KR20220123017A

KR20220123017A - Pd-1 길항제, ilt4 길항제 및 화학요법제의 조합물을 사용하여 암을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20220123017A
Application number: KR1020227025207A
Authority: KR
Inventors: 필립 이. 브랜디쉬; 레이첼 에이. 알투라; 비랄 피페르디
Original assignee: 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨
Priority date: 2019-12-20
Filing date: 2020-12-16
Publication date: 2022-09-05
Also published as: WO2021126906A1; EP4076521A4; AU2020408678A1; EP4076521A1; US20230050449A1; JP2023510132A; CN115087461A; CA3162311A1; MX2022007516A; BR112022012081A2

Abstract

암 (예를 들어, NSCLC)의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 (a) PD-1 길항제; (b) ILT4 길항제; 및 (c) 1종 이상의 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는, 암 (예를 들어, NSCLC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한 암의 치료를 위한 이러한 작용제를 함유하는 제약 조성물 및 키트가 제공된다.

Description

PD-1 길항제, ILT4 길항제 및 화학요법제의 조합물을 사용하여 암을 치료하는 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2019년 12월 20일에 출원된 미국 가출원 번호 62/951,357을 우선권 주장하며, 이의 개시내용은 그 전문이 참조로 포함된다.

I. 분야

(a) 프로그램화된 사멸 1 단백질 (PD-1) 길항제, (b) 이뮤노글로불린-유사 전사체 4 (ILT4) 길항제 및 (c) 1종 이상의 화학요법제의 조합물을 사용하여 암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC))을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

II. 발명의 배경

PD-1은 면역 조절 및 말초 내성의 유지에서 중요한 선수로 인식된다. PD-1 또는 그의 리간드 (예를 들어, PD-L1)를 표적화하는 면역 체크포인트 요법은 다수의 인간 암 유형의 임상 반응에서 획기적인 개선을 가져왔다 (Brahmer et al., N Engl J Med, 366: 2455-2465 (2012); Garon et al., N Engl J Med, 372:2018-2028 (2015); Hamid et al., N Engl J Med, 369:134-144 (2013); Robert et al., Lancet, 384:1109-1117 (2014); Robert et al., N Engl J Med, 372: 2521-2532 (2015); Robert et al., N Engl J Med, 372:320-330 (2015); Topalian et al., N Engl J Med, 366:2443-2454 (2012); Topalian et al., J Clin Oncol, 32:1020-1030 (2014); Wolchok et al., N Engl J Med, 369:122-133 (2013)). PD-1 축을 표적화하는 면역 요법은 PD-1 수용체에 대해 지시된 모노클로날 항체 (예를 들어, 키트루다(KEYTRUDA)® (펨브롤리주맙), 머크 앤 캄파니, 인크.(Merck and Co., Inc.), 뉴저지주 케닐워스; 옵디보(OPDIVO)® (니볼루맙), 브리스톨-마이어스 스큅 캄파니(Bristol-Myers Squibb Company), 뉴저지주 프린스턴) 및 PD-L1 리간드에 결합하는 항체 (예를 들어, 테센트릭(TECENTRIQ)® (아테졸리주맙), 제넨테크(Genentech), 캘리포니아주 샌프란시스코)를 포함한다.

선천성 및 적응성 면역 반응을 회피하기 위해 종양 세포에 의해 사용되는 또 다른 통상의 전략은 인간 백혈구 항원 (HLA)-G의 이상 발현과 연관된다 (Curigliano et al. Clin Cancer Res. 2013 and Gonzalez et al. Crit Rev Clin Lab Sci. 2012). HLA-G는 수용체 결합을 통해 및/또는 트로고시토시스 및 화학주성의 손상을 통해 면역 세포 기능을 직접적으로 억제할 수 있다 (Morandi et al. Cytokine Growth Factor Review. 2014 및 Lin et al. Mol Med. 2015). 트랜스제닉 마우스 모델에서 항체-매개된 HLA-G 기능 차단은 종양 발생을 억제하고 골수-유래 억제 세포 (MDSC)의 확장을 차단하는 것으로 제시되었다 (Loumange et al. Int J Cancer. 2014., Lin et al. Hum Immunol. 2013., 및 Agaugue et al. Blood. 2011). ILT4에 대한 HLA-G 결합은 단핵구, 수지상 세포 및 호중구의 기능을 직접적으로 억제하여, 선천성 면역 항종양 반응을 손상시킬 수 있다. 따라서, ILT4 차단은 종양 미세환경에서 면역관용성 골수 세포의 억제를 완화시키는 것으로 예측되었고, 이는 실험적 증거에 의해 지지되었다 (Chen et al., J. Clin. Invest. 2018, 128(12):5647-5662).

항-PD-1 또는 항-PD-L1 길항적 항체의 효능은 다른 승인된 또는 실험적 암 요법, 예를 들어 방사선, 수술, 화학요법제, 표적화 요법, 종양에서 조절이상인 다른 신호전달 경로를 억제하는 작용제 및 다른 면역 증진제와 조합되어 투여되는 경우에 증진될 수 있는 것으로 제안되었다. 그러나, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체와 조합된 어떤 작용제가 효과적일 수 있는지 또는 조합물이 치료 효능을 증진시킬 수 있는 암 유형이 어떤 것인지에 관한 명확한 가이드라인은 없다. 따라서, 암에 대한 강건한 면역 반응을 생성할 수 있는 고효능 치료 조합물에 대한 미충족 필요가 관련 기술분야에 존재한다.

III. 개요

본 개시내용은 PD-1 길항제, ILT4 길항제 및 1종 이상의 화학요법제의 조합물을 사용하여 암 (예를 들어, NSCLC)을 치료하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은 PD-1 길항제, ILT4 길항제 및 1종 이상의 화학요법제를 포함하는 키트를 추가로 제공한다.

또한, 암 (예를 들어, NSCLC)을 치료하기 위한 치료 조합물의 용도가 본원에 제공되며, 치료 조합물은 PD-1 길항제, ILT4 길항제 및 1종 이상의 화학요법제를 포함한다.

한 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

본원에 기재된 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학요법제는 알킬화제 및 항대사물을 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬화제는 카르보플라틴이다. 또 다른 실시양태에서, 항대사물은 페메트렉세드이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬화제는 카르보플라틴이고, 항대사물은 페메트렉세드이다.

일부 실시양태에서, 암은 골육종, 횡문근육종, 신경모세포종, 신장암, 백혈병, 신장 이행 세포암, 방광암, 윌름스 암, 난소암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 골암, 폐암 (예를 들어, NSCLC), 흉막 중피종, 위암, 결장직장암, 자궁경부암, 활막 육종, 두경부암, 편평 세포 암종, 림프종 (예를 들어, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 또는 비-호지킨 림프종 (NHL)), 다발성 골수종, 신세포암, 망막모세포종, 간모세포종, 간세포성 암종, 흑색종, 신장의 횡문근양 종양, 유잉 육종, 연골육종, 뇌암, 교모세포종, 수막종, 뇌하수체 선종, 전정 슈반세포종, 원시 신경외배엽 종양, 수모세포종, 성상세포종, 역형성 성상세포종, 핍지교종, 상의세포종, 맥락총 유두종, 진성 다혈구혈증, 혈소판혈증, 특발성 골수섬유증, 연부 조직 육종, 갑상선암, 자궁내막암 및 카르시노이드 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 암은 전이성이다. 일부 실시양태에서, 암은 재발성이다. 다른 실시양태에서, 암은 불응성이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 재발성 및 불응성이다.

한 실시양태에서, 암은 골육종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 횡문근육종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 신경모세포종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 신장암이다. 한 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 신장 이행 세포암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 방광암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 윌름스 암이다. 한 실시양태에서, 암은 난소암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 유방암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 한 실시양태에서, 암은 골암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 폐암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 NSCLC이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 위암이다. 한 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 자궁경부암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 활막 육종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 두경부암이다. 한 실시양태에서, 암은 편평 세포 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 림프종이다. 한 실시양태에서, 암은 DLBCL이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 NHL이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 신세포암이다. 한 실시양태에서, 암은 망막모세포종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 간모세포종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 간세포성 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 신장의 횡문근양 종양이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 유잉 육종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 연골육종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 뇌암이다. 한 실시양태에서, 암은 교모세포종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 수막종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 뇌하수체 선종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 전정 슈반세포종이다. 한 실시양태에서, 암은 원시 신경외배엽 종양이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 수모세포종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 성상세포종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 역형성 성상세포종이다. 한 실시양태에서, 암은 핍지교종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 상의세포종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 맥락총 유두종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 진성 다혈구혈증이다. 한 실시양태에서, 암은 혈소판혈증이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 특발성 골수섬유증이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 연부 조직 육종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 갑상선암이다. 한 실시양태에서, 암은 자궁내막암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 카르시노이드 암이다.

한 실시양태에서, 암은 진행성 NSCLC이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 비-편평 NSCLC이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 편평 NSCLC이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 전이성 NSCLC이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 재발성 NSCLC이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 불응성 NSCLC이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 재발성 및 불응성 NSCLC이다.

또 다른 측면에서,

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 포함하는 키트가 본원에 제공된다.

본원에 기재된 다양한 키트의 특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학요법제는 알킬화제 및 항대사물을 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬화제는 카르보플라틴이다. 또 다른 실시양태에서, 항대사물은 페메트렉세드이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬화제는 카르보플라틴이고, 항대사물은 페메트렉세드이다.

특정 실시양태에서, 키트는 인간 환자에게 PD-1 길항제, ILT4 길항제, 카르보플라틴 및 페메트렉세드를 투여하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함한다.

또 다른 측면에서, 인간 환자에서 암을 치료하기 위한

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 포함하는 치료 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

본원에 기재된 다양한 용도의 특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학요법제는 알킬화제 및 항대사물을 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬화제는 카르보플라틴이다. 또 다른 실시양태에서, 항대사물은 페메트렉세드이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬화제는 카르보플라틴이고, 항대사물은 페메트렉세드이다.

본원에 제공된 다양한 방법, 키트 또는 용도의 특정 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.

본원에 제공된 다양한 방법, 키트 또는 용도의 특정 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.

본원에 제공된 다양한 방법, 키트 또는 용도의 일부 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 인간화 항체이다.

본원에 제공된 다양한 방법, 키트 또는 용도의 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 인간 항체이다.

본원에 제공된 다양한 방법, 키트 또는 용도의 특정 실시양태에서, ILT4 길항제는 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.

본원에 제공된 다양한 방법, 키트 또는 용도의 일부 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체는 인간화 항체이다.

본원에 제공된 다양한 방법, 키트 또는 용도의 다른 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체는 인간 항체이다.

본원에 제공된 다양한 방법, 키트 또는 용도의 한 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 펨브롤리주맙이다.

본원에 제공된 다양한 방법, 키트 또는 용도의 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 니볼루맙이다.

본원에 제공된 다양한 방법, 키트 또는 용도의 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 세미플리맙이다.

본원에 제공된 다양한 방법, 키트 또는 용도의 특정 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호(SEQ ID NO): 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함한다.

본원에 제공된 다양한 방법, 키트 또는 용도의 일부 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체는 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L 영역 및 서열식별번호: 9에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H 영역을 포함한다.

본원에 제공된 다양한 방법, 키트 또는 용도의 다른 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체는 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진 경쇄 및 서열식별번호: 10에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진 중쇄를 포함한다.

본원에 제공된 다양한 방법, 키트 또는 용도의 하나의 구체적 실시양태에서, PD-1 길항제는 펨브롤리주맙이고; ILT4 길항제는 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.

본원에 제공된 다양한 방법, 제약 조성물, 키트 또는 용도의 하나의 구체적 실시양태에서, PD-1 길항제는 니볼루맙이고; ILT4 길항제는 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.

본원에 제공된 다양한 방법, 제약 조성물, 키트 또는 용도의 하나의 구체적 실시양태에서, PD-1 길항제는 세미플리맙이고; ILT4 길항제는 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.

본원에 기재된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 펨브롤리주맙이고, 인간 환자에게 200 mg, 240 mg 또는 2 mg/kg 펨브롤리주맙을 3주마다 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 인간 환자에게 200 mg 펨브롤리주맙을 3주마다 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 인간 환자에게 240 mg 펨브롤리주맙을 3주마다 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 인간 환자에게 2 mg/kg 펨브롤리주맙을 3주마다 1회 투여한다.

본원에 기재된 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 펨브롤리주맙이고, 인간 환자에게 400 mg 펨브롤리주맙을 6주마다 1회 투여한다.

본원에 기재된 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 니볼루맙이고, 인간 환자에게 240 mg 또는 3 mg/kg 니볼루맙을 2주마다 1회 투여한다. 하나의 구체적 실시양태에서, 인간 환자에게 240 mg 니볼루맙을 2주마다 1회 투여한다. 하나의 구체적 실시양태에서, 인간 환자에게 3 mg/kg 니볼루맙을 2주마다 1회 투여한다.

본원에 기재된 다양한 방법의 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 니볼루맙이고, 인간 환자에게 480 mg 니볼루맙을 4주마다 1회 투여한다.

본원에 기재된 다양한 방법의 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 세미플리맙이고, 인간 환자에게 350 mg 세미플리맙을 3주마다 1회 투여한다.

본원에 기재된 다양한 방법의 또 다른 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하고, 인간 환자에게 약 100 mg 내지 약 1600 mg의 항-인간 ILT4 항체를 3주마다 1회 투여한다. 일부 실시양태에서, 인간 환자에게 100, 200, 300, 400, 800, 1000 또는 1600 mg의 항-인간 ILT4 항체를 3주마다 1회 투여한다. 하나의 구체적 실시양태에서, 인간 환자에게 100 mg의 항-인간 ILT4 항체를 3주마다 1회 투여한다. 하나의 구체적 실시양태에서, 인간 환자에게 200 mg의 항-인간 ILT4 항체를 3주마다 1회 투여한다. 하나의 구체적 실시양태에서, 인간 환자에게 300 mg의 항-인간 ILT4 항체를 3주마다 1회 투여한다. 하나의 구체적 실시양태에서, 인간 환자에게 400 mg의 항-인간 ILT4 항체를 3주마다 1회 투여한다. 하나의 구체적 실시양태에서, 인간 환자에게 800 mg의 항-인간 ILT4 항체를 3주마다 1회 투여한다. 하나의 구체적 실시양태에서, 인간 환자에게 1000 mg의 항-인간 ILT4 항체를 3주마다 1회 투여한다. 하나의 구체적 실시양태에서, 인간 환자에게 1600 mg의 항-인간 ILT4 항체를 3주마다 1회 투여한다.

본원에 기재된 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 인간 환자에게 카르보플라틴을 약 AUC 2 내지 약 AUC 7로 투여하고, 페메트렉세드를 약 200 mg/m² 내지 약 750 mg/m²로 투여하고, 카르보플라틴 및 페메트렉세드를 3주마다 1회 투여한다.

본원에 기재된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 인간 환자에게 카르보플라틴을 AUC 2.5, AUC 3.75, AUC 5 또는 AUC 6으로 투여하고, 페메트렉세드를 250 mg/m², 375 mg/m² 또는 500 mg/m²로 투여하고, 카르보플라틴 및 페메트렉세드를 3주마다 1회 투여한다.

본원에 기재된 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 인간 환자에게 AUC 5 카르보플라틴 및 500 mg/m² 페메트렉세드를 투여하고, 카르보플라틴 및 페메트렉세드를 3주마다 1회 투여한다.

따라서, 일부 실시양태에서, 인간 환자에게

(a) 200 mg, 240 mg 또는 2 mg/kg 펨브롤리주맙;

(b) 100, 200, 300, 400, 800 또는 1600 mg의, 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하는 항-인간 ILT4 항체 또는 그의 항원 결합 단편;

(c) AUC 5 카르보플라틴; 및

(d) 500 mg/m² 페메트렉세드

를 투여하며, 여기서 각각의 (a)-(d)를 3주마다 1회 투여한다.

특정 실시양태에서, 인간 환자에게

(a) 200 mg 펨브롤리주맙;

(b) 800 mg의, 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하는 항-인간 ILT4 항체 또는 그의 항원 결합 단편;

(c) AUC 5 카르보플라틴; 및

(d) 500 mg/m² 페메트렉세드

를 투여하며, 여기서 각각의 (a)-(d)를 3주마다 1회 투여한다.

특정 실시양태에서, 인간 환자에게

(a) 240 mg 펨브롤리주맙;

(c) AUC 5 카르보플라틴; 및

(d) 500 mg/m² 페메트렉세드

를 투여하며, 여기서 각각의 (a)-(d)를 3주마다 1회 투여한다.

특정 실시양태에서, 인간 환자에게

(a) 2 mg/kg 펨브롤리주맙;

(c) AUC 5 카르보플라틴; 및

(d) 500 mg/m² 페메트렉세드

를 투여하며, 여기서 각각의 (a)-(d)를 3주마다 1회 투여한다.

특정 실시양태에서, 인간 환자에게

(a) 400 mg 펨브롤리주맙;

(c) AUC 5 카르보플라틴; 및

(d) 500 mg/m² 페메트렉세드

를 투여하며, 여기서 (a)를 6주마다 1회 투여하고, 각각의 (b)-(d)를 3주마다 1회 투여한다.

구체적 실시양태에서, NSCLC의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게

(a) 200 mg 펨브롤리주맙;

(b) 800 mg의, 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하는 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편;

(c) AUC 5 카르보플라틴; 및

(d) 500 mg/m² 페메트렉세드

를 투여하는 것을 포함하는, NSCLC를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

이러한 방법의 특정 실시양태에서, 각각의 (a)-(d)를 3주마다 1회 투여한다.

이러한 방법의 일부 실시양태에서, (a)-(d)를 동일한 날에 투여하고, 각각의 (a)-(d)를 순차적으로 투여하거나 또는 (a)-(d) 중 2종, 3종 또는 모두를 공동으로 투여한다.

IV. 도면의 간단한 설명
도 1은 NSCLC를 갖는 환자에서 MK-4830을 펨브롤리주맙과 조합한 또는 펨브롤리주맙, 카르보플라틴 및 페메트렉세드와 조합한 I상, 개방 표지, 다부문, 다기관 연구의 개략도를 예시한다.

V. 발명의 상세한 설명

1. 정의

특정 기술 과학 용어는 하기에 구체적으로 정의된다. 본 명세서의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 다른 기술 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.

수치적으로 정의된 파라미터 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항-ILT4 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 카르보플라틴 또는 페메트렉세드의 용량, 또는 본원에 기재된 조합 요법을 사용한 치료 시간의 길이)를 수식하는데 사용되는 경우의 "약"은 파라미터가 그 파라미터에 대해 언급된 수치 값 또는 범위의 20% 이내, 15% 이내, 10% 이내, 9% 이내, 8% 이내, 7% 이내, 6% 이내, 5% 이내, 4% 이내, 3% 이내, 2% 이내, 1% 이내 또는 그 미만임을 의미하며; 적절한 경우에, 언급된 파라미터는 가장 가까운 정수로 반올림될 수 있다. 예를 들어, 약 5 mg/kg의 용량은 4.5 mg/kg 내지 5.5 mg/kg으로 달라질 수 있다.

첨부된 청구범위를 포함하여 본원에 사용된 단수 형태의 단어는 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 그의 상응하는 복수 지시대상을 포함한다.

용어 "투여" 또는 "투여하다"는 신체 외부에 존재하는 물질 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체, 항-ILT4 항체, 카르보플라틴 및 페메트렉세드)을 환자 내로 주사하거나 또는 달리 물리적으로, 예컨대 점막, 피내, 정맥내, 근육내 전달 및/또는 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 물리적 전달 방법에 의해 전달하는 행위를 지칭한다.

"PD-1 길항제"는 PD-1에 대한 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 또한 PD-1에 대한 PD-L2의 결합을 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. PD-1 및 그의 리간드에 대한 대체 명칭 또는 동의어는 PD-1의 경우 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1의 경우 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2의 경우 PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273을 포함한다. 인간 개체를 치료하는 임의의 치료 방법, 의약 및 개시된 용도에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1 및 PD-L2 둘 다의 결합을 차단한다. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI 로커스 번호(Locus No.) NP_005009에서 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 각각 NCBI 로커스 번호: NP_054862 및 NP_079515에서 찾아볼 수 있다.

"ILT4 길항제"는 HLA-G, HLA-A, HLA-B, HLA-F 또는 안지오포이에틴-유사 단백질 (ANGPTL, 예컨대 ANGPTL1, ANGPTL4 또는 ANGPTL7)에 대한 ILT4의 결합을 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. ILT4 및 그의 리간드에 대한 대체 명칭 또는 동의어는 ILT4의 경우 ILT-4, 백혈구 이뮤노글로불린-유사 수용체 서브패밀리 B 구성원 2 (LILRB2), MIR10, MIR-10, LIR2, LIR-2, CD85D; HLA-G의 경우 MHC-G 또는 주요 조직적합성 복합체, 부류 I, G; HLA-A의 경우 주요 조직적합성 복합체, 부류 I, A; HLA-B의 경우 AS, B-4901, 주요 조직적합성 복합체, 부류 I, B; HLA-F의 경우 CDA12, HLA-CDA12 또는 주요 조직적합성 복합체, 부류 I, F; ANGPTL1의 경우 안지오포이에틴-3, ANG3, ANGPT3, ARP1, UNQ162, 안지오포이에틴 유사 1; ANGPTL4의 경우 ARP4, HFARP, PGAR, UNQ171, 안지오포이에틴 유사 4; 및 ANGPTL7의 경우 CDT6, 안지오포이에틴 유사 7을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 인간 개체를 치료하는 임의의 치료 방법, 의약 및 개시된 용도에서, ILT4 길항제는 인간 HLA-G, HLA-A, HLA-B, HLA-F, ANGPTL1, ANGPTL4 또는 ANGPTL7에 대한 인간 ILT4의 결합을 차단한다. 인간 ILT4 전구체 아미노산 서열은 NCBI 로커스 번호: AAB88119.1에서 찾아볼 수 있다. 인간 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및 HLA-F 전구체 아미노산 서열은 각각 NCBI 로커스 번호: P17693.1, P04439.2, P01889.3, P30511.3에서 찾아볼 수 있다. 인간 ANGPTL1, ANGPTL4 및 ANGPTL7 전구체 아미노산 서열은 각각 NCBI 로커스 번호: NP_001363692, Q9BY76.2 및 O43827.1에서 찾아볼 수 있다.

본원에 사용된 용어 "항체"는 목적하는 생물학적 또는 결합 활성을 나타내는 임의의 형태의 이뮤노글로불린 분자를 지칭한다. 따라서, 이는 가장 넓은 의미로 사용되고, 구체적으로 모노클로날 항체 (전장 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 인간화, 완전 인간 항체 및 키메라 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "모 항체"는 의도된 용도를 위한 항체의 변형 전에, 예컨대 인간 치료제로서 사용하기 위한 항체의 인간화 전에 항원에 대한 면역계의 노출에 의해 수득된 항체이다. 본원에 사용된 용어 "항체"는 무손상 폴리클로날 또는 모노클로날 항체뿐만 아니라, 달리 명시되지 않는 한, 특이적 결합의 경우 무손상 항체와 경쟁하는 그의 임의의 항원 결합 부분, 항원 결합 부분을 포함하는 융합 단백질 및 항원 인식 부위를 포함하는 이뮤노글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 형상을 포괄한다.

일반적으로, 기본 항체 구조 단위는 사량체를 포함한다. 각각의 사량체는 폴리펩티드 쇄의 2개의 동일한 쌍을 포함하며, 각각의 쌍은 1개의 "경쇄" (약 25 kDa) 및 1개의 "중쇄" (약 50-70 kDa)를 갖는다. 각각의 쇄의 아미노-말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110개 또는 그 초과의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성한다. 따라서, 일반적으로, 무손상 항체는 2개의 결합 부위를 갖는다. 중쇄의 카르복시-말단 부분은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 정의할 수 있다. 전형적으로, 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로 분류된다. 추가로, 인간 중쇄는 전형적으로 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 엡실론으로 분류되고, 항체의 이소형을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 정의한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 문헌 [Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)]을 참조한다.

본원에 사용된 "가변 영역" 또는 "V 영역" 또는 "V 쇄"는 상이한 항체 사이의 서열이 가변적인 IgG 쇄의 절편을 의미한다. 항체의 "가변 영역"은 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 단독으로 또는 조합하여 지칭한다. 중쇄의 가변 영역은 "V_H"로 지칭될 수 있다. 경쇄의 가변 영역은 "V_L"로 지칭될 수 있다. 전형적으로, 중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 영역은 비교적 보존된 프레임워크 영역 (FR) 내에 위치하는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로도 불리는 3개의 초가변 영역을 포함한다. CDR은 통상적으로 프레임워크 영역에 의해 정렬되어, 특이적 에피토프에 대한 결합을 가능하게 한다. 일반적으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다는 N-말단에서 C-말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각각의 도메인에 대한 아미노산의 배정은 일반적으로 문헌 [Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 또는 Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883]의 정의에 따른다.

"CDR"은 항체 V_H β-시트 프레임워크의 비-프레임워크 영역 내의 3개의 초가변 영역 (H1, H2 또는 H3) 중 하나 또는 항체 V_L β-시트 프레임워크의 비-프레임워크 영역 내의 3개의 초가변 영역 (L1, L2 또는 L3) 중 하나를 지칭한다. 따라서, CDR은 프레임워크 영역 서열 내에 산재된 가변 영역 서열이다. CDR 영역은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 카바트(Kabat)에 의해 항체 가변 도메인 내의 가장 초가변성인 영역으로서 정의되었다. CDR 영역 서열은 또한 코티아(Chothia)에 의해 보존된 b-시트 프레임워크의 일부가 아니고 이에 따라 상이한 입체형태에 적합화될 수 있는 잔기로서 구조적으로 정의되었다. 두 용어는 관련 기술분야에 널리 인식되어 있다. CDR 영역 서열은 또한 AbM, 접촉 및 IMGT에 의해 정의되었다. 정규 항체 가변 영역 내의 CDR의 위치는 수많은 구조의 비교에 의해 결정되었다 (Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol. 273:927-48; Morea et al., 2000, Methods 20:267-79). 초가변 영역 내의 잔기의 수는 상이한 항체에서 달라지기 때문에, 정규 위치 대비 추가의 잔기는 통상적으로 정규 가변 영역 넘버링 스킴에서 잔기 번호 옆에 a, b, c 등으로 넘버링된다 (Al-Lazikani et al., 상기 문헌). 이러한 명명법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 유사하게 널리 공지되어 있다. 예를 들어 카바트 넘버링 및 IMGT 고유 넘버링 시스템을 포함한 넘버링 시스템 사이의 상응성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 하기 표 1에 제시된다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.

표 1. CDR 넘버링 시스템 사이의 상응성

"키메라 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 한 부분이 특정한 종 (예를 들어, 인간)으로부터 유래되거나 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 서열을 함유하고, 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종 (예를 들어, 마우스)으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체, 뿐만 아니라 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체의 단편을 지칭한다.

"인간 항체"는 인간 이뮤노글로불린 단백질 서열 또는 그의 유도체를 포함하는 항체를 지칭한다. 인간 항체는 마우스, 마우스 세포 또는 마우스 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생산되는 경우에 뮤린 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체" 또는 "래트 항체"는 각각 마우스 또는 래트 이뮤노글로불린 서열 또는 그의 유도체만을 포함하는 항체를 지칭한다.

"인간화 항체"는 비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체뿐만 아니라 인간 항체로부터의 서열을 함유하는 항체의 형태를 지칭한다. 이러한 항체는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유한다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 이뮤노글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것이다. 인간화 항체는 또한 임의로 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 한 부분, 전형적으로 인간 이뮤노글로불린의 것을 포함할 것이다. 접두어 "hum", "hu" 또는 "h"는 인간화 항체를 모 설치류 항체와 구별하기 위해 필요한 경우에 항체 클론 명칭에 추가될 수 있다. 설치류 항체의 인간화 형태는 일반적으로 모 설치류 항체의 동일한 CDR 서열을 포함할 것이지만, 친화도를 증가시키거나, 인간화 항체의 안정성을 증가시키거나 또는 다른 이유로 특정 아미노산 치환이 포함될 수도 있다.

본원에 사용된 "모노클로날 항체" 또는 "mAb" 또는 "Mab"는 실질적으로 동종인 항체의 집단을 지칭하며, 즉 집단을 구성하는 항체 분자는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 아미노산 서열이 동일하다. 대조적으로, 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제는 전형적으로 종종 상이한 에피토프에 특이적인 그의 가변 도메인, 특히 그의 CDR에 상이한 아미노산 서열을 갖는 다수의 상이한 항체를 포함한다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 수득되는 바와 같은 항체의 특징을 나타내고, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되지는 않을 것이다. 예를 들어, 본 개시내용에 따라 사용될 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al. (1975) Nature 256:495]에 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 참조)에 의해 제조될 수 있다. "모노클로날 항체"는 또한, 예를 들어 문헌 [Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628 및 Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222:581-597]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 또한, 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731]을 참조한다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "항체 단편" 또는 "항원 결합 단편"은 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 단편, 예를 들어 1개 이상의 CDR 영역을 보유하는 단편을 지칭한다. PD-1 또는 ILT4"에 특이적으로 결합하는" 항체는 다른 단백질과 비교하여 PD-1 또는 ILT4 (적절한 경우)에 대한 우선적 결합을 나타내는 항체이지만, 이 특이성이 절대적 결합 특이성을 요구하지는 않는다. 항체는 그의 결합이, 예를 들어 바람직하지 않은 결과, 예컨대 가양성을 생성하지 않으면서 샘플 중 표적 단백질의 존재를 결정하는 경우에 그의 의도된 표적에 대해 "특이적"인 것으로 간주된다. 항체 또는 그의 결합 단편은 비-표적 단백질과의 친화도보다 적어도 2배 더 큰, 바람직하게는 적어도 10배 더 큰, 보다 바람직하게는 적어도 20배 더 큰, 가장 바람직하게는 적어도 100배 더 큰 친화도로 표적 단백질에 결합할 것이다.

항원 결합 부분은, 예를 들어 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, Fv, CDR을 포함하는 단편 및 단일 쇄 가변 단편 항체 (scFv) 및 항원 (예를 들어, PD-1 또는 ILT4)에 대한 특이적 항원 결합을 부여하기에 충분한 이뮤노글로불린의 적어도 한 부분을 함유하는 폴리펩티드를 포함한다. 항체는 임의의 부류, 예컨대 IgG, IgA 또는 IgM (또는 그의 하위부류)의 항체를 포함하고, 항체는 임의의 특정한 부류일 필요는 없다. 중쇄의 불변 영역의 항체 아미노산 서열에 따라, 이뮤노글로불린은 상이한 부류로 배정될 수 있다. 5종의 주요 부류의 이뮤노글로불린: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 존재하고, 이들 중 몇몇은 하위부류 (이소형), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 추가로 나뉠 수 있다. 상이한 부류의 이뮤노글로불린에 상응하는 중쇄 불변 영역은 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로 불린다. 상이한 부류의 이뮤노글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 형상은 널리 공지되어 있다.

본원에 사용된 용어 "적어도 1종의" 항목 또는 "1종 이상의" 항목 각각은 목록으로부터 선택된 단일 항목뿐만 아니라 목록으로부터 선택된 2종 이상의 항목의 혼합물을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "면역 반응"은 하기 중 어느 1종 이상에 관한 것이다: 특이적 면역 반응, 비-특이적 면역 반응, 특이적 및 비-특이적 반응 둘 다, 선천성 반응, 1차 면역 반응, 적응성 면역, 2차 면역 반응, 기억 면역 반응, 면역 세포 활성화, 면역 세포-증식, 면역 세포 분화 및 시토카인 발현.

본원에 사용된 용어 "대상체" (대안적으로 "환자")는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 지칭한다. 포유동물은 수컷 또는 암컷일 수 있다. 포유동물은 인간, 소과 (예를 들어, 소), 돼지과 (예를 들어, 돼지), 양과 (예를 들어, 양), 염소과 (예를 들어, 염소), 말과 (예를 들어, 말), 개과 (예를 들어, 집개), 고양이과 (예를 들어, 집고양이), 토끼목 (예를 들어, 토끼), 설치류 (예를 들어, 래트 또는 마우스), 프로시온 로터 (예를 들어, 라쿤)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

본원에 사용된 용어 "필요로 하는 대상체"는 본원에 정의된 바와 같은 암 또는 감염성 질환으로 진단되었거나 또는 이를 갖는 것으로 의심되는 대상체를 지칭한다.

"생물요법제"는 항종양 면역 반응을 증진시키고/거나 종양 성장을 억제하는 세포 (예컨대 CAR-T 세포), 백신 (예컨대 항종양 백신), 생물학적 분자 (예컨대 항체, 항체-약물 접합체, 융합 단백질, 펩티드, 핵산 등)를 의미한다.

"화학요법제"는 암 세포의 사멸을 유발하거나 또는 암 세포의 성장, 분열, 복구 및/또는 기능을 방해할 수 있는 화학 물질을 지칭한다. 화학요법제의 부류는 알킬화제, 항대사물, 식물 알칼로이드, 항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

"알킬화제"는 알킬 기를 암 세포의 DNA 분자의 구아닌 염기에 부가함으로써 암 세포의 증식을 억제하는 화합물을 지칭한다. 통상적으로 사용되는 알킬화제는 5-아자시티딘, 데시타빈, 테모졸로미드, 닥티노마이신 (악티노마이신-D로도 공지됨), 멜팔란, 알트레타민, 카르무스틴, 벤다무스틴, 부술판, 카르보플라틴, 로무스틴, 시스플라틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 다카르바진, 알트레타민, 이포스파미드, 프로카르바진, 메클로레타민, 스트렙토조신, 티오테파 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

"항대사물"은 암 세포에 의한 대사물의 사용을 억제하는 화합물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 항대사물은 DNA 합성에 필요한 1종 이상의 효소 또는 그의 반응을 방해한다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 정상 대사에 사용될 실제 대사물에 대한 대체물로서 작용한다. 통상적으로 사용되는 항대사물은 클라리빈, 5-플루오로우라실, 6-티오구아닌, 시타라빈 (아라비노실시토신 (Ara-C)으로도 공지됨), 시타라빈 리포솜 (리포솜 Ara-C로도 공지됨, 상표명 데포사이트(DepoCyt)™ 하에 판매됨), 데시타빈 (상표명 다코겐(Dacogen)® 하에 판매됨), 히드록시우레아 및 플루다라빈, 플록수리딘, 클라드리빈 (2-클로로데옥시아데노신 (2-CdA)으로도 공지됨), 메토트렉세이트 (아메토프테린, 메토트렉세이트 소듐 (MTX)으로도 공지됨), 페메트렉세드 및 펜토스타틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본 개시내용에 의해 제공된 치료제 및 조성물은 임의의 적합한 경장 투여 경로 또는 비경구 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 용어 "경장 투여 경로"는 위장관의 임의의 부분을 통한 투여를 지칭한다. 경장 경로의 예는 경구, 점막, 협측 및 직장 경로 또는 위내 경로를 포함한다. 투여의 "비경구 경로"는 경장 경로 이외의 투여 경로를 지칭한다. 비경구 투여 경로의 예는 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 종양내, 방광내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 경기관, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내, 피하 또는 국소 투여를 포함한다. 본 개시내용의 치료제 및 조성물은 임의의 적합한 방법을 사용하여, 예컨대 경구 섭취, 경비위관, 위루관, 주사, 주입, 이식형 주입 펌프 및 삼투 펌프에 의해 투여될 수 있다. 적합한 투여 경로 및 방법은 다수의 인자, 예컨대 사용되는 특정 치료제, 목적하는 흡수 속도, 사용되는 특정 제제 또는 투여 형태, 치료되는 장애의 유형 또는 중증도, 특정 작용 부위 및 환자의 상태에 따라 달라질 수 있고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있다.

항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-ILT4 항체) 또는 항체 내의 아미노산 영역과 관련하여 사용되는 경우의 용어 "변이체"는 천연 또는 비변형된 서열과 비교하여 1개 이상 (예컨대, 예를 들어 약 1 내지 약 25, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 15, 약 1 내지 약 10 또는 약 1 내지 약 5개)의 아미노산 서열 치환, 결실 및/또는 부가를 포함하는 펩티드 또는 폴리펩티드를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 항-PD-1 항체의 변이체는 천연 또는 이전에 비변형된 항-PD-1 항체의 아미노산 서열에 대한 1개 이상 (예컨대, 예를 들어 약 1 내지 약 25, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 15, 약 1 내지 약 10 또는 약 1 내지 약 5개)의 변화로부터 생성될 수 있다. 변이체는 자연 발생일 수 있거나 또는 인공적으로 구축될 수 있다. 폴리펩티드 변이체는 변이체를 코딩하는 상응하는 핵산 분자로부터 제조될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 항체 변이체 (예를 들어, 항-PD-1 항체 변이체 또는 항-ILT4 항체 변이체)는 적어도 항체 기능적 활성을 보유한다. 구체적 실시양태에서, 항-PD-1 항체 변이체는 PD-1에 결합하고/거나 PD-1 활성에 대해 길항적이다. 일부 실시양태에서, 항-ILT4 항체 변이체는 ILT4에 결합하고/거나 ILT4 활성에 대해 길항적이다.

"보존적으로 변형된 변이체" 또는 "보존적 치환"은 단백질의 생물학적 활성 또는 다른 목적하는 특성, 예컨대 항원 친화도 및/또는 특이성을 변경하지 않으면서 변화가 빈번하게 이루어질 수 있도록 단백질 내의 아미노산이 유사한 특징 (예를 들어, 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 백본 입체형태 및 강성 등)을 갖는 다른 아미노산으로 치환된 것을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 일반적으로 폴리펩티드의 비-필수 영역에서의 단일 아미노산 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변경시키지 않는다는 것을 인식한다 (예를 들어, 문헌 [Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.)] 참조). 추가로, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 파괴할 가능성이 더 적다. 예시적인 보존적 치환은 하기 표 2에 제시된다.

표 2. 예시적인 보존적 아미노산 치환

"상동성"은 2개의 폴리펩티드 서열이 최적으로 정렬되는 경우에 이들 사이의 서열 유사성을 지칭한다. 2개의 비교된 서열 둘 다에서의 위치가 동일한 아미노산 단량체 서브유닛에 의해 점유되는 경우에, 예를 들어 2개의 상이한 Ab의 경쇄 CDR에서의 위치가 알라닌에 의해 점유된다면, 2개의 Ab는 그 위치에서 상동이다. 상동성의 퍼센트는 2개의 서열에 의해 공유된 상동 위치의 수를 비교된 위치의 총수로 나눈 것 x 100이다. 예를 들어, 서열이 최적으로 정렬되는 경우에 2개의 서열 내의 10개의 위치 중 8개가 매치되면, 2개의 서열은 80% 상동성이다. 일반적으로, 비교는 2개의 서열이 최대 퍼센트 상동성을 제공하도록 정렬되는 경우에 이루어진다. 예를 들어, 비교는 BLAST 알고리즘에 의해 수행될 수 있으며, 여기서 알고리즘의 파라미터는 각각의 참조 서열의 전체 길이에 걸쳐 각각의 서열 사이의 최대 매치를 제공하도록 선택된다.

하기 참고문헌은 서열 분석에 종종 사용되는 BLAST 알고리즘에 관한 것이다: [BLAST ALGORITHMS: Altschul, S.F., et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410; Gish, W., et al., (1993) Nature Genet. 3:266-272; Madden, T.L., et al., (1996) Meth. Enzymol. 266:131-141; Altschul, S.F., et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402; Zhang, J., et al., (1997) Genome Res. 7:649-656; Wootton, J.C., et al., (1993) Comput. Chem. 17:149-163; Hancock, J.M. et al., (1994) Comput. Appl. Biosci. 10:67-70]; ALIGNMENT SCORING SYSTEMS: Dayhoff, M.O., et al., "A model of evolutionary change in proteins." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M.O. Dayhoff (ed.), pp. 345-352, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Schwartz, R.M., et al., "Matrices for detecting distant relationships." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3." M.O. Dayhoff (ed.), pp. 353-358, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Altschul, S.F., (1991) J. Mol. Biol. 219:555-565; States, D.J., et al., (1991) Methods 3:66-70; Henikoff, S., et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-10919; Altschul, S.F., et al., (1993) J. Mol. Evol. 36:290-300; ALIGNMENT STATISTICS: Karlin, S., et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268; Karlin, S., et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877; Dembo, A., et al., (1994) Ann. Prob. 22:2022-2039; 및 Altschul, S.F. "Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments." in Theoretical and Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), (1997) pp. 1-14, Plenum, New York].

본원에 사용된 "RECIST 1.1 반응 기준"은 적절한 경우 반응이 측정될 맥락에 기초하여 표적 병변 또는 비표적 병변에 대해 문헌 [Eisenhauer, E.A. et al., Eur. J. Cancer 45:228-247 (2009)]에 제시된 정의를 의미한다.

"지속 반응"은 본원에 기재된 바와 같은 치료 중지 후 지속적인 치료 효과를 의미한다. 일부 실시양태에서, 지속 반응은 치료 지속기간과 적어도 동일하거나 또는 치료 지속기간보다 적어도 1.5, 2.0, 2.5 또는 3배 더 긴 지속기간을 갖는다.

본원에 사용된 암을 "치료하다" 또는 "치료하는"은 암을 갖거나 또는 암으로 진단된 대상체에게 PD-1 길항제, ILT4 길항제 및 1종 이상의 화학요법제의 치료 조합물을 투여하여 적어도 1종의 양성 치료 효과, 예컨대, 예를 들어 감소된 암 세포 수, 감소된 종양 크기, 감소된 말초 기관 내로의 암 세포 침윤 속도 또는 감소된 종양 전이 또는 종양 성장 속도를 달성하는 것을 의미한다. 이러한 "치료"는 본원에 기재된 바와 같은 암의 진행을 둔화, 중단, 정지, 제어 또는 정지시킬 수 있지만, 반드시 암 또는 암 증상의 총체적 제거를 나타내는 것은 아니다. 암에서의 양성 치료 효과는 다수의 방식으로 측정될 수 있다 (문헌 [W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)] 참조). 예를 들어, 종양 성장 억제와 관련하여, NCI 표준에 따르면, T/C ≤ 42%가 항종양 활성의 최소 수준이다. T/C < 10%는 높은 항종양 활성 수준으로 간주되며, T/C (%) = 치료군의 중앙 종양 부피/대조군의 중앙 종양 부피 x 100이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조합 요법에 의해 달성되는 치료는 PR, CR, OR, PFS, DFS 및 OS 중 임의의 것이다. "종양 진행까지의 시간"으로도 지칭되는 PFS는 치료 동안 및 치료 후 암이 성장하지 않는 시간의 길이를 나타내고, 환자가 CR 또는 PR을 경험한 시간의 양뿐만 아니라 환자가 SD를 경험한 시간의 양을 포함한다. DFS는 환자가 질환 없이 유지되는 치료 동안 및 후 시간의 길이를 지칭한다. OS는 나이브 또는 비치료 개체 또는 환자와 비교하여 기대 수명의 연장을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조합 요법에 대한 반응은 RECIST 1.1 반응 기준을 사용하여 평가되는 PR, CR, PFS, DFS 또는 OR 중 임의의 것이다. 암 환자를 치료하는데 효과적인 본 개시내용의 조합 요법에 대한 치료 요법은 환자의 질환 상태, 연령 및 체중 및 대상체에서 항암 반응을 도출하는 요법의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 본 개시내용의 임의의 측면의 한 실시양태는 모든 대상체에서 양성 치료 효과를 달성하는데 효과적이지 않을 수 있지만, 관련 기술분야에 공지된 임의의 통계적 검정, 예컨대 스튜던트 t-검정, 카이²-검정, 만-휘트니에 따른 U-검정, 크루스칼-왈리스 검정 (H-검정), 존키어-터프스트라-검정 및 윌콕슨-검정에 의해 결정 시 통계적으로 유의한 수의 대상체에서 효과적이어야 한다.

본원에 사용된 용어 "조합 요법" 및 "치료 조합물"은 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 카르보플라틴 및 페메트렉세드 및 임의로 추가의 치료제 각각이 중첩 기간에 걸쳐 협응 방식으로 환자에게 투여되는 치료를 지칭한다. 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 (또는 그의 항원-결합 단편)를 사용한 치료 ("항-PD-1 치료") 기간은 환자가 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 (또는 그의 항원-결합 단편)를 사용한 치료를 받는 기간; 즉, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 (또는 그의 항원-결합 단편)의 초기 투여로부터 치료 주기의 최종일까지의 기간이다. 유사하게, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 (또는 그의 항원-결합 단편)를 사용한 치료 기간 ("항-ILT4 치료")은 환자가 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 (또는 그의 항원-결합 단편)를 사용한 치료를 받는 기간; 즉, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 (또는 그의 항원-결합 단편)의 초기 투여로부터 치료 주기의 최종일까지의 기간이다. 카르보플라틴 및 페메트렉세드를 사용한 치료 기간 ("카르보플라틴/페메트렉세드 치료")은 환자가 카르보플라틴 및 페메트렉세드를 사용한 치료를 받는 기간; 즉, 카르보플라틴 및 페메트렉세드의 초기 투여로부터 치료 주기의 최종일까지의 기간이다. 본원에 기재된 방법 및 치료 조합물에서, 항-PD-1 치료는 항-ILT4 치료와 적어도 1일 중첩되고, 카르보플라틴/페메트렉세드 치료와 적어도 1일 중첩된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 치료, 항-ILT4 치료 및 카르보플라틴/페메트렉세드 치료는 동일한 기간이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료는 항-ILT4 및/또는 카르보플라틴/페메트렉세드 치료 전에 시작된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 치료는 항-ILT4 및/또는 카르보플라틴/페메트렉세드 치료 후에 시작된다. 또 다른 실시양태에서, 항-ILT4 치료는 항-PD-1 및/또는 카르보플라틴/페메트렉세드 치료 전에 시작된다. 또 다른 실시양태에서, 항-ILT4 치료는 항-PD-1 및/또는 카르보플라틴/페메트렉세드 치료 후에 시작된다. 일부 실시양태에서, 카르보플라틴/페메트렉세드 치료는 항-ILT4 및/또는 항-PD-1 치료 전에 시작된다. 다른 실시양태에서, 카르보플라틴/페메트렉세드 치료는 항-ILT4 및/또는 항-PD-1 치료 후에 시작된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 치료는 항-ILT4 및/또는 카르보플라틴/페메트렉세드 치료의 종결 전에 종결된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 치료는 항-ILT4 및/또는 카르보플라틴/페메트렉세드 치료의 종결 후에 종결된다. 또 다른 실시양태에서, 항-ILT4 치료는 항-PD-1 및/또는 카르보플라틴/페메트렉세드 치료의 종결 전에 종결된다. 또 다른 실시양태에서, 항-ILT4 치료는 항-PD-1 및/또는 카르보플라틴/페메트렉세드 치료의 종결 후에 종결된다. 특정 실시양태에서, 카르보플라틴/페메트렉세드 치료는 항-ILT4 및/또는 항-PD-1 치료의 종결 전에 종결된다. 다른 실시양태에서, 카르보플라틴/페메트렉세드 치료는 항-ILT4 및/또는 항-PD-1 치료의 종결 후에 종결된다.

용어 "치료 요법", "투여 프로토콜" 및 "투여 요법"은 본 개시내용의 조합 요법에서 각각의 치료제의 투여 용량 및 시기를 지칭하는 것으로 상호교환가능하게 사용된다.

암으로 진단되었거나 암에 걸린 것으로 의심되는 대상체에 적용될 때의 "종양"은 임의의 크기의 악성 또는 잠재적으로 악성인 신생물 또는 조직 덩어리를 지칭하고, 원발성 종양 및 속발성 신생물을 포함한다. 종양의 비제한적 예는 고형 종양 (예를 들어, 육종 (예컨대 연골육종), 암종 (예컨대 결장 암종), 모세포종 (예컨대 간모세포종) 등) 및 혈액 종양 (예를 들어, 백혈병 (예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML)), 림프종 (예컨대 DLBCL), 다발성 골수종 (MM) 등)을 포함한다.

용어 "종양 부피" 또는 "종양 크기"는 종양의 길이 및 폭으로서 측정될 수 있는 종양의 총 크기를 지칭한다. 종양 크기는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예컨대, 예를 들어 대상체로부터 제거 시에, 예를 들어 캘리퍼를 사용하여 제거 시에 종양(들)의 치수를 측정하거나, 또는 신체 내에 있는 동안에는 영상화 기술, 예를 들어 골 스캔, 초음파, CT 또는 MRI 스캔을 사용하여 종양(들)의 치수를 측정함으로써 결정될 수 있다.

달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 인용된 모든 범위는 포함적이며; 즉, 범위는 범위의 상한치 및 하한치에 대한 값뿐만 아니라 그 사이의 모든 값을 포함한다. 예로서, 본원에 기재된 온도 범위, 백분율, 당량 범위 등은 범위의 상한치 및 하한치 및 그 사이의 연속 임의의 값을 포함한다. 본원에 제공된 수치 값 및 용어 "약"의 사용은 ± 1%, ± 2%, ±3%, ± 4%, ± 5%, ± 10%, ± 15% 및 ± 20%의 변동 및 그의 등가 수치를 포함할 수 있다. 모든 범위는 또한 모든 포함된 하위-범위를 포함하는 것으로 의도되지만, 반드시 명백하게 제시되지는 않는다. 예를 들어, 3 내지 7일의 범위는 3, 4, 5, 6 및 7일을 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 본원에 사용된 용어 "또는"은 적절한 경우 조합될 수 있는 대안을 나타내며; 즉 용어 "또는"은 각각 개별적으로 열거된 대안뿐만 아니라 그의 조합을 포함한다.

본 개시내용의 측면 또는 실시양태가 마쿠쉬 군 또는 다른 대안적 군의 관점에서 기재되는 경우에, 본 개시내용은 전체로서 열거된 전체 군, 뿐만 아니라 개별 군의 각각의 구성원 및 주요 군의 모든 가능한 하위군, 뿐만 아니라 군 구성원 중 1종 이상이 부재하는 주요 군을 포괄한다. 본 개시내용은 또한 청구범위에서 임의의 군 구성원 중 1종 이상의 명백한 배제를 고려한다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 정수 또는 정수의 군을 포함하지만 임의의 다른 정수 또는 정수의 군을 배제하지 않음을 암시하는 것으로 이해될 것이다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함할 것이고, 복수 용어는 단수를 포함할 것이다. 용어 "예컨대" 또는 "예를 들어"에 이어지는 임의의 예(들)는 포괄적이거나 제한적인 것으로 의도되지 않는다.

예시적인 방법 및 물질이 본원에 기재되지만, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 또한 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 물질, 방법 및 예는 단지 예시적이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다.

2. PD-1 길항제

PD-1에 대한 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 또한 PD-1에 대한 PD-L2의 결합을 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 포함한, 본원에 개시된 다양한 방법, 키트 및 용도에 사용될 수 있는 PD-1 길항제가 본원에 제공된다.

PD-1 폴리펩티드, PD-1 폴리펩티드 단편, PD-1 펩티드 또는 PD-1 에피토프에 결합하고, PD-1과 그의 리간드 PD-L1 또는 PD-L2 사이의 상호작용을 차단하는 임의의 모노클로날 항체가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 PD-1 폴리펩티드, PD-1 폴리펩티드 단편, PD-1 펩티드 또는 PD-1 에피토프에 결합하고, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단한다. 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 PD-1 폴리펩티드, PD-1 폴리펩티드 단편, PD-1 펩티드 또는 PD-1 에피토프에 결합하고, PD-1과 PD-L2 사이의 상호작용을 차단한다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 PD-1 폴리펩티드, PD-1 폴리펩티드 단편, PD-1 펩티드 또는 PD-1 에피토프에 결합하고, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용 및 PD-1과 PD-L2 사이의 상호작용을 차단한다.

PD-L1 폴리펩티드, PD-L1 폴리펩티드 단편, PD-L1 펩티드 또는 PD-L1 에피토프에 결합하고, PD-L1과 PD-1 사이의 상호작용을 차단하는 임의의 모노클로날 항체가 또한 사용될 수 있다.

특정 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 피딜리주맙 (미국 특허 번호 7,332,582), AMP-514 (메드이뮨 엘엘씨(MedImmune LLC), 메릴랜드주 게이더스버그), PDR001 (미국 특허 번호 9,683,048), BGB-A317 (미국 특허 번호 8,735,553) 및 MGA012 (마크로제닉스(MacroGenics), 메릴랜드주 록빌)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 니볼루맙이다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 세미플리맙이다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 피딜리주맙이다. 한 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 AMP-514이다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 PDR001이다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 BGB-A317이다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 MGA012이다.

일부 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875, US2011/0271358 및 WO 2008/156712 (이들의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 항체, 그의 항원 결합 단편 또는 그의 변이체일 수 있다.

본원에 기재된 다양한 방법, 키트 및 용도에 사용될 수 있는, 인간 PD-L1에 결합하는 모노클로날 항체의 예는 WO2013/019906, WO2010/077634 및 US8383796 (이들의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 기재된 다양한 방법, 키트 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 구체적 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체는 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, BMS-936559 및 WO2013/019906의 각각 서열식별번호: 20 및 서열식별번호: 21의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다.

본원에 기재된 다양한 방법, 키트 및 용도에 유용한 다른 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신 분자, 예를 들어 불변 영역, 예컨대 이뮤노글로불린 분자의 Fc 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 함유하는 융합 단백질을 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신 분자의 예는 WO2010/027827 및 WO2011/066342 (이들의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 본원에 기재된 다양한 방법, 키트 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특이적 융합 단백질은 PD-L2-Fc 융합 단백질이자 인간 PD-1에 결합하는 AMP-224 (B7-DCIg로도 공지됨)를 포함한다.

다양한 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 항체의 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 변이체 아미노산 서열은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가를 갖는 것을 제외하고는 참조 서열과 동일하다. 일부 실시양태에서, 치환, 결실 및/또는 부가는 CDR에서 이루어진다. 일부 실시양태에서, 치환, 결실 및/또는 부가는 프레임워크 영역에서 이루어진다. 특정 실시양태에서, 아미노산 치환 중 1, 2, 3, 4 또는 5개는 보존적 치환이다.

한 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 항체의 V_L 도메인 중 하나에 대해 적어도 95%, 90%, 85%, 80%, 75% 또는 50% 서열 상동성을 갖는 V_L 도메인을 갖고, PD-1 또는 PD-L1에 대한 특이적 결합을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 항체의 V_H 도메인 중 하나에 대해 적어도 95%, 90%, 85%, 80%, 75% 또는 50% 서열 상동성을 갖는 V_H 도메인을 갖고, PD-1 또는 PD-L1에 대한 특이적 결합을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 항체의 V_L 도메인 중 하나에 대해 적어도 95%, 90%, 85%, 80%, 75% 또는 50% 서열 상동성을 갖는 V_L 도메인 및 본원에 기재된 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 항체의 V_H 도메인 중 하나에 대해 적어도 95%, 90%, 85%, 80%, 75% 또는 50% 서열 상동성을 갖는 V_H 도메인을 갖고, PD-1 또는 PD-L1에 대한 특이적 결합을 나타낸다.

한 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 항체의 V_L 도메인 중 하나에 최대 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가를 갖는 V_L 도메인을 갖고, PD-1 또는 PD-L1에 대한 특이적 결합을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 항체의 V_H 도메인 중 하나에 최대 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가를 갖는 V_H 도메인을 갖고, PD-1 또는 PD-L1에 대한 특이적 결합을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 항체의 V_L 도메인 중 하나에 최대 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가를 갖는 V_L 도메인 및 본원에 기재된 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 항체의 V_H 도메인 중 하나에 최대 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가를 갖는 V_H 도메인을 갖고, PD-1 또는 PD-L1에 대한 특이적 결합을 나타낸다.

다양한 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 IgM, IgG, IgD, IgA 및 IgE를 포함한 임의의 부류의 이뮤노글로불린으로부터 선택된다. 바람직하게는, 항체는 IgG 항체이다. IgG₁, IgG₂, IgG₃ 및 IgG₄를 포함한 IgG의 임의의 이소형이 사용될 수 있다. 상이한 불변 도메인이 본원에 제공된 V_L 및 V_H 영역에 부가될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체 (또는 단편)의 특정한 의도된 용도가 변경된 이펙터 기능을 필요로 하는 경우에, IgG1 이외의 중쇄 불변 도메인이 사용될 수 있다. IgG1 항체가 긴 반감기 및 이펙터 기능, 예컨대 보체 활성화 및 항체-의존성 세포성 세포독성을 제공하지만, 이러한 활성이 항체의 모든 용도에 바람직한 것은 아닐 수 있다. 이러한 경우에, 예를 들어 IgG4 불변 도메인이 사용될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 중쇄 불변 도메인은 항체의 목적하는 특징을 생성하기 위해 1개 이상의 아미노산 돌연변이를 함유한다 (예를 들어, S228P 돌연변이를 갖는 IgG4). 이들 목적하는 특징은 변형된 이펙터 기능, 물리적 또는 화학적 안정성, 항체의 반감기 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

통상적으로, 본원에 개시된 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 및 그의 항원 결합 단편의 아미노산 서열 변이체는 참조 항체 또는 항원 결합 단편의 아미노산 서열 (예를 들어, 중쇄, 경쇄, V_H, V_L 또는 인간화 서열)과 적어도 75%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 보다 바람직하게는 적어도 85%, 보다 바람직하게는 적어도 90%, 가장 바람직하게는 적어도 95, 98 또는 99% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 가질 것이다. 서열에 대한 동일성 또는 상동성은 서열을 정렬하고 필요한 경우 갭을 도입하여 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성한 후, 임의의 보존적 치환은 서열 동일성의 일부로서 간주하지 않으면서, 참조 서열과 동일한 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율로서 본원에 정의된다. 항체 서열 내로의 N-말단, C-말단 또는 내부 연장, 결실 또는 삽입 중 어떠한 것도 서열 동일성 또는 상동성에 영향을 미치는 것으로 해석되지 않아야 한다.

서열 동일성은 2개의 서열이 최적으로 정렬되는 경우에 2개의 폴리펩티드의 아미노산이 동등한 위치에서 동일한 정도를 지칭한다. 서열 동일성은 BLAST 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있으며, 여기서 알고리즘의 파라미터는 각각의 참조 서열의 전체 길이에 걸쳐 각각의 서열 사이의 최대 매치를 제공하도록 선택된다. 하기 참고문헌은 서열 분석에 종종 사용되는 BLAST 알고리즘에 관한 것이다: [BLAST ALGORITHMS: Altschul, S.F., et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410; Gish, W., et al., (1993) Nature Genet. 3:266-272; Madden, T.L., et al., (1996) Meth. Enzymol. 266:131-141; Altschul, S.F., et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402; Zhang, J., et al., (1997) Genome Res. 7:649-656; Wootton, J.C., et al., (1993) Comput. Chem. 17:149-163; Hancock, J.M. et al., (1994) Comput. Appl. Biosci. 10:67-70]; ALIGNMENT SCORING SYSTEMS: Dayhoff, M.O., et al., "A model of evolutionary change in proteins." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M.O. Dayhoff (ed.), pp. 345-352, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Schwartz, R.M., et al., "Matrices for detecting distant relationships." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M.O. Dayhoff (ed.), pp. 353-358, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Altschul, S.F., (1991) J. Mol. Biol. 219:555-565; States, D.J., et al., (1991) Methods 3:66-70; Henikoff, S., et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-10919; Altschul, S.F., et al., (1993) J. Mol. Evol. 36:290-300; ALIGNMENT STATISTICS: Karlin, S., et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268; Karlin, S., et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877; Dembo, A., et al., (1994) Ann. Prob. 22:2022-2039; 및 Altschul, S.F. "Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments." in Theoretical and Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), (1997) pp. 1-14, Plenum, New York].

일부 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체는 인간 항체이다. 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체는 인간화 항체이다.

일부 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체의 경쇄는 인간 카파 백본을 갖는다. 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체의 경쇄는 인간 람다 백본을 갖는다.

일부 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG1 백본을 갖는다. 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG2 백본을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG3 백본을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG4 백본을 갖는다.

일부 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG1 변이체 백본을 갖는다. 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG2 변이체 백본을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG3 변이체 백본을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG4 변이체 (예를 들어, S228P 돌연변이를 갖는 IgG4) 백본을 갖는다.

3. ILT4 길항제

또한, HLA-G, HLA-A, HLA-B, HLA-F 및/또는 ANGPTL (예컨대 ANGPTL1, ANGPTL4 또는 ANGPTL7)에 대한 ILT4의 결합을 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 포함한, 본원에 개시된 다양한 방법, 키트 및 용도에 사용될 수 있는 ILT4 길항제가 본원에 제공된다.

ILT4 폴리펩티드, ILT4 폴리펩티드 단편, ILT4 펩티드 또는 ILT4 에피토프에 결합하고, ILT4와 HLA-G, HLA-A, HLA-B, HLA-F 및/또는 ANGPTL (예컨대 ANGPTL1, ANGPTL4 또는 ANGPTL7) 사이의 상호작용을 차단하는 임의의 모노클로날 항체가 사용될 수 있다.

본원에 제공된 다양한 방법, 키트 또는 용도의 특정 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함한다.

본원에 제공된 다양한 방법, 키트 또는 용도의 일부 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L 영역 및 서열식별번호: 9에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H 영역을 포함한다.

본원에 제공된 다양한 방법, 키트 또는 용도의 다른 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진 경쇄 및 서열식별번호: 10에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진 중쇄를 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체는 WO 2018/187518 및 WO 2019/126514 (이들의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 항체, 그의 항원 결합 단편 또는 그의 변이체일 수 있다.

다양한 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 개시된 항-ILT4 항체의 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 변이체 아미노산 서열은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가를 갖는 것을 제외하고는 참조 서열과 동일하다. 일부 실시양태에서, 치환, 결실 및/또는 부가는 CDR에서 이루어진다. 일부 실시양태에서, 치환, 결실 및/또는 부가는 프레임워크 영역에서 이루어진다. 특정 실시양태에서, 아미노산 치환 중 1, 2, 3, 4 또는 5개는 보존적 치환이다.

한 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 항-ILT4 항체의 V_L 도메인 중 하나에 대해 적어도 95%, 90%, 85%, 80%, 75% 또는 50% 서열 상동성을 갖는 V_L도메인을 갖고, ILT4에 대한 특이적 결합을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 항-ILT4 항체의 V_H 도메인 중 하나에 대해 적어도 95%, 90%, 85%, 80%, 75% 또는 50% 서열 상동성을 갖는 V_H 도메인을 갖고, ILT4에 대한 특이적 결합을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 항-ILT4 항체의 V_L 도메인 중 하나에 대해 적어도 95%, 90%, 85%, 80%, 75% 또는 50% 서열 상동성을 갖는 V_L 도메인 및 본원에 기재된 항-ILT4 항체의 V_H 도메인 중 하나에 대해 적어도 95%, 90%, 85%, 80%, 75% 또는 50% 서열 상동성을 갖는 V_H 도메인을 갖고, ILT4에 대한 특이적 결합을 나타낸다.

한 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 항-ILT4 항체의 V_L 도메인 중 하나에 최대 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가를 갖는 V_L 도메인을 갖고, ILT4에 대한 특이적 결합을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 항-ILT4 항체의 V_H 도메인 중 하나에 최대 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가를 갖는 V_H 도메인을 갖고, ILT4에 대한 특이적 결합을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 항-ILT4 항체의 V_L 도메인 중 하나에 최대 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가를 갖는 V_L 도메인 및 본원에 기재된 항-ILT4 항체의 V_H 도메인 중 하나에 최대 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가를 갖는 V_H 도메인을 갖고, ILT4에 대한 특이적 결합을 나타낸다.

다양한 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 IgM, IgG, IgD, IgA 및 IgE를 포함한 임의의 부류의 이뮤노글로불린으로부터 선택된다. 바람직하게는, 항체는 IgG 항체이다. IgG₁, IgG₂, IgG₃ 및 IgG₄를 포함한 IgG의 임의의 이소형이 사용될 수 있다. 상이한 불변 도메인이 본원에 제공된 V_L 및 V_H 영역에 부가될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체 (또는 단편)의 특정한 의도된 용도가 변경된 이펙터 기능을 필요로 하는 경우에, IgG1 이외의 중쇄 불변 도메인이 사용될 수 있다. IgG1 항체가 긴 반감기 및 이펙터 기능, 예컨대 보체 활성화 및 항체-의존성 세포성 세포독성을 제공하지만, 이러한 활성이 항체의 모든 용도에 바람직한 것은 아닐 수 있다. 이러한 경우에, 예를 들어 IgG4 불변 도메인이 사용될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 중쇄 불변 도메인은 항체의 목적하는 특징을 생성하기 위해 1개 이상의 아미노산 돌연변이를 함유한다 (예를 들어, S228P 돌연변이를 갖는 IgG4). 이들 목적하는 특징은 변형된 이펙터 기능, 물리적 또는 화학적 안정성, 항체의 반감기 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

통상적으로, 본원에 개시된 항-ILT4 모노클로날 항체 및 그의 항원 결합 단편의 아미노산 서열 변이체는 참조 항체 또는 항원 결합 단편의 아미노산 서열 (예를 들어, 중쇄, 경쇄, V_H, V_L 또는 인간화 서열)과 적어도 75%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 보다 바람직하게는 적어도 85%, 보다 바람직하게는 적어도 90%, 가장 바람직하게는 적어도 95, 98 또는 99% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 가질 것이다. 서열에 대한 동일성 또는 상동성은 서열을 정렬하고 필요한 경우 갭을 도입하여 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성한 후, 임의의 보존적 치환은 서열 동일성의 일부로서 간주하지 않으면서, 참조 서열과 동일한 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율로서 본원에 정의된다. 항체 서열 내로의 N-말단, C-말단 또는 내부 연장, 결실 또는 삽입 중 어떠한 것도 서열 동일성 또는 상동성에 영향을 미치는 것으로 해석되지 않아야 한다.

서열 동일성은 2개의 서열이 최적으로 정렬되는 경우에 2개의 폴리펩티드의 아미노산이 동등한 위치에서 동일한 정도를 의미한다. 서열 동일성은 BLAST 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있으며, 여기서 알고리즘의 파라미터는 각각의 참조 서열의 전체 길이에 걸쳐 각각의 서열 사이의 최대 매치를 제공하도록 선택된다. 하기 참고문헌은 서열 분석에 종종 사용되는 BLAST 알고리즘에 관한 것이다: [BLAST ALGORITHMS: Altschul, S.F., et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410; Gish, W., et al., (1993) Nature Genet. 3:266-272; Madden, T.L., et al., (1996) Meth. Enzymol. 266:131-141; Altschul, S.F., et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402; Zhang, J., et al., (1997) Genome Res. 7:649-656; Wootton, J.C., et al., (1993) Comput. Chem. 17:149-163; Hancock, J.M. et al., (1994) Comput. Appl. Biosci. 10:67-70; ALIGNMENT SCORING SYSTEMS: Dayhoff, M.O., et al., "A model of evolutionary change in proteins." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M.O. Dayhoff (ed.), pp. 345-352, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Schwartz, R.M., et al., "Matrices for detecting distant relationships." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M.O. Dayhoff (ed.), pp. 353-358, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Altschul, S.F., (1991) J. Mol. Biol. 219:555-565; States, D.J., et al., (1991) Methods 3:66-70; Henikoff, S., et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-10919; Altschul, S.F., et al., (1993) J. Mol. Evol. 36:290-300; ALIGNMENT STATISTICS: Karlin, S., et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268; Karlin, S., et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877; Dembo, A., et al., (1994) Ann. Prob. 22:2022-2039; 및 Altschul, S.F. "Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments." in Theoretical and Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), (1997) pp. 1-14, Plenum, New York].

일부 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체는 인간 항체이다. 다른 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체는 인간화 항체이다.

일부 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체의 경쇄는 인간 카파 백본을 갖는다. 다른 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체의 경쇄는 인간 람다 백본을 갖는다.

일부 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG1 백본을 갖는다. 다른 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG2 백본을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG3 백본을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG4 백본을 갖는다.

일부 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG1 변이체 백본을 갖는다. 다른 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG2 변이체 백본을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG3 변이체 백본을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG4 변이체 (예를 들어, S228P 돌연변이를 갖는 IgG4) 백본을 갖는다.

특정 실시양태에서, ILT4 길항제는 HLA-G, HLA-A, HLA-B, HLA-F, ANGPTL1, ANGPTL4 또는 ANGPTL7에 결합하고, HLA-G, HLA-A, HLA-B, HLA-F, ANGPTL1, ANGPTL4 또는 ANGPTL7에 대한 ILT4의 결합을 차단하는 분자이다. 한 실시양태에서, ILT4 길항제는 HLA-G에 결합하고, HLA-G에 대한 ILT4의 결합을 차단하는 분자이다. 한 실시양태에서, ILT4 길항제는 HLA-A에 결합하고, HLA-A에 대한 ILT4의 결합을 차단하는 분자이다. 한 실시양태에서, ILT4 길항제는 HLA-B에 결합하고, HLA-B에 대한 ILT4의 결합을 차단하는 분자이다. 한 실시양태에서, ILT4 길항제는 HLA-F에 결합하고, HLA-F에 대한 ILT4의 결합을 차단하는 분자이다. 한 실시양태에서, ILT4 길항제는 ANGPTL1에 결합하고, ANGPTL1에 대한 ILT4의 결합을 차단하는 분자이다. 한 실시양태에서, ILT4 길항제는 ANGPTL4에 결합하고, ANGPTL4에 대한 ILT4의 결합을 차단하는 분자이다. 한 실시양태에서, ILT4 길항제는 ANGPTL7에 결합하고, ANGPTL7에 대한 ILT4의 결합을 차단하는 분자이다. 일부 실시양태에서, HLA-G, HLA-A, HLA-B, HLA-F, ANGPTL1, ANGPTL4 또는 ANGPTL7에 결합하는 분자는 HLA-G, HLA-A, HLA-B, HLA-F, ANGPTL1, ANGPTL4 또는 ANGPTL7에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체이다.

4. 추가의 치료제

PD-1 길항제 및 ILT4 길항제는 본원에 개시된 다양한 방법, 키트 및 용도에서 추가의 치료제와 함께 사용될 수 있다.

추가의 치료제는, 예를 들어 화학요법제 또는 생물요법제 (PD-L1, PD-L2, CTLA4, BTLA, TIM3, HVEM, GITR, CD27, ILT2, ILT3, ILT5, SIRPα, NKG2A, NKG2C, NKG2E, TSLP, IL10, VISTA, VEGF, EGFR, Her2/neu, VEGF 수용체, 다른 성장 인자 수용체, CD20, CD28, CD40, CD-40L, CD70, OX-40, 4-1BB 및 ICOS로 이루어진 군으로부터 선택된 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하나 이에 제한되지는 않음)일 수 있다.

추가의 치료제는 STING 효능제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제, 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MEK) 억제제, 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제, 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO) 억제제, 트립토판 2,3-디옥시게나제 (TDO) 선택적 억제제, 항바이러스 화합물, 항원, 아주반트, 항암제, CTLA-4 경로 길항제, 지질, 리포솜, 펩티드, 세포독성제, 화학요법제, 면역조정 세포주, 체크포인트 억제제, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 스무슨드 억제제, 알킬화제, 항종양 항생제, 항대사물, 레티노이드 및 항암 백신을 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역조정제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

추가의 치료제는 B형 간염 바이러스 (HBV) 억제제, C형 간염 바이러스 (HCV) 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV NS4A 억제제, HCV NS5A 억제제, HCV NS5b 억제제 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항바이러스 화합물일 수 있다.

추가의 치료제는 삼산화비소 (상표명 트리세녹스(Trisenox)® 하에 판매됨) 및 아스파라기나제 (L-아스파라기나제 및 에르위니아 L-아스파라기나제로도 공지됨, 상표명 엘스파르(Elspar)® 및 키드롤라제(Kidrolase)® 하에 판매됨)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 세포독성제일 수 있다.

추가의 치료제는 아비라테론 아세테이트, 알트레타민, 안히드로빈블라스틴, 아우리스타틴, 벡사로텐, 비칼루타미드, BMS 184476, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠 술폰아미드, 블레오마이신, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-1-L프롤린-t-부틸아미드, 카켁틴, 세마도틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 3',4'-디데히드로-4'데옥시-8'-노르빈-카류코블라스틴, 디나시클립, 도세탁솔, 도세탁셀, 시클로포스파미드, 카르무스틴, 카르보플라틴, 시스플라틴, 크립토피신, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진 (DTIC), 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈 돌라스타틴, 독소루비신 (아드리아마이신), 에토포시드, 5-플루오로우라실, 피나스테리드, 플루타미드, 히드록시우레아 및 히드록시우레아 및 탁산, 이포스파미드, 리아로졸, 로니다민, 로무스틴, MDV3100, 메클로레타민 (질소 머스타드), 멜팔란, 미보불린 이세티오네이트, 리족신, 세르테네프, 스트렙토조신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 탁산, 닐루타미드, 올라파립, 오나프리스톤, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 프레드니무스틴, 프로카르바진, RPR109881, 셀루메티닙, 에스트라무스틴 포스페이트, 타목시펜, 타소네르민, 탁솔, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 술페이트 및 빈플루닌 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는 화학요법제일 수 있다.

추가의 치료제는 베바시주맙 (제넨테크/로슈(Roche)에 의해 상표명 아바스틴(AVASTIN) 하에 판매됨), 악시티닙 (PCT 국제 특허 공개 번호 WO01/002369에 기재됨), 브리바닙 알라니네이트 ((S)-((R)-1-(4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트, BMS-582664로도 공지됨), 모테사닙 (N-(2,3-디히드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카르복스아미드이고, PCT 국제 특허 출원 공개 번호 WO02/068470에 기재됨), 파시레오티드 (SO 230으로도 공지되고, PCT 국제 특허 공개 번호 WO02/010192에 기재됨) 및 소라페닙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제일 수 있다.

추가의 치료제는 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 토포이소머라제 II 억제제일 수 있다.

추가의 치료제는 5-아자시티딘, 데시타빈, 테모졸로미드, 닥티노마이신 (악티노마이신-D로도 공지됨), 멜팔란, 알트레타민, 카르무스틴, 벤다무스틴, 부술판, 카르보플라틴, 로무스틴, 시스플라틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 다카르바진, 알트레타민, 이포스파미드, 프로카르바진, 메클로레타민, 스트렙토조신, 티오테파 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는 알킬화제일 수 있다.

추가의 치료제는 독소루비신, 블레오마이신, 다우노루비신 리포솜 (다우노루비신 시트레이트 리포솜), 미톡산트론, 에피루비신, 이다루비신 및 미토마이신 C를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항종양 항생제일 수 있다.

추가의 치료제는 클라리빈, 5-플루오로우라실, 6-티오구아닌, 시타라빈 (아라비노실시토신 (Ara-C)으로도 공지됨), 시타라빈 리포솜 (리포솜 Ara-C로도 공지됨, 상표명 데포사이트™ 하에 판매됨), 데시타빈 (상표명 다코겐® 하에 판매됨), 히드록시우레아 및 플루다라빈, 플록수리딘, 클라드리빈 (2-클로로데옥시아데노신 (2-CdA)으로도 공지됨), 메토트렉세이트 (아메토프테린, 메토트렉세이트 소듐 (MTX)으로도 공지됨), 페메트렉세드 및 펜토스타틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항대사물일 수 있다.

추가의 치료제는 알리트레티노인, 트레티노인, 이소트레티노인 및 벡사로텐을 포함하나 이에 제한되지는 않는 레티노이드일 수 있다.

구체적 실시양태에서, PD-1 길항제 및 ILT4 길항제와 함께 사용되는 추가의 치료제는 알킬화제 및 항대사물이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PD-1 길항제 및 ILT4 길항제와 함께 사용되는 추가의 치료제는 카르보플라틴 및 페메트렉세드이다.

5. PD-1 길항제, ILT4 길항제 및 1종 이상의 화학요법제의 조합물을 사용하여 암을 치료하는 방법

또 다른 측면에서, PD-1 길항제, ILT4 길항제 및 1종 이상의 추가의 화학요법제 (예를 들어, 카르보플라틴, 페메트렉세드)의 조합물을 사용하여 암 (예를 들어, NSCLC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

특정 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 투여하는 것을 포함한다.

본원에 기재된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 1종 이상의 화학요법제는 알킬화제를 포함한다. 본원에 기재된 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 1종 이상의 화학요법제는 항대사물을 포함한다. 본원에 기재된 다양한 방법의 또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 화학요법제는 알킬화제 및 항대사물을 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬화제는 카르보플라틴이다. 또 다른 실시양태에서, 항대사물은 페메트렉세드이다. 또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 화학요법제는 알킬화제 및 항대사물을 포함하고, 알킬화제는 카르보플라틴이고, 항대사물은 페메트렉세드이다.

특정 실시양태에서, 폐암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 투여하는 것을 포함하는, 폐암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, NSCLC의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

일부 실시양태에서, 진행성 NSCLC의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 투여하는 것을 포함하는, 진행성 NSCLC를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 비-편평 NSCLC의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 투여하는 것을 포함하는, 비-편평 NSCLC를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 편평 NSCLC의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 투여하는 것을 포함하는, 편평 NSCLC를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 전이성 NSCLC의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 투여하는 것을 포함하는, 전이성 NSCLC를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 재발성 NSCLC의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 투여하는 것을 포함하는, 재발성 NSCLC를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 불응성 NSCLC의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 투여하는 것을 포함하는, 불응성 NSCLC를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 재발성 및 불응성 NSCLC의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 투여하는 것을 포함하는, 재발성 및 불응성 NSCLC를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

폐암을 치료하는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 1종 이상의 화학요법제는 알킬화제를 포함한다. 본원에 기재된 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 1종 이상의 화학요법제는 항대사물을 포함한다. 본원에 기재된 다양한 방법의 또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 화학요법제는 알킬화제 및 항대사물을 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬화제는 카르보플라틴이다. 또 다른 실시양태에서, 항대사물은 페메트렉세드이다. 또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 화학요법제는 알킬화제 및 항대사물을 포함하고, 알킬화제는 카르보플라틴이고, 항대사물은 페메트렉세드이다.

(a) 섹션 V.2에 개시된 바와 같은 PD-1 길항제;

(b) 섹션 V.3에 개시된 바와 같은 ILT4 길항제; 및

(c) 섹션 V.4에 개시된 바와 같은 1종 이상의 치료제

를 투여하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 인간 항체이다. 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 인간화 항체이다.

특정 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체는 인간 항체이다. 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체는 인간화 항체이다.

특정 실시양태에서, ILT4 길항제는 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체는 인간 항체이다. 다른 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체는 인간화 항체이다.

따라서, 특정 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게

(a) 인간 또는 인간화 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편;

(b) 인간 또는 인간화 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

일부 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게

(a) 인간 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편;

(b) 인간 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

다른 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게

(a) 인간화 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편;

(b) 인간화 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

본원에 제공된 다양한 방법의 한 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 펨브롤리주맙이다.

본원에 제공된 다양한 방법의 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 니볼루맙이다.

본원에 제공된 다양한 방법의 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 세미플리맙이다.

본원에 제공된 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함한다.

본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L 영역 및 서열식별번호: 9에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H 영역을 포함한다.

본원에 제공된 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진 경쇄 및 서열식별번호: 10에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진 중쇄를 포함한다.

따라서, 본원에 제공된 다양한 방법의 하나의 구체적 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게

(a) 펨브롤리주맙;

(b) 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하는 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

를 투여하는 것을 포함한다.

본원에 제공된 다양한 방법의 하나의 구체적 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게

(a) 니볼루맙;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

를 투여하는 것을 포함한다.

(a) 세미플리맙;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

를 투여하는 것을 포함한다.

본원에 제공된 다양한 방법의 하나의 구체적 실시양태에서, 폐암의 치료 방법은 폐암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게

(a) 펨브롤리주맙;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

를 투여하는 것을 포함한다.

(a) 니볼루맙;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

를 투여하는 것을 포함한다.

(a) 세미플리맙;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

를 투여하는 것을 포함한다.

본원에 제공된 다양한 방법의 하나의 구체적 실시양태에서, NSCLC를 치료하는 방법은 NSCLC의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게

(a) 펨브롤리주맙;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

를 투여하는 것을 포함한다.

(a) 니볼루맙;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

를 투여하는 것을 포함한다.

(a) 세미플리맙;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

를 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, NSCLC는 진행성 NSCLC이다. 다른 실시양태에서, NSCLC는 비-편평 NSCLC이다. 특정 실시양태에서, NSCLC는 편평 NSCLC이다. 또 다른 실시양태에서, NSCLC는 전이성 NSCLC이다. 일부 다른 실시양태에서, NSCLC는 재발성 NSCLC이다. 또 다른 실시양태에서, NSCLC는 불응성 NSCLC이다. 또 다른 실시양태에서, NSCLC는 재발성 및 불응성 NSCLC이다.

6. 투약 및 투여

추가로, PD-1 길항제 (예를 들어, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편), ILT4 길항제 (예를 들어, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편) 및 1종 이상의 화학요법제 (예를 들어, 카르보플라틴, 페메트렉세드 등)의 조합물을 사용하여 암 (예를 들어, NSCLC)을 치료하기 위한 투여 요법 및 투여 경로가 본원에 제공된다.

본원에 개시된 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항-ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 카르보플라틴 및 페메트렉세드는 연속 주입에 의해 또는 예를 들어 매일, 1주에 1-7회, 매주, 격주, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 매월, 격월, 분기마다, 반년마다, 매년 등으로 투여되는 용량에 의해 투여될 수 있다. 용량은, 예를 들어 정맥내로, 피하로, 국소로, 경구로, 비강으로, 직장으로, 근육내, 뇌내로, 척수내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용량은 정맥내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 용량은 피하로 투여된다. 치료 간격에 대한 총 용량은 일반적으로 적어도 0.05 μg/kg 체중, 보다 일반적으로 적어도 0.2 μg/kg, 0.5 μg/kg, 1 μg/kg, 10 μg/kg, 100 μg/kg, 0.25 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 5.0 mg/ml, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg 또는 그 초과이다. 용량은 또한 대상체의 혈청 중 항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체) 또는 그의 항원 결합 단편의 미리 결정된 표적 농도, 예컨대 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 300 μg/mL 또는 그 초과를 달성하도록 제공될 수 있다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 10, 20, 50, 80, 100, 200, 300, 400, 500, 1000 또는 2500 mg/대상체로 매주, 격주, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 매월, 격월 또는 분기마다 기준으로 피하로 또는 정맥내로 투여된다. 일부 구체적 방법에서, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.9 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg이다. 일부 구체적 방법에서, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용량은 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 25 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 175 mg 내지 약 250 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 240 mg, 약 175 mg 내지 약 240 mg, 약 200 mg 내지 약 240 mg이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용량은 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg 또는 500 mg이다.

일부 실시양태에서, 항-ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 10, 20, 50, 80, 100, 200, 300, 400, 500, 800, 1000, 1600, 2000 또는 2500 mg/대상체로 매주, 격주, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 매월, 격월 또는 분기마다 기준으로 피하로 또는 정맥내로 투여된다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.9 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg이다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용량은 약 10 mg 내지 약 2500 mg, 약 25 mg 내지 약 2500 mg, 약 50 mg 내지 약 2500 mg, 약 100 mg 내지 약 2500 mg, 약 200 mg 내지 약 2500 mg, 약 300 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 300 mg 내지 약 1600 mg, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg이다. 일부 실시양태에서, 항-ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용량은 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, 1000 mg, 1600 mg 또는 2000 mg이다.

일부 실시양태에서, 카르보플라틴은 매주, 격주, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 매월, 격월 또는 분기마다 기준으로 피하로 또는 정맥내로 투여된다. 일부 구체적 방법에서, 카르보플라틴의 용량은 약 100 mg/m² 내지 약 750 mg/m², 200 mg/m² 내지 약 700 mg/m², 250 mg/m² 내지 약 600 mg/m², 300 mg/m² 내지 약 500 mg/m² 또는 350 mg/m² 내지 약 400 mg/m²이다. 한 실시양태에서, 카르보플라틴의 용량은 200 mg/m², 250 mg/m², 300 mg/m² 또는 360 mg/m²이다. 한 실시양태에서, 카르보플라틴의 용량은 200 mg/m²이다. 한 실시양태에서, 카르보플라틴의 용량은 250 mg/m²이다. 한 실시양태에서, 카르보플라틴의 용량은 300 mg/m²이다. 한 실시양태에서, 카르보플라틴의 용량은 360 mg/m²이다. 일부 구체적 방법에서, 카르보플라틴의 용량은 약 AUC 2 내지 약 AUC 7, AUC 2.5 내지 약 AUC 6.5, AUC 3 내지 약 AUC 6, AUC 3.5 내지 약 AUC 5.5 또는 AUC 4 내지 약 AUC 5이다. 한 실시양태에서, 카르보플라틴의 용량은 AUC 2.5, AUC 3.75, AUC 5 또는 AUC 6이다. 한 실시양태에서, 카르보플라틴의 용량은 AUC 2.5이다. 한 실시양태에서, 카르보플라틴의 용량은 AUC 3.75이다. 한 실시양태에서, 카르보플라틴의 용량은 AUC 5이다. 한 실시양태에서, 카르보플라틴의 용량은 AUC 6이다.

일부 실시양태에서, 페메트렉세드는 매주, 격주, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 매월, 격월 또는 분기마다 기준으로 피하로 또는 정맥내로 투여된다. 일부 구체적 방법에서, 페메트렉세드의 용량은 약 100 mg/m² 내지 약 750 mg/m², 200 mg/m² 내지 약 700 mg/m², 250 mg/m² 내지 약 600 mg/m², 300 mg/m² 내지 약 500 mg/m² 또는 350 mg/m² 내지 약 400 mg/m²이다. 한 실시양태에서, 페메트렉세드의 용량은 200 mg/m², 250 mg/m², 375 mg/m² 또는 500 mg/m²이다. 한 실시양태에서, 페메트렉세드의 용량은 200 mg/m²이다. 한 실시양태에서, 페메트렉세드의 용량은 250 mg/m²이다. 한 실시양태에서, 페메트렉세드의 용량은 375 mg/m²이다. 한 실시양태에서, 페메트렉세드의 용량은 500 mg/m²이다.

본원에 기재된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 펨브롤리주맙이고, 인간 환자에게 200 mg, 240 mg 또는 2 mg/kg 펨브롤리주맙을 투여하고, 펨브롤리주맙을 3주마다 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 인간 환자에게 200 mg 펨브롤리주맙을 3주마다 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 인간 환자에게 240 mg 펨브롤리주맙을 3주마다 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 인간 환자에게 2 mg/kg 펨브롤리주맙을 3주마다 1회 투여한다.

본원에 기재된 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 펨브롤리주맙이고, 인간 환자에게 400 mg 펨브롤리주맙을 투여하고, 펨브롤리주맙을 6주마다 1회 투여한다.

본원에 기재된 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 니볼루맙이고, 인간 환자에게 240 mg 또는 3 mg/kg 니볼루맙을 투여하고, 니볼루맙을 2주마다 1회 투여한다. 하나의 구체적 실시양태에서, 인간 환자에게 240 mg 니볼루맙을 2주마다 1회 투여한다. 하나의 구체적 실시양태에서, 인간 환자에게 3 mg/kg 니볼루맙을 2주마다 1회 투여한다. 본원에 기재된 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 니볼루맙이고, 인간 환자에게 480 mg 니볼루맙을 투여하고, 니볼루맙을 4주마다 1회 투여한다.

본원에 기재된 다양한 방법의 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 세미플리맙이고, 인간 환자에게 350 mg 세미플리맙을 투여하고, 세미플리맙을 3주마다 1회 투여한다.

본원에 기재된 다양한 방법의 또 다른 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하고, 인간 환자에게 약 100 내지 약 1600 mg 항-인간 ILT4 항체를 투여하고, 항-인간 ILT4 항체를 3주마다 1회 투여한다. 본원에 기재된 다양한 방법의 또 다른 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하고, 인간 환자에게 100, 200, 300, 400, 800 또는 1600 mg 항-인간 ILT4 항체를 투여하고, 항-인간 ILT4 항체를 3주마다 1회 투여한다. 하나의 구체적 실시양태에서, 인간 환자에게 100 mg 항-인간 ILT4 항체를 3주마다 1회 투여한다. 하나의 구체적 실시양태에서, 인간 환자에게 200 mg 항-인간 ILT4 항체를 3주마다 1회 투여한다. 하나의 구체적 실시양태에서, 인간 환자에게 300 mg 항-인간 ILT4 항체를 3주마다 1회 투여한다. 하나의 구체적 실시양태에서, 인간 환자에게 400 mg 항-인간 ILT4 항체를 3주마다 1회 투여한다. 하나의 구체적 실시양태에서, 인간 환자에게 800 mg 항-인간 ILT4 항체를 3주마다 1회 투여한다. 하나의 구체적 실시양태에서, 인간 환자에게 1600 mg 항-인간 ILT4 항체를 3주마다 1회 투여한다.

본원에 기재된 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 인간 환자에게 카르보플라틴을 AUC 약 2 내지 약 7의 투여량으로 투여하고, 페메트렉세드를 약 200 mg/m² 내지 약 750 mg/m²의 투여량으로 투여하고, 카르보플라틴 및 페메트렉세드를 3주마다 1회 투여한다.

본원에 기재된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 인간 환자에게 카르보플라틴을 AUC 2.5, AUC 3.75, AUC 5 또는 AUC 6의 투여량으로 투여하고, 페메트렉세드를 250 mg/m², 375 mg/m² 또는 500 mg/m²의 투여량으로 투여하고, 카르보플라틴 및 페메트렉세드를 3주마다 1회 투여한다.

따라서, 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 인간 환자에게

(a) 200 mg, 240 mg 또는 2 mg/kg 펨브롤리주맙;

(b) 100, 200, 300, 400, 800, 1000 또는 1600 mg의, 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하는 항-인간 ILT4 항체 또는 그의 항원 결합 단편;

(c) AUC 5 카르보플라틴; 및

(d) 500 mg/m² 페메트렉세드

를 투여하며, 여기서 각각의 (a)-(d)를 3주마다 1회 투여한다.

본원에 제공된 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 인간 환자에게

(a) 200 mg 펨브롤리주맙;

(b) 300 mg의, 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하는 항-인간 ILT4 항체 또는 그의 항원 결합 단편;

(c) AUC 5 카르보플라틴; 및

(d) 500 mg/m² 페메트렉세드

를 투여하며, 여기서 각각의 (a)-(d)를 3주마다 1회 투여한다.

(a) 240 mg 펨브롤리주맙;

(c) AUC 5 카르보플라틴; 및

(d) 500 mg/m² 페메트렉세드

를 투여하며, 여기서 각각의 (a)-(d)를 3주마다 1회 투여한다.

(a) 2 mg/kg 펨브롤리주맙;

(c) AUC 5 카르보플라틴; 및

(d) 500 mg/m² 페메트렉세드

를 투여하며, 여기서 각각의 (a)-(d)를 3주마다 1회 투여한다.

(a) 400 mg 펨브롤리주맙;

(c) AUC 5 카르보플라틴; 및

(d) 500 mg/m² 페메트렉세드

(a) 200 mg 펨브롤리주맙;

(c) AUC 5 카르보플라틴; 및

(d) 500 mg/m² 페메트렉세드

를 투여하며, 여기서 각각의 (a)-(d)를 3주마다 1회 투여한다.

(a) 240 mg 펨브롤리주맙;

(c) AUC 5 카르보플라틴; 및

(d) 500 mg/m² 페메트렉세드

를 투여하며, 여기서 각각의 (a)-(d)를 3주마다 1회 투여한다.

(a) 2 mg/kg 펨브롤리주맙;

(c) AUC 5 카르보플라틴; 및

(d) 500 mg/m² 페메트렉세드

를 투여하며, 여기서 각각의 (a)-(d)를 3주마다 1회 투여한다.

(a) 400 mg 펨브롤리주맙;

(c) AUC 5 카르보플라틴; 및

(d) 500 mg/m² 페메트렉세드

일부 실시양태에서, 조합 요법에서의 치료제 (예를 들어, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 결합 단편, 항-ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 결합 단편, 카르보플라틴 또는 페메트렉세드) 중 적어도 1종은 치료제가 동일한 상태를 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 전형적으로 사용되는 동일한 투여 요법 (용량, 빈도 및 치료 지속기간)을 사용하여 투여된다. 다른 실시양태에서, 환자는 치료제 (예를 들어, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 결합 단편, 항-ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 결합 단편, 카르보플라틴 또는 페메트렉세드) 중 적어도 1종이 단독요법으로서 사용되는 경우보다 조합 요법에서 더 낮은 총량, 예를 들어 더 적은 용량, 덜 빈번한 용량 및/또는 더 짧은 치료 지속기간의 치료제를 받는다.

본원에 개시된 조합 요법은 종양을 제거하기 위한 수술 전 또는 후에 사용될 수 있고, 방사선 치료 전, 동안 또는 후에 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 요법은 이전에 치료제로 치료되지 않은, 즉 치료-나이브인 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 조합 요법은 치료제를 사용한 선행 요법 후에 지속 반응을 달성하는데 실패한, 즉 치료-경험이 있는 환자에게 투여된다.

본원에 개시된 치료 조합물은 특정한 질환 또는 상태 (예를 들어, 암)의 예방, 치료, 제어, 호전 또는 위험 감소에 사용되는 다른 항암제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 다른 활성제와 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 다른 활성제는 그에 대해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 개시내용의 치료 조합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

1종 이상의 추가의 활성제는 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항-ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 카르보플라틴 또는 페메트렉세드와 공-투여될 수 있다. 추가의 활성제(들)는 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항-ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 카르보플라틴 및 페메트렉세드로부터 선택된 1종 이상의 공-투여 작용제와 함께 단일 투여 형태로 투여될 수 있다. 추가의 활성제(들)는 또한 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항-ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 카르보플라틴 또는 페메트렉세드를 함유하는 투여 형태와 별개의 투여 형태(들)로 투여될 수 있다.

7. 키트

또 다른 측면에서, 적합한 포장 재료 내로 포장된 PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편), ILT4 길항제 (예를 들어, 항-ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편), 카르보플라틴 및 페메트렉세드를 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 키트는 임의로 그 안에 성분의 설명 또는 성분의 시험관내, 생체내 또는 생체외 사용에 대한 지침서를 포함하는 라벨 또는 포장 삽입물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 키트는

(a) 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편;

(b) 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

를 포함한다.

특정 실시양태에서, 키트는 인간 환자에게 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 카르보플라틴 및 페메트렉세드를 투여하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 키트는 (a) 소정 투여량의 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (b) 소정 투여량의 항-ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (c) 소정 투여량의 카르보플라틴; (d) 소정 투여량의 페메트렉세드; 및 (e) 인간 환자에게 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 카르보플라틴 및 페메트렉세드를 투여하는 것에 대한 지침서를 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 니볼루맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 세미플리맙이다.

한 실시양태에서, 키트는 (a) 200, 240 또는 400 mg 투여량의 펨브롤리주맙; (b) 100, 200, 300, 400, 800, 1000 또는 1600 mg 투여량의, 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하는 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (c) AUC 5 투여량의 카르보플라틴; (d) 500 mg/m² 투여량의 페메트렉세드; 및 (e) 인간 환자에게 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 카르보플라틴 및 페메트렉세드를 투여하는 것에 대한 지침서를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 키트는 (a) 200 mg 투여량의 펨브롤리주맙; (b) 400 mg 투여량의, 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하는 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (c) AUC 5 투여량의 카르보플라틴; (d) 500 mg/m² 투여량의 페메트렉세드; 및 (e) 인간 환자에게 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 카르보플라틴 및 페메트렉세드를 투여하는 것에 대한 지침서를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 키트는 (a) 240 mg 투여량의 펨브롤리주맙; (b) 400 mg 투여량의, 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하는 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (c) AUC 5 투여량의 카르보플라틴; (d) 500 mg/m² 투여량의 페메트렉세드; 및 (e) 인간 환자에게 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 카르보플라틴 및 페메트렉세드를 투여하는 것에 대한 지침서를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 키트는 (a) 400 mg 투여량의 펨브롤리주맙; (b) 400 mg 투여량의, 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하는 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (c) AUC 5 투여량의 카르보플라틴; (d) 500 mg/m² 투여량의 페메트렉세드; 및 (e) 인간 환자에게 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 카르보플라틴 및 페메트렉세드를 투여하는 것에 대한 지침서를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 키트는 (a) 200 mg 투여량의 펨브롤리주맙; (b) 800 mg 투여량의, 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하는 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (c) AUC 5 투여량의 카르보플라틴; (d) 500 mg/m² 투여량의 페메트렉세드; 및 (e) 인간 환자에게 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 카르보플라틴 및 페메트렉세드를 투여하는 것에 대한 지침서를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 키트는 (a) 240 mg 투여량의 펨브롤리주맙; (b) 800 mg 투여량의, 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하는 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (c) AUC 5 투여량의 카르보플라틴; (d) 500 mg/m² 투여량의 페메트렉세드; 및 (e) 인간 환자에게 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 카르보플라틴 및 페메트렉세드를 투여하는 것에 대한 지침서를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 키트는 (a) 400 mg 투여량의 펨브롤리주맙; (b) 800 mg 투여량의, 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하는 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편; (c) AUC 5 투여량의 카르보플라틴; (d) 500 mg/m² 투여량의 페메트렉세드; 및 (e) 인간 환자에게 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 카르보플라틴 및 페메트렉세드를 투여하는 것에 대한 지침서를 포함한다.

일부 실시양태에서, 키트는 성분, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 개별적으로 보유하기 위한 수단을 포함한다. 본 개시내용의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구의 투여를 위해, 개별 조성물의 상이한 투여 간격으로의 투여를 위해 또는 개별 조성물의 서로에 대한 적정을 위해 사용될 수 있다.

8. 암을 치료하기 위한 치료 조합물의 용도

또 다른 측면에서, 인간 환자에서 암 (예를 들어, NSCLC)을 치료하기 위한

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 포함하는 치료 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 인간 환자에서 폐암을 치료하기 위한

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 포함하는 치료 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 인간 환자에서 NSCLC를 치료하기 위한

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 포함하는 치료 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

다른 실시양태에서, 인간 환자에서 진행성 NSCLC를 치료하기 위한

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 포함하는 치료 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 인간 환자에서 비-편평 NSCLC를 치료하기 위한

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 포함하는 치료 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 인간 환자에서 편평 NSCLC를 치료하기 위한

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 포함하는 치료 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 인간 환자에서 전이성 NSCLC를 치료하기 위한

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 포함하는 치료 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 인간 환자에서 재발성 NSCLC를 치료하기 위한

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 포함하는 치료 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

다른 실시양태에서, 인간 환자에서 불응성 NSCLC를 치료하기 위한

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 포함하는 치료 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 인간 환자에서 재발성 및 불응성 NSCLC를 치료하기 위한

(a) PD-1 길항제;

(b) ILT4 길항제; 및

(c) 1종 이상의 화학요법제

를 포함하는 치료 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 암을 치료하기 위한

(a) 섹션 V.2에 개시된 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편;

(b) 섹션 V.3에 개시된 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편; 및

(c) 섹션 V.4에 개시된 1종 이상의 치료제

를 포함하는 치료 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

암을 치료하기 위한 치료 조합물의 다양한 용도의 일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 알킬화제를 포함한다. 본원에 기재된 다양한 용도의 다른 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 항대사물을 포함한다. 본원에 기재된 다양한 용도의 또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 알킬화제 및 항대사물을 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬화제는 카르보플라틴이다. 또 다른 실시양태에서, 항대사물은 페메트렉세드이다. 또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 알킬화제 및 항대사물을 포함하고, 알킬화제는 카르보플라틴이고, 항대사물은 페메트렉세드이다.

본원에 제공된 다양한 용도의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 펨브롤리주맙이다. 본원에 제공된 다양한 용도의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 니볼루맙이다. 본원에 제공된 다양한 용도의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 세미플리맙이다.

본원에 제공된 다양한 용도의 특정 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함한다.

본원에 제공된 다양한 용도의 일부 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L 영역 및 서열식별번호: 9에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H 영역을 포함한다.

본원에 제공된 다양한 용도의 다른 실시양태에서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진 경쇄 및 서열식별번호: 10에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진 중쇄를 포함한다.

따라서, 하나의 구체적 실시양태에서, 암을 치료하기 위한

(a) 펨브롤리주맙;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

를 포함하는 치료 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

하나의 구체적 실시양태에서, 암을 치료하기 위한

(a) 니볼루맙;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

를 포함하는 치료 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

하나의 구체적 실시양태에서, 암을 치료하기 위한

(a) 세미플리맙;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

를 포함하는 치료 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

하나의 구체적 실시양태에서, 폐암을 치료하기 위한

(a) 펨브롤리주맙;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

를 포함하는 치료 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

하나의 구체적 실시양태에서, 폐암을 치료하기 위한

(a) 니볼루맙;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

를 포함하는 치료 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

하나의 구체적 실시양태에서, 폐암을 치료하기 위한

(a) 세미플리맙;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

를 포함하는 치료 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

하나의 구체적 실시양태에서, NSCLC를 치료하기 위한

(a) 펨브롤리주맙;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

를 포함하는 치료 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

하나의 구체적 실시양태에서, NSCLC를 치료하기 위한

(a) 니볼루맙;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

를 포함하는 치료 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

하나의 구체적 실시양태에서, NSCLC를 치료하기 위한

(a) 세미플리맙;

(c) 카르보플라틴; 및

(d) 페메트렉세드

를 포함하는 치료 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

본 발명의 다수의 실시양태가 기재되었다. 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 각각의 실시양태는 1개 이상의 다른 실시양태와 조합되며, 이러한 조합이 실시양태의 설명과 일치하는 정도로 조합될 수 있음이 추가로 이해될 것이다.

VI. 실시예

본 섹션 (섹션 VI)의 예는 제한이 아닌 예시로서 제공된다.

6.1 실시예 1: NSCLC 환자에서 항-PD-1 항체를 항-ILT4 항체와 조합하여 또는 항-ILT4 항체, 카르보플라틴 및 페메트렉세드와 조합하여 투여하는 임상 시험

진행성 고형 종양을 갖는 참가자에 대한 단독요법으로서의 또는 펨브롤리주맙과 조합된 항-ILT4 항체 ("MK-4830")의 1상 개방 표지, 다부문, 다기관 연구가 진행중이었다 (NCT03564691).

2019년 5월 10일 데이터 컷오프 시에, 총 51명의 참가자가 적어도 1회 용량의 MK-4830을 받았다. 진행중인 MK-4830 단독요법 상에서, MK-4830 단독요법은 1600 mg의 최대 계획된 용량 수준에 도달하였다. 진행중인 MK-4830 플러스 펨브롤리주맙 조합 상에서, MK-4830 용량 수준은 800 mg의 최대 용량에 도달하였다.

표적 용량 제한 독성 (DLT) 비율은 어떠한 코호트에서도 도달되지 않았고, 최대 허용 용량 (MTD)은 정의되지 않았다.

총 51명의 치료된 참가자 중에서, 예비 데이터는 26명 (51%)이 1종 이상의 약물-관련 AE를 가졌으며, 그 중 대다수가 등급 1이었다는 것을 보여주었다. 모든 참가자에서 가장 흔한 연구-약물 관련 AE는 관절통 (9.8%), 피로 (9.8%), 식욕 감소 (7.8%), 설사 (7.8%) 및 소양증 (7.8%)이었다. MK-4830 단독요법 코호트에 대해 1600 mg 용량 수준에서 일시적 등급 3 혈압 증가의 에피소드가 1건 존재하였다. 등급 4 또는 5 약물-관련 AE 또는 SAE는 없었다.

예비 데이터에 기초하여, 특정 적응증 (예를 들어, NSCLC)에서의 확장 단계를 포함시켜 연구를 뒷받침한다. 도 1은 NSCLC 시험 설계의 개략도를 예시한다. 부문 E는 진행성 질환에 대한 선행 치료를 받지 않은 진행성 NSCLC 환자 (IIB기 또는 IV기)에서 800 mg MK-4830 및 200 mg 펨브롤리주맙의 조합을 시험하는 것이고; 부문 F는 진행성 질환에 대한 선행 치료를 받지 않은 진행성 NSCLC 환자 (IIB기 또는 IV기)에서 1600 mg MK-4830 및 200 mg 펨브롤리주맙의 조합을 시험하는 것이고; 부문 G는 진행성 질환에 대한 선행 전신 치료를 받지 않은 진행성 비-편평 NSCLC 환자에서 800 mg MK-4830, 200 mg 펨브롤리주맙, AUC5 카르보플라틴 및 500 mg/m² 페메트렉세드의 조합을 시험하는 것이다.

확장 단계에서의 1차 목적은 펨브롤리주맙과 조합되어 투여된 MK-4830 (부문 E 및 F) 또는 펨브롤리주맙 + 카르보플라틴/페메트렉세드와 조합되어 투여된 MK-4830 (부문 G)의 안전성 및 내약성을 결정하는 것; 및 펨브롤리주맙과 조합된 MK-4830 (부문 E 및 F)으로 치료된 참가자에서 임상연구자에 의한 평가로 고형 종양의 반응 평가 기준 버전 1.1 (RECIST 1.1)에 기초하여 객관적 반응률 (ORR)을 평가하는 것이다.

확장 단계에서의 2차 목적은 펨브롤리주맙과 조합되어 투여된 MK-4830 (부문 E 및 F) 또는 펨브롤리주맙 + 카르보플라틴/페메트렉세드와 조합되어 투여된 MK-4830 (부문 G)의 약동학 (PK)을 평가하는 것이다.

확장 단계에서의 3차/탐색적 목적은 MK-4830을 펨브롤리주맙과 조합하여 (부문 E 및 F) 또는 펨브롤리주맙 + 카르보플라틴/페메트렉세드와 조합하여 (부문 G) 투여한 후에 순환 항-MK-4830 항체 및 항-펨브롤리주맙 항체의 발생을 평가하는 것; MK-4830과 조합되어 투여된 펨브롤리주맙 (부문 E 및 F) 또는 MK-4830 + 카르보플라틴/페메트렉세드와 조합되어 투여된 펨브롤리주맙 (부문 G)의 PK를 평가하는 것을 포함한다.

1차 결과 척도는 하기를 포함한다:

1. 용량-제한 독성 (DLT) [ 시간 프레임: 제1주기 (최대 21일) ]

임상연구자에 의해 연구 치료 투여와 관련되었을 가능성이 있거나, 개연성이 있거나 또는 명확하게 관련된 것으로 평가되는 경우, 하기 독성의 발생:

○ 등급 4 비혈액학적 독성 (실험실 등급 아님)

○ >=7일 지속되는 등급 4 혈액학적 독성, 혈소판감소증 제외:

○ 중증도에 있어서 임의의 비혈액학적 AE >=등급 3, 예외 존재

○ 임의의 등급 3 또는 등급 4 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 및/또는 빌리루빈 실험실 값

○ 다음의 경우, 임의의 다른 비혈액학적 실험실 값:

참가자를 치료하기 위해 임상적으로 유의한 의학적 개입이 요구되는 경우, 또는 이상이 입원으로 이어지는 경우, 또는 이상이 >1주 동안 지속되는 경우, 또는 이상이 약물-유발 간 손상을 일으키는 경우.

○ 등급 3 또는 등급 4의 열성 호중구감소증

○ 치료-관련 독성으로 인한 제2주기 개시의 연장 지연 (>2주).

○ 참가자가 제1주기 동안 치료를 중단하도록 하는 임의의 치료-관련 독성.

○ 등급 5 독성

2. 유해 사건 (AE) [ 시간 프레임: 최대 대략 27개월 ]

AE를 경험한 참가자의 수. AE는 그것이 연구 과정 동안 이루어지는 의학적 치료 또는 절차와 관련된 것으로 간주되는지 여부에 관계없이, 의학적 치료 또는 절차의 사용과 연관된 비정상적 실험실 소견, 증상 또는 질환을 포함한 임의의 불리하고 의도하지 않은 징후로 정의된다.

3. AE로 인한 연구 치료 중단 [ 시간 프레임: 최대 대략 24개월 ]

AE로 인해 치료를 중단한 참가자의 수.

2차 결과 척도는 다음을 포함한다:

1. 혈장 MK-4830의 곡선하 면적 (AUC) [ 시간 프레임: 제1주기 내지 제4주기, 제6주기 및 제8주기 및 그 후 4주기마다 제1일에 주입 24시간 전 및 주입 종료 및 제1주기 내지 제4주기, 제6주기 및 제8주기의 제1일 및 제1주기 내지 제3주기의 제8일 및 제15일에 주입 2시간 후 (최대 대략 24개월) ]

2. 혈장 MK-4830의 최소 약물 농도 (Cmin) [ 시간 프레임: 제1주기 내지 제4주기, 제6주기 및 제8주기 및 그 후 4주기마다 제1일에 주입 24시간 전 및 주입 종료 및 제1주기 내지 제4주기, 제6주기 및 제8주기의 제1일 및 제1주기 내지 제3주기의 제8일 및 제15일에 주입 2시간 후 (최대 대략 24개월) ]

3. 혈장 MK-4830의 최대 약물 농도 (Cmax) [ 시간 프레임: 제1주기 내지 제4주기, 제6주기 및 제8주기 및 그 후 4주기마다 제1일에 주입 24시간 전 및 주입 종료 및 제1주기 내지 제4주기, 제6주기 및 제8주기의 제1일 및 제1주기 내지 제3주기의 제8일 및 제15일에 주입 2시간 후 (최대 대략 24개월) ]

3차/탐색적 결과 척도는 하기를 포함한다:

1. 순환 항-MK-4830 항체 수준

2. 순환 항-펨브롤리주맙 항체 수준

3. 혈장 펨브롤리주맙의 AUC [ 시간 프레임: 제1주기 내지 제4주기, 제6주기 및 제8주기 및 그 후 4주기마다 제1일에 주입 24시간 전 및 주입 종료 및 제1주기 내지 제4주기, 제6주기 및 제8주기의 제1일 및 제1주기 내지 제3주기의 제8일 및 제15일에 주입 2시간 후 (최대 대략 24개월) ]

4. 혈장 펨브롤리주맙의 Cmin [ 시간 프레임: 제1주기 내지 제4주기, 제6주기 및 제8주기 및 그 후 4주기마다 제1일에 주입 24시간 전 및 주입 종료 및 제1주기 내지 제4주기, 제6주기 및 제8주기의 제1일 및 제1주기 내지 제3주기의 제8일 및 제15일에 주입 2시간 후 (최대 대략 24개월) ]

5. 혈장 펨브롤리주맙의 Cmax [ 시간 프레임: 제1주기 내지 제4주기, 제6주기 및 제8주기 및 그 후 4주기마다 제1일에 주입 24시간 전 및 주입 종료 및 제1주기 내지 제4주기, 제6주기 및 제8주기의 제1일 및 제1주기 내지 제3주기의 제8일 및 제15일에 주입 2시간 후 (최대 대략 24개월) ]

참가자를 부문 E 및 F 각각에 등록시켜 최대 35회 투여 동안 또는 RECIST 1.1에 따른 질환 진행, 허용되지 않는 독성, 동의 철회, 새로운 항암 치료의 개시, 치료의 추가 투여를 막는 병발 질병, 임상연구자의 참가자 중단 결정, 임신, 치료 중지가 요구되는 행정적 이유 또는 사망까지 MK-4830 800 mg 또는 1600 mg (IV Q3W) 플러스 펨브롤리주맙 200 mg (IV Q3W)을 받도록 한다. 부문 G에는 삼중 조합물의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 1차 목적을 갖는 참가자를 등록시킨다.

치료 기간 동안 영상화 평가를 수행한다.

진행성 NSCLC를 갖는 적어도 18세의 남성 및 여성 참가자를 이 연구에 등록시킨다.

포함 기준:

○ 지역 현장 임상연구자/방사선학에 의해 평가된 바와 같이 RECIST 1.1에 의해 측정가능한 질환을 갖는다.

○ 분석을 위한 평가가능한 기준선 종양 샘플 (최근 또는 보관 종양 샘플)을 제출한다.

○ 생검을 받을 수 있는 1개 이상의 특유의 악성 병변을 갖는다.

○ 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 척도에서 0 또는 1의 수행 상태를 갖는다.

○ 적절한 기관 기능을 입증한다.

○ 남성 참가자는 치료 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 용량 후 적어도 180일 동안 승인된 피임(들)을 사용하는 것에 동의하여야 하고, 이 기간 동안 정자 공여를 삼가하여야 한다.

○ 여성 참가자는 그녀가 임신하지 않고, 모유수유하지 않고, 가임 여성 (WOCBP)이 아닌 경우 또는 WOCBP가 치료 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 용량 후 적어도 120일 동안 연구 피임 지침을 따르는 것에 동의하는 경우 참가하기에 적격이다.

부문 E- 및 F-특이적 포함 기준:

○ 진행성 (IIIb기) 또는 IV기 전이성 NSCLC의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진단을 갖는다.

○ 진행성 NSCLC에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았다.

○ 무작위화 전에 중앙기관 PD-L1 시험을 위해 보관 또는 신선 조직이 이용가능하다.

부문 G-특이적 포함 기준:

○ 진행성 (IIIb기) 또는 IV기 전이성 비-편평 NSCLC의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진단을 갖는다 (AJCC 버전 8).

○ 카르보플라틴 및 페메트렉세드를 사용한 화학요법을 견딜 수 있다.

배제 기준:

○ 연구 요법의 제1 용량 전 4주 (완화적 방사선의 경우 2주) 이내에 화학요법, 확정적 방사선 또는 생물학적 암 요법을 받았거나 또는 4주 초과 전에 투여된 암 치료제로 인한 임의의 AE로부터 회복되지 않았다.

○ 모든 방사선-관련 독성으로부터 등급 1 이하로 회복되지 않았고, 코르티코스테로이드가 요구되며, 방사선 폐장염을 가졌다.

○ 2년 동안 악성종양의 증거 없이 잠재적으로 치유적인 치료가 완료되지 않는 한, 제2 악성종양의 병력을 갖는다.

○ 알려진 비치료 중추 신경계 전이 또는 알려진 암종성 수막염을 갖는다.

○ 임의의 선행 면역요법을 받았고, 등급 3 이상의 잔류 면역-관련 AE로 인해 그 치료로부터 중단되었다.

○ 이전에 모노클로날 항체를 사용한 치료에 대해 중증 과민 반응을 가졌거나 또는 펨브롤리주맙의 임의의 성분에 대해 알려진 민감성을 갖는다.

○ 요법이 요구되는 활성 감염을 갖는다.

○ 간질성 폐 질환의 병력을 갖는다.

○ 스테로이드가 요구되는 비감염성 폐장염의 병력 또는 현재 폐장염을 갖는다.

○ 백반증 또는 해소된 소아기 천식/아토피를 제외하고 지난 2년 동안 전신 치료가 요구되는 활성 자가면역 질환을 갖는다.

○ 불안정형 협심증, 연구 약물 투여 제1일로부터 6개월 이내의 급성 심근경색 또는 뉴욕 심장 학회 부류 III 또는 IV 울혈성 심부전을 포함한, 임상적으로 유의한 심장 질환을 갖는다.

○ 알려진 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)의 병력.

○ 알려진 활성 B형 또는 C형 간염.

○ 시험 치료의 제1 용량 전 7일 이내에 프레드니손 또는 등가물의 1일 >10 mg의 용량으로 만성 전신 스테로이드를 취하고 있다.

○ 유의한 검출가능한 감염 없이 대수술의 임의의 효과로부터 완전히 회복되지 않았다. 전신 마취가 요구되는 수술은 제1 연구 치료 투여 적어도 2주 전에 완료되어야 한다. 국부/경막외 마취가 요구되는 수술은 제1 연구 치료 투여 적어도 72시간 전에 완료되어야 하고, 참가자는 회복되어야 한다.

○ 계획된 치료 시작 30일 이내에 생 바이러스 백신을 받았다.

○ 현재 임상시험용 작용제의 연구에 참여하고 연구 요법을 받고 있거나 또는 임상시험용 작용제의 연구에 참여하였고 연구 요법을 받았거나 또는 MK-4830의 투여 28일 이내에 임상시험용 장치를 사용하였다.

부문 E-, F- 및 G-특이적 배제 기준:

○ IIIb기 또는 IV기 전이성 NSCLC (부문 E 및 F)/비-편평 NSCLC (부문 G)에 대한 선행 전신 화학요법 또는 다른 표적화 또는 생물학적 항신생물 요법 치료를 받았다.

○ 임의의 항-PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 작용제를 사용한 선행 치료를 받았다.

연구 치료는 하기 표 3에 약술되어 있다.

표 3. 연구 치료

MK-4830을 연구의 특정 부문에 명시된 용량으로 3주마다 (Q3W) IV 주입으로서 투여한다. MK-4830을 펨브롤리주맙 주입의 완료 후에 투여한다. 펨브롤리주맙 및 MK-4830을 카르보플라틴/페메트렉세드 전에 투여한다.

카르보플라틴 AUC 5를 페메트렉세드 주입 후 3주 주기의 제1일에 IV 주입으로서 투여한다.

페메트렉세드 500 mg/m²를 3주마다 IV 주입으로서 투여한다.

우수한 안전성 결과를 갖는 부문 G의 완료 시, 코호트의 확장을 수행하여 진행성 NSCLC를 치료하는데 있어서 펨브롤리주맙, 카르보플라틴 및 페메트렉세드와 조합된 MK-4830의 효능을 추가로 조사한다.

VII. 서열 목록

본 명세서는 서열 목록의 컴퓨터 판독가능 형태 (CRF) 카피와 함께 출원된다. 2020년 11월 19일에 생성되고 크기가 9.55 KB인, 24947-WO-PCT-SEQLIST.txt라는 파일명의 CRF는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

하기 표 4는 본 명세서에 개시된 모든 서열을 요약한다.

표 4. 서열식별번호 및 상응하는 서열

SEQUENCE LISTING <110> Merck Sharp & Dohme Corp. Altura, Rachel A. Brandish, Philip E. Piperdi, Bilal <120> METHODS FOR TREATING CANCER USING A COMBINATION OF A PD-1 ANTAGONIST, AN ILT4 ANTAGONIST, AND CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS <130> 24947-WO-PCT <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-ILT4 antibody, VL-CDR1 <400> 1 Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His 1 5 10 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-ILT4 antibody, VL-CDR2 <400> 2 Gly Asp Ser Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-ILT4 antibody, VL-CDR3 <400> 3 Gln Ser Phe Asp Asn Ser Leu Ser Ala Tyr Val 1 5 10 <210> 4 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-ILT4 antibody, VL <400> 4 Glu Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asp Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Val Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Asn Ser 85 90 95 Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 5 <211> 217 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-ILT4 antibody, light chain <400> 5 Glu Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asp Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Val Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Asn Ser 85 90 95 Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu 115 120 125 Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe 130 135 140 Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val 145 150 155 160 Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys 165 170 175 Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser 180 185 190 His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu 195 200 205 Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 6 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-ILT4 antibody, VH-CDR1 <400> 6 Gly Tyr Tyr Trp Ser 1 5 <210> 7 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-ILT4 antibody, VH-CDR2 <400> 7 Glu Ile Asn His Ala Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 8 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-ILT4 antibody, VH-CDR3 <400> 8 Leu Pro Thr Arg Trp Val Thr Thr Arg Tyr Phe Asp Leu 1 5 10 <210> 9 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-ILT4 antibody, VH <400> 9 Glu Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Ala Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Leu Pro Thr Arg Trp Val Thr Thr Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly 100 105 110 Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 10 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-ILT4 antibody, heavy chain <400> 10 Glu Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Ala Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Leu Pro Thr Arg Trp Val Thr Thr Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly 100 105 110 Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445

Claims

암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게
(a) PD-1 길항제;
(b) ILT4 길항제; 및
(c) 1종 이상의 화학요법제
를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 1종 이상의 화학요법제가 알킬화제 및 항대사물을 포함하는 것인 방법.
제2항에 있어서, 알킬화제가 카르보플라틴이고; 항대사물이 페메트렉세드인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 골육종, 횡문근육종, 신경모세포종, 신장암, 백혈병, 신장 이행 세포암, 방광암, 윌름스 암, 난소암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 골암, 폐암, 비소세포 폐암 (NSCLC), 흉막 중피종, 위암, 결장직장암, 자궁경부암, 활막 육종, 두경부암, 편평 세포 암종, 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신세포암, 망막모세포종, 간모세포종, 간세포성 암종, 흑색종, 신장의 횡문근양 종양, 유잉 육종, 연골육종, 뇌암, 교모세포종, 수막종, 뇌하수체 선종, 전정 슈반세포종, 원시 신경외배엽 종양, 수모세포종, 성상세포종, 역형성 성상세포종, 핍지교종, 상의세포종, 맥락총 유두종, 진성 다혈구혈증, 혈소판혈증, 특발성 골수섬유증, 연부 조직 육종, 갑상선암, 자궁내막암 및 카르시노이드 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제4항에 있어서, 암이 NSCLC인 방법.
제5항에 있어서, NSCLC가 진행성 NSCLC인 방법.
제5항에 있어서, NSCLC가 비-편평 NSCLC인 방법.
(a) PD-1 길항제;
(b) ILT4 길항제; 및
(c) 1종 이상의 화학요법제
를 포함하는 키트.
제8항에 있어서, 1종 이상의 화학요법제가 알킬화제 및 항대사물을 포함하는 것인 키트.
제9항에 있어서, 알킬화제가 카르보플라틴이고; 항대사물이 페메트렉세드인 키트.
제10항에 있어서, 인간 환자에게 PD-1 길항제, ILT4 길항제, 카르보플라틴 및 페메트렉세드를 투여하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함하는 키트.
인간 환자에서 암을 치료하기 위한
(a) PD-1 길항제;
(b) ILT4 길항제; 및
(c) 1종 이상의 화학요법제
를 포함하는 치료 조합물의 용도.
제12항에 있어서, 1종 이상의 화학요법제가 알킬화제 및 항대사물을 포함하는 것인 용도.
제13항에 있어서, 알킬화제가 카르보플라틴이고; 항대사물이 페메트렉세드인 용도.
제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 골육종, 횡문근육종, 신경모세포종, 신장암, 백혈병, 신장 이행 세포암, 방광암, 윌름스 암, 난소암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 골암, 폐암, 비소세포 폐암, 흉막 중피종, 위암, 결장직장암, 자궁경부암, 활막 육종, 두경부암, 편평 세포 암종, 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신세포암, 망막모세포종, 간모세포종, 간세포성 암종, 흑색종, 신장의 횡문근양 종양, 유잉 육종, 연골육종, 뇌암, 교모세포종, 수막종, 뇌하수체 선종, 전정 슈반세포종, 원시 신경외배엽 종양, 수모세포종, 성상세포종, 역형성 성상세포종, 핍지교종, 상의세포종, 맥락총 유두종, 진성 다혈구혈증, 혈소판혈증, 특발성 골수섬유증, 연부 조직 육종, 갑상선암, 자궁내막암 및 카르시노이드 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
제15항에 있어서, 암이 NSCLC인 용도.
제16항에 있어서, NSCLC가 진행성 NSCLC인 용도.
제16항에 있어서, NSCLC가 비-편평 NSCLC인 용도.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 길항제가 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법, 키트 또는 용도.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 길항제가 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법, 키트 또는 용도.
제19항에 있어서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체가 인간화 항체인 방법, 키트 또는 용도.
제19항에 있어서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체가 인간 항체인 방법, 키트 또는 용도.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, ILT4 길항제가 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법, 키트 또는 용도.
제23항에 있어서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체가 인간화 항체인 방법, 키트 또는 용도.
제23항에 있어서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체가 인간 항체인 방법, 키트 또는 용도.
제19항에 있어서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체가 펨브롤리주맙인 방법, 키트 또는 용도.
제19항에 있어서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체가 니볼루맙인 방법, 키트 또는 용도.
제19항에 있어서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체가 세미플리맙인 방법, 키트 또는 용도.
제23항에 있어서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체가 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하는 것인 방법, 키트 또는 용도.
제23항에 있어서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체가 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L 영역 및 서열식별번호: 9에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H 영역을 포함하는 것인 방법, 키트 또는 용도.
제23항에 있어서, 항-인간 ILT4 모노클로날 항체가 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진 경쇄 및 서열식별번호: 10에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진 중쇄를 포함하는 것인 방법, 키트 또는 용도.
제3항에 있어서,
(a) PD-1 길항제가 펨브롤리주맙이고;
(b) ILT4 길항제가 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제3항에 있어서,
(a) PD-1 길항제가 니볼루맙이고;
(b) ILT4 길항제가 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제3항에 있어서,
(a) PD-1 길항제가 세미플리맙이고;
(b) ILT4 길항제가 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제32항에 있어서, 인간 환자에게 200 mg, 240 mg 또는 2 mg/kg 펨브롤리주맙을 3주마다 1회 투여하는 것인 방법.
제32항에 있어서, 인간 환자에게 400 mg 펨브롤리주맙을 6주마다 1회 투여하는 것인 방법.
제33항에 있어서, 인간 환자에게 240 mg 또는 3 mg/kg 니볼루맙을 2주마다 1회 투여하는 것인 방법.
제33항에 있어서, 인간 환자에게 480 mg 니볼루맙을 4주마다 1회 투여하는 것인 방법.
제34항에 있어서, 인간 환자에게 350 mg 세미플리맙을 3주마다 1회 투여하는 것인 방법.
제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자에게 약 100 mg 내지 약 1600 mg 항-인간 ILT4 항체를 3주마다 1회 투여하는 것인 방법.
제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자에게 100, 200, 300, 400, 800, 1000 또는 1600 mg 항-인간 ILT4 항체를 3주마다 1회 투여하는 것인 방법.
제41항에 있어서, 인간 환자에게 800 mg 항-인간 ILT4 항체를 투여하는 것인 방법.
제32항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자에게 카르보플라틴을 약 AUC 2 내지 약 AUC 7로 투여하고, 페메트렉세드를 약 200 mg/m² 내지 약 750 mg/m²로 3주마다 1회 투여하는 것인 방법.
제32항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자에게 카르보플라틴을 AUC 5로 투여하고, 페메트렉세드를 500 mg/m²로 3주마다 1회 투여하는 것인 방법.
NSCLC의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게
(a) 200 mg 펨브롤리주맙;
(b) 800 mg의, 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_L CDR1, V_L CDR2 및 V_L CDR3 및 각각 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 V_H CDR1, V_H CDR2 및 V_H CDR3을 포함하는 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
(c) AUC 5 카르보플라틴; 및
(d) 500 mg/m² 페메트렉세드
를 투여하는 것을 포함하는, NSCLC를 치료하는 방법.
제45항에 있어서, 각각의 (a)-(d)를 3주마다 1회 투여하는 것인 방법.
제46항에 있어서, (a)-(d)를 동일한 날에 투여하고, 각각의 (a)-(d)를 순차적으로 투여하거나 또는 (a)-(d) 중 2종, 3종 또는 모두를 공동으로 투여하는 것인 방법.