KR20230144099A - 항-pd-1 항체 및 또 다른 항암제의 조합물을 사용한 폐암의 치료 - Google Patents

항-pd-1 항체 및 또 다른 항암제의 조합물을 사용한 폐암의 치료 Download PDF

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KR20230144099A
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데이빗 펠트퀘이트
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 개시내용은 폐암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 (a) 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하고 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분인 항암제; 및 (b) 또 다른 항암제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다. 다른 항암제는 백금-기반 이중 화학요법, EGFR-표적화된 티로신 키나제 억제제, 베바시주맙, 항-세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4) 항체, 또는 관련 기술분야에서 또는 본원에 개시된 폐암을 치료하는데 사용되는 임의의 다른 요법일 수 있다.

Description

항-PD-1 항체 및 또 다른 항암제의 조합물을 사용한 폐암의 치료 {TREATMENT OF LUNG CANCER USING A COMBINATION OF AN ANTI-PD-1 ANTIBODY AND ANOTHER ANTI-CANCER AGENT}
본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 공개물이 저자명 및 날짜, 또는 특허 번호 또는 특허 공개 번호로써 괄호 안에 참조된다. 이들 공개물의 전체 인용은 청구범위 바로 앞의 본 명세서 말미에서 확인할 수 있다. 이들 공개물의 개시내용은 본원에 기재되고 청구된 본 발명의 날짜를 기준으로 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 최신 기술을 보다 충분하게 설명하기 위해 그 전문이 본 출원에 참조로 포함된다. 그러나, 본원에서 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술이라는 것을 인정하는 것으로서 해석되지 않아야 한다.
본 발명은 대상체에게 항-프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 항체인 항암제 및 또 다른 항암제, 예컨대 항-세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4) 항체, 표적화된 티로신 키나제 억제제, 항-VEGF 항체, 또는 백금-기반 이중 화학요법제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
인간 암은 수많은 유전적 및 후성적 변경을 보유하여, 면역계에 의해 잠재적으로 인식가능한 신생항원을 생성한다 (Sjoblom et al., 2006). T 및 B 림프구로 구성된 적응 면역계는 다양한 종양 항원에 반응하는 광범위한 능력 및 정교한 특이성과 함께, 강력한 항암 잠재력을 갖는다. 추가로, 면역계는 상당한 가소성 및 기억 구성요소를 입증한다. 적응 면역계의 모든 이들 속성의 성공적인 활용은 면역요법을 모든 암 치료 양식 중에서 고유하게 만들 것이다.
최근까지, 암 면역요법은 활성화된 이펙터 세포의 입양-전달, 관련 항원에 대한 면역화, 또는 시토카인과 같은 비-특이적 면역-자극제를 제공하는 것에 의해 항종양 면역 반응을 개선시키는 접근법에 실질적인 노력을 집중해 왔다. 그러나 과거 10년간, 특이적 면역 체크포인트 경로 억제제를 개발하기 위한 집중적인 노력은 암을 치료하기 위한 새로운 면역요법적 접근법을 제공하기 시작하였고, 이는 진행성 흑색종 환자를 치료하기 위해 CTLA-4에 결합하고 이를 억제하는 항체 (Ab), 이필리무맙 (예르보이(YERVOY)®)의 개발 (Hodi et al., 2010), 및 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하고 억제성 PD-1/PD-1 리간드 경로를 차단하는 Ab, 예컨대 니볼루맙 및 펨브롤리주맙 (이전의 람브롤리주맙; 문헌 [USAN Council Statement, 2013])의 개발을 포함한다 (Topalian et al., 2012a, b; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Hamid and Carvajal, 2013; McDermott and Atkins, 2013).
PD-1은 활성화된 T 및 B 세포에 의해 발현된 주요 면역 체크포인트 수용체이고, 면역억제를 매개한다. PD-1은 CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1, 및 BTLA를 포함하는 CD28 패밀리 수용체의 구성원이다. PD-1에 대한 2개의 세포 표면 당단백질 리간드, 프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1) 및 프로그램화된 사멸 리간드-2 (PD-L2)가 확인되었고, 이들은 항원-제시 세포뿐만 아니라 많은 인간 암 상에서 발현되고, PD-1에의 결합 시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향 조절하는 것으로 밝혀졌다. PD-1/PD-L1 상호작용의 억제는 전임상 모델에서 강력한 항종양 활성을 매개하고 (미국 특허 번호 8,008,449 및 7,943,743), 암을 치료하기 위한 PD-1/PD-L1 상호작용의 Ab 억제제의 사용이 임상 시험에 들어갔다 (Brahmer et al., 2010; Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Brahmer et al., 2012; Flies et al., 2011; Pardoll, 2012; Hamid and Carvajal, 2013).
니볼루맙 (이전 명칭 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 또는 ONO-4538)은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지함으로써, 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 Ab이다 (미국 특허 번호 8,008,449; Wang et al., 2014). 니볼루맙은 신세포 암종 (신장 선암종, 또는 부신종), 흑색종, 및 비소세포 폐암 (NSCLC)을 포함한 다양한 진행성 고형 종양에서 활성을 나타내었다 (Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Drake et al., 2013; WO 2013/173223).
이필리무맙 (예르보이®)은 CTLA-4가 그의 B7 리간드에 결합하는 것을 차단함으로써, T 세포 활성화를 자극하고 진행성 흑색종 환자에서 전체 생존 (OS)을 개선시키는, 완전 인간 IgG1 모노클로날 Ab이다 (Hodi et al., 2010). 1상 임상 시험에서 니볼루맙 및 이필리무맙을 사용한 공동 요법은 실질적인 비율의 진행성 흑색종 환자에서 신속하고 심도있는 종양 퇴행을 발생시켰고, 이는 어느 하나의 Ab 단독보다 유의하게 더 효과적이었다 (Wolchok et al., 2013; WO 2013/173223). 그러나, 이러한 면역조절 Ab의 조합물이 다른 종양 유형에서도 유사하게 효과적일 것인지 여부는 지금까지 공지되어 있지 않았다.
NSCLC는 미국 및 전세계에서 암 사망의 주요 원인이다 (NCCN 가이드라인즈(NCCN GUIDELINES)®, 2013 - 비소세포폐암). NSCLC는 화학요법에 대해 상대적으로 비감수성이지만, 양호한 수행 상태 (PS)를 갖는 병기 IV 질환을 갖는 환자는 백금 작용제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴), 탁산 작용제 (예를 들어, 파클리탁셀, 알부민-결합 파클리탁셀, 도세탁셀), 비노렐빈, 빈블라스틴, 에토포시드, 페메트렉세드 및 겜시타빈을 포함하는 화학요법 약물, 및 이들 약물의 다양한 조합물에 의한 치료로부터 이익을 얻는다.
특이적 표적화 요법이 또한 진행성 폐암의 치료를 위해 개발되어 왔다. 예를 들어, 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®)은 혈관 내피 성장 인자 A (VEGF-A)를 차단하는 mAb이다. 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA)®)은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 소분자 TKI이다. 크리조티닙 (잘코리(XALKORI)®)은 ALK 및 MET를 표적화하는 소분자 TKI이고, 돌연변이된 ALK 융합 유전자를 보유하는 환자에서 NSCLC를 치료하기 위해 사용된다. 세툭시맙 (에르비툭스(ERBITUX)®)은 EGFR을 표적화하는 mAb이다.
본원에 기재된 바와 같은, 백금-기반 이중 화학요법, TKI 에를로티닙, VEGF-A mAb 베바시주맙, 또는 항-CTLA-4 mAb 이필리무맙과 조합된 니볼루맙의 유의한 항종양 활성이 임상 시험에서 입증된 바 있다.
본 개시내용은 폐암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 (a) PD-1에 특이적으로 결합하고 이를 억제하는 Ab 또는 그의 항원-결합 부분; 및 (b) 백금-기반 이중 화학요법, (c) EGFR-표적화된 TKI, 또는 (d) CTLA-4에 특이적으로 결합하고 이를 억제하는 Ab 또는 그의 항원-결합 부분의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포폐암 (NSCLC)이다. 본원에 개시된 치료 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, 항-PD-1 Ab는 니볼루맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 Ab는 펨브롤리주맙이다. 본원에 개시된 치료 방법 중 임의의 것의 특정의 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 Ab는 이필리무맙이다. 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 Ab는 트레멜리무맙이다.
특정 실시양태에서, 상기 대상체는 폐암에 대해 사전-치료를 받은 적이 있다. 다른 실시양태에서, 폐암은 진행성, 전이성 및/또는 불응성 암이다. 일부 실시양태에서, Ab 또는 그의 항원-결합 부분 및 다른 항암제의 조합물의 투여는 상기 대상체에서 지속적인 임상 반응을 유도한다.
본 개시내용은 또한, (a) PD-1 수용체에 특이적으로 결합하고 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분인 항암제 0.1 내지 10 mg/kg 체중의 범위의 투여량; (b) (i) 백금-기반 이중 화학요법; (ii) EGFR-표적화된 티로신 키나제 억제제; (iii) 베바시주맙; 또는 (iv) CTLA-4에 특이적으로 결합하고 이를 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분 0.1 내지 10 mg/kg 체중의 범위의 투여량인 또 다른 항암제 투여량; 및 (c) 대상체를 치료하기 위해 항-PD-1 항체 및 다른 항암제를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 폐암을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 예로부터 명백할 것이지만, 이는 제한하는 것으로서 해석되지 않아야 한다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 과학 잡지, 신문 보고, 진뱅크 등록물, 특허 및 특허 출원을 포함한, 인용된 모든 참고문헌의 내용은 본 출원에 명백하게 참조로 포함된다.
도 1은 CA209-012 연구 설계: 백금-기반 이중 화학요법과 조합된 니볼루맙을 보여준다.
도 2는 니볼루맙 플러스 백금-기반 화학요법으로 치료된 NSCLC 환자에서의 치료 부문에 의한 OR의 특징을 보여준다.
도 3은 니볼루맙 플러스 백금-기반 화학요법으로 치료된 NSCLC 환자에서의 기준선으로부터 표적 병변에서의 퍼센트 변화를 보여준다.
도 4는 니볼루맙 플러스 백금-기반 화학요법으로 치료된 NSCLC 환자에서의 기준선으로부터 표적 병변 종양 부담에서의 최상의 퍼센트 변화를 보여준다.
도 5는 니볼루맙 플러스 백금-기반 화학요법으로 치료된 NSCLC 환자에서의 PFS 및 OS를 보여준다.
도 6은 CA209-012 연구 설계: 에를로티닙과 조합된 니볼루맙을 보여준다.
도 7은 니볼루맙 플러스 에를로티닙으로 치료된 NSCLC 환자에서의 OR의 특징을 보여준다.
도 8은 니볼루맙 플러스 에를로티닙으로 치료된 NSCLC 환자에서의 표적 병변 종양 부담에서의 퍼센트 변화를 보여준다. a) 기준선으로부터 병변 종양 부담에서의 퍼센트 변화; b) 기준선으로부터 표적 병변 종양 부담에서의 최상의 퍼센트 변화.
도 9는 니볼루맙 플러스 에를로티닙으로 치료된 NSCLC 환자에서의 PFS 및 OS를 보여준다. mPFS= 중앙 PFS. mOS= 중앙 OS
도 10은 CA209-012 연구 설계를 보여준다: 이필리무맙과 조합된 니볼루맙.
도 11은 니볼루맙 플러스 이필리무맙으로 치료된 NSCLC 환자에서의 치료 부문에 의한 OR의 특징을 보여준다.
도 12는 니볼루맙 플러스 이필리무맙으로 치료된 NSCLC 환자에서의 기준선으로부터 표적 병변 종양 부담에서의 최상의 퍼센트 변화를 보여준다.
도 13은 니볼루맙 플러스 이필리무맙으로 치료된 NSCLC 환자에서의 기준선으로부터 표적 병변에서의 퍼센트 변화를 보여준다.
도 14는 니볼루맙 플러스 이필리무맙으로 치료된 NSCLC 환자에서의 PFS 및 OS를 보여준다.
도 15는 니볼루맙 플러스 이필리무맙으로 치료된 NSCLC 환자에서의 PD-L1 상태에 의한 반응을 보여준다: a) 기준선으로부터 표적 병변 종양 부담에서의 최상의 퍼센트 변화 및 b) PFS.
도 16은 NSCLC 환자에서의 니볼루맙 용량에 의한 OS를 보여준다.
도 17은 NSCLC 환자에서의 조직학에 의한 OS를 보여준다.
도 18은 니볼루맙으로 치료된 NSCLC를 갖는 환자에서의 조직학에 의한 반응의 특징을 보여준다.
도 19는 EGFR 및 KRAS 돌연변이 상태에 의한 표적 병변 종양 부담에서의 최상의 변화를 보여준다.
도 20은 종양 PD-L1 발현에 의한 표적 병변 종양 부담에서의 최상의 변화를 보여준다.
도 21은 NSCLC를 갖는 환자에서의 종양 PD-L1 발현에 의한 PFS를 보여준다.
도 22는 NSCLC를 갖는 환자에서의 종양 PD-L1 발현에 의한 OS를 보여준다.
도 23은 화학요법-나이브 병기 IV 또는 재발성 비소세포폐암 (NSCLC)을 갖는 대상체에서의 니볼루맙 대 백금-기반 이중 화학요법 및 니볼루맙 플러스 이필리무맙 대 백금-기반 이중 화학요법의 개방-표지, 무작위 3상 시험을 위한 연구 설계 개략도를 보여준다.
본 발명은 폐암 환자에게 항-PD-1 Ab 및 또 다른 항암제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
용어
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어를 먼저 정의한다. 본원에서 달리 명확하게 제공된 경우를 제외하고는, 본 출원에 사용된 바와 같은 다음 용어들 각각은 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의가 본 출원 전반에 걸쳐 제시된다.
"투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여, 치료제를 포함하는 조성물을 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 항-PD-1 Ab를 위한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 투여 경로를 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 경장 및 국소 투여 이외의, 통상적으로 주사에 의한 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. TKI는 전형적으로 비-비경구 경로를 통해, 일부 실시양태에서는 경구로 투여된다. 다른 비-비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질내, 직장, 설하 또는 국소 경로를 포함한다. 투여는 또한, 예를 들어 1회, 복수 회, 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "유해 사건" (AE)은 의학적 치료의 사용과 연관된 임의의 불리하고 일반적으로 의도하지 않거나 또는 바람직하지 않은 징후 (비정상적 실험실 발견 포함), 증상 또는 질환이다. 예를 들어, 유해 사건은 치료에 반응하여 면역계를 활성화시키는 것 또는 면역계 세포 (예를 들어, T 세포)를 확장시키는 것과 연관될 수 있다. 의학적 치료는 1종 이상의 연관된 AE를 가질 수 있고, 각 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다. "유해 사건을 변경시킬" 수 있는 방법에 대한 언급은 상이한 치료 요법의 사용과 연관된 1종 이상의 AE의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키는 치료 요법을 의미한다.
"항체" (Ab)는, 비제한적으로, 항원에 특이적으로 결합하는 당단백질 이뮤노글로불린을 포함할 것이며, 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L), 또는 그의 항원-결합 부분을 포함한다. 각 H 쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인, CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 명명된, 보다 보존된 영역이 사이에 배치된, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 명명된 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함하며, 이들은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 다음 순서로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. Ab의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함한, 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
이뮤노글로불린은 IgA, 분비성 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 통상적으로 공지된 이소형 중 임의의 것으로부터 유래될 수 있다. IgG 하위부류는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩된 Ab 부류 또는 하위부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 용어 "항체"는, 예로서 자연 발생 및 비-자연 발생 Ab 둘 다; 모노클로날 및 폴리클로날 Ab; 키메라 및 인간화 Ab; 인간 또는 비인간 Ab; 완전 합성 Ab; 및 단일 쇄 Ab를 포함한다. 비인간 Ab는 인간에서의 그의 면역원성을 감소시키기 위해 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 명확히 언급되지 않고, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 상기 언급된 이뮤노글로불린 중 임의의 것의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 부분을 포함하고, 1가 및 2가 단편 또는 부분, 및 단일 쇄 Ab를 포함한다.
"단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 Ab가 실질적으로 없는 Ab를 지칭한다 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 Ab는 PD-1 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 Ab가 실질적으로 없다). 그러나, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 Ab는 다른 항원, 예컨대 상이한 종으로부터의 PD-1 분자에 대해 교차-반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 Ab는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "모노클로날 항체" ("mAb")는 단일 분자 조성의 Ab 분자, 즉 그의 1차 서열이 본질적으로 동일하고 특정한 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타내는 Ab 분자의 비-자연 발생 제제를 지칭한다. mAb는 단리된 Ab의 한 예이다. MAb는 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 기술에 의해 생성될 수 있다.
"인간" 항체 (HuMAb)는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 Ab를 지칭한다. 더욱이, Ab가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역도 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 발명의 인간 Ab는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열을 인간 프레임워크 서열에 그라프팅한 Ab를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 용어 "인간" Ab 및 "완전 인간" Ab는 동의어로 사용된다.
"인간화 항체"는 비인간 Ab의 CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 Ab를 지칭한다. 인간화 형태의 Ab의 한 실시양태에서, CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 대체되는 반면에, 1개 이상의 CDR 영역 내의 일부, 대부분 또는 모두의 아미노산은 변화되지 않는다. 아미노산의 적은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은 이들이 특정한 항원에 결합할 수 있는 Ab의 능력을 제거하지 않는 한 허용가능하다. "인간화" Ab는 원래의 Ab와 유사한 항원 특이성을 보유한다.
"키메라 항체"는 가변 영역이 하나의 종으로부터 유래되고, 불변 영역이 또 다른 종으로부터 유래된 Ab, 예컨대 가변 영역이 마우스 Ab로부터 유래되고, 불변 영역이 인간 Ab로부터 유래된 Ab를 지칭한다.
"항-항원" Ab는 항원에 특이적으로 결합하는 Ab를 지칭한다. 예를 들어, 항-PD-1 Ab는 PD-1에 특이적으로 결합하고, 항-CTLA-4 Ab는 CTLA-4에 특이적으로 결합한다.
Ab의 "항원-결합 부분" ("항원-결합 단편"으로도 불림)은 전체 Ab에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유하는 Ab의 1개 이상의 단편을 지칭한다.
"암"은 신체 내에서 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 넓은 군을 지칭한다. 비조절된 세포 분열 및 성장은 이웃 조직을 침범하는 악성 종양의 형성을 야기하고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이될 수도 있다.
"세포독성 T-림프구 항원-4" (CTLA-4)는 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. CTLA-4는 생체내 T 세포 상에서 독점적으로 발현되고, 2개의 리간드, CD80 및 CD86 (각각 B7-1 및 B7-2로도 불림)에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "CTLA-4"는 인간 CTLA-4 (hCTLA-4), hCTLA-4의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hCTLA-4와 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hCTLA-4 서열은 진뱅크 수탁 번호 AAB59385 하에 찾을 수 있다.
용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도하거나, 개선시키거나, 억제하거나 또는 달리 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의해, 질환을 앓고 있거나, 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환의 재발로 인해 고통받을 위험이 있는 대상체의 치료를 지칭한다. 대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 연관된 증상, 합병증 또는 상태, 또는 생화학적 적응증의 개시, 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 경감시키거나, 완화시키거나, 억제하거나, 느리게 하거나 또는 방지시키는 것을 목적으로 대상체에 대해 수행된 임의의 유형의 개입 또는 과정, 또는 대상체에의 활성제의 투여를 지칭한다.
"프로그램화된 사멸-1 (PD-1)"은 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. PD-1은 생체 내에서 이전에 활성화된 T 세포 상에서 우세하게 발현되고, 2개의 리간드, PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "PD-1"은 인간 PD-1 (hPD-1), hPD-1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전 hPD-1 서열은 진뱅크 수탁 번호 U64863 하에 찾을 수 있다.
"프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1)"은 PD-1에의 결합 시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는, PD-1에 대한 2개의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다 (다른 것은 PD-L2임). 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전 hPD-L1 서열은 진뱅크 수탁 번호 Q9NZQ7 하에 찾을 수 있다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 및 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니 피그를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
"치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"의 약물 또는 치료제는 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, 질환 증상의 중증도 감소, 질환 증상이 없는 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증된, 질환의 개시에 대해 대상체를 보호하거나 또는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진시킬 수 있는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하게 하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
예로서, "항암제"는 대상체에서 암 퇴행을 촉진하거나 또는 추가로 종양 성장을 방지한다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량의 약물은 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는"은 유효량의 약물을 단독으로 또는 항신생물제와 조합하여 투여하는 것이 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 1개의 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 증상이 없는 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지를 발생시킨다는 것을 의미한다. 또한, 치료와 관련한 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성과 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진할 수 있는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물의 투여로부터 발생되는, 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성 또는 다른 유해 생리학적 효과 (유해 효과)의 수준을 지칭한다.
종양의 치료에 대한 예로서, 치료 유효량의 항암제는 비치료 대상체에 비해 세포 성장 또는 종양 성장을 적어도 약 20%, 적어도 약 40%, 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 80% 억제할 수 있다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 적어도 약 40일, 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰 및 지속될 수 있다. 이들 치료적 유효성의 궁극적인 측정에도 불구하고, 면역요법 약물을 평가하는 것은 또한, "면역-관련" 반응 패턴을 감안해야 한다.
"면역-관련" 반응 패턴은 암-특이적 면역 반응을 유도하거나 또는 천연 면역 과정을 변형시킴으로써 항종양 효과를 생성하는 면역요법제로 치료받은 암 환자에서 종종 관찰되는 임상 반응 패턴을 지칭한다. 이러한 반응 패턴은 전통적인 화학요법제를 평가하는데 있어서 질환 진행으로서 분류될 것이고 약물 실패와 동의어가 될 것인, 종양 부담에서의 초기 증가 또는 새로운 병변의 출현에 이은 유익한 치료 효과를 특징으로 한다. 따라서, 면역요법제의 적절한 평가는 표적 질환에 대한 이들 작용제의 효과를 장기간 모니터링하는 것을 요구할 수 있다.
약물의 치료 유효량은 "예방 유효량"을 포함하고, 이는 암 발생 위험이 있는 대상체 (예를 들어, 전-악성 상태를 갖는 대상체) 또는 암 재발로 인해 고통받을 위험이 있는 대상체에게 단독으로 또는 항신생물제와 조합하여 투여하는 경우에, 암의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양이다. 특정 실시양태에서, 예방 유효량은 암의 발생 또는 재발을 전적으로 방지한다. 암의 발생 또는 재발을 "억제하는" 것은 암의 발생 또는 재발 가능성을 경감시키거나, 또는 암의 발생 또는 재발을 전적으로 방지하는 것을 의미한다.
대안 (예를 들어, "또는")의 사용은 대안 중 하나, 둘 다 또는 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 본원에 사용된 바와 같은 "단수" 형태는 임의의 언급되거나 나열된 성분 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값 또는 조성에 대해 허용되는 오차 범위 내에 있는 값 또는 조성을 지칭하고, 이는 부분적으로, 이러한 값 또는 조성이 측정되고 결정되는 방식, 즉 측정 시스템의 한계에 좌우될 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야에서 실시할 때마다 1 또는 1 초과의 표준 편차 내에 있다는 것을 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 10% 또는 20% 이하의 범위 (즉, ±10% 또는 ±20%)를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 3mg은 2.7 mg과 3.3 mg 사이의 임의의 수 (10%의 경우) 또는 2.4 mg과 3.6 mg 사이의 임의의 수 (20%의 경우)를 포함할 수 있다. 더욱이, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 상기 용어가 값의 한 자릿수 이하 또는 5-배 이하를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 본 출원 및 청구범위에 제공되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 그 특정한 값 또는 조성에 대해 허용되는 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "1주에 약 1회"는 대략적인 수를 의미하고, "1주에 약 1회"는 7일 ± 2일마다, 즉 5일마다 내지 9일마다를 포함할 수 있다. 따라서 "1주에 1회"의 투여 빈도는 5일마다, 6일마다, 7일마다, 8일마다, 또는 9일마다일 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절한 경우에 그의 분획 (예컨대, 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 다양한 측면이 하기 서브섹션에서 추가로 상세하게 기재된다.
항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체
PD-1에 고친화도로 특이적으로 결합하는 HuMAb가 미국 특허 번호 8,008,449에 개시되어 있다. 다른 항-PD-1 mAb가, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493에 기재되어 있다. 미국 특허 번호 8,008,449에 개시된 각각의 항-PD-1 HuMAb는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어(Biacore) 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된 바와 같은, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합함; (b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않음; (c) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (e) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합함; (g) PD-1에 대한 PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 억제함; (h) 항원-특이적 기억 반응을 자극함; (i) Ab 반응을 자극함; 및 (j) 생체 내에서 종양 세포 성장을 억제함. 본 발명에서 이용가능한 항-PD-1 Ab는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 실시양태에서 적어도 5개를 나타내는 mAb를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 Ab는 니볼루맙이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 Ab는 펨브롤리주맙이다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 Ab는 니볼루맙이다. 니볼루맙 ("옵디보(OPDIVO)®"로도 공지됨; 이전 명칭 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 또는 ONO-4538)은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지함으로써, 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는, 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 Ab이다 (미국 특허 번호 8,008,449; Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56).
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 Ab는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙 ("키트루다(KEYTRUDA)®", 람브롤리주맙, 및 MK-3475로도 공지됨)은 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1)에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 항체이다. 펨브롤리주맙은, 예를 들어 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재되어 있고; 또한, http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (마지막 접근: 2014년 12월 14일)를 참조한다. 펨브롤리주맙은 재발성 또는 불응성 흑색종의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 Ab는 모노클로날 항체인 MEDI0608 (이전의 AMP-514)이다. MEDI0608은, 예를 들어 미국 특허 번호 8,609,089B2 또는 http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047 (마지막 접근: 2014년 12월 14일)에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간화 모노클로날 항체인 피딜리주맙 (CT-011)이다. 피딜리주맙은 미국 특허 번호 8,686,119 B2 또는 WO 2013/014668 A1에 기재되어 있다.
개시된 방법에 이용가능한 항-PD-1 Ab는 또한, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하는 단리된 Ab를 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105; WO 2013/173223 참조). 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁할 수 있는 Ab의 능력은 이들 Ab가 상기 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고, 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 Ab의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 Ab는 그의 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 대한 결합에 의해 니볼루맙과 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 Ab는 표준 PD-1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 니볼루맙과 교차-경쟁할 수 있는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인할 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 실시양태에서, 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하거나, 또는 니볼루맙과 인간 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 결합하는 Ab는 mAb이다. 인간 대상체에게 투여하는 경우에, 이들 교차-경쟁 Ab는 키메라 Ab, 또는 인간화 또는 인간 Ab이다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 mAb는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
개시된 발명의 방법에 이용가능한 항-PD-1 Ab는 또한, 상기 Ab의 항원-결합 부분을 포함한다. Ab의 항원-결합 기능이 전장 Ab의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증된 바 있다. Ab의 용어 "항원-결합 부분" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 및 (iv) Ab의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편을 포함한다.
개시된 방법 또는 조성물에 사용하기에 적합한 항-PD-1 Ab는 높은 특이성 및 친화도로 PD-1에 결합하고, PD-L1 및 또는 PD-L2의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 Ab이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 임의의 것에서, 항-PD-1 "항체"는 PD-1 수용체에 결합하고, 리간드 결합 억제 및 면역계 상향조절에서 전체 Ab와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 Ab 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 Ab 또는 그의 항원-결합 부분은 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 Ab 또는 그의 부분이다. 특정 실시양태에서, Ab는 인간화 Ab이다. 다른 실시양태에서, Ab는 인간 Ab이다. IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소형의 Ab가 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 Ab 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 것인 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 항-PD-1 Ab 또는 그의 항원-결합 부분의 IgG4 중쇄 불변 영역의 서열은 힌지 영역의 세린 잔기가 IgG1 이소형 항체의 상응하는 위치에서 정상적으로 발견되는 프롤린 잔기로 대체된 S228P 돌연변이를 함유한다. 니볼루맙에 존재하는 이러한 돌연변이는 내인성 IgG4 항체와의 Fab 아암 교환을 방지하고, 야생형 IgG4 항체와 회합된 Fc 수용체를 활성화하는 것에 대해 낮은 친화도를 보유한다 (Wang et al., 2014). 다른 실시양태에서, Ab는 인간 카파 또는 람다 불변 영역인 경쇄 불변 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 Ab 또는 그의 항원-결합 부분은 mAb 또는 그의 항원-결합 부분이다. 항-PD-1 Ab의 투여를 포함하는 본원에 기재된 치료 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, 항-PD-1 Ab는 니볼루맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 Ab는 펨브롤리주맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 Ab는 미국 특허 번호 8,008,449에 기재된 인간 항체 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 및 5F4로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 Ab는 MEDI0608 (이전의 AMP-514), AMP-224, 또는 피딜리주맙 (CT-011)이다.
특정 실시양태에서, 방법에 사용되는 항-PD-1 항체는 또 다른 PD-1 또는 항-PD-L1 길항제로 대체될 수 있다. 예를 들어, 항-PD-L1 항체는 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 방지함으로써 PD-1의 신호전달 경로에 대해 유사한 효과를 발휘하기 때문에, 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 방법에서 항-PD-1 항체의 사용을 대체할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 폐암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 (a) 프로그램화된 사멸-리간드1 (PD-L1) 수용체에 특이적으로 결합하고 PD-L1 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분 (항-PD-L1 항체)인 항암제; 및 (b) 또 다른 항암제 (예를 들어, 백금-기반 이중 화학요법, 항-VEGF 항체, EGFR-표적화된 TKI, 또는 항-CTLA4 항체)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 Ab는 BMS-936559 (이전의 12A4 또는 MDX-1105) (예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743; WO 2013/173223 참조)이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 Ab는 MPDL3280A (RG7446으로도 공지됨) (예를 들어, Herbst; 미국 특허 번호 8,217,149 참조), MEDI4736 (두르발루맙으로도 공지됨; Khleif, 2013, 미국 특허 번호 8,779,108 또는 US 2014/0356353 참조, 2014년 5월 6일 출원), 또는 MSB0010718C (아벨루맙으로도 불림; US 2014/0341917 참조)이다.
항-CTLA-4 항체
본 발명의 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 결합하여 CTLA-4와 인간 B7 수용체의 상호작용을 방해한다. CTLA-4와 B7의 상호작용은 CTLA-4 수용체를 보유하는 T-세포의 불활성화를 초래하는 신호를 전달하기 때문에, 상기 상호작용을 방해하는 것은 이러한 T 세포의 활성화를 효과적으로 유도하거나, 증진시키거나 또는 연장시킴으로써, 면역 반응을 유도하거나, 증진시키거나 또는 연장시킨다.
CTLA-4에 고친화도로 특이적으로 결합하는 HuMAb가 미국 특허 번호 6,984,720 및 7,605,238에 개시되어 있다. 다른 항-PD-1 mAb가, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,977,318, 6,051,227, 6,682,736, 및 7,034,121에 기재되어 있다. 미국 특허 번호 6,984,720 및 7,605,238에 개시된 항-PD-1 HuMAb는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 분석에 의해 결정된 바와 같은, 적어도 약 107 M-1, 또는 약 109 M-1, 또는 약 1010 M-1 내지 1011 M-1 또는 그 초과의 평형 회합 상수 (Ka)에 의해 반영되는 결합 친화도로 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합함; (b) 적어도 약 103, 약 104, 또는 약 105 m-1 s-1의 동역학적 회합 상수 (ka); (c) 적어도 약 103, 약 104, 또는 약 105 m-1 s-1의 동역학적 해리 상수 (kd); 및 (d) B7-1 (CD80) 및 B7-2 (CD86)에 대한 CTLA-4의 결합의 억제. 본 발명에 이용가능한 항-CTLA-4 Ab는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고, 상기 특징 중 적어도 1개, 및 한 실시양태에서 적어도 3개를 나타내는 mAb를 포함한다. 예시적인 임상 항-CTLA-4 Ab는 미국 특허 번호 6,984,720에 개시된 바와 같은 인간 mAb 10D1 (현재 이필리무맙으로서 공지되고 예르보이®로서 시판됨)이다. 이필리무맙은 본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 항-CTLA-4 Ab이다. 본 방법에서 이용가능한 또 다른 항-CTLA-4 Ab는 트레멜리무맙이다.
예시적인 임상 항-CTLA-4 Ab는 미국 특허 번호 6,984,720에 개시된 바와 같은 인간 mAb 10D1 (현재 이필리무맙으로서 공지되고 예르보이®로서 시판됨)이다. 이필리무맙은 본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 항-CTLA-4 Ab이다. 이필리무맙은 CTLA-4가 그의 B7 리간드에 결합하는 것을 차단함으로써, T 세포 활성화를 자극하고 진행성 흑색종 환자의 전체 생존 (OS)을 개선시키는, 완전 인간 IgG1 모노클로날 Ab이다.
본 방법에 유용한 또 다른 항-CTLA-4 Ab는 트레멜리무맙 (CP-675,206으로도 공지됨)이다. 트레멜리무맙은 인간 IgG2 모노클로날 항-CTLA-4 항체이다. 트레멜리무맙은 WO/2012/122444, 미국 공개 번호 2012/263677, 또는 WO 공개 번호 2007/113648 A2에 기재되어 있다.
개시된 방법에 이용가능한 항-CTLA-4 Ab는 또한, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하거나 또는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 인간 CTLA-4의 동일한 에피토프 영역에 결합하는 단리된 Ab를 포함한다. 특정 실시양태에서, 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하거나, 또는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 인간 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 결합하는 Ab는 인간 IgG1 이소형의 중쇄를 포함하는 Ab이다. 인간 대상체에게 투여하는 경우에, 이들 교차-경쟁 Ab는 키메라 Ab, 또는 인간화 또는 인간 Ab이다. 이용가능한 항-CTLA-4 Ab는 또한, 상기 Ab의 항원-결합 부분, 예컨대 Fab, F(ab')2, Fd 또는 Fv 단편을 포함한다.
항-VEGF 항체
혈관 내피 성장 인자 ("VEGF")는 내피 세포-특이적 미토겐 및 혈관신생의 유도인자이다. VEGF는 혈관신생 및 종양 성장 및 발달에서 현저한 역할을 갖는다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 항-PD1 항체는 항-VEGF 길항제와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-VEGF 길항제는 항-VEGF 항체, 그의 항원 결합 분자 또는 단편이다. 특정 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 (미국 특허 번호 7,169,901에 기재됨), 또는 라니비주맙 (미국 특허 번호 7,297,334), VGX-100 (미국 특허 번호 7,423,125), r84 (미국 특허 번호 8,034,905), 아플리베르셉트 (미국 특허 번호 5,952,199), IMC-18F1 (미국 특허 번호 7,972,596), IMC-1C11 (PCT/US2000/02180), 및 라무시루맙 (미국 특허 번호 7,498,414)을 포함하는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 VEGF 항체이다.
화학요법 및 백금-기반 화학요법
일부 실시양태에서, 항-PD1 항체는 관련 기술분야에 공지된 임의의 화학요법과 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학요법은 백금 기반-화학요법이다. 백금-기반 화학요법은 백금의 배위 착물이다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 화학요법은 백금-이중 화학요법이다. 한 실시양태에서, 화학요법은 특정한 적응증에 대해 승인된 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학요법은 본원에 개시된 임의의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 화학요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴, 리포플라틴 또는 그의 조합물이다. 특정 실시양태에서, 백금-기반 화학요법은 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 백금-기반 화학요법이다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 뉴클레오티드 유사체 겜시타빈이다. 한 실시양태에서, 화학요법은 폴레이트 항대사물이다. 한 실시양태에서, 폴레이트 항대사물은 페메트렉세드이다. 특정 실시양태에서 화학요법은 탁산이다. 다른 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 화학요법이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1종, 적어도 2종 또는 그 초과의 화학요법제가 항-PD1 항체와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD1 항체는 겜시타빈 및 시스플라틴과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD1 항체는 페메트렉세드 및 시스플라틴과 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-PD1 항체는 겜시타빈 및 페메트렉세드와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD1 항체는 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, 항-CTLA4 항체는 추가적으로 투여된다.
티로신 키나제 억제제
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 티로신 키나제 억제제와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 티로신 키나제 억제제는 관련 기술분야에 공지된 게피티닙, 에를로티닙, 그의 조합물 또는 임의의 다른 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 티로신 키나제 억제제는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 대해 작용한다. 한 실시양태에서, 항-CTLA4 항체는 추가적으로 투여된다.
폐암에 대한 표준 관리 요법
상이한 유형의 암에 대한 표준 관리 요법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 내에 있는 21개 주요 암 센터의 동맹인 국립 종합 암 네트워크 (NCCN)는 광범위한 암에 대한 표준 관리 치료에 관한 상세한 최신 정보를 제공하는 NCCN 종양학 임상 진료 지침 (NCCN 가이드라인즈®)을 공표하였다 (문헌 [NCCN GUIDELINES®, 2014] 참조).
NSCLC는 미국 및 전세계에서 암 사망의 주요 원인이고, 이는 유방암, 결장암 및 전립선암을 합한 것을 초과한다. 미국에서, 추정 228,190건의 새로운 사례의 폐 및 기관지 환자가 미국에서 진단될 것이고, 질환으로 인해 일부 159,480건의 사망이 발생할 것이다 (Siegel et al., 2013). 대부분의 환자 (대략 78%)는 진행성/재발성 또는 전이성 질환으로 진단된다. 폐암에서 부신으로의 전이가 통상적으로 발생하고, 환자의 약 33%가 이러한 전이를 갖는다. NSCLC 요법은 OS를 점진적으로 개선시켜 왔지만, 그 이익은 정체기에 도달하였다 (말기 환자에 대한 중앙 OS는 고작 1년임). 1L 요법 후의 진행이 거의 모든 이들 대상체에서 발생하였고, 불응성 세팅에서 5-년 생존율은 단지 3.6%이다. 2005년에서 2009년까지, 미국에서 폐암에 대한 전반적인 5-년 상대 생존율은 15.9%였다 (NCCN 가이드라인즈®, 2014 - 비소세포폐암).
수술, 방사선 요법 (RT) 및 화학요법은 NSCLC 환자를 치료하기 위해 통상적으로 사용되는 3가지 양식이다. 전체로서, NSCLC는 소세포 암종과 비교하여 화학요법 및 RT에 대해 상대적으로 비감수성이다. 일반적으로, 병기 I 또는 II 질환을 갖는 환자의 경우에, 외과적 절제가 치유를 위한 최상의 기회를 제공하며, 수술전 및 수술후 둘 다에 화학요법이 점점 사용되고 있다. RT는 또한, 절제가능한 NSCLC를 갖는 환자에 대한 보조 요법, 1차 국부 치료로서, 또는 치유불가능한 NSCLC를 갖는 환자에 대한 완화적 요법으로서 사용될 수 있다.
우수한 수행 상태 (PS)를 갖는 병기 IV 질환을 갖는 환자는 화학요법으로부터 이익을 얻는다. 백금 작용제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴), 탁산 작용제 (예를 들어, 파클리탁셀, 알부민-결합 파클리탁셀, 도세탁셀), 비노렐빈, 빈블라스틴, 에토포시드, 페메트렉세드 및 겜시타빈을 포함한 많은 약물이 병기 IV NSCLC에 유용하다. 많은 이들 약물을 사용한 조합물은 30% 내지 40%의 1-년 생존율을 발생시키고, 이는 단일 작용제에 비해 탁월하다. 특이적 표적화 요법이 또한 진행성 폐암의 치료를 위해 개발되어 왔다. 예를 들어, 베바시주맙 (아바스틴®)은 혈관 내피 성장 인자 A (VEGF-A)를 차단하는 mAb이다. 에를로티닙 (타르세바®)은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 소분자 TKI이다. 크리조티닙 (잘코리®)은 ALK 및 MET를 표적화하는 소분자 TKI이고, 돌연변이된 ALK 융합 유전자를 보유하는 환자에서 NSCLC를 치료하기 위해 사용된다. 세툭시맙 (에르비툭스®)은 EGFR을 표적화하는 mAb이다.
편평 세포 NSCLC (모든 NSCLC의 최대 25%에 해당함)를 갖는 환자 사이에는, 1차 (1L) 요법 후 치료 옵션이 거의 존재하지 않기 때문에, 특정한 미충족 필요가 존재한다. 단일-작용제 화학요법은 백금-기반 이중 화학요법 (Pt-이중)에 의한 진행 후 표준 관리로, 이는 대략 7개월의 중앙 OS를 발생시킨다. 도세탁셀이 이러한 차수의 요법에서 여전히 벤치마크 치료로 남아있지만, 에를로티닙이 덜 빈번하게 사용될 수도 있다. 페메트렉세드가 또한 진행성 NSCLC를 갖는 환자의 2차 (2L) 치료에서 도세탁셀과 비교하여 임상적으로 동등한 효능 결과를 발생시키지만 유의하게 더 적은 부작용을 갖는 것으로 밝혀진 바 있다 (Hanna et al., 2004). 3차 (3L) 세팅을 넘어 폐암에서 현재 사용이 승인된 어떠한 요법도 존재하지 않는다. 페메트렉세드 및 베바시주맙은 편평 NSCLC에서 승인되지 않았고, 분자적으로 표적화된 요법은 제한된 적용을 갖는다. 진행성 폐암에서의 미충족 필요는 최근에 온코티레온(Oncothyreon) 및 머크 카게아아(Merck KgaA)의 스티무박스(STIMUVAX)®가 3상 시험에서 OS를 개선시키는데 실패했고, 아큘(ArQule) 및 다이이치 산쿄(Daiichi Sankyo)의 c-Met 키나제 억제제, 티반티닙이 생존 종점을 충족시키지 못했고, 로슈(Roche)의 아바스틴®과 조합된 일라이 릴리(Eli Lilly)의 알림타(ALIMTA)®가 후기-단계 연구에서 OS를 개선시키는데 실패했고, 암젠(Amgen) 및 다케다 파마슈티칼(Takeda Pharmaceutical)이 후기-단계 시험에서 소분자 VEGF-R 길항제, 모테사닙으로 임상 종점을 충족시키는데 실패함으로써 심화되었다.
폐암의 면역요법
표적화 요법이 다중 차수로 진행되었던 환자에 대한 효과적인 작용제, 뿐만 아니라 현재의 표준 치료보다 생존을 더 장기간 연장시키는 요법에 대한 명백한 필요가 존재한다. 면역요법, 특히 CTLA-4, PD-1, 및 PD-L1 억제 경로를 포함하는 면역 체크포인트의 차단을 수반하는 보다 새로운 접근법이 최근에 유망한 것으로 밝혀진 바 있다 (Creelan et al., 2014). 이에 따라, 화학요법과 조합된 이필리무맙은 소세포 및 비소세포폐암에서 비슷한 고무적인 결과를 나타낸 바 있다. 또한, 이중 체크포인트 차단 전략, 예컨대 항-PD-1 및 항-CTLA-4를 조합한 것은 흑색종을 치료하는데 고도로 효과적인 것으로 입증된 바 있고 (Wolchok et al., 2013; WO 2013/173223), 항-PD-L1, 항-LAG-3, 또는 항-KIR을 포함하는 다른 조합물이 종양 반응의 비율 및 지속성을 증가시키는 것에 대해 시험되고 있다. 흑색종과 유사하게, NSCLC 환자는 상이한 면역요법 약물의 조합물, 또는 이러한 약물과 표적화 작용제, 또는 수술, 방사선, 표준 암 화학요법, 또는 백신을 포함하는 다른 치료와의 조합으로부터 이익을 얻을 수 있다. 그러나, 면역요법제가 다른 항암제와 조합된 경우에 놀랍고 예상치 못한 합병증이 때때로 관찰된 바 있다. 따라서, 다른 항암제와 면역요법 (면역 체크포인트 억제제 약물, 예컨대 항-CTLA-4 또는 항-PD-1 Ab 포함)의 조합은 예측불가능하고, 임상 시험에서 안전성 뿐만 아니라 효능에 대해 신중하게 평가되어야 한다. 니볼루맙 및 이필리무맙의 조합물이 흑색종을 치료하는데 있어서 매우 효과적이고 관리가능한 독성을 갖는다는 것이 입증된 바 있지만 (Wolchok et al., 2013), 이러한 조합물이 개별 작용제에 의한 NSCLC 및 다른 암의 치료보다 인간 대상체에서 유의하게 더 효과적일 것인지 여부는 지금까지 공지되어 있지 않다.
제약 조성물 및 투여량
본 발명의 치료제는 조성물, 예를 들어 Ab 또는 TKI, 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물로 구성될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "제약상 허용되는 담체"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제, 및 생리학상 상용성인 것 등을 포함한다. 한 실시양태에서, Ab를 함유하는 조성물을 위한 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합한 반면에, TKI를 함유하는 조성물을 위한 담체는 비-비경구, 예를 들어 경구 투여에 적합하다. 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 염, 항산화제, 수성 및 비-수성 담체, 및/또는 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다.
투여 요법은 최적의 목적하는 반응, 예를 들어 최대의 치료 반응 및/또는 최소의 유해 효과를 제공하도록 조정된다. 항-PD-1 Ab를, 특히 또 다른 항암제와 조합하여 투여하는 경우에, 투여량은 대상체의 체중의 약 0.01 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 내지 약 5 mg/kg, 약 1 내지 약 5 mg/kg, 약 2 내지 약 5 mg/kg, 약 7.5 내지 약 12.5 mg/kg, 또는 약 0.1 내지 약 30 mg/kg의 범위일 수 있다. 예를 들어, 투여량은 약 0.1, 약 0.3, 약 1, 약 2, 약 3, 약 5 또는 약 10 mg/kg 체중, 또는 약 0.3, 약 1, 약 2, 약 3, 또는 약 5 mg/kg 체중일 수 있다. 투여 스케줄은 전형적으로, Ab의 전형적인 약동학적 특성에 기초하여 지속적인 수용체 점유율 (RO)을 발생시키는 노출을 달성하도록 설계된다. 예시적인 치료 요법은 1주에 약 1회, 2주마다 약 1회, 3주마다 약 1회, 4주마다 약 1회, 1개월에 약 1회, 3-6개월 또는 더 긴 기간마다 약 1회 투여하는 것을 수반한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 Ab, 예컨대 니볼루맙은 대상체에게 2주마다 약 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, Ab는 3주마다 약 1회 투여된다. 투여량 및 스케줄링은 치료 과정 동안 변할 수 있다. 예를 들어, 항-PD-1 단독요법에 대한 투여 스케줄은 Ab를 (i) 약 6-주 주기로 약 2주 마다; (ii) 약 6회 투여량에 대해 약 4주 마다, 이어서 약 3개월 마다; (iii) 약 3주 마다; (iv) 약 3-약 10 mg/kg 1회에 이어서 약 2-3주 마다 약 1 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. IgG4 Ab가 전형적으로 2-3주의 반감기를 갖는다는 것을 고려하면, 본 발명의 항-PD-1 Ab에 대한 투여 요법은 정맥내 투여를 통한 약 0.3-1 약 0 mg/kg 체중, 1-5 mg/kg 체중, 또는 약 1-약 3 mg/kg 체중을 포함하고, Ab는 완전 반응 또는 확인된 진행성 질환까지 약 6-주 또는 약 12-주 이하의 주기로 약 14-21일 마다 주어진다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 치료 또는 임의의 조합 치료는 적어도 약 1개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 24개월, 적어도 약 3년, 적어도 약 5년, 또는 적어도 약 10년 동안 계속된다.
다른 항암제와 조합되어 사용되는 경우에, 항-PD-1 Ab의 투여량은 단독요법 용량과 비교하여 더 낮을 수 있다. 예를 들어, 전형적인 약 3주마다 약 3 mg/kg, 예를 들어 약 3주 또는 4주마다 약 0.1 mg/kg 이하보다 유의하게 더 낮은 니볼루맙의 투여량이 치료 투여량 미만으로서 간주된다. 니볼루맙 0.3 mg/kg 내지 10 mg/kg을 제공받은 15명의 대상체로부터의 수용체-점유율 데이터는 PD-1 점유율이 이러한 용량 범위에서 용량-비의존적인 것으로 보인다는 것을 나타낸다. 모든 용량 전반에 걸쳐, 평균 점유율은 85% (70% 내지 97%의 범위)였고, 평균 플래토 점유율은 72% (59% 내지 81%의 범위)였다 (Brahmer et al., 2010). 따라서, 0.3 mg/kg을 투여하는 것이 최대 생물학적 활성을 초래하는데 충분한 노출을 허용할 수 있다.
2주마다 약 10 mg/kg 이하를 투여하는 보다 높은 니볼루맙 단독요법이 최대 허용 용량 (MTD)에 도달하지 않고 달성되기는 하였지만, 체크포인트 억제제 플러스 항혈관신생 요법의 다른 시험에서 보고된 유의한 독성 (예를 들어, 문헌 [Johnson et al., 2013; Rini et al., 2011] 참조)은 니볼루맙 용량을 10 mg/kg 미만으로 선택하는 것을 지지한다.
특정 실시양태에서, 항-PD1 항체 (또는 항-PD-L1 항체)의 용량은 제약 조성물에서 고정 용량이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 균일 용량 (환자의 체중과 무관하게 환자에게 주어지는 용량)으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 니볼루맙의 균일 용량은 약 240mg일 수 있다. 예를 들어, 펨브롤리주맙의 균일 용량은 약 200 mg일 수 있다.
이필리무맙 (예르보이®)은 3 mg/kg을 3주마다 1회씩 4회 용량으로 정맥내 제공하여 흑색종을 치료하는 것으로 승인되었다. 따라서, 일부 실시양태에서, 약 3 mg/kg은 항-PD-1 Ab와 조합되어 사용되는 이필리무맙의 가장 높은 투여량이긴 하지만, 특정 실시양태에서, 항-CTLA-4 Ab, 예컨대 이필리무맙은 니볼루맙과 조합되는 경우에 약 2 또는 3주마다 약 0.3 내지 약 10 mg/kg, 약 0.5 내지 약 10 mg/kg, 약 0.5 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 1 내지 약 5 mg/kg 체중의 범위 내로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 이필리무맙은 니볼루맙과 상이한 투여 스케줄로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이필리무맙은 약 매주, 약 2주마다, 약 3주마다, 약 4주마다, 약 5주마다, 약 6주마다, 약 7주마다, 약 8주마다, 약 9주마다, 약 10주마다, 약 11주마다, 약 12주마다 또는 약 15주마다 투여된다. 승인된 약 3주마다 약 3 mg/kg보다 유의하게 낮은, 예를 들어 약 3 또는 4주마다 약 0.3 mg/kg 이하인 이필리무맙의 투여량은 치료 투여량 미만으로서 간주된다. 니볼루맙 3 mg/kg 및 이필리무맙 3 mg/kg의 조합 투여는 흑색종 집단에서 MTD를 초과하는 것으로 밝혀진 바 있지만, 니볼루맙 1 mg/kg 플러스 이필리무맙 3 mg/kg 또는 니볼루맙 3 mg/kg 플러스 이필리무맙 1 mg/kg의 조합은 흑색종 환자에서 용인되는 것으로 확인되었다 (Wolchok et al., 2013). 따라서, 니볼루맙 10 mg/kg 이하를 2주마다 정맥내로 제공하는 것이 용인되기는 하지만, 특정 실시양태에서 항-PD-1 Ab의 용량은 이필리무맙과 조합되는 경우에 약 3 mg/kg를 초과하지 않는다. 특정 실시양태에서, 유해-유익 및 PK-PD 평가에 기초하여, 사용된 투여량은 니볼루맙 약 1 mg/kg 플러스 이필리무맙 약 3 mg/kg, 니볼루맙 약 3 mg/kg 플러스 이필리무맙 약 1 mg/kg, 또는 니볼루맙 약 3 mg/kg 플러스 이필리무맙 약 3 mg/kg의 조합을 포함하며, 각각은 약 2-4주마다 1회, 특정 실시양태에서 약 3주마다 1회의 투여 빈도로 투여된다. 특정의 다른 실시양태에서, 니볼루맙은 약 0.1, 약 0.3, 약 1, 약 2, 약 3 또는 약 5 mg/kg의 투여량으로, 약 0.1, 약 0.3, 약 1, 약 2, 약 3 또는 약 5 mg/kg의 투여량으로 투여되는 이필리무맙과 조합되어, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 또는 약 4주마다 1회 투여된다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 Ab 및 항-CTLA-4 Ab의 조합물은 대상체에게 유도 기에 1, 2, 3 또는 4회 투여에 대해 약 2 또는 3주마다 정맥내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 니볼루맙 및 이필리무맙의 조합물은 유도 기에 약 4회 투여에 대해 약 3주마다 정맥내로 투여된다. 유도 기에 이어 유지 기 동안에는, 치료가 효과적인 것으로 입증되는 한 또는 다루기 힘든 독성이나 질환 진행이 일어날 때까지 항-PD-1 Ab 만이 상기 대상체에 약 0.1, 약 0.3, 약 1, 약 2, 약 3, 약 5 또는 약 10 mg/kg의 투여량으로 2주 또는 3주마다 투여된다. 특정 실시양태에서, 니볼루맙은 유지 기 동안 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 약 2주마다 투여된다.
특정 실시양태에서, 항-PD1 항체 및 항-CTLA-4 항체는 단일 조성물로서 제제화되고, 여기서 항-PD1 항체의 용량 및 항-CTLA-4 항체의 용량은 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10. 1:5, 1:3, 1:1, 3:1, 5:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1, 또는 50:1의 비로 조합된다. 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체의 용량은 고정 용량이다. 특정 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체의 용량은 체중과 무관하게 환자에게 주어지는 균일 용량이다. 구체적 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체의 균일 용량은 약 80 mg이다.
니볼루맙을 다른 항암제와 조합하는 경우에, 이들 작용제는 그들의 승인된 투여량으로 투여된다. 치료는 임상 이익이 관찰되는 한 또는 허용되지 않은 독성이나 질환 진행이 일어날 때까지 계속된다. 그럼에도 불구하고, 특정 실시양태에서, 투여되는 이들 항암제의 투여량은 승인된 투여량보다 유의하게 더 낮고, 즉 상기 작용제의 치료 투여량 미만이 항-PD-1 Ab와 조합되어 투여된다. 항-PD-1 Ab는 임상 시험에서 단독요법으로서 가장 높은 효능을 생성하는 것으로 밝혀진 투여량으로 투여될 수 있고, 예를 들어 약 3 mg/kg의 니볼루맙이 약 3주마다 1회 투여되거나 (Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2012), 또는 유의하게 더 낮은 용량, 즉 치료 용량 미만으로 투여된다.
투여량 및 투여 빈도는 대상체에서의 Ab의 반감기에 따라 달라진다. 일반적으로, 인간 Ab는 가장 긴 반감기를 나타내고, 그 다음이 인간화 Ab, 키메라 Ab, 및 비인간 Ab이다. 투여량 및 투여 빈도는 치료가 예방적인지 또는 치료적인지에 따라 달라질 수 있다. 예방 용도에서, 비교적 낮은 투여량을 전형적으로 장기간에 걸쳐 비교적 드문 간격으로 투여한다. 일부 환자는 그의 나머지 여생 동안 치료를 지속적으로 받는다. 치료 용도에서, 질환의 진행이 감소되거나 종결될 때까지, 또는 환자가 질환 증상의 부분적 또는 완전한 완화를 보일 때까지 비교적 짧은 간격으로의 비교적 높은 투여량이 때때로 요구된다. 그 후, 환자에게 예방적 요법을 투여할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 과도하게 독성이 아니면서, 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는데 유효한 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정한 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용된 특정한 조성물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료받고 있는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 다른 요인들을 포함한 다양한 약동학적 요인에 좌우될 것이다. 본 발명의 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 방법 중 한 가지 이상을 사용하여 한 가지 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 방법
본 개시내용은 폐암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 (a) PD-1 수용체에 특이적으로 결합하고 PD-1 활성을 억제하는 Ab 또는 그의 항원-결합 부분인 항암제; 및 (b) 또 다른 항암제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. NSCLC는 폐 종양의 85%를 구성하고, 실시양태에서 폐암은 NSCLC이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 인간 환자이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 화학요법-나이브 환자 (예를 들어, 이전에 어떠한 화학요법도 받은 적이 없는 환자)이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 또 다른 암 요법 (예를 들어, 화학요법)을 받은 적이 있지만, 이러한 또 다른 암 요법에 대해 저항성 또는 불응성이다. 특정의 구체적 실시양태에서, 대상체는 EGFR 또는 KRAS 유전자의 돌연변이된 형태를 발현하는 암 세포를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 PDL1+인 암 세포를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 PDL1-인 암 세포를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 편평 암 세포를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-편평 암 세포를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및 또 다른 항암제의 투여)은 대상체의 생존의 지속기간을 효과적으로 증가시킨다. 예를 들어, 대상체의 생존의 지속기간은 오직 1종의 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 또 다른 항암제) 만으로 치료받은 또 다른 대상체와 비교하여 적어도 약 2개월 증가된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및 또 다른 항암제의 투여)은 대상체의 무진행 생존의 지속기간을 효과적으로 증가시킨다. 예를 들어, 대상체의 무진행 생존은 오직 1종의 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 또 다른 항암제) 만으로 치료받은 또 다른 대상체와 비교하여 적어도 약 2개월 증가된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및 또 다른 항암제의 투여)은 대상체의 군에서 반응률을 효과적으로 증가시킨다. 예를 들어, 대상체의 군에서 반응률은 오직 1종의 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 또 다른 항암제) 만으로 치료받은 대상체의 또 다른 군과 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 9%, 적어도 약 8%, 적어도 약 7%, 적어도 약 6%, 적어도 약 5%, 적어도 약 4%, 적어도 약 3%, 적어도 약 2%, 또는 적어도 약 1% 증가된다. 특정 실시양태에서, 반응률은 오직 1종의 요법 만으로 치료받은 대상체의 또 다른 군과 비교하여 적어도 약 2% 증가된다.
개시된 방법에 사용하기 적합한 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체
개시된 방법에 사용하기 적합한 항-PD-1 Ab는 PD-1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단시키며, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 Ab이다. 본원에 개시된 치료 방법 중 임의의 것에서, 항-PD-1 또는 항-CTLA-4 "항체"는 PD-1 또는 CTLA-4 수용체에 각각 결합하고, 리간드 결합을 억제하고 면역계를 상향조절하는데 있어서 전체 Ab와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 Ab 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 Ab 또는 그의 항원-결합 부분은 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 Ab 또는 그의 부분이다. 인간 대상체를 치료하는 특정 실시양태에서, Ab는 인간화 Ab이다. 인간 대상체를 치료하는 다른 실시양태에서, Ab는 인간 Ab이다. IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소형의 Ab가 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 Ab 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 것인 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 항-PD-1 Ab 또는 그의 항원-결합 부분의 IgG4 중쇄 불변 영역의 서열은 힌지 영역의 세린 잔기가 IgG1 이소형 항체의 상응하는 위치에서 정상적으로 발견되는 프롤린 잔기로 대체된 S228P 돌연변이를 함유한다. 니볼루맙에 존재하는 이러한 돌연변이는 내인성 IgG4 항체와의 Fab 아암 교환을 방지하고, 야생형 IgG4 항체와 회합된 Fc 수용체를 활성화하는 것에 대해 낮은 친화도를 보유한다 (Wang et al., 2014). 다른 실시양태에서, Ab는 인간 카파 또는 람다 불변 영역인 경쇄 불변 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 Ab 또는 그의 항원-결합 부분은 mAb 또는 그의 항원-결합 부분이다. 항-PD-1 Ab의 투여를 포함하는 본원에 기재된 치료 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, 항-PD-1 Ab는 니볼루맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 Ab는 펨브롤리주맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 Ab는 미국 특허 번호 8,008,449에 기재된 인간 항체 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 및 5F4로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 Ab는 MEDI0608 (이전의 AMP-514), AMP-224, 또는 피딜리주맙 (CT-011)이다. 항-PD-1 및 항-PD-L1이 동일한 신호전달 경로를 표적화하고, 임상 시험에서 RCC를 포함한 다양한 암에서 유사한 수준의 효능을 나타내는 것으로 밝혀진 바 있기 때문에 (문헌 [Brahmer et al., 2012; Topalian et al., 2012a]; WO 2013/173223 참조), 항-PD-L1 Ab는 본원에 개시된 치료 방법 중 임의의 것에서 항-PD-1 Ab를 대체할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 Ab는 BMS-936559 (이전의 12A4 또는 MDX-1105) (예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743; WO 2013/173223 참조)이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 Ab는 MPDL3280A (RG7446로도 공지됨) (예를 들어, 문헌 [Herbst et al. 2013]; 미국 특허 번호 8,217,149 참조) 또는 MEDI4736 (Khleif, 2013)이다.
NSCLC를 치료하기 위한 항-PD-1 Ab와 항-CTLA-4 Ab의 조합물
본 개시내용은 또한, 항-PD-1 Ab를 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 CTLA-4 활성을 억제하는 Ab 또는 그의 항원-결합 부분인 또 다른 항암제와 조합하는, RCC를 치료하기 위한 조합 요법 방법을 제공한다. 항-PD-1 Ab, 니볼루맙 및 항-CTLA-4 Ab, 이필리무맙의 조합물은 NSCLC 환자에서 조기의, 지속적인 항종양 활성을 생성하는 것으로 본원에서 입증되었다 (실시예 4 참조). 따라서, 특정 실시양태에서, 항-PD-1 Ab와 조합하여 사용되는 항-CTLA-4 Ab는 이필리무맙이다. 실시양태에서, 항-CTLA-4 Ab는 트레멜리무맙이다. 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 Ab 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙과 교차-경쟁하는 Ab 또는 그의 부분이다. 특정의 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 Ab 또는 그의 항원-결합 부분은 키메라, 인간화 또는 인간 mAb 또는 그의 부분이다. 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 Ab 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 것인 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 Ab는 인간 IgG1 이소형의 것인 중쇄 불변 영역을 포함한다.
항-PD-1 및 항-CTLA-4 Ab의 조합물의 경우에, 투여 요법은 항-PD-1 및 항-CTLA-4 Ab의 1회 이상, 일부 실시양태에서 약 4회의 조합물 용량을 환자에게 투여하는 유도 기간 (본원에서 유도 기로도 지칭됨)에 이어서, 항-PD-1 Ab 단독을 투여하는 것을 포함하는, 즉 항-CTLA-4 Ab를 포함하지 않는 유지 기간 또는 유지 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 (a) 항-PD-1 및 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 조합하여, 각각 약 0.1 내지 약 10.0 mg/kg 체중의 범위의 용량으로 약 2주마다 적어도 1회, 약 3주마다 1회, 또는 약 4주마다 1회 투여하는, 약 2, 약 4, 약 6, 약 8 또는 약 10회 용량으로 투여하는 유도 기, 이어서 (b) 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 전혀 투여하지 않고, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 약 1 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 내지 약 5 mg/kg, 약 1 내지 약 5 mg/kg 또는 약 2.5 내지 약 12.5 mg/kg의 범위의 용량으로 약 2주마다 적어도 1회, 약 3주마다 1회, 또는 약 4주마다 1회 반복해서 투여하는 유지 기를 포함한다.
특정 실시양태에서, (a) 유도 기는 적어도 약 4회 용량을 3-주 간격으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-PD-1 및 항-CTLA-4 Ab는 하기 투여량: (i) 약 0.1 mg/kg 항-PD-1 Ab 및 약 3 mg/kg 항-CTLA-4 Ab; (ii) 약 0.3 mg/kg 항-PD-1 Ab 및 약 3 mg/kg 항-CTLA-4 Ab; (iii) 약 1 mg/kg 항-PD-1 Ab 및 약 3 mg/kg 항-CTLA-4 Ab; (iv) 약 3 mg/kg 항-PD-1 Ab 및 약 3 mg/kg 항-CTLA-4 Ab; (v) 약 5 mg/kg 항-PD-1 Ab 및 약 3 mg/kg 항-CTLA-4 Ab; (vi) 약 10 mg/kg 항-PD-1 Ab 및 약 3 mg/kg 항-CTLA-4 Ab; (vii) 약 0.1 mg/kg 항-PD-1 Ab 및 약 1 mg/kg 항-CTLA-4 Ab; (viii) 약 0.3 mg/kg 항-PD-1 Ab 및 약 1 mg/kg 항-CTLA-4 Ab; (ix) 약 1 mg/kg 항-PD-1 Ab 및 약 1 mg/kg 항-CTLA-4 Ab; (x) 약 3 mg/kg 항-PD-1 Ab 및 약 1 mg/kg 항-CTLA-4 Ab; (xi) 약 5 mg/kg 항-PD-1 Ab 및 약 1 mg/kg 항-CTLA-4 Ab; 또는 (xii) 약 10 mg/kg 항-PD-1 Ab 및 약 1 mg/kg 항-CTLA-4 Ab로 투여되고; (b) 유지 기는 항-PD-1 Ab를 약 3 mg/kg의 용량으로 약 2주마다 반복해서 투여하는 것을 포함한다.
면역 체크포인트를 억제하는 것에 의한 면역요법에 의해 이전에 입증된 임상 효과의 지속성 때문에 (예를 들어, WO 2013/173223 참조), 유지 기는 대안적 실시양태에서, 유한수의 용량, 예를 들어 약 1-10회 용량을 포함할 수 있거나, 또는 긴 간격으로, 예를 들어 3-6개월마다 약 1회 또는 1-2년 또는 그 초과의 간격마다 약 1회 투여하는 것을 수반할 수 있다. 유지 기는 임상 이익이 관찰되는 한 또는 다루기 힘든 독성이나 질환 진행이 일어날 때까지 계속될 수 있다.
제12주를 지나서 투여된 이필리무맙이 흑색종에서 임상 이익에 기여하는지 여부가 불확실하고, 예르보이®에 대해 미국 식품 의약품국 (FDA)- 및 유럽 의약품청 (EMA)-승인된 스케줄이 총 4회 용량에 대해 3주마다라는 사실을 고려하여, 일부 실시양태에서 항-CTLA-4 Ab는 유도 기 동안 총 약 4회 용량에 대해 3주마다 약 1회 투여된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 방법은 (a) 약 3-주 간격으로 투여되는 약 4회 조합물 용량으로 이루어진 유도 기 (여기서, (i) 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 3 mg/kg 체중으로 투여되고, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 1 mg/kg 체중으로 투여되거나; (ii) 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 1 mg/kg 체중으로 투여되고, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 3 mg/kg 체중으로 투여되거나; (iii) 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 1 mg/kg 체중으로 투여되고, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 1 mg/kg 체중으로 투여되거나; 또는 (iv) 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 3 mg/kg 체중으로 투여되고, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 3 mg/kg 체중으로 투여됨); 및 (b) 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 약 3 mg/kg의 용량으로 약 2주마다 반복해서 투여하는 것을 포함하는 유지 기를 포함한다. 이들 방법의 추가 실시양태에서, 유지 기는 임상 이익이 관찰되는 한 또는 허용되지 않거나 다루기 힘든 독성이나 질환 진행이 일어날 때까지 계속된다.
본 방법의 특정 실시양태에서, 항-PD-1 Ab는 니볼루맙이다. 다른 실시양태에서, 이는 펨브롤리주맙이다. 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 Ab는 이필리무맙이다. 추가 실시양태에서, 항-CTLA-4 Ab는 트레멜리무맙이다. 전형적으로, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 Ab는 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 Ab가 조합되어 투여되는 경우에, 이들은 서로 30분 이내에 투여된다. 어느 하나의 Ab가 먼저 투여될 수 있고, 즉 특정 실시양태에서, 항-PD-1 Ab가 투여된 다음 항-CTLA-4 Ab가 투여되는 반면에, 다른 실시양태에서는, 항-CTLA-4 Ab가 투여된 다음 항-PD-1 Ab가 투여된다. 전형적으로, 각 Ab는 60분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 Ab는 공동 투여를 위한 제약상 허용되는 제제 내에 단일 조성물로서 혼합되어 공동으로 투여되거나, 또는 제약상 허용되는 제제 내에 각 Ab를 함유하는 개별 조성물로서 공동으로 투여된다.
본 방법의 특정 실시양태는 (a) 약 4회 조합물 용량에 대해 약 3주마다, 니볼루맙을 정맥내 주입에 의해 투여한 다음 이필리무맙을 정맥내 주입에 의해 투여하는 것으로 이루어진 유도 기, 이어서 (b) 유도 요법의 4번째 용량 후 또는 유도 요법의 4번째 용량이 치료 지연으로 인해 투여되지 않은 경우에 제113일 후 3주에 시작하여 약 2주마다 정맥내 주입에 의해 투여되는 니볼루맙을 투여하는 유지 기를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 Ab 또는 그의 항원-결합 부분은 치료 용량 미만으로 투여된다. 특정의 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 Ab 또는 그의 항원-결합 부분은 치료 용량 미만으로 투여된다. 추가 실시양태에서, 항-PD-1 Ab 또는 그의 항원-결합 부분 및 항-CTLA-4 Ab 또는 그의 항원-결합 부분 둘 다는 각각 치료 용량 미만으로 투여된다.
키트
또한, 치료 용도를 위한 항-PD-1 Ab 및 또 다른 항암제를 포함하는 키트가 본 발명의 범주 내에 있다. 키트는 전형적으로 키트의 내용물의 의도되는 용도 및 사용 지침서를 표시하는 라벨을 포함한다. 용어 라벨은 키트 위에 또는 키트와 함께 공급되거나 또는 달리 키트에 동봉되는 임의의 서면 또는 기록된 자료를 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 폐암을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한, (a) PD-1 수용체에 특이적으로 결합하고 PD-1 활성을 억제하는 Ab 또는 그의 항원-결합 부분인 항암제 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 체중의 범위의 투여량; (b) (i) 백금-기반 이중 화학요법; (ii) EGFR-표적화된 티로신 키나제 억제제; (iii) 베바시주맙; 또는 (iv) CTLA-4에 특이적으로 결합하고 이를 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 체중 범위의 투여량인 또 다른 항암제 투여량; 및 (c) 본원에 개시된 조합 요법 방법 중 임의의 것에서 항-PD-1 Ab 및 다른 항암제를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1, 항-CTLA-4 Ab 및/또는 TKI는 단위 투여 형태로 공동-패키징될 수 있다. 인간 환자를 치료하기 위한 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 항-인간 PD-1 Ab, 예를 들어 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙을 포함한다. 다른 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 항-인간 CTLA-4 Ab, 예를 들어, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 추가로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌의 내용은 분명하게 본원에 참조로 포함된다.
실시예 1
백금-기반 이중 화학요법 (PT-DC)과 조합된 니볼루맙을 사용한 비소세포폐암 (NSCLC)의 치료
1차 PT-DC는 NSCLC에서 최대 54%의 1-년 전체 생존 (OS) 비율로 입증된 바 있지만; 개선된 장기간 전체 생존 (OS)을 갖는 요법에 대한 필요가 여전히 존재한다. 진행성 NSCLC를 갖는 화학요법-나이브 환자 (pt)의 1차 치료에 대한 PT-DC와 조합된 니볼루맙을 평가한 1상 다중-코호트 연구 (CA209-012; NCT01454102)의 결과를 보고한다.
방법
진행성 NSCLC (예를 들어, 병기 IIIB 또는 IV NSCLC)를 갖는 화학요법-나이브 pt (N=56)를 1상 용량 감량 시험에서 조직학에 따라 4개의 코호트 중 1개로 배정하였다 (연구 설계에 대해 도 1 참조). 구체적으로, Pt에게 니볼루맙 10 mg/kg IV Q3W (N10) 플러스 공동 IV 겜시타빈 (gem) 1250 mg/m2 + 시스플라틴 (cis) 75 mg/m2 (편평 [sq; n=12]) 또는 페메트렉세드 (pem) 500 mg/m2 + cis 75 mg/m2 (비-편평 (비-sq); n=15), 또는 니볼루맙 10 mg/kg (N10, n=15) 또는 니볼루맙 5 mg/kg (N5, n=14) IV Q3W 플러스 IV 파클리탁셀 (pac) 200 mg/m2 + 카르보플라틴 (carb) AUC6 (sq 및 비-sq)을 제공하여 용량-제한 독성 (DLT)을 평가하였다. PT-DC를 4주기 동안 니볼루맙과 공동으로 제공한 다음, 진행 또는 허용되지 않는 독성까지 니볼루맙 단독 (10 mg/kg 또는 5 mg/kg, IV Q3W)을 제공하였다. 환자는 그들이 조사자에 의해 임상 이익이 유도되고 연구 치료를 용인하는 것으로 평가되는 경우에 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 규정된 진행을 넘어 연구 치료를 계속하는 것이 허용되었다. 연구는 변형된 독성 확률 간격 방법에 기초한 용량 감량 설계를 사용하였고, 니볼루맙-관련 용량-제한 독성 (DLT)을 요법의 처음 2주기 (6주) 동안 평가하였다. 니볼루맙 5 mg/kg + 파클리탁셀 (Pac)/카르보플라틴 (Carb) 부문의 부가는 프로토콜 보정을 기초로 하였고, 프로토콜당 관찰된 DLT 용량 감량을 기초로 한 것이 아니다.
효능은 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 1.1을 사용하여 제10주, 제16주, 제22주에, 및 이후 질환 진행까지 3개월마다 평가하였다. 객관적 반응률 (ORR), 무진행 생존 (PFS) 비율, 및 반응 지속기간 (DOR)은 치료 부문 및 용량 수준에 의해 계산하였다. 사건 종점까지의 시간은 카플란-마이어 방법을 사용하여 추정하였다. 유해 사건 (AE)은 국립 암 연구소 (NCI) 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 (CTCAE) 버전 4.0에 따라 등급화하였다. AE는 이것을 조사자가 조합된 임의의 약물과 관련이 있다고 평가하는 경우에 연구 치료와 관련된 것으로 간주하였다. 화학요법과 관련된 고-등급 AE는 화학요법의 중단이 요구되기 전 화학요법에 대해 최대 2 용량 감소에 의해 관리되었다. 독성으로 인해 화학요법이 중단된 환자는 니볼루맙 단독에 의한 연구 치료를 계속할 것이 허용되었다. 니볼루맙 용량 중단에 대한 프로토콜-명시된 기준을 충족시키는 고-등급 AE는 모든 연구 치료의 중단을 요구하였다.
결과.
환자 집단 및 배치
본 분석은 2014년 9월의 데이터베이스 잠금을 기초로 한다. 총 56명의 환자를 4개의 부문에 걸쳐 치료하였다 (표 1). 전반적 중앙 추적 시간은 82.6주 (범위 13.9, 152.6주)였다. 부문에 걸쳐, 중앙 추적 시간은 50.5 내지 114.9주의 범위였다. 분석 시점에, 53명의 환자 (95%)에서 연구 치료가 중단되었다: 39명 (70%)은 질환 진행으로 인해 중단되었고; 12명 (21%)은 임의의 연구 의약과 관련된 AE로 인해 중단되었고; 나머지 2명의 환자는 최대 임상 이익 (n = 1) 및 의료 종양학자가 환자를 연구 치료로부터 철수시킬 것을 결정하는 처분 (n = 1)으로 인해 중단되었다.
<표 1> 니볼루맙 플러스 백금-기반 화학요법으로 치료된 NSCLC 환자의 기준선 특징
a부위-결정 EGFR 돌연변이 시험
EGFR = 표피 성장 인자 수용체
효능
종양 반응률을 표 2에 요약한다. 치료 부문에 걸쳐, ORR은 33-47%의 범위였고, 편평 및 비-편평 환자 둘 다에서 관찰되었다. ORR은 2개의 니볼루맙 + Pac/Carb 부문 사이에 유사하였다. 최상의 전반적 반응으로서 진행성 질환 (PD)은 드물었다 (각각 니볼루맙 10 mg/kg + Gem/Cis, 니볼루맙 10 mg/kg + Pem/Cis, 니볼루맙 10 mg/kg + Pac/Carb, 및 니볼루맙 5 mg/kg + Pac/Carb에 의해 0, 0, 27%, 및 7%). 니볼루맙 5 mg/kg + Pac/Carb 부문에서 1명의 환자가 비통상적인 "면역-관련" 반응을 나타내었고, 새로운 병변의 존재 하에 표적 병변에서 59% 감소가 있었다 (면역-관련 반응 기준 [irRC]은 사용되지 않음).
<표 2> 니볼루맙 플러스 백금-기반 화학요법으로 치료된 NSCLC 환자에서의 종양 반응
a모든 완전 및 부분 반응은 RECIST 1.1에 따라 후속 종양 평가에 의해 확인하였다
b제1 반응으로부터 보고된 진행, 마지막 니볼루맙 용량의 100일 이내의 사망, 또는 마지막 종양 평가 (검열된 + 데이터의 경우)까지의 시간. 추정 중앙 DOR은 카플란-마이어 곡선으로부터 결정하였다
+ = 진행 중인 반응; CI = 신뢰 구간; NR = 도달하지 않음
OR의 특징을 도 2에 제시한다. 제1 종양 평가 (10주)에 의한 반응이 니볼루맙 10 mg/kg + Gem/Cis, 니볼루맙 10 mg/kg + Pem/Cis, 니볼루맙 10 mg/kg + Pac/Carb, 및 니볼루맙 5 mg/kg + Pac/Carb 부문에서 각각 3/4, 3/7, 7/7, 및 4/6명의 환자에서 관찰되었다. 24명의 반응자 중 17명 (71%)은 제1 종양 평가 시 반응을 나타내었다. 질환 진행 이외의 이유로 요법을 중단하고 요법 없이 계속 반응하는 6명의 반응 환자의 경우에, 요법 및 반응의 지속기간을 표 3에 제시한다.
<표 31> 질환 진행 이외의 이유로 요법을 중단한 환자에서의 요법 및 반응의 지속기간
Figure pat00003
+ = 진행 중인 반응
12014년 3월 데이터베이스 잠금으로부터
시간의 경과에 따른 기준선으로부터의 표적 병변에서의 퍼센트 변화를 각 치료 부문에 대해 도 3에 제시한다. 표적 병변 종양 부담에서의 최상의 퍼센트 변화를 도 4에 제시한다. 제18주에, 니볼루맙 10 mg/kg + Pem/Cis 부문에서 1명의 환자 및 니볼루맙 10 mg/kg + Pac/Carb 부문에서 1명의 환자가 >80%의 종양 부담 감소를 가졌다. 치료 부문에 걸친 PFS 및 OS 결과를 표 4 및 도 5에 제시한다. 24주에서의 PFS 비율은 38-71% 범위였고, 치료 부문에 걸쳐 중앙 PFS는 21.0-31.0주였다. 1-년 OS 비율은 50-87% 범위였다. 18-개월 OS 비율은 33-86% 범위였다. 24-개월 OS 비율은 25-62%였다. 중앙 OS는 니볼루맙 5 mg/kg + Pac/Carb 부문에서 NR이었다.
<표 4> 니볼루맙 플러스 백금-기반 화학요법으로 치료된 NSCLC 환자에서의 생존 결과
Figure pat00004
안전성
치료의 처음 6주 동안 어떠한 DLT도 관찰되지 않았다. 전반적으로, 임의의 등급의 치료-관련 AE가 모든 4개의 치료 부문에 걸쳐 환자의 93%에서 발생하였다 (표 5). 피로, 오심, 감소된 식욕 및 탈모증을 포함한 가장 통상적인 치료-관련 AE (환자의 >30%에서 관찰됨)는 통상적으로 화학요법과 연관되었다. 치료-관련 등급 3/4 AE가 환자의 45%에서 보고되었다 (표 5). 전반적으로, 가장 통상적인 치료-관련 등급 3/4 AE는 폐장염 (4명의 환자, 7%; 프로토콜 알고리즘에 의해 관리됨), 피로 및 급성 신부전 (각각 3명의 환자, 5%)이었다. 니볼루맙 10 mg/kg + Pac/Carb 부문은 가장 높은 빈도의 치료-관련 등급 3/4 AE (11명의 환자, 73%)를 가졌고; 이들 중 다수는 각각 1명의 환자에서 보고된 실험실 이상이었다 (헤모글로빈 감소, 리파제 증가, 호중구감소증, 호중구 계수 감소, 백혈구 계수 감소). 치료 부문에 걸쳐, 임의의 등급의 치료-관련 폐장염이 7명의 환자에서 보고되었고 (13%), 4명의 환자 (7%)는 등급 3/4를 가졌다. 가장 빈번하게 관찰되는 카테고리의 선택 AE (보다 빈번한 모니터링 및/또는 고유한 개입을 필요로 하는 잠재적인 면역학적 병인을 갖는 AE로서 규정됨)는 피부 (34% 임의의 등급; 5% 등급 3/4), 위장 (23% 임의의 등급; 4% 등급 3/4), 주입 반응 (23% 임의의 등급; 2% 등급 3/4), 신장 (14% 임의의 등급; 5% 등급 3/4), 및 폐 (13% 임의의 등급; 7% 등급 3/4)였다.
<표 5> 니볼루맙 플러스 백금-기반 화학요법으로 치료된 모든 NSCLC 환자의 ≥15%에서 보고된 치료-관련 AE
Figure pat00005
a임의의 치료된 환자에서의 치료-관련 AE (임의의 등급). 모든 환자의 10-15%에서 발생한 치료-관련 AE는 다음과 같다: 미각장애 (14%), 과민성 (14%; 1 등급 3/4 사건), 구토 (14%), 점막 염증 (13%), 근육통 (13%), 폐장염 (13%; 문서 참조), 주입-관련 반응 (11%), 백혈구감소증 (11%), 림프구감소증 (11%), 말초 감각 신경병증 (11%), 및 소양증 (11%). 언급이 없으면 모두 등급 1/2이었다.
결론
진행성 NSCLC를 갖는 화학요법-나이브 환자에서, 상이한 백금-기반 이중 화학요법과 조합된 니볼루맙에 의한 1차 치료는 표준 백금-기반 이중 화학요법에 대해 이전에 보고된 것과 유사한 항종양 활성을 나타내었다. 이들 결과는 니볼루맙 플러스 백금-기반 이중 화학요법이 니볼루맙 및 화학요법의 부가적인 독성을 반영한 안전성 프로파일과 연관된다는 것을 시사한다.
실시예 2
에를로티닙과 조합된 니볼루맙을 사용한 표피 성장 인자 수용체 돌연변이체 (EGFR MT) NSCLC를 갖는 환자의 치료
전임상 연구는 EGFR MT NSCLC에서 EGFR 신호전달이 종양 PD-1 리간드 1 (PD-L1)의 상향조절 및 항종양 면역의 억제로 이어진다는 것을 입증한다. EGFR MT 뮤린 NSCLC 모델에서 항-PD-1 항체에 의한 치료는 면역 억제를 완화시켜 종양 성장을 감소시키고 종양 세포 아폽토시스를 촉진시켰다. EGFR 티로신 키나제 억제제 (TKI) 에를로티닙은 EGFR MT NSCLC의 1차 치료를 위해 FDA-승인받았고, 이는 10.4개월의 중앙 무진행 생존 (PFS)을 발생시켰다. EGFR MT, 화학요법-나이브, 진행성 NSCLC 코호트에서 에를로티닙과 조합된 니볼루맙의 안전성 및 활성을 평가한 1상 연구 (CA209-003; NCT00730639)로부터의 중간 결과를 본원에 보고한다.
방법
병기 IIIB 또는 IV NSCLC를 갖는 화학요법-나이브 환자에게 진행 또는 허용되지 않는 독성까지 에를로티닙 150 mg PO 매일과 조합된 니볼루맙 3 mg/kg IV Q2W를 제공하였다 (연구 설계에 대해 도 6 참조). 환자는 비-편평 조직학 및 EGFR MT NSCLC를 가졌다 (부위-결정 EGFR 돌연변이 시험에 기초함). EGFR TKI의 선행 사용이 허용되었다. 효능을 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 1.1을 사용하여 제11주, 제17주, 제23주에, 및 이후 질환 진행까지 3개월마다 평가하였다. 사건 종점까지의 시간을 카플란-마이어 방법을 사용하여 추정하였다. 유해 사건 (AE)은 국립 암 연구소 (NCI) 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 (CTCAE) 버전 4.0에 따라 등급화하였다. AE는 이것을 조사자가 조합된 임의의 약물과 관련이 있다고 평가하는 경우에 연구 치료와 관련된 것으로 간주되었다. 니볼루맙 용량 중단에 대한 프로토콜-명시된 기준을 충족시키는 고-등급 AE는 모든 연구 치료의 중단을 요구하였다. 환자는 에를로티닙-관련 독성으로 인한 에를로티닙의 중단 후 니볼루맙 단독요법으로 연구를 계속할 수 있다. 에를로티닙에 대한 용량 조절은 라벨에 권고된 것에 기초하였다.
결과
환자 집단 및 배치
본 분석은 2014년 9월의 데이터베이스 잠금을 기초로 한다. 니볼루맙 및 에를로티닙으로 치료된 21명의 환자의 기준선 특징을 표 6에 제시한다.
<표 6> 니볼루맙 플러스 에를로티닙으로 치료된 NSCLC 환자의 기준선 특징
a부위-결정 EGFR 돌연변이 시험
b제2 돌연변이
c20명의 환자의 이러한 하위군에 포함된 1명의 환자는 데이터 분석 시점에 보고되지 않은 선행 에를로티닙 치료를 받았다.
모든 환자는 EGFR MT NSCLC를 가졌다. 1명의 환자는 에를로티닙에 의한 선행 치료를 받지 않았다. 중앙 추적 시간은 83.7주였다 (범위 10.7, 110.3주). 분석 시점에, 17명의 환자 (81%)에서 연구 치료가 중단되었다: 12명 (57%)은 질환 진행으로 인해 중단되었고; 4명 (19%)은 임의의 연구 의약과 관련된 AE로 인해 치료가 중단되었고; 1명의 환자는 불량한/비-순응도로 인해 중단되었다. 7명의 환자는 에를로티닙을 중단하고 니볼루맙 단독으로 계속하였다.
효능
종양 반응이 표 7에 제시된다. ORR은 19%였다 (중앙 반응 지속기간 [DOR] 70주; 범위 60.1, 83.7+ 주). 최상의 전반적 반응으로서 SD는 9명의 환자 (43%)에서 관찰되었다. 획득된 에를로티닙 저항성을 갖는 20명의 환자 중, 3명 (15%)은 부분 반응을 달성하였다 (표 7). 9명의 환자 (45%)는 최상의 전반적 반응으로서 SD를 가졌다. 7명의 환자는 ≥21주 동안 SD를 가졌다. 1명의 환자는 비통상적인 "면역-관련" 반응을 나타내었고 (진행 중; 면역관련 반응 기준 [irRC]은 사용되지 않음), 비-표적 병변에서 진행 후 표적 병변에서 50% 감소가 있었다 (본원에서 진행성 질환을 갖는 것으로서 포함됨).
<표 7> 니볼루맙 플러스 에를로티닙으로 치료된 NSCLC 환자에서의 종양 반응
a모든 완전 및 부분 반응은 RECIST 1.1에 따라 후속 종양 평가에 의해 확인하였다.
b진행성 질환을 갖는 1명의 환자는 비표적 병변에서 초기 최소 성장 후 표적 병변에서 50% 감소를 갖는, 지속적인 비통상적인 반응을 가졌다. 진행되는 반응을 갖는 1명의 환자는 진행 부위 (새로운 쇄골상 림프절)를 제거한 후에 요법을 계속하였다
c제1 반응으로부터 보고된 진행, 마지막 니볼루맙 용량의 100일 이내의 사망, 또는 마지막 종양 평가 (검열된 + 데이터의 경우)까지의 시간. 추정 중앙 DOR은 카플란-마이어 곡선으로부터 결정하였다
+ = 진행 중인 반응; CI = 신뢰 구간; NR = 도달하지 않음
반응 환자의 특징을 표 8 및 도 7에 제시한다. 다중 차수의 EGFR 억제제 요법을 이전에 제공받은 환자에서 뿐만 아니라 T790M 돌연변이를 가진 환자에서 반응이 관찰되었다. 반응은 분석 시점에 2명의 환자에서 진행 중이었다. 제1 종양 평가 (제11주)에 의한 반응은 3명의 반응자 (75%)에서 관찰되었다. 기준선으로부터 표적 병변 종양 부담에서의 퍼센트 변화를 시간의 경과에 따라 및 기준선으로부터 표적 병변 종양 부담에서의 최상의 퍼센트 변화에 따라 제시한다 (도 8). PFS 및 전체 생존 (OS) 결과를 표 9 및 도 9에 제시한다. 24주째 PFS 비율은 50%였고; 중앙 PFS는 29.4주였다. 1-년 OS 비율은 73%였다. 18-개월 OS 비율은 60%였다. 24개월 OS 비율은 45%였다. 중앙 OS는 19.3개월이었다.
<표 8> 니볼루맙 플러스 에를로티닙에 반응한 환자의 특징
Figure pat00008
a에를로티닙-나이브 환자
b1명의 환자는 비통상적인 "면역-관련" 반응을 나타내었고 (진행 중; irRC는 사용되지 않음), 비-표적 병변에서 진행 후 표적 병변에서 50% 감소가 있었다 (본원에서 진행성 질환을 갖는 것으로서 포함됨).
+ = 진행 중
<표 9> 니볼루맙 플러스 에를로티닙으로 치료된 NSCLC 환자에서의 생존 결과
Figure pat00009
주: 2015년 3월 데이터베이스 잠금으로부터의 OS 비율.
안전성
치료-관련 AE가 모든 21명의 환자에서 보고되었다 (표 10). 가장 통상적인 치료-관련 AE는 발진, 피로, 조갑주위염, 설사, 및 피부 열구였다. 대부분의 환자는 단지 등급 1 또는 2 AE로 보고되었다 (16/21명의 환자, 76%). 어떠한 폐장염 (임의의 등급)도 관찰되지 않았다. 치료-관련 등급 3 AE는 환자의 24%에서 발생하였다 (어떠한 등급 4 AE도 보고되지 않음). 증가된 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST; n = 2), 설사 (n = 2), 증가된 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT; n = 1), 및 체중 감소 (n = 1)가 존재하였다. 치료-관련 선택 AE (보다 빈번한 모니터링 및/또는 고유한 개입을 필요로 하는 잠재적인 면역학적 병인을 갖는 AE로서 규정됨)가 대부분 피부 (71% 임의의 등급; 0 등급 3/4), 위장 (24% 임의의 등급; 10% 등급 3/4), 내분비병증 (19% 임의의 등급; 0 등급 3/4), 및 간 (14% 임의의 등급; 10% 등급 3/4) 카테고리에서 보고되었다.
치료-관련 AE는 4명의 환자 (19%)에서 임의의 연구 의약의 중단으로 이어졌고, 3명의 환자 (14%)는 등급 3/4 사건을 가졌다. 개별 AE는 설사 (n = 2, 둘 다 등급 3/4), 증가된 AST (n = 1, 등급 3/4), 및 홍조 및 세관간질성 신염 (각각 n = 1, 등급 1/2)이었다. 1명의 환자는 등급 3 설사 및 등급 2 홍조 둘 다를 가졌다. 분석 시점에, 8명의 환자가 사망하였다 (모두 질환 진행으로 인함).
<표 10> 니볼루맙 플러스 에를로티닙으로 치료된 NSCLC 환자의 ≥10%에서 보고된 치료-관련 AE
Figure pat00010
결론
EGFR TKI에 대해 획득 저항성을 갖는 진행성 EGFR MT NSCLC를 갖는 화학요법-나이브 환자에서, 에를로티닙과 조합된 니볼루맙에 의한 치료는 지속적인 임상 이익을 제공할 수 있다. 단일 에를로티닙-나이브 환자에 대한 데이터는 니볼루맙 및 에를로티닙의 조합이 EGFR MT 진행성 NSCLC를 갖는 환자에 대한 1차 요법으로서 실현가능하다는 것을 시사한다. 이들 중간 결과는 에를로티닙과 조합된 니볼루맙이 둘 다의 작용제의 부가적인 독성을 반영한 관리가능한 안전성 프로파일과 연관된다는 것을 보여준다.
실시예 3
단독요법으로서 또는 베바시주맙 (BEV)과 조합된 니볼루맙 유지에 의한 화학요법-사전치료된 NSCLC 환자의 치료
니볼루맙은 화학요법-나이브 및 과도하게 사전치료된 NSCLC를 갖는 환자 (pt)에서 지속적인 반응 및 내약성이 입증된 바 있다. BEV는 흑색종에서 CTLA-4 면역 체크포인트 항체 이필리무맙과 조합되어 내약성 및 증진된 활성을 나타낸 바 있다. 1차 백금 (PT)-기반 화학요법에 대해 반응하거나 또는 안정 질환을 갖는 진행성 NSCLC를 갖는 pt에서 단독요법으로서 또는 BEV와 조합된 니볼루맙 유지 요법으로의 전환의 안전성 및 효능을 평가한 1상 연구로부터의 중간 결과를 보고한다.
방법
≥ 4주기 1차 PT-기반 화학요법 (± BEV) 완료 42일 내에 어떠한 진행도 갖지 않는 pt를 진행/허용되지 않는 독성까지 니볼루맙 (N) 5 mg/kg IV Q3W + BEV 15 mg/kg IV Q3W (비-편평 [비-sq] pt 단독; n=12) 또는 N 3 mg/kg IV Q2W 단독요법 (sq 부문 [n=8] 또는 비-sq 부문 [n=13])으로 할당하였다 (진행을 넘은 치료는 프로토콜-규정된 기준에 기초하여 허용됨). ORR은 RECIST 1.1을 사용하여 평가하였다.
결과
중앙 추적은 sq pt에서 N + BEV, N 단독요법의 경우, 및 비-sq pt에서 N 단독요법의 경우에 각각 80.4, 25.6, 및 35.1주였다. 임의의-등급 치료-관련 유해 사건 (AE)은 N + BEV로 전환된 11/12명의 (92%) pt에서 및 N 단독요법으로 전환된 13/21명의 (62%) pt에서 발생하였다 (표준 알고리즘에 의해 관리됨). 어떠한 치료-관련 등급 4 AE도 보고되지 않았고; 등급 3 AE는 N + BEV의 경우에 폐장염 (n=2) 및 기침 및 세관간질성 신염 (각각 n=1)이었고; N 단독요법의 경우에 폐장염 (n=2) 및 흉막 삼출 (n=1)이었다. N + BEV 및 N 단독요법 (비-sq) 부문에서 각각 4명의 pt가 치료-관련 AE로 인해 중단되었다. N + BEV에 의한 ORR은 8%였다 (1/12명, 진행 중; 지속기간 11.1+ 주). N 단독요법에 의한 ORR은 10%였다 (2/21명; 둘 다 비-sq, 범위 15.7, 18.3주). 중앙 무진행 생존 (PFS)은 N + BEV의 경우에 37.1주, sq N 단독요법의 경우에 16.0주 및 비-sq N 단독요법의 경우에 21.4주였다. 안정 질환은 N + BEV의 경우에 50% 및 N 단독요법의 경우에 48% (50% sq, 46% 비-sq)에서의 최상의 전반적 반응이었다. 중앙 OS는 N + BEV (범위 33.3, 86.7+ 주) 또는 N 단독요법 (범위 2.1+, 56.3+ 주)에 의해 도달하지 못했고; 1-yr OS 비율은 N + BEV에 의해 75%였다 (N 단독요법에 대해서는 계산되지 않음 [불충분한 추적]).
결론
단독요법으로서 또는 + BEV로의 니볼루맙으로의 전환은 진행성 NSCLC에서 PT-기반 화학요법 후 유지 요법으로서 승인된 다른 작용제에 의해 관찰된 것과 유사한 PFS를 입증하였다. 이들 예비 데이터는 화학요법-치료된 pt에서 니볼루맙 유지 요법으로의 전환의 안전성 및 효능의 추가적 평가를 지지한다.
실시예 4
이필리무맙과 조합된 니볼루맙에 의한 NSCLC의 치료
니볼루맙 (항-PD-1) 및 이필리무맙 (항-CTLA-4)은 각각 진행성 NSCLC에서 활성을 나타낸 바 있고, 흑색종에서의 임상 데이터는 니볼루맙 및 이필리무맙의 조합 사용에 의한 PD-1 및 CTLA-4 면역 체크포인트 경로의 차단과 함께 2-년 생존율 및 관리가능한 안전성 프로파일을 보장하는 개선된 반응을 나타낸 바 있다 (Wolchok et al., 2013). 본 I상 연구는 진행성 NSCLC를 갖는 화학요법-나이브 환자 (pt)에서의 1차 니볼루맙 플러스 이필리무맙 (N + I)의 안전성 및 효능을 평가하였다.
방법
병기 IIIB 또는 IV NSCLC를 갖는 화학요법-나이브 환자를 조직학에 기초하여 상이한 조합물 용량의 4개의 부문 중 1개로 할당하였다 (연구 설계에 대해 도 10 참조). 구체적으로, 환자 (n=49)에게 N + I를 1 + 3 mg/kg 또는 3 + 1 mg/kg 조합물 용량 IV Q3W로 4주기 동안 제공한 다음 (용량 수준당 1개의 편평 [sq] 및 1개의 비-sq 코호트), 진행/허용되지 않는 독성까지 N 3 mg/kg IV Q2W로 제공하였다. 조합 약물 용량은 진행성 흑색종을 갖는 환자에서의 이필리무맙과 조합된 니볼루맙의 1상 CA209-004 연구로부터의 안전성 및 활성 데이터에 기초하였다 (Wolchok et al., 2013). 프로토콜 보정 후, 1 + 1 mg/kg 용량 조합 코호트를 등록하였다 (n = 31; 이 분석 시점에 데이터 미성숙). 효능을 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 1.1을 사용하여 제10주, 제17주, 제23주에, 및 이후 질환 진행까지 3개월마다 평가하였다. 사건 종점까지의 시간은 카플란-마이어 방법을 사용하여 추정하였다. 유해 사건 (AE)은 국립 암 연구소 (NCI) 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 (CTCAE) 버전 4.0에 따라 등급화하였다. AE는 이것을 조사자가 조합된 임의의 약물과 관련이 있다고 평가하는 경우에 연구 치료와 관련된 것으로 간주되었다. 이필리무맙 또는 니볼루맙의 어떠한 환자-내 용량 감소는 허용되지 않았다. 니볼루맙 및 이필리무맙에 의한 면역요법-관련 AE는 프로토콜 안전성 가이드라인에 의해 관리되었다.
결과
환자 집단 및 배치
본 분석은 2014년 3월 데이터베이스 잠금을 기초로 한다. 총 49명의 환자를 4개의 부문에 걸쳐 치료하였다. 기준선 특징을 표 11에 제시한다. 환자 배치는 표 12에 제시한다.
<표 11> 니볼루맙 플러스 이필리무맙으로 치료된 NSCLC 환자의 기준선 특징
Figure pat00011
a부위-결정 EGFR 돌연변이 시험
EGFR = 표피 성장 인자 수용체
<표 12> 환자 배치 요약
Figure pat00012
효능
치료 부문에 걸쳐, ORR은 11-33%였다 (표 13). ORR은 니볼루맙 1 mg/kg + 이필리무맙 3 mg/kg 치료 부문과 비교하여 니볼루맙 3 mg/kg + 이필리무맙 1 mg/kg에서 더 높았다. 중앙 반응 지속기간 (DOR)은 오직 니볼루맙 3 mg/kg + 이필리무맙 1 mg/kg 치료 부문에서만 도달하였다 (21주; 범위 12, 21). 최상의 전반적 반응으로서 안정 질환 (SD)은 전체 환자의 33% (치료 부문에 걸쳐 환자의 22-56%)에서 보고되었고; 7명의 환자는 ≥24주 동안 지속되는 SD를 가졌다. 부문에 걸쳐, 최상의 전반적 반응으로서 진행성 질환의 비율은 0-44%였다. 3명의 환자는 비통상적인 "면역-관련" 반응을 나타내었다 (면역-관련 반응 기준 [irRC]은 사용되지 않음). 1명의 환자 (니볼루맙 1 mg/kg + 이필리무맙 3 mg/kg 편평 부문)는 비-표적 병변의 진행 및 표적 병변의 동시 감소 (최대 감소 55%, 가장 최근 감소 32%)와 함께 새로운 병변의 발생을 가졌다. 2명의 환자 (니볼루맙 3 mg/kg + 이필리무맙 1 mg/kg 부문에서; 1명은 편평 및 1명은 비-편평)는 새로운 병변 출현의 세팅 하에 표적 병변에서 각각 56% 및 64% 감소를 가졌다.
<표 13> 니볼루맙 플러스 이필리무맙으로 치료된 NSCLC 환자에서의 종양 반응
a모든 완전 및 부분 반응은 RECIST 1.1에 따라 후속 종양 평가에 의해 확인하였다. 비확인된 반응을 갖는 환자는 제시되지 않았다
b제1 반응으로부터 보고된 진행, 마지막 니볼루맙 용량의 100일 이내의 사망, 또는 마지막 종양 평가 (검열된 + 데이터의 경우)까지의 시간. 추정 중앙 DOR은 카플란-마이어 곡선으로부터 결정하였다
+ = 진행 중인 반응; CI = 신뢰 구간; NR = 도달하지 않음
객관적 반응 (OR)의 특징을 도 11에 제시한다. 전반적으로, 반응은 분석 시점에 6명의 환자 (75%)에서 진행 중이었다. 제1 종양 평가 (10주)에 의한 반응은 8명의 반응자 중 6명 (75%)에서 발생하였다. 기준선으로부터 표적 병변 종양 부담에서의 최상의 퍼센트 변화를 도 12에 제시한다. 전반적으로, 기준선 표적 병변 및 적어도 1개의 기준선-후 표적 병변 평가를 가진 대부분의 환자가 종양 부담에서 감소를 경험하였다 (24/40명; 60%). 제18주에, >80%의 종양 부담 감소가 1명의 환자에서 관찰되었다 (니볼루맙 3 mg/kg + 이필리무맙 1 mg/kg 부문; 비-편평). 시간의 경과에 따른 기준선으로부터의 표적 병변에서의 퍼센트 변화를 도 13에 제시한다.
치료 부문에 걸친 PFS 및 OS 결과를 표 14 및 도 14에 제시한다. 24주에서의 PFS 비율은 20 내지 51% 범위였다. 중앙 PFS는 니볼루맙 1 mg/kg + 이필리무맙 3 mg/kg 부문의 경우에 16.1주 및 니볼루맙 3 mg/kg + 이필리무맙 1 mg/kg 부문의 경우에 14.4주였고 (도 14); 중앙 OS는 오직 니볼루맙 1 mg/kg + 이필리무맙 3 mg/kg 편평 부문에서만 도달하였다 (44.3주).
<표 14> 니볼루맙 플러스 이필리무맙으로 치료된 NSCLC 환자에서의 생존 결과
Figure pat00014
탐색적 PD-L1 분석
1. 전처리 종양 생검으로부터의 PD-L1 발현
49명의 치료된 환자 중에서, 38명이 데이터 분석 시까지 PD-L1 발현에 대해 시험된 전처리 종양 샘플을 가졌다. 5% PD-L1 발현의 검정 컷-오프 값에 기초하여 16명은 PD-L1+였고, 22명은 PD-L1-였다. 16 PD-L1+ 환자 중에서, 9명은 비-편평 조직학을 가졌고 7명은 편평 조직학을 가졌다. 49명의 치료된 환자 중 11명은 데이터 분석 시까지 PD-L1 발현에 대해 시험된 그의 종양 샘플을 갖지 않았다.
2. PD-L1 상태에 따른 반응 및 결과
ORR은 PD-L1+ 및 PD-L1- 환자 사이에 유사하였다 (표 15). 반응은 2명의 PD-L1+ 환자 및 3명의 PD-L1- 환자에서 진행 중이었다. 중앙 PFS는 PD-L1+ 및 PD-L1- 환자 사이에 유사하였고, 중앙 OS는 둘 다의 하위군에서 NR이었다. PD-L1 상태에 의한 기준선으로부터 표적 병변 종양 부담에서의 최상의 변화 및 PFS를 도 15에 제시한다.
<표 15> 니볼루맙 플러스 이필리무맙으로 치료된 NSCLC 환자에서의 기준선 PD-L1 상태에 따른 ORR, PFS, 및 OS
Figure pat00015
aPD-L1+는 종양 세포의 적어도 5%에서의 PD-L1 발현으로서 규정된다
bORR은 확인된 부분 반응 또는 완전 반응 만을 기초로 한다 (RECIST 1.1에 따름)
안전성
전반적으로, 환자의 88%가 임의의-등급의 치료-관련 AE를 경험하였다 (표 16). AE는 프로토콜 안전성 가이드라인을 사용하여 관리되었다. 대부분의 독성은 유지 기 (진행까지 니볼루맙 3 mg/kg Q2W)와 비교하여 유도 기 (4주기 동안 니볼루맙 + 이필리무맙 Q3W) 동안 발생하였다. 등급 3/4 AE는 유도 기 동안 조합물 용량에 걸쳐 환자의 36-54% 대 유지 기 동안 환자의 21-27%에서 보고되었다. 등급 3/4 치료-관련 AE는 치료 부문에 걸쳐 환자의 49%에서 보고되었다 (표 16). 치료-관련 등급 3/4 폐장염은 3명의 환자 (6%)에서 관찰되었고; 모든 사례는 코르티코스테로이드 및 약물 중단에 의해 가역적이었다. 임의의-등급의 치료-관련 심각한 AE (SAE)가 29명의 환자 (36%)에서 보고되었고, 22명의 환자 (28%)는 등급 3/4를 가졌다. 가장 통상적인 등급 3/4 SAE는 폐장염 (3명의 환자, 6%), 각각 4명의 환자 (8%)에서의 설사 및 결장염, 및 각각 3명의 환자 (6%)에서의 증가된 ALT 및 AST였다.
<표 16> 니볼루맙 플러스 이필리무맙으로 치료된 NSCLC 환자에서의 치료-관련 AE (모든 환자의 ≥2%에서 보고된 등급 3/4 AE에 기초함)
Figure pat00016
ALT = 알라닌 아미노트랜스퍼라제; AST = 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제
치료-관련 선택 AE (보다 빈번한 모니터링 및/또는 고유한 개입을 필요로 하는 잠재적인 면역학적 병인을 갖는 AE로서 규정됨)는 표 17에 제시한다. 치료-관련 AE는 17명의 환자 (35%)에서 임의의 연구 약물의 중단으로 이어졌고, 폐장염 (n = 4), 증가된 ALT 또는 AST (각각 n = 3), 결장염 (n = 3), 설사 (n = 3), 및 알레르기성 신염, 궤양성 결장염, 손상된 위 배출, 밀러 피셔 증후군, 및 폐출혈 (각각 n = 1)을 포함하였다. 등급 3/4 AE로 인한 중단 비율은 다른 부문 (11-31%)과 비교하여 니볼루맙 1 mg/kg + 이필리무맙 3 mg/kg 비-편평 부문에서 가장 높았다 (6명의 환자, 40%). 중단으로 이어진 대부분의 치료-관련 AE (n = 16)는 공동 니볼루맙 + 이필리무맙 투여 (치료 주기 1-4) 동안 발생하였다. 총 3명의 환자가 약물-관련 독성으로 인해 사망하였고, 1명의 환자에서 각각 하기와 같이 보고되었다: 등급 3 결장염 후 호흡 부전; 폐 출혈; 및 궤양성 결장염의 병력을 가진 환자에서의 독성 표피 괴사용해.
<표 17> 니볼루맙 플러스 이필리무맙으로 치료된 NSCLC 환자에서 보고된 치료-관련 선택 AE
Figure pat00017
결론
이들 결과는 니볼루맙 + 이필리무맙 면역요법에 의한 치료가 진행성 NSCLC로 진단된 화학요법-나이브 환자에 대해 실현가능한 조합 요법을 제공할 수 있음을 시사한다. 니볼루맙 + 이필리무맙 요법은 조직학에 관계없이 NSCLC를 갖는 화학요법-나이브 환자에 대한 1차 치료로서 지속적인 ORR을 제공하였다. 종양 PD-L1 상태에 관계없이 니볼루맙 + 이필리무맙에 의해 활성이 관찰되었고, 이는 조합이 PD-L1- 또는 PD-L1+ 환자에 대해 적합할 수 있음을 시사한다.
실시예 5
니볼루맙에 의한 NSCLC의 치료
1상 CA209-003 연구에서, 니볼루맙에 의한 치료는 진행성 NSCLC10을 갖는 환자에서 지속적인 객관적 반응 (OR) 및 장기간의 안정 질환 (SD)을 발생시켰다 (Topalian SL, et al.). 본 연구는 전반적 NSCLC 코호트에 대한 및 상이한 NSCLC 하위군에 걸친 OS 결과 및 임상 활성, 니볼루맙 임상 활성과 연관된 잠재적 예측 마커를 조사하기 위한 탐색적 분석으로부터의 결과, 및 >1년의 추적에 의한 모든 환자에서의 안전성을 보고한다.
방법
연구 설계
2008년 10월 및 2012년 1월 사이에 등록된 NSCLC를 갖는 환자에게 니볼루맙 1, 3, 및 10 mg/kg을 정맥내로 (IV) 2주마다 (Q2W) 8-주 치료 주기 (최대 12 주기; 96주까지 4 용량/주기)로 제공하고, 각각의 4-용량 주기 후에 종양 평가하였다 (고형 종양의 반응 평가 기준 [RECIST] 1.0) (Topalian SL, et al.). 프로토콜을 보정하여 OS 데이터를 수집하였다 (2012년 1월). 최근의 효능 분석은 2013년 9월 데이터베이스 잠금을 기초로 한다. 안전성 결과는 2013년 3월 데이터베이스 잠금을 기초로 한다.
하위군 분석
객관적 반응률 (ORR)을 선택 환자 특징 (연령, 성별, 동부 협동 종양학 그룹 수행 상태 [ECOG PS], 조직학, 선행 요법의 수, 선행 티로신 키나제 억제제 [TKI] 요법, 표피 성장 인자 수용체 [EGFR] 및 키르스텐 래트 육종 바이러스 종양유전자 상동체 [KRAS] 돌연변이 상태)에 따라 분석하였다.
탐색적 PD-L1 분석
보관된 종양 샘플에서의 PD-L1 발현을 다코(Dako) 면역조직화학 (IHC) 검정을 사용하여 측정하였다. 이 검정에 의한 양성 염색은 임의의 강도로의 종양 막 염색으로서 규정되었고, 1% 및 5% 발현의 컷-오프 값으로 분석하여 PD-L1 양성을 평가하였다 (Butte MJ, et al.). 종양 PD-L1 발현을 임상 종점과의 잠재적 연관성에 대해 평가하였다.
결과
주요 환자 특징
NSCLC 코호트의 129명의 환자의 특징을 표 18에 제시한다. 이러한 과도하게 사전치료된 NSCLC 집단에서, 54%는 ≥3회의 선행 요법을 받았다. 총 33명의 환자에게 니볼루맙 1 mg/kg을 제공하고, 37명의 환자에게 니볼루맙 3 mg/kg을 제공하고, 59명의 환자에게 니볼루맙 10 mg/kg을 제공하였다.
<표 18> NSCLC를 갖는 환자의 기준선 특징
Figure pat00018
효능
NSCLC 코호트에서, 1- 및 2-년 OS 비율은 각각 42% (95% CI 34-51) 및 24% (95% CI 16-32)였다. 니볼루맙 용량에 의한 OS를 도 16에 제시한다. 3 mg/kg 니볼루맙 용량에서, 1- 및 2-년 OS 비율은 각각 56% 및 45%였다. 1- 및 2-년 OS 비율은 조직학 사이에 유사하였다 (도 17).
27개월의 중앙 추적에 의한 용량에 걸친 중앙 OS는 9.9개월이었다 (분석 시까지 여전히 살아있는 35명의 환자를 기초로 함; 범위 21-54개월). 중앙 OS는 3 mg/kg 니볼루맙 용량에서 14.9개월이었다 (최근 3상 등록 연구에서 평가됨; 표 19). 중앙 OS는 편평 및 비-편평 NSCLC를 갖는 환자의 경우에 각각 9.2 및 10.1개월이었다 (표 20). ORR은 용량에 걸쳐 17%이고 니볼루맙 3 mg/kg에 의해 24%였다 (표 19). 중앙 반응 지속기간은 74주 (17개월)였다. 용량에 걸쳐, 환자의 10%가 ≥24주 동안 SD를 가졌고, 이들 환자의 5%는 ≥48주 동안 SD를 유지하였다. 6명의 환자는 비통상적인 "면역-관련" 반응을 가졌고, 반응자로서 포함되지 않았고; 이들 환자에 대한 OS는 7.3, 11.2, 12.4, 23+, 26.7, 및 44.4+ 개월이었다. ORR은 조직학에 걸쳐 유사하였다 (표 20). 반응은 지속적이었고 조기에 발생하였다 (도 18). OR을 갖는 환자의 50% (11/22)는 제1 평가 (8주) 시 반응을 입증하였다. 반응은 분석 시점에 환자의 45% (10/22)에서 진행 중이었다. 질환 진행 이외의 이유로 중단된 6/16명 (38%)의 반응자는 마지막 니볼루맙 용량 후 >30주 동안 반응하였고; 이들 환자의 6명 중 5명 (83%)에서의 반응은 보고 시점에 진행 중이었다.
<표 19> NSCLC를 갖는 환자에서의 용량에 의한 니볼루맙 단독요법의 효능
Figure pat00019
a종양은 RECIST v1.0에 따라 각각의 주기 후에 평가되었다. 비통상적인 "면역-관련" 반응을 갖는 6명의 환자는 반응자로서 포함시키지 않았다. ORR 및 SD 비율에 대한 CI는 클로퍼-피어슨 방법을 사용하여 계산하였다
b제1 반응으로부터 보고된 진행, 사망, 또는 마지막 종양 평가 (+로 표시된 검열된 데이터의 경우)까지의 시간; 추정 중앙 DOR은 카플란-마이어 곡선으로부터 결정하였다
c사건 종점까지의 시간 (PFS, OS, DOR)에 대한 중앙 값은 카플란-마이어 방법을 사용하여 추정하였다
d생존 데이터는 후향적으로 수집하였다
eOS 비율은 그린우드 식에 기초한 95% CI로 카플란-마이어 방법을 사용하여 추정하였다.
DOR = 반응 지속기간; NE = 평가할 수 없음; PFS = 무진행 생존
<표 20> NSCLC를 갖는 환자에서의 조직학에 의한 니볼루맙 단독요법의 효능
Figure pat00020
a1명의 환자는 비공지 조직학을 가짐
b종양은 RECIST v1.0에 따라 각각의 주기 후에 평가되었다. 비통상적인 "면역-관련" 반응을 갖는 6명의 환자는 반응자로서 포함시키지 않았다. ORR 및 SD 비율에 대한 CI는 클로퍼-피어슨 방법을 사용하여 계산하였다
c사건 종점까지의 시간 (PFS, OS, DOR)에 대한 중앙 값은 카플란-마이어 방법을 사용하여 추정하였다
d생존 데이터는 후향적으로 수집하였다
eOS 비율은 그린우드 식에 기초한 95% CI로 카플란-마이어 방법을 사용하여 추정하였다.
환자 하위군에서의 효능
선택 환자 하위군에 걸친 ORR을 표 21에 제시한다. 반응이 분석된 모든 환자 하위군에 걸쳐 관찰되었다. 표적 병변 종양 부담에서의 최상의 변화와 EGFR 또는 KRAS 돌연변이 상태 사이에서 어떠한 분명한 연관성도 나타나지 않았다 (도 19).
<표 21> 선택 환자 기준선 특징에 의한 ORR
aORR에 대한 CI는 클로퍼-피어슨 방법을 사용하여 계산하였다.
b비공지는 편평 및 비-편평 환자 둘 다를 포함하였다.
탐색적 분석: 전처리 종양 생검으로부터의 PD-L1 발현
129명의 치료된 환자 중에서, 68명 (53%)이 PD-L1 발현에 대해 측정되는 평가가능한 보관된 종양 조직 샘플을 가졌다 (29명 편평, 39명 비-편평). 이들 68명의 환자 중에서, 38명 (56%)은 1% 컷-오프를 사용하여 PD-L1+였고, 33명 (49%)은 5% 컷-오프를 사용하여 PD-L1+였다 (표 22). 61명의 환자는 분석에 제공되는 조직의 결여로 인해 비공지 PD-L1 발현 상태를 가졌다.
탐색적 분석: 임상 결과와 PD-L1 발현의 연관성
니볼루맙 활성은 PD-L1+ 종양을 갖는 환자에서 뿐만 아니라 (표 22 및 도 20), PD-L1- 종양을 갖는 일부 환자에서 관찰되었고 (표 22); PD-L1- 종양보다 PD-L1+를 갖는 더 많은 환자가 종양 부담에서 감소를 가졌다 (도 20). ORR과 종양 조직학 사이에 어떠한 분명한 연관성도 존재하지 않았다 (표 23). PD-L1 발현은 PFS (도 21) 또는 OS (도 22)와 어떠한 분명한 연관성을 갖지 않는 것으로 보였다. 중앙 PFS는 PD-L1+ 및 PD-L1- 종양을 갖는 환자에서 각각 3.6개월 및 1.8개월이었다. 중앙 OS는 PD-L1+ 및 PD-L1- 종양을 갖는 환자에서 각각 7.8개월 및 10.5개월이었다.
<표 22> NSCLC를 갖는 환자에서의 종양 PD-L1 발현에 의한 ORR
Figure pat00022
aPD-L1에 대해 평가가능한 환자의 ORR; ORR은 RECIST 1.0에 의해 결정된 완전 또는 부분 반응자를 포함한다
<표 23> 종양 PD-L1 발현 (5% 컷오프) 및 조직학에 의한 ORR
Figure pat00023
a일부 환자의 PD-L1 상태는 데이터 수집 시점에 비공지이다: 편평 (n = 25), 비-편평 (n = 35), NSCLC (모두; n = 61)
bORR은 RECIST 1.0을 기초로 하고, ([완전 반응 + 부분 반응] ÷ n) x 100으로서 규정된다
c비공지 조직학을 갖는 1명의 환자 포함
안전성
최대 허용 용량은 최대의 계획된 용량 10 mg/kg까지 도달하지 못했다. 치료-관련 유해 사건 (AE)의 스펙트럼, 빈도, 및 중증도는 총 집단 (모든 종양 유형에 걸쳐)과 비교하여 NSCLC 코호트에서 유사하였다. 등급 3-4 치료-관련 AE의 비율: NSCLC 코호트 (n = 129) 및 전반적 연구 환자 집단 (N = 306)에서 각각 14% 및 17%. 전반적 연구 집단과 유사하게, NSCLC 코호트에서 가장 통상적인 AE는 피로 (24%), 감소된 식욕 (12%) 및 설사 (10%)를 포함하였다. 보다 빈번한 모니터링 및/또는 고유한 개입을 필요로 하는 잠재적인 면역학적 병인을 갖는 AE로서 규정되는 선택 AE를 표 24에 제시한다. 12명 (9%)의 환자는 치료-관련 폐 사건을 가졌다. 4명 (3%)의 환자는 등급 3-5 치료-관련 폐장염을 가졌다. 독성은 전신 글루코코르티코이드 및/또는 다른 면역억제제를 사용하여 관리가능하였다. 3건의 치료-관련 사망이 발생하였고; 모두 폐장염과 연관되었다. 2건의 사망은 시험 초기에 발생하였고; 세번째는 데이터베이스 잠금 후에 발생하였다. 알고리즘은 초기 식별 및 폐장염의 관리를 보조하기 위해 배치된다.
<표 24> 니볼루맙으로 치료된 NSCLC 환자 (N = 129)에서 발생한 치료-관련 선택 AE 카테고리 (≥1%)a
Figure pat00024
a안전성 결과는 2013월 3월 데이터베이스 잠금을 기초로 한다
b등급 1-5
c2명의 환자는 안전성 분석 날짜 이전에 발생한 치료-관련 등급 2 폐장염을 가졌지만, 이들 데이터가 본 분석 이후까지 이용가능하지 않았기 때문에 표에 포함시키지 않았다. 1명의 추가의 환자는 치료-관련 등급 5 폐장염을 가졌지만, 사건이 안전성 분석 날짜 후에 발생하였기 때문에 이 표에 포함시키지 않았다
결론
이러한 과도하게 사전치료된, 진행성 NSCLC 집단에서, 니볼루맙은 지속적인 반응 및 고무적인 생존 프로파일을 생성하였고, 요법의 중단 후에도 반응을 나타내었고, 프로토콜 알고리즘에 의해 관리되는 안전성 프로파일을 입증하였고, >1년의 추적을 가진 모든 환자에서 어떠한 새로운 안전성 신호도 발생하지 않았다. 니볼루맙에 대한 반응을, 과도하게 사전치료된 환자 및 더 고령의 환자를 포함하여 조직학 또는 KRAS 또는 EGFR 돌연변이 상태에 관계없이 광범위한 어레이의 NSCLC 환자 집단에 걸쳐 관찰하였다. NSCLC에서의 니볼루맙 활성과 바이오마커의 잠재적인 연관성의 탐색적 분석에서, 니볼루맙 임상 활성은 종양 PD-L1+ 및 PD-L1- 발현을 갖는 환자에서 관찰되었다.
실시예 6
니볼루맙에 의한 NSCLC의 치료
연구 설계
이 데이터는 2015년 3월의 데이터베이스 잠금을 기초로 한다. 1개의 부문은 NSCLC에 대한 니볼루맙 단독요법의 효과를 시험하기 위해 개발하였다. 환자를 3 mg/kg 니볼루맙 (nivo) q2w (2주마다 1회)로 치료하였다. 환자의 기준선 특징을 표 25에 제시한다.
<표 25> 기준선 특징
각각의 환자의 돌연변이 상태 및 선행 전신 요법은 표 26에서 찾아볼 수 있다. 중앙 추적 시간 및 대상체 배치 요약은 표 27에서 찾아볼 수 있다.
<표 26> 돌연변이 상태 및 선행 전신 요법
*대상체당 1종 초과의 세팅은 빈도에 반영될 수 있다
<표 27> 추적 시간 및 대상체 배치 요약
Figure pat00027
환자의 5% 초과에서 보고된 가장 통상적인 치료-관련 유해 사건은 표 28에서 제시된다.
<표 28> 치료-관련 유해 사건.
Figure pat00028
연구의 각각의 부문의 전반적 반응의 요약은 표 29에 있다.
<표 29> BOR 요약.
Figure pat00029
반응 지속기간, 80% 표적 병변 감소, 무진행 생존 및 전체 생존 요약은 표 30에 있다.
<표 30> 결과 요약.
Figure pat00030
실시예 7
니볼루맙 단독요법 또는 니볼루맙 + 이필리무맙 v. 백금 이중 화학요법에 의한 NSCLC의 치료
3상 CA209-227 연구에서, 니볼루맙 단독요법 또는 이필리무맙과 조합된 니볼루맙에 의한 치료는 병기 IV 또는 재발성 NSCLC를 갖는 화학요법-나이브 대상체에서 백금 이중 화학요법과 비교하여 전체 생존 (OS)에서 개선이 존재하는지 여부를 결정하기 위해 시험되었다. 실험 부문 사이의 OS의 형식적 쌍별 비교를 수행하였다.
연구는 또한 이전에 비치료된 병기 IV 또는 재발성 NSCLC를 갖는 대상체에서 니볼루맙 단독요법 및 이필리무맙과 조합된 니볼루맙 대 백금-이중 화학요법의 맹검 독립적 중앙기관 검토 (BICR) 평가에 기초하여 무진행 생존 (PFS) 및 객관적 반응률 (ORR)을 비교하였다. 병기 IV 또는 재발성 NSCLC를 갖는 대상체에서 이필리무맙과 조합된 니볼루맙 및 니볼루맙 단독요법 사이의 PFS 및 ORR에서의 차이를 평가하였다.
연구는 또한 PD-L1 발현이 OS 또는 PFS에 대한 예측 바이오마커인지 여부를 평가하였다. 그리고, 니볼루맙 단독요법, 이필리무맙과 조합된 니볼루맙을 제공받은 대상체 및 백금 이중 화학요법을 제공받은 대상체에서 폐암 증상 점수 (LCSS)에 의한 측정 시 12주째에 질환-관련 증상 개선을 나타내는 치료된 환자의 비율을 평가하였다.
연구의 다른 목적은 하기를 포함한다: 1) 백금-이중 화학요법과 비교하여 니볼루맙 및 이필리무맙과 조합된 니볼루맙의 전반적 안전성 및 내약성의 평가; 2) 이필리무맙과 조합된 니볼루맙의 약동학 특징화 및 노출-안전성 및 노출-효능 관계 연구; 3) 이필리무맙과 조합된 니볼루맙의 면역원성 특징화; 4) 니볼루맙, 이필리무맙과 조합된 니볼루맙 및 백금-이중 화학요법의 면역 상관관계 특징화; 5) 니볼루맙 및 이필리무맙과 조합된 니볼루맙에 대한 임상 반응의 예측 종양 및 말초 바이오마커의 평가; 및 6) 이필리무맙과 조합된 니볼루맙으로 치료받은 대상체 및 백금 이중 화학요법으로 치료받은 대상체에서의 EQ-5D 인덱스 및 시각 상사 척도를 사용한 전반적 건강 상태의 평가.
방법
연구 설계
연구는 진행성 질환에 대해 이전에 비치료된 PD-L1 양성 또는 음성 병기 IV 또는 재발성 비소세포폐암 (NSCLC)을 갖는 성인 (18세 이상) 남성 및 여성 대상체에서의 개방 표지 4-부문, 무작위화, 3상 연구이다.
주요 포함 기준은 하기를 포함한다: 1) 1 이상의 ECOG 수행 상태 2) 진행성 또는 전이성 질환에 대한 1차 요법으로서 주어지는 어떠한 선행 전신 항암 요법 (EGFR 및 ALK 억제제 포함)도 받지 않은, 조직학적으로 확인된 병기 IV 또는 재발성 NSCLC (폐암 분류 편평 또는 비-편평 조직학의 연구에 대한 7번째 국제 협회에 따름)를 갖는 환자; 및 3) RECIST 1.1 기준에 따라 CT 또는 MRI에 의해 측정가능한 질환.
주요 제외 기준은 하기를 포함한다: 1) 이용가능한 표적화 억제제 요법에 대해 감수성인 공지된 EGFR 돌연변이를 갖는 대상체; 2) 이용가능한 표적화 억제제 요법에 대해 감수성인 공지된 ALK 전위를 갖는 대상체; 3) 비치료된 CNS 전이를 갖는 대상체; 4) 활성이거나, 공지되거나, 또는 의심되는 자가면역 질환을 갖는 대상체 (제I형 당뇨병, 유일하게 호르몬 대체만을 필요로 하는 갑상선기능저하증, 전신 치료를 필요로 하지 않는 피부 장애 (예컨대 백반증, 건선 또는 탈모증), 또는 외부 촉발인자의 부재 하에 재발할 것으로 예상되지 않는 상태를 갖는 대상체는 등록이 허용됨); 및 5) 무작위화 14일 이내에 코르티코스테로이드 (> 10 mg 1일 프레드니손 등량) 또는 다른 면역억제 의약에 의한 전신 치료를 필요로 하는 상태를 갖는 대상체 (> 10 mg 1일 프레드니손 등량의 흡입 또는 국소 스테로이드 및 부신 대체 스테로이드는 활성 자가면역 질환의 부재 하에 허용됨).
대상체를 1:1:1:1로 무작위화하고, 조직학 (편평 대 비-편평) 및 PD-L1 상태에 의해 계층화하였다. PD-L1 상태는 무작위화 전에 제출된 종양 샘플에서의 PDL-1 단백질의 면역조직화학적 (IHC) 염색에 의해 결정하였다. 최소 100개의 평가가능한 종양 세포에서 5% 이상의 종양 세포 막 염색이 관찰되는 경우에 PD-L1 양성으로서, 또는 최소 100개의 평가가능한 종양 세포에서 5% 미만의 종양 세포 막 염색이 관찰되는 경우에 PD-L1 음성으로서 대상체를 식별하였다.
대상체에게 4개의 연구 부문 중 1개로부터의 개방-표지 치료를 제공하였다. 투여 스케줄은 표 31에 제시한다. 니볼루맙 (부문 B) 및 임의적인 페메트렉세드 (부문 D)에 대한 유지 스케줄은 표 32에 제시한다.
<표 31> 투여 스케줄*
* 니볼루맙 및 이필리무맙 둘 다는 30분 주입으로서 투여될 수 있다
a 질환 진행, 허용되지 않는 독성으로 인한 중단, 동의 철회, 또는 연구 종료까지 계속한다
<표 32> 니볼루맙 (부문 B) 및 임의적인 페메트렉세드 (부문 D)에 대한 유지 스케줄
a 질환 진행, 허용되지 않는 독성으로 인한 중단, 동의 철회, 또는 연구 종료까지 계속한다.
연구-중 종양 평가는 무작위화 후 제6주 (± 7일)에 시작하고, 제48주까지 6주 (± 7일)마다 수행하였다. 제48주 후에, 진행 또는 치료 중단 중 어느 것이든 나중에 발생하는 것까지 12주 (± 7일)마다 종양 평가를 수행하였다. 조사자-평가 RECIST 1.1-규정된 진행을 넘어 니볼루맙 또는 니볼루맙 플러스 이필리무맙을 제공받은 대상체는 또한 이러한 치료가 중단될 때까지 종양 평가를 계속하여야 한다. 등록은 대략 1200명의 대상체가 무작위화된 후에 종료될 것이다. 연구의 1차 종점은 전체 생존 (OS)이다. 등록의 시작부터 1차 OS 종점의 분석까지 연구의 지속기간은 대략 48개월일 것으로 예상된다.
연구 설계 개략도를 도 23에 제시한다.
연구 부문
니볼루맙 단독요법 (부문 A)
니볼루맙 240 mg을 질환 진행, 허용되지 않는 독성으로 인한 중단, 동의 철회 또는 연구 종료까지 2주마다 각각의 주기의 제1일에 30분에 걸쳐 정맥내로 (IV) 투여하였다. 초기 조사자-평가 RECIST 1.1-규정된 진행을 넘은 치료는 대상체가 조사자-평가 임상 이익을 갖고 치료를 용인하는 경우에 허용되었다. 투여가 완료되면, 대상체는 추적 기에 진입하였다.
연구 평가를 표 33에 요약된 바와 같이 수집하였다.
<표 33> 연구 중 평가 치료 기-부문 A (CA209227)a
Figure pat00035
a용량이 지연된 경우에, 동일한 시점으로 스케줄링된 절차는 시점의 투여가 실제로 일어난 때와 일치하도록 지연되어야 한다.
b 질환 진행, 허용되지 않는 독성으로 인한 중단, 동의 철회, 또는 연구 종료까지 계속한다.
니볼루맙 플러스 이필리무맙 (부문 B)
니볼루맙 1 mg/kg을, 3주마다 x4로 30분에 걸쳐 IV 투여되는 이필리무맙 1 mg/kg와 조합하여 30분에 걸쳐 IV 투여한 다음, 니볼루맙 3 mg/kg을 2주마다 30분에 걸쳐 IV 투여하였다. 니볼루맙 1 mg/kg 및 이필리무맙 1 mg/kg은 둘 다 각각 3주 치료 주기의 제1일에 x4로 투여될 것이다. 4번째 치료 주기 후에, 니볼루맙 3 mg/kg이 질환 진행, 허용되지 않는 독성, 동의 철회, 또는 연구 종료까지 2주마다 투여될 것이다. 초기 조사자-평가 RECIST 1.1-규정된 진행을 넘은 치료는 대상체가 조사자-평가 임상 이익을 갖고 치료를 용인하는 경우에 허용된다. 투여가 완료되면, 대상체는 추적 기에 진입한다.
연구 평가를 표 34에 요약된 바와 같이 수집하였다.
<표 34> 연구 중 평가 치료 기-부문 B (CA209227)a
Figure pat00036
Figure pat00037
Figure pat00038
a용량이 지연된 경우에, 동일한 시점으로 스케줄링된 절차는 시점의 투여가 실제로 일어난 때와 일치하도록 지연되어야 한다
b 질환 진행, 허용되지 않는 독성으로 인한 중단, 동의 철회, 또는 연구 종료까지 계속한다
니볼루맙 플러스 이필리무맙 (부문 C)
니볼루맙 3 mg/kg을 2주마다 30분에 걸쳐 IV 투여하고, 니볼루맙의 투여 후 진행, 독성으로 인한 중단, 동의 철회, 또는 연구 종료까지 이필리무맙 1 mg/kg을 6주마다 1 mg/kg으로 30분에 걸쳐 IV 투여한다. 대상체는 단지 1종의 연구 약물만을 중단할 수 있고, 특정 상황이 충족되면 다른 것으로 치료를 계속할 수 있다. 초기 조사자-평가 RECIST 1.1 규정된 진행을 넘은 치료는 대상체가 조사자 평가 임상 이익을 갖고 치료를 용인하는 경우에 허용된다. 투여가 완료되면, 대상체는 추적 기에 진입한다.
연구 평가를 표 35에 요약된 바와 같이 수집하였다.
<표 35> 연구 중 평가 치료 기-부문 C (CA209227)a
Figure pat00041
a용량이 지연된 경우에, 동일한 시점으로 스케줄링된 절차는 시점의 투여가 실제로 일어난 때와 일치하도록 지연되어야 한다
b 질환 진행, 허용되지 않는 독성으로 인한 중단, 동의 철회, 또는 연구 종료까지 계속한다
백금 이중 화학요법 및 임의적인 계속 유지 (부문 D)
백금-이중 화학요법을 최대 6주기의 화학요법 동안 3-주 주기로 IV 투여하였다. 화학요법 치료는 질환 진행, 허용되지 않는 독성 또는 4-6 주기의 완료 중 어느 것이든 먼저 발생하는 것까지 계속하였다. 백금-이중 화학요법은 NSCLC 조직학에 따라 달라졌다. 혼합 조직학을 갖는 대상체는 우세한 조직학에 따라 분류되었다.
편평 조직학 대상체에게 겜시타빈 (1250 mg/mg2)과 시스플라틴 (75 mg/m2); 또는 겜시타빈 (1000 mg/mg2)과 카르보플라틴 (AUC 5)을 제공하였다. 겜시타빈은 각각의 주기의 제1일 및 제8일에 투여하였다.
비-편평 조직학 대상체에게 페메트렉세드 (500 mg/m2)와 시스플라틴 (75 mg/m2)을 제공하고, 이를 각각의 주기의 제1일에 투여하거나; 또는 페메트렉세드 (500 mg/m2)와 카르보플라틴 (AUC 6)을 제공하고, 이를 각각의 주기의 제1일에 투여하였다.
주기 4 후에 안정 질환 또는 반응을 갖는 비-편평 조직학을 갖는 대상체에서 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성까지 페메트렉세드 단독을 유지 요법으로서 계속하는 것이 허용되었다. 화학요법이 완료되면, 대상체는 추적 기에 진입한다.
연구 평가를 표 36에 요약된 바와 같이 수집하였다.
<표 36> 연구 중 평가 치료 기-부문 D (CA209227)a
a용량이 지연된 경우에, 동일한 시점으로 스케줄링된 절차는 시점의 투여가 실제로 일어난 때와 일치하도록 지연되어야 한다
치료-후 추적
치료-후 추적은 대상체를 모든 치료로부터 중단할 결정을 한 때 시작되었고; 이는 임의적인 계속 유지 요법을 포함하였다. 질환 진행 이외의 이유로 치료를 중단한 대상체는 진행 또는 임의의 후속 요법의 시작 중 어느 것이든 먼저 발생하는 것까지 표 37의 스케줄에 따라 종양 평가를 계속할 것이다 (임상적으로 실현가능한 경우). 대상체는 약물-관련 독성에 대해 이들 독성이 해소되거나, 기준선으로 복귀되거나 또는 비가역적인 것으로 간주될 때까지 추적된다. 모든 유해 사건은 연구 의약의 마지막 용량 후 최소 100일 동안 보고된다. 처음 2회의 추적 방문의 완료 후에, 대상체를 3개월마다 생존에 대해 추적하였다. 연구 평가를 표 37에 요약된 바와 같이 수집하였다.
<표 37> 추적 및 생존 절차 (CA209227) - 모든 대상체
a추적 방문 1은 마지막 용량으로부터 35일 (± 7일) 또는 중단 날짜가 마지막 용량으로부터 42일을 초과하는 경우에 연구 약물의 중단 날짜 (± 7일)에 맞추어 일어남. 추적 방문 2는 추적 방문 1로부터 80일 (± 7일)에 일어남.
b생존 추적 방문은 추적 방문 2로부터 대략 3개월마다 일어남.
샘플 크기
샘플 크기를 계산하여 각각의 비교에 대해 0.0167의 I형 오차 수준 (양측) 및 90% 파워로 니볼루맙 및 백금 이중 화학요법 사이의 OS를 비교하고, 이필리무맙과 조합된 니볼루맙 및 백금 이중 화학요법 사이의 OS를 비교하였다. 사건의 수 및 파워는 백금 이중 화학요법 부문에서 지수 분포 및 각각의 실험 치료 부문에서 구간별 혼합 분포를 가정하여 계산하였다.
대략 1200명의 대상체를 4개의 치료 군에 1:1:1:1 비로 무작위화하였다. 최종 분석은 257건의 사건이 대조군에서 발생한 후에 수행하였고, 이들 사건은 DMC를 지원하는 비-맹검 독립적 통계학자에 의해 모니터링될 것이다. 20% 스크리닝 실패율을 가정하면, 1200명의 대상체를 무작위화하기 위해 대략 1500명의 대상체가 등록될 것으로 추정된다. 구간별 불변 발생률 (제1개월 내지 제2개월 동안 8명의 대상체/개월, 제3개월 내지 제4개월 동안 40명의 대상체/개월, 제5개월 내지 제6개월 동안 85명의 대상체/개월, 제7개월 내지 제8개월 동안 138명의 대상체/개월, 제8개월 후 170명의 대상체/개월)을 가정하면, 최종 OS 분석에 필요한 사망 수를 수득하는데 대략 48개월이 걸릴 것이다 (발생 동안 14개월 및 생존 추적 동안 34개월).
종점
OS는 본 연구의 1차 종점이다. OS 우월성이 적어도 하나의 비교에 대해 입증된 경우에, 주요 2차 종점에 대한 게이트 키핑 시험 접근법은 통계적 분석 계획에 기재된 바와 같이 추가의 실험 vs. 대조 비교에 적용될 것이다. 주요 2차 종점은 BICR 평가에 기초한 PFS 및 ORR을 포함한다.
각각의 3종의 1차 OS 분석은 다중도를 다루기 위해 호크베르크 절차를 사용하여 모든 무작위화된 대상체에서 조직학 및 PD-L1 상태에 의해 계층화된 양측 로그-순위 검정을 사용하여 수행될 것이다. 위험 비 (HR) 및 상응하는 양측 (1-조정된 α) % 신뢰 구간 (CI)은 상기 인자에 의해 계층화된 단일 공변량으로서 치료군과 함께 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 추정될 것이다. OS 곡선, 95% CI를 갖는 OS 중앙값, 및 95% CI를 갖는 12 및 24개월째의 OS 비율은 카플란-마이어 방법론을 사용하여 추정될 것이다. OS 우월성이 적어도 하나의 비교에 대해 입증된 경우에, 주요 2차 종점에 대한 게이트키핑 시험 접근법은 통계적 분석 계획에 기재된 바와 같이 추가의 실험 vs. 대조 비교에 적용될 것이다. 주요 2차 종점은 하기 계층적 순서로 시험될 것이다:
1) PFS (BICR 평가를 기초로 함) 분석은 3개의 실험 치료 각각을 대조군과 비교하기 위해 모든 무작위화된 대상체에서 조직학 및 PD-L1 상태에 의해 계층화된 양측 로그-순위 검정을 사용하여 수행될 것이다. HR 및 상응하는 양측 (1-조정된 α) % CI는 상기 인자에 의해 계층화된 단일 공변량으로서 치료군과 함께 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 추정될 것이다. PFS 곡선, 95% CI를 갖는 PFS 중앙값, 및 95% CI를 갖는 6 및 12개월째의 PFS 비율은 카플란-마이어 방법론을 사용하여 추정될 것이다.
2) ORR (BICR 평가를 기초로 함) 분석은 3개의 실험 치료 각각을 대조군과 비교하기 위해 PD-L1 상태 및 조직학에 의해 계층화된 양측 코크란-맨텔-핸젤(Cochran-Mantel-Haenszel) (CMH) 검정을 사용하여 수행될 것이다. 연관 오즈비 및 (1-조정된 α) % CI가 또한 계산될 것이다. 추가적으로, ORR 및 그의 상응하는 95% 정확 CI는 4개의 치료군 각각에 대해 클로퍼-피어슨 방법을 사용하여 계산될 것이다.
3) 실험 부문 사이의 OS의 쌍별 비교는 조직학 및 PD-L1 상태에 의해 계층화된 양측 로그-순위 검정을 사용하여 수행될 것이다. HR 및 상응하는 양측 (1-조정된 α) % CI는 상기 인자에 의해 계층화된 단일 공변량으로서 치료군과 함께 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 추정될 것이다.
PFS 및 ORR의 서술적 분석은 니볼루맙 단독요법 및 이필리무맙과 조합된 니볼루맙 군 사이의 차이를 평가하기 위해 수행될 것이다. 이들은 PFS에 대해 상응하는 양측 95% CI를 갖는 HR 및 중앙값, 뿐만 아니라 상응하는 95% CI를 갖는 ORR 오즈비를 포함한다.
분석
PD-L1 발현의 분석은 서술적일 것이다. PD-L1 발현의 분포는 전반적 집단을 기초로 하여 검사될 것이다. PD-L1 발현과 효능 측정치 (ORR, OS 및 PFS) 사이의 잠재적 연관성이 평가될 것이다. 의미있는 연관성의 표시가 존재하는 경우에, PD-L1 발현과 치료 사이의 상호작용 효과를 추정함으로써 예측 바이오마커로서 PD-L1 발현을 연구하기 위해 추가의 평가가 수행될 것이다.
결과는 병기 IV 또는 재발성 NSCLC를 갖는 화학요법-나이브 대상체에서 니볼루맙 또는 이필리무맙과 조합된 니볼루맙의 투여가 백금-이중 화학요법과 비교하여 전체 생존 (OS)을 개선시킬 것인지 여부를 보여줄 것이다.
본 출원은 2014년 5월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 61/993,917; 2014년 5월 30일에 출원된 62/005,640; 및 2015년 4월 24일에 출원된 62/152,669에 대한 이익을 주장하며, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
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Claims (1)

  1. 폐암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의
    (a) 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하고 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분인 항암제; 및
    (b) 또 다른 항암제
    의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
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