JP2020522495A - 抗lag−3抗体、pd−1経路阻害剤および免疫療法剤の組み合わせを含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年5月30日出願の米国仮出願62/512,618および2017年6月1日出願の米国仮出願62/513,812に基づく優先権を主張し、これらを引用により全体として本明細書に包含させる。
本発明は、抗LAG−3抗体、PD−1経路阻害剤および免疫療法剤の組み合わせを含む医薬組成物で悪性腫瘍(例えば、進行型固形腫瘍)を処置する方法を提供する。
ヒト癌は多数の遺伝的および後成的変化を保有し、免疫系により認識可能となる可能性のあるネオ抗原を産生する(Sjoblom et al., Science 314(5797):268-274 (2006))。TおよびBリンパ球からなる適応免疫系は、広い能力および多様な腫瘍抗原に応答するための精巧な特異性を備えた強力な抗癌能を有する。さらに、免疫系は、相当な柔軟性および記憶成分を示す。適応免疫系の全ての特質の利用の成功は、全ての癌処置モダリティの中で、免疫療法を独特のものとする。
本発明は、悪性腫瘍を有する対象を処置する方法であって、該対象に治療有効量の(a)LAG−3阻害剤、(b)PD−1経路阻害剤;および(c)免疫療法剤を組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
I. 用語
ここで使用する「患者」は、癌(例えば、黒色腫)を有するあらゆる患者を含む。用語「対象」および「患者」は、ここでは相互交換可能に使用する。
(1)VL、VH、LCおよびCH1ドメインからなるFabフラグメント(パパイン切断によるフラグメント)または類似単価フラグメント;
(2)ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された2つのFabフラグメントを含むF(ab’)2フラグメント(ペプシン切断によるフラグメント)または類似二価フラグメント;
(3)VHおよびCH1ドメインからなるFdフラグメント;
(4)抗体の単一アームのVLおよびVHドメインからなるFvフラグメント、
(5)VHドメインからなる、単一ドメイン抗体(dAb)フラグメント(Ward et al., (1989) Nature 341:544-46);
(6)ヒンジにより連結された2つのVHドメインからなる、二単一ドメイン抗体(デュアル親和性リターゲティング抗体(DART));
(7)デュアル可変ドメイン免疫グロブリン;
(8)単離相補性決定領域(CDR);および
(9)所望により合成リンカーにより接続され得る、2以上の単離CDRの組み合わせ。さらに、Fvフラグメントの2ドメイン、VLおよびVHは別々の遺伝子によりコードされるが、組み換え方法を使用して、VLおよびVH領域が単価分子を形成するように対形成する単一タンパク質鎖として製造されることを可能とする合成リンカーにより、接続され得る(一本鎖Fv(scFv)として知られる;例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426; およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883参照)。このような一本鎖抗体は、抗体の「抗原結合部分」または「抗原結合フラグメント」なる用語に包含されることも意図される。これらの抗体フラグメントは当業者に知られる慣用技法を使用して得られ、フラグメントは、インタクト抗体と同じ方式で、有用性についてスクリーニングされる。抗原結合部分は、組み換えDNA技法またはインタクト免疫グロブリンの酵素もしくは化学切断により製造し得る。
本発明で使用するのに適する抗ヒトLAG−3抗体(またはそれ由来のVH/VLドメイン)は、当分野で周知の方法を使用して産生され得る。あるいは、当分野で認められている抗LAG−3抗体が使用され得る。例えば、教示を引用により本明細書に包含させるUS2011/0150892A1に記載され、モノクローナル抗体25F7(「25F7」および「LAG3.1」としても知られる)と称される抗ヒトLAG−3抗体が使用され得る。使用できる、他の当分野で認められている抗LAG−3抗体は、US2011/007023に記載するIMP731(H5L7BW)、WO2016028672に記載するMK−4280(28G−10)、Journal for ImmunoTherapy of Cancer, (2016) Vol. 4, Supp. Supplement 1 Abstract Number: P195に記載のREGN3767、WO2017/019894に記載のBAP050、IMP−701(LAG−525)、IMP321(Eftilagimod Alpha))、Sym022、TSR−033、MGD013、BI754111、FS118、AVA−017およびGSK2831781を含む。本発明において有用なこれらおよび他の抗LAG−3抗体は、例えば:WO2016/028672、WO2017/106129、WO2017/062888、WO2009/044273、WO2018/069500、WO2016/126858、WO2014/179664、WO2016/200782、WO2015/200119、WO2017/019846、WO2017/198741、WO2017/220555、WO2017/220569、WO2018/071500、WO2017/015560、WO2017/025498、WO2017/087589、WO2017/087901、WO2018/083087、WO2017/149143、WO2017/219995、US2017/0260271、WO2017/086367、WO/2017/086419、WO2018/034227およびWO2014/140180に見ることができる。これら引用文献の各々の内容を、引用により本明細書に包含させる。
本発明で使用するのに適する抗ヒトPD−L1抗体(またはそれ由来のVHおよび/またはVLドメイン)は、当分野で周知の方法を使用して産生され得る。本発明の方法で有用な抗PD−L1抗体の例は、引用により本明細書に包含させる米国特許9,580,507に開示の抗体を含む。米国特許9,580,507に開示の抗PD−L1ヒトモノクローナル抗体は、次の特徴の1以上を示すことが示されている:(a)Biacore biosensor systemを使用する表面プラズモン共鳴により決定して、ヒトPD−L1に1×10−7M以下のKDで結合する;(b)混合リンパ球反応(MLR)アッセイでT細胞増殖を増加させる;(c)MLRアッセイでインターフェロン−γ産生を増加させる;(d)MLRアッセイでIL−2分泌を増加させる;(e)抗体応答を刺激する;および(f)T細胞エフェクター細胞および/または樹状細胞に対するT制御細胞の影響を逆転させる。本発明において有用な抗PD−L1抗体は、ヒトPD−L1に特異的に結合し、先の特徴の少なくとも1つ、好ましくは少なくとも5つを示すモノクローナル抗体を含む。
本発明において使用する「免疫療法剤」および「癌免疫療法薬物」は、宿主免疫系を調節できるあらゆる薬剤、化合物または生物剤を含む。免疫療法剤は免疫チェックポイント阻害剤、免疫チェックポイント増強因子または刺激因子であり得る。ここに記載する免疫療法剤を、1以上のさらなる免疫療法剤(例えば、抗PD−1抗体および抗LAG−3抗体)と組み合わせて使用し得る。
(i)CTLA−4(CD152)アンタゴニスト(例えば、ヤーボイ(登録商標)(イピリムマブ)(米国特許6,984,720);トレメリムマブ(以前はチシリムマブおよびCP−675,206);AGEN−1884;および米国特許6,984,720に開示されている、高親和性でCTLA−4に特異的に結合するATOR−1015(抗OX40および抗CTLA−4二特異性抗体))ヒトモノクローナル抗体。他の抗CTLA−4モノクローナル抗体は、例えば、米国特許5,977,318、6,051,227、6,682,736および7,034,121および国際公開WO2012/122444、WO2007/113648、WO2016/196237およびWO2000/037504に開示されている。
(ii)TIM−3(HAVCR2)アンタゴニスト(例えば、TSR−022およびLY3321367);
(iii)TIGIT(IgおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体)アンタゴニスト(例えば、BMS−986207、OMP−313M32、COM902(CGEN−15137)およびAB154);
(iv)IDO1(インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ1)アンタゴニスト(例えば、インドキシモド(NLG8189、1−メチル−D−TRP)、エパカドスタット(INCB−024360)、KHK2455、PF−06840003(PCT公開WO2016/181348A1)、ピロリジジン−2,5−ジオン誘導体(PCT公開WO2015/173764A1)、ナボキシモド(RG6078、GDC−0919、NLG919)およびBMS−986205(F001287));
(v)KIR(キラー細胞免疫グロブリン様受容体)アンタゴニスト(例えば、リリルマブ(I−7F9、BMS−980615またはIPH2101)およびIPH4102(抗KIR3DL2モノクローナル抗体);
(vi)TDO(トリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼ)アンタゴニスト(例えば、4−(インドール−3−イル)−ピラゾール誘導体(米国特許9,126,984B2および米国公開2016/0263087A1);3−インドール置換誘導体(PCT公開WO2015140717A1、WO2017025868A1、WO2016147144A1)、3−(インドール−3−イル)−ピリジン誘導体(米国公開20150225367A1およびPCT公開WO2015121812A1);
(vii)デュアルIDO/TDOアンタゴニスト(例えば、PCT公開WO2015150097A1、WO2015082499A2、WO2016026772A1、WO2016071283A1、WO2016071293A2およびWO2017007700A1に開示の小分子デュアルIDO/TDO阻害剤);
(viii)CD40アンタゴニスト(例えば、Lineage BMS3h−56(米国特許9,475,879)、ルカツムマブ(HCD122およびCHIR−12.12)、CHIR−5.9およびダセツズマブ(huS2C6、PRO 64553、RG 3636、SGN 14、SGN−40));
(ix)アデノシンA2a受容体(A2aR)アンタゴニスト(例えば、CPI−444、PBF−509、イストラデフィリン(KW−6002)、プレラデナント(SCH420814)、トザデナント(SYN115)、ビパデナント(BIIB014)、HTL−1071、ST1535、SCH412348、SCH442416、SCH58261、ZM241385およびAZD4635(小分子A2aR阻害剤));
(x)VISTA(T細胞活性化のVドメイン免疫グロブリン(Ig)含有抑制因子)アンタゴニスト(例えば、CA−170(抗PD−L1/L2および抗VISTA小分子)およびJNJ−61610588);
(xi)CEACAM1(CD66a)アンタゴニスト(例えば、CM−24(MK−6018));
(xii)CEA(癌胎児性抗原)アンタゴニスト(例えば、セルグツズマブアムナロイキン(RG7813、RO−6895882)、RG7802(RO6958688));
(xiii)CD47アンタゴニスト(例えば、HuF9−G4、CC−90002、TTI−621、ALX148、NI−1701、NI−1801、SRF231およびEffi−DEM);
(xiv)PVRIG(CD122R含有ポリオウイルス受容体関連免疫グロブリンドメイン)アンタゴニスト(例えば、COM701);
(xv)GARP(反復優位型糖タンパク質A)アンタゴニスト(例えば、ARGX−115);
(xvi)STING(IFN遺伝子の刺激因子)アゴニスト(例えば、2’または3’−モノ−フルオロ置換または2’3’−ジ−フルオロ置換混合結合2’,5’−3’,5’環状−ジ−ヌクレオチド(PCT公開WO2017/075477A1);2’−フルオロ置換、ビス−3’,5’環状−ジ−ヌクレオチドおよび2’,2’’−ジF−Rp,Rp,ビス−3’,5’環状−ジ−ヌクレオチド(PCT公開WO2016/145102A1);およびフッ素化環状−ジ−ヌクレオチド(PCT公開WO2016/096174A1);
(xvii)CD20アゴニスト(例えば、リツキサン(登録商標)およびABP 798);
(xviii)CD80アンタゴニスト(例えば、ガリキシマブ(IDEC−114)およびAV 1142742(RhuDex);
(xix)CD86アンタゴニスト;および
(xx)CD96アンタゴニスト
を含む。
(i)CD28アゴニスト(例えば、TGN1412(抗CD28抗体)およびJCAR015(抗CD19−CD28−ゼータ修飾キメラ抗原受容体));
(ii)CD80またはCD86アゴニスト(例えば、CTLA4−Ig融合構築物(CTLA−4−IgG4m、RG2077またはRG1046);オレンシア(登録商標)(アバタセプトまたはBMS−188667);およびMGN1601;
(iii)ICOSまたはICOS−リガンドアゴニスト(例えば、BMS986226、MEDI−570、GSK3359609、JTX−2011およびAMG 570);
(iv)4−1BB(CD137)アゴニスト(例えば、ウレルマブおよびPF−05082566);
(v)OX40(CD134またはTNFRS4)アゴニスト(例えば、タボリキシズマブ(MEDI−0562);ポガリズマブ(MOXR0916、RG7888);GSK3174998;ATOR−1015(抗OX40および抗CTLA−4二特異性抗体);MEDI−6383;MEDI−6469;BMS 986178;PF−04518600;およびGINAKIT細胞(iC9−GD2−CD28−OX40発現Tリンパ球));
(vi)CD27アゴニスト(例えば、バルリルマブ(CDX−1127));
(vii)CD40アゴニスト(例えば、ADC−1013(JNJ−64457107)、RG7876(RO−7009789)、HuCD40−M2;APX005M(EPI−0050)(米国特許9,556,278);Chi Lob7/4(IgG1キメラアゴニストCD40モノクローナル抗体));
(viii)CD70アゴニスト(例えば、ARGX−110);および
(ix)GITRアゴニスト(例えば、BMS−986156、TRX518、GWN323、INCAGN01876およびMEDI1873)
を含む。
ヒト患者への投与に適する医薬組成物は、一般に、例えば、液体担体中、非経腸投与用にまたは静脈内投与用の液体溶液または懸濁液で再構成するのに適するように製剤される。
ここに提供されるのは、抗LAG−3抗体、PD−1経路阻害剤および付加的免疫療法剤の組み合わせを使用する、ヒト患者における固形腫瘍癌(例えば、進行型難治性固形腫瘍)を処置するための医療の方法である。
ここに提供する組み合わせ治療は、悪性腫瘍(例えば、進行型難治性固形腫瘍)を有する対象を処置するための、抗LAG−3抗体、PD−1経路阻害剤および阻害性免疫受容体を遮断する他の免疫療法剤(例えば、天然リガンドへの結合により、細胞毒性活性などの活性を阻害/中和する受容体)の投与を含む。
ヒト患者の悪性腫瘍を処置するための適当な処置プロトコールは、例えば、
(a)配列番号3に示す配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインおよび配列番号5に示す配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含むような抗LAG−3抗体、
(b)配列番号19を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインおよび配列番号21を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含むような抗PD−1抗体、
(c)免疫療法剤
の各々の有効量を患者に投与することを含み、
ここで、該方法は少なくとも一つの投与サイクルを含み、該サイクルは8週間の期間であり、少なくとも一つのサイクルの各々について、抗LAG−3抗体を約1mg、3mg、10mg、20mg、50mg、80mg、100mg、130mg、150mg、180mg、200mg、240mgまたは280mgの一律用量で少なくとも4回投与し、抗PD−1抗体を約50mg、80mg、100mg、130mg、150mg、180mg、200mg、240mgまたは280mgの一律用量で少なくとも4回投与し、そして免疫療法剤を一律用量で少なくとも4回投与する。他の実施態様において、抗LAG−3抗体を0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.25mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kgまたは3mg/kg、5mg/kg、8mg/kgまたは10mg/kg体重の用量で4回投与し、抗PD−1抗体を0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、8mg/kgまたは10mg/kg体重の用量で4回投与し、そして免疫療法剤を一律用量で4回投与する。
ここに開示する方法で処置された患者は、好ましくは癌の少なくとも一つの徴候の改善を経験する。ある実施態様において、改善は、測定可能な腫瘍病変の量および/またはサイズの減少により測定される。他の実施態様において、病変は、胸部x線またはCTまたはMRIフィルムで測定され得る。他の実施態様において、細胞診断または組織診断を使用して、治療に対する応答性を評価できる。
またここに提供されるのは、先の方法における使用に適合した治療有効量で、抗LAG−3抗体(例えば、BMS−986016)、PD−1経路阻害剤(例えば、BMS−936558)、免疫療法剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含むキットである。キットは、所望により、例えば、投与スケジュールを含む指示も含んでよく、実施者(例えば、医師、看護師または患者)がその中に含まれる組成物を、癌(例えば、固形腫瘍)を有する患者に投与することを可能とし得る。キットはシリンジも含んでよい。
(a)配列番号3に示す配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインおよび配列番号5に示す配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含むような抗LAG−3抗体の一用量;
(b)配列番号19を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインおよび配列番号21を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む抗体のようなPD−1経路阻害剤の一用量;
(c)免疫療法剤の一用量;および
(d)ここに記載する方法で抗LAG−3抗体、抗PD−1経路阻害剤および免疫療法剤を使用するための指示
を含む。
ニボルマブ単剤療法対ニボルマブ+BMS 986016(抗LAG−3抗体)+免疫療法剤での悪性腫瘍の処置
ニボルマブ単剤療法と比較して、全生存(OS)が改善されるかを決定するために、ニボルマブ、BMS 986016および免疫療法剤の組み合わせを含む医薬組成物を再発性転移腫瘍の患者で試験する。実験アーム(すなわち、ニボルマブ単剤療法対ニボルマブ+BMS 986016+免疫療法剤組み合わせ治療)間のOSの公式対比較を実施する。
治験デザイン
治験は、進行型疾患について先に処置されていない、ステージIVまたは再発非小細胞肺癌(NSCLC)で、PD−L1陽性または陰性を示す成人(18歳以上)男性および女性対象でのオープンラベル、2アーム、無作為化治験である。
ニボルマブ単剤療法(アームA)
ニボルマブ240mgを、疾患進行、許容されない毒性発現、同意撤回または治験中止まで、2週間毎に各サイクルの1日目に30分かけて静脈内(IV)投与する。最初の治験担当医評価RECIST 1.1規定進行を超える処置は、対象が治験担当医評価で臨床的利益を有し、処置に耐容性であるならば、許容される。投与完了後、対象はフォローアップ相に入る。
ニボルマブ1mg/kgを、疾患進行、許容されない毒性発現、同意撤回または治験中止まで、3週間毎の4サイクルで、BMS 986016 1mg/kgおよび免疫療法剤の30分かけてのIV投与と組み合わせて、30分かけてIV投与する。最初の治験担当医評価RECIST 1.1規定進行を超える処置は、対象が治験担当医評価で臨床的利益を有し、処置にで耐容性であるならば、許容される。投与完了後、対象はフォローアップ相に入る。
処置後フォローアップは、対象の全処置中止の決定時から始まる;これは、任意の継続維持療法を含む。疾患進行以外の理由により処置中止した対象は、進行または何らかのその後の治療の何れか早い方まで、腫瘍評価を続ける(臨床的に実行可能ならば)。対象は、これらの毒性が消散するか、ベースラインに戻るかまたは不可逆性と見なされるまで、薬物関連毒性について追跡する。全ての有害事象を、治験薬の最終投与後最低限100日間報告する。最初の2回のフォローアップ通院完了後、対象を、生存について3か月毎に追跡する。
約1200対象を、4処置群に1:1:1:1比で無作為化する。最終分析を、対照群で257事象が生じた後に実施し、これらの事象は、DMCを支援する非盲検式の独立した統計担当者により追跡される。20%スクリーニング失敗率を仮定して、1200対象の無作為化のためには約1500対象の編入が見込まれ、区分的一定集積率(1〜2か月目は8対象/月、3〜4か月目は40対象/月、5〜6か月目は85対象/月、7〜8か月目は138対象/月、8か月目以降は170対象/月)を仮定して、最終OS分析のための必要死亡数を得るために、約48か月かかる(自然増加について14か月および生存フォローアップについて34か月)。
OSは、この治験の一次エンドポイントである。少なくとも一つの比較でOSの優位性が示されたら、鍵となる二次エンドポイントのゲートキーピング試験法を、統計分析計画に記載するとおり、さらなる治験対対照比較に適用する。鍵となる二次エンドポイントは、BICR評価に基づくPFSおよびORRを含む。
1)PFS(BICR評価に基づく)分析を、3つの治験処置の各々の対対照群を比較するために、全ての無作為化対象において組織検査およびPD−L1状態により層別化した両側ログランク検定を使用して実施する。HRおよび対応する両側(1−調整済みα)%CIを、処置群を単独共変数とし、上記因子により層別化して、Cox比例ハザードモデルを使用して推定する。PFS曲線、95%CIでのPFS中央値および95%CIでの6か月ならびに12か月目のPFS率をカプランマイヤー法を使用して推定する。
2)ORR(BICR評価に基づく)分析を、3つの治験処置の各々対対照群を比較するために、PD−L1状態および組織検査により層別化した両側コクラン・マンテル・ヘンツェル(CMH)検定を使用して実施する。関連オッズ比および(1−調整済みα)%CIも計算する。さらに、ORRおよびそれらの対応する95%正確なCIを、4処置群の各々についてクロッパー・ピアソン法を使用して計算する。
3)治験アーム間のOSの一対比較を、組織検査およびPD−L1状態により層別化した両側ログランク検定を使用して実施する。HRおよび対応する両側(1−調整済みα)%CIを、処置群を単独共変数とし、上記因子により層別化して、Cox比例ハザードモデルを使用して推定する。
PD−L1発現の分析は記述的である。PD−L1発現の分布を、全体的集団に基づき解析する。PD−L1発現と有効性検定値(ORR、OSおよびPFS)の間の相関の可能性を評価する。有意義な相関の兆候があるならば、PD−L1発現を予測的バイオマーカーとしてさらなる評価を実施して、PD−L1発現と処置の相互作用効果を推定することを検討する。
配列番号1 重鎖アミノ酸配列;抗LAG−3 mAb(BMS−986016)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
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Claims (166)
- ヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、治療有効量の
LAG−3阻害剤;
PD−1経路阻害剤;および
免疫療法剤
を投与することを含む、方法。 - LAG−3阻害剤が抗LAG−3抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項1に記載の方法。
- 抗LAG−3抗体が二特異性抗体である、請求項1または2に記載の方法。
- 抗LAG−3抗体またはその抗原結合フラグメントが(a)配列番号7に示す配列を含む重鎖可変領域CDR1;(b)配列番号8に示す配列を含む重鎖可変領域CDR2;(c)配列番号9に示す配列を含む重鎖可変領域CDR3;(d)配列番号10に示す配列を含む軽鎖可変領域CDR1;(e)配列番号11に示す配列を含む軽鎖可変領域CDR2;および(f)配列番号12に示す配列を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、請求項1〜3の何れかに記載の方法。
- 抗LAG−3抗体またはその抗原結合フラグメントがそれぞれ配列番号3および5に示す配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む、請求項1〜4の何れかに記載の方法。
- 抗LAG−3抗体がBMS 986016、MK−4280(28G−10)、REGN3767、GSK2831781、IMP731(H5L7BW)、BAP050、IMP−701(LAG−5250)、IMP321、TSR−033、LAG525、BI 754111またはFS−118である、請求項1〜5の何れかに記載の方法。
- LAG−3阻害剤が可溶性LAG−3ポリペプチドである、請求項1に記載の方法。
- 可溶性LAG−3ポリペプチドが融合ポリペプチドである、請求項7に記載の方法。
- 可溶性LAG−3ポリペプチドがLAG−3細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む、請求項7または8に記載の方法。
- LAG−3細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントが配列番号44に少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の方法。
- 可溶性LAG−3ポリペプチドがさらにFcドメインを含む、請求項7〜10の何れかに記載の方法。
- PD−1経路阻害剤が抗PD−1抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項1〜11の何れかに記載の方法。
- 抗PD−1抗体がペムブロリズマブ(キイトルーダ;MK−3475)、ピディリズマブ(CT−011)、ニボルマブ(オプジーボ;BMS−936558)、PDR001、MEDI0680(AMP−514)、TSR−042、REGN2810、JS001、AMP−224(GSK−2661380)、PF−06801591、BGB−A317、BI 754091またはSHR−1210である、請求項12に記載の方法。
- PD−1経路阻害剤が抗PD−L1抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項1〜11の何れかに記載の方法。
- 抗PD−L1抗体がアテゾリズマブ(テセントリク;RG7446;MPDL3280A;RO5541267)、デュルバルマブ(MEDI4736)、BMS−936559、アベルマブ(バベンチオ)、LY3300054、CX−072(Proclaim−CX−072)、FAZ053、KN035またはMDX−1105である、請求項14に記載の方法。
- PD−1経路阻害剤が小分子薬物である、請求項1〜11の何れかに記載の方法。
- PD−1経路阻害剤がCA−170である、請求項16に記載の方法。
- PD−1経路阻害剤が細胞ベースの治療である、請求項16に記載の方法。
- 細胞ベースの治療がMiHA負荷PD−L1/L2発現抑制樹状細胞ワクチンである、請求項18に記載の方法。
- 細胞ベースの治療が多能性キラーTリンパ球を発現する抗プログラム細胞死タンパク質1抗体、自己PD−1標的化キメラスイッチ受容体修飾Tリンパ球またはPD−1ノックアウト自己Tリンパ球である、請求項19に記載の方法。
- PD−1経路阻害剤が抗PD−L2抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項1〜11の何れかに記載の方法。
- 抗PD−L2抗体がrHIgM12B7である、請求項21に記載の方法。
- PD−1経路阻害剤が可溶性PD−1ポリペプチドである、請求項1〜11の何れかに記載の方法。
- 可溶性PD−1ポリペプチドが融合ポリペプチドである、請求項23に記載の方法。
- 可溶性PD−1ポリペプチドがPD−1細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む、請求項23または24に記載の方法。
- 可溶性PD−1ポリペプチドがPD−1細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む、請求項23〜25の何れかに記載の方法。
- PD−1細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントが配列番号45と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項26に記載の方法。
- 可溶性PD−1ポリペプチドがさらにFcドメインを含む、請求項23〜27の何れかに記載の方法。
- 免疫療法剤がCTLA−4活性のモジュレーター、CD28活性のモジュレーター、CD80活性のモジュレーター、CD86活性のモジュレーター、4−1BB活性のモジュレーター、OX40活性のモジュレーター、KIR活性のモジュレーター、Tim−3活性のモジュレーター、CD27活性のモジュレーター、CD40活性のモジュレーター、GITR活性のモジュレーター、TIGIT活性のモジュレーター、CD20活性のモジュレーター、CD96活性のモジュレーター、IDO1活性のモジュレーター、STING活性のモジュレーター、GARP活性のモジュレーター、A2aR活性のモジュレーター、CEACAM1活性のモジュレーター、CEA活性のモジュレーター、CD47活性のモジュレーター、PVRIG活性のモジュレーター、TDO活性のモジュレーター、VISTA活性のモジュレーター、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子(TNF)ファミリーのメンバーまたは免疫刺激オリゴヌクレオチドである、請求項1〜28の何れかに記載の方法。
- 免疫療法剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項1〜28の何れかに記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤がCTLA−4アンタゴニスト、CD80アンタゴニスト、CD86アンタゴニスト、Tim−3アンタゴニスト、TIGITアンタゴニスト、CD20アンタゴニスト、CD96アンタゴニスト、IDO1アンタゴニスト、STINGアンタゴニスト、GARPアンタゴニスト、CD40アンタゴニスト、A2aRアンタゴニスト、CEACAM1(CD66a)アンタゴニスト、CEAアンタゴニスト、CD47アンタゴニスト、PVRIGアンタゴニスト、TDOアンタゴニスト、VISTAアンタゴニストまたはKIRアンタゴニストである、請求項30に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤がCTLA−4アンタゴニストである、請求項31に記載の方法。
- CTLA−4アンタゴニストが抗CTLA−4抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項32に記載の方法。
- 抗CTLA−4抗体がイピリムマブ(ヤーボイ)、トレメリムマブ(チシリムマブ;CP−675,206)、AGEN−1884またはATOR−1015である、請求項33に記載の方法。
- CTLA−4アンタゴニストが可溶性CTLA−4ポリペプチドである、請求項32に記載の方法。
- 可溶性CTLA−4ポリペプチドがアバタセプト(オレンシア)、ベラタセプト(Nulojix)、RG2077またはRG−1046である、請求項35に記載の方法。
- CTLA−4アンタゴニストが細胞ベースの治療である、請求項32に記載の方法。
- CTLA−4アンタゴニストが抗CTLA4 mAb RNA/GITRL RNAトランスフェクト自己樹状細胞ワクチンまたは抗CTLA−4 mAb RNAトランスフェクト自己樹状細胞ワクチンである、請求項37に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤がKIRアンタゴニストである、請求項31に記載の方法。
- KIRアンタゴニストが抗KIR抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項39に記載の方法。
- 抗KIR抗体がリリルマブ(1−7F9、BMS−986015、IPH 2101)またはIPH4102である、請求項40に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤がTIGITアンタゴニストである、請求項31に記載の方法。
- TIGITアンタゴニストが抗TIGIT抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項42に記載の方法。
- 抗TIGIT抗体がBMS−986207、AB 154、COM902(CGEN−15137)またはOMP−313M32である、請求項43に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤がTim−3アンタゴニストである、請求項31に記載の方法。
- Tim−3アンタゴニストが抗Tim−3抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項45に記載の方法。
- 抗Tim−3抗体がTSR−022またはLY3321367である、請求項46に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤がIDO1アンタゴニストである、請求項31に記載の方法。
- IDO1アンタゴニストがインドキシモド(NLG8189;1−メチル−D−TRP)、エパカドスタット(INCB−024360、INCB−24360)、KHK2455、PF−06840003、ナボキシモド(RG6078、GDC−0919、NLG919)、BMS−986205(F001287)またはピロリジン−2,5−ジオン誘導体である、請求項48に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤がSTINGアンタゴニストである、請求項31に記載の方法。
- STINGアンタゴニストが2’または3’−モノ−フルオロ置換環状−ジ−ヌクレオチド;2’3’−ジ−フルオロ置換混合結合2’,5’−3’,5’環状−ジ−ヌクレオチド;2’−フルオロ置換、ビス−3’,5’環状−ジ−ヌクレオチド;2’,2’’−ジF−Rp,Rp,ビス−3’,5’環状−ジ−ヌクレオチド;またはフッ素化環状−ジ−ヌクレオチドである、請求項50に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤がCD20アンタゴニストである、請求項31に記載の方法。
- CD20アンタゴニストが抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項52に記載の方法。
- 抗CD20抗体がリツキシマブ(リツキサン;IDEC−102;IDEC−C2B8)、ABP 798、オファツムマブまたはオビヌツズマブである、請求項53に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤がCD80アンタゴニストである、請求項31に記載の方法。
- CD80アンタゴニストが抗CD80抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項55に記載の方法。
- 抗CD80抗体がガリキシマブまたはAV 1142742である、請求項56に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤がGARPアンタゴニストである、請求項31に記載の方法。
- GARPアンタゴニストが抗GARP抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項58に記載の方法。
- 抗GARP抗体がARGX−115である、請求項59に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤がCD40アンタゴニストである、請求項31に記載の方法。
- CD40アンタゴニストが抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項61に記載の方法。
- 抗CD40抗体がBMS3h−56、ルカツムマブ(HCD122およびCHIR−12.12)、CHIR−5.9またはダセツズマブ(huS2C6、PRO 64553、RG 3636、SGN 14、SGN−40)である、請求項62に記載の方法。
- CD40アンタゴニストが可溶性CD40リガンド(CD40−L)である、請求項61に記載の方法。
- 可溶性CD40リガンドが融合ポリペプチドである、請求項64に記載の方法。
- 可溶性CD40リガンドがCD40−L/FC2または単量体CD40−Lである、請求項64または65に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤がA2aRアンタゴニストである、請求項31に記載の方法。
- A2aRアンタゴニストが小分子である、請求項67に記載の方法。
- A2aRアンタゴニストがCPI−444、PBF−509、イストラデフィリン(KW−6002)、プレラデナント(SCH420814)、トザデナント(SYN115)、ビパデナント(BIIB014)、HTL−1071、ST1535、SCH412348、SCH442416、SCH58261、ZM241385またはAZD4635である、請求項67または68に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤がCEACAM1アンタゴニストである、請求項31に記載の方法。
- CEACAM1アンタゴニストが抗CEACAM1抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項70に記載の方法。
- 抗CEACAM1抗体がCM−24(MK−6018)である、請求項71に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤がCEAアンタゴニストである、請求項31に記載の方法。
- CEAアンタゴニストが抗CEA抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項73に記載の方法。
- 抗CEA抗体がセルグツズマブアムナロイキン(RG7813、RO−6895882)またはRG7802(RO6958688)である、請求項74に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤がCD47アンタゴニストである、請求項31に記載の方法。
- CD47アンタゴニストが抗CD47抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項76に記載の方法。
- 抗CD47抗体がHuF9−G4、CC−90002、TTI−621、ALX148、NI−1701、NI−1801、SRF231またはEffi−DEMである、請求項77に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤がPVRIGアンタゴニストである、請求項31に記載の方法。
- PVRIGアンタゴニストが抗PVRIG抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項79に記載の方法。
- 抗PVRIG抗体がCOM701(CGEN−15029)である、請求項80に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤がTDOアンタゴニストである、請求項31に記載の方法。
- TDOアンタゴニストが4−(インドール−3−イル)−ピラゾール誘導体、3−インドール置換誘導体または3−(インドール−3−イル)−ピリジン誘導体である、請求項82に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤がデュアルIDOおよびTDOアンタゴニストである、請求項31に記載の方法。
- デュアルIDOおよびTDOアンタゴニストが小分子である、請求項84に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤がVISTAアンタゴニストである、請求項31に記載の方法。
- VISTAアンタゴニストがCA−170またはJNJ−61610588である、請求項86に記載の方法。
- 免疫療法剤が免疫チェックポイント増強因子または刺激因子である、請求項1〜29の何れかに記載の方法。
- 免疫チェックポイント増強因子または刺激因子がCD28アゴニスト、4−1BBアゴニスト、OX40アゴニスト、CD27アゴニスト、CD80アゴニスト、CD86アゴニスト、CD40アゴニスト、ICOSアゴニスト、CD70アゴニストまたはGITRアゴニストである、請求項88に記載の方法。
- 免疫チェックポイント増強因子または刺激因子がOX40アゴニストである、請求項89に記載の方法。
- OX40アゴニストが抗OX40抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項90に記載の方法。
- 抗OX40抗体がタボリキシズマブ(MEDI−0562)、ポガリズマブ(MOXR0916、RG7888)、GSK3174998、ATOR−1015、MEDI−6383、MEDI−6469、BMS 986178、PF−04518600またはRG7888(MOXR0916)である、請求項91に記載の方法。
- OX40アゴニストが細胞ベースの治療である、請求項90に記載の方法。
- OX40アゴニストがGINAKIT細胞である、請求項93に記載の方法。
- 免疫チェックポイント増強因子または刺激因子がCD40アゴニストである、請求項89に記載の方法。
- CD40アゴニストが抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項95に記載の方法。
- 抗CD40抗体がADC−1013(JNJ−64457107)、RG7876(RO−7009789)、HuCD40−M2、APX005M(EPI−0050)またはChi Lob 7/4である、請求項96に記載の方法。
- CD40アゴニストが可溶性CD40リガンド(CD40−L)である、請求項95に記載の方法。
- 可溶性CD40リガンドが融合ポリペプチドである、請求項98に記載の方法。
- 可溶性CD40リガンドが三量体CD40−L(AVREND)である、請求項98または99に記載の方法。
- 免疫チェックポイント増強因子または刺激因子がGITRアゴニストである、請求項89に記載の方法。
- GITRアゴニストが抗GITR抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項101に記載の方法。
- 抗GITR抗体がBMS−986156、TRX518、GWN323、INCAGN01876またはMEDI1873である、請求項102に記載の方法。
- GITRアゴニストが可溶性GITRリガンド(GITRL)である、請求項101に記載の方法。
- 可溶性GITRリガンドが融合ポリペプチドである、請求項104に記載の方法。
- GITRアゴニストが細胞ベースの治療である、請求項101に記載の方法。
- 細胞ベースの治療が抗CTLA4 mAb RNA/GITRL RNAトランスフェクト自己樹状細胞ワクチンまたはGITRL RNAトランスフェクト自己樹状細胞ワクチンである、請求項106に記載の方法。
- 免疫チェックポイント増強因子または刺激因子が4−1BBアゴニストである、請求項89に記載の方法。
- 4−1BBアゴニストが抗4−1BB抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項108に記載の方法。
- 抗4−1BB抗体がウレルマブまたはPF−05082566である、請求項109に記載の方法。
- 免疫チェックポイント増強因子または刺激因子がCD80アゴニストまたはCD86アゴニストである、請求項89に記載の方法。
- CD80アゴニストまたはCD86アゴニストが可溶性CD80またはCD86リガンド(CTLA−4)である、請求項111に記載の方法。
- 可溶性CD80またはCD86リガンドが融合ポリペプチドである、請求項112に記載の方法。
- CD80またはCD86リガンドがCTLA4−Ig(CTLA4−IgG4m、RG2077またはRG1046)またはアバタセプト(オレンシア、BMS−188667)である、請求項112または113に記載の方法。
- CD80アゴニストまたはCD86アゴニストが細胞ベースの治療である、請求項111に記載の方法。
- 細胞ベースの治療がMGN1601である、請求項115に記載の方法。
- 免疫チェックポイント増強因子または刺激因子がCD28アゴニストである、請求項89に記載の方法。
- CD28アゴニストが抗CD28抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項117に記載の方法。
- 抗CD28抗体がTGN1412である、請求項118に記載の方法。
- CD28アゴニストが細胞ベースの治療である、請求項117に記載の方法。
- 細胞ベースの治療がJCAR015(抗CD19−CD28−ゼータ修飾CAR CD3+Tリンパ球);CD28CAR/CD137CAR発現Tリンパ球;同種CD4+記憶Th1様T細胞/微粒子結合抗CD3/抗CD28;抗CD19/CD28/CD3ゼータ CARガンマレトロウイルスベクター形質導入自己Tリンパ球KTE−C19;抗CEA IgCD28TCR形質導入自己Tリンパ球;抗EGFRvIII CAR形質導入同種Tリンパ球;自己CD123CAR−CD28−CD3ゼータ−EGFRt発現Tリンパ球;自己CD171特異的CAR−CD28ゼータ−4−1−BB−EGFRt発現Tリンパ球;自己CD19CAR−CD28−CD3ゼータ−EGFRt発現Tcm富化T細胞;自己PD−1標的化キメラスイッチ受容体修飾Tリンパ球(CD28とキメラ);CD19CAR−CD28−CD3ゼータ−EGFRt発現Tcm富化Tリンパ球;CD19CAR−CD28−CD3ゼータ−EGFRt発現Tn/mem富化Tリンパ球;CD19CAR−CD28ゼータ−4−1BB発現同種Tリンパ球;CD19CAR−CD3ゼータ−4−1BB−CD28発現自己Tリンパ球;CD28CAR/CD137CAR発現Tリンパ球;CD3/CD28共刺激ワクチン刺激自己Tリンパ球;またはiC9−GD2−CD28−OX40発現Tリンパ球である、請求項120に記載の方法。
- 免疫チェックポイント増強因子または刺激因子がCD27アゴニストである、請求項89に記載の方法。
- CD27アゴニストが抗CD27抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項122に記載の方法。
- 抗CD27抗体がバルリルマブ(CDX−1127)である、請求項123に記載の方法。
- 免疫チェックポイント増強因子または刺激因子がCD70アゴニストである、請求項89に記載の方法。
- CD70アゴニストが抗CD70抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項125に記載の方法。
- 抗CD70抗体がARGX−110である、請求項126に記載の方法。
- 免疫チェックポイント増強因子または刺激因子がICOSアゴニストである、請求項89に記載の方法。
- ICOSアゴニストが抗ICOS抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項128に記載の方法。
- 抗ICOS抗体がBMS986226、MEDI−570、GSK3359609またはJTX−2011である、請求項129に記載の方法。
- ICOSアゴニストが可溶性ICOSリガンドである、請求項128に記載の方法。
- 可溶性ICOSリガンドが融合ポリペプチドである、請求項131に記載の方法。
- 可溶性ICOSリガンドがAMG 750である、請求項131または132に記載の方法。
- 免疫療法剤が抗CD73抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項89に記載の方法。
- 抗CD73抗体がMEDI9447である、請求項134に記載の方法。
- 免疫療法剤がTLR9アゴニストである、請求項1〜28の何れかに記載の方法。
- TLR9アゴニストがアガトリモドナトリウムである、請求項136に記載の方法。
- 免疫療法剤がサイトカインである、請求項1〜28の何れかに記載の方法。
- サイトカインがケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカインまたは腫瘍壊死因子ファミリーのメンバーである、請求項138に記載の方法。
- サイトカインがIL−2、IL−15またはインターフェロン−ガンマである、請求項138または139に記載の方法。
- 免疫療法剤がTGF−βアンタゴニストである、請求項1〜28の何れかに記載の方法。
- TGF−βアンタゴニストがフレソリムマブ(GC−1008)、NIS793、IMC−TR1(LY3022859)、ISTH0036、トラベデルセン(AP 12009)、組み換えトランスフォーミング増殖因子−ベータ−2、自己HPV−16/18 E6/E7特異的TGF−ベータ抵抗性Tリンパ球またはTGF−ベータ抵抗性LMP特異的細胞毒性Tリンパ球である、請求項141に記載の方法。
- 免疫療法剤がiNOSアンタゴニストである、請求項1〜28の何れかに記載の方法。
- iNOSアンタゴニストがN−アセチル−システイン(NAC)、アミノグアニジン、L−ニトロアルギニンメチルエステルまたはS,S−1,4−フェニレン−ビス(1,2−エタンジイル)ビス−イソチオ尿素)である、請求項143に記載の方法。
- 免疫療法剤がSHP−1アンタゴニストである、請求項1〜28の何れかに記載の方法。
- 免疫療法剤がCSF1R(コロニー刺激因子1受容体)アンタゴニストである、請求項1〜28の何れかに記載の方法。
- CSF1Rアンタゴニストが抗CSF1R抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項146に記載の方法。
- 抗CSF1R抗体がエマクツヅマブである、請求項147に記載の方法。
- 免疫療法剤がTNFファミリーメンバーのアゴニストである、請求項1〜28の何れかに記載の方法。
- TNFファミリーメンバーのアゴニストがATOR 1016、ABBV−621またはアダリムマブである、請求項149に記載の方法。
- 免疫療法剤がアルデスロイキン、トシリズマブまたはMEDI5083である、請求項1〜28の何れかに記載の方法。
- 免疫療法剤がCD160(NK1)アゴニストである、請求項1〜28の何れかに記載の方法。
- CD160(NK1)アゴニストが抗CD160抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項152に記載の方法。
- 抗CD160抗体がBY55である、請求項152または153に記載の方法。
- LAG−3阻害剤、PD−1経路阻害剤および免疫療法剤が静脈内投与用に製剤される、請求項1〜154の何れかに記載の方法。
- LAG−3阻害剤、PD−1経路阻害剤および免疫療法剤が一製剤に製剤される、請求項1〜155の何れかに記載の方法。
- LAG−3阻害剤、PD−1経路阻害剤および免疫療法剤が別々に製剤される、請求項1〜155の何れかに記載の方法。
- 悪性腫瘍が肝臓癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、乳癌、肺癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児癌、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)新生物、原発性CNSリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌、例えば、多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫/原発性縦隔B細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ系白血病、濾胞性リンパ腫、汎発性大B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆体Bリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、菌状息肉症、未分化大細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫および前駆体Tリンパ芽球性リンパ腫を含む血液系腫瘍およびこれらの何らかの組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜157の何れかに記載の方法。
- 悪性腫瘍が非小細胞肺癌(NSCLC)、ウイルス関連癌関連腫瘍または胃腺癌である、請求項158に記載の方法。
- 悪性腫瘍が黒色腫、胃癌、胃食道接合部癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮細胞癌または腎細胞癌である、請求項1〜157の何れかに記載の方法。
- 腫瘍が肺癌、黒色腫、頭頚部扁平上皮細胞癌、腎臓癌、胃癌または肝細胞癌である、請求項1〜157の何れかに記載の方法。
- 抗LAG−3抗体またはその抗原結合フラグメントおよび免疫療法剤が第一選択処置として投与される、請求項1〜161のいずれかに記載の方法。
- LAG−3阻害剤、PD−1経路阻害剤および免疫療法剤が第二選択処置として投与される、請求項1〜161の何れかに記載の方法。
- 悪性腫瘍が第一選択処置に難治性である、請求項1〜163の何れかに記載の方法。
- 少なくとも一つの付加的治療剤の投与をさらに含む、請求項1〜164の何れかに記載の方法。
- 少なくとも一つの付加的治療剤が化学療法剤である、請求項165に記載の方法。
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