起こされる成人白血病の一種である。ＣＬＬでは、悪性リンパ球は、正常で成熟しているように見えることがあるが、感染に効果的に対応することはできない。ＣＬＬは、成人で最も一般的な白血病の形態である。男性は、女性の２倍の確率でＣＬＬを発症する。しかしながら、重要なリスク因子は年齢である。新規症例の７５％以上が、５０歳以上の患者で診断されている。毎年１０，０００件超の症例が診断され、死亡者数は年間ほぼ５，０００人である（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００６及びＳＥＥＲ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｒｅｖｉｅｗ）。ＣＬＬは不治の病であるが、ほとんどの症例で進行が遅い。多くのＣＬＬ患者は、長年にわたって通常の活動的な生活を送っている。発症が遅いため、早期のＣＬＬ介入が生存期間または生活の質を改善しないと考えられるため、早期のＣＬＬは一般に治療されない。代わりに、状態が経時的に監視される。初期のＣＬＬ治療は、正確な診断及び疾患の進行に応じて変化する。ＣＬＬ療法には数十種類の薬剤が使用されている。ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド及びリツキシマブ）、ならびにＢＲ（イブルチニブ及びリツキシマブ）などの併用化学療法レジメンは、新たに診断されたＣＬＬ及び再発ＣＬＬの両方において有効である。同種骨髄（幹細胞）移植は、そのリスクのため、ＣＬＬの第一選択治療として使用されることはほとんどない。

別のタイプの白血病は、ＣＬＬ診断に必要なクローン性リンパ球症を欠くが、それ以外の場合は病理学的特徴及び免疫表現性の特徴を共有するＣＬＬバリアントとみなされる小リンパ球性リンパ腫（「ＳＬＬ」）である（Ｃａｍｐｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＳＬＬの定義には、リンパ節腫脹及び／または脾腫の存在が必要である。さらに、末梢血中のＢリンパ球の数は、５×１０９／Ｌを超えてはならない。ＳＬＬでは、可能な限りリンパ節生検の組織病理学的評価によって診断を確認する必要がある（Ｈａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＳＬＬの発生率は、米国におけるＣＬＬのおよそ２５％である（Ｄｏｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

別のタイプの白血病は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）であり、急性リンパ球性白血病としても知られる。ＡＬＬは、骨髄における悪性かつ未熟な白血球（リンパ芽球としても知られる）の過剰産生及び継続的な増殖を特徴とする。「急性」とは、循環リンパ球（「芽球」）の未分化で未成熟な状態を指し、未治療で放置すると疾患は急速に進行し、平均寿命は数週間～数ヶ月である。ＡＬＬは、小児期に最も一般的であり、ピーク発生率は、４～５歳である。１２～１６歳の子供は、他の子供よりも死亡しやすい。現在、小児ＡＬＬの少なくとも８０％が治癒可能と考えられている。毎年４，０００件未満の症例が診断され、死亡者数は年間ほぼ１，５００人である（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００６及びＳＥＥＲ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｒｅｖｉｅｗ）。

非特異的Ｂ細胞リンパ腫におけるＣＤ１９抗体の使用は、ＷＯ２００７／０７６９５０（ＵＳ２００７／１５４４７３）において論じられており、いずれも参照により組み込まれる。ＣＬＬ、ＮＨＬ及びＡＬＬにおけるＣＤ１９抗体の使用は、Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，ＣＤ１９ Ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，Ｖｏｌ．１８，３８５－３９７（１９９５）に記載されており、参照によりその全体が組み込まれる。

ＣＤ１９に特異的なさらなる抗体は、ＷＯ２００５／０１２４９３（ＵＳ７１０９３０４）、ＷＯ２０１０／０５３７１６（ＵＳ１２／２６６，９９９）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；ＷＯ２００７／００２２２３（ＵＳ８０９７７０３）（Ｍｅｄａｒｅｘ）；ＷＯ２００８／０２２１５２（１２／３７７，２５１）及びＷＯ２００８／１５０４９４（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＷＯ２００８／０３１０５６（ＵＳ１１／８５２，１０６）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；ＷＯ２００７／０７６９５０（ＵＳ１１／６４８，５０５）（Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨ）；ＷＯ２００９／０５２４３１（ＵＳ１２／２５３，８９５）（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；ならびにＷＯ２０１０／０９５０３１（１２／７１０，４４２）（Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＷＯ２０１２／０１０５６２及びＷＯ２０１２／０１０５６１（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＷＯ２０１１／１４７８３４（Ｒｏｃｈｅ Ｇｌｙｃａｒｔ）、及びＷＯ２０１２／１５６４５５（Ｓａｎｏｆｉ）に記載されており、すべて参照によりそれら全体が組み込まれる。

薬学的組成物は、活性剤、例えば、ヒトにおける治療的使用のための抗体を含む。薬学的組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含み得る。

定義
「ＣＤ１９」という用語は、ＣＤ１９として知られるタンパク質を指し、以下の同義語を有する：Ｂ４、Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９、Ｂリンパ球表面抗原Ｂ４、ＣＶＩＤ３、分化抗原ＣＤ１９、ＭＧＣ１２８０２、及びＴ細胞表面抗原Ｌｅｕ－１２。

ヒトＣＤ１９は、以下のアミノ酸配列を有する。
ＭＰＰＰＲＬＬＦＦＬＬＦＬＴＰＭＥＶＲＰＥＥＰＬＶＶＫＶＥＥＧＤＮＡＶＬＱＣＬＫＧＴＳＤＧＰＴＱＱＬＴＷＳＲＥＳＰＬＫＰＦＬＫＬＳＬＧＬＰＧＬＧＩＨＭＲＰＬＡＩＷＬＦＩＦＮＶＳＱＱＭＧＧＦＹＬＣＱＰＧＰＰＳＥＫＡＷＱＰＧＷＴＶＮＶＥＧＳＧＥＬＦＲＷＮＶＳＤＬＧＧＬＧＣＧＬＫＮＲＳＳＥＧＰＳＳＰＳＧＫＬＭＳＰＫＬＹＶＷＡＫＤＲＰＥＩＷＥＧＥＰＰＣＬＰＰＲＤＳＬＮＱＳＬＳＱＤＬＴＭＡＰＧＳＴＬＷＬＳＣＧＶＰＰＤＳＶＳＲＧＰＬＳＷＴＨＶＨＰＫＧＰＫＳＬＬＳＬＥＬＫＤＤＲＰＡＲＤＭＷＶＭＥＴＧＬＬＬＰＲＡＴＡＱＤＡＧＫＹＹＣＨＲＧＮＬＴＭＳＦＨＬＥＩＴＡＲＰＶＬＷＨＷＬＬＲＴＧＧＷＫＶＳＡＶＴＬＡＹＬＩＦＣＬＣＳＬＶＧＩＬＨＬＱＲＡＬＶＬＲＲＫＲＫＲＭＴＤＰＴＲＲＦＦＫＶＴＰＰＰＧＳＧＰＱＮＱＹＧＮＶＬＳＬＰＴＰＴＳＧＬＧＲＡＱＲＷＡＡＧＬＧＧＴＡＰＳＹＧＮＰＳＳＤＶＱＡＤＧＡＬＧＳＲＳＰＰＧＶＧＰＥＥＥＥＧＥＧＹＥＥＰＤＳＥＥＤＳＥＦＹＥＮＤＳＮＬＧＱＤＱＬＳＱＤＧＳＧＹＥＮＰＥＤＥＰＬＧＰＥＤＥＤＳＦＳＮＡＥＳＹＥＮＥＤＥＥＬＴＱＰＶＡＲＴＭＤＦＬＳＰＨＧＳＡＷＤＰＳＲＥＡＴＳＬＧＳＱＳＹＥＤＭＲＧＩＬＹＡＡＰＱＬＲＳＩＲＧＱＰＧＰＮＨＥＥＤＡＤＳＹＥＮＭＤＮＰＤＧＰＤＰＡＷＧＧＧＧＲＭＧＴＷＳＴＲ（配列番号１３）

「ＭＯＲ００２０８」は、抗ＣＤ１９抗体である。アミノ酸配列は、表１に提供される。「ＭＯＲ００２０８」及び「ＸｍＡｂ ５５７４」は、表１に示される抗体を説明するための同義語として使用される。ＭＯＲ００２０８抗体は、参照によりその全体が組み込まれる米国特許出願第１２／３７７，２５１号に記載されている。米国特許出願第１２／３７７，２５１号は、４Ｇ７ Ｈ１．５２ハイブリッドＳ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／４Ｇ７ Ｌ１．１５５（後にＭＯＲ００２０８と命名）という抗体を記載している。

本明細書で使用される「抗体」という用語は、抗原と相互作用する、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含むタンパク質を指す。各重鎖は、可変重鎖領域（本明細書ではＶＨと略される）及び重鎖定常領域で構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３で構成される。各軽鎖は、可変軽鎖領域（本明細書ではＶＬと略される）及び軽鎖定常領域で構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬで構成される。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存された領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域にさらに細分され得る。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端へと以下の順序で配列された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲで構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。「抗体」という用語は、例えば、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体及びキメラ抗体を含む。抗体は、任意のアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）またはサブクラスのものであり得る。軽鎖及び重鎖の両方が、構造及び機能相同性の領域に分割される。

本明細書で使用される「抗体断片」という語句は、抗原と（例えば、結合、立体障害、空間分布の安定化によって）特異的に相互作用する能力を保持する抗体の１つ以上の部分を指す。結合断片の例としては、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ）２断片、ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）、ならびに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは、別個の遺伝子によってコードされているが、それらは、組換え方法を使用して、ＶＬ及びＶＨ領域が対合して一価分子を形成する単一のタンパク質鎖として作製されることを可能にする合成リンカーによって接合され得る（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる。例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：５８７９－５８８３を参照）。そのような単鎖抗体はまた、「抗体断片」という用語の中に包含されるように意図されている。これらの抗体断片は、当業者に既知の従来の技法を使用して得られ、断片は、無傷の抗体と同じ方法で有用性についてスクリーニングされる。抗体断片は、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ－ＮＡＲ及びビス－ｓｃＦｖに組み込むこともできる（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ，（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３：１１２６－１１３６を参照）。抗体断片は、フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）などのポリペプチドに基づいて足場に移植することができる（フィブロネクチンポリペプチドモノボディを記載する米国特許第６，７０３，１９９号を参照）。抗体断片は、相補的な軽鎖ポリペプチドと一緒に、一対の抗原結合部位を形成する一対のタンデムＦｖセグメント（ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）を含む単鎖分子に組み込むことができる（Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８：１０５７－１０６２及び米国特許第５，６４１，８７０号）。

「投与される」または「投与」には、例えば、静脈内、筋肉内、皮内もしくは皮下経路、または粘膜経路などの注射可能な形態による、例えば、吸入のための経鼻スプレーもしくはエアロゾルとして、または摂取可能な溶液、カプセルもしくは錠剤としての薬物の送達が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、投与は、注射可能な形態によるものである。

「エフェクター機能」という用語は、抗体のアイソタイプにより異なる、抗体のＦｃ領域に起因する生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の非限定的な例としては、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合及び抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び／または抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方調節、ならびにＢ細胞活性化が挙げられる。

「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」すなわち「ＡＤＣＣ」は、ある特定の細胞傷害性細胞（例えば、ＮＫ細胞、好中球及びマクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）の上に結合した抗体により、これらの細胞傷害性エフェクター細胞が、抗原を有する標的細胞に特異的に結合し、その後細胞毒素により標的細胞を死滅させることが可能になる細胞傷害の形態を指す。ＡＤＣＣを媒介するための初代細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現するが、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。

「補体依存性細胞傷害」すなわち「ＣＤＣ」は、補体の存在下での標的細胞の溶解を指す。古典的な補体経路の活性化は、補体系（Ｃ１ｑ）の第１の成分の、それらの同族抗原に結合している本開示の（適切なサブクラスの）抗体への結合によって開始される。

「抗体依存性細胞食作用」すなわち「ＡＤＣＰ」は、マクロファージまたは樹状細胞などの食細胞による内在化による抗体コーティングされた標的細胞の排除の機序を指す。

「血液癌」という用語は、リンパ腫、白血病及び骨髄腫などの造血起源の組織における異常な細胞成長及び／または増殖を伴う血液由来の腫瘍及び疾患または障害を含む。

本文脈で使用される「対象」または「患者」は、マウスまたはラットなどの齧歯類、ならびにカニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）、アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）またはヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）などの霊長類を含む任意の哺乳動物を指す。好ましくは、対象または患者は、霊長類、最も好ましくはヒトである。

本明細書で使用される「操作された」または「修飾された」という用語は、合成手段（例えば、組換え技法、インビトロペプチド合成、ペプチドの酵素的もしくは化学的カップリング、またはこれらの技法のうちのいくつかの組み合わせ）による核酸またはポリペプチドの操作を含む。好ましくは、本開示による抗体または抗体断片は、１つ以上の特性、例えば、抗原結合、安定性、半減期、エフェクター機能、免疫原性、安全性等を改善するように操作または修飾される。好ましくは、本開示による抗体または抗体断片は、ＡＤＣＣなどのエフェクター機能を改善するように操作または修飾される。

本明細書で使用される「バリアント」は、１つ以上の修飾、例えば、アミノ酸置換、挿入または欠失によって、参照ポリペプチドとは異なるポリペプチドを指す。

本明細書で使用される「アンタゴニスト」抗体という用語は、抗原と相互作用し、標的抗原の生物学的活性もしくは機能、または任意の他の表現型特性を部分的または完全に阻害または中和する抗体または抗体断片を指す。

「Ｆｃ領域」は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリンのＦｃ領域は、一般に、２つの定常ドメイン、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む。本明細書に別段の指定がない限り、Ｆｃ領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５^ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載されるように、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵ番号付けシステムに従う。

本開示に従って投与される抗体は、治療有効量で患者に投与される。「治療有効量」は、所与の疾患または障害の臨床症状のいくらかの改善を提供するのに十分な量を指す。特定の治療目的に有効な量は、疾患または傷害の重症度、ならびに対象の重量及び一般状態に依存する。適切な投薬量の決定は、日常的な実験を使用して、値のマトリックスを構築し、マトリックス内の異なる点を試験することによって達成され得、これらのすべては、訓練された医師または臨床科学者の通常のスキル内にあることが理解されるであろう。

「ベースライン」または「ベースラインで」は、所望の療法の投与前を意味する。例えば、所望の抗ＣＤ１９抗体の投与前。

受信者動作特性（ＲＯＣ）分析を使用して、予測性、感度、特異性を分析して、ＮＫ細胞数などの潜在的なバイオマーカーのカットオフを決定することができる。最適なカットオフを推定するために、以下の追加の方法が存在する：ａ）「Ｍａｘ．Ａｃｃｕｒａｃｙ」－精度を最大化するカットオフ、ｂ）「Ｍａｘ．ＤＯＲ」－診断オッズ比を最大化するカットオフ、ｃ）「Ｅｒｒｏｒ．ｒａｔｅ」－誤差率を最小化するカットオフ、ｄ）「Ｍａｘ．Ａｃｃｕｒａｃｙ．ａｒｅａ」－精度面積を最大化するカットオフ、ｅ）「Ｍａｘ．Ｓｅｎｓ＋Ｓｐｅｃ」－感度及び特異性の合計を最大化するカットオフ、ｆ）Ｍａｘ．Ｙｏｕｄｅｎ」－ヨーデン指標を最大化するカットオフ、ｇ）「Ｓｅ＝Ｓｐ」－感度が特異性に等しいカットオフ、ｈ）「Ｍｉｎ．ＲＯＣ．Ｄｉｓｔ」－曲線とグラフの左上隅との間の距離を最小化するカットオフ、ｉ）「Ｍａｘ．Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ」－効率を最大化するカットオフ、Ｊ）「Ｍｉｎ．ＭＣＴ」－誤分類コストを最小化するカットオフ。Ｌｏｐｅｚ－Ｒａｔｏｎ，Ｍ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ａｌｖａｒｅｚ，Ｍ．Ｘ，Ｃａｄａｒｓｏ－Ｓｕａｒｅｚ，Ｃ．ａｎｄ Ｇｕｄｅ－Ｓａｍｐｅｄｒｏ，Ｆ．（２０１４）．Ｏｐｔｉｍａｌ Ｃｕｔｐｏｉｎｔｓ：Ａｎ Ｒ Ｐａｃｋａｇｅ ｆｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｎｇ Ｏｐｔｉｍａｌ Ｃｕｔｐｏｉｎｔｓ ｉｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｔｅｓｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ６１（８），１－３６を参照されたい。

ＣＤ１９に特異的な抗体はまた、他の薬物と組み合わせて前臨床的に試験されている。例えば、ＭＯＲ００２０８は、窒素マスタード、プリン類似体、サリドマイド類似体、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤及びブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤と組み合わせて試験された。

「組み合わせて」は、別の療法に加えて１つの療法を投与することを指す。したがって、「と組み合わせて」は、任意の順序での同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）（例えば、同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ））及び連続投与を含む。非限定的な例として、第１の療法（例えば、抗ＣＤ１９抗体などの薬剤）は、患者への第２の療法（例えば、薬剤またはその薬学的に許容される塩）の投与前（例えば、１分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間もしくは１２週間）、同時に、または投与後（例えば、１分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間もしくは１２週間以上）に投与され得る。いくつかの実施形態では、「組み合わせ」という用語は、抗ＣＤ１９抗体及び薬剤またはその薬学的に許容される塩が、同時または連続投与されることを意味する。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体及び薬剤またはその薬学的に許容される塩は、別個の組成物で投与され、すなわち、抗ＣＤ１９抗体及び薬剤またはその薬学的に許容される塩は各々、別個の単位剤形で投与される。抗ＣＤ１９抗体及び薬剤またはその薬学的に許容される塩は、適切な投薬プロトコルに従って、同じ日にまたは異なる日に、任意の順序で投与されることを理解されたい。

「窒素マスタード」は、化学療法として使用される非特異的ＤＮＡアルキル化剤である。アルキル化剤は、核酸塩基にアルキル基（ＣｎＨ２ｎ＋１）を付加し、例えば、イミダゾール環の原子番号７の窒素原子において、ＤＮＡのグアニン塩基にアルキル基を付加する。アルキル化ステップは、鎖間架橋（ＩＣＬ）の形成をもたらす。これらのＩＣＬは、複製及び転写などの基本的な代謝プロセスをブロックするため、細胞傷害性が高い。窒素マスタードとしては、シクロホスファミド、クロラムブシル、ウラムスチン、イホスファミド、メルファラン及びベンダムスチンが挙げられる。

ベンダムスチンは、Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ（登録商標）及びＴｒｅａｎｄａ（登録商標）の名称で市販されており、ＳＤＸ－１０５としても知られている。ベンダムスチンは、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、遅進性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及び他のリンパ腫の治療のためのものである。ベンダムスチンは、以下の構造を有する。

プリン類似体は、代謝拮抗物質であり、代謝プリンの構造を模倣し、それによって核酸の合成を干渉する。例えば、フルダラビンは、プリンヌクレオチド、アデニン及びグアニンの置換によってＲＮＡ及びＤＮＡに組み込まれ得る。プリン類似体は、個体の高速増殖細胞、例えば、がん細胞、骨髄細胞または胃腸管に存在する細胞の成長を阻害する。プリン類似体としては、メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン及びフルダラビンが挙げられる。フルダラビンまたはリン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））は、慢性リンパ球性白血病及び遅進性非ホジキンリンパ腫の治療に使用される化学療法薬である。フルダラビンは、プリン類似体である。フルダラビンは、リボヌクレオチドレダクターゼ及びＤＮＡポリメラーゼを干渉することによってＤＮＡ合成を阻害し、Ｓ相特異的である（これらの酵素は、ＤＮＡ複製中に高度に活性であるため）。フルダラビンは、以下の構造を有する。

「サリドマイド類似体」としては、サリドマイド自体、レナリドマイド（ＣＣ－５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標））、ポマリドマイド（ＣＣ４０４７、Ａｃｔｉｍｉｄ（商標））、ならびにＷＯ２００２／０６８４１４及びＷＯ２００５／０１６３２６（参照によりそれら全体が組み込まれる）に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。この用語は、サリドマイド構造を骨格として使用する合成化学化合物を指す（例えば、側基が付加されているか、またはそのような基が親構造から欠失されている）。類似体は、例えば、アルキル鎖の長さの違い、１つ以上の官能基による分子断片、またはイオン化における４ｗ５ｗｗｗｗａ変化により、サリドマイド及びその代謝物化合物とは構造が異なる。「サリドマイド類似体」という用語には、サリドマイドの代謝産物も含まれる。サリドマイド類似体には、それぞれの化合物のＳ－エナンチオマー及びＲ－エナンチオマーのラセミ混合物、ならびにＳ－エナンチオマーまたはＲ－エナンチオマーが個々に含まれる。ラセミ混合物が好ましい。

サリドマイド類似体は、以下の構造を有するレナリドマイドなどの化合物を含む。

「ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤」は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の一部であるホスホイノシチド３－キナーゼ酵素のうちの１つ以上を阻害することによって機能する医薬のクラスであり、成長制御、代謝及び翻訳開始などの多くの細胞機能のための重要なシグナル伝達経路である。

ＰＩ３Ｋのいくつかの異なるクラス及びアイソフォームが存在する。クラス１ ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０として知られる触媒サブユニットを有し、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γ及びｐ１１０δの４つのタイプ（アイソフォーム）を有する。研究されている現在の阻害剤は、クラスＩ ＰＩ３Ｋの１つ以上のアイソフォームを阻害する。

ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤としては、少なくともイデラリシブ、デュベリシブ及びコパンリシブが挙げられる。イデラリシブは、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．によって市販されている（商品名Ｚｙｄｅｌｉｇ、別名ＧＳ－１１０１またはＣＡＬ－１０１）。イデラリシブは、現在、リツキシマブと組み合わせて、リツキシマブ単独が他の併存疾患のために適切な療法とみなされる患者における再発慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、少なくとも２つの以前の全身療法を受けた患者における再発濾胞性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＦＬ）、少なくとも２つの以前の全身療法を受けた患者における再発小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）の治療のために標識されている。この物質は、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤として作用し、より具体的には、酵素ホスホイノシチド３－キナーゼのデルタアイソフォームであるＰ１１０δをブロックする。

イデラリシブの式は、以下の通りである。

「ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤」は、Ｂ細胞発達において重要な役割を果たすチロシン－タンパク質キナーゼＢＴＫ酵素を阻害することによって機能する薬物のクラスである。具体的には、ＢＴＫは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）－トリスリン酸塩（ＰＩＰ３）に結合するＰＨドメインを含有する。ＰＩＰ３結合は、ＢｔｋにホスホリパーゼＣをリン酸化させるように誘導し、次にホスファチジルイノシトールであるＰＩＰ２を２つの第２のメッセンジャーであるイノシトール三リン酸塩（ＩＰ３）及びジアシルグリセロール（ＤＡＧ）に加水分解し、次いで、Ｂ細胞シグナル伝達中に下流タンパク質の活性を調節する。

ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤としては、イブルチニブが挙げられる。イブルチニブは、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ，Ｉｎｃ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆ＪｏｈｎｓｏｎのＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌによって市販されている（商品名Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ、別名ＰＣＩ－３２７６５）。イブルチニブは、現在、少なくとも１つの以前の療法を受けたマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、少なくとも１つの以前の療法を受けた慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、１７ｐ欠失を伴う慢性リンパ球性白血病、及びワルデンストレームマクログロブリン血症を有する患者の治療のために標識されている。イブルチニブの式は、１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピペリジニル］－２－プロペン－１－オンであり、以下の構造を有する。

「ＢＣＬ－２阻害剤」は、抗アポトーシスＢ細胞リンパ腫－２（Ｂｃｌ－２）タンパク質を阻害することによって機能し、細胞のプログラム細胞死をもたらす薬物のクラスである。ＢＣＬ－２阻害剤としては、ベネトクラクスが挙げられる。ベネトクラクスは、Ａｂｂｖｉｅ及びＧｅｎｅｎｔｅｃｈ（商品名ＶＥＮＣＬＥＸＴＡ（商標）、ＧＤＣ－０１９９、ＡＢＴ－１９９及びＲＧ７６０１としても知られる）によって市販されている。ベネトクラクスは、現在、ＦＤＡの承認試験により検出された１７ｐの欠失を有する慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を有する患者であって、少なくとも１つの以前の療法を受けた患者の治療のために標識されている。「ベネトクラクス」は、米国特許第８，５４６，３９９号及び同第９，１７４，９８２号に記載されており、これらはすべて参照によりそれら全体が組み込まれる。ベネトクラクスの式は、
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチル－１－シクロヘキセン－１－イル］メチル｝－１－ピペラジニル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミドであり、以下の構造を有する。

実施形態
他の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体を指し、該患者は、ベースラインで１００細胞／μｌ以下、９０細胞／μｌ以下、８０細胞／μｌ以下、７０細胞／μｌ以下、６０細胞／μｌ以下または５０細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有する。

他の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体を指し、該患者は、ベースラインで１００細胞／μｌ未満、９０細胞／μｌ未満、８０細胞／μｌ未満、７０細胞／μｌ未満、６０細胞／μｌ未満または５０細胞／μｌ未満の末梢ＮＫ細胞数を有する。

他の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体を指し、該患者は、ベースラインで１～最大１００細胞／μｌ、１０～最大１００細胞／μｌ、２０～最大１００細胞／μｌ、３０～最大１００細胞／μｌ、４０～最大１００細胞／μｌ、５０～最大１００細胞／μｌ、６０～最大１００細胞／μｌ、７０～最大１００細胞／μｌまたは８０～最大１００細胞／μｌの末梢ＮＫ細胞数を有する。

他の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体の使用を指し、該患者は、ベースラインで１００細胞／μｌ未満、９０細胞／μｌ未満、８０細胞／μｌ未満、７０細胞／μｌ未満、６０細胞／μｌ未満または５０細胞／μｌ未満の末梢ＮＫ細胞数を有する。

他の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療のための抗ＣＤ１９抗体の使用を指し、該患者は、ベースラインで最大１００細胞／μｌ、最大９０細胞／μｌ、最大８０細胞／μｌ、最大７０細胞／μｌ、最大６０細胞／μｌ、最大５０細胞／μｌの末梢ＮＫ細胞数を有する。

他の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療のための抗ＣＤ１９抗体の使用を指し、該患者は、ベースラインで１～最大１００細胞／μｌ、１０～最大１００細胞／μｌ、２０～最大１００細胞／μｌ、３０～最大１００細胞／μｌ、４０～最大１００細胞／μｌ、５０～最大１００細胞／μｌ、６０～最大１００細胞／μｌ、７０～最大１００細胞／μｌまたは８０～最大１００細胞／μｌの末梢ＮＫ細胞数を有する。

実施形態では、血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体は、配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の可変重鎖
及び配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）の可変軽鎖、
または配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖に対して少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する可変重鎖及び可変軽鎖を含む。

実施形態では、血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体は、配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の可変重鎖
及び配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）の可変軽鎖、
または配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖に対して少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有する可変重鎖及び可変軽鎖を含み、抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の重鎖領域は、アミノ酸２３９Ｄ及び３３２Ｅを含み、Ｆｃ番号付けは、Ｋａｂａｔと同様にＥＵインデックスに従う。

さらなる実施形態では、血液癌患者の治療のための抗ＣＤ１９抗体は、配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）を有する重鎖
及び配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）を有する軽鎖、
または配列番号７の重鎖及び配列番号８の軽鎖に対して少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する重鎖及び軽鎖を含む。

さらなる実施形態では、血液癌患者の治療のための抗ＣＤ１９抗体は、配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）を有する重鎖
及び配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）を有する軽鎖、
または配列番号７の重鎖及び配列番号８の軽鎖に対して少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する重鎖及び軽鎖を含み、抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の重鎖領域は、アミノ酸２３９Ｄ及び３３２Ｅを含み、Ｆｃ番号付けは、Ｋａｂａｔと同様にＥＵインデックスに従う。

他の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療のための抗ＣＤ１９抗体を指し、該患者は、ベースラインで１００細胞／μｌ以下、９０細胞／μｌ以下、８０細胞／μｌ以下、７０細胞／μｌ以下、６０細胞／μｌ以下または５０細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有する。本開示の一実施形態では、該治療後の該血液癌患者は、
（ｉ）少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１３ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１６ヶ月、少なくとも１７ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも１９ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４８ヶ月もしくは少なくとも５４ヶ月の無増悪生存期間（ＰＦＳ）；
（ｉｉ）少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％もしくは少なくとも８０％の客観的奏効率（ＯＲＲ）；
（ｉｉｉ）少なくとも１０ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１６ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４８ヶ月もしくは少なくとも５４ヶ月にわたる奏効期間（ＤｏＲ）；
（ｉｖ）少なくとも１０ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１６ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４８ヶ月もしくは少なくとも５４ヶ月の全生存期間（ＯＳ）、または
（ｖ）上記のうちの１つ以上の組み合わせを有する。本開示の別の実施形態では、該抗ＣＤ１９抗体は、本明細書に開示される薬剤と組み合わせて投与される。

他の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療のための抗ＣＤ１９抗体を指し、該患者は、ベースラインで１００細胞／μｌ未満、９０細胞／μｌ未満、８０細胞／μｌ未満、７０細胞／μｌ未満、６０細胞／μｌ未満または５０細胞／μｌ未満の末梢ＮＫ細胞数を有する。本開示の一実施形態では、該治療後の該血液癌患者は、
（ｉ）少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１３ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１６ヶ月、少なくとも１７ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも１９ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４８ヶ月もしくは少なくとも５４ヶ月の無増悪生存期間（ＰＦＳ）；
（ｉｉ）少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％もしくは少なくとも８０％の客観的奏効率（ＯＲＲ）；
（ｉｉｉ）少なくとも１０ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１６ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４８ヶ月もしくは少なくとも５４ヶ月にわたる奏効期間（ＤｏＲ）；
（ｉｖ）少なくとも１０ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１６ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４８ヶ月もしくは少なくとも５４ヶ月の全生存期間（ＯＳ）、または
（ｖ）上記のうちの１つ以上の組み合わせを有する。本開示の別の実施形態では、該抗ＣＤ１９抗体は、本明細書に開示される薬剤と組み合わせて投与される。

他の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療のための抗ＣＤ１９抗体を指し、該患者は、ベースラインで１００細胞／μｌ以下、９０細胞／μｌ以下、８０細胞／μｌ以下、７０細胞／μｌ以下、６０細胞／μｌ以下または５０細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有し、該抗ＣＤ１９抗体は、以下の特徴のうちの１つ以上を増加させる：
（ｉ）無増悪生存期間（ＰＦＳ）、
（ｉｉ）客観的奏効率（ＯＲＲ）、
（ｉｉｉ）奏効期間（ＤｏＲ）、
（ｉｖ）全生存期間（ＯＳ）、
（ｖ）無憎悪期間（ＴＴＰ）。

別の実施形態では、該特徴（ｉ）～（ｖ）のうちの１つ以上は、抗ＣＤ２０抗体を含む治療と比較して増加する。さらなる実施形態では、該特徴（ｉ）～（ｖ）のうちの１つ以上は、抗ＣＤ２０抗体及び化学療法剤を含む治療と比較して増加する。さらなる実施形態では、該抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブまたはそのバイオシミラーである。さらなる実施形態では、該特徴（ｉ）～（ｖ）のうちの１つ以上は、抗ＣＤ２０抗体と、シクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチンまたはプレドニゾンのうちの１つ以上とを含む治療と比較して増加する。さらなる実施形態では、該特徴（ｉ）～（ｖ）のうちの１つ以上は、Ｒ－ＣＨＯＰを含む治療と比較して増加する。

他の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療のための抗ＣＤ１９抗体を指し、該患者は、ベースラインで１００細胞／μｌ未満、９０細胞／μｌ未満、８０細胞／μｌ未満、７０細胞／μｌ未満、６０細胞／μｌ未満または５０細胞／μｌ未満の末梢ＮＫ細胞数を有し、該抗ＣＤ１９抗体の投与は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善、客観的奏効率（ＯＲＲ）の改善、奏効期間（ＤｏＲ）の改善、全生存期間（ＯＳ）の改善または無憎悪期間（ＴＴＰ）の改善をもたらす。

他の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療のための抗ＣＤ１９抗体を指し、該患者は、ベースラインで１００細胞／μｌ以下、９０細胞／μｌ以下、８０細胞／μｌ以下、７０細胞／μｌ以下、６０細胞／μｌ以下または５０細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有し、該抗ＣＤ１９抗体の投与により、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較して無増悪生存期間（ＰＦＳ）が改善される、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較して客観的奏効率（ＯＲＲ）が改善される、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較して奏効期間（ＤｏＲ）が改善される、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較して全生存期間（ＯＳ）が改善される、または抗ＣＤ２０抗体の投与と比較して無憎悪期間（ＴＴＰ）が改善される。

他の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療のための抗ＣＤ１９抗体を指し、該患者は、ベースラインで１００細胞／μｌ以下、９０細胞／μｌ以下、８０細胞／μｌ以下、７０細胞／μｌ以下、６０細胞／μｌ以下または５０細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有し、該抗ＣＤ１９抗体の投与により、抗ＣＤ２０抗体及び化学療法剤の投与と比較して無増悪生存期間（ＰＦＳ）が改善される、抗ＣＤ２０抗体及び化学療法剤の投与と比較して客観的奏効率（ＯＲＲ）が改善される、抗ＣＤ２０抗体及び化学療法剤の投与と比較して奏効期間（ＤｏＲ）が改善される、抗ＣＤ２０抗体及び化学療法剤の投与と比較して全生存期間（ＯＳ）が改善される、または抗ＣＤ２０抗体の投与と比較して無憎悪期間（ＴＴＰ）が改善される。さらなる実施形態では、該抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブまたはそのバイオシミラーである。さらなる実施形態では、該化学療法剤は、シクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチンまたはプレドニゾンのうちの１つ以上を含む。

他の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療のための抗ＣＤ１９抗体を指し、該患者は、ベースラインで１００細胞／μｌ以下、９０細胞／μｌ以下、８０細胞／μｌ以下、７０細胞／μｌ以下、６０細胞／μｌ以下または５０細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有し、該抗ＣＤ１９抗体の投与により、Ｒ－ＣＨＯＰの投与と比較して無増悪生存期間（ＰＦＳ）が改善される、Ｒ－ＣＨＯＰの投与と比較して客観的奏効率（ＯＲＲ）が改善される、Ｒ－ＣＨＯＰの投与と比較して奏効期間（ＤｏＲ）が改善される、Ｒ－ＣＨＯＰの投与と比較して全生存期間（ＯＳ）が改善される、またはＲ－ＣＨＯＰの投与と比較して無憎悪期間（ＴＴＰ）が改善される。

一実施形態では、本開示は、抗ＣＤ１９抗体を提供し、該抗ＣＤ１９抗体は、１２ｍｇ／ｋｇの濃度で投与される。

さらなる実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、毎週、隔週または毎月投与される。さらなる実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、最初の３ヶ月間は毎週、少なくとも次の３ヶ月間は隔週投与される。さらなる実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、最初の３ヶ月間は毎週投与される。さらなる実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、最初の３ヶ月間は毎週、少なくとも次の３ヶ月間は隔週投与される。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、最初の３ヶ月間は毎週、次の３ヶ月間は隔週、その後は毎月投与される。さらに別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、最初の３ヶ月間は毎週、次の３ヶ月間は隔週、その後は毎月投与される。

組み合わせ
本開示は、血液癌患者の治療のための抗ＣＤ１９抗体を提供し、該患者は、ベースラインで１００細胞／μｌ未満の末梢ＮＫ細胞数を有し、該抗ＣＤ１９抗体は、１つ以上の薬剤と組み合わせて投与される。本開示の一実施形態では、該抗ＣＤ１９抗体は、薬剤と組み合わせて投与される。本開示の別の実施形態では、該抗ＣＤ１９抗体は、１つ以上の追加の薬剤または追加の薬剤と組み合わせて投与される。一態様では、該薬剤は、追加の薬剤である。

本開示の一実施形態では、該薬剤は、生物学的薬剤または化学療法剤である。本開示の別の実施形態では、該薬剤は、治療用抗体もしくは抗体断片、窒素マスタード、プリン類似体、サリドマイド類似体、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤またはブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤である。さらなる実施形態では、該薬剤は、リツキシマブ、Ｒ－ＣＨＯＰ、シクロホスファミド、クロラムブシル、ウラムスチン、イホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン、フルダラビン、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、イデラリシブ、デュベリシブ、コパンリシブ、イブルチニブまたはベネトクラクスである。

別の実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体を提供し、該患者は、ベースラインで１００細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有し、該抗ＣＤ１９抗体は、リツキシマブ、Ｒ－ＣＨＯＰ、シクロホスファミド、クロラムブシル、ウラムスチン、イホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン、フルダラビン、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、イデラリシブ、デュベリシブ、コパンリシブ、イブルチニブまたはベネトクラクスと組み合わせて投与される。さらなる実施形態では、本開示は、血液癌患者の治療のための抗ＣＤ１９抗体を提供し、該患者は、ベースラインで１００細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有し、該抗ＣＤ１９抗体は、ベンダムスチンと組み合わせて投与される。

適応症及び患者
本開示は、血液癌患者の治療のための抗ＣＤ１９抗体を提供し、該患者は、ベースラインで１００細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有し、該血液癌患者は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を有する。別の実施形態では、該血液癌患者は、非ホジキンリンパ腫を有する。さらなる実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。さらなる実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発または難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ｒ－ｒ ＤＬＢＣＬ）である。別の実施形態では、該血液癌患者は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有し、高用量化学療法（ＨＤＣ）及び／または自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）の対象外である。別の実施形態では、該血液癌患者は、再発または難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒ－ｒ ＤＬＢＣＬ）を有し、高用量化学療法（ＨＤＣ）及び／または自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）の対象外である。

別の実施形態では、該血液癌患者は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有し、該患者は、以下の基準のうちの１つ以上に基づいて選択される。
１． 年齢１８歳以上
２． 世界保健機関（ＷＨＯ、２００８年）の分類による、ＤＬＢＣＬ ＮＯＳ、ＴＨＲＬＢＣＬ、ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、ＤＬＢＣＬ治療後のＤＬＢＣＬ再発を伴うＤＬＢＣＬ成分を含む複合リンパ腫、低悪性度リンパ腫（すなわち、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫などの遅進性病理）の以前の診断からＤＬＢＣＬ治療後のＤＬＢＣＬ再発を伴うＤＬＢＣＬに変容した疾患の組織学的に確認された診断。
３． 中央病理レビューのための新鮮な腫瘍組織は、この研究への参加の補助として提供されなければならない。新鮮な腫瘍組織試料を得ることができない場合は、このプロトコルのスクリーニング前の３年以内に取得したアーカイブパラフィン包埋腫瘍組織が、この目的で利用可能でなければならない。
４． 患者は、以下を有していなければならない。
１．再発または難治性ＤＬＢＣＬ
２．少なくとも１つの二次元的に測定可能な疾患部位。病変は、ベースラインで最大横径が≧１．５ｃｍ、最大垂直径が≧１．０ｃｍでなければならない。病変は、ＰＥＴスキャンで陽性でなければならない
３．ＤＬＢＣＬの治療のために少なくとも１つ、ただし３つ以下の以前の全身療法ラインを受けた。少なくとも１つの以前の療法ラインには、ＣＤ２０標的が含まれていなければならない。
４． ＥＣＯＧ ０～２
５． ＡＳＣＴの失敗後の患者または治験責任医師の見解で検討された患者は、現在、後続のＡＳＣＴによるＨＤＣの対象外である。
６． 患者は、スクリーニング時に以下の臨床検査基準を満たさなければならない。
ａ）ＡＮＣ≧１．５×１０９／Ｌ（ＤＬＢＣＬによる骨髄関与に続く場合を除く）
ｂ）ＰＬＴ≧９０×１０９／Ｌ（ＤＬＢＣＬによる骨髄関与に続く場合を除く）及び活動性出血の非存在
ｃ）ギルバート症候群（もしくはギルバート症候群と一致するパターン）に続くか、またはリンパ腫による肝臓関与が記録されている場合を除き、総血清ビリルビン≦２．５×ＵＬＮ。ギルバート症候群を有するか、またはリンパ腫による肝臓関与が記録されている患者は、総ビリルビンが≦５×ＵＬＮである場合に含まれ得る。
ｄ）リンパ腫による肝臓関与が記録された場合、ＡＬＴ、ＡＳＴ及びＡＰ≦３×ＵＬＮまたは＜５×ＵＬＮ
ｅ）血清クレアチニン≦２．０×ＵＬＮまたはクレアチニンクリアランスは、標準的なＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用して算出して≧４０ｍＬ／分以上でなければならない（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ＆Ｇａｕｌｔ，１９７６）。
７． 妊娠可能な女性（ＦＣＢＰ）の場合、登録前に妊娠検査で陰性が確認されなければならない。ＦＣＢＰは、研究中及びＭＯＲ００２０８、ＢＥＮまたはＲＴＸのそれぞれの最後の投与後３、６または１２ヶ月間のいずれか遅い方で中断することなく、非常に効果的な避妊措置を講じることを約束しなければならない。ＦＣＢＰは、研究の経過中及びＭＯＲ００２０８、ＢＥＮまたはＲＴＸのそれぞれの最後の投与後３、６または１２ヶ月間のいずれか遅い方で、授乳及び血液または卵母細胞の提供を控えなければならない。献血に関する制限は、妊娠可能でない女性にも同様に適用される。
８． 男性は、患者がＦＣＢＰで性的に活発である場合、研究中及びＭＯＲ００２０８、ＢＥＮまたはＲＴＸのそれぞれの最後の投与後３、６または１２ヶ月間のいずれか遅い方で中断することなく、有効な避妊法を使用しなければならない。男性は、研究参加中及びＭＯＲ００２０８、ＢＥＮまたはＲＴＸのそれぞれの最後の投与後３、６または１２ヶ月間のいずれか遅い方で、血液または精子の提供を控えなければならない。
９． 治験責任医師の見解において、患者は、
ａ）すべての研究関連手順、薬の使用及び評価を遵守することができなければならない
ｂ）インフォームドコンセントを理解し、同意することができなければならない
ｃ）潜在的に信頼性が低い、及び／または協力的でないとみなされてはならない。

別の実施形態では、該血液癌患者は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有し、該患者は、以下の基準のうちの１つ以上に基づいて除外される。
１． 例えば、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）またはバーキットリンパ腫、原発性難治性ＤＬＢＣＬ、既知の「二重／三重ヒット」ＤＬＢＣＬ遺伝子を有する患者、現在または過去の病歴におけるＣＮＳリンパ腫の関与を含む、任意の他の組織型のリンパ腫を有する患者
２． １日目の投薬前３０日未満に大手術を受けた患者
３． １日目の投薬前１４日以内に、以下を有する患者：
ａ）ＣＤ２０標的療法、化学療法、放射線療法、治験用抗癌療法または他のリンパ腫特異的療法が中断されていない
ｂ）生ワクチンを受けた
ｃ）活動性の併発する全身感染症に必要な非経口抗菌療法
４． 以下の患者：
ａ）治験責任医師の見解において、以前の療法、大手術または重大な外傷の有害な毒性作用から十分に回復していない
ｂ）ＣＤ１９標的療法またはＢＥＮで以前に治療された
ｃ）ＭＯＲ００２０８、ＲＴＸ、マウスタンパク質もしくはＢＥＮ、または治験薬製剤に含まれる賦形剤に類似する生物学的または化学的組成の化合物に対して以前に重度のアレルギー反応の病歴を有する
ｄ）インフォームドコンセントフォームに署名する前の３ヶ月以内にＡＳＣＴを受けたことがある。ＡＳＣＴのより遠い病歴を有する患者は、研究に登録する前に完全な血液学的回復を示さなければならない。
ｅ）以前に同種異系幹細胞移植を受けたことがある
ｆ）他の抗がん剤または実験的治療を同時に使用する
５． ＤＬＢＣＬ以外の悪性腫瘍の既往歴。ただし、患者は、スクリーニング前に３年間以上疾患を患っていない。３年以上の期限の例外には、以下の履歴が含まれる：
ａ）皮膚の基底細胞癌
ｂ）皮膚の扁平上皮癌
ｃ）子宮頸部、乳房及び膀胱の原位置における癌腫
ｄ）前立腺癌の偶発的組織所見（Ｔ１ａまたはＴ１ｂの腫瘍／節／転移［ＴＮＭ］段階）
６． 以下を有する患者：
ａ）陽性のＢ型及び／またはＣ型肝炎血清学
ｂ）ＨＩＶへの活動性ウイルス感染の既知の血清陽性または病歴
ｃ）活動性の重度の制御不能な全身感染症または敗血症の証拠
ｄ）重度の免疫不全状態の病歴または証拠
ｅ）重度の肝障害（総血清ビリルビン＞３ｍｇ／ｄＬ）、ギルバート症候群に続くか、またはリンパ腫による肝臓関与が記録されている場合を除き、黄疸の病歴または証拠
ｆ）治験責任医師の意見において、研究への参加を妨げるか、または患者のインフォームドコンセントを付与する能力を損なうであろう、臨床的に有意な心血管、脳血管、ＣＮＳ、及び／または他の疾患の病歴もしくは証拠

治療方法
本開示は、抗ＣＤ１９抗体の投与によって血液癌患者を治療する方法を提供し、該患者は、ベースラインで１００細胞／μｌ以下、９０細胞／μｌ以下、８０細胞／μｌ以下、７０細胞／μｌ以下、６０細胞／μｌ以下または５０細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有する。

本開示は、抗ＣＤ１９抗体の投与によって血液癌患者を治療する方法を提供し、該患者は、ベースラインで１００細胞／μｌ未満、９０細胞／μｌ未満、８０細胞／μｌ未満、７０細胞／μｌ未満、６０細胞／μｌ未満または５０細胞／μｌ未満の末梢ＮＫ細胞数を有する。

別の実施形態では、本開示は、血液癌の治療における使用のために本明細書に開示される抗ＣＤ１９抗体を含む薬学的組成物を指す。別の実施形態では、本開示は、血液癌の治療のための薬剤の調製における本明細書に開示される抗ＣＤ１９抗体を含む該薬学的組成物の使用を指す。別の実施形態では、本開示は、血液癌の治療のための本明細書に開示される抗ＣＤ１９抗体を含む該薬学的組成物の使用を指す。別の実施形態では、該血液癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。別の実施形態では、該血液癌は、非ホジキンリンパ腫である。さらなる実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。さらなる実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発または難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ｒ－ｒ ＤＬＢＣＬ）である。別の実施形態では、該血液癌患者は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有し、高用量化学療法（ＨＤＣ）及び／または自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）の対象外である。

別の態様では、患者における血液癌を治療する方法が本明細書に提供され、該患者は、ベースラインで１００細胞／μｌ以下、９０細胞／μｌ以下、８０細胞／μｌ以下、７０細胞／μｌ以下、６０細胞／μｌ以下または５０細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有し、該方法は、本明細書に開示される治療有効量の抗ＣＤ１９抗体を含む薬学的組成物を投与することを含む。一実施形態では、該患者は、１つの抗ＣＤ２０標的療法（例えば、抗体リツキシマブ）を含む、１～３つ以下の以前の療法ラインによる治療に対して抵抗性であるか、非応答性であるか、または不十分に応答性である。さらなる実施形態では、該患者は、高用量化学療法及び自己幹細胞移植の対象外である。好ましい実施形態では、該患者は、ヒトである。代替的態様では、該患者は、ラットまたはマウスなどの齧歯類である。別の実施形態では、該患者は、非ホジキンリンパ腫などの血液癌を患っている。さらなる実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。さらなる実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発または難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ｒ－ｒ ＤＬＢＣＬ）である。

別の態様では、本開示は、血液癌患者の治療における使用のための薬の製造における抗ＣＤ１９抗体の使用を提供し、該患者は、ベースラインで１００細胞／μｌ以下、９０細胞／μｌ以下、８０細胞／μｌ以下、７０細胞／μｌ以下、６０細胞／μｌ以下または５０細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有する。

別の態様では、本開示は、血液癌の治療における使用のための薬剤の製造における抗ＣＤ１９抗体の使用を提供する。別の実施形態では、本開示は、血液癌の治療のための薬剤の調製における本明細書に開示される該抗ＣＤ１９抗体の使用を指す。別の実施形態では、本開示は、血液癌の治療のための本明細書に開示される抗ＣＤ１９抗体を含む該薬学的組成物の使用を指す。別の実施形態では、該血液癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。別の実施形態では、該血液癌は、非ホジキンリンパ腫である。さらなる実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。さらなる実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発または難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ｒ－ｒ ＤＬＢＣＬ）である。別の実施形態では、該血液癌患者は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有し、高用量化学療法（ＨＤＣ）及び／または自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）の対象外である。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗ＣＤ１９抗体は、静脈内に投与される。他の態様では、本明細書に開示される抗ＣＤ１９抗体は、皮下、関節内または脊髄内に投与される。

方法
本開示は、抗ＣＤ１９抗体の治療的投与から利益を得ると予想される血液癌患者を選択する方法を提供し、該方法は、以下のステップを含む：
ａ）該抗ＣＤ１９抗体による治療前に該患者から得られた血液試料を提供する、
ｂ）末梢ＮＫ細胞数を決定する、及び
ｃ）患者がベースラインで１００細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有することに基づいて、患者を選択する。

本開示の実施形態では、方法は、以下のステップをさらに含む：
ｄ）抗ＣＤ１９抗体による選択された患者の治療。

本開示は、薬剤と組み合わせた抗ＣＤ１９抗体の治療的投与から利益を得ると予想される血液癌患者を選択する方法を提供し、該方法は、以下のステップを含む。
ａ）該抗ＣＤ１９抗体による治療前に該患者から得られた血液試料を提供する、
ｂ）末梢ＮＫ細胞数を決定する、及び
ｃ）患者がベースラインで１００細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有することに基づいて、患者を選択する。

本開示の実施形態では、方法は、以下のステップをさらに含む：
ｄ）抗ＣＤ１９抗体による選択された患者の治療。

本開示は、抗ＣＤ１９抗体の治療的投与から利益を得ると予測される血液癌患者を選択する方法を提供し、該方法は、以下のステップを含む：
ａ）該抗ＣＤ１９抗体による治療前に該患者から得られた血液試料を提供する、
ｂ）末梢ＮＫ細胞数を決定する、及び
ｃ）患者がベースラインで１００細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有することに基づいて、患者を選択する。

本開示の実施形態では、方法は、以下のステップをさらに含む：
ｄ）抗ＣＤ１９抗体による選択された患者の治療。

本開示は、薬剤と組み合わせた抗ＣＤ１９抗体の治療的投与から利益を得ると予測される血液癌患者を選択する方法を提供し、該方法は、以下のステップを含む。
ａ）該抗ＣＤ１９抗体による治療前に該患者から得られた血液試料を提供する、
ｂ）末梢ＮＫ細胞数を決定する、及び
ｃ）患者がベースラインで１００細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有することに基づいて、患者を選択する。

本開示の実施形態では、方法は、以下のステップをさらに含む：
ｄ）抗ＣＤ１９抗体による選択された患者の治療。

本開示の一実施形態では、該抗ＣＤ１９抗体と組み合わせて投与される該薬剤は、生物学的薬剤または化学療法剤である。本開示の別の実施形態では、該薬剤は、治療用抗体または抗体断片、窒素マスタード、プリン類似体、サリドマイド類似体、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤またはブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤である。さらなる実施形態では、該薬剤は、リツキシマブ、Ｒ－ＣＨＯＰ、シクロホスファミド、クロラムブシル、ウラムスチン、イホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン、フルダラビン、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、イデラリシブ、デュベリシブ、コパンリシブ、イブルチニブまたはベネトクラクスである。

本開示は、抗ＣＤ１９抗体の治療的投与から利益を得ると予測される血液癌患者を特定する方法を提供し、該方法は、以下のステップを含む：
ａ）該抗ＣＤ１９抗体による治療前に該患者から得られた血液試料を提供する、
ｂ）末梢ＮＫ細胞数を決定する、及び
ｃ）患者がベースラインで１００細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有することに基づいて、患者を選択する。

本開示の実施形態では、方法は、以下のステップをさらに含む：
ｄ）抗ＣＤ１９抗体による選択された患者の治療。

本開示は、血液癌患者への抗ＣＤ１９抗体の投与によって血液癌を治療する方法を提供し、該患者は、以下のステップを含む方法に従って選択された：
ａ）該抗ＣＤ１９抗体による治療前に該患者から得られた血液試料を提供する、
ｂ）末梢ＮＫ細胞数を決定する、及び
ｃ）患者がベースラインで１００細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有することに基づいて、患者を選択する。

本開示の実施形態では、方法は、以下のステップをさらに含む：
ｄ）抗ＣＤ１９抗体による選択された患者の治療。

本開示は、抗ＣＤ１９抗体の治療的投与から利益を得ると予測される血液癌患者を選択する方法を提供し、該方法は、以下のステップを含む：
ａ）該抗ＣＤ１９抗体による治療前に該患者から得られた血液試料を提供する、
ｂ）末梢ＮＫ細胞数を決定する、及び
ｃ）患者がベースラインで１００細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有することに基づいて、患者を選択する。

本開示の実施形態では、方法は、以下のステップをさらに含む：
ｄ）抗ＣＤ１９抗体による選択された患者の治療。

本開示の別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の治療的投与からの予測される利益は、改善された無増悪生存期間（ＰＦＳ）、改善された客観的奏効率（ＯＲＲ）、改善された奏効期間（ＤｏＲ）、改善された全生存期間（ＯＳ）もしくは改善された無憎悪期間（ＴＴＰ）、またはそれらの組み合わせである。

本開示の別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の治療的投与からの予測される利益は、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較して改善された無増悪生存期間（ＰＦＳ）、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較して改善された客観的奏効率（ＯＲＲ）、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較して改善された奏効期間（ＤｏＲ）、抗ＣＤ２０抗体の投与と比較して改善された全生存期間（ＯＳ）もしくは抗ＣＤ２０抗体の投与と比較して改善された無増悪期間（ＴＴＰ）、またはそれらの組み合わせである。

本開示の別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の治療的投与からの予測される利益は、
（ｉ）少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１３ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１６ヶ月、少なくとも１７ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも１９ヶ月もしくは少なくとも２０ヶ月の無増悪生存期間（ＰＦＳ）；
（ｉｉ）少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％もしくは少なくとも８０％の客観的奏効率（ＯＲＲ）；
（ｉｉｉ）少なくとも１０ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１６ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４８ヶ月もしくは少なくとも５４ヶ月にわたる奏効期間（ＤｏＲ）；
（ｉｖ）少なくとも１０ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１６ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４８ヶ月もしくは少なくとも５４ヶ月の全生存期間（ＯＳ）、または
（ｖ）上記のうちの１つ以上の組み合わせである。本開示の別の実施形態では、該抗ＣＤ１９抗体は、本明細書に開示される薬剤と組み合わせて投与される。

本開示の別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の治療的投与からの予測される利益は、抗ＣＤ２０抗体及び化学療法剤の投与と比較して改善された無増悪生存期間（ＰＦＳ）、抗ＣＤ２０抗体及び化学療法剤の投与と比較して改善された客観的奏効率（ＯＲＲ）、抗ＣＤ２０抗体及び化学療法剤の投与と比較して改善された奏効期間（ＤｏＲ）、抗ＣＤ２０抗体及び化学療法剤の投与と比較して改善された全生存期間（ＯＳ）または抗ＣＤ２０抗体及び化学療法剤の投与と比較して改善された無増悪期間（ＴＴＰ）である。さらなる実施形態では、該抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブまたはそのバイオシミラーである。さらなる実施形態では、該化学療法剤は、シクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチンまたはプレドニゾンのうちの１つ以上を含む。

本開示の別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の治療的投与からの予測される利益は、Ｒ－ＣＨＯＰの投与と比較して改善された無増悪生存期間（ＰＦＳ）、Ｒ－ＣＨＯＰの投与と比較して改善された客観的奏効率（ＯＲＲ）、Ｒ－ＣＨＯＰの投与と比較して改善された奏効期間（ＤｏＲ）、Ｒ－ＣＨＯＰの投与と比較して改善された全生存期間（ＯＳ）またはＲ－ＣＨＯＰの投与と比較して改善された無増悪期間（ＴＴＰ）である。

本開示の別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の治療的投与からの該予測される利益は、以下の特徴のうちの１つ以上の増加である：
（ｉ）無増悪生存期間（ＰＦＳ）、
（ｉｉ）客観的奏効率（ＯＲＲ）、
（ｉｉｉ）奏効期間（ＤｏＲ）、
（ｉｖ）全生存期間（ＯＳ）、
（ｖ）無憎悪期間（ＴＴＰ）。

別の実施形態では、特徴（ｉ）～（ｖ）のうちの１つ以上の該増加は、抗ＣＤ２０抗体を含む治療と比較して、である。さらなる実施形態では、特徴（ｉ）～（ｖ）のうちの１つ以上の該増加は、抗ＣＤ２０抗体及び化学療法剤を含む治療と比較して、である。さらなる実施形態では、該抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブまたはそのバイオシミラーである。さらなる実施形態では、特徴（ｉ）～（ｖ）のうちの１つ以上の該増加は、抗ＣＤ２０抗体と、シクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチンまたはプレドニゾンのうちの１つ以上とを含む治療と比較して、である。さらなる実施形態では、特徴（ｉ）～（ｖ）のうちの１つ以上の該増加は、Ｒ－ＣＨＯＰを含む治療と比較して、である。

本開示の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の治療的投与から利益を受けると予測される血液癌患者を選択する該方法の該血液癌患者は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を有する。さらなる実施形態では、該血液癌患者は、非ホジキンリンパ腫を有する。さらなる実施形態では、該血液癌患者は、非ホジキンリンパ腫を有し、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。さらなる実施形態では、該血液癌患者は、再発または難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ｒ－ｒ ＤＬＢＣＬ）を有する。

本開示のさらなる実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の治療的投与から利益を受けると予測される血液癌患者を選択する方法の抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む。別の実施形態では、該抗ＣＤ１９抗体は、
配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の可変重鎖
及び配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）の可変軽鎖を含む。

さらなる実施形態では、該抗ＣＤ１９抗体は、配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）を有する重鎖
及び配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）を有する軽鎖を含む。

別の実施形態では、血液癌患者の治療のための抗ＣＤ１９抗体は、配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖に対して少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有する、可変重鎖及び可変軽鎖を含む。

実施形態では、血液癌患者の治療のための抗ＣＤ１９抗体は、配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖に対して少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有する可変重鎖及び可変軽鎖を含み、抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の重鎖領域は、アミノ酸２３９Ｄ及び３３２Ｅを含み、Ｆｃ番号付けは、Ｋａｂａｔと同様にＥＵインデックスに従う。

さらなる実施形態では、血液癌患者の治療のための抗ＣＤ１９抗体は、配列番号７の重鎖及び配列番号８の軽鎖に対して、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有する重鎖及び軽鎖を含む。

さらなる実施形態では、血液癌患者の治療のための抗ＣＤ１９抗体は、配列番号７の重鎖及び配列番号８の軽鎖に対して少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有する重鎖及び軽鎖を含み、抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の重鎖領域は、アミノ酸２３９Ｄ及び３３２Ｅを含み、Ｆｃ番号付けは、Ｋａｂａｔと同様にＥＵインデックスに従う。

さらなる実施形態では、本開示は、抗ＣＤ１９抗体で治療される血液癌患者の末梢ＮＫ細胞数を決定する手段を含むキットを提供する。

さらなる実施形態では、本開示は、抗ＣＤ１９抗体による治療に対する血液癌患者の感受性を予測するためのバイオマーカーとしての末梢ＮＫ細胞数の使用を指す。別の実施形態では、ベースラインでの末梢ＮＫ細胞数は、１００細胞／μｌ以下、９０細胞／μｌ以下、８０細胞／μｌ以下、７０細胞／μｌ以下、６０細胞／μｌ以下または５０細胞／μｌ以下である。他の実施形態では、ベースラインでの末梢ＮＫ細胞数は、１～最大１００細胞／μｌ、１０～最大１００細胞／μｌ、２０～最大１００細胞／μｌ、３０～最大１００細胞／μｌ、４０～最大１００細胞／μｌ、５０～最大１００細胞／μｌ、６０～最大１００細胞／μｌ、７０～最大１００細胞／μｌまたは８０～最大１００細胞／μｌである。

さらなる実施形態では、本開示は、抗ＣＤ１９抗体による治療に対する血液癌患者の感受性を予測するためのバイオマーカーとしての末梢ＮＫ細胞数の使用を指す。別の実施形態では、ベースラインでの末梢ＮＫ細胞数は、１００細胞／μｌ未満、９０細胞／μｌ未満、８０細胞／μｌ未満、７０細胞／μｌ未満、６０細胞／μｌ未満または５０細胞／μｌ未満である。他の実施形態では、ベースラインでの末梢ＮＫ細胞数は、１～最大１００細胞／μｌ、１０～最大１００細胞／μｌ、２０～最大１００細胞／μｌ、３０～最大１００細胞／μｌ、４０～最大１００細胞／μｌ、５０～最大１００細胞／μｌ、６０～最大１００細胞／μｌ、７０～最大１００細胞／μｌまたは８０～最大１００細胞／μｌである。

抗体配列

実施例
種々のＥ：Ｔ比でのＤＬＢＣＬ、ＭＣＬ及びＣＬＬ細胞株におけるＭＯＲ００２０８及びリツキシマブのＡＤＣＣ活性

実施例１：試験した細胞株上のＣＤ１９及びＣＤ２０発現の特徴付け
方法及びデータ分析
本研究では、ＱｕａｎｔｉＢＲＩＴＥ（商標）システムを使用して、製造業者の指示に従って細胞当たりの結合したフィコエリスリン（ＰＥ）標識ＣＤ１９及びＣＤ２０抗体の量を定量化した。ＱｕａｎｔｉＢＲＩＴＥ（商標）システムは、異なる事前較正されたレベルのＰＥ分子でコーティングされた４セットのビーズに基づいており、これらを使用して、平均蛍光強度（ＭＦＩ）値をビーズ当たりのＰＥ分子の数と相関させた。各個々の細胞型について、ＰＥ標識抗体で染色した際に測定したＭＦＩを線形回帰式に適用して、それぞれの細胞当たりの結合抗体（ＡＢＣ）値を算出した。ＡＢＣ値は、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ ＣＤ１９－ＰＥ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ番号３０２２０８、クローンＨＩＢ１９）及びＣＤ２０－ＰＥ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ番号３０２３０６、クローン２Ｈ７）抗体が抗体当たり１つのＰＥ分子のみを担持するため、細胞当たりのＣＤ１９及びＣＤ２０分子の数と直接的に相関する。蛍光色素／タンパク質（Ｆ／Ｐ）の１：１の標識比で、ＭＥＳＦ（等価可溶性蛍光色素の分子）値は、ＭＥＳＦ／ＡＢＣ＝有効Ｆ／Ｐの式によるＡＢＣ値に対応する。ＭＦＩをＡＢＣ値に変換するために、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭＴＭソフトウェアを使用した。

結果
Ｔｏｌｅｄｏ（ＤＬＢＣＬ）、ＭＥＣ－１（ＣＬＬ）及びＪＶＭ－２（ＭＣＬ）細胞のＣＤ１９及びＣＤ２０発現レベルを分析した。ＰＥ標識抗ＣＤ１９及び抗ＣＤ２０抗体と組み合わせたＱｕａｎｔｉＢＲＩＴＥＴＭシステムを使用して、試験したＢ細胞腫瘍細胞株におけるＣＤ１９及びＣＤ２０の発現レベルを決定した。ＤＬＢＣＬ細胞株Ｔｏｌｅｄｏについて、３５，７２１及び２８，００８の細胞当たりの結合抗体（ＡＢＣ）のＣＤ１９及びＣＤ２０発現レベルを決定した（表１）。ＭＥＣ－１細胞（ＣＬＬ）上のＣＤ１９及びＣＤ２０発現を、６０，９２５及び７１，３２０ ＡＢＣとして定量化したが、ＪＶＭ－２細胞（ＭＣＬ）は、２６，１５７のＣＤ１９発現レベル及び１５，５４０ ＡＢＣのＣＤ２０発現レベルを示した。

実施例２：可変Ｅ：Ｔ比でのＡＤＣＣ活性アッセイ
方法及びデータ分析
抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）は、免疫細胞傷害エフェクター機序であり、主に抗体の、ＮＫ細胞上のＦｃ受容体との相互作用に依存する。ＡＤＣＣは、抗体が標的細胞の表面上の特異的抗原、例えば、がん細胞上のＣＤ１９またはＣＤ２０に結合し、抗体のＦｃ断片がＮＫ細胞などのエフェクター細胞上のＦｃ受容体と相互作用するときにトリガーされる。この相互作用は、エフェクター細胞を活性化し、標的細胞の溶解は、パーフォリン及びグランザイムの放出によって誘導される。

エフェクター細胞の調製のために、Ｂｉｏｃｏｌｌ分離液及びＳｅｐＭａｔｅチューブを用いた密度勾配遠心分離により、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を健康なボランティアの全血から単離した。次に、ＮＫ細胞を、製造業者のプロトコルに従い、ＭＡＣＳキットを介してＰＢＭＣから単離した。抗体及びＮＫエフェクター細胞とのインキュベーションの前に、１つのＣＬＬ細胞株（ＭＥＣ－１）、１つのＭＣＬ（ＪＶＭ－２）細胞株及び１つのＤＬＢＣＬ細胞株（Ｔｏｌｅｄｏ）を、１μＭのカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）により室温で３分間染色した。

ＡＤＣＣ実験では、ウェル当たり２×１０^４個のＤＬＢＣＬ、ＭＣＬまたはＣＬＬ標的細胞を、様々なエフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）比でエフェクター細胞としてのＮＫ細胞とインキュベートし、ＭＯＲ００２０８またはリツキシマブを、１０μｇ／ｍｌの濃度で２時間、３７℃及び５％ＣＯ_２でインキュベートした。腫瘍細胞の非特異的ＮＫ細胞媒介性死滅を、抗体の非存在下での標的細胞とのＮＫ細胞のインキュベーションによって決定した。

フローサイトメトリーベースのアッセイを利用して、膜不透過性であり、損傷した膜を有する死細胞のＤＮＡ内にのみインターカレートするが、無傷の膜を有する生細胞から除外される、ＤＮＡインターカレーター性色素である４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール（ＤＡＰＩ）を使用して、死細胞及び生細胞を定量化することによって、標的細胞の死滅を測定した。細胞を１μｇ／ｍｌの最終濃度でＤＡＰＩで染色し、ＦＡＣＳ測定を行う前に氷上で１０分間インキュベートした。

生データをＦＡＣＳ Ｖｅｒｓｅ器具で収集し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアで分析した。細胞集団は、生きている（ＤＡＰＩ陰性）及び死んだ標的細胞（ＤＡＰＩ陽性）についてゲーティングした。データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（登録商標）にエクスポートして、死細胞のパーセンテージ及び特定の死滅のパーセンテージを以下の式で算出した。
死細胞％＝死んだ標的細胞／（死んだ標的細胞＋生標的細胞）×１００（試料）
特異的死滅％＝死細胞％－ＮＫ及び標的細胞対照（抗体を含まない）における死細胞％。

データ分析は、統計的ソフトウェアパッケージＲ及びＲ Ｓｔｕｄｉｏ（バージョン１．０．１５３ ＲＳｔｕｄｉｏ，Ｉｎｃ）を用いて行った。各独立した実験について、３回測定された特異的死滅％を、幾何平均及びその標準偏差で要約した。さらに、リツキシマブの中央値を正規化することによって、特異的死滅比を特異的死滅％の値から算出した。視覚化のために、幾何平均及びその９５％信頼区間を算出した。幾何平均の信頼区間は、１０００回の反復を用いたブートストラップリサンプリングによって算出した。

細胞株当たりのすべての実験からのデータを要約するために、各ドナーの特異的死滅比を２段階プロセスで組み合わせた。最初に、個々の実験からの三重値を幾何平均値に集約した。続いて、独立した実験の幾何平均値を、個々のドナーのそれぞれのＥ：Ｔ比で１つの幾何平均値に組み合わせた。各Ｅ：Ｔ比で、中央値及びその信頼区間は、個々のドナーの要約された幾何平均値に基づいて１０，０００回の反復を伴うブートストラップリサンプリングによって算出した（Ｒ Ｃｏｒｅ Ｔｅａｍ ２０１７、Ｄａｖｉｓｏｎ ａｎｄ Ｈｉｎｋｌｅｙ １９９７、Ｗｉｃｋｈａｍ ２０１７）。

結果
健康なヒトドナーから単離されたＮＫ細胞を用いた２時間のインキュベーション後に、Ｆｃ増強抗ＣＤ１９抗体ＭＯＲ００２０８及び抗ＣＤ２０抗体リツキシマブの、Ｔｏｌｅｄｏ（ＤＬＢＣＬ）、ＭＥＣ－１（ＣＬＬ）及びＪＶＭ－２（ＭＣＬ）細胞に対するＡＤＣＣ活性を測定した。

ＭＯＲ００２０８及びリツキシマブの抗腫瘍活性を、１０μｇ／ｍｌの抗体濃度で０．１：１、０．３：１、１：１、３：１及び６：１のＥ：Ｔ比で評価した。０．１：１～６：１の範囲のＥ：Ｔ比を、アッセイの下限比及び上限比として選択した。最低比（１ＮＫ細胞対１０腫瘍細胞、比０．１：１）を、そのようなインビトロアッセイにおける最小可検ＡＤＣＣシグナルによって決定した。上限（６ＮＫ細胞対１腫瘍細胞、６：１）を、そのようなインビトロアッセイの条件下で最大溶解が達成される比で選択した。

図１は、特異的死滅％として示される各標的細胞株の個々の実験からの代表的な結果を示し、図２は、リツキシマブに対して正規化されたＭＯＲ００２０８の特異的死滅比を示す。

図１は、ＮＫ細胞の存在下、２時間のアッセイにおいて３７℃での、ＭＯＲ００２０８（黒色）またはリツキシマブ（白色）によって媒介されるＭＥＣ－１細胞中の特異的細胞死滅の１つの代表的なアッセイ結果を示す。３：１及び６：１のＥ：Ｔ比では、ＭＯＲ００２０８によって媒介される４０～６５％、及びリツキシマブについては３４～６０％の平均特異的死滅レベルが、ＭＥＣ－１細胞で見出された。例示的なＪＶＭ－２ ＡＤＣＣアッセイでは、ＭＯＲ００２０８対リツキシマブの特異的死滅はまた、４６～５６％対３９～４８％の範囲で３：１及び６：１のＥ：Ｔ比で上昇した。Ｔｏｌｅｄｏ特異的細胞死滅は、ＭＯＲ００２０８及びリツキシマブについて、２つのより高いＥ：Ｔ比で同様であり、値はおよそ６０％であった。０．１：１の低Ｅ：Ｔ比でのリツキシマブの特異的死滅は、ＭＥＣ－１細胞の３％であったが、ＭＯＲ００２０８は、６％の特異的死滅を示した。同様の発見は、ＭＯＲ００２０８（３．４％）対リツキシマブ（０．５％）の特異的細胞死滅が上昇したＪＶＭ－２細胞において、ＭＯＲ００２０８（８％）対リツキシマブ（３％）の細胞死滅が増加したＴｏｌｅｄｏ細胞において０．１：１のＥ：Ｔ比で見られた。

ＭＯＲ００２０８（黒色三角形）及びリツキシマブ（円）特異的死滅対リツキシマブの中央値の比は、ＤＬＢＣＬ、ＭＣＬ及びＣＬＬ細胞株を用いたすべての代表的な個々のＡＤＣＣ実験で、０．１：１のＥ：Ｔ比で１．９～６．９倍増加した（図２）。３：１及び６：１のより高いＥ：Ｔ比では、特異的死滅は、飽和レベルに達し（図１を参照）、ＭＯＲ００２０８対リツキシマブの特異的死滅比にわずかな差しかなかった（図２）。すべての実験データポイントを３回評価した。要約すると、Ｅ：Ｔ滴定を、３３人の健康な血液ドナーから単離された６１個の血液試料の３つのＢ細胞腫瘍細胞株及びＮＫ細胞を用いたＡＤＣＣアッセイにおいて行った。ＭＯＲ００２０８及びリツキシマブのＡＤＣＣ活性は、ＪＶＭ－２細胞については８人のドナー、Ｔｏｌｅｄｏ細胞については１０人のドナーで、各ドナーについては２つの独立した実験で評価した。ＭＥＣ－１細胞を、２つの独立した実験において８人のドナー、及び単一の実験において９人のさらなるドナーで試験した。

図３は、各細胞株を用いて実施したすべての実験におけるリツキシマブに対して正規化された特異的死滅比を示す。ここで、各円または三角形は、１つの個々の血液ドナーからのＮＫ細胞を用いて三回行われる２つの独立した実験の幾何学的平均値を表す。リツキシマブに対して正規化されたＭＯＲ００２０８の５．３または２．５倍の特異的死滅比は、多数のドナーの中央値として示されるＥ：Ｔ比０．１：１でＪＶＭ－２またはＴｏｌｅｄｏ細胞において見出された（図３）。個々のドナーのＮＫ細胞は、最低Ｅ：Ｔ比でのリツキシマブと比較して、最大２０または３０倍のＭＯＲ００２０８の特異的死滅比の増加を示した（例えば、ＪＶＭ－２標的細胞を有するドナー２９６またはＴｏｌｅｄｏ標的細胞を有するドナー２９９）（データ図示せず）。ＭＥＣ－１細胞では、この効果は低く、１７人の異なるドナーから単離されたＮＫ細胞を用いた複数のＡＤＣＣアッセイの結果として、０．１：１のＥ：Ｔ比でリツキシマブよりもＭＯＲ００２０８の特異的死滅比が平均１．６倍増加した。高いＥ：Ｔ比では、リツキシマブと比較して、ＭＯＲ００２０８の特異的死滅比の増加は、試験したすべてのＢ細胞腫瘍細胞株ではあまり明確でなかったが、低いＥ：Ｔ比では、ＭＯＲ００２０８は、リツキシマブよりも明らかに優れていた。図３に示されるようなＭＯＲ００２０８の信頼区間は、Ｅ：Ｔ比が６：１のＴｏｌｅｄｏ細胞を除いてリツキシマブの信頼区間と重複せず、ＭＯＲ００２０８対リツキシマブの観察された優位性に関して一般的な堅牢性を示唆することに留意すべきである。結論として、特異的死滅比は、より低いＥ：Ｔ比に向かって増加し、ＪＶＭ－２及びＴｏｌｅｄｏ細胞について最も顕著であったが、一貫した効果は、ＭＥＣ－１細胞について見られた。

モノクローナル抗体ＭＯＲ００２０８は、Ｂ細胞上のＣＤ１９抗原を標的とし、Ｆｃ領域内に２つの変異（Ｓ２３９Ｄ及びＩ３３２Ｅ）を有し、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を増強する。ＡＤＣＣは、主に腫瘍浸潤ＮＫ細胞によって媒介されるがん細胞死滅の重要な機序である。Ｂｈａｔ及びＷａｔｚｌ（２００７）は、リツキシマブの存在下でのＮＫ細胞の連続死滅の増加を示し、０．０５：１、０．１：１及び０．２：１の低いＥ：Ｔ比で最大効果を示した。さらに、抗体のＦｃ増強は、ＣＤ３３特異的抗体の非増強バージョンと比較して、ＮＫ細胞の連続死滅の増加をもたらすことが報告されている（Ｒｏｍａｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）。ここでは、幅広い健康なドナーにわたって、ＤＬＢＣＬ由来の１つの細胞株、ＭＣＬ由来の１つ、及びＮＫ細胞によって媒介されるＣＬＬ由来の１つを用いて、０．１：１の低いＥ：Ｔ比でリツキシマブに正規化されたＭＯＲ００２０８の特異的死滅の１．６～５．３倍増加した比が実証されている。特異的死滅比は、より低いＥ：Ｔ比に向かって増加し、ＪＶＭ－２及びＴｏｌｅｄｏについて最も顕著であったが、一貫した効果は、ＭＥＣ－１細胞について観察された。より高いＥ：Ｔ比３：１及び６：１では、ＭＯＲ００２０８媒介特異的死滅は、１０μｇ／ｍｌの飽和抗体濃度のリツキシマブと同様であった。

低いＥ：Ｔ比でのリツキシマブと比較したＭＯＲ００２０８の特異的死滅の増加は、Ｔｏｌｅｄｏ、ＪＶＭ－２及びＭＥＣ－１細胞における６１回の独立した実験において、３３人の健康なドナーからの新たに単離されたＮＫ細胞で確認された。これらの結果は、より低いＥ：Ｔ比でのＮＫ細胞の連続死滅の増加を示し、ＭＯＲ００２０８が、低いＮＫ細胞数のＤＬＢＣＬ、ＭＣＬ及びＣＬＬ患者における抗腫瘍活性の増加を有することの証拠を提供する。結論として、ＭＯＲ００２０８のＡＤＣＣ活性は、ＮＫ細胞が制限されている条件下で、リツキシマブに対して最も顕著な優位性を示した。したがって、ＭＯＲ００２０８の使用を含む療法は、ベースラインで低いＮＫＣＣを有する患者の標準治療（例えば、リツキシマブ）よりも好ましい。

実施例３：Ｔ細胞及びＮＫ細胞計数
実施例として、末梢Ｔ及びＮＫ細胞計数は、以下の手順に従って行うことができる。
Ｔ細胞は、細胞性免疫において中心的な役割を果たすリンパ球の一種（白血球のサブタイプ）である。それらは、細胞表面上にＴ細胞受容体が存在することによって、Ｂ細胞及びＮＫ細胞などの他のリンパ球と区別することができる。

ナチュラルキラー細胞またはＮＫ細胞は、先天性免疫系に不可欠な細胞傷害性リンパ球の一種である。ＮＫ細胞は、ウイルス感染細胞に迅速な応答を提供し、感染後約３日で作用し、腫瘍形成に応答する。典型的には、免疫細胞は、感染した細胞表面上に提示される主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）を検出し、サイトカイン放出をトリガーし、溶解またはアポトーシスを引き起こす。しかしながら、ＮＫ細胞は、抗体及びＭＨＣの非存在下でストレス細胞を認識する能力を有し、はるかに速い免疫反応を可能にするため、独特である。

材料及び方法
ＴｒｉＴｅｓｔ ＣＤ３ ＦＩＴＣ／ＣＤ１６＋ＣＤ５６ ＰＥ／ＣＤ４５ ＰｅｒＣＰ（ＴｒｕＣＯＵＮＴチューブを含む）、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３４０４０３（米国）、３４２４４２（欧州）。２０μＬ、５０μＬ及び４５０μＬを送達することができるピペッター及びピペットチップ、Ｇｉｌｓｏｎ Ｉｎｃ．ＦＡＣＳ Ｌｙｓｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３４９２０２。
器具：フローサイトメーター、Ｖｏｒｔｅｘ

フローサイトメトリーの背景：
全血を、白血球表面抗原に特異的に結合する蛍光色素標識抗体（ＴｒｉＴＥＳＴ）で染色する。細胞は、レーザービームを通過し、レーザー光を散乱させる。染色された細胞は、蛍光を発する。器具によって検出されたこれらの散乱及び蛍光シグナルは、細胞のサイズ、内部複雑性及び相対的な蛍光強度に関する情報を提供する。ＴｒｉＴＥＳＴ試薬は、蛍光トリガーを用い、ＮＫ細胞及びＴ細胞リンパ球集団の直接蛍光ゲーティングを可能にして、ゲート内の未溶解または有核赤血球の汚染を低減する。

染色：
各患者試料について、ＴｒｕＣＯＵＮＴチューブは、試料識別番号で標識される。２０μＬのＴｒｉＴＥＳＴ ＣＤ３／ＣＤ１６＋ＣＤ５６／ＣＤ４５試薬をチューブの底部にピペットで分注した。５０μＬの十分に混合された抗凝固全血を、チューブの底部にピペットで分注した。室温（２０～２５℃）で保存された抗凝固血液（ＥＤＴＡ）は、抽出後２４時間以内に染色し、染色後６時間以内に分析しなければならない（室温で保管し、光から保護する）。チューブをゆるやかに渦動させて混ぜる。チューブを、暗所において室温（２０～２５℃）で１５分間インキュベートする。４５０μＬ １×ＦＡＣＳ溶解液をチューブに付加する。チューブを渦動させ、暗所において室温（２０～２５℃）で１５分間再びインキュベートする。

ＴｒｕＣＯＵＮＴチューブを使用して、既知の体積の試料をＴｒｕＣＯＵＮＴチューブに直接染色する。チューブ内の凍結乾燥ペレットは溶解し、既知の数の蛍光ビーズを放出する。分析中、試料中の陽性細胞の絶対数（細胞／μＬ）は、細胞事象をビーズ事象と比較することによって決定することができる。

フローサイトメトリー
細胞は、フローサイトメーターで実行する前に、凝集を低減するために完全に（低速で）渦動される。

データ分析
ＣＤ４５対ＳＳＣドットプロットを目視検査する。リンパ球は、低～中程度のＳＳＣを有する明るくコンパクトな細胞集団として現れる。単球（Ｍ）及び顆粒球（Ｇ）は、別個の集団として現れる。分析は、単球及びリンパ球の細胞集団が明確な分離を示した場合に完了する。

最初に、リンパ球を、ＣＤ４５陽性、低ＳＳＣ細胞集団としてゲーティングする。ＣＤ１６／ＣＤ５６対ＣＤ３は、事前に選択される。Ｔ細胞（Ｔ）は、コンパクトで明るいＣＤ３陽性クラスターとして現れるはずである。ＮＫ細胞（ＮＫ）は、コンパクトな明るいＣＤ１６／ＣＤ５６陽性クラスターとして現れるはずである。ゲーティングが完了し、Ｔ細胞及びＮＫ細胞を数えることができる。

ビーズ事象計数は、事前に選択されたゲートなしで、ＣＤ１６／ＣＤ５６対ＣＤ３プロットを使用して行われる。ビーズは、ＰＥ／ＦＩＴＣ二重陽性クラスターとして現れるはずである。

絶対数を算出する
試料中のＴ細胞またはＮＫ細胞の絶対数（血液１μＬ当たりの細胞）は、細胞事象をビーズ事象と比較することによって決定される。ＭｕｌｔｉＳＥＴソフトウェアまたは手動（ＣｅｌｌＱｕｅｓｔまたは他のソフトウェアを使用する）のいずれかのデータ分析を使用することができる。手動計数の場合、陽性の細胞獲得事象の数（＃）を獲得ビーズ事象の数（＃）で割った後、（総ＴｒｕＣＯＵＮＴビーズ数（ロット依存）を５０μＬの全血試料体積で割った数）を乗じる。結果は、マイクロリットル当たりの絶対細胞数である。

Claims (15)

1. 血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体であって、前記患者が、ベースラインで１００ＮＫ細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有する、前記抗ＣＤ１９抗体。
2. 前記抗ＣＤ１９抗体が、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む、請求項１に記載の血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体。
3. 前記抗ＣＤ１９抗体が、配列
   ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の可変重鎖
   及び配列
   ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）の可変軽鎖を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体。
4. 前記抗ＣＤ１９抗体が、配列
   ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）を有する重鎖
   及び配列
   ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）を有する軽鎖を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体。
5. 前記抗ＣＤ１９抗体が、１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体。
6. 前記薬剤が、生物学的薬剤もしくは化学療法剤、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５に記載の血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体。
7. 前記１つ以上の薬剤が、治療用抗体または抗体断片、窒素マスタード、プリン類似体、サリドマイド類似体、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体。
8. 前記１つ以上の薬剤が、リツキシマブ、Ｒ－ＣＨＯＰ、シクロホスファミド、クロラムブシル、ウラムスチン、イホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン、フルダラビン、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、イデラリシブ、デュベリシブ、コパンリシブ、イブルチニブ、ベネトクラクスまたはその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体。
9. 前記血液癌患者が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体。
10. 前記血液癌患者が、非ホジキンリンパ腫を有する、請求項９に記載の血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体。
11. 前記非ホジキンリンパ腫が、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項１０に記載の血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体。
12. 前記非ホジキンリンパ腫が、再発または難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒ－ｒ ＤＬＢＣＬ）である、請求項１１に記載の血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体。
13. 前記抗ＣＤ１９抗体が、以下の特徴：
    （ｉ）無増悪生存期間（ＰＦＳ）、
    （ｉｉ）客観的奏効率（ＯＲＲ）、
    （ｉｉｉ）奏効期間（ＤｏＲ）、
    （ｉｖ）全生存期間（ＯＳ）、
    （ｖ）無憎悪期間（ＴＴＰ）のうちの１つ以上を増加させる、先行請求項のいずれか１項に記載の血液癌患者の治療における使用のための抗ＣＤ１９抗体。
14. 抗ＣＤ１９抗体の治療的投与から利益を得ると予測される血液癌患者の選択方法であって、前記方法が、
    ａ）前記抗ＣＤ１９抗体による治療前に前記患者から得られた血液試料を提供するステップと、
    ｂ）前記末梢ＮＫ細胞数を決定するステップと、
    ｃ）前記患者がベースラインで１００細胞／μｌ以下の末梢ＮＫ細胞数を有することに基づいて、前記患者を選択するステップと、を含む、前記方法。
15. 以下のステップ：
    ｄ）抗ＣＤ１９抗体による前記選択された患者の治療をさらに含む、請求項１４に記載の方法。

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