TW202323298A

TW202323298A - 靶向ｎｋｇ２ａ之癌症療法

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Publication number: TW202323298A
Application number: TW111137605A
Authority: TW
Inventors: 瑪麗珍妮皮埃拉; 費南德茲阿爾貝托奧卡尼亞; 波特布瓦凡妮莎南希; 布魯諾洛熱爾; 伊娃瑪麗亞卡爾森梅蘭德; 丹尼爾安徒生; 法蘭西斯卡卡塔琳娜烏倫布羅克
Original assignee: 法商施維雅藥廠
Priority date: 2021-10-04
Filing date: 2022-10-03
Publication date: 2023-06-16
Also published as: KR20240067131A; CO2024004788A2; WO2023057381A1; CN118541398A; AU2022361653A1; IL311736A; AR127234A1; PE20241475A1; MX2024004145A; EP4413050A1; CA3233771A1

Abstract

本發明係關於抗NKG2A抗體，視情況與抗PD-1或抗PD-L1抗體及/或抗EGFR或抗HER2抗體組合，及使用該等抗體或抗體組合於增強有需要患者的免疫力及治療癌症中之方法。

Description

靶向NKG2A之癌症療法

癌症位列死亡之主要原因，且係世界上每個國家延長預期壽命的重要障礙。根據世界衛生組織(World Health Organization，WHO)在2019年的估計，癌症在183個國家中的112個國家中係第一或第二大70歲前死亡原因，且在另外23個國家中位居第三或第四位。

HER2過表現胃癌係一個醫療需求未得到滿足的領域，治療選擇有限。HER2 (亦稱為ERBB2)致癌基因的擴增及HER2蛋白的過表現發生在大約17-20%的胃癌患者中。HER2過表現胃癌患者受益於使用抗HER2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)與順鉑(cisplatin)及5FU或卡培他濱(capecitabine)之組合的第一線治療；然而，在使用基於曲妥珠單抗之療法出現進展之後，治療HER2+晚期胃癌的選擇有限。

轉移性大腸直腸癌(mCRC)的治療在很大程度上取決於基因表現，許多藥物僅針對特定的腫瘤譜開具處方。諸如納武單抗(nivolumab)及帕博利珠單抗(pembrolizumab)之抗PD-1藥劑已在微衛星不穩定性高/錯配修復缺陷(MSI-H/dMMR) mCRC中取得初步成功，儘管此等僅占患者的15%。RAS/BRAF野生型(WT)及EGFR陽性的腫瘤係最常見的基因表現譜，約占CRC的40%。

NKG2A (CD159a)係一種C型凝集素，可與CD94異二聚化，產生在自然殺手(NK)細胞、NKT細胞、γ-δ (γδ) T細胞及細胞毒性T細胞子集上表現的免疫抑制受體(Borrego等人, Immunol Res(2006) 35(3):263-78; Vivier等人, Nat Rev Immunol.(2004) 4(3):190-8)。與其配位體人類白血球抗原(HLA)-E連接後，NKG2A/CD94經由其細胞質尾部的兩個基於酪胺酸的免疫抑制基序及SHP-1酪胺酸磷酸酶的募集傳遞抑制信號(Carotta等人, Front Immunol.(2016) 7:152)。此種機制係NK細胞自然自我識別/耐受的一部分。然而，癌細胞藉由過表現HLA-E來利用此系統，藉此保護自己免受NK及T細胞介導之殺傷。在患者中，NKG2A表現在腫瘤浸潤性NK及T細胞上增加，並可由免疫抑制因子，諸如TGF-β及腺苷誘導(Platonova等人, Cancer Res.(2011) 71(16):5412-22; Sheu等人, Cancer Res.(2005) 65(7):2921-9)。事實上，NKG2A及HLA-E的瘤內高表現預示著肝癌(HCC)患者的預後不良(Sun等人, Oncoimmunology(2017) 6(1):e1264562)。

鑒於NKG2A、PD-1及PD-L1、HER2及EGFR在癌症中之關鍵作用，需要靶向此等受體(例如，以組合形式)的新的及改進的療法來治療癌症。

本發明係基於用於增強免疫力之療法，該療法包含抗-NKG2A抗體，例如，如本文所述，視情況具有靶向PD-1或PD-L1之抗體及/或靶向EGFR或HER2之抗體，例如，如本文所述。在一些實施例中，該療法用於治療癌症。亦提供包含該等療法之組分的醫藥組合物，以及該等療法用於增強患者之免疫力(例如，治療癌症)之用途。本文所描述之療法可以用於增強患者之免疫力(例如，治療癌症)之方法；可以用於製造供增強患者之免疫力(例如，治療癌症)用的藥劑；或者可以用於增強患者之免疫力(例如，治療癌症)。與包括抗體治療在內的目前可用的治療(例如，用於癌症)相比，經考慮本文所描述之療法可以提供優異的臨床反應。

在一些實施例中，本發明提供一種增強有需要人類患者之免疫力的方法，其包含向該患者投與 a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其與包含分別為SEQ ID NO: 9及10或分別為SEQ ID NO: 19及20之重鏈及輕鏈胺基酸序列的抗體競爭或交叉競爭結合至人類NKG2A，或與包含分別為SEQ ID NO: 9及10或分別為SEQ ID NO: 19及20之重鏈及輕鏈胺基酸序列的抗體結合至人類NKG2A的相同抗原決定基；及視情況 b)抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分；及視情況 c)抗EGFR抗體組分(“抗EGFR組分”)，其包含一或兩種抗EGFR抗體或其抗原結合部分、或抗HER2抗體。

在某些實施例中，該方法包含投與： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分及抗PD-1抗體或其抗原結合部分； b)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分及抗PD-L1抗體或其抗原結合部分； c)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分、抗PD-1抗體或其抗原結合部分、及抗EGFR組分； d)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分、抗PD-1抗體或其抗原結合部分、及抗HER2抗體或其抗原結合部分； e)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分、抗PD-L1抗體或其抗原結合部分、及抗EGFR組分；或 f)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分、抗PD-L1抗體或其抗原結合部分、及抗HER2抗體或其抗原結合部分。

在一些實施例中，抗NKG2A抗體之重鏈互補決定區(H-CDR) 1-3及輕鏈互補決定區(L-CDR) 1-3包含以下胺基酸序列：分別為SEQ ID NO: 1-6；或分別為SEQ ID NO: 11-16。在某些實施例中，抗NKG2A抗體之重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)包含以下胺基酸序列：分別為SEQ ID NO: 7及8；或分別為SEQ ID NO: 17及18。在特定實施例中，抗NKG2A抗體之重鏈(HC)及輕鏈(LC)包含以下胺基酸序列：分別為SEQ ID NO: 9及10；或分別為SEQ ID NO: 19及20。

在一些實施例中，抗PD-1抗體之H-CDR1-3及L-CDR1-3包含以下胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 21-26； b)分別為SEQ ID NO: 31-36； c)分別為SEQ ID NO: 41-46； d)分別為SEQ ID NO: 51-56； e)分別為SEQ ID NO: 61-66；或 f)分別為SEQ ID NO: 71-76。

在某些實施例中，抗PD-1抗體之VH及VL包含以下胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 27及28； b)分別為SEQ ID NO: 37及38； c)分別為SEQ ID NO: 47及48； d)分別為SEQ ID NO: 57及58； e)分別為SEQ ID NO: 67及68；或 f)分別為SEQ ID NO: 77及78。

在特定實施例中，抗PD-1抗體之HC及LC包含以下胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 29及30； b)分別為SEQ ID NO: 39及40； c)分別為SEQ ID NO: 49及50； d)分別為SEQ ID NO: 59及60； e)分別為SEQ ID NO: 69及70；或 f)分別為SEQ ID NO: 79及80。

抗PD-1抗體可以係例如納武單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗(cemiplimab)、多塔利單抗(dostarlimab)、或瑞弗利單抗(retifanlimab)。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體之H-CDR1-3及L-CDR1-3包含以下胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 81-86； b)分別為SEQ ID NO: 91-96；或 c)分別為SEQ ID NO: 101-106。

在某些實施例中，抗PD-L1抗體之VH及VL包含以下胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 87及88； b)分別為SEQ ID NO: 97及98；或 c)分別為SEQ ID NO: 107及108。

在特定實施例中，抗PD-L1抗體之HC及LC包含以下胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 89及90； b)分別為SEQ ID NO: 99及100；或 c)分別為SEQ ID NO: 109及110。

抗PD-L1抗體可以係例如阿替利珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、或度伐利尤單抗(durvalumab)。

在一些實施例中，抗EGFR組分包含具有包含以下胺基酸序列之重鏈互補決定區(H-CDR) 1-3及輕鏈互補決定區(L-CDR) 1-3的抗EGFR抗體或其抗原結合部分： a)分別為SEQ ID NO: 111-116； b)分別為SEQ ID NO: 121-126； c)分別為SEQ ID NO: 131-136；或 d)分別為SEQ ID NO: 141-146。

在某些實施例中，抗EGFR抗體或其抗原結合部分包含有包含以下胺基酸序列之VH及VL： a)分別為SEQ ID NO: 117及118； b)分別為SEQ ID NO: 127及128； c)分別為SEQ ID NO: 137及138；或 d)分別為SEQ ID NO: 147及148。

在特定實施例中，抗EGFR抗體包含有包含以下胺基酸序列之HC及LC： a)分別為SEQ ID NO: 119及120； b)分別為SEQ ID NO: 129及130； c)分別為SEQ ID NO: 139及140；或 d)分別為SEQ ID NO: 149及150。

抗EGFR抗體可以係例如西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、伏妥昔單抗(futuximab)、或莫多妥昔單抗(modotuximab)。

在一些實施例中，抗EGFR組分包含：具有包含分別為SEQ ID NO: 131-136之胺基酸序列的H-CDR1-3及L-CDR1-3的抗EGFR抗體或其抗原結合部分，及具有包含分別為SEQ ID NO: 141-146之胺基酸序列的H-CDR1-3及L-CDR1-3的抗EGFR抗體或其抗原結合部分。在某些實施例中，抗EGFR組分包含：具有包含分別為SEQ ID NO: 137及138之胺基酸序列的VH及VL的抗EGFR抗體或其抗原結合部分，及具有包含分別為SEQ ID NO: 147及148之胺基酸序列的VH及VL的抗EGFR抗體或其抗原結合部分。在特定實施例中，抗EGFR組分包含：具有包含分別為SEQ ID NO: 139及140之胺基酸序列的重鏈(HC)及輕鏈(LC)的抗EGFR抗體，及具有包含分別為SEQ ID NO: 149及150之胺基酸序列的HC及LC的抗EGFR抗體。抗EGFR組分可以例如係伏妥昔單抗+莫多妥昔單抗(例如呈1:1比率)。

在一些實施例中，抗HER2抗體之H-CDR1-3及L-CDR1-3包含以下胺基酸序列：分別為SEQ ID NO: 151-156；或分別為SEQ ID NO: 161-166。在某些實施例中，抗HER2抗體之VH及VL包含以下胺基酸序列：分別為SEQ ID NO: 157及158；或分別為SEQ ID NO: 167及168。在特定實施例中，抗HER2抗體之HC及LC包含以下胺基酸序列：分別為SEQ ID NO: 159及160；或分別為SEQ ID NO: 169及170。在一些實施例中，抗HER2抗體或抗原結合部分可以與諸如DXd或DM1之部分結合。抗HER2抗體可以係例如曲妥珠單抗、馬吉妥昔單抗(margetuximab)、德喜曲妥珠單抗(trastuzumab dexrutecan)、或恩美曲妥珠單抗(trastuzumab emtansine)。

在一些實施例中，該方法包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1-6之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；及抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 61-66之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列； b)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；及抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 67及68之VH及VL胺基酸序列；或 c)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；及抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 69及70之HC及LC胺基酸序列。

在一些實施例中，該方法包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1-6之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 61-66之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；及抗EGFR組分，其包含：包含分別為SEQ ID NO: 131-136之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列的抗EGFR抗體或其抗原結合部分，及包含分別為SEQ ID NO: 141-146之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列的抗EGFR抗體或其抗原結合部分； b)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 67及68之VH及VL胺基酸序列；及抗EGFR組分，其包含：包含分別為SEQ ID NO: 137及138之VH及VL胺基酸序列的抗EGFR抗體或其抗原結合部分，及包含分別為SEQ ID NO: 147及148之VH及VL胺基酸序列的抗EGFR抗體或其抗原結合部分；或 c)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 69及70之HC及LC胺基酸序列；及抗EGFR組分，其包含：包含分別為SEQ ID NO: 139及140之HC及LC胺基酸序列的抗EGFR抗體，及包含分別為SEQ ID NO: 149及150之HC及LC胺基酸序列的抗EGFR抗體。

在一些實施例中，該方法包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1-6之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 61-66之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 161-166之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列； b)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 67及68之VH及VL胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 167及168之VH及VL胺基酸序列；或 c)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 69及70之HC及LC胺基酸序列；及抗HER2抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 169及170之HC及LC胺基酸序列。

在一些實施例中，該方法包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1-6之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 71-76之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 161-166之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列； b)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 77及78之VH及VL胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 167及168之VH及VL胺基酸序列；或 c)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 79及80之HC及LC胺基酸序列；及抗HER2抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 169及170之HC及LC胺基酸序列。

在一些實施例中，該方法包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1-6之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 31-36之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 151-156之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列； b)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 37及38之VH及VL胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 157及158之VH及VL胺基酸序列；或 c)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 39及40之HC及LC胺基酸序列；及抗HER2抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 159及160之HC及LC胺基酸序列。

在一些實施例中，該方法包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1-6之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 21-26之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 151-156之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列； b)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 27及28之VH及VL胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 157及158之VH及VL胺基酸序列；或 c)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 29及30之HC及LC胺基酸序列；及抗HER2抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 159及160之HC及LC胺基酸序列。

在一些實施例中，該方法包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1-6之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 31-36之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；及抗EGFR組分，其包含：包含分別為SEQ ID NO: 131-136之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列的抗EGFR抗體或其抗原結合部分，及包含分別為SEQ ID NO: 141-146之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列的抗EGFR抗體或其抗原結合部分； b)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 37及38之VH及VL胺基酸序列；及抗EGFR組分，其包含：包含分別為SEQ ID NO: 137及138之VH及VL胺基酸序列的抗EGFR抗體或其抗原結合部分，及包含分別為SEQ ID NO: 147及148之VH及VL胺基酸序列的抗EGFR抗體或其抗原結合部分；或 c)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 39及40之HC及LC胺基酸序列；及抗EGFR組分，其包含：包含分別為SEQ ID NO: 139及140之HC及LC胺基酸序列的抗EGFR抗體，及包含分別為SEQ ID NO: 149及150之HC及LC胺基酸序列的抗EGFR抗體。

在一些實施例中，該方法包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1-6之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 21-26之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；及抗EGFR組分，其包含：包含分別為SEQ ID NO: 131-136之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列的抗EGFR抗體或其抗原結合部分，及包含分別為SEQ ID NO: 141-146之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列的抗EGFR抗體或其抗原結合部分； b)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 27及28之VH及VL胺基酸序列；及抗EGFR組分，其包含：包含分別為SEQ ID NO: 137及138之VH及VL胺基酸序列的抗EGFR抗體或其抗原結合部分，及包含分別為SEQ ID NO: 147及148之VH及VL胺基酸序列的抗EGFR抗體或其抗原結合部分；或 c)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 29及30之HC及LC胺基酸序列；及抗EGFR組分，其包含：包含分別為SEQ ID NO: 139及140之HC及LC胺基酸序列的抗EGFR抗體，及包含分別為SEQ ID NO: 149及150之HC及LC胺基酸序列的抗EGFR抗體。

在一些實施例中，該方法包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1-6之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 31-36之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；及抗EGFR抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 111-116之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列； b)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 37及38之VH及VL胺基酸序列；及抗EGFR抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 117及118之VH及VL胺基酸序列；或 c)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 39及40之HC及LC胺基酸序列；及抗EGFR抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 119及120之HC及LC胺基酸序列。

在一些實施例中，該方法包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1-6之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 21-26之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；及抗EGFR抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 111-116之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列； b)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 27及28之VH及VL胺基酸序列；及抗EGFR抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 117及118之VH及VL胺基酸序列；或 c)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 29及30之HC及LC胺基酸序列；及抗EGFR抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 119及120之HC及LC胺基酸序列。

在任一種上述方法中，抗體或抗原結合部分可以同時或依序投與該患者。

在一些實施例中，該患者患有癌症，例如血液惡性腫瘤或實體腫瘤。在某些實施例中，癌症係大腸直腸癌或胃癌。

在一些實施例中，抗NKG2A抗體或其抗原結合部分係以8、20、100、300、750、或1500 mg之劑量投與(例如每兩週)。該抗體或抗原結合部分可以在28天週期中投與。在一些實施例中，抗PD-1或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分係以200 mg之劑量投與(例如每兩週)，其在一些情況中可以在一個週期之抗NKG2A抗體或抗原結合部分之後投與。在一些實施例中，抗EGFR組分係以6 mg/kg、9 mg/kg之劑量、或9 mg/kg之負荷劑量繼而6 mg/kg投與(例如每週或每兩週)。在一些實施例中，抗HER2抗體或其抗原結合部分係以15 mg/kg之劑量投與(例如每三週或每四週)。在某些實施例中，抗體或抗原結合部分經調配用於靜脈內投與(例如靜脈內輸注)。

本發明提供一種治療患者之晚期惡性實體腫瘤之方法，其包含向該患者投與包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列的抗NKG2A抗體，例如，其中該抗體係每兩週藉由IV輸注以8、20、100、300、750、或1500 mg的劑量投與。

另外，本發明提供一種治療患者之晚期惡性實體腫瘤之方法，其包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；及 b)抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 69及70之HC及LC胺基酸序列，例如，其中抗NKG2A抗體係每兩週藉由IV輸注以20、100、300、750或1500 mg之劑量投與，且其中在完成28天週期之抗NKG2A抗體投與之後，抗PD-1抗體係每兩週藉由IV輸注以200 mg之劑量投與。

另外，本發明提供一種治療患者之晚期惡性實體腫瘤之方法，其包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；及 b)抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 39及40之HC及LC胺基酸序列，例如，其中抗NKG2A抗體係每兩週藉由IV輸注以20、100、300、750或1500 mg之劑量投與，且其中在完成28天週期之抗NKG2A抗體投與之後，抗PD-1抗體係每兩週藉由IV輸注以200 mg之劑量投與。

另外，本發明提供一種治療患者之晚期惡性實體腫瘤之方法，其包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；及 b)抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 29及30之HC及LC胺基酸序列，例如，其中抗NKG2A抗體係每兩週藉由IV輸注以20、100、300、750或1500 mg之劑量投與，且其中在完成28天週期之抗NKG2A抗體投與之後，抗PD-1抗體係每兩週藉由IV輸注以200 mg之劑量投與。

本發明亦提供一種治療患者之轉移性HER2 ⁺胃癌之方法，其包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列； b)抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 69及70之HC及LC胺基酸序列；及 c)抗HER2抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 169及170之HC及LC胺基酸序列。

在一些實施例中，該癌症係局部晚期的及/或不可切除的。在一些實施例中，患者經第一線標準照護治療無效。在某些實施例中，抗NKG2A抗體係每兩週以20、100、300、750或1500 mg之劑量投與；在完成28天週期之抗NKG2A抗體投與之後，該抗PD-1抗體係每兩週以200 mg之劑量投與；且該抗HER2抗體係每三或四週以15 mg/kg投與，其中該等抗體係經由IV輸注投與。

本發明亦提供一種治療患者之轉移性HER2 ⁺胃癌之方法，其包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列； b)抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 79及80之HC及LC胺基酸序列；及 c)抗HER2抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 169及170之HC及LC胺基酸序列。

本發明亦提供一種治療患者之轉移性大腸直腸癌之方法，其包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列； b)抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 69及70之HC及LC胺基酸序列；及 c)抗EGFR組分，其包含：包含分別為SEQ ID NO: 139及140之HC及LC胺基酸序列的抗EGFR抗體，及包含分別為SEQ ID NO: 149及150之HC及LC胺基酸序列的抗EGFR抗體。

在一些實施例中，患者具有較低的微衛星不穩定性狀態。在一些實施例中，患者(i)在任一以下密碼子中沒有RAS突變：外顯子2中之密碼子12及13、外顯子3中之密碼子59及61、及外顯子4中之密碼子117及146；及/或(ii)沒有BRAF V600E突變。在某些實施例中，抗NKG2A抗體係每兩週以20、100、300、750或1500 mg之劑量投與；在完成28天週期之抗NKG2A抗體投與之後，該抗PD-1抗體係每兩週以200 mg之劑量投與；且該抗EGFR組分係以9 mg/kg之負荷劑量繼而6 mg/kg之劑量每一或兩週投與，其中該等抗體係經由IV輸注投與。

本發明亦提供一種治療患者之轉移性大腸直腸癌之方法，其包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列； b)抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 39及40之HC及LC胺基酸序列；及 c)抗EGFR組分，其包含：包含分別為SEQ ID NO: 139及140之HC及LC胺基酸序列的抗EGFR抗體，及包含分別為SEQ ID NO: 149及150之HC及LC胺基酸序列的抗EGFR抗體。

本發明亦提供一種治療患者之轉移性大腸直腸癌之方法，其包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列； b)抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 29及30之HC及LC胺基酸序列；及 c)抗EGFR組分，其包含：包含分別為SEQ ID NO: 139及140之HC及LC胺基酸序列的抗EGFR抗體，及包含分別為SEQ ID NO: 149及150之HC及LC胺基酸序列的抗EGFR抗體。

在一些實施例中，本發明方法進一步包含向該患者投與放射療法、或化學治療劑、抗贅生劑及抗血管生成劑中之至少一種。

根據本發明方法之治療可以引起腫瘤消退、腫瘤進展延緩、抑制癌症進展、抑制癌轉移、防止癌症復發或殘餘疾病、及/或延長的存活期。在一些實施例中，根據本發明方法之治療可以引起改善的客觀反應率、改善的臨床效益率、改善的反應持續時間、延長的無進展存活期、延長的整體存活期、或其任何組合，例如與未經治療之患者相比。

本發明亦提供一種多特異性抗體，其特異性結合至： a)人類NKG2A及人類PD-1； b)人類NKG2A及人類PD-L1； c)人類NKG2A、人類PD-1、及人類EGFR； d)人類NKG2A、人類PD-1、及人類HER2； e)人類NKG2A、人類PD-L1、及人類EGFR；或 f)人類NKG2A、人類PD-L1、及人類HER2。

在一些實施例中，該多特異性抗體包含： a)如本文所描述之抗NKG2A抗體之抗原結合域及如本文所描述之抗PD-1抗體之抗原結合域； b)如本文所描述之抗NKG2A抗體之抗原結合域及如本文所描述之抗PD-L1抗體之抗原結合域； c)如本文所描述之抗NKG2A抗體之抗原結合域、如本文所描述之抗PD-1抗體之抗原結合域、及如本文所描述之一或兩種抗EGFR抗體之抗原結合部分； d)如本文所描述之抗NKG2A抗體之抗原結合域、如本文所描述之抗PD-1抗體之抗原結合域、及如本文所描述之抗HER2抗體之抗原結合部分； e)如本文所描述之抗NKG2A抗體之抗原結合域、如本文所描述之抗PD-L1抗體之抗原結合域、及如本文所描述之一或兩種抗EGFR抗體之抗原結合部分；或 f)如本文所描述之抗NKG2A抗體之抗原結合域、如本文所描述之抗PD-L1抗體之抗原結合域、及如本文所描述之抗HER2抗體之抗原結合部分。

本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，且進一步包含： a)抗PD-1抗體或其抗原結合部分； b)抗PD-L1抗體或其抗原結合部分； c)抗PD-1抗體或其抗原結合部分及抗EGFR組分； d)抗PD-1抗體或其抗原結合部分及抗HER2抗體或其抗原結合部分； e)抗PD-L1抗體或其抗原結合部分及抗EGFR組分；或 f)抗PD-L1抗體或其抗原結合部分及抗HER2抗體或其抗原結合部分；及醫藥學上可接受之賦形劑。抗PD-1抗體或其抗原結合部分、抗PD-L1抗體或其抗原結合部分、抗EGFR組分、及抗HER2抗體或其抗原結合部分可以例如如本文所描述。在特定實施例中，醫藥組合物可以包含如本文所描述之任一種方法之抗體或抗原結合部分，且可以用於在如本文所描述之任一種方法中治療人類患者。

本發明亦提供用於增強有需要人類患者之免疫力的如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其與以下各者組合： a)抗PD-1抗體或其抗原結合部分； b)抗PD-L1抗體或其抗原結合部分； c)抗PD-1抗體或其抗原結合部分及抗EGFR組分； d)抗PD-1抗體或其抗原結合部分及抗HER2抗體或其抗原結合部分； e)抗PD-L1抗體或其抗原結合部分及抗EGFR組分；或 f)抗PD-L1抗體或其抗原結合部分及抗HER2抗體或其抗原結合部分。

抗PD-1抗體或其抗原結合部分、抗PD-L1抗體或其抗原結合部分、抗EGFR組分、及抗HER2抗體或其抗原結合部分可以例如如本文所描述。在一些實施例中，抗NKG2A抗體或其抗原結合部分係用於在如本文所描述之任一種方法中治療人類患者。

本發明亦提供如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分的用途，其與以下各者組合： a)抗PD-1抗體或其抗原結合部分； b)抗PD-L1抗體或其抗原結合部分； c)抗PD-1抗體或其抗原結合部分及抗EGFR組分； d)抗PD-1抗體或其抗原結合部分及抗HER2抗體或其抗原結合部分； e)抗PD-L1抗體或其抗原結合部分及抗EGFR組分；或 f)抗PD-L1抗體或其抗原結合部分及抗HER2抗體或其抗原結合部分。

用於製造供增強有需要人類患者之免疫力用的藥劑。抗PD-1抗體或其抗原結合部分、抗PD-L1抗體或其抗原結合部分、抗EGFR組分、及抗HER2抗體或其抗原結合部分可以例如如本文所描述。在一些實施例中，該藥劑用於在如本文所描述之方法中治療人類患者。

本發明之其他特徵、目標及優勢在以下實施方式中顯而易見。然而，應理解，實施方式雖然指示本發明之實施例及態樣，但仍僅藉助於說明(而非限制)給出。對於熟習此項技術者而言，本發明之範疇內的各種改變及修改將自實施方式變得顯而易見。

本發明提供靶向人類NKG2A之新單藥療法及組合物，以及靶向人類NKG2A、人類PD-1或PD-L1、及/或人類EGFR或HER2之新組合療法及組合物，藉由使用結合此等目標之抗體來進行。療法(亦即，單藥療法及組合療法)及組合物可以用於治療人類患者的癌症。除非另有說明，如本文所用，「NKG2A」、「PD-1」、「PD-L1」、「EGFR」及「HER2」係指彼等目標之人類形式。人類NKG2A多肽序列可在UniProt寄存編號P26715 (SEQ ID NO: 171)下獲得。人類PD-1多肽序列可在UniProt寄存編號Q15116 (SEQ ID NO: 172)下獲得。人類PD-L1多肽序列可在UniProt寄存編號Q9NZQ7 (SEQ ID NO: 173)下獲得。人類EGFR多肽序列可在UniProt寄存編號P00533 (SEQ ID NO: 174)下獲得。人類HER2多肽序列可在UniProt寄存編號P04626 (SEQ ID NO: 175)下獲得。此等序列顯示在表 4中。

如本文所使用，術語「抗體」(Ab)或「免疫球蛋白」(Ig)係指包含藉由二硫鍵互連之兩條重(H)鏈(約50-70 kDa)及兩條輕(L)鏈(約25 kDa)的四聚物。各重鏈由重鏈可變域(VH)及重鏈恆定區(CH)構成。各輕鏈由輕鏈可變域(VL)及輕鏈恆定區(CL)構成。VH及VL域可進一步細分為高變區，稱為「互補決定區」(CDR)，與稱為「構架區」(FR)之更保守的區域穿插。各VH及VL由三個CDR (此處H-CDR表示來自重鏈的CDR；且此處L-CDR表示來自輕鏈的CDR)及四個FR構成，自胺基末端至羧基末端按以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈或輕鏈中胺基酸編號以及FR及CDR區的分配可以根據IMGT ^®定義(Lefranc等人, Dev Comp Immunol(2003) 27(1):55-77)；Eu編號；或Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest之定義(National Institutes of Health, Bethesda, MD (1987 and 1991))；Chothia & Lesk, J. Mol. Biol.(1987) 196:901-17；Chothia等人, Nature(1989) 342:878-83；MacCallum等人, J. Mol. Biol.(1996) 262:732-45；或Honegger及Plückthun, J. Mol. Biol. (2001) 309(3):657-70。

術語「重組抗體」係指由細胞或細胞株表現之抗體，該細胞或細胞株包含編碼抗體之核苷酸序列，其中該核苷酸序列不與細胞天然締合。

術語「經分離之蛋白質」、「經分離之多肽」或「經分離之抗體」係指藉助於其衍生物起源或來源進行以下之蛋白質、多肽或抗體：(1)不與在其天然狀態下伴隨其之天然相關組分締合，(2)不含來自相同物種之其他蛋白質，(3)由來自不同物種之細胞表現，及/或(4)不存在於自然界中。因此，化學合成或在不同於其天然來源的細胞之細胞系統中合成之多肽將與其天然相關組分「分離」。蛋白質亦可以藉由使用此項技術中眾所周知的蛋白質純化技術進行分離，使其基本上不含天然相關成分。

術語「親和力」係指抗原與抗體之間的吸引力之量度。抗體對抗原之固有吸引性通常表示為特定抗體-抗原相互作用之結合親和力平衡常數(K _D)。當結合的K _D≤1 µM，例如≤100 nM或≤10 nM時，抗體被認為特異性結合抗原。K _D結合親和常數可以量測，例如，使用來自IBIS Technologies的IBIS MX96 SPR系統或Carterra LSA SPR平台藉由表面電漿子共振(BIAcore ^TM)，或藉由生物層干涉測量術，例如使用來自ForteBio的Octet ^TM系統。

如本文所使用，術語「抗原決定基」係指與抗體或相關分子(諸如雙特異性結合分子)特異性結合的抗原之一部分(決定子)。抗原決定基決定子一般由諸如胺基酸或碳水化合物或糖側鏈之分子之化學活性表面基團組成，且一般具有特定三維結構特徵，以及荷質比特徵。抗原決定基可為「線性」或「構形」抗原決定基。在線性抗原決定基中，蛋白質(例如，抗原)與相互作用分子(諸如抗體)之間的所有相互作用點沿著蛋白質之一級胺基酸序列以線性存在。在構形抗原決定基中，相互作用點存在於整個一級胺基酸序列中之彼此分離之蛋白質上的胺基酸殘基中。在測定抗原上之所需抗原決定基後，有可能使用此項技術中熟知之技術產生彼抗原決定基之抗體。舉例而言，可例如藉由用具有線性抗原決定基之胺基酸殘基之肽使動物免疫來產生線性抗原決定基之抗體。可例如藉由用含有構形抗原決定基之相關胺基酸殘基的微域使動物免疫來產生構形抗原決定基之抗體。亦可例如藉由用所關注的目標分子或其相關部分使動物免疫，隨後針對結合至抗原決定基進行篩選來產生特定抗原決定基之抗體。

可以藉由使用此項技術中已知的方法，包括但不限於競爭分析、抗原決定基分箱及丙胺酸掃描，來確定抗體是否與本文所描述之抗體結合至相同抗原決定基或競爭結合。在一些實施例中，允許本發明之抗體在飽和條件下與其目標結合，接著量測測試抗體與目標結合的能力。若測試抗體能夠與參考抗體同時結合至目標，則測試抗體結合至與參考抗體不同的抗原決定基。然而，若測試抗體不能同時結合至目標，則測試抗體就會與相同的抗原決定基、重疊的抗原決定基或與本發明之抗體所結合的抗原決定基接近的抗原決定基結合。此實驗可使用例如ELISA、RIA、BIACORE ^TM、SPR、生物層干涉測量術或流動式細胞測量術進行。為了測試抗體是否與另一抗體交叉競爭，可在兩個方向使用上文所描述之競爭方法，亦即，判定已知抗體是否阻斷測試抗體，且反之亦然。此類交叉競爭實驗可例如使用IBIS MX96或Carterra LSA SPR儀器或Octet ^TM系統進行。

本文所用之術語抗體之「抗原結合部分」(或簡稱為「抗體部分」)係指抗體的一或多個保留與抗原特異性結合之能力的部分或片段。已展示全長抗體之某些片段可進行抗體之抗原結合功能。術語「抗原結合部分」所涵蓋之結合片段張實例包括(i) Fab片段：由VL、VH、CL及CH1域組成的單價片段；(ii) F(ab')2片段：包含在鉸鏈區利用二硫橋連接之兩個Fab片段的二價片段；(iii) Fd片段，其由VH及CH1域組成；(iv) Fv片段，其由抗體單臂之VL及VH域組成；(v) dAb片段，其由VH域組成；以及(vi)經分離之互補決定區(CDR)，其能夠與抗原特異性結合。此外，儘管Fv片段之兩個域(VL及VH)由單獨基因編碼，但其可使用重組方法，藉由使其能夠以單一蛋白質鏈形式製得之合成連接子接合，其中VL與VH域配對以形成單價分子(稱為單鏈Fv (scFv))。包含VH及/或VL之抗原結合分子亦在本發明內。在VH之情況下，分子亦可包含CH1、鉸鏈、CH2或CH3區中之一或多者。此類單鏈抗體亦意欲涵蓋在術語抗體之「抗原結合部分」中。其他形式的單鏈抗體，諸如雙功能抗體，亦涵蓋在內。雙功能抗體為二價、雙特異性抗體，其中VH及VL域在單一多肽鏈上表現，但使用太短以致於不允許在同一鏈上之兩個域之間配對的連接子，由此迫使域與另一鏈之互補域配對且產生兩個抗原結合位點。

抗體部分，諸如Fab及F(ab') ₂片段，可以用習知技術由整個抗體製備，諸如木瓜蛋白酶或胃蛋白酶對整個抗體的消化。此外，可使用例如如本文所描述之標準重組DNA技術來獲得抗體、抗體部分及免疫黏附素分子。

可藉由此項技術中已知之任何方法來測定抗體之類別(同型)及子類別。一般而言，可使用對抗體之特定類別及子類別具有特異性的抗體來測定抗體之類別及子類別。此類抗體為可商購的。可藉由ELISA或西方墨點法(Western blot)以及其他技術來測定類別及子類別。或者，可藉由對抗體之重鏈及/或輕鏈之恆定區之全部或一部分進行定序，將其胺基酸序列與免疫球蛋白之各種類別及子類別之已知胺基酸序列進行比較，及確定抗體之類別及子類別來確定類別及子類別。

除非另有說明，否則本發明中提及之所有抗體胺基酸殘基編號均係根據IMGT ^®編號方案之編號。

抗 NKG2A 抗體在一些實施例中，本文所描述之療法(例如單藥療法或組合療法)或組合物包含抗NKG2A抗體或其抗原結合部分。在某些實施例中，抗NKG2A抗體係本文中稱為抗體mAb1或mAb2之抗體或此等中之任一者的變異體，其中該變異體可以相對於該抗體含有例如某些最低限度的胺基酸改變(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個胺基酸改變，該等改變可以例如在構架區中)而不損失該抗體之抗原結合特異性。mAb1包含分別為SEQ ID NO: 9及10之重鏈及輕鏈胺基酸序列。mAb2包含分別為SEQ ID NO: 19及20之重鏈及輕鏈胺基酸序列。

在一些實施例中，抗NKG2A抗體與抗體mAb1或mAb2競爭或交叉競爭結合至人類NKG2A，或與抗體mAb1或mAb2結合至人類NKG2A之相同抗原決定基。

在一些實施例中，抗NKG2A抗體包含有包含分別為SEQ ID NO: 1-3或11-13之胺基酸序列的H-CDR1-3。

在一些實施例中，抗NKG2A抗體具有與SEQ ID NO: 7或17之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH。在某些實施例中，抗NKG2A抗體具有包含SEQ ID NO: 7或17之胺基酸序列的VH。

在一些實施例中，抗NKG2A抗體具有與SEQ ID NO: 9或19之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的HC。在某些實施例中，抗NKG2A抗體具有包含SEQ ID NO: 9或19之胺基酸序列的HC。

在一些實施例中，抗NKG2A抗體包含有包含分別為SEQ ID NO: 4-6或14-16之胺基酸序列的L-CDR1-3。

在一些實施例中，抗NKG2A抗體具有與SEQ ID NO: 8或18之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VL。在某些實施例中，抗NKG2A抗體具有包含SEQ ID NO: 8或18之胺基酸序列的VL。

在一些實施例中，抗NKG2A抗體具有與SEQ ID NO: 10或20之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的LC。在某些實施例中，抗NKG2A抗體具有包含SEQ ID NO: 10或20之胺基酸序列的LC。

在一些實施例中，抗NKG2A抗體包含上述重鏈序列中之任一者及上述輕鏈序列中之任一者。

在一些實施例中，抗NKG2A抗體包含以下H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 1-6；或 b)分別為SEQ ID NO: 11-16。

在一些實施例中，抗NKG2A抗體包含與以下胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH及VL： a)分別為SEQ ID NO: 7及8；或 b)分別為SEQ ID NO: 17及18。

在一些實施例中，抗NKG2A抗體包含有包含以下胺基酸序列之VH及VL： a)分別為SEQ ID NO: 7及8；或 b)分別為SEQ ID NO: 17及18。

在一些實施例中，抗NKG2A抗體包含與以下胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的HC及LC： a)分別為SEQ ID NO: 9及10；或 b)分別為SEQ ID NO: 19及20。

在一些實施例中，抗NKG2A抗體包含有包含以下胺基酸序列之HC及LC： a)分別為SEQ ID NO: 9及10；或 b)分別為SEQ ID NO: 19及20。

在一些實施例中，如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分係美國臨時專利申請案63/195,470中所描述之抗NKG2A抗體或抗原結合部分，該專利以全文引用的方式併入本文中。

抗 PD-1 抗體在一些實施例中，本文所描述之組合療法或組合物包含抗PD-1抗體或其抗原結合部分。在某些實施例中，抗PD-1抗體係納武單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、mAb3 (包含分別為SEQ ID NO: 69及70之重鏈及輕鏈胺基酸序列)、瑞弗利單抗、或此等中之任一者的變異體，其中該變異體可以相對於該抗體含有例如某些最低限度的胺基酸改變(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個胺基酸改變，該等改變可以例如在構架區中)而不損失該抗體之抗原結合特異性。

在一些實施例中，抗PD-1抗體與納武單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、mAb3、或瑞弗利單抗競爭或交叉競爭結合至人類PD-1，或與納武單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、mAb3、或瑞弗利單抗結合至人類PD-1之相同抗原決定基。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含納武單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、mAb3、或瑞弗利單抗之H-CDR1-3及L-CDR1-3。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含與納武單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、mAb3、或瑞弗利單抗之VH及VL至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH及VL。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含納武單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、mAb3、或瑞弗利單抗之VH及VL。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含與納武單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、mAb3、或瑞弗利單抗之HC及LC至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的HC及LC。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含納武單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、mAb3、或瑞弗利單抗之HC及LC。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含分別為SEQ ID NO: 21-23、31-33、41-43、51-53、61-63、或71-73之胺基酸序列的H-CDR1-3。

在一些實施例中，抗PD-1抗體具有與SEQ ID NO: 27、37、47、57、67、或77之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH。在某些實施例中，抗PD-1抗體具有包含SEQ ID NO: 27、37、47、57、67、或77之胺基酸序列的VH。

在一些實施例中，抗PD-1抗體具有與SEQ ID NO: 29、39、49、59、69、或79之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的HC。在某些實施例中，抗PD-1抗體具有包含SEQ ID NO: 29、39、49、59、69、或79之胺基酸序列的HC。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含分別為SEQ ID NO: 24-26、34-36、44-46、54-56、64-66、或74-76之胺基酸序列的L-CDR1-3。

在一些實施例中，抗PD-1抗體具有與SEQ ID NO: 28、38、48、58、68、或78之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VL。在某些實施例中，抗PD-1抗體具有包含SEQ ID NO: 28、38、48、58、68、或78之胺基酸序列的VL。

在一些實施例中，抗PD-1抗體具有與SEQ ID NO: 30、40、50、60、70、或80之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的LC。在某些實施例中，抗PD-1抗體具有包含SEQ ID NO: 30、40、50、60、70、或80之胺基酸序列的LC。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含上述重鏈序列中之任一者及上述輕鏈序列中之任一者。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含以下H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 21-26； b)分別為SEQ ID NO: 31-36； c)分別為SEQ ID NO: 41-46； d)分別為SEQ ID NO: 51-56； e)分別為SEQ ID NO: 61-66；或 f)分別為SEQ ID NO: 71-76。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含與以下胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH及VL： a)分別為SEQ ID NO: 27及28； b)分別為SEQ ID NO: 37及38； c)分別為SEQ ID NO: 47及48； d)分別為SEQ ID NO: 57及58； e)分別為SEQ ID NO: 67及68；或 f)分別為SEQ ID NO: 77及78。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含以下胺基酸序列之VH及VL： a)分別為SEQ ID NO: 27及28； b)分別為SEQ ID NO: 37及38； c)分別為SEQ ID NO: 47及48； d)分別為SEQ ID NO: 57及58； e)分別為SEQ ID NO: 67及68；或 f)分別為SEQ ID NO: 77及78。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含與以下胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的HC及LC： a)分別為SEQ ID NO: 29及30； b)分別為SEQ ID NO: 39及40； c)分別為SEQ ID NO: 49及50； d)分別為SEQ ID NO: 59及60； e)分別為SEQ ID NO: 69及70；或 f)分別為SEQ ID NO: 79及80。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含以下胺基酸序列之HC及LC： a)分別為SEQ ID NO: 29及30； b)分別為SEQ ID NO: 39及40； c)分別為SEQ ID NO: 49及50； d)分別為SEQ ID NO: 59及60； e)分別為SEQ ID NO: 69及70；或 f)分別為SEQ ID NO: 79及80。

在一些實施例中，如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合部分係描述於PCT專利公開案WO 2017/055547中之抗PD-1抗體或抗原結合部分，該專利以全文引用的方式併入本文中。

抗 PD-L1 抗體在一些實施例中，本文所描述之組合療法或組合物包含抗PD-L1抗體或其抗原結合部分。在某些實施例中，抗PD-L1抗體係阿替利珠單抗、阿維魯單抗、度伐利尤單抗、或此等中之任一者的變異體，其中該變異體可以相對於該抗體含有例如某些最低限度的胺基酸改變(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個胺基酸改變，該等改變可以例如在構架區中)而不損失該抗體之抗原結合特異性。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體與阿替利珠單抗、阿維魯單抗、或度伐利尤單抗競爭或交叉競爭結合至人類PD-L1，或與阿替利珠單抗、阿維魯單抗、或度伐利尤單抗結合至人類PD-L1之相同抗原決定基。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含阿替利珠單抗、阿維魯單抗、或度伐利尤單抗之H-CDR1-3及L-CDR1-3。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含與阿替利珠單抗、阿維魯單抗、或度伐利尤單抗之VH及VL至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH及VL。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含阿替利珠單抗、阿維魯單抗、或度伐利尤單抗之VH及VL。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含與阿替利珠單抗、阿維魯單抗、或度伐利尤單抗之HC及LC至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的HC及LC。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含阿替利珠單抗、阿維魯單抗、或度伐利尤單抗之HC及LC。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含有包含分別為SEQ ID NO: 81-83、91-93、或101-103之胺基酸序列的H-CDR1-3。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體具有與SEQ ID NO: 87、97或107之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH。在某些實施例中，抗PD-L1抗體具有包含SEQ ID NO: 87、97、或107之胺基酸序列的VH。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體具有與SEQ ID NO: 89、99或109之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的HC。在某些實施例中，抗PD-L1抗體具有包含SEQ ID NO: 89、99、或109之胺基酸序列的HC。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含有包含分別為SEQ ID NO: 84-86、94-96、或104-106之胺基酸序列的L-CDR1-3。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體具有與SEQ ID NO: 88、98或108之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VL。在某些實施例中，抗PD-L1抗體具有包含SEQ ID NO: 88、98、或108之胺基酸序列的VL。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體具有與SEQ ID NO: 90、100或110之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的LC。在某些實施例中，抗PD-L1抗體具有包含SEQ ID NO: 90、100、或110之胺基酸序列的LC。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含上述重鏈序列中之任一者及上述輕鏈序列中之任一者。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含以下H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 81-86； b)分別為SEQ ID NO: 91-96；或 c)分別為SEQ ID NO: 101-106。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含與以下胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH及VL： a)分別為SEQ ID NO: 87及88； b)分別為SEQ ID NO: 97及98；或 c)分別為SEQ ID NO: 107及108。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含有包含以下胺基酸序列之VH及VL： a)分別為SEQ ID NO: 87及88； b)分別為SEQ ID NO: 97及98；或 c)分別為SEQ ID NO: 107及108。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含與以下胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的HC及LC： a)分別為SEQ ID NO: 89及90； b)分別為SEQ ID NO: 99及100；或 c)分別為SEQ ID NO: 109及110。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含有包含以下胺基酸序列之HC及LC： a)分別為SEQ ID NO: 89及90； b)分別為SEQ ID NO: 99及100；或 c)分別為SEQ ID NO: 109及110。

抗 EGFR 抗體在一些實施例中，本文所描述之組合療法或組合物包含抗EGFR抗體或其抗原結合部分。在某些實施例中，抗EGFR抗體係西妥昔單抗、帕尼單抗、伏妥昔單抗、莫多妥昔單抗、或此等中之任一者的變異體，其中該變異體可以相對於該抗體含有例如某些最低限度的胺基酸改變(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個胺基酸改變，該等改變可以例如在構架區中)而不損失該抗體之抗原結合特異性。

在一些實施例中，抗EGFR抗體與西妥昔單抗、帕尼單抗、伏妥昔單抗、或莫多妥昔單抗競爭或交叉競爭結合至人類EGFR，或與西妥昔單抗、帕尼單抗、伏妥昔單抗、或莫多妥昔單抗結合至人類EGFR之相同抗原決定基。

在一些實施例中，抗EGFR抗體包含西妥昔單抗、帕尼單抗、伏妥昔單抗、或莫多妥昔單抗之H-CDR1-3及L-CDR1-3。

在一些實施例中，抗EGFR抗體包含與西妥昔單抗、帕尼單抗、伏妥昔單抗、或莫多妥昔單抗之VH及VL至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)的VH及VL。

在一些實施例中，抗EGFR抗體包含西妥昔單抗、帕尼單抗、伏妥昔單抗、或莫多妥昔單抗之VH及VL。

在一些實施例中，抗EGFR抗體包含與西妥昔單抗、帕尼單抗、伏妥昔單抗、或莫多妥昔單抗之HC及LC至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)的HC及LC。

在一些實施例中，抗EGFR抗體包含西妥昔單抗、帕尼單抗、伏妥昔單抗、或莫多妥昔單抗之HC及LC。

在一些實施例中，抗EGFR抗體包含有包含分別為SEQ ID NO: 111-113、121-123、131-133、或141-143之胺基酸序列的H-CDR1-3。

在一些實施例中，抗EGFR抗體具有與SEQ ID NO: 117、127、137、或147之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH。在某些實施例中，抗EGFR抗體具有包含SEQ ID NO: 117、127、137、或147之胺基酸序列VH。

在一些實施例中，抗EGFR抗體具有與SEQ ID NO: 119、129、139、或149之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的HC。在某些實施例中，抗EGFR抗體具有包含SEQ ID NO: 119、129、139、或149之胺基酸序列HC。

在一些實施例中，抗EGFR抗體包含有包含分別為SEQ ID NO: 114-116、124-126、134-136或144-146之胺基酸序列的L-CDR1-3。

在一些實施例中，抗EGFR抗體具有與SEQ ID NO: 118、128、138、或148之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VL。在某些實施例中，抗EGFR抗體具有包含SEQ ID NO: 118、128、138、或148之胺基酸序列VL。

在一些實施例中，抗EGFR抗體具有與SEQ ID NO: 120、130、140、或150之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的LC。在某些實施例中，抗EGFR抗體具有包含SEQ ID NO: 120、130、140、或150之胺基酸序列LC。

在一些實施例中，抗EGFR抗體包含上述重鏈序列中之任一者及上述輕鏈序列中之任一者。

在一些實施例中，抗EGFR抗體包含以下H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 111-116； b)分別為SEQ ID NO: 121-126； c)分別為SEQ ID NO: 131-136；或 d)分別為SEQ ID NO: 141-146。

在一些實施例中，抗EGFR抗體包含與以下胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH及VL： a)分別為SEQ ID NO: 117及118； b)分別為SEQ ID NO: 127及128； c)分別為SEQ ID NO: 137及138；或 d)分別為SEQ ID NO: 147及148。

在一些實施例中，抗EGFR抗體包含有包含以下胺基酸序列之VH及VL： a)分別為SEQ ID NO: 117及118； b)分別為SEQ ID NO: 127及128； c)分別為SEQ ID NO: 137及138；或 d)分別為SEQ ID NO: 147及148。

在一些實施例中，抗EGFR抗體包含與以下胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的HC及LC： a)分別為SEQ ID NO: 119及120； b)分別為SEQ ID NO: 129及130； c)分別為SEQ ID NO: 139及140；或 d)分別為SEQ ID NO: 149及150。

在一些實施例中，抗EGFR抗體包含有包含以下胺基酸序列之HC及LC： a)分別為SEQ ID NO: 119及120； b)分別為SEQ ID NO: 129及130； c)分別為SEQ ID NO: 139及140；或 d)分別為SEQ ID NO: 149及150。

在一些實施例中，在本發明之組合療法或組合物要求「抗EGFR抗體」的情況下，可以使用伏妥昔單抗及莫多妥昔單抗之抗EGFR組合(例如呈1:1比率)或包含一或兩種抗體之變異體的組合。在一些實施例中，抗EGFR抗體或抗EGFR組合稱為「抗EGFR組分」。

在一些實施例中，抗EGFR組合包含第一抗體及第二抗體，該第一抗體及該第二抗體分別與伏妥昔單抗及莫多妥昔單抗競爭或交叉競爭結合至人類EGFR，或與伏妥昔單抗及莫多妥昔單抗結合至人類EGFR之相同抗原決定基。

在一些實施例中，抗EGFR組合包含第一抗體及第二抗體，該第一抗體及該第二抗體分別包含伏妥昔單抗及莫多妥昔單抗之H-CDR1-3及L-CDR1-3。

在一些實施例中，抗EGFR組合包含第一抗體及第二抗體，該第一抗體及該第二抗體分別包含與伏妥昔單抗及莫多妥昔單抗之VH及VL至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH及VL。

在一些實施例中，抗EGFR組合包含第一抗體及第二抗體，該第一抗體及該第二抗體分別包含伏妥昔單抗及莫多妥昔單抗之VH及VL。

在一些實施例中，抗EGFR組合包含第一抗體及第二抗體，該第一抗體及該第二抗體分別包含與伏妥昔單抗及莫多妥昔單抗之HC及LC至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的HC及LC。

在一些實施例中，抗EGFR組合包含第一抗體及第二抗體，該第一抗體及該第二抗體分別包含伏妥昔單抗及莫多妥昔單抗之HC及LC。

在一些實施例中，抗EGFR組合包含第一抗體及第二抗體，該第一抗體及該第二抗體具有包含分別為SEQ ID NO: 131-133及分別為SEQ ID NO: 141-143之胺基酸序列的H-CDR1-3。

在一些實施例中，抗EGFR組合包含第一抗體及第二抗體，該第一抗體及該第二抗體分別包含與SEQ ID NO: 137之胺基酸序列及SEQ ID NO: 147之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH。在某些實施例中，抗EGFR組合包含第一抗體及第二抗體，該第一抗體具有包含SEQ ID NO: 137之胺基酸序列的VH，該第二抗體具有包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的VH。

在一些實施例中，抗EGFR組合包含第一抗體及第二抗體，該第一抗體及該第二抗體分別包含與SEQ ID NO: 139之胺基酸序列及SEQ ID NO: 149之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)的HC。在某些實施例中，抗EGFR組合包含第一抗體及第二抗體，該第一抗體具有包含SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的HC，該第二抗體具有包含SEQ ID NO: 149之胺基酸序列的HC。

在一些實施例中，抗EGFR組合包含第一抗體及第二抗體，該第一抗體及該第二抗體具有包含分別為SEQ ID NO: 134-136及分別為SEQ ID NO: 144-146之胺基酸序列的L-CDR1-3。

在一些實施例中，抗EGFR組合包含第一抗體及第二抗體，該第一抗體及該第二抗體分別包含與SEQ ID NO: 138之胺基酸序列及SEQ ID NO: 148之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VL。在某些實施例中，抗EGFR組合包含第一抗體及第二抗體，該第一抗體具有包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的VL，該第二抗體具有包含SEQ ID NO: 148之胺基酸序列的VL。

在一些實施例中，抗EGFR組合包含第一抗體及第二抗體，該第一抗體及該第二抗體分別包含與SEQ ID NO: 140之胺基酸序列及SEQ ID NO: 150之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的LC。在某些實施例中，抗EGFR組合包含第一抗體及第二抗體，該第一抗體具有包含SEQ ID NO: 140之胺基酸序列的LC，該第二抗體具有包含SEQ ID NO: 150之胺基酸序列的LC。

在一些實施例中，抗EGFR組合包含第一抗體及第二抗體，該第一抗體及該第二抗體分別具有該第一抗體及該第二抗體的上述重鏈序列中之任一者及上述輕鏈序列中之任一者。

在一些實施例中，抗EGFR組合包含： a)第一抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 131-136之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；及 b)第二抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 141-146之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列。

在一些實施例中，抗EGFR組合包含： a)第一抗體，其包含與分別為SEQ ID NO: 137及138之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH及VL；及 b)第二抗體，其包含與分別為SEQ ID NO: 147及148之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH及VL。

在一些實施例中，抗EGFR組合包含： a)第一抗體，其包含有包含分別為SEQ ID NO: 137及138之胺基酸序列的VH及VL；及 b)第二抗體，其包含有包含分別為SEQ ID NO: 147及148之胺基酸序列的VH及VL。

在一些實施例中，抗EGFR組合包含： a)第一抗體，其包含與分別為SEQ ID NO: 139及140之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的HC及LC；及 b)第二抗體，其包含與分別為SEQ ID NO: 149及150之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的HC及LC。

在一些實施例中，抗EGFR組合包含： a)第一抗體，其包含有包含分別為SEQ ID NO: 139及140之胺基酸序列的HC及LC；及 b)第二抗體，其包含有包含分別為SEQ ID NO: 149及150之胺基酸序列的HC及LC。

在一些實施例中，如本文所描述之抗EGFR抗體或其抗原結合部分或抗EGFR組合係描述於PCT專利公開案WO 2008/104183中之抗EGFR抗體或抗原結合部分或組合，該專利以全文引用的方式併入本文中。

抗 HER2 抗體在一些實施例中，本文所描述之組合療法或組合物包含抗HER2抗體或其抗原結合部分。在某些實施例中，抗HER2抗體係曲妥珠單抗或馬吉妥昔單抗、或此等中之任一者之變異體，其中該變異體可以相對於該抗體含有例如某些最低限度的胺基酸改變(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個胺基酸改變，該等改變可以例如在構架區中)而不損失該抗體之抗原結合特異性。

在一些實施例中，抗HER2抗體與曲妥珠單抗或馬吉妥昔單抗競爭或交叉競爭結合至人類HER2，或與曲妥珠單抗或馬吉妥昔單抗結合至人類HER2的相同抗原決定基。

在一些實施例中，抗HER2抗體包含曲妥珠單抗或馬吉妥昔單抗之H-CDR1-3及L-CDR1-3。

在一些實施例中，抗HER2抗體包含與曲妥珠單抗或馬吉妥昔單抗之VH及VL至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH及VL。

在一些實施例中，抗HER2抗體包含曲妥珠單抗或馬吉妥昔單抗之VH及VL。

在一些實施例中，抗HER2抗體包含與曲妥珠單抗或馬吉妥昔單抗之HC及LC至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的HC及LC。

在一些實施例中，抗HER2抗體包含曲妥珠單抗或馬吉妥昔單抗之HC及LC。

在一些實施例中，抗HER2抗體包含有包含分別為SEQ ID NO: 151-153或161-163之胺基酸序列的H-CDR1-3

在一些實施例中，抗HER2抗體具有與SEQ ID NO: 157或167之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH。在某些實施例中，抗HER2抗體具有包含SEQ ID NO: 157或167之胺基酸序列的VH。

在一些實施例中，抗HER2抗體具有與SEQ ID NO: 159或169之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的HC。在某些實施例中，抗HER2抗體具有包含SEQ ID NO: 159或169之胺基酸序列的HC。

在一些實施例中，抗HER2抗體包含有包含分別為SEQ ID NO: 154-156或164-166之胺基酸序列的L-CDR1-3。

在一些實施例中，抗HER2抗體具有與SEQ ID NO: 158或168之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VL。在某些實施例中，抗HER2抗體具有包含SEQ ID NO: 158或168之胺基酸序列的VL。

在一些實施例中，抗HER2抗體具有與SEQ ID NO: 160或170之胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的LC。在某些實施例中，抗HER2抗體具有包含SEQ ID NO: 160或170之胺基酸序列的LC。

在一些實施例中，抗HER2抗體包含上述重鏈序列中之任一者及上述輕鏈序列中之任一者。

在一些實施例中，抗HER2抗體包含以下H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 151-156；或 b)分別為SEQ ID NO: 161-166。

在一些實施例中，抗HER2抗體包含與以下胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH及VL： a)分別為SEQ ID NO: 157及158；或 b)分別為SEQ ID NO: 167及168。

在一些實施例中，抗HER2抗體包含有包含以下胺基酸序列之VH及VL： a)分別為SEQ ID NO: 157及158；或 b)分別為SEQ ID NO: 167及168。

在一些實施例中，抗HER2抗體包含與以下胺基酸序列至少90% (例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的HC及LC： a)分別為SEQ ID NO: 159及160；或 b)分別為SEQ ID NO: 169及170。

在一些實施例中，抗HER2抗體包含有包含以下胺基酸序列之HC及LC： a)分別為SEQ ID NO: 159及160；或 b)分別為SEQ ID NO: 169及170。

在一些實施例中，在本發明之組合療法或組合物要求「抗HER2抗體」的情況下，可以使用抗HER2抗體藥物結合物(ADC)。在某些實施例中，ADC包含本文所描述之抗HER2抗體及DXd或DM1。在特定實施例中，ADC係德喜曲妥珠單抗或恩美曲妥珠單抗。

本文所描述之抗體類別可以改變或與另一類別或子類別轉換。在本發明之一些實施例中，使用此項技術中熟知之方法將編碼VL或VH之核酸分子分離，使得其不包括分別編碼CL或CH之核酸序列。編碼VL或VH之核酸分子接著可操作地連接至分別來自不同的免疫球蛋白分子類別的編碼CL或CH之核酸序列。如上文所描述，此可使用包含CL或CH序列之載體或核酸分子來實現。舉例而言，原先IgM之抗體類別可切換至IgG。此外，類別轉換可以用於將一個IgG子類別轉換為另一子類別，例如自IgG ₁轉換為IgG ₂。κ輕鏈恆定區可以改變，例如，變成λ輕鏈恆定區，反之亦然。用於產生具有所需Ig同型的本文所描述之抗體的例示性方法包含以下步驟：分離編碼抗體重鏈的核酸分子及編碼抗體輕鏈的核酸分子，獲得重鏈的可變結構域鏈，將重鏈可變域的編碼序列與所需同型的重鏈恆定區的編碼序列連接，在細胞中表現由連接序列編碼的輕鏈及重鏈，並收集具有所需同型之抗體。

如本文所描述之抗體可以係IgG、IgM、IgE、IgA或IgD分子，但通常具有IgG同型，例如具有IgG子類別IgG ₁、IgG _2a或IgG _2b、IgG ₃或IgG ₄。在一些實施例中，抗體具有同型子類別IgG ₁。

在一些實施例中，抗體可在Fc區中包含至少一個突變。已知多種不同的Fc突變，其中此等突變更改抗體之效應功能。舉例而言，在一些實施例中，該抗體在Fc區中包含至少一個降低效應功能的突變，例如，在位置228、233、234及235中之一或多個位置處的突變，其中胺基酸位置根據Eu編號進行編號。

在一些實施例中，例如在抗體具有IgG ₁子類別之情況下，位置234及235處的胺基酸殘基中之一或兩者可經突變，例如自Leu突變為Ala (L234A/L235A)。此等突變降低IgG ₁抗體之Fc區之效應功能。胺基酸位置根據Eu編號方案進行編號。

在一些實施例中，例如在抗體具有IgG4子類別之情況下，其可以包含突變S228P，其中胺基酸位置根據Eu編號方案進行編號。已知此突變減少非所需Fab臂交換。

在某些實施例中，本文所描述之抗體或其抗原結合部分可以係較大的免疫黏附素分子的一部分，其藉由抗體或抗體部分與一或多種其他蛋白質或肽的共價或非共價締合形成。此類免疫黏附素分子之實例包括使用鏈黴抗生物素蛋白核心區來製備四聚體scFv分子(Kipriyanov等人, Human Antibodies and Hybridomas (1995) 6:93-101)及使用半胱胺酸殘基、標誌物肽及C端多組胺酸標籤，用於製備二價及生物素化scFv分子(Kipriyanov等人, Mol. Immunol. (1994) 31:1047-58)。其他實例包括其中將來自抗體之一或多個CDR以共價或非共價方式併入分子中以使其成為特異性結合於所關注之抗原的免疫黏附素。在此類實施例中，CDR可作為較大多肽鏈之部分併入，可共價連接至另一多肽鏈，或可以非共價方式併入。

在另一態樣中，可以製備融合抗體或免疫黏附素，其包含與另一多肽連接的本文所描述抗體的全部或部分。在某些實施例中，僅抗體的可變結構域與多肽連接。在某些實施例中，抗體之VH域連接至第一多肽，而抗體之VL域以使得VH及VL域可彼此相互作用以形成抗原結合位點的方式連接至與第一多肽締合之第二多肽。在一些實施例中，VH域藉由連接子與VL域分離，使得VH及VL域可彼此相互作用(例如，單鏈抗體)。VH-連接子-VL抗體接著連接至所關注之多肽。另外，可產生融合抗體，其中兩種(或更多種)單鏈抗體彼此連接。若想要在單一多肽鏈上產生二價或多價抗體或若想要產生雙特異性抗體，則此為適用的。

為了產生單鏈抗體(scFv)，將編碼VH及編碼VL之DNA片段可操作地連接至另一片段，該另一片段編碼可撓性連接子，例如，編碼胺基酸序列(Gly ₄-Ser) ₃(SEQ ID NO: 176)，使得VH及VL序列可以表現為連續的單鏈蛋白質，其中VL及VH域由可撓性連接子連接。參見，例如，Bird等人, Science(1988) 242:423-6；Huston等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1988) 85:5879-83；及McCafferty等人, Nature(1990) 348:552-4。若僅使用單個VH及VL，則單鏈抗體可以係單價的；若使用兩個VH及VL，則單鏈抗體可以係二價的；或若使用超過兩個VH及VL，則單鏈抗體可以係多價的。例如，可以產生特異性結合至本文所描述之目標的多特異性或多價抗體。

在其他實施例中，其他經修飾抗體可使用編碼抗體之核酸分子來製造。舉例而言，「κ抗體」(Ill等人, Protein Eng.(1997) 10:949-57)、「微型抗體」(Martin等人, EMBO J.(1994) 13:5303-9)、「雙功能抗體」(Holliger等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1993) 90:6444-8)或「傑魯斯抗體(Janusins)」(Traunecker等人, EMBO J.(1991) 10:3655-9及Traunecker等人, Int. J. Cancer(Suppl.) (1992) 7:51-2)可以按照說明書的教示使用標準分子生物學技術製備。

本文所描述之抗體或抗原結合部分可以衍生化或連接至另一分子(例如，另一肽或蛋白質)。通常，抗體或其部分經衍生化，使得目標結合不受衍生化或標記的不利影響。因此，本發明之抗體及抗體部分旨在包括本文所描述之抗體的完整形式及經修飾形式。舉例而言，本發明之抗體或抗體部分可在功能上連接(藉由化學偶合、基因融合、非共價締合或以其他方式)至一或多種其他分子實體，諸如另一抗體(例如，雙特異性抗體或雙功能抗體)、偵測劑、醫藥劑，及/或可介導抗體或抗體部分與另一分子(諸如鏈黴抗生物素蛋白核心區或多組胺酸標籤)之締合的蛋白質或肽。

一種類型之衍生化抗體係藉由交聯兩種或更多種抗體(相同類型或不同類型之抗體，例如以產生雙特異性抗體)來產生。合適的交聯劑包括具有兩個被合適的間隔基隔開的明顯反應性基團的異雙功能交聯劑(例如，間順丁烯二醯亞胺基苯甲醯基-N-羥基丁二醯亞胺酯)或同雙功能交聯劑(例如，辛二酸二丁二醯亞胺酯)。此類連接子可例如自Pierce Chemical Company, Rockford, IL獲得。

抗體或抗原結合部分亦可用化學基團(諸如聚乙二醇(PEG)、甲基或乙基或碳水化合物基團)衍生。此等基團可適用於改良抗體之生物學特徵，例如延長血清半衰期。

本文所描述之抗體或抗原結合部分亦可以經標記。如本文所使用，術語「標記(label)」或「經標記(labeled)」係指將另一分子併入抗體中。在一些實施例中，標記為可偵測的標誌物，例如併入經放射性標記之胺基酸或連接至可由經標誌抗生物素蛋白(例如，含有可藉由光學或比色法偵測之螢光標誌物或酶活性的鏈黴抗生物素蛋白)偵測的生物素基部分之多肽。在一些實施例中，標記或標誌物可為治療性的，例如藥物結合物或毒素。標記多肽及醣蛋白之各種方法為此項技術中已知且可使用。多肽標記之實例包括但不限於以下：放射性同位素或放射性核素(例如3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)、螢光標記(例如FITC、玫紅(rhodamine)、鑭系磷光體)、酶標記(例如，山葵過氧化酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶、鹼性磷酸酶)、化學發光標誌物、生物素基團、二級報導子識別的預定多肽抗原決定基(例如，白胺酸拉鏈對序列、二級抗體的結合位點、金屬結合域、抗原決定基標籤)、磁性劑(諸如釓螯合物)、毒素(諸如百日咳毒素)、紫杉醇(taxol)、細胞鬆弛素B、短桿菌肽D、溴化乙錠、吐根素(emetine)、絲裂黴素(mitomycin)、依託泊苷(etoposide)、替諾泊苷(tenoposide)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、秋水仙鹼(colchicine)、小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、二羥基蒽二酮、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神黴素(mithramycin)、放線菌素D (actinomycin D)、1-脫氫睪固酮、醣皮質激素、普魯卡因(procaine)、四卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛爾(propranolol)及嘌呤黴素(puromycin)及其類似物或同系物。在一些實施例中，標記藉由各種長度之間隔基臂連接以降低潛在位阻。

在一些實施例中，本文所描述之抗體或抗原結合部分可以與細胞毒性劑結合以形成免疫結合物。在一些實施例中，根據本發明之抗體或抗原結合部分可以結合至放射性同位素。

在某些實施例中，本文所描述之抗體可以中性形式(包括兩性離子形式)或作為帶正電或帶負電的物種存在。在一些實施例中，抗體可與相對離子複合以形成醫藥學上可接受之鹽。

組合療法除了包含抗NKG2A抗體之單藥療法以外，本發明提供一種組合療法，其包含抗NKG2A抗體或其抗原結合部分與以下的組合：(1)抗PD-1抗體、(2)抗PD-L1抗體、(3)抗EGFR抗體、(4)抗HER2抗體、或(5)其任何組合。在某些實施例中，組合療法包含： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，及 b)抗PD-1或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分。

在某些實施例中，組合療法包含： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，及 b)抗EGFR或抗HER2抗體或其抗原結合部分。

在某些實施例中，組合療法包含： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分， b)抗PD-1或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分，及 c)抗EGFR或抗HER2抗體或其抗原結合部分。

抗NKG2A抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗EGFR抗體及/或抗HER2抗體可以係針對如本文所描述之針對該目標的抗體。組合療法可以採取例如使用該抗體或抗原結合部分或包含該抗體或抗原結合部分之醫藥組合物進行治療之方法的形式。

在一些實施例中，本發明之組合療法或組合物包含： a)如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分(例如mAb1或mAb2)，及 b)如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合部分(例如納武單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、mAb3、或瑞弗利單抗)。

在一些實施例中，本發明之組合療法或組合物包含： a)如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分(例如mAb1或mAb2)， b)如本文所描述之抗PD-L1抗體或其抗原結合部分(例如阿替利珠單抗、阿維魯單抗、或度伐利尤單抗)。

在一些實施例中，本發明之組合療法或組合物包含： a)如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分(例如mAb1或mAb2)， b)如本文所描述之抗EGFR抗體或其抗原結合部分(例如西妥昔單抗、帕尼單抗、伏妥昔單抗、莫多妥昔單抗、或伏妥昔單抗+莫多妥昔單抗)。

在一些實施例中，本發明之組合療法或組合物包含： a)如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分(例如mAb1或mAb2)， b)如本文所描述之抗HER2抗體或其抗原結合部分(例如曲妥珠單抗、馬吉妥昔單抗、德喜曲妥珠單抗、或恩美曲妥珠單抗)。

在一些實施例中，本發明之組合療法或組合物包含： a)如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分(例如mAb1或mAb2)， b)如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合部分(例如納武單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、mAb3、或瑞弗利單抗)，及 c)如本文所描述之抗EGFR抗體或其抗原結合部分(例如西妥昔單抗、帕尼單抗、伏妥昔單抗、莫多妥昔單抗、或伏妥昔單抗+莫多妥昔單抗)。

在一些實施例中，本發明之組合療法或組合物包含： a)如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分(例如mAb1或mAb2)， b)如本文所描述之抗PD-L1抗體或其抗原結合部分(例如阿替利珠單抗、阿維魯單抗、或度伐利尤單抗)，及 c)如本文所描述之抗EGFR抗體或其抗原結合部分(例如西妥昔單抗、帕尼單抗、伏妥昔單抗、莫多妥昔單抗、或伏妥昔單抗+莫多妥昔單抗)。

在一些實施例中，本發明之組合療法或組合物包含： a)如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分(例如mAb1或mAb2)， b)如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合部分(例如納武單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、mAb3、或瑞弗利單抗)，及 c)如本文所描述之抗HER2抗體或其抗原結合部分(例如曲妥珠單抗、馬吉妥昔單抗、德喜曲妥珠單抗、或恩美曲妥珠單抗)。

在一些實施例中，本發明之組合療法或組合物包含： a)如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分(例如mAb1或mAb2)， b)如本文所描述之抗PD-L1抗體或其抗原結合部分(例如阿替利珠單抗、阿維魯單抗、或度伐利尤單抗)，及 c)如本文所描述之抗HER2抗體或其抗原結合部分(例如曲妥珠單抗、馬吉妥昔單抗、德喜曲妥珠單抗、或恩美曲妥珠單抗)。

在一些實施例中，本發明之組合療法或組合物包含： (1) mAb1、及(2) mAb3； (1) mAb1、及(2)帕博利珠單抗； (1) mAb1、及(2)西妥昔單抗； (1) mAb1、及(2)伏妥昔單抗+莫多妥昔單抗； (1) mAb1、及(2)阿維魯單抗； (1) mAb1、(2) mAb3、及(3)伏妥昔單抗+莫多妥昔單抗； (1) mAb1、(2) mAb3、及(3)馬吉妥昔單抗； (1) mAb1、(2)瑞弗利單抗、及(3)馬吉妥昔單抗； (1) mAb1、(2)帕博利珠單抗、及(3)曲妥珠單抗； (1) mAb1、(2)納武單抗、及(3)曲妥珠單抗； (1) mAb1、(2)帕博利珠單抗、及(3)伏妥昔單抗+莫多妥昔單抗； (1) mAb1、(2)納武單抗、及(3)伏妥昔單抗+莫多妥昔單抗； (1) mAb1、(2)納武單抗、及(3)西妥昔單抗；或 (1) mAb1、(2)帕博利珠單抗、及(3)西妥昔單抗。

在一些實施例中，組合療法或組合物包含抗體或具有該抗體之六個CDR、VH及VL、或HC及LC的抗原結合部分。

以上引用之抗體的序列可以係可見於表 4中之彼等。此等序列之SEQ ID NO如下表 1中所示指定。表 1. 抗體序列識別符

抗體	SEQ ID NO
	H-CDR1	H-CDR2	H-CDR3	L-CDR1	L-CDR2	L-CDR3	VH	VL	HC	LC
NKG2A
mAb1	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
mAb2	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20
PD-1
納武單抗	21	22	23	24	25	26	27	28	29	30
帕博利珠單抗	31	32	33	34	35	36	37	38	39	40
西米普利單抗	41	42	43	44	45	46	47	48	49	50
多塔利單抗	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60
mAb3	61	62	63	64	65	66	67	68	69	70
瑞弗利單抗	71	72	73	74	75	76	77	78	79	80
PD-L1
阿替利珠單抗	81	82	83	84	85	86	87	88	89	90
阿維魯單抗	91	92	93	94	95	96	97	98	99	100
度伐利尤單抗	101	102	103	104	105	106	107	108	109	110
EGFR
西妥昔單抗	111	112	113	114	115	116	117	118	119	120
帕尼單抗	121	122	123	124	125	126	127	128	129	130
伏妥昔單抗	131	132	133	134	135	136	137	138	139	140
莫多妥昔單抗	141	142	143	144	145	146	147	148	149	150
HER2
曲妥珠單抗	151	152	153	154	155	156	157	158	159	160
馬吉妥昔單抗	161	162	163	164	165	166	167	168	169	170

在某些實施例中，本發明之組合療法或組合物包含： -抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1-6之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 61-66之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；及抗EGFR組合，其包含有包含分別為SEQ ID NO: 131-136之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列的抗體或其抗原結合部分、及包含分別為SEQ ID NO: 141-146之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列的抗體或其抗原結合部分； -抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 67及68之VH及VL胺基酸序列；及抗EGFR組合抗EGFR組合，其包含有包含分別為SEQ ID NO: 137及138之VH及VL胺基酸序列的抗體或其抗原結合部分、及包含分別為SEQ ID NO: 147及148之VH及VL胺基酸序列的抗體或其抗原結合部分；或 -抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 69及70之HC及LC胺基酸序列；及抗EGFR組合，其包含有包含分別為SEQ ID NO: 139及140之HC及LC胺基酸序列的抗體、及包含分別為SEQ ID NO: 149及150之HC及LC胺基酸序列的抗體。

在某些實施例中，本發明之組合療法或組合物包含： -抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1-6之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 61-66之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 161-166之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列； -抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 67及68之VH及VL胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 167及168之VH及VL胺基酸序列；或 -抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 69及70之HC及LC胺基酸序列；及抗HER2抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 169及170之HC及LC胺基酸序列。

在某些實施例中，本發明之組合療法或組合物包含： -抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1-6之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 71-76之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 161-166之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列； -抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 77及78之VH及VL胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 167及168之VH及VL胺基酸序列；或 -抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 79及80之HC及LC胺基酸序列；及抗HER2抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 169及170之HC及LC胺基酸序列。

在某些實施例中，本發明之組合療法或組合物包含： -抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1-6之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；及抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 31-36之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列； -抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；及抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 37及38之VH及VL胺基酸序列；或 -抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；及抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 39及40之HC及LC胺基酸序列。

在某些實施例中，本發明之組合療法或組合物包含： -抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1-6之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 31-36之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 151-156之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列； -抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 37及38之VH及VL胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 157及158之VH及VL胺基酸序列；或 -抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 39及40之HC及LC胺基酸序列；及抗HER2抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 159及160之HC及LC胺基酸序列。

在某些實施例中，本發明之組合療法或組合物包含： -抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1-6之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 21-26之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 151-156之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列； -抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 27及28之VH及VL胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 157及158之VH及VL胺基酸序列；或 -抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 29及30之HC及LC胺基酸序列；及抗HER2抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 159及160之HC及LC胺基酸序列。

在某些實施例中，本發明之組合療法或組合物包含： -抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1-6之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 31-36之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；及抗EGFR組合，其包含有包含分別為SEQ ID NO: 131-136之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列的抗體或其抗原結合部分、及包含分別為SEQ ID NO: 141-146之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列的抗體或其抗原結合部分； -抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 37及38之VH及VL胺基酸序列；及抗EGFR組合，其包含有包含分別為SEQ ID NO: 137及138之VH及VL胺基酸序列的抗體或其抗原結合部分、及包含分別為SEQ ID NO: 147及148之VH及VL胺基酸序列的抗體或其抗原結合部分；或 -抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 39及40之HC及LC胺基酸序列；及抗EGFR組合，其包含有包含分別為SEQ ID NO: 139及140之HC及LC胺基酸序列的抗體、及包含分別為SEQ ID NO: 149及150之HC及LC胺基酸序列的抗體。

在某些實施例中，本發明之組合療法或組合物包含： -抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1-6之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 21-26之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；及抗EGFR組合，其包含有包含分別為SEQ ID NO: 131-136之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列的抗體或其抗原結合部分、及包含分別為SEQ ID NO: 141-146之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列的抗體或其抗原結合部分； -抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 27及28之VH及VL胺基酸序列；及抗EGFR組合，其包含有包含分別為SEQ ID NO: 137及138之VH及VL胺基酸序列的抗體或其抗原結合部分、及包含分別為SEQ ID NO: 147及148之VH及VL胺基酸序列的抗體或其抗原結合部分；或 -抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 29及30之HC及LC胺基酸序列；及抗EGFR組合，其包含有包含分別為SEQ ID NO: 139及140之HC及LC胺基酸序列的抗體、及包含分別為SEQ ID NO: 149及150之HC及LC胺基酸序列的抗體。

在某些實施例中，本發明之組合療法或組合物包含： -抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1-6之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 31-36之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；及抗EGFR抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 111-116之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列； -抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 37及38之VH及VL胺基酸序列；及抗EGFR抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 117及118之VH及VL胺基酸序列；或 -抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 39及40之HC及LC胺基酸序列；及抗EGFR抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 119及120之HC及LC胺基酸序列。

在某些實施例中，本發明之組合療法或組合物包含： -抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1-6之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 21-26之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列；及抗EGFR抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 111-116之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列； -抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 27及28之VH及VL胺基酸序列；及抗EGFR抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 117及118之VH及VL胺基酸序列；或 -抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 29及30之HC及LC胺基酸序列；及抗EGFR抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 119及120之HC及LC胺基酸序列。

多特異性結合分子在另一態樣中，本發明提供一種多特異性結合分子，其具有抗NKG2A抗體或其抗原結合部分之結合特異性(例如包含抗原結合部分，諸如包含六個CDR之抗原結合域)以及以下各者之結合特異性：(1)抗PD-1抗體、(2)抗PD-L1抗體、(3)抗EGFR抗體、(4)抗HER2抗體或(5)其任何組合。在某些實施例中，多特異性結合分子具有以下各者之結合特異性(例如包含抗原結合部分，諸如包含六個CDR之抗原結合域)： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，及 b)抗PD-1或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分。

在某些實施例中，多特異性結合分子具有以下各者之結合特異性(例如包含抗原結合部分，諸如包含六個CDR之抗原結合域)： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分， b)抗PD-1或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分，及 c)抗EGFR或抗HER2抗體或其抗原結合部分。

抗NKG2A抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗EGFR抗體及/或抗HER2抗體可以係如本文所描述之針對該目標的抗體。

在一些實施例中，多特異性結合分子具有以下各者之結合特異性(例如包含抗原結合部分，諸如包含六個CDR之抗原結合域)： a)如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分(例如mAb1或mAb2)，及 b)如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合部分(例如納武單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、mAb3、或瑞弗利單抗)。

在一些實施例中，多特異性結合分子具有以下各者之結合特異性(例如包含抗原結合部分，諸如包含六個CDR之抗原結合域)： a)如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分(例如mAb1或mAb2)，及 b)如本文所描述之抗PD-L1抗體或其抗原結合部分(例如阿替利珠單抗、阿維魯單抗、或度伐利尤單抗)。

在一些實施例中，多特異性結合分子具有以下各者之結合特異性(例如包含抗原結合部分，諸如包含六個CDR之抗原結合域)： a)如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分(例如mAb1或mAb2)， b)如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合部分(例如納武單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、mAb3、或瑞弗利單抗)，及 c)如本文所描述之抗EGFR抗體或其抗原結合部分(例如西妥昔單抗、帕尼單抗、伏妥昔單抗、莫多妥昔單抗、或伏妥昔單抗+莫多妥昔單抗)。

在一些實施例中，多特異性結合分子具有以下各者之結合特異性(例如包含抗原結合部分，諸如包含六個CDR之抗原結合域)： a)如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分(例如mAb1或mAb2)， b)如本文所描述之抗PD-L1抗體或其抗原結合部分(例如阿替利珠單抗、阿維魯單抗、或度伐利尤單抗)，及 c)如本文所描述之抗EGFR抗體或其抗原結合部分(例如西妥昔單抗、帕尼單抗、伏妥昔單抗、莫多妥昔單抗、或伏妥昔單抗+莫多妥昔單抗)。

在一些實施例中，多特異性結合分子具有以下各者之結合特異性(例如包含抗原結合部分，諸如包含六個CDR之抗原結合域)： a)如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分(例如mAb1或mAb2)， b)如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合部分(例如納武單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、mAb3、或瑞弗利單抗)，及 c)如本文所描述之抗HER2抗體或其抗原結合部分(例如曲妥珠單抗、馬吉妥昔單抗、德喜曲妥珠單抗、或恩美曲妥珠單抗)。

在一些實施例中，多特異性結合分子具有以下各者之結合特異性(例如包含抗原結合部分，諸如包含六個CDR之抗原結合域)： a)如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分(例如mAb1或mAb2)， b)如本文所描述之抗PD-L1抗體或其抗原結合部分(例如阿替利珠單抗、阿維魯單抗、或度伐利尤單抗)，及 c)如本文所描述之抗HER2抗體或其抗原結合部分(例如曲妥珠單抗、馬吉妥昔單抗、德喜曲妥珠單抗、或恩美曲妥珠單抗)。

在一些實施例中，多特異性結合分子具有以下各者之結合特異性(例如包含抗原結合部分，諸如包含六個CDR或VH及VL之抗原結合域)： (1) mAb1及(2) mAb3； (1) mAb1及帕博利珠單抗； (1) mAb1及(2)西妥昔單抗； (1) mAb1及(2)伏妥昔單抗+莫多妥昔單抗； (1) mAb1及(2)阿維魯單抗； (1) mAb1、(2) mAb3、及(3)伏妥昔單抗+莫多妥昔單抗； (1) mAb1、(2) mAb3、及(3)馬吉妥昔單抗； (1) mAb1、(2)瑞弗利單抗、及(3)馬吉妥昔單抗； (1) mAb1、(2)帕博利珠單抗、及(3)曲妥珠單抗； (1) mAb1、(2)納武單抗、及(3)曲妥珠單抗； (1) mAb1、(2)帕博利珠單抗、及(3)伏妥昔單抗+莫多妥昔單抗； (1) mAb1、(2)納武單抗、及(3)伏妥昔單抗+莫多妥昔單抗； (1) mAb1、(2)納武單抗、及(3)西妥昔單抗或 (1) mAb1、(2)帕博利珠單抗、及(3)西妥昔單抗。

多特異性結合分子係此項技術中已知的，並且不同類型的多特異性結合分子之實例在本文別處給出。此類多特異性(例如，雙特異性或三特異性)結合分子涵蓋在本發明之療法中。

核酸分子及載體亦描述本文所描述之核酸分子及序列抗體或其抗原結合部分。在一些實施例中，不同的核酸分子編碼抗體或抗原結合部分之重鏈及輕鏈胺基酸序列。在其他實施例中，相同的核酸分子編碼抗體或抗原結合部分之重鏈及輕鏈胺基酸序列。

除非另外說明，否則對核苷酸序列之提及涵蓋其互補序列。因此，對具有特定序列之核酸的提及應理解為涵蓋具有其互補序列的其互補股。如本文中所提及之術語「聚核苷酸」意謂長度為至少10個鹼基之核苷酸(核糖核苷酸或去氧核苷酸)之聚合形式或任一類型之核苷酸的經修飾形式。該術語包括單股及雙股形式。

在一些實施例中，本發明提供一種核酸分子，其包含編碼本文所描述之抗體或其抗原結合部分之重鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列，或編碼本文所描述之抗體或其抗原結合部分之輕鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列，或編碼兩者的核苷酸序列。

本發明亦提供與編碼選自由以下組成之群的胺基酸序列的核苷酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列：SEQ ID NO: 7-10、17-20、27-30、37-40、47-50、57-60、67-70、77-80、87-90、97-100、107-110、117-120、127-130、137-140、147-150、157-160或167-170。核酸序列上下文中的術語「序列一致性百分比」係指兩個序列中在比對最大對應時相同的殘基。序列一致性比較之長度可超過至少約九個核苷酸，通常至少約18個核苷酸，更通常至少約24個核苷酸，通常至少約28個核苷酸，更通常至少約32個核苷酸且較佳地至少約36個、48個或更多個核苷酸之鏈段。此項技術中已知的多種不同演算法可用於量測核苷酸序列一致性。舉例而言，聚核苷酸序列可使用Wisconsin Package Version 10.0, Genetics Computer Group (GCG), Madison, Wisconsin中之程式FASTA、Gap或Bestfit進行比較。包括例如程式FASTA2及FASTA3的FASTA提供查詢及搜索序列之間最佳重疊區域的比對及序列一致性百分比(參見，例如，Pearson, Methods Enzymol.(1990) 183:63-98；Pearson, Methods Mol. Biol.(2000) 132:185-219；Pearson, Methods Enzymol. (1996) 266:227-58；及Pearson, J. Mol. Biol.(1998) 276:71-84；以引用的方式併入本文中)。除非另有說明，否則使用特定程式或演算法的預設參數。舉例而言，核酸序列之間的序列一致性百分比可以使用FASTA以其預設參數(字長五6及評分矩陣的NOPAM因子)或使用Gap以其預設參數來確定，如GCG版本6.1中所提供，其以引用的方式併入本文中。

在任何上述實施例中，核酸分子可以係分離的。本文中稱為「分離的」或「純化的」的核酸分子係(1)已經與其來源的基因體DNA或細胞RNA的核酸分離的核酸；及/或(2)在自然界中不存在的核酸。

在另一態樣中，本發明提供一種適合於表現如本文所描述之抗體或其抗原結合部分之鏈中之一或兩者的載體。如本文所用，術語「載體」意謂能夠轉運與其連接的另一核酸的核酸分子。在一些實施例中，載體係質體，亦即環狀雙股DNA片段，另外的DNA區段可以連接至其中。此外，某些載體能夠指導與其可操作連接的基因的表現。此類載體在本文中稱為「重組表現載體」(或簡稱為「表現載體」)。

本發明提供包含編碼如本文所描述之抗體或其抗原結合部分之重鏈、輕鏈或重鏈及輕鏈兩者之核酸分子的載體。在某些實施例中，本發明之載體包含本文所描述之核酸分子。本發明進一步提供包含編碼融合蛋白、經修飾抗體、抗體片段及其探針之核酸分子的載體。載體可以進一步包含表現控制序列。

如本文所使用，術語「表現控制序列」意謂實現其所連接之編碼序列之表現及加工所必需的聚核苷酸序列。表現控制序列包括適當的轉錄起始、終止、啟動子及增強子序列；高效的RNA處理信號，諸如剪接及聚腺苷酸化信號；穩定細胞質mRNA的序列；提高轉譯效率的序列(亦即Kozak共有序列；增強蛋白質穩定性的序列；並且在需要時，增強蛋白質分泌的序列。此類控制序列的性質因宿主生物體而異；在原核生物中，此類控制序列通常包括啟動子、核糖體結合位點及轉錄終止序列；在真核生物中，通常，此類控制序列包括啟動子及轉錄終止序列。術語「控制序列」意欲包括在最低限度下，其存在對表現及加工而言必不可少的組分，且亦可包括其存在為有利的額外組分，例如前導序列及融合搭配物序列。

在一些實施例中，如本文所描述之核酸分子包含編碼來自如本文所描述之抗體或抗原結合部分之VH域的核苷酸序列，其框內接合至編碼來自任何來源之重鏈恆定區的核苷酸序列。類似地，如本文所描述之核酸分子可包含編碼來自如本文所描述之抗體或抗原結合部分之VL域的核苷酸序列，其框內接合至編碼來自任何來源之輕鏈恆定區的核苷酸序列。

在本發明之另一態樣中，編碼VH及/或VL之核酸分子可「轉化」為全長抗體基因。在一些實施例中，藉由插入至已經分別編碼重鏈恆定(CH)或輕鏈恆定(CL)區之表現載體中將編碼VH或VL域之核酸分子轉化為全長抗體基因，使得VH區段可操作地連接至載體內之CH區段，及/或VL區段可操作地連接至載體內之CL區段。在另一態樣中，藉由使用標準分子生物學技術使編碼VH及/或VL域之核酸分子連接(例如，接合)至編碼CH及/或CL區之核酸分子來將編碼VH及/或VL域之核酸分子轉化為全長抗體基因。編碼全長重鏈及/或輕鏈之核酸分子可接著由已引入其中之細胞表現且分離出抗體。

在一些實施例中，構架區經突變以使得所得構架區具有對應生殖系基因之胺基酸序列。可在構架區或恆定區中進行突變，例如以延長抗體之半衰期。參見，例如，PCT公開案WO 00/09560。亦可以在構架區或恆定區中進行突變以改變抗體的免疫原性，及/或提供用於與另一分子共價或非共價結合的位點。根據本發明，抗體可在可變域之CDR或構架區中之任一或多者中或在恆定區中具有突變。

宿主細胞以及抗體及抗體組合物產生方法亦描述用於產生本發明之組合療法(例如，組合物)之方法。一個實施例係關於一種用於產生如本文所描述之抗體之方法，其包含提供能夠表現抗體之重組宿主細胞，在適用於表現抗體之條件下培養該等宿主細胞，及分離所得抗體。此類重組宿主細胞中藉由此類表現產生之抗體在本文中稱為「重組抗體」。亦描述此類宿主細胞之後代細胞及其所產生之抗體。

如本文所使用，術語「重組宿主細胞」(或簡稱為「宿主細胞」)意謂已引入重組表現載體的細胞。根據定義，重組宿主細胞在自然界中不存在。本發明提供可包含例如如本文所描述之載體的宿主細胞。本發明亦提供宿主細胞，其包含例如編碼本文所描述之抗體或其抗原結合部分之重鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、編碼本文所描述之抗體或其抗原結合部分之輕鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列，或編碼兩者的核苷酸序列。應理解，「重組宿主細胞」及「宿主細胞」不僅意謂特定個體細胞，且亦意謂此類細胞之後代。由於某些修飾可能由於突變或環境影響而在後代中發生，因此此類後代實際上可能與親本細胞不一致，但仍包括在本文所用術語「宿主細胞」的範圍內。

編碼本文所描述之抗體或其抗原結合部分的核酸分子及包含此等核酸分子的載體可以用於轉染合適的哺乳動物、植物、細菌或酵母宿主細胞。轉形可藉由任何已知用於將聚核苷酸引入宿主細胞中之方法進行。用於將異源聚核苷酸引入哺乳動物細胞之方法為此項技術中所熟知，且包括聚葡萄糖介導之轉染、磷酸鈣沈澱、凝聚胺介導之轉染、原生質體融合、電致孔、將聚核苷酸封裝於脂質體中及將DNA直接顯微注射至細胞核中。此外，核酸分子可藉由病毒載體引入哺乳動物細胞中。

有可能的是，由不同的細胞株或在轉殖基因動物中表現之抗體將具有彼此不同的醣基化模式。然而，無論抗體之醣基化狀態如何，且更一般而言，無論是否存在轉譯後修飾，由本文所提供之核酸分子編碼或包含本文所提供之胺基酸序列的所有抗體為本發明之部分。

在一些實施例中，本發明係關於用於產生包含抗NKG2A抗體或其抗原結合部分及抗PD-1或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分之抗體組合物之方法，該方法包含： -提供第一宿主細胞及第二宿主細胞，其中該第一宿主細胞能夠表現如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，並且該第二宿主細胞能夠表現如本文所描述之抗PD-1或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分， -在適於表現抗NKG2A抗體或其抗原結合部分及抗PD-1或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分的條件下培養第一宿主細胞及第二宿主細胞，及 -分離產生之抗體。

在一些實施例中，本發明係關於一種用於產生包含抗NKG2A抗體或其抗原結合部分、抗PD-1或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分及抗EGFR或抗HER2抗體或其抗原結合部分之抗體組合物之方法，該方法包含： -提供第一宿主細胞、第二宿主細胞及第三宿主細胞，其中該第一宿主細胞能夠表現如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，該第二宿主細胞能夠表現如本文所描述之抗PD-1或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分，並且該第三宿主細胞能夠表現如本文所描述之抗EGFR或抗HER2抗體或其抗原結合部分， -在適合表現抗NKG2A抗體或其抗原結合部分、抗PD-1或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分及抗EGFR抗體或其抗原結合部分的條件下培養第一宿主細胞、第二宿主細胞及第三宿主細胞，及 -分離產生之抗體。

本發明亦提供宿主細胞，其包含： -如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分的編碼重鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、編碼輕鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列或兩者，以及如本文所描述之抗PD-1或PD-L1抗體的編碼重鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、編碼輕鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列或兩者；或 -如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分的編碼重鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、編碼輕鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列或兩者、如本文所描述之抗PD-1或PD-L1抗體的編碼重鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、編碼輕鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列或兩者、及如本文所描述之抗EGFR或抗HER2抗體的編碼重鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、編碼輕鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列或兩者。

醫藥組合物本發明之另一態樣係一種醫藥組合物，其包含以下作為活性成分(例如，作為唯一的活性成分)： -如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分； -如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分及如本文所描述之抗PD-1或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分； -如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分及如本文所描述之抗EGFR或抗HER2抗體或其抗原結合部分；或 -如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分、如本文所描述之抗PD-1或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分、及如本文所描述之抗EGFR或抗HER2抗體或其抗原結合部分。

在一些態樣中，醫藥組合物包含多特異性結合分子(例如，具有如本文所描述之抗NKG2A抗體及如本文所描述之抗PD-1或抗PD-L1抗體的結合特異性的多特異性結合分子；或如本文所描述之抗NKG2A抗體、抗PD-1或抗PD-L1抗體及抗EGFR或抗HER2抗體)。

本發明之另一態樣係一種醫藥組合物，其包含本發明的單藥療法或組合療法作為活性成分(或作為唯一活性成分)。醫藥組合物可另外包含醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物意欲用於改善、預防及/或治療癌症(例如，本文所描述之癌症)。在某些實施例中，癌症係在諸如以下之組織中：皮膚、肺、腸、大腸、卵巢、腦、前列腺、腎、軟組織、造血系統、頭頸部、肝、骨、膀胱、乳房、胃、子宮、子宮頸及胰臟。

本發明之醫藥組合物將包含一或多種如本文所描述之抗體、抗原結合部分、抗體組合物或多特異性結合分子。在一些實施例中，組合物包含本文所描述之兩種抗體或其抗原結合部分。在一些實施例中，組合物包含如本文所描述之三種抗體或其抗原結合部分。在一些實施例中，組合物包含本文所描述之單藥療法或組合療法。

在一些實施例中，醫藥組合物可包含本發明之單藥療法或組合療法，以及一或多種選自例如免疫刺激劑、疫苗、化學治療劑、抗贅生劑、抗血管生成劑及酪胺酸激酶抑制劑的額外藥劑。

在一些實施例中，該醫藥組合物旨在藉由調節NKG2A、PD-1、PD-L1、EGFR、HER2或其任何組合來改善、預防及/或治療改善或減緩其進展的病症、疾病或病狀。在一些實施例中，醫藥組合物旨在用於改善、預防及/或治療癌症。在一些實施例中，醫藥組合物旨在用於活化免疫系統。

一般而言，本發明之療法及組合物適合作為與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(例如，如下所述)組合投與的一或多種調配物。

術語「賦形劑」在本文中用於描述除本發明之化合物以外的任何成分。賦形劑之選擇將在很大程度上視諸如以下之因素而定：特定投與模式、賦形劑對溶解度及穩定性之影響及劑型之性質。如本文所使用，「醫藥學上可接受之賦形劑」包括生理學上相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣劑、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。醫藥學上可接受之賦形劑之一些實例為水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇及類似物，以及其組合。在許多情況下，在組合物中將較佳包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化鈉。醫藥學上可接受之物質之額外實例為濕潤劑或少量輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑，其增強抗體之存放期或有效性。

本發明之醫藥組合物及其製備方法對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類組合物及其製備方法可參見例如 Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 第19版 (Mack Publishing Company, 1995)。醫藥組合物較佳地在優良製造規範(good manufacturing practices；GMP)條件下製造。

本發明之醫藥組合物可以散裝、以單一單位劑量或以複數個單一單位劑量形式製備、封裝或出售。如本文所用，「單位劑量」係包含預定量的活性成分之醫藥組合物的離散量。活性成分之量通常等於將向個體投與之活性成分之劑量或此劑量之適宜部分，諸如此劑量之二分之一或三分之一。

適合於非經腸投藥的醫藥組合物之調配物通常包含與醫藥學上可接受之載劑(諸如無菌水或無菌等張鹽水)組合的活性成分。該等調配物可以適於以推注投與或連續投與之形式製備、封裝或銷售。可注射調配物可以以單位劑型製備、封裝或銷售，例如在安瓿中或在含有防腐劑的多劑量容器中。用於非經腸投與之調配物包括但不限於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液、乳液、糊劑及其類似物。此類調配物可進一步包含一或多種其他成分，包括(但不限於)懸浮劑、穩定劑或分散劑。在用於非經腸投與之調配物的一些實施例中，活性成分以乾燥(亦即，粉末或顆粒)形式提供，用於在復原組合物的非經腸投與之前用合適的媒劑(例如，無菌無熱原水)復原。非經腸調配物亦包括水溶液，其可含有賦形劑(諸如鹽)、碳水化合物及緩衝劑(較佳緩衝至pH 3至9)，但在一些應用中，非經腸調配物更宜調配為無菌非水性溶液或待與適合媒劑(諸如無菌、無熱原水)結合使用的乾燥形式。例示性非經腸投與形式包括無菌水溶液(例如丙二醇或葡萄糖水溶液)中之溶液或懸浮液。必要時，此類劑量形式可經適當緩衝。適用之其他可非經腸投與之調配物包括包含微晶形式或脂質體製備物中之活性成分的彼等。

本發明之抗體及組合物之治療性用途在一些實施例中，本發明之療法及組合物用於增強或活化有需要患者(例如，哺乳動物，諸如人)的免疫系統。在某些實施例中，患者係免疫抑制的。在某些實施例中，醫生可以藉由投與如本文所描述之療法或組合物來增強患者自身免疫系統的抗癌活性。舉例而言，醫生可以藉由單獨或與其他治療劑組合(依序或同時)投與本發明的療法或組合物來增強患者的抗腫瘤活性。

在某些實施例中，本發明之療法或組合物用於治療癌症。癌症可在一或多種諸如以下之組織中：皮膚、肺、腸、大腸、卵巢、腦、前列腺、腎、軟組織、造血系統、頭頸部、肝、骨、膀胱、乳房、胃、子宮、子宮頸及胰臟。

在一些實施例中，利用本發明之療法及組合物治療的癌症可以包括例如黑色素瘤(例如，晚期或轉移性黑色素瘤)、皮膚基底細胞癌、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、神經膠肉瘤、星細胞瘤、腦膜瘤、神經母細胞瘤、腎上腺皮質癌，頭頸部鱗狀細胞癌、口腔癌、唾液腺癌、鼻咽癌、乳癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌及鱗狀細胞肺癌)、食管癌、胃食管交界部癌、胃癌、胃腸道癌、原發性腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、膽道癌、大腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、卵巢癌、輸卵管癌、膀胱癌、上尿路癌、尿路上皮癌、腎細胞癌、腎癌、泌尿生殖系統癌、宮頸癌、前列腺癌、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、組織細胞瘤、胰臟癌、子宮內膜癌、闌尾癌、晚期默克爾細胞癌(advanced Merkel cell cancer)、多發性骨髓瘤、肉瘤、絨毛膜癌、紅白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性單核球白血病、急性前骨髓細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、肥胖細胞白血病、小淋巴球淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、單核球性淋巴瘤、HTLV相關T細胞白血病/淋巴瘤、間皮瘤及實體腫瘤。癌症可以例如處於早期、中期、晚期、局部晚期、晚期或轉移期，可以復發，並且可以對其他療法(例如，針對療法或組合物的一或多種目標的其他療法、檢查點抑制劑或癌症標準照護)難治及/或不耐受，或者可能沒有可用的標準療法。在一些實施例中，由於醫學禁忌症或腫瘤的不可切除性，癌症可能不適合手術干預。

在一些實施例中，利用本發明之療法及組合物治療的病況可以包括例如胃癌及大腸直腸癌。在一些實施例中，胃癌或大腸直腸癌係轉移性的、局部晚期的或不可切除的。

在一些實施例中，胃癌係(1)不可切除的，(2)局部晚期的或轉移性的，(3) HER2 ⁺，或(4) (1)-(3)的任何組合(例如，所有)。此外或替代地，患有胃癌的患者可能已接受第一線標準療法(例如，細胞毒性化學療法、曲妥珠單抗及/或帕博利珠單抗)的治療。在某些實施例中，本發明之療法或組合物(例如，靶向NKG2A、PD-1及HER2，諸如mAb1+mAb3+馬吉妥昔單抗)可以用於治療局部晚期的不可切除或轉移性HER2 ⁺胃癌，例如，在諸如細胞毒性化學療法、曲妥珠單抗及/或帕博利珠單抗之第一線標準照護療法無效的情況下。

在一些實施例中，本發明之療法或組合物(例如，靶向NKG2A、PD-1及HER2，諸如mAb1+帕博利珠單抗+曲妥珠單抗)可以用於治療局部晚期的不可切除的或轉移性HER2 ⁺胃食管交界部(GEJ)及胃腺癌(GA)，例如，在諸如細胞毒性化學療法、曲妥珠單抗及/或帕博利珠單抗之第一線標準照護療法無效的情況下。

在一些實施例中，大腸直腸癌係(1)轉移性的，(2)由於醫學禁忌症或腫瘤的不可切除性而不適合手術干預，(3)根據機構指南或來自美國病理學家學院(College of American Pathologists)的指南，微衛星不穩定性狀態為低，例如MSI-H癌症，(4) (1)-(3)的任何組合(例如，全部)。此外或替代地，患有大腸直腸癌的患者可以係(i)在以下任何密碼子中沒有RAS (KRAS及NRAS)突變：外顯子2中之密碼子12及13、外顯子3中之密碼子59及61、及外顯子4中之密碼子117及146；及/或(ii)沒有BRAF V600E突變。在某些實施例中，本發明之療法或組合物(例如，靶向NKG2A、PD-1及EGFR，諸如mAb1+mAb3+伏妥昔單抗+莫多妥昔單抗)可以用於治療轉移性大腸直腸癌。在某些實施例中，mAb1及帕博利珠單抗的療法或組合物可以用於治療大腸直腸癌，且特別係MSI-H/dMMR局部晚期的不可切除的或轉移性大腸直腸癌(mCRC)。

在一些實施例中，本發明之療法或組合物可以用於治療如實例10中所述的患者群體。

在一些實施例中，本文所描述之療法或組合物可在活體內抑制腫瘤生長及/或誘導腫瘤生長消退。在一些實施例中，本文所描述之療法或組合物可減慢或逆轉癌症患者的轉移。在一些實施例中，本文所描述之療法或組合物可延長癌症患者的存活期。亦考慮以上性質之任何組合。

在一些實施例中，本發明之療法或組合物可以用於治療免疫病症。

在一些實施例中，本發明之療法或組合物可以用於治療免疫功能不全或處於免疫功能不全風險中(例如，由於化學療法或放射療法)的患者。在一些實施例中，療法或組合物可以用於在幹細胞移植後擴增患者中之幹細胞。

在一些實施例中，該療法或組合物用於治療病毒及/或寄生蟲感染，例如，在病原體抑制宿主免疫反應的情況下。病原體可以係例如HIV、肝炎(A、B或C)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis virus；LCMV)、腺病毒、黃病毒、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒(rhinovirus)、科沙奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒、呼吸道融合性病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒(rotavirus)、麻疹病毒、風疹病毒(rubella virus)、小病毒、痘瘡病毒、人類T細胞親淋巴性病毒(HTLV)、人類細胞巨大病毒(HCMV)、登革熱病毒(dengue virus)、軟疣病毒、脊髓灰白質炎病毒、狂犬病病毒、約翰坎甯安(John Cunningham；JC)病毒、蟲媒腦炎病毒(arboviral encephalitis virus)、猿猴免疫缺乏病毒(SIV)、流行性感冒、疱疹、梨形鞭毛蟲(Giardia)、瘧疾、利什曼原蟲(Leishmania)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)或綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)。

「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指減輕或消除生物病症及/或至少一種其伴隨症狀之方法。如本文所使用，「緩解」疾病、病症或病狀意謂降低疾病、病症或病狀之症狀的嚴重程度及/或發生頻率。此外，本文對「治療」的提及包括對治癒性、姑息性及預防性治療的提及。

「治療有效量」係指將在一定程度上減輕所治療之病症之症狀中之一或多者的所投與之治療劑的量。治療有效量之抗癌治療劑可以例如引起腫瘤生長延遲、腫瘤縮小、存活期延長、癌細胞消除、疾病進展減緩或減少、癌轉移逆轉或健康照護專業人士所期望之其他臨床終點。在一些實施例中，本發明之療法或組合物治療的有效量引起改善的客觀反應率、改善的臨床效益率、改善的反應持續時間、延長的無進展存活期及延長的整體存活期，例如，與未經治療之患者相比。

在一些實施例中，如本文所描述之療法以單一組合物投與。在其他實施例中，療法(例如組合療法)以超過一種組合物的形式投與。舉例而言，包含抗NKG2A抗體、抗PD-1或抗PD-L1抗體及抗EGFR或抗HER2抗體的組合療法可能涉及投與包含所有三種抗體的單一組合物、包含兩種抗體的組合物及包含一種抗體的組合物、或每種抗體的單獨組合物。在存在超過一種組合物的情況下，組合物可以同時、依序、分開或其任何組合投與。

本發明之療法或組合物可以在沒有額外治療性治療的情況下投與，亦即，作為獨立療法(單藥療法)。或者，用療法或組合進行的治療可以包括至少一種額外治療性治療，例如，另一種免疫刺激劑、抗癌劑(例如，化學治療劑、抗贅生劑、抗血管生成劑或酪胺酸激酶抑制劑)或疫苗(例如腫瘤疫苗)。

在一些實施例中，療法或組合物可以與用於治療癌症的另一種藥劑/藥物共同投與或調配。額外的治療性治療可包含例如免疫刺激劑、疫苗、化學治療劑、抗贅生劑、抗血管生成劑、酪胺酸激酶抑制劑及/或放射療法。在一些實施例中，額外的治療性治療可以包含不同的抗癌抗體。

包含如本文所描述之療法或組合物及至少一種其他藥劑(例如化學治療劑、抗贅生劑或抗血管生成劑)的醫藥製品可以用作在癌症療法中同時、分別或連續投與的組合治療。其他藥劑可為適合於治療所討論之特定癌症的任何藥劑，例如選自由以下組成之群的藥劑：烷基化劑，例如鉑衍生物，諸如順鉑、卡鉑(carboplatin)及/或奧沙利鉑(oxaliplatin)；植物生物鹼，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)及/或伊立替康(irinotecan)；抗腫瘤抗生素，例如小紅莓(阿德力黴素(adriamycin))、道諾比星、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、米托蒽醌、放線菌素D、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素、藤黃黴素(luteomycin)及/或絲裂黴素；拓樸異構酶抑制劑，諸如拓樸替康(topotecan)；抗代謝物，例如氟尿嘧啶及/或其他氟嘧啶；FOLFOX；奧希替尼(osimertinib)；環磷醯胺；蒽環黴素(anthracycline)；達卡巴嗪(dacarbazine)；吉西他濱(gemcitabine)；或其任何組合。在一些實施例中，本文所描述之療法或組合物重新建立對其他藥劑的反應性。

本發明之療法或組合物亦可與其他抗癌療法，諸如疫苗、細胞介素、酶抑制劑、免疫刺激化合物及T細胞療法組合使用。在疫苗之情況下，其可為例如含有與所治療之癌症相關之一或多種抗原的蛋白質、肽或DNA疫苗，或包含樹突狀細胞以及抗原的疫苗。適合細胞介素包括例如IL-2、IFN-γ及GM-CSF。一種類型之具有抗癌活性的酶抑制劑之實例為吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)抑制劑，例如1-甲基-D-色胺酸(1-D-MT)。亦考慮過繼性T細胞療法，其係指涉及擴增或工程改造患者自身之T細胞以識別且攻擊其腫瘤的各種免疫療法技術。

在此亦考慮本發明之療法或組合物可以用於與酪胺酸激酶抑制劑相關的輔助療法。此等為合成的、主要為喹唑啉衍生的低分子量分子，其與受體之胞內酪胺酸激酶域相互作用且例如藉由競爭胞內Mg-ATP結合位點來抑制配位體誘導之受體磷酸化。

在一些實施例中，該療法或組合物可與介導免疫系統活化之藥劑/藥物組合使用，包括但不限於調節以下各者之表現或活性的藥劑：A2AR、A1AR、A2BR、A3AR、ADA、ALP、AXL、BTLA、B7-H3、B7-H4、CTLA-4、CD116、CD123、CD27、CD28、CD39、CD40、CD47、CD55、CD73、CD122、CD137、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、CTLA-3、CEACAM (例如CEACAM-1及/或CEACAM-5)、EGFR、FLT3、HER2、NKG2AL、GAL9、GITR、HVEM、LAG-3、LILRB1、LY108、LAIR1、MET、NKG2A、ICOS、IDO、IL2R、IL4R、KIR、LAIR1、PAP、PD-1/PD-L1/PD-L2、OX40、STING、TIGIT、TIM-3、TGFR-β、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9及TLR10、TNFR2、VEGFR、VEGF、VISTA、LILRB2、CMTM6及/或2B4。在某些實施例中，藥劑係小分子抑制劑。在某些實施例中，藥劑為結合於以上分子中之一者的抗體或其抗原結合片段。亦考慮本發明之療法或組合物可與細胞介素(例如IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或IL-21)、EGFR抑制劑、VEGF抑制劑等組合使用。

如本文所用，術語「共同投與」、「共投與」及「組合」係指本發明之療法及組合物與一或多種其他治療劑一起旨在意謂並且確實指包括以下內容： a)同時向需要治療之患者投與本發明之此類療法/組合物及治療劑，當此類組分一起調配成單一劑型時，該單一劑型基本上同時向該患者釋放該等組分， b)基本上同時向需要治療之患者投與本發明之此類療法/組合物及治療劑，當此類組分彼此分開調配成分開的劑型時，此等劑型基本上同時由該患者服用，由此該等組分基本上同時釋放給該患者， c)依序向需要治療之患者投與本發明之此類療法/組合物及治療劑，當此類組分彼此分開調配成單獨的劑型時，由該患者連續服用，各次投藥之間有明顯的時間間隔，因此該等組分在顯著不同的時間釋放給該患者；及 d)依序向需要治療之患者投與本發明之此類療法/組合物及治療劑，當此類組分一起調配為以受控方式釋放該等組分的單一劑型時，由此其在相同及/或不同時間同時、連續及/或重疊地釋放給該病人，其中每個部分可以藉由相同或不同的途徑投與。

應當理解，本發明之療法及組合物可以用於如本文所描述之治療方法，可以用於如本文所描述之治療，及/或可以用於製造用於如本文所描述之治療的藥劑。

劑量及投藥途徑本發明之療法及組合物可以以有效量投與，以治療有關疾病，亦即以達到所期望的結果所需的劑量及時段投與。治療有效量可根據諸如所治療之特定病況、患者之年齡、性別及體重，及抗體是否作為單獨治療或與一或多種額外抗癌治療組合投與的因素而變化。

可調整給藥方案以提供最佳所需反應。舉例而言，可投與單次推注，可隨時間分若干次投與分次劑量，或可如治療情況之緊急需要所指示而按比例減少或增加劑量。就容易投藥及均一給藥而言，非經腸組合物調配成單位劑型特別有利。如本文所用之單位劑型係指適合作為待治療的患者/個體的單位劑量的物理上不連續的單位；各單位含有與所需醫藥載劑相關聯的經計算以產生所要治療作用之預定量之活性化合物。本發明之單位劑型的規格一般由以下情況指定且直接取決於以下情況：(a)治療劑之獨特特徵及待實現之特定治療或預防作用，及(b)混配用於治療個體敏感性之此類活性化合物之技術中所固有的侷限性。

因此，熟習此項技術者應瞭解，基於本文所提供之揭示內容，根據治療技術中熟知之方法來調整劑量及給藥方案。亦即，可容易確定最大可耐受劑量，且亦可確定向患者提供可偵測治療益處之有效量，亦可確定投與各藥劑的暫時需要以向患者提供可偵測的治療益處。因此，儘管本文舉例說明某些劑量及投藥方案，但此等實例決不限制在實踐本發明時可向患者提供的劑量及投藥方案。

應注意，劑量值可隨待減輕之病狀的類型及嚴重程度而變化，且可包括單次或多次劑量。應進一步理解，對於任何特定個體，特定給藥方案應根據個體需求及投與組合物或監督組合物之投與的人員之專業判斷而隨時間推移調整，且本文所闡述之劑量範圍僅為例示性的，而不意欲限制所實施之組合物之範疇或實踐。此外，本發明之組合物的給藥方案可基於各種因素，包括疾病之類型、患者之年齡、體重、性別、醫學病況、病況之嚴重程度、投藥之途徑及所採用之特定抗體。因此，劑量方案可廣泛變化，但可使用標準方法常規地測定。舉例而言，可基於藥物動力學或藥效學參數來調整劑量，該等參數可包括臨床效應，諸如毒性效應及/或實驗室值。因此，本發明涵蓋如由熟習此項技術者所測定之患者內劑量遞增。測定適當劑量及方案為相關技術中熟知的，且一旦提供本文所揭示之教示內容，則熟習此項技術者將理解為涵蓋在內。

腫瘤療法之有效量可藉由其在患者中穩定疾病進展及/或改善症狀，且較佳例如藉由減小腫瘤大小來逆轉疾病進展的能力來量測。本發明之療法或組合物抑制癌症之能力可藉由活體外分析進行評估，例如，如實例中所描述，以及在預測人類腫瘤功效之適當動物模型中進行評估。將選擇適合的劑量方案，以便在各特定情況下提供最佳治療反應，例如以單次推注或連續輸注形式投與，且可能如由各情況之緊急狀態所指示調整劑量。

本發明之療法及組合物可藉由此項技術中接受的任何投與多肽、蛋白質或抗體之方法投與，並且通常適合於非經腸投與。如本文所使用，「非經腸投與」包括特徵在於物理破壞個體之組織且經由組織中之破口進行投與的任何投與途徑，因此一般使得直接投與至血流、肌肉或內部器官中。因此，非經腸投與包括(但不限於)藉由注射、藉由經由手術切口施用、藉由經由組織穿透性非手術傷口施用及類似方式進行投與。特定言之，考慮非經腸投與包括(但不限於)：皮下、腹膜內、肌內、胸骨內、腦池內、靜脈內、動脈內、鞘內、尿道內、顱內、瘤內及滑膜內注射或輸注。特定實施例包括靜脈內及皮下途徑。在一些實施例中，投與係靜脈內注射，例如，靜脈內輸注。

在一些實施例中，本發明的療法及組合物可以根據實例10中例如關於所述臨床研究的部分1a、1b、2a及2b所描述之例示性給藥方案投與。

舉例而言，在某些實施例中，抗NKG2A抗體或抗原結合部分可以8、20、100、300、750、or 1500 mg的劑量，或以8-20、20-100、100-300、300-750、or 750-1500 mg的劑量投與(例如作為單藥療法，或作為如本文所描述之組合療法之一部分)。在特定實施例中，抗NKG2A抗體或抗原結合部分係每1、2、3、4、5、或6週投與。另外，抗NKG2A抗體或抗原結合部分可以7、14、28、42、56、70、或84天的週期投與。

在某些實施例中，抗PD-1或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分可以50、100、150、200、250、300、350、400、450或500 mg的劑量、或以50-100、100-150、150-200、200-250、250-300、300-350、350-400、400-450、或450-500 mg的劑量投與(例如，作為如本文所描述之組合療法之一部分)。在特定實施例中，抗PD-1或抗PD-L1抗體或抗原結合部分係每1、2、3、4、5、或6週投與，且在某些實施例中可以在1、2、3或4個週期的抗NKG2A抗體或其抗原結合部分之後投與。

在某些實施例中，抗EGFR抗體或其抗原結合部分(例如兩種抗EGFR抗體或其抗原結合部分的組合)可以1、3、6、9、12、15、或18 mg/kg的劑量投與(例如，作為如本文所描述之組合療法之一部分)。在一些實施例中，抗EGFR或其抗原結合部分可以該等劑量中之一者作為負荷劑量以及該等劑量中之不同一者作為維持劑量投與，例如9 mg/kg的負荷劑量繼而6 mg/kg的維持劑量。在特定實施例中，抗EGFR抗體或其抗原結合部分係每1、2、3或4週投與。

在某些實施例中，抗HER2抗體或其抗原結合部分可以5、10、15、20、25或30 mg/kg的劑量投與(例如，作為如本文所描述之組合療法之一部分)。在特定實施例中，抗HER2抗體或其抗原結合部分係每1、2、3、4、5、6、7或8週投與。

製品及套組本發明亦提供製品，其包含如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，及視情況選用之如本文所描述之抗PD-1或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分及/或如本文所描述之抗EGFR或抗HER2抗體或抗原結合部分。舉例而言，製品可以包含本文所描述之任何療法之抗體，並且可以用於本文所描述之任何治療方法。亦提供製造該等製品之方法。

本發明亦提供套組，其包含如本文所描述之抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，及視情況選用之如本文所描述之抗PD-1或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分及/或如本文所描述之抗EGFR或抗HER2抗體或抗原結合部分。舉例而言，套組可以包含本文所描述之任何療法之抗體，並且可以用於本文所描述之任何治療方法。

本發明亦提供製品及套組，其包含一或多個容器(例如，單次使用或多次使用容器)，該等容器含有本文所描述之療法或組合物，視情況含有另外的生物活性分子(例如，另一種治療劑)，及使用說明書。療法或組合物之抗體或抗原結合部分，以及視情況選用之另外的生物活性分子，可以單獨或以任何組合一起包裝在合適的包裝中，諸如由非反應性玻璃或塑膠製成的小瓶或安瓿。在某些實施例中，小瓶或安瓿裝有抗體或抗原結合部分及/或生物活性分子的濃縮原液(例如，2倍、5倍、10倍或更多倍)。在某些實施例中，製品及套組包括用於投與療法或組合物及/或另外的生物活性分子的醫療裝置(例如，注射器及針頭)；及/或適當的稀釋劑(例如無菌水及生理鹽水)。

除非本文另外定義，否則結合本發明使用之科學與技術術語將具有一般熟習技術者通常理解之含義。儘管可使用類似於或等效於本文中所描述之彼等的方法及材料來實踐或測試本發明，但下文描述例示性方法及材料。在有矛盾的情況下，將以本發明(包括定義)為凖。

一般來說，本文所描述之與細胞及組織培養、分子生物學、免疫學、微生物學、遺傳學、分析化學、藥物及製藥化學以及蛋白質及核酸化學及雜交有關之命名及技術係此項技術中眾所周知及普遍使用之彼等。酶反應及純化技術係根據製造商的規格，按照此項技術中通常完成的或本文所描述的方式進行。

此外，除非上下文另外需要，否則單數術語應包括複數術語且複數術語應包括單數術語。在本說明書及實施例通篇中，詞語「具有(have)」及「包含(comprise)」或諸如「具有(has/having)」、「包含(comprises/comprising)」之變化形式應理解為暗示包括陳述的整數或整數群，但不排除任何其他整數或整數群。

本文所提及之所有公開案及其他參考文獻均以全文引用之方式併入本文中。儘管本文中引用多個文獻，但此引用不構成此等文獻中之任一者形成此項技術中公共常識之部分的許可。

為了可較佳理解本發明，闡述以下實例。此等實例僅出於說明之目的，且並不應視為以任何方式限制本發明之範疇。

縮寫本文中使用的縮寫如下所示。 ADCC抗體依賴性細胞毒性 AE不良事件 ALT丙胺酸轉胺酶 ANC中性粒細胞絕對計數 AST天冬胺酸轉胺酶 AUC血漿濃度-時間曲線下面積 BOIN貝氏最佳區間(Bayesian optimal interval) CBR臨床效益率 Cmax最大血漿濃度 CNS中樞神經系統 CPI檢查點抑制劑 CPS綜合陽性分數 CR完全反應 CRC大腸直腸癌 CTCAE不良事件通用術語準則(Common Terminology Criteria for Adverse Events) DLT劑量限制性毒性 DOR反應持續時間 ECG心電圖 ECOG東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group) EGFR表皮生長因子受體 HCC肝細胞癌 HER人類表皮生長因子受體 HLA人類白血球抗原 IHC免疫組織化學 IMP試驗用藥 INR國際標準化比值 IRR輸注相關反應 IS包括的組 ISH原位雜交 IV靜脈內 LVEF左心室射出分率 MAD最大投藥劑量 MSI微衛星不穩定性 MTD最大耐受劑量 NCI國家癌症研究所 NE不可評估 NK自然殺手(細胞) NYHA紐約心臟協會(New York Heart Association) ORR客觀反應率 OS整體存活期 PBMC周邊血液單核細胞 PD進行性疾病 PFS無進展存活期 PK藥物動力學 PR部分反應 RECIST實體腫瘤反應評估準則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) SD穩定疾病 SRC安全審查委員會(Safety Review Committee) ULN正常上限 VPC視覺預測檢查 WHO世界衛生組織 WT野生型

實例實例 1 ：在選定的表現內源性 HLA-E 之細胞株中由 mAb1 誘導的 NK 細胞介導之殺傷此實例描述內源性HLA-E在腫瘤細胞株(HT-29、CCRF-CEM、A253、Detroit 562、CAL-120、FaDu)表面的表現以及mAb1在活體外對NK細胞介導之此等腫瘤細胞株殺傷的影響。

材料及方法藉由流動式細胞測量術研究內源性HLA-E在六種不同細胞株(HT-29、CCRF-CEM、A253、Detroit 562、CAL-120及FaDu)中的表現。將來自健康個體的經分離之人類原代NK細胞與六種不同的經鈣黃綠素標記之表現內源性HLA-E的目標細胞(負載有HLA-B*0701肽)以10:1比率共培養，並用單一濃度的mAb1或同型對照(IgG1 LALA)處理。1.5小時後量測鈣黃綠素的釋放並計算特異性溶解%。

結果所有六種人類腫瘤細胞株均顯示出在表面表現內源性HLA-E ( 圖 1，圖A)。與IgG1 LALA治療相比，使用mAb1的治療誘導NK介導之此等腫瘤細胞株殺傷( 圖 1，圖B)。

實例 2 ：與 BMS 抗 NKG2A 抗體類似物及莫納珠單抗類似物相比， mAb1 的滴定此實例描述mAb1在γδT細胞的細胞毒性分析中與莫納利珠單抗類似物及BMS抗NKGA抗體類似物兩者相比的活性。將衍生自健康個體的經擴增原代人類γδT細胞與表現HLA-E的目標細胞(K562-HLA-E)共培養，並用mAb1、莫納利珠單抗類似物、BMS抗NKG2A.9類似物(IgG1.3f)、BMS抗NKG2A.11 (IgG1.3f)或同型對照(IgG1-LALA)處理。

材料及方法K562-HLA-E細胞加載HLA-B*0701肽隔夜。第二天，將自健康個體中衍生及擴增的人類原代γδ T細胞分離，並與自50 μg/mL開始的兩倍滴定的指定抗體一起培育，接著添加負載鈣黃綠素的K562-HLA-E目標細胞並培育3小時。γδ T細胞的殺傷能力藉由釋放至上清液中的鈣黃綠素來量測。藉由減去自發溶解(僅加載鈣黃綠素的562-HLA-E細胞)並相當於最大溶解(加載鈣黃綠素的K562-HLAE細胞的Triton X-100溶解)正規化來計算特異性溶解。

結果與莫納利珠單抗類似物( 圖 2A)或BMS抗NKGA抗體類似物(NKG2A.9及NKG2A.11) ( 圖 2B)的頭對頭比較顯示出mAb1的優異功能活性。

實例 3 ： mAb1 增強 FaDu 細胞中西妥昔單抗誘導的 ADCC此實例描述mAb1在使用內源性表現HLA-E及EGFR的目標細胞的NK細胞的細胞毒性分析中增強由EGFR靶向抗體誘導的ADCC的能力。最初測試西妥昔單抗與固定濃度的同型對照抗體、mAb1或莫納珠單抗類似物的滴定。

材料及方法FaDu細胞加載HLA-B*0701肽隔夜。第二天，將自健康個體中衍生及擴增的人類原代NKG2A ⁺γδ T細胞與FaDu細胞共培養(E:T比率為1:10)，並與自1 ug/mL開始的兩倍滴定的西妥昔單抗與25 ug/mL的指定抗體一起培育。90分鐘後，藉由向上清液中釋放鈣黃綠素來量測原代NK細胞的殺傷能力。藉由減去自發溶解(僅加載鈣黃綠素的562-HLA-E細胞)並相當於最大溶解(加載鈣黃綠素的K562-HLA-E細胞的Triton X-100溶解)正規化來計算特異性溶解。

結果如圖 3所示，mAB1顯著增強西妥昔單抗誘導的細胞毒性。當西妥昔單抗與莫納利珠單抗類似物組合時，觀察到較溫和的效果。此等資料支持mAb1可以增強由誘導ADCC之抗體介導的NK細胞的細胞毒性活性。

實例 4 ： mAb1 增強 A431 細胞中西妥昔單抗及伏妥昔單抗 / 莫多妥昔單抗誘導的 ADCC.此實例描述mAb1及誘導ADCC之單株抗EGFR抗體治療西妥昔單抗或伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗的組合在與原代NK細胞共培養時對殺傷腫瘤細胞株的影響。

材料及方法來自兩個健康人類個體的人類原代NKG2A+ NK細胞與經鈣黃綠素標記的目標細胞(A431 HLAE ⁺/EGFR ⁺加載有HLA-B*0701肽)共培養，並用西妥昔單抗或伏妥昔單抗及莫多妥昔單抗的組合在有或沒有mAb1的情況下處理。約3小時小時後量測鈣黃綠素的釋放並計算特異性溶解%。

結果與西妥昔單抗( 圖 4A)或伏妥昔單抗及莫多妥昔單抗的組合( 圖 4B)組合，mAb1相較於西妥昔單抗或伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗單獨治療或西妥昔單抗+IgG1 LALA或伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗+IgG1 LALA增強對腫瘤細胞株A431的殺傷。

實例 5 ： mAb1 單獨或與西妥昔單抗及伏妥昔單抗 / 莫多妥昔單抗組合誘導 NK 細胞活化 (CD137 表現 )此實例描述以單劑量測試的mAb1單獨或與西妥昔單抗或伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗組合對活體外誘導原代NK細胞活化的影響。藉由流動式細胞測量術研究CD137在NK細胞上的表現作為其活化狀態的標誌物。

材料及方法A431細胞(HLA-E ⁺/EGFR ⁺)加載HLA-B*0701肽隔夜。第二天，將NKG2A ⁺NK細胞自三個健康供體的新鮮PBMC中分離，並與A431細胞以10:1的比率在存在10 ng/mL IL-2及抗體或抗體組合的情況下共培養，如圖 5所示。培養48小時後，使用Zombie Dye Live/Dead染色劑及抗FcR抗體對細胞進行染色，接著使用抗CD3 APC-H7 (SK7，BD Biosciences)、抗CD56 BV650 (NCAM-16.2，BD Biosciences)、抗CD16 PE (B73.1，BD Biosciences)及抗CD137 BV421 (B3，BD Biosciences)抗體進行表面染色，並使用FACScelesta藉由流動式細胞測量術進行分析。

結果如圖 5所示，mAb1以及西妥昔單抗或伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗單獨誘導NK細胞活化，但mAb1與西妥昔單抗或伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗的組合進一步誘導CD137的表現。

實例 6 ： mAb1 單獨或與伏妥昔單抗 / 莫多妥昔單抗組合誘導 NK 細胞分泌 IFNγ此實例描述以單劑量測試的mAb1單獨或與伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗組合對活體外誘導原代NK細胞分泌IFNγ的影響。收集經處理之共培養物的上清液，並藉由ELISA分析IFNγ的分泌。

材料及方法A431細胞(HLA-E ⁺/EGFR ⁺)用HLA-B*0701肽脈衝隔夜。第二天，將NKG2A ⁺NK細胞自三個健康供體的新鮮PBMC中分離，並與A431細胞以10:1的比率在存在10 ng/mL IL-2及抗NKG2A抗體的情況下共培養。培養48小時後，收集細胞上清液並藉由ELISA (Invitrogen，88-7316-88)定量IFNγ的濃度。

結果mAb1及伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗處理各自單獨刺激IFNγ的分泌，但當兩者組合時進一步誘導IFNγ分泌( 圖 6)。

實例 7 ： mAb1 增強 A431 及 MDA-MB-231 腫瘤細胞株中的阿維魯單抗誘導的 ADCC此實例描述mAb1及誘導ADCC的單株抗PD-L1抗體阿維魯單抗的組合在與原代NK細胞共培養時對殺傷腫瘤細胞株的影響。

材料及方法來自兩個健康人類個體的人類原代NKG2A ⁺NK細胞與經鈣黃綠素標記的A431及MDA-MB-231腫瘤細胞(均為負載有HLA-B*0701肽的HLA-E+/PD-L1+)共培養。約3小時後量測鈣黃綠素的釋放並計算特異性溶解%。

結果與單獨的阿維魯單抗治療或與阿維魯單抗+IgG1 LALA相比，mAb1與阿維魯單抗組合增強兩個供體中兩種腫瘤細胞株A431及MDA-MB-231的殺傷。

實例 8 ： mAb1 與阿維魯單抗組合誘導 NK 細胞活化 (CD137) 及 IFNγ 分泌此實例描述單劑量mAb1單獨或與阿維魯單抗組合對誘導CD137表現以及體外原代NK細胞分泌IFNγ的影響。

材料及方法A431細胞(HLA-E ⁺/EGFR ⁺)用HLA-B*0701肽脈衝隔夜。第二天，將NKG2A ⁺NK細胞自健康供體的新鮮PBMC中分離，並與A431細胞以10:1的比率在存在10 ng/mL IL-2及mAb1、阿維魯單抗、對照抗體IgG1、mAb1及阿維魯單抗的組合、或阿維魯單抗及對照IgG1 LALA的組合的情況下共培養。培養48小時後，使用Zombie Dye Live/Dead染色劑及抗FcR抗體對細胞進行染色，接著使用抗CD3 APC-H7 (SK7，BD Biosciences)、抗CD56 BV650 (NCAM-16.2，BD Biosciences)、抗CD16 PE (B73.1，BD Biosciences)及抗CD137 BV421 (B3，BD Biosciences)抗體進行表面染色，並使用FACScelesta藉由流動式細胞測量術進行分析。此外，收集細胞培養物的上清液並藉由ELISA(Invitrogen，88-7316-88)對IFNγ的濃度進行定量。

結果NK細胞活化(以藉由CD137表現評估)由mAb1單獨誘導，但由mAb1及阿維魯單抗的組合進一步誘導( 圖 8A)。此外，IFNγ分泌由單獨的mAb1誘導，但與單獨的阿維魯單抗治療相比由mAb1及阿維魯單抗的組合進一步誘導( 圖 8B)。

實例 9 ： mAb1 與阿維魯單抗組合的活體內腫瘤生長抑制此實例展示mAb1與阿維魯單抗組合對CD34人類化NOG小鼠中MDA-MB-231腫瘤生長的活體內功效。

材料及方法人類乳腺癌細胞株MDA-MB-231被皮下植入至用人類CD34 ⁺臍帶血幹細胞人類化的人類IL15增強的NOG小鼠上。每週藉由測徑規在兩個維度上量測腫瘤三次，並根據以下公式計算以mm ³為單位的腫瘤體積：(寬度) ²×長度×0.5。治療在平均腫瘤體積為65 mm ³時開始。藉由腹膜內注射媒劑、mAb1 (10 mg/kg)、阿維魯單抗(10 mg/kg)或mAb1及阿維魯單抗的組合(每種抗體10 mg/kg)，每週對小鼠進行三次治療，總共進行九次治療。應用雙因子ANOVA分析與Bonferroni多重比較檢驗來比較治療組之間各時間點的腫瘤體積。使用GraphPad Prism第9.1.0版(GraphPad Software, Inc.)進行統計分析。在研究結束時，收集腫瘤並藉由流動式細胞測量術進行分析。細胞用抗CD45-PE-Cy7、抗CD3-FITC、抗CD4-PE及抗CD8-APC-Cy7抗體染色，且Zombie Aqua用於區分活細胞/死細胞。使用FACSVerse流式細胞儀及FacsDiva軟體分析細胞。使用GraphPad Prism第9.1.0版(GraphPad Software, Inc.)進行資料分析。

結果如圖 9A所示，mAb1與阿維魯單抗組合顯示對植入至CD34人類化小鼠中的MDA-MB-231異種移植腫瘤的抗腫瘤作用。治療誘導腫瘤生長的顯著減少(與媒劑對照相比，P＜0.05)。腫瘤的流式細胞儀分析表明，在用阿維魯單抗以及mAb1及阿維魯單抗的組合治療之小鼠中，與CD4 ⁺細胞相比，CD3 ⁺細胞浸潤增加，CD8 ⁺細胞比例較高( 圖 9B)。

實例 10 ： mAb1 單藥療法及組合療法的 1a/1b 期臨床方案此實例描述1a/1b期、開放標籤、多中心研究之臨床試驗方案，該研究調查mAb1 (抗NKG2A)作為單藥療法以及與mAb3 (抗PD-1)組合在患有晚期實體惡性腫瘤的患者中的安全性、耐受性及初步抗贅生活性。此研究亦包括擴展部分，在患有轉移性胃癌或大腸直腸癌的患者中使用mAb1及mAb3以及抗HER2 mAb或抗EGFR mAb (例如，伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗)的三聯體組合。

各參與患者的最長研究持續時間：各患者將參與研究，直到確認疾病進展、失訪、導致停藥的不良事件、嚴重不遵守研究方案、撤回同意、研究結束或任何原因的死亡。對於所有患者，確認CR的患者治療期的最長持續時間不超過1年，確認PR的患者治療期最長持續時間不超過2年。根據研究者的判斷並在與試驗委託者協商後，若患者獲益大於風險，則可能允許更長的治療持續時間。

研究設計 下面描述臨床研究的四個臂(arm)中之各者。

A. 部分 1a-mAb1 單藥療法第一個主要目標係評定mAb1作為單一藥劑的安全性及耐受性。相應的主要終點係： -AE的發生率、嚴重程度及關係； -導致劑量中斷、修改、延遲、及永久性治療停止的AE； -安全性實驗室值、生命徵象及ECG量測值自基線至研究結束之變化。

第二個主要目標係確定mAb1作為單一藥物的最大耐受劑量(MTD)(或最大投藥劑量[MAD])。相應的主要終點係： -第1週期期間劑量限制性毒性(DLT)的發生率，以及 -不良事件(AE)的發生率及嚴重程度。

第一個次要目標係使用實體腫瘤反應評估準則(RECIST)第1.1版根據研究者評定對在第1週期中投與mAb1繼而投與mAb3的初步抗腫瘤活性進行評估。相應的次要終點係： -根據抗腫瘤活性的研究者評定的ORR(使用RECIST第1.1版)； -臨床效益率(CBR) (CR+PR+疾病穩定(SD)≥6個月)； -反應持續時間(DOR)； -無進展存活期(PFS)；及 -整體存活期(OS)。

第二個次要目標係評估mAb1的免疫原性。相應的次要終點係抗mAb1抗體的形成。

第三個次要目標係表徵mAb1的藥物動力學(PK)概況。相應的次要終點係mAb1 PK參數，包括但不限於血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)、T _max、最大血漿濃度(C _max)及C _trough。

第一個探索性目標係探索腫瘤活體組織切片(治療前及治療後)及/或周邊血液中活性的潛在藥效學(PD)生物標誌物。相應的探索性終點係： -腫瘤活體組織切片及/或周邊血液中按劑量的NKG2A受體佔有率； -腫瘤活體組織切片及/或周邊血液中基因表現譜、免疫細胞亞群及活化狀態之變化； -腫瘤活體組織切片及/或周邊血液中HLA-E及NKG2A表現之變化；及 -可溶性HLA-E及潛在的其他可溶性因子的血漿濃度之變化。

第二個探索性目標係經由群體建模探索任何潛在的PK/PD關係。相應的探索性終點係PK/PD模型及模擬結果中mAb1 PK及PD參數之間的關係。

第三個探索性目標係評定來自基線腫瘤及/或周邊血樣品的對mAb1反應之潛在的預測性生物標誌物。相應的探索性終點係： -腫瘤活體組織切片中的HLA-E表現及NKG2A陽性免疫浸潤； -可溶性HLA-E或潛在的其他可溶性因子的血漿濃度；及 -腫瘤活體組織切片中與免疫調節劑相關或抗NKG2A作用機制特有的其他潛在的預測性生物標誌物。

B. 部分 1b-mAb1+mAb3 組合療法第一個主要目標係評定mAb1在與mAb3組合投與時的安全性及耐受性。相應的主要終點係： -AE的發生率、嚴重程度及關係； -導致劑量中斷、修改、延遲、及永久性治療停止的AE；及 -安全性實驗室值、生命徵象及ECG量測值自基線至研究結束之變化。

第二個主要目標係確定mAb1在與mAb3組合投與時的MTD或MAD及/或RP2D。相應的主要終點係： -第1週期期間DLT的發生率；及 -AE的發生率及嚴重程度。

第一個次要目標係使用RECIST第1.1版根據研究者評定對mAb1與mAb3組合的初步抗腫瘤活性進行評估。相應的次要終點係： -根據抗腫瘤活性的研究者評定的ORR(使用RECIST第1.1版)； -臨床效益率(CBR)(CR+PR+SD≥6個月)； -DOR； -PFS；及 -OS

第二個次要目標係評估mAb1單獨或與mAb3組合的免疫原性。相應的次要目標係： -抗mAb1抗體的形成；及 -抗mAb3抗體的形成。

第三個次要目標係表徵mAb1與mAb3組合的PK概況，並研究mAb1及mAb3之間潛在的PK相互作用。相應的次要終點係： -mAb1 PK參數包括但不限於AUC、T _max、C _max及C _trough；及 -使用內部群體PK模型對個別濃度的mAb3進行的外部視覺預測檢查(VPC)。

第一個探索性目標係探索腫瘤活體組織切片(治療前及治療後)及周邊血液中與mAb3組合的活性的潛在PD生物標誌物。相應的探索性終點係： -腫瘤活體組織切片及/或周邊血液中按劑量的NKG2A受體佔有率； -腫瘤活體組織切片及/或周邊血液中基因表現譜、免疫細胞亞群及活化狀態之變化； -腫瘤活體組織切片及/或周邊血液中HLA-E及NKG2A表現之變化；及 -可溶性HLA-E及潛在的其他可溶性因子的血漿濃度之變化。

第二個探索性目標係探索PD-L1腫瘤狀態(CPS)與反應之間的關係。相應的探索性終點係： -腫瘤活體組織切片中的PD-L1表現；及 -腫瘤活體組織切片中的PD-L1表現與患者反應之間的關係。

第三個探索性目標係經由可能支持選擇RP2D的群體建模來探索任何潛在的PK/PD關係。相應的探索性終點係PK/PD模型及模擬結果中mAb1 PK及PD參數之間的關係。

四個探索性目標係評定對來自基線腫瘤及周邊血樣品的mAb1與mAb3組合的反應的潛在的預測性生物標誌物。相應的探索性終點係： -腫瘤活體組織切片中的HLA-E表現及NKG2A陽性免疫浸潤； -可溶性HLA-E或其他潛在的可溶性因子的血漿濃度；及 -腫瘤活體組織切片中與免疫調節劑相關或抗NKG2A作用機制特有的其他潛在的預測性生物標誌物。

C. 部分 2a-mAb1+mAb3+ 馬吉妥昔單抗三聯體組合在此臂中，將抗HER2單株抗體馬吉妥昔單抗添加至組合療法中。主要目標係評估三聯體組合(mAb1+mAb3+馬吉妥昔單抗)在患有局部晚期不可切除或轉移性胃癌的HER2陽性患者中的抗腫瘤活性及功效。相應的主要終點係使用RECIST第1.1版根據抗腫瘤活性的研究者評定的ORR。

第一個次要目標係評定mAb1與mAb3及馬吉妥昔單抗組合的安全性及耐受性概況。相應的次要終點係： -AE的發生率及嚴重程度； -導致劑量中斷、修改、延遲、及永久性治療停止的AE；及 -安全性實驗室值、生命徵象及ECG量測值自基線至研究結束之變化。

第二個次要目標係確認mAb1與mAb3及馬吉妥昔單抗組合的RP2D。相應的次要終點係總體安全性概況、PK概況以及暴露與PD之間的關係(亦即安全性、功效及生物標誌物)。

第三個次要目標係評估其他功效參數，以評定mAb1與mAb3及馬吉妥昔單抗組合的抗腫瘤活性。相應的次要終點係CBR、DOR、PFS及OS。

第四個次要目標係表徵mAb1與mAb3及馬吉妥昔單抗組合的PK概況，並研究mAb1、mAb3及馬吉妥昔單抗之間潛在的PK相互作用。相應的次要終點係： -mAb1 PK參數包括但不限於AUC、T _max、C _max及C _trough； -使用內部群體PK模型對個別濃度的mAb3進行的外部VPC；及 -使用文獻群體PK模型對個別濃度的馬吉妥昔單抗進行的外部VPC。

第五個次要目標係評估mAb1與mAb3及馬吉妥昔單抗組合的免疫原性。相應的次要終點係： -抗mAb1抗體的形成； -抗mAb3抗體的形成；及 -抗馬吉妥昔單抗抗體的形成。

第六個次要目標係探索PD-L1 (CPS)或HER2腫瘤狀態與反應之間的關係。相應的次要終點係： -腫瘤活體組織切片中的PD-L1及HER2狀態； -腫瘤活體組織切片中的PD-L1表現與患者反應之間的關係；及 -腫瘤活體組織切片中HER2表現/擴增狀態與患者反應之間的相關性。

第一個探索性目標係進一步探索潛在的PD生物標誌物與mAb3及馬吉妥昔單抗組合的活性及其與PK及/或抗腫瘤活性的關係。相應的探索性終點係： -腫瘤活體組織切片及/或周邊血液中的NKG2A受體佔有率； -腫瘤活體組織切片及/或周邊血液中基因表現譜、免疫細胞亞群及活化狀態之變化； -腫瘤活體組織切片及/或周邊血液中HLA-E及NKG2A表現之變化； -可溶性HLA-E及潛在的其他可溶性因子的血漿濃度；及 -PD生物標誌物與PK及/或患者反應之間的相關性。

第二個探索性目標係評定來自基線腫瘤及周邊血樣品的對mAb1與mAb3及馬吉妥昔單抗組合反應的預測性生物標誌物及其與抗腫瘤活性的關係。相應的探索性終點係： -腫瘤活體組織切片中的HLA-E表現及NKG2A陽性免疫浸潤； -可溶性HLA-E或潛在的其他可溶性因子的血漿濃度； -腫瘤活體組織切片中與免疫調節劑相關或抗NKG2A作用機制特有的其他潛在的預測性生物標誌物；及 -潛在的預測性生物標誌物與患者反應之間的相關性。

D. 部分 2b-mAb1+mAb3+ 伏妥昔單抗 / 莫多妥昔單抗三聯體 組合主要目標係評估三聯體組合(mAb1+mAb3+伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗)在患有轉移性大腸直腸癌之患者中的抗腫瘤活性及功效。相應的主要終點係使用RECIST第1.1版根據抗腫瘤活性的研究者評定的ORR。

第一個次要目標係評定mAb1與mAb3及伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗組合的安全性及耐受性概況。相應的次要終點係： -AE的發生率及嚴重程度； -導致劑量中斷、修改、延遲、及永久性治療停止的AE；及 -安全性實驗室值、生命徵象及ECG量測值自基線至研究結束之變化。

第二個次要目標係確認mAb1與mAb3及伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗組合的RP2D。相應的次要終點係總體安全性概況、PK概況以及暴露與PD之間的關係(亦即安全性、功效及生物標誌物)。

第三個次要目標係評估其他功效參數，以評定mAb1與mAb3及伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗組合的抗腫瘤活性。相應的次要終點係CBR、DOR、PFS及OS。

第四個次要目標係表徵mAb1與mAb3及伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗組合的PK概況，並研究mAb1、mAb3及伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗之間潛在的PK相互作用。相應的次要終點係： -mAb1 PK參數包括但不限於AUC、T _max、C _max及C _trough； -使用內部群體PK模型對個別濃度的mAb3進行的外部VPC；及 -使用內部群體PK模型對個別濃度的伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗PK進行的外部VPC。

第五個次要目標係評估mAb1與mAb3及伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗組合的免疫原性。相應的次要終點係： -抗mAb1抗體的形成； -抗mAb3抗體的形成；及 -抗伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗抗體的形成

第六個次要目標係探索PD-L1腫瘤狀態(CPS)與反應之間的關係。相應的次要終點係： -腫瘤活體組織切片中的PD-L1狀態；及 -腫瘤活體組織切片中的PD-L1表現與患者反應之間的相關性。

第一個探索性目標係進一步探索與mAb3及伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗組合的潛在PD生物標誌物的活性及其與PK及/或抗腫瘤活性的關係。相應的探索性終點係： -腫瘤活體組織切片及/或周邊血液中的NKG2A受體佔有率； -腫瘤活體組織切片及/或周邊血液中基因表現譜之變化； -腫瘤活體組織切片及周邊血液中免疫細胞亞群及活化狀態之變化； -腫瘤活體組織切片及/或周邊血液中HLA-E及NKG2A表現之變化； -可溶性HLA-E及潛在的其他可溶性因子的血漿濃度；及 -PD生物標誌物與PK及/或患者反應之間的相關性。

第二個探索性目標係評定來自基線腫瘤及周邊血樣品的對mAb1與mAb3及伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗組合反應的預測性生物標誌物及其與抗腫瘤活性的關係。相應的探索性終點係： -腫瘤活體組織切片中的HLA-E表現及NKG2A陽性免疫浸潤； -可溶性HLA-E或潛在的其他可溶性因子的血漿濃度； -腫瘤活體組織切片中與免疫調節劑相關或抗NKG2A作用機制特有的其他潛在的預測性生物標誌物；及 -潛在的預測性生物標誌物與患者反應之間的相關性。

方法本研究確定mAb1 (抗NKG2A)與mAb3 (抗PD1)組合在患有晚期實體惡性腫瘤之患者中(在部分1中)以及與馬吉妥昔單抗或伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗三聯體組合在兩個疾病特定群組中(在部分2中)的安全性及抗腫瘤活性。

要確定mAb1單獨及與mAb3組合的MTD或MAD，將首先在部分1a中評估mAb1單藥療法的安全性，接著在部分1b中評估與mAb3組合的安全性。部分1b中定義的RP2D將在劑量擴展部分中與馬吉妥昔單抗或伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗組合使用(部分2)。RP2D可以在部分1b期間的任何時間根據包括PK/PD在內的總體安全性概況選擇，無論MTD是否經特徵。RP2D不會超過MTD (若已表徵)。

該試驗將自以20 mg劑量開始的mAb1單藥療法劑量遞增開始(部分1a)。DLT觀察期為28天(第1週期)。在第二個劑量(100 mg)的DLT評估期完成且安全審查委員會(SRC)根據安全性評估認為安全後，部分1b組合mAb1(以100 mg開始)+mAb3(200 mg)劑量遞增將啟動。在此之後，在部分1a中遞增至下一個mAb1單藥療法劑量(300 mg)及更高劑量將與部分1b中的組合劑量遞增同時進行。單藥療法劑量遞增有5個計劃劑量(20、100、300、750、1500 mg)加上8 mg的劑量遞減水平(若需要)。組合劑量遞增有4個計劃劑量(100、300、750、1500 mg)加上20 mg的劑量遞減水平(若需要)。mAb3將在部分1b組合劑量遞增中用作200 mg的固定劑量(見表 2)。表 2. 部分 I 中之劑量彙總

部分1a (mAb1單藥療法)	部分1b (mAb1+mAb3組合療法)
劑量	mAb1劑量(mg)	劑量	mAb1劑量(mg)	mAb3劑量(mg)
DL5	1500	DL4	1500	200
DL4	750	DL3	750
DL3	300	DL2	300
DL2	100	DL1	100
DL1	20	DL-1	20
DL-1	8

部分1a mAb1單藥療法劑量遞增群組中的所有患者在完成一個mAb1週期並完成DLT評估期後將接受mAb3 (200 mg)單藥療法。此等患者將繼續接受mAb3單藥療法，直到確認疾病進展、不可接受的毒性或直到確認CR後12個月或確認PR後24個月。

為了最佳化活性信號，三聯體組合將作為擴展群組(部分2a及2b)啟動，在有未滿足醫療需求的適應症(亦即轉移性大腸直腸癌及局部晚期不可切除或轉移性HER2+胃癌)中使用雙聯體(mAb1+mAb3)的RP2D，以及使用可能被mAb1增強的化合物，諸如誘導ADCC的單株抗體(例如，抗HER2馬吉妥昔單抗或其他抗HER2 mAb及抗EGFR mAb伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗)。mAb1+mAb3組合的RP2D將與馬吉妥昔單抗(部分2a)或抗EGFR(伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗) (部分2b)組合。

部分 1 ( 劑量遞增 )部分1a將以單個患者劑量遞增(加速滴定)開始。若患者經歷mAb1相關的2級AE或DLT，加速滴定設計將切換為貝氏最佳區間(BOIN)設計。最多可招募3名患者作為回補患者以生成額外資料以進一步定義/表徵RP2D及PK/PD關係。將投與回補患者的mAb1劑量將由試驗委託者與SRC協商確定，並且不會高於MTD；此等群組將遵循部分1a的治療時程，並且不受DLT窗口的約束。來自回補患者的資料將不用於DLT分析，但在整體安全性分析中會被考慮在內。

在部分1b中，可以探索遞減至20 mgm Ab1或中間劑量以及更高劑量。各mAb1劑量的患者將接受其mAb1劑量與mAb3 (200 mg)的組合。

在部分1期間，各劑量的所有患者之間的給藥將錯開至少24小時。以各劑量給藥的第一位患者將被觀察24小時的安全性，亦即，若沒有發現安全性問題，則第2名患者可以入組相同的劑量，且第3名患者可以在再過24小時的安全性觀察後入組。入組部分1a及1b的所有患者必須患有晚期或轉移性疾病。

該研究的其他目標包括初步評定mAb1與mAb3組合的抗腫瘤活性，評估免疫原性，表徵mAb1單獨及與mAb3組合的PK概況，以及評估支持機制證明的潛在藥效學標誌物以及血液及腫瘤組織中的其他預測性生物標誌物(腫瘤活體組織切片在部分1a中係視情況選用的，回補患者除外，且在部分1b中係強制性的。

部分 2 ( 劑量擴展 )部分2將在2個擴展群組中進行( 圖 10)：(i)部分2a在HER2陽性轉移性胃癌患者中進行，且添加第三種組分，亦即抗HER2療法(馬吉妥昔單抗)；(ii)部分2b在轉移性大腸直腸癌患者中進行，且添加第三種成分，亦即抗EGFR療法(伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗)。

部分2a將在HER-2陽性胃癌患者中進行，此等患者的包括細胞毒性化學療法及曲妥珠單抗及帕博利珠單抗的第一線標準照護療法無效，適合啟動第二線。在患有大腸直腸癌的患者中(部分2b)，若患者之前接受過標準照護療法，則允許使用第三線及第四線。

部分 I 篩選準則患者為年齡≥18歲的男性或女性患者。醫療及治療準則包括： -患有經組織學或細胞學證實不可切除、局部晚期或轉移性實體惡性腫瘤的患者； -由於醫學禁忌症或腫瘤的不可切除性而目前不適合手術干預的惡性腫瘤患者； -根據RECIST第1.1版患有可量測疾病的患者，並且必須在進入研究之前對先前療法的進展進行放射學評定； -對已知可提供臨床益處或考慮的標準照護的現有療法難治或不耐受的患者； -估計的預期壽命≥12週； -ECOG(東部腫瘤協作組)體能狀態0或1；及 -在先前的療法線中記錄的放射學進展。

納入標準包括： -根據第一次試驗用藥(IMP)投與前7天內進行的最後一次評定，有足夠的血液學功能，定義為：中性粒細胞絕對計數(ANC)≥1.5×10 ⁹/L；血紅蛋白≥8 g/dL (若輸血，血紅蛋白評定必須在輸血後2週或更長時間進行)；血小板計數≥75×10 ⁹/L；且所有患者均有足夠的凝血功能(對於接受抗凝療法(血小板抗聚集劑除外)的患者，應確認INR的足夠治療水平)； -根據第一次IMP投與前7天內進行的最後一次評定，有足夠的腎功能，定義為：肌酐清除率≥40 mL/min，使用Cockcroft & Gault公式進行評估；及 -根據第一次IMP投與前7天內進行的最後一次評定，有足夠的肝功能，定義為：總血清膽紅素≤1.5×正常上限(ULN)(除非吉爾伯特病確診)，及天冬胺酸轉胺酶(AST)及丙胺酸轉胺酶(ALT)≤3×ULN (除非肝功能異常係由於潛在的肝轉移引起的，否則AST及ALT≤5×ULN)。

排除準則包括： -任何其他未解決的與先前抗贅生療法相關的＞1級毒性的患者，但持續性2級脫髮或白斑、周圍神經病變及/或內分泌終末器官衰竭藉由激素替代療法得到充分管控的除外； -第一次IMP投與前4週內進行過大手術或未自手術副作用中恢復的患者； -在第一次IMP投與前2週內患有任何其他嚴重/活動性/不受控制的感染、任何需要非經腸抗生素的感染的患者； -活動性B型肝炎病毒感染，確定為HBsAg陽性；或活動性C型肝炎病毒感染，確定為藉由靈敏的定量分子方法在血清或血漿中偵測到HCV RNA； -HIV抗體攜帶者(若用藥穩定且根據標準管控無法偵測到，則允許攜帶受控HIV RNA的患者)； -有器官移植史的患者(例如，幹細胞或實體器官移植)； -在第一次IMP投與前4週內，有活動性血栓形成、或有深靜脈血栓形成或肺栓塞病史的患者，除非經過充分治療並被研究者認為係 -穩定的； -患有活動性無法控制的出血或已知出血素質的患者； -患有已知具有臨床意義的心血管疾病或病況的患者，包括：需要抗心律失常藥物療法用於心室性不整脈或其他不受控制的心律失常(在納入前＞30天患有可控心房震顫(心率＜90)的患者係符合條件的)；嚴重的傳導障礙(例如3度心臟傳導阻滯)；不受控制的高血壓；目前需要療法的鬱血性心臟衰竭；根據紐約心臟協會的III級或靜脈內(IV)心血管疾病 -(NYHA)功能分類；急性冠狀動脈症候群(包括心肌梗死及不穩定型心絞痛)、冠脈病史 -在6個月內有血管成形術、支架置入術或旁路移植術； -納入後28天內有胃腸道穿孔或腹腔內膿腫的病史；肝硬化病史(定義為已知診斷為Child Pugh B或C)或慢性肝臟病況；肺纖維化或相關的不受控制的慢性肺病況的病史；身體任何部位有不癒合傷口的患者； -先前接受過以下的患者：小分子抑制劑及/或其他類似的研究用藥：≤2週或5個半衰期，以較短者為凖，化學療法、其他單株抗體、抗體藥物結合物或其他類似的實驗療法≤3週或5個半衰期，以較短者為凖，或放射免疫結合物或其他類似實驗療法≤6週或5個半衰期，以較短者為凖； -患者必須自任何AE (自先前的抗癌治療)中恢復到不良事件通用術語準則(CTCAE)第5.0版1劑或更低，2級神經病變係可以接受的(患者 -由於先前的AE而接受替代激素療法，若相關的AE在研究中第一次投藥前用替代療法已經恢復到1級，則不會被排除在參與本研究之外； -過去接受過抗NKG2A mAb的患者； -患有已知的、未經治療的中樞神經系統(CNS)或軟腦膜轉移或脊髓壓迫的患者；先前手術或放射治療無法控制其中任何一項的患者，或症狀提示需要治療的CNS受累患者(僅CNS轉移在臨床上及在放射攝影上穩定4週且接受低皮質類固醇治療的患者才允許參加(若投藥持續4週，則允許≤10 mg/天普賴松或等效物)； -其他惡性腫瘤，包括彼等接受過根治性治療並且篩查時緩解期少於五年的惡性腫瘤。對於被認為可以藉由適當治療治癒的宮頸原位癌及基底細胞皮膚癌，可以豁免此最低要求的緩解期持續時間； -使用全身免疫抑制療法進行治療(除了以預防性設定或長期低劑量給予類固醇或[≤10 mg/天普賴松等效量])，吸入、鼻內、眼內、局部及 -關節內注射係允許的； -先前的放射療法，若在第一次IMP投與之前不到4週完成的話，除非僅作為緩解症狀的短期療程提供； -接受免疫刺激劑時可能惡化的活動性自體免疫疾病(患有I型糖尿病、白斑、牛皮癬、甲狀腺低能或甲狀腺高能的患者，不需要 -免疫抑制治療係符合條件的)； -納入前28天內投與活疫苗；及 -已知先前對研究產品或其調配物中的任何組分嚴重過敏，包括已知的對單株抗體嚴重過敏(NCI CTCAE第5.0版≥3級)。

部分 2a 篩選準則醫療及治療準則包括： -患有經組織學證實不可切除的局部晚期或轉移性HER2 ⁺癌症的患者，在以下收集的腫瘤活體組織切片中藉由IHC確定為3+，或藉由IHC確定為2+並且原位雜交-(ISH-)擴增(≥2.0) -篩選之時； -患者有資格接受第二線治療，並且必須接受第一線標準療法治療，包括細胞毒性化學療法及曲妥珠單抗及帕博利珠單抗； -在過去6個月內接受過先前檢查點抑制劑(CPI)治療的患者必須在進入研究之前根據iRECIST記錄證實的放射學進展； -根據RECIST第1.1版患有可量測疾病的患者，並且必須在進入研究之前對先前療法的進展進行放射學評定； -估計的預期壽命≥12週。 -ECOG體能狀態0或1。

納入標準包括： -根據第一次IMP投與前7天內進行的最後一次評定，有足夠的血液學功能，定義為：ANC≥1.5×10 ⁹/L，血紅蛋白≥8 g/dL，血小板計數≥75×10 ⁹/L，所有患者均有足夠的凝血功能(對於接受影響INR含量的抗凝療法(血小板抗聚集劑除外)的患者，應確認INR的足夠治療水平)； -根據第一次IMP投與前7天內進行的最後一次評定，有足夠的腎功能，定義為：肌酐清除率≥30 mL/min，使用Cockcroft & Gault公式進行評估；及 -根據第一次IMP投與前7天內進行的最後一次評定，有足夠的肝功能，定義為：總血清膽紅素＜1.5×ULN (除非吉爾伯特病確診)，AST及丙胺酸轉胺酶(ALT)≤2.5×ULN (除非肝功能異常係由於潛在的肝轉移引起的，否則AST及ALT≤5×ULN)。

排除準則包括上面部分1列出的彼等，加上： -根據心臟超音波檢查或多門控擷取掃描，左心室射出分率(LVEF)＜50%；及 -馬吉妥昔單抗處方資訊中存在的任何禁忌症。

部分 2b 篩選準則醫療及治療準則包括： -患者必須經組織學或細胞學證實為轉移性大腸直腸癌(mCRC)的腺癌(排除所有其他組織學類型)，由於醫學禁忌症或腫瘤的不可切除性而不適合手術干預，以及根據機構指南或來自美國病理學家學院的指南，微衛星不穩定性狀態為低； -基於ctDNA篩查血液測試分析，患者應該：(i)在任何以下密碼子中沒有RAS (KRAS及NRAS)突變：外顯子2中之密碼子12及13、外顯子3中之密碼子59及61、及外顯子4中之密碼子117及146；及/或(ii)沒有BRAF V600E突變； -在過去6個月內接受過先前檢查點抑制劑(CPI)治療的患者必須在進入研究之前根據iRECIST記錄證實的放射學進展； -根據RECIST第1.1版患有可量測疾病的患者，並且必須在進入研究之前對先前療法的進展進行放射學評定； -估計的預期壽命≥12週；及 -ECOG體能狀態0或1。

納入標準包括： -根據第一次IMP投與前7天內進行的最後一次評定，有足夠的血液學功能，定義為：ANC≥1.5×10 ⁹/L，血紅蛋白≥8 g/dL (若輸血，血紅蛋白評定必須在輸血後2週或更長時間進行)，血小板計數≥75×10 ⁹/L，且所有患者均有足夠的凝血功能(對於接受抗凝療法(血小板抗聚集劑除外)的患者，應確認INR的足夠治療水平)； -根據第一次IMP投與前7天內進行的最後一次評定，有足夠的腎功能，定義為：肌酐清除率≥30 mL/min，使用Cockcroft & Gault公式進行評估； -根據第一次IMP投與前7天內進行的最後一次評定，有足夠的肝功能，定義為：總血清膽紅素＜1.5×ULN (除非吉爾伯特病確診)，及AST及丙胺酸轉胺酶(ALT)≤3.0×ULN (除非肝功能異常係由於潛在的肝轉移引起的，否則AST及ALT≤5×ULN)；及 -根據第一次IMP投與前7天內進行的最後一次評定，在有或沒有增補的情況下，血清鉀、血清磷酸鹽、血清鎂在正常範圍內。

排除準則包括： -患有顯著胃腸道異常的患者，包括：在納入及需要IV營養時腹瀉＞1級； -在納入時因先前的抗EGFR而出現＞1級皮疹的患者，或根據研究者的判斷排除參與研究的任何其他皮膚毒性；及 -已知或疑似對調配的伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗、西妥昔單抗或帕尼單抗的任何賦形劑過敏(在先前使用西妥昔單抗或帕尼單抗的療法期間發生3或4級過敏)。

測試藥物 本臨床研究中測試之藥物展示於下表 3中：表 3. 試驗用藥 (IMP)

研究部分	所投與之 IMP
劑量遞增
部分1a	mAb1持續一個週期，接著切換成mAb3單藥療法
部分1b	mAb1 + mAb3
劑量擴展
部分2a	mAb1 + mAb3 + 馬吉妥昔單抗
部分2b	mAb1 + mAb3 + 伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗

部分 1 藥物mAb1將按上表 2中指示的劑量投與，或根據需要進行調整。在各28天週期的第1天及第15天，每2週(Q2W)(±1天)經由IV輸注投藥。此4週(28天)的時段將構成一個治療週期。mAb1將經大約30分鐘輸注。若出現輸注相關反應(IRR)，輸注持續時間可延長30分鐘或更長時間。若患者在任何週期內經歷IRR，則該週期及該患者所有後續週期期間的觀察期應延長至2小時。

自部分1a中的C2D1或部分1b中的C1D1開始，mAb3將以200 mg的劑量作為IV輸注每2週投與。當在部分1b與mAb1共同投與時，將首先投與mAb1。

部分 2 藥物mAb1及mAb3的投與如上文部分1所述。

對於部分2a，馬吉妥昔單抗每3週投與15 mg/kg，初始劑量是IV輸注投與120分鐘(2小時)，而後所有後續劑量最少持續30分鐘。馬吉妥昔單抗不應以靜脈推注或彈丸注射投與。投藥係經由含有無菌、無熱源、低蛋白結合聚醚碸(PES) 0.2微米在線或附加過濾器的IV管線進行。前12週之後，研究者可能決定按照Q4週的時程投與馬吉妥昔單抗。

對於部分2b，藉由靜脈輸注，伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗將在第1週期第1天(C1D1) (起始劑量)以9 mg/kg的劑量投與，接著自C1D8開始以每週(±2天)6 mg/kg的劑量投與(維持劑量)用於所有後續投與。若在給藥週期開始時(CxD1)量測到明顯的體重變化(±10%)，則應進行劑量調整。前12週後，研究者可能決定按Q2W時程投與伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗。

評估準則 標準反應準則將應用於疾病評定及反應評估(RECIST第1.1版及iRECIST第1版)。應按照研究時程中規定的時間間隔以及在疑似進展性疾病的情況下進行評定。在整個研究過程中應使用相同的疾病評估方法及相同的技術作為基線。反應將由研究者或合格的指定人員進行評定，並將在各評估點註明為CR、PR、SD、PD或不可評估(NE)。疾病評定將在基線、第2週期結束時及此後偶數週期結束時(大約每8週一次，除非由於給藥延遲而需要延遲)及疾病進展時進行。

根據RECIST第1.1版，應在首次記錄反應之日起至少4週內藉由重複成像評定確認反應。用於確認反應的掃描最早可在第一次記錄反應後4週或在下一次排定掃描(與上次掃描間隔8週)時進行，以臨床指示為凖。

根據RECIST第1.1版，研究者將使用iRECIST評定初始放射學進展後的腫瘤反應及進展；可以據此做出治療決定。

在決定是否繼續治療之前，研究者在重複成像評定腫瘤負荷時應考慮所有病變(目標及非目標)。患者將繼續治療(除非臨床上不穩定)，直到隨後(初步評定進展後至少4週)放射學確認該進展，因為免疫相關的假性進展係可能的。臨床不穩定的患者不需要進行重複成像以確認疾病進展。

AE將使用NCI CTCAE第5.0版進行分級。DLT被定義為AE，發生在28天的DLT觀察期內，被評定為與疾病進展、併發疾病或合併用藥或其他病因無關，被認為與IMP相關。

藥物動力學量測包括：個體PK參數，諸如AUC或Cmax，將使用群體PK建模方法得出；可以對個別PK參數與PD終點之間的功效或安全性關係進行探索性評定。

藥效學評定包括：周邊NKG2A受體佔用評定及免疫表型分析、周邊目標參與的基因表現標籤、可溶性HLA-E及潛在的其他可溶性因子，以及用於藥效學及預測性生物標誌物評定的腫瘤活體組織切片。

實例 11 ：在同源 MC38-HLAE 腫瘤模型中，在 hNKG2A/hCD94 KI 小鼠中， mAb1 與抗 PD1 組合的活體內功效此實例展示mAb 1與抗PD1 mAb3組合在植入鼠類MC38-HLAE大腸癌細胞的hNKG2A/hCD94 KI小鼠(Biocytogen, China)中的活體內功效。

材料及方法鼠類MC38-HLAE大腸癌細胞株被皮下植入至人類NKG2A/CD94雙嵌入小鼠模型(Biocytogen, China)上。治療以60 mm ³的腫瘤體積開始，且小鼠藉由腹膜內注射媒劑緩衝液、mAb1、抗PD1 mAb3或mAb 1及抗PD1 mAb3的組合(n=10/組)每週治療三次，共治療九次。所有mAb均以10 mg/kg給藥。每週三次藉由測徑規在兩個維度上量測腫瘤，且按照公式(寬度) ²×長度×0.5計算腫瘤體積(以mm ³為單位)。

應用雙因子ANOVA與邦弗朗尼氏多重比較檢定以比較治療組之間的各時間點處的腫瘤體積。

結果如圖11所示，與抗PD1 mAb3單一治療相比，mAb1及抗PD1 mAb3的組合治療誘導更多及更早的腫瘤根除。

實例 12 ：使用 MIP-1b 滴定曲妥珠單抗此實例描述向滴定曲妥珠單抗中添加mAb1對活體外原代NK細胞促炎細胞介素MIP-1β表現的影響。

材料及方法WT SKOV3細胞用HLA-B*0701肽脈衝隔夜。第二天，在存在10 ng/ml IL-2及抗NKG2A抗體的情況下，將此等細胞與自新鮮PBMC分離的NKG2A+ NK細胞以10:1的比率共培養。資料顯示與單個供體共培養的MIP-1β含量。類似地，將用HLA-E轉導以穩定表面表現HLA-E的N87、BxPC3、SKOV3、A375、A549及JIMT-1細胞與自新鮮PBMC分離的NKG2A+ NK細胞以10:1的比率在10 ng/ml IL-2及抗NKG2A及/或抗HER2抗體或對照抗體的存在下共培養。資料顯示與單個供體共培養的MIP-1β含量。培養48小時後，收集上清液並藉由ELISA (Invitrogen，88-7034-88)定量MIP-1β的濃度。

結果當與HLA-E+癌細胞共培養時，25 µg/ml的mAb1會誘導NK細胞分泌MIP-1β。向IgG1 LALA(同型對照)抗體中添加滴定的曲妥珠單抗誘導MIP-1β分泌的劑量依賴性誘導，並且當將滴定的曲妥珠單抗與mAb1組合時此種效果增加( 圖 12A)。對於用HLA-E轉導的所有六種細胞株，與對照抗體IgG1 LALA相比，當將曲妥珠單抗與mAb1組合時，即使在低濃度下，MIP-1β亦會出現曲妥珠單抗劑量依賴性增加(圖12B)。

實例 13 ：雙重 PD-1 及 NKG2A 阻斷對周邊血液淋巴球的組合作用 材料及方法藉由自周邊血液單核細胞中耗乏CD14+細胞，自三名健康供體中分離出周邊血液淋巴球(PBL)。將50,000個PBL接種在圓底96孔盤中，其中5,000個SKOV3細胞用過表現HLA-E及PD-L1的慢病毒載體轉導，並用1 µg/ml曲妥珠單抗或1 µg/ml曲妥珠單抗加1 µM唑來膦酸鹽活化。此外，PBL亦用mAb1 (10µg/ml)、帕博利珠單抗(10µg/ml)、mAb1 (10µg/ml)及帕博利珠單抗(10µg/ml)的組合或相應的同型對照IgG1-LALA (10µg/ml)、IgG4 (10µg/ml)或兩者的組合處理。培育3天後收集上清液，並在Meso QuickPlex SQ120盤讀取器(Mesoscale Discovery)上使用多細胞介素組U-Plex套組(K151AEL-4，Mesoscale Discovery)藉由電化學發光測定可溶性介質的濃度。

結果PBL在HER2陽性SKOV3細胞經工程化以過表現HLA-E及PD-L1的情況下藉由單獨的曲妥珠單抗活化，或藉由曲妥珠單抗及藉由添加唑來膦酸鹽在SKOV3細胞表面上調的磷酸抗原活化。藉由量測IFN-γ (一種具有多種抗腫瘤活性的細胞介素)、顆粒酶B (其介導直接細胞毒性)、及MIP-1β/CCL4 (一種促炎趨化介素)的分泌，個別地或組合地評定PD-1及NKG2A檢查點阻斷的作用。曲妥珠單抗活化，單獨或與mAb1或帕博利珠單抗單一藥劑組合，很少或沒有引起可溶性介質的分泌。然而，在供體1的情況下，曲妥珠單抗、mAb1及帕博利珠單抗的三聯體組合導致IFN-γ、顆粒酶B及MIP-1β的分泌顯著增加(圖13A)。當PBL被曲妥珠單抗及唑來膦酸鹽誘導的磷酸化抗原活化時，mAb1對NKG2A的單一阻斷通常導致可溶性介質分泌增加，而與相應的單一同型對照相比，單一PD-1阻斷沒有或幾乎沒有影響。此外，與mAb1單一治療相比，以及與IgG1-LALA及IgG4同型對照的組合相比，mAb1及帕博利珠單抗的組合導致所有供體的IFN-γ、顆粒酶B及MIP-1β分泌增加。此等結果顯示在曲妥珠單抗刺激的情況下雙重NKG2A/PD-1阻斷的組合效應。

實例 14 ： mAb1 組合療法的 1b/2 期臨床方案此實例描述一項開放標籤、非隨機、多臂、多中心、1b/2期試驗，研究mAb1與帕博利珠單抗組合在MSI-H/dMMR局部晚期不可切除或轉移性大腸直腸癌(mCRC)中以及mAb1、帕博利珠單抗及曲妥珠單抗的三聯體組合在HER2陽性局部晚期不可切除或轉移性胃食管交界部(GEJ)及胃腺癌(GA)中的安全性、耐受性及抗贅生活性。

各參與患者的最長研究持續時間：各位參與研究的患者將接受大約四個月的治療加上三個月的安全性隨訪。對於所有患者，治療期的最長持續時間不會超過2年。

研究設計 臨床研究的兩個臂 mAb1+ 帕博利珠單抗 ( 圖 14) 及 mAb1+ 帕博利珠單抗 + 曲妥珠單抗 ( 圖 15)中之各者描述如下。

第一個主要目標係評定mAb1及帕博利珠單抗組合在MSI-H/dMMR(錯配修復缺陷)大腸直腸癌(CRC)患者中的抗腫瘤活性及功效，以及mAb1、帕博利珠單抗及曲妥珠單抗的組合在HER2陽性胃食管交界部(GEJ)及胃腺癌(GA)患者中的初步功效，藉由使用實體腫瘤反應評估準則(RECIST)第1.1版按中央評定對總體反應率(ORR)進行評定。

第二個主要目標係評定mAb1及帕博利珠單抗的組合在MSI-H/dMMR CRC患者中的安全性及耐受性，以及S095029、帕博利珠單抗及曲妥珠單抗三聯體組合在HER2陽性胃食管交界部(GEJ)及胃腺癌(GA)患者中的安全性及耐受性。

第一個次要目標係表徵mAb1與帕博利珠單抗的組合在CRC患者中的藥物動力學(PK)概況，以及mAb1與帕博利珠單抗及曲妥珠單抗的組合在HER2陽性患者中的PK概況。

第二個次要目標係研究mAb1、帕博利珠單抗及曲妥珠單抗在胃食管癌及胃癌中以及mAb1及帕博利珠單抗在大腸直腸癌中的潛在PK/PD相互作用。

第三個次要目標係繼續評定PK/PD概況，以進一步表徵各種組合的推薦2期劑量(RP2D)。

第四個次要目標係藉由評定抗藥物抗體(ADA)形成的可能性來評估組合中各種抗體的免疫原性。

第五個次要目標係評估其他功效參數以評定各種組合的抗腫瘤活性。

方法本研究確定mAb1與帕博利珠單抗的組合在MSI-H/dMMR局部晚期不可切除或mCRC中以及mAb1、帕博利珠單抗及曲妥珠單抗三聯體組合在HER2陽性局部晚期不可切除胃食管癌及胃癌中的安全性、耐受性及抗贅生活性。

mAb1+ 帕博利珠單抗對於擴展2期群組，患者將在各21天週期的第1天每3週經由靜脈輸注以RP2D接受S095029治療，並在各21天週期的第1天每3週經由靜脈輸注接受200 mg帕博利珠單抗治療。

篩選準則患者為年齡≥18歲的男性或女性患者。醫療及治療準則包括： -患者必須經組織學或細胞學證實為局部晚期不可切除腺癌或mCRC； -根據機構指南或根據美國病理學家學院，患者在診斷時必須具有微衛星不穩定性高狀態(MSI-H)或DNA錯配修復缺陷(dMMR)； -患者必須在至少2條先前線時出現進展，包括批准的抗PD (L)-1藥劑，如帕博利珠單抗或納武單抗與伊匹單抗(ipilimumab)的組合，以及基於氟嘧啶與奧沙利鉑(oxaliplatin)或伊立替康(irinotecan)藥劑的標準照護化學療法方案； -可以包括具有BRAF (V600E)突變的患者，並且可以在第二線使用BRAF抑制劑康奈非尼(encorafenib)進行治療； -根據RECIST第1.1版患有可量測疾病的患者； -患者必須提供適當的檔案或新收集的腫瘤活體組織切片； -估計的預期壽命≥12週； -ECOG體能狀態0或1。

納入標準包括： -根據第一次IMP投與前7天內進行的最後一次評定，有足夠的血液學功能，定義為：ANC≥1.5×10 ⁹/L，血紅蛋白≥8 g/dL。若輸血，血小板計數≥75×10 ⁹/L，所有患者均有足夠的凝血功能； -根據最後一次評定，有足夠的腎功能，定義為：肌酐清除率≥30 mL/min； -足夠的肝功能，定義為：總血清膽紅素＜1.5×ULN (除非吉爾伯特病確診＜3×ULN)，AST及ALT≤3.0×ULN； -根據最後一次評定，在有或沒有增補的情況下，血清鉀、血清磷酸鹽、血清鎂在正常範圍內。

排除準則包括： -第一次IMP投與前4週內進行過大手術； -患有任何其他嚴重/活動性/不受控制的感染的患者； -活動性B型肝炎病毒感染； -HIV抗體攜帶者； -有器官移植史的患者； -有活動性血栓形成、或有深靜脈血栓形成或肺栓塞病史的患者； -患有活動性無法控制的出血的患者； -身體任何部位有未癒合傷口的患者； -過去接受過抗NKG2A mAb的患者； -患有已知的、未經治療的中樞神經系統(CNS)的患者； -使用全身免疫抑制療法進行治療； -先前的放射療法，若在第一次IMP投與之前不到4週完成的話； -接受免疫刺激劑時可能惡化的活動性自體免疫疾病； -納入前28天內投與活疫苗； -已知先前對研究產品或其調配物中的任何組分嚴重過敏； -帕博利珠單抗處方資訊中存在的任何禁忌症。

mAb1+ 帕博利珠單抗 + 曲妥珠單抗先導群組中的患者將在各21天週期的第1天每3週經由IV輸注以推薦的2期劑量(RP2D)用mAb1治療，在第1週期第1天經由IV輸注以8 mg/kg負荷劑量，接著每3週6 mg/kg用曲妥珠單抗治療，以及每3週經由IV輸注用帕博利珠單抗200 mg治療。對於擴展2期群組，患者將在各21天週期的第1天每3週經由IV輸注以RP2D用mAb1治療，在第1週期第1天經由IV輸注以8 mg/kg負荷劑量，接著每3週6 mg/kg用曲妥珠單抗治療，以及每3週經由IV輸注用帕博利珠單抗200 mg治療。

篩選準則患者為年齡≥18歲的男性或女性患者。醫療及治療準則包括： -患有局部晚期不可切除或轉移性胃食管癌及胃癌的患者； -患有經組織學證實不可切除的局部晚期或轉移性HER2+癌症的患者； -在先前兩線的治療中出現進展的患者，包括第一線氟嘧啶及基於鉑的組合，包括曲妥珠單抗加或不加帕博利珠單抗及第二線標準照護方案； -根據RECIST第1.1版患有可量測疾病的患者； -估計的預期壽命≥12週； -ECOG體能狀態0或1。

納入標準包括： -根據第一次試驗用藥(IMP)投與前7天內進行的最後一次評定，有足夠的血液學功能，定義為：中性粒細胞絕對計數(ANC)≥1.5×10 ⁹/L，血紅蛋白≥8 g/dL，血小板計數≥75×10 ⁹/L； -所有患者均有足夠的凝血功能； -根據第一次IMP投與前7天內進行的最後一次評定，有足夠的腎功能，定義為：肌酐清除率≥30 mL/min。 -根據第一次IMP投與前7天內進行的最後一次評定，有足夠的肝功能，定義為：總血清膽紅素≤1.5×正常上限(ULN)；天冬胺酸轉氨酶(AST)及丙胺酸轉氨酶(ALT)≤3×ULN。

排除準則包括： -根據心臟超音波檢查，左心室射出分率(LVEF)＜50%； -曲妥珠單抗或帕博利珠單抗中存在的任何禁忌症； -第一次IMP投與前4週內進行過大手術； -患有任何其他嚴重/活動性/不受控制的感染的患者； -活動性B型肝炎病毒感染； -HIV抗體攜帶者； -有器官移植史的患者； -有活動性血栓形成、或有深靜脈血栓形成或肺栓塞病史的患者； -患有活動性無法控制的出血的患者； -患有已知具有臨床意義的心血管疾病的患者； -胃腸道穿孔或腹腔內膿腫的病史； -肝硬化或慢性肝臟病況的病史； -肺纖維化或相關的不受控制的慢性肺部病況的病史； -身體任何部位有未癒合傷口的患者； -過去接受過抗NKG2A mAb的患者； -患有已知的、未經治療的中樞神經系統(CNS)的患者； -使用全身免疫抑制療法進行治療； -先前的放射療法，若在第一次IMP投與之前不到4週完成的話； -活動性自體免疫疾病。

評估準則 對於兩臂，將每9週(+/-7天)藉由醫學成像進行腫瘤評定，且在有反應的情況下，至少4週後需要確認。將每90天(+/-7天)對患者進行隨訪，以評定疾病進展之後的生存狀態。存活隨訪期將持續長達2年。表 4. 序列

抗體	SEQ	描述	序列
NKG2A
mAb1	1	H-CDR1	GFTFSDYY
2	H-CDR2	ISTSGSTI
3	H-CDR3	CARDHYYSRGVIGYW
4	L-CDR1	QGISSW
5	L-CDR2	AAS
6	L-CDR3	CQQANSFPYTF
7	VH	QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMRWIRQAPGKGLEWVSHISTSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDHYYSRGVIGYWGQGTLVTVSS
8	VL	DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
9	HC	QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMRWIRQAPGKGLEWVSHISTSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDHYYSRGVIGYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
10	LC	DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
mAb2	11	H-CDR1	GFTFSSYA
12	H-CDR2	ISNSGGTT
13	H-CDR3	CAKAHYYARGYFDYW
14	L-CDR1	QGISSW
15	L-CDR2	AAS
16	L-CDR3	CQQANSFPYTF
17	VH	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISNSGGTTYYADSVKGRFTISRDNSKDTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKAHYYARGYFDYWGQGTLVTVSS
18	VL	DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKSGKAPKLLIYAASSLQIGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
19	HC	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISNSGGTTYYADSVKGRFTISRDNSKDTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKAHYYARGYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
20	LC	DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKSGKAPKLLIYAASSLQIGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
PD-1
納武單抗	21	H-CDR1	NSGMH
22	H-CDR2	VIWYDGSKRYYADSVKG
23	H-CDR3	NDDY
24	L-CDR1	RASQSVSSYLA
25	L-CDR2	DASNRAT
26	L-CDR3	QQSSNWPRT
27	VH	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFS NSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSS
28	VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK
29	HC	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
30	LC	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
帕博利珠單抗	31	H-CDR1	NYYMY
32	H-CDR2	GINPSNGGTNFNEKFKN
33	H-CDR3	RDYRFDMGFDY
34	L-CDR1	RASKGVSTSGYSYLH
35	L-CDR2	LASYLES
36	L-CDR3	QHSRDLPLT
37	VH	QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSS
38	VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIK
39	HC	QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
40	LC	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
西米普利單抗	41	H-CDR1	GFTFSNFG
42	H-CDR2	ISGGGRDT
43	H-CDR3	VKWGNIYFDY
44	L-CDR1	LSINTF
45	L-CDR2	AAS
46	L-CDR3	QQSSNTPFT
47	VH	EVQLLESGGVLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFGMTWVRQAPGKGLEWVSGISGGGRDTYFADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLKGEDTAVYYCVKWGNIYFDYWGQGTLVTVSS
48	VL	DIQMTQSPSSLSASVGDSITITCRASLSINTFLNWYQQKPGKAPNLLIYAASSLHGGVPSRFSGSGSGTDFTLTIRTLQPEDFATYYCQQSSNTPFTFGPGTVVDFR
49	HC	EVQLLESGGVLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFGMTWVRQAPGKGLEWVSGISGGGRDTYFADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLKGEDTAVYYCVKWGNIYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
50	LC	DIQMTQSPSSLSASVGDSITITCRASLSINTFLNWYQQKPGKAPNLLIYAASSLHGGVPSRFSGSGSGTDFTLTIRTLQPEDFATYYCQQSSNTPFTFGPGTVVDFRRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
多塔利單抗	51	H-CDR1	GFTFSSYDMS
52	H-CDR2	TISGGGSYTY
53	H-CDR3	PYYAMDY
54	L-CDR1	KASQDVGTAVA
55	L-CDR2	WASTLHT
56	L-CDR3	QHYSSYPWT
57	VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEWVSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYAMDYWGQGTTVTVSS
58	VL	DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTKLEIK
59	HC	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEWVSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
60	LC	DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
mAb3	61	H-CDR1	GFTFTRYD
62	H-CDR2	IGDSNKMT
63	H-CDR3	CAKGSCIACWDEAGRIDAW
64	L-CDR1	GSYDGSSY
65	L-CDR2	NNN
66	L-CDR3	CGSYDRPETNSDYVGMF
67	VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTRYDMVWVRQAPGKGLEWVAGIGDSNKMTRYAPAVKGRATISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGSCIACWDEAGRIDAWGQGTLVTVSS
68	VL	SYELTQDPAVSVALGQTVRITCSGGGSYDGSSYYGWYQQKPGQAPVTVIYNNNNRPSDIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCGSYDRPETNSDYVGMFGSGTKVTVL
69	HC	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTRYDMVWVRQAPGKGLEWVAGIGDSNKMTRYAPAVKGRATISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGSCIACWDEAGRIDAWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
70	LC	SYELTQDPAVSVALGQTVRITCSGGGSYDGSSYYGWYQQKPGQAPVTVIYNNNNRPSDIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCGSYDRPETNSDYVGMFGSGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
瑞弗利單抗	71	H-CDR1	SYWMN
72	H-CDR2	VIHPSDSETWLDQKFKD
73	H-CDR3	EHYGTSPFAY
74	L-CDR1	RASESVDNYGMSFMN
75	L-CDR2	AASNQGS
76	L-CDR3	QQSKEVPYT
77	VH	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSYWMNWVRQAPGQGLEWIGVIHPSDSETWLDQKFKDRVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREHYGTSPFAYWGQGTLVTVSS
78	VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASESVDNYGMSFMNWFQQKPGQPPKLLIHAASNQGSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYFCQQSKEVPYTFGGGTKVEIK
79	HC	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSYWMNWVRQAPGQGLEWIGVIHPSDSETWLDQKFKDRVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREHYGTSPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
80	LC	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASESVDNYGMSFMNWFQQKPGQPPKLLIHAASNQGSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYFCQQSKEVPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
PD-L1
阿替利珠單抗	81	H-CDR1	GFTFSDSWIH
82	H-CDR2	AWISPYGGSTYYADSVKG
83	H-CDR3	RHWPGGFDY
84	L-CDR1	RASQDVSTAVA
85	L-CDR2	SASFLYS
86	L-CDR3	QQYLYHPAT
87	VH	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS
88	VL	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIK
89	HC	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
90	LC	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
阿維魯單抗	91	H-CDR1	SYIMM
92	H-CDR2	SIYPSGGITFYADTVKG
93	H-CDR3	IKLGTVTTVDY
94	L-CDR1	SCTGTSSDVGGYNYVS
95	L-CDR2	DVSNRPS
96	L-CDR3	SSYTSSSTRV
97	VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS
98	VL	QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL
99	HC	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
100	LC	QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
度伐利尤單抗	101	H-CDR1	GFTFSRYWMS
102	H-CDR2	NIKQDGSEKYYVDSVKG
103	H-CDR3	EGGWFGELAFDY
104	L-CDR1	RASQRVSSSYLA
105	L-CDR2	DASSRAT
106	L-CDR3	QQYGSLPWT
107	VH	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSS
108	VL	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIK
109	HC	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
110	LC	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
EGFR
西妥昔單抗	111	H-CDR1	NYGVH
112	H-CDR2	VIWSGGNTDYNTPFTS
113	H-CDR3	ALTYYDYEFAY
114	L-CDR1	RASQSIGTNIH
115	L-CDR2	YASESIS
116	L-CDR3	QQNNNWPTT
117	VH	QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSA
118	VL	DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELK
119	HC	QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
120	LC	DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
帕尼單抗	121	H-CDR1	SGDYYWTW
122	H-CDR2	HIYYSGNTNYNPSLKSR
123	H-CDR3	DRVTGAFDI
124	L-CDR1	ASQDISNYLN
125	L-CDR2	DASNLET
126	L-CDR3	QHFDHLPLA
127	VH	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSVSSGDYYWTWIRQSPGKGLEWIGHIYYSGNTNYNPSLKSRLTISIDTSKTQFSLKLSSVTAADTAIYYCVRDRVTGAFDIWGQGTMVTVSS
128	VL	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYFCQHFDHLPLAFGGGTKVEIK
129	HC	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSVSSGDYYWTWIRQSPGKGLEWIGHIYYSGNTNYNPSLKSRLTISIDTSKTQFSLKLSSVTAADTAIYYCVRDRVTGAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
130	LC	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYFCQHFDHLPLAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
伏妥昔單抗	131	H-CDR1	GYTFTSYW
132	H-CDR2	IYPGSRST
133	H-CDR3	TRNGDYYVSSGDAMDY
134	L-CDR1	QDIGNY
135	L-CDR2	YTS
136	L-CDR3	QHYNTVPPT
137	VH	EVQLQQPGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGNIYPGSRSTNYDEKFKSKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTRNGDYYVSSGDAMDYWGQGTSVTVSS
138	VL	DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRTSQDIGNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFSLTINNVEQEDVATYFCQHYNTVPPTFGGGTKLEIK
139	HC	EVQLQQPGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGNIYPGSRSTNYDEKFKSKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTRNGDYYVSSGDAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
140	LC	DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRTSQDIGNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFSLTINNVEQEDVATYFCQHYNTVPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
莫多妥昔單抗	141	H-CDR1	GYTFTSHW
142	H-CDR2	INPSSGRN
143	H-CDR3	VRYYGYDEAMDY
144	L-CDR1	KSLLHSNGITY
145	L-CDR2	QMS
146	L-CDR3	AQNLELPYT
147	VH	QVQLQQPGAELVEPGGSVKLSCKASGYTFTSHWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSSGRNNYNEKFKSKATLTVDKSSSTAYMQFSSLTSEDSAVYYCVRYYGYDEAMDYWGQGTSVTVSS
148	VL	DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSSSGSGTDFTLRISRVEAEDVGVYYCAQNLELPYTFGGGTKLEIK
149	HC	QVQLQQPGAELVEPGGSVKLSCKASGYTFTSHWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSSGRNNYNEKFKSKATLTVDKSSSTAYMQFSSLTSEDSAVYYCVRYYGYDEAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
150	LC	DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSSSGSGTDFTLRISRVEAEDVGVYYCAQNLELPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
HER2
曲妥珠單抗	151	H-CDR1	GFNIKDTYI
152	H-CDR2	YPTN
153	H-CDR3	GGDGFYAMD
154	L-CDR1	QDVNTAV
155	L-CDR2	AS
156	L-CDR3	HYTTPP
157	VH	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSS
158	VL	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK
159	HC	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
160	LC	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
馬吉妥昔單抗	161	H-CDR1	DTYIH
162	H-CDR2	RIYPTNGYTRYDPKFQD
163	H-CDR3	WGGDGFYAMDY
164	L-CDR1	KASQDVNTAVA
165	L-CDR2	SASFRYT
166	L-CDR3	QQHYTTPPT
167	VH	QVQLQQSGPELVKPGASLKLSCTASGFNIK DTYIHWVKQRPEQGLEWIG RIYPTNGYTRYDPKFQDKATITADTSSNTAYLQVSRLTSEDTAVYYCSR WGGDGFYAMDYWGQGASVTVSS
168	VL	DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVNTAVAWYQQKPGHSPKLLIYSASFRYTGVPDRFTGSRSGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYTTPPTFGGGTKVEIK
169	HC	QVQLQQSGPELVKPGASLKLSCTASGFNIKDTYIHWVKQRPEQGLEWIGRIYPTNGYTRYDPKFQDKATITADTSSNTAYLQVSRLTSEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGASVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELVGGPSVFLLPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPPEEQYNSTLRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPLVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
170	LC	DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVNTAVAWYQQKPGHSPKLLIYSASFRYTGVPDRFTGSRSGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYTTPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
人類NKG2A UniProt P26715	171	MDNQGVIYSDLNLPPNPKRQQRKPKGNKNSILATEQEITYAELNLQKASQDFQGNDKTYHCKDLPSAPEKLIVGILGIICLILMASVVTIVVIPSTLIQRHNNSSLNTRTQKARHCGHCPEEWITYSNSCYYIGKERRTWEESLLACTSKNSSLLSIDNEEEMKFLSIISPSSWIGVFRNSSHHPWVTMNGLAFKHEIKDSDNAELNCAVLQVNRLKSAQCGSSIIYHCKHKL
人類PD-1 UniProt Q15116	172	MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL
人類PD-L1 UniProt Q9NZQ7	173	MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET
人類EGFR UniProt P00533	174	MRPSGTAGAALLALLAALCPASRALEEKKVCQGTSNKLTQLGTFEDHFLSLQRMFNNCEVVLGNLEITYVQRNYDLSFLKTIQEVAGYVLIALNTVERIPLENLQIIRGNMYYENSYALAVLSNYDANKTGLKELPMRNLQEILHGAVRFSNNPALCNVESIQWRDIVSSDFLSNMSMDFQNHLGSCQKCDPSCPNGSCWGAGEENCQKLTKIICAQQCSGRCRGKSPSDCCHNQCAAGCTGPRESDCLVCRKFRDEATCKDTCPPLMLYNPTTYQMDVNPEGKYSFGATCVKKCPRNYVVTDHGSCVRACGADSYEMEEDGVRKCKKCEGPCRKVCNGIGIGEFKDSLSINATNIKHFKNCTSISGDLHILPVAFRGDSFTHTPPLDPQELDILKTVKEITGFLLIQAWPENRTDLHAFENLEIIRGRTKQHGQFSLAVVSLNITSLGLRSLKEISDGDVIISGNKNLCYANTINWKKLFGTSGQKTKIISNRGENSCKATGQVCHALCSPEGCWGPEPRDCVSCRNVSRGRECVDKCNLLEGEPREFVENSECIQCHPECLPQAMNITCTGRGPDNCIQCAHYIDGPHCVKTCPAGVMGENNTLVWKYADAGHVCHLCHPNCTYGCTGPGLEGCPTNGPKIPSIATGMVGALLLLLVVALGIGLFMRRRHIVRKRTLRRLLQERELVEPLTPSGEAPNQALLRILKETEFKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLITQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAARNVLVKTPQHVKITDFGLAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQGDERMHLPSPTDSNFYRALMDEEDMDDVVDADEYLIPQQGFFSSPSTSRTPLLSSLSATSNNSTVACIDRNGLQSCPIKEDSFLQRYSSDPTGALTEDSIDDTFLPVPEYINQSVPKRPAGSVQNPVYHNQPLNPAPSRDPHYQDPHSTAVGNPEYLNTVQPTCVNSTFDSPAHWAQKGSHQISLDNPDYQQDFFPKEAKPNGIFKGSTAENAEYLRVAPQSSEFIGA
人類HER2 UniProt P04626	175	MELAALCRWGLLLALLPPGAASTQVCTGTDMKLRLPASPETHLDMLRHLYQGCQVVQGNLELTYLPTNASLSFLQDIQEVQGYVLIAHNQVRQVPLQRLRIVRGTQLFEDNYALAVLDNGDPLNNTTPVTGASPGGLRELQLRSLTEILKGGVLIQRNPQLCYQDTILWKDIFHKNNQLALTLIDTNRSRACHPCSPMCKGSRCWGESSEDCQSLTRTVCAGGCARCKGPLPTDCCHEQCAAGCTGPKHSDCLACLHFNHSGICELHCPALVTYNTDTFESMPNPEGRYTFGASCVTACPYNYLSTDVGSCTLVCPLHNQEVTAEDGTQRCEKCSKPCARVCYGLGMEHLREVRAVTSANIQEFAGCKKIFGSLAFLPESFDGDPASNTAPLQPEQLQVFETLEEITGYLYISAWPDSLPDLSVFQNLQVIRGRILHNGAYSLTLQGLGISWLGLRSLRELGSGLALIHHNTHLCFVHTVPWDQLFRNPHQALLHTANRPEDECVGEGLACHQLCARGHCWGPGPTQCVNCSQFLRGQECVEECRVLQGLPREYVNARHCLPCHPECQPQNGSVTCFGPEADQCVACAHYKDPPFCVARCPSGVKPDLSYMPIWKFPDEEGACQPCPINCTHSCVDLDDKGCPAEQRASPLTSIISAVVGILLVVVLGVVFGILIKRRQQKIRKYTMRRLLQETELVEPLTPSGAMPNQAQMRILKETELRKVKVLGSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVLRENTSPKANKEILDEAYVMAGVGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGCLLDHVRENRGRLGSQDLLNWCMQIAKGMSYLEDVRLVHRDLAARNVLVKSPNHVKITDFGLARLLDIDETEYHADGGKVPIKWMALESILRRRFTHQSDVWSYGVTVWELMTFGAKPYDGIPAREIPDLLEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDSECRPRFRELVSEFSRMARDPQRFVVIQNEDLGPASPLDSTFYRSLLEDDDMGDLVDAEEYLVPQQGFFCPDPAPGAGGMVHHRHRSSSTRSGGGDLTLGLEPSEEEAPRSPLAPSEGAGSDVFDGDLGMGAAKGLQSLPTHDPSPLQRYSEDPTVPLPSETDGYVAPLTCSPQPEYVNQPDVRPQPPSPREGPLPAARPAGATLERPKTLSPGKNGVVKDVFAFGGAVENPEYLTPQGGAAPQPHPPPAFSPAFDNLYYWDQDPPERGAPPSTFKGTPTAENPEYLGLDVPV
(Gly4-Ser)3連接子序列	176	GGGGSGGGGSGGGGS

圖 1係一對圖，顯示六種不同腫瘤細胞株表面的內源性HLA-E表現(圖A)及mAb1對NK介導之此六種腫瘤細胞株殺傷的影響(圖B)。圖 2係一對圖，顯示與莫納利珠單抗(monalizumab)類似物(圖A)及BMS抗NKG2A mAb的類似物(圖B)相比，活體外mAb1的γδT細胞介導的腫瘤細胞殺傷。描述一位代表性供體；使用n=3個供體驗證結果。資料呈現為平均值±SEM。圖 3係一組圖，顯示藉由單獨或與mAb1、莫納珠單抗類似物或同型對照以劑量依賴性方式滴定的西妥昔單抗對FaDu細胞(HLA-E+/EGFR+)的特異性溶解百分比。圖 4A係一對圖，顯示在兩個人類供體(D1及D2)中與抗EGFR抗體西妥昔單抗組合的mAb1誘導的NK細胞介導的殺傷A431腫瘤細胞的增強。資料呈現為平均值±SEM。圖 4B係一對圖，顯示在兩個人類供體(D1及D2)中與抗EGFR抗體組合伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗(「Futux/Modo」)組合的mAb1誘導的NK細胞介導的殺傷A431腫瘤細胞的增強。資料呈現為平均值±SEM。圖 5係一對圖，顯示由mAb1單獨或與抗EGFR抗體西妥昔單抗(「cetux」)組合(圖A)或抗EGFR抗體組合伏妥昔單抗/莫多妥昔單抗(「futux/modo」) (圖B)影響的NK細胞活化(以藉由CD137表現所評定)。各資料點代表一個供體。圖 6係顯示在A431細胞、IL-2及所示抗體或抗體組合存在下活體外原代NK細胞分泌IFNγ的圖。各資料點代表一個供體。圖 7係一對圖，顯示在兩個人類供體(D1及D2)中與抗PD-L1抗體阿維魯單抗組合的mAb1誘導的NK細胞介導的殺傷A431或MDA-MB-231腫瘤細胞的增強。資料呈現為平均值±SEM。圖 8係一對圖，顯示mAb1與阿維魯單抗(「Ave」)組合對誘導NK細胞活化(CD137) (圖A)及IFNγ分泌(圖B)的影響。圖 9A係顯示皮下植入MDA-MB-231人類乳房腫瘤細胞的CD34+人類化小鼠中腫瘤生長的圖。灰色區域表示治療期。資料呈現為平均值±SEM。*p＜0.05。圖 9B係一組圖，顯示MDA-MB-231腫瘤浸潤淋巴球的流動式細胞測量術分析。對於用所示抗體或抗體組合治療的腫瘤，與媒劑相比，顯示人類CD45+及CD3+細胞的百分比以及CD8/CD4T細胞的比率。數字呈現為活細胞(CD45+)、人類CD45+細胞(CD3+)或比率(CD4及CD8)的百分比。圖 10係顯示mAb1單藥療法及組合療法之臨床研究的設計之圖。圖 11顯示皮下植入MC38-HLAE鼠類腫瘤細胞的hNKG2A/hCD94 KI小鼠的腫瘤根除百分比。以總共九個劑量每週三次治療小鼠。每週量測腫瘤體積三次。灰色區域表示治療期。資料呈現為平均值±SEM。圖 12顯示曲妥珠單抗及mAb1誘導NK細胞分泌MIP-1β。在10 ng/mL IL-2存在的情況下，將來自健康個體的人類原代NKG2A+NK細胞與HLA-E轉導的N87、BxPC3、SKOV3、A375、A549及JIMT-1目標細胞共培養48小時。藉由ELISA定量共培養上清液中MIP-1β的分泌。圖 13係一組圖，顯示雙重PD-1及NKG2A阻斷對分離自3位健康供體(A、B及C)的周邊血液淋巴球(PBL)的組合作用。PBL與過表現HLA-E及PD-L1的HER2陽性SKOV3細胞共培養，並用曲妥珠單抗或曲妥珠單抗加唑來膦酸鹽(zoledronate)活化。圖 14為mAb1+帕博利珠單抗治療大腸直腸癌之臨床研究的設計。圖 15為mAb1+帕博利珠單抗+曲妥珠單抗治療胃癌之臨床研究的設計。

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Claims

一種增強有需要人類患者之免疫力的方法，其包含向該患者投與 a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其與包含分別為SEQ ID NO: 9及10或分別為SEQ ID NO: 19及20之重鏈及輕鏈胺基酸序列的抗體競爭或交叉競爭結合至人類NKG2A，或與包含分別為SEQ ID NO: 9及10或分別為SEQ ID NO: 19及20之重鏈及輕鏈胺基酸序列的抗體結合至人類NKG2A的相同抗原決定基；及視情況 b)抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分；及視情況 c)抗EGFR抗體組分，其包含一或兩種抗EGFR抗體或其抗原結合部分、或抗HER2抗體。
如請求項1之方法，其中該方法包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，及抗PD-1抗體或其抗原結合部分； b)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，及抗PD-L1抗體或其抗原結合部分； c)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分、抗PD-1抗體或其抗原結合部分、及抗EGFR組分； d)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分、抗PD-1抗體或其抗原結合部分、及抗HER2抗體或其抗原結合部分； e)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分、抗PD-L1抗體或其抗原結合部分、及抗EGFR組分；或 f)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分、抗PD-L1抗體或其抗原結合部分、及抗HER2抗體或其抗原結合部分。
如請求項1或2之方法，其中該抗NKG2A抗體之重鏈互補決定區(H-CDR) 1至3及輕鏈互補決定區(L-CDR) 1至3包含以下胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 1至6；或 b)分別為SEQ ID NO: 11至16。
如請求項3之方法，其中該抗NKG2A抗體之重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)包含以下胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 7及8；或 b)分別為SEQ ID NO: 17及18。
如請求項4之方法，其中該抗NKG2A抗體之重鏈(HC)及輕鏈(LC)包含以下胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 9及10；或 b)分別為SEQ ID NO: 19及20。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體之重鏈互補決定區(H-CDR) 1至3及輕鏈互補決定區(L-CDR) 1至3包含以下胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 21至26； b)分別為SEQ ID NO: 31至36； c)分別為SEQ ID NO: 41至46； d)分別為SEQ ID NO: 51至56； e)分別為SEQ ID NO: 615至66；或 f)分別為SEQ ID NO: 71至76。
如請求項6之方法，其中該抗PD-1抗體之重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)包含以下胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 27及28； b)分別為SEQ ID NO: 37及38； c)分別為SEQ ID NO: 47及48； d)分別為SEQ ID NO: 57及58； e)分別為SEQ ID NO: 67及68；或 f)分別為SEQ ID NO: 77及78。
如請求項7之方法，其中該抗PD-1抗體之重鏈(HC)及輕鏈(LC)包含以下胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 29及30； b)分別為SEQ ID NO: 39及40； c)分別為SEQ ID NO: 49及50； d)分別為SEQ ID NO: 59及60； e)分別為SEQ ID NO: 69及70；或 f)分別為SEQ ID NO: 79及80。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體係納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、多塔利單抗(dostarlimab)、或瑞弗利單抗(retifanlimab)。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體之重鏈互補決定區(H-CDR) 1至3及輕鏈互補決定區(L-CDR) 1至3包含以下胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 81至86； b)分別為SEQ ID NO: 91至96；或 c)分別為SEQ ID NO: 101至106。
如請求項10之方法，其中該抗PD-L1抗體之重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)包含以下胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 87及88； b)分別為SEQ ID NO: 97及98；或 c)分別為SEQ ID NO: 107及108。
如請求項11之方法，其中該抗PD-L1抗體之重鏈(HC)及輕鏈(LC)包含以下胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 89及90； b)分別為SEQ ID NO: 99及100；或 c)分別為SEQ ID NO: 109及110。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體係阿替利珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、或度伐利尤單抗(durvalumab)。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該抗EGFR組分包含具有包含以下胺基酸序列之重鏈互補決定區(H-CDR) 1至3及輕鏈互補決定區(L-CDR) 1至3的抗EGFR抗體或其抗原結合部分： a)分別為SEQ ID NO: 111至116； b)分別為SEQ ID NO: 121至126； c)分別為SEQ ID NO: 131至136；或 d)分別為SEQ ID NO: 141至146。
如請求項14之方法，其中該抗EGFR組分包含具有包含以下胺基酸序列之重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)的抗EGFR抗體或其抗原結合部分： a)分別為SEQ ID NO: 117及118； b)分別為SEQ ID NO: 127及128； c)分別為SEQ ID NO: 137及138；或 d)分別為SEQ ID NO: 147及148。
如請求項15之方法，其中該抗EGFR組分包含具有包含以下胺基酸序列之重鏈(HC)及輕鏈(LC)的抗EGFR抗體： a)分別為SEQ ID NO: 119及120； b)分別為SEQ ID NO: 129及130； c)分別為SEQ ID NO: 139及140；或 d)分別為SEQ ID NO: 149及150。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該抗EGFR組分包含具有包含分別為SEQ ID NO: 131至136之胺基酸序列之重鏈互補決定區(H-CDR) 1至3及輕鏈互補決定區(L-CDR) 1至3的抗EGFR抗體或其抗原結合部分，及具有包含分別為SEQ ID NO: 141至146之胺基酸序列之H-CDR1至3及L-CDR1至3的抗EGFR抗體或其抗原結合部分。
如請求項17之方法，其中該抗EGFR組分包含具有包含分別為SEQ ID NO: 137及138之胺基酸序列之重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)的抗EGFR抗體或其抗原結合部分，及具有包含分別為SEQ ID NO: 147及148之胺基酸序列之VH及VL的抗EGFR抗體或其抗原結合部分。
如請求項18之方法，其中該抗EGFR組分包含具有包含分別為SEQ ID NO: 139及140之胺基酸序列之重鏈(HC)及輕鏈(LC)的抗EGFR抗體，及具有包含分別為SEQ ID NO: 149及150之胺基酸序列之HC及LC的抗EGFR抗體。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該抗EGFR組分係西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、伏妥昔單抗(futuximab)、莫多妥昔單抗(modotuximab)、或伏妥昔單抗+莫多妥昔單抗。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該抗HER2抗體之重鏈互補決定區(H-CDR) 1至3及輕鏈互補決定區(L-CDR) 1至3包含以下胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 151至156；或 b)分別為SEQ ID NO: 161至166。
如請求項21之方法，其中該抗HER2抗體之重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)包含以下胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 157及158；或 b)分別為SEQ ID NO: 167及168。
如請求項22之方法，其中該抗HER2抗體之重鏈(HC)及輕鏈(LC)包含以下胺基酸序列： a)分別為SEQ ID NO: 159及160；或 b)分別為SEQ ID NO: 169及170。
如請求項21至23中任一項之方法，其中該抗HER2抗體或抗原結合部分與DXd或DM1共軛結合。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該抗HER2抗體係曲妥珠單抗(trastuzumab)、馬吉妥昔單抗(margetuximab)、德喜曲妥珠單抗(trastuzumab dexrutecan)、或恩美曲妥珠單抗(trastuzumab emtansine)。
如請求項1之方法，其包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1至6之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列；及抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 31至36之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列； b)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；及抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 37及38之VH及VL胺基酸序列；或 c)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；及抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 39及40之HC及LC胺基酸序列。
如請求項1之方法，其包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1至6之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 61至66之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列；及抗EGFR組分，其包含：包含分別為SEQ ID NO: 131至136之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列的抗EGFR抗體或其抗原結合部分，及包含分別為SEQ ID NO: 141至146之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列的抗EGFR抗體或其抗原結合部分； b)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 67及68之VH及VL胺基酸序列；及抗EGFR組分，其包含：包含分別為SEQ ID NO: 137及138之VH及VL胺基酸序列的抗EGFR抗體或其抗原結合部分，及包含分別為SEQ ID NO: 147及148之VH及VL胺基酸序列的抗EGFR抗體或其抗原結合部分；或 c)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 69及70之HC及LC胺基酸序列；及抗EGFR組分，其包含：包含分別為SEQ ID NO: 139及140之HC及LC胺基酸序列的抗EGFR抗體，及包含分別為SEQ ID NO: 149及150之HC及LC胺基酸序列的抗EGFR抗體。
如請求項1之方法，其包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1至6之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 61至66之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 161至166之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列； b)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 67及68之VH及VL胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 167及168之VH及VL胺基酸序列；或 c)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 69及70之HC及LC胺基酸序列；及抗HER2抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 169及170之HC及LC胺基酸序列。
如請求項1之方法，其包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1至6之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 71至76之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 161至166之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列； b)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 77及78之VH及VL胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 167及168之VH及VL胺基酸序列；或 c)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 79及80之HC及LC胺基酸序列；及抗HER2抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 169及170之HC及LC胺基酸序列。
如請求項1之方法，其包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1至6之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 31至36之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 151至156之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列； b)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 37及38之VH及VL胺基酸序列；及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 157及158之VH及VL胺基酸序列；或 c)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 39及40之HC及LC胺基酸序列；及抗HER2抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 159及160之HC及LC胺基酸序列。
如請求項1之方法，其包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1至6之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 31至36之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列；及抗EGFR組分，其包含：包含分別為SEQ ID NO: 131至136之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列的抗EGFR抗體或其抗原結合部分，及包含分別為SEQ ID NO: 141至146之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列的抗EGFR抗體或其抗原結合部分； b)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 37及38之VH及VL胺基酸序列；及抗EGFR組分，其包含：包含分別為SEQ ID NO: 137及138之VH及VL胺基酸序列的抗EGFR抗體或其抗原結合部分，及包含分別為SEQ ID NO: 147及148之VH及VL胺基酸序列的抗EGFR抗體或其抗原結合部分；或 c)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 39及40之HC及LC胺基酸序列；及抗EGFR組分，其包含：包含分別為SEQ ID NO: 139及140之HC及LC胺基酸序列的抗EGFR抗體，及包含分別為SEQ ID NO: 149及150之HC及LC胺基酸序列的抗EGFR抗體。
如請求項1之方法，其包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 1至6之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 31至36之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列；及抗EGFR抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 111至116之H-CDR 1至3及L-CDR 1至3胺基酸序列； b)抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 7及8之VH及VL胺基酸序列；抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 37及38之VH及VL胺基酸序列；及抗EGFR抗體或其抗原結合部分，其包含分別為SEQ ID NO: 117及118之VH及VL胺基酸序列；或 c)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 39及40之HC及LC胺基酸序列；及抗EGFR抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 119及120之HC及LC胺基酸序列。
如請求項1至32中任一項之方法，其中該等抗體或抗原結合部分同時投與該患者。
如請求項1至32中任一項之方法，其中該等抗體或抗原結合部分依序投與該患者。
如請求項1至34中任一項之方法，其中該患者患有癌症。
如請求項35之方法，其中該癌症係血液惡性腫瘤。
如請求項35之方法，其中該癌症係實體腫瘤。
如請求項37之方法，其中該癌症係大腸直腸癌、胃癌或胃食道癌。
如請求項1至38中任一項之方法，其中該抗NKG2A抗體或其抗原結合部分係以8、20、100、300、750、或1500 mg之劑量投與，視情況其中該抗體或部分係每兩週或三週投與。
如請求項1至39中任一項之方法，其中該抗PD-1或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分係以200 mg之劑量投與，視情況其中該抗體或部分係每兩週或三週投與。
如請求項1至40中任一項之方法，其中該抗NKG2A抗體或其抗原結合部分係以21天週期或28天週期投與。
如請求項1至41中任一項之方法，其中該抗PD-1或抗PD-L1抗體或其抗原結合部分伴隨該抗NKG2A抗體投與，或在該抗NKG2A抗體一個週期之後投與。
如請求項1至42中任一項之方法，其中該抗EGFR組分係投與6 mg/kg、9 mg/kg之劑量、或9 mg/kg之負荷劑量繼而6 mg/kg，視情況其中該組分係每週或每兩週投與。
如請求項1至42中任一項之方法，其中該抗HER2抗體或其抗原結合部分係以15 mg/kg之劑量投與，視情況其中該抗體或部分係每三週或每四週投與。
如請求項1至44中任一項之方法，其中該等抗體或抗原結合部分經調配以用於靜脈內輸注。
一種治療患者之晚期惡性實體腫瘤之方法，其包含向該患者投與包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列的抗NKG2A抗體，其中該抗體係每兩週藉由IV輸注以8、20、100、300、750、或1500 mg的劑量投與。
一種治療患者之晚期惡性實體腫瘤之方法，其包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列；及 b)抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 39及40之HC及LC胺基酸序列，其中該抗NKG2A抗體係每三週藉由IV輸注以20、100、300、750、或1500 mg之劑量投與，及其中在完成21天週期之抗NKG2A抗體投與之後，該抗PD-1抗體係每三週藉由IV輸注以200 mg之劑量投與。
一種治療患者之轉移性HER2 ⁺胃癌之方法，其包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列； b)抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 39及40之HC及LC胺基酸序列；及 c)抗HER2抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 159及160之HC及LC胺基酸序列，視情況其中該癌症係局部晚期的及/或不可切除的，及視情況其中該患者經第一線標準照護治療無效。
如請求項48之方法，其中該抗NKG2A抗體係每兩週以20、100、300、750或1500 mg之劑量投與，在完成21天週期之抗NKG2A抗體投與之後，該抗PD-1抗體係每三週以200 mg之劑量投與，及該抗HER2抗體係每三或四週以15 mg/kg投與，其中該等抗體係經由IV輸注投與。
一種治療患者之轉移性大腸直腸癌之方法，其包含向該患者投與： a)抗NKG2A抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 9及10之HC及LC胺基酸序列； b)抗PD-1抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 69及70之HC及LC胺基酸序列；及 c)抗EGFR組分，其包含：包含分別為SEQ ID NO: 139及140之HC及LC胺基酸序列的抗EGFR抗體，及包含分別為SEQ ID NO: 149及150之HC及LC胺基酸序列的抗EGFR抗體，視情況其中該患者具有較低的微衛星不穩定性狀態，及視情況其中該患者(i)在任何以下密碼子中沒有RAS突變：外顯子2中之密碼子12及13、外顯子3中之密碼子59及61、及外顯子4中之密碼子117及146；及/或(ii)沒有BRAF V600E突變。
如請求項50之方法，其中該抗NKG2A抗體係每兩週以20、100、300、750或1500 mg之劑量投與，在完成28天週期之抗NKG2A抗體投與之後，該抗PD-1抗體係每兩週以200 mg之劑量投與，及該抗EGFR組分係以9 mg/kg之負荷劑量繼而6 mg/kg之劑量每一或兩週投與，其中該等抗體係經由IV輸注投與。
如請求項1至51中任一項之方法，其進一步包含向該患者投與放射療法、或化學治療劑、抗贅生劑及抗血管生成劑中之至少一種。
如請求項35至52中任一項之方法，其中該治療引起以下一或多者： a)改善的客觀反應率； b)改善的臨床效益率； c)改善的反應持續時間； d)延長的無進展存活期；及 e)延長的整體存活期。
一種多特異性抗體，其特異性結合至： a)人類NKG2A及人類PD-1； b)人類NKG2A及人類PD-L1； c)人類NKG2A、人類PD-1、及人類EGFR； d)人類NKG2A、人類PD-1、及人類HER2； e)人類NKG2A、人類PD-L1、及人類EGFR；或 f)人類NKG2A、人類PD-L1、及人類HER2。
如請求項54之多特異性抗體，其包含： a)如請求項1至5中任一項所定義的抗NKG2A抗體之抗原結合域及如請求項6至9中任一項所定義的抗PD-1抗體之抗原結合域； b)如請求項1至5中任一項所定義的抗NKG2A抗體之抗原結合域及如請求項10至13中任一項所定義的抗PD-L1抗體之抗原結合域； c)如請求項1至5中任一項所定義的抗NKG2A抗體之抗原結合域、如請求項6至9中任一項所定義的抗PD-1抗體之抗原結合域、及如請求項14至17中任一項所定義的一或兩種抗EGFR抗體之抗原結合部分； d)如請求項1至5中任一項所定義的抗NKG2A抗體之抗原結合域、如請求項6至9中任一項所定義的抗PD-1抗體之抗原結合域、及如請求項21至25中任一項所定義的抗HER2抗體之抗原結合部分； e)如請求項1至5中任一項所定義的抗NKG2A抗體之抗原結合域、如請求項10至13中任一項所定義的抗PD-L1抗體之抗原結合域、及如請求項14至17中任一項所定義的一或兩種抗EGFR抗體之抗原結合部分；或 f)如請求項1至5中任一項所定義的抗NKG2A抗體之抗原結合域、如請求項10至13中任一項所定義的抗PD-L1抗體之抗原結合域、及如請求項21至25中任一項所定義的抗HER2抗體之抗原結合部分。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項所定義的抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，且進一步包含： a)抗PD-1抗體或其抗原結合部分； b)抗PD-L1抗體或其抗原結合部分； c)抗PD-1抗體或其抗原結合部分及抗EGFR組分； d)抗PD-1抗體或其抗原結合部分及抗HER2抗體或其抗原結合部分； e)抗PD-L1抗體或其抗原結合部分及抗EGFR組分；或 f)抗PD-L1抗體或其抗原結合部分及抗HER2抗體或其抗原結合部分；及醫藥學上可接受之賦形劑。
如請求項56之醫藥組合物，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合部分係如請求項6至9中任一項所定義。
如請求項56之醫藥組合物，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合部分係如請求項10至13中任一項所定義。
如請求項56至58中任一項之醫藥組合物，其中該抗EGFR組分係如請求項14至20中任一項所定義。
如請求項56至58中任一項之醫藥組合物，其中該抗HER2抗體或其抗原結合部分係如請求項21至25中任一項所定義。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至53中任一項之方法的抗體。
如請求項56至61中任一項之醫藥組合物，其用於如請求項1至53中任一項之方法中來治療人類患者。
一種與以下各者組合之如請求項1至5中任一項所定義的抗NKG2A抗體或其抗原結合部分，以用於增強有需要人類患者之免疫力： a)抗PD-1抗體或其抗原結合部分； b)抗PD-L1抗體或其抗原結合部分； c)抗PD-1抗體或其抗原結合部分及抗EGFR組分； d)抗PD-1抗體或其抗原結合部分及抗HER2抗體或其抗原結合部分； e)抗PD-L1抗體或其抗原結合部分及抗EGFR組分；或 f)抗PD-L1抗體或其抗原結合部分及抗HER2抗體或其抗原結合部分。
如請求項63供使用之抗NKG2A抗體或抗原結合部分，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合部分係如請求項6至9中任一項所定義。
如請求項63供使用之抗NKG2A抗體或抗原結合部分，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合部分係如請求項10至13中任一項所定義。
如請求項63至65中任一項供使用之抗NKG2A抗體或抗原結合部分，其中該抗EGFR組分係如請求項14至20中任一項所定義。
如請求項63至65中任一項供使用之抗NKG2A抗體或抗原結合部分，其中該抗HER2抗體或其抗原結合部分係如請求項21至25中任一項所定義。
一種與以下各者組合之如請求項1至5中任一項所定義的抗NKG2A抗體或其抗原結合部分： a)如請求項6至9中任一項所定義的抗PD-1抗體或其抗原結合部分； b)如請求項10至13中任一項所定義的抗PD-L1抗體或其抗原結合部分； c)如請求項6至9中任一項所定義的抗PD-1抗體或其抗原結合部分及如請求項14至20中任一項所定義的抗EGFR組分； d)如請求項6至9中任一項所定義的抗PD-1抗體或其抗原結合部分及如請求項21至25中任一項所定義的抗HER2抗體或其抗原結合部分； e)如請求項10至13中任一項所定義的抗PD-L1抗體或其抗原結合部分及如請求項14至20中任一項所定義的抗EGFR組分；或 f)如請求項10至13中任一項所定義的抗PD-L1抗體或其抗原結合部分及如請求項21至25中任一項所定義的抗HER2抗體或其抗原結合部分；其係用於如請求項1至53中任一項之方法中來治療人類患者。
一種與以下各者組合之如請求項1至5中任一項所定義的抗NKG2A抗體或其抗原結合部分之用途： a)抗PD-1抗體或其抗原結合部分； b)抗PD-L1抗體或其抗原結合部分； c)抗PD-1抗體或其抗原結合部分及抗EGFR組分； d)抗PD-1抗體或其抗原結合部分及抗HER2抗體或其抗原結合部分； e)抗PD-L1抗體或其抗原結合部分及抗EGFR組分；或 f)抗PD-L1抗體或其抗原結合部分及抗HER2抗體或其抗原結合部分，其用於製造供增強有需要人類患者之免疫力用的藥劑。
如請求項69之用途，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合部分係如請求項6至9中任一項所定義。
如請求項69之用途，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合部分係如請求項10至13中任一項所定義。
如請求項69至71中任一項之用途，其中該抗EGFR組分係如請求項14至20中任一項所定義。
如請求項69至71中任一項之用途，其中該抗HER2抗體或其抗原結合部分係如請求項21至25中任一項所定義。
一種與以下各者組合之如請求項1至5中任一項所定義的抗NKG2A抗體或其抗原結合部分之用途： a)如請求項6至9中任一項所定義的抗PD-1抗體或其抗原結合部分； b)如請求項10至13中任一項所定義的抗PD-L1抗體或其抗原結合部分； c)如請求項6至9中任一項所定義的抗PD-1抗體或其抗原結合部分及如請求項14至20中任一項所定義的抗EGFR組分； d)如請求項6至9中任一項所定義的抗PD-1抗體或其抗原結合部分及如請求項21至25中任一項所定義的抗HER2抗體或其抗原結合部分； e)如請求項10至13中任一項所定義的抗PD-L1抗體或其抗原結合部分及如請求項14至20中任一項所定義的抗EGFR組分；或 f)如請求項10至13中任一項所定義的抗PD-L1抗體或其抗原結合部分及如請求項21至25中任一項所定義的抗HER2抗體或其抗原結合部分，其用於製造供如請求項1至53中任一項之方法中來治療人類患者用之藥劑。