JP7523491B2 - Pd-1、tim-3、およびlag-3を標的とする併用治療 - Google Patents
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Description
本出願は、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、2017年4月5日に提出された米国仮特許出願第62/481,973号の優先権を主張する。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子提出されており、全体が参照により本明細書に組み込まれている配列表を含む。配列表の電子コピーは、2018年3月23日に作成され、名称は022675_WO058_SL.txtであり、サイズは232,360バイトである。
a)配列番号388の残基V64、L128、P130、K131、およびA132;
b)配列番号388の残基V44およびT145;
c)配列番号388の残基K131およびE136;または
d)配列番号388の残基V44およびT145
を含むヒトPD-1のエピトープに結合する。
a)配列番号388の残基56~64、69~90、および122~140;
b)配列番号388の残基69~90および122~140;
c)配列番号388の残基69~75;
d)配列番号388の残基136~140;または
e)配列番号388の残基69~75および136~140
を含むヒトPD-1のエピトープに結合する。
a)750pMまたはそれ未満のKDでヒトPD-1に結合すること;
b)7nMまたはそれ未満のKDでカニクイザルPD-1に結合すること;
c)1nMまたはそれ未満のKDでマウスPD-1に結合すること;
d)ラットPD-1に結合しないこと;
e)ブドウ球菌(Staphylococcal)エンテロトキシンB(SEB)全血アッセイにおいてIL-2分泌を増加させること;
f)一方向性混合リンパ球反応アッセイにおいてIFN-γ分泌を増加させること;
g)フローサイトメトリー競合アッセイにおいて10μg/mlの濃度でPD-1とPD-L1との相互作用を少なくとも60%阻害すること;
h)バイオレイヤー干渉法による分析によって決定した場合に10μg/mlの濃度でPD-L1およびPD-L2のPD-1に対する結合を少なくとも90%遮断すること;ならびに
i)インビボ(in vivo)で腫瘍増殖を阻害すること、のうちの少なくとも1つを有する。ある特定の実施形態において、抗PD-1抗体は、前記特性の全てを有する。
a)それぞれ、配列番号228~233;
b)それぞれ、配列番号238~243;
c)それぞれ、配列番号248~253;
d)それぞれ、配列番号258~263;
e)それぞれ、配列番号268~273;
f)それぞれ、配列番号278~283;
g)それぞれ、配列番号288~293;または
h)それぞれ、配列番号298~303
のアミノ酸配列を含む。
a)それぞれ、配列番号226および227;
b)それぞれ、配列番号236および237;
c)それぞれ、配列番号236および392;
d)それぞれ、配列番号246および247;
e)それぞれ、配列番号256および257;
f)それぞれ、配列番号266および267;
g)それぞれ、配列番号276および277;
h)それぞれ、配列番号286および287;または
i)それぞれ、配列番号296および297
のアミノ酸配列を含む。
a)配列番号226のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含む重鎖(HC)、ならびに配列番号227のアミノ酸配列および配列番号379のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC);
b)配列番号236のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号237のアミノ酸配列および配列番号379のアミノ酸配列を含むLC;
c)配列番号236のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号392のアミノ酸配列および配列番号379のアミノ酸配列を含むLC;
d)配列番号246のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号247のアミノ酸配列および配列番号379のアミノ酸配列を含むLC;
e)配列番号256のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号257のアミノ酸配列および配列番号379のアミノ酸配列を含むLC;
f)配列番号266のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号267のアミノ酸配列および配列番号379のアミノ酸配列を含むLC;
g)配列番号276のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号277のアミノ酸配列および配列番号379のアミノ酸配列を含むLC;
h)配列番号286のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号287のアミノ酸配列および配列番号379のアミノ酸配列を含むLC;または
i)配列番号296のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号297のアミノ酸配列および配列番号379のアミノ酸配列を含むLC
を含む。
15086.17145、15086.15086、15086.16837、15086.17144、20131、20293、15105、15107、15109、15174、15175、15260、15284、15299、15353、15354、17244、17245、19324、19416、19568、20185、20300、20362、および20621からなる群から選択される抗体と、ヒトTIM-3に対する結合に関して競合するか、または該抗体と同じヒトTIM-3のエピトープに結合する。
a)配列番号389の残基P50、V60、F61、E62、G64、R69、I117、M118、およびD120;
b)配列番号389の残基F61、R69、およびI117;または
c)配列番号389の残基P50、F61、E62、I117、M118、およびD120
を含むヒトTIM-3のエピトープに結合する。
a)配列番号389の残基62~67;または
b)配列番号389の残基114~117
を含むヒトTIM-3のエピトープに結合する。
a)表面プラズモン共鳴によって測定した場合に23nMまたはそれ未満のKDでヒトTIM-3に結合すること;
b)表面プラズモン共鳴によって測定した場合に22nMまたはそれ未満のKDでカニクイザルTIM-3に結合すること;
c)ELISAによって測定した場合に1.2nMまたはそれ未満のEC50でヒトTIM-3に結合すること;
d)ELISAによって測定した場合に46nMまたはそれ未満のEC50でカニクイザルTIM-3に結合すること;
e)一方向性混合リンパ球反応アッセイにおいてIFN-γ分泌を増加させること;
f)二方向性混合リンパ球反応アッセイにおいてIFN-γ分泌を増加させること;
g)一方向性混合リンパ球反応アッセイにおいてTNF-α分泌を増加させること;
h)樹状細胞からのTNF-α分泌を増加させること;および
i)TIM-3とホスファチジルセリンとの相互作用を阻害すること
のうちの少なくとも1つを有する。ある特定の実施形態において、抗TIM-3抗体は、少なくとも特性a)、c)、d)、e)、g)、h)、およびi)を有する。
a)それぞれ、配列番号8~13;
b)それぞれ、配列番号18~23;
c)それぞれ、配列番号28~33;
d)それぞれ、配列番号38~43;
e)それぞれ、配列番号48~53;
f)それぞれ、配列番号58~63;
g)それぞれ、配列番号68~73;
h)それぞれ、配列番号78~83;
i)それぞれ、配列番号88~93;
j)それぞれ、配列番号98~103;
k)それぞれ、配列番号108~113;
l)それぞれ、配列番号118~123;
m)それぞれ、配列番号128~133;
n)それぞれ、配列番号138~143;
o)それぞれ、配列番号148~153;
p)それぞれ、配列番号158~163;
q)それぞれ、配列番号168~173;
r)それぞれ、配列番号178~183;
s)それぞれ、配列番号188~193;
t)それぞれ、配列番号198~203;
u)それぞれ、配列番号208~213;または
v)それぞれ、配列番号218~223
のアミノ酸配列を含む。
a)それぞれ、配列番号7および4;
b)それぞれ、配列番号3および4;
c)それぞれ、配列番号16および17;
d)それぞれ、配列番号26および27;
e)それぞれ、配列番号36および37;
f)それぞれ、配列番号46および47;
g)それぞれ、配列番号56および57;
h)それぞれ、配列番号66および67;
i)それぞれ、配列番号76および77;
j)それぞれ、配列番号86および87;
k)それぞれ、配列番号96および97;
l)それぞれ、配列番号106および107;
m)それぞれ、配列番号116および117;
n)それぞれ、配列番号126および127;
o)それぞれ、配列番号136および137;
p)それぞれ、配列番号146および147;
q)それぞれ、配列番号156および157;
r)それぞれ、配列番号166および167;
s)それぞれ、配列番号176および177;
t)それぞれ、配列番号186および187;
u)それぞれ、配列番号196および197;
v)それぞれ、配列番号206および207;または
w)それぞれ、配列番号216および217
のアミノ酸配列を含む。
a)配列番号7のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号4のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
b)配列番号3のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号4のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
c)配列番号16のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号17のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
d)配列番号26のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号27のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
e)配列番号36のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号37のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
f)配列番号46のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号47のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むHC;
g)配列番号56のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号57のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
h)配列番号66のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号67のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
i)配列番号76のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号77のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
j)配列番号86のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号87のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
k)配列番号96のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号97のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
l)配列番号106のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号107のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
m)配列番号116のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号117のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
n)配列番号126のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号127のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
o)配列番号136のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号137のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
p)配列番号146のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号147のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
q)配列番号156のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号157のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
r)配列番号166のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号167のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
s)配列番号176のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号177のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
t)配列番号186のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号187のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
u)配列番号196のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号197のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
v)配列番号206のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号207のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;または
w)配列番号216のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号217のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC
を含む。
a)配列番号68の残基H85、P86、A87、P89、S91、W92、およびG93;
b)配列番号68の残基A40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、G93、P94、P96、R98、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148、およびR163;
c)配列番号68の残基A40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、P96、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148、およびR163;または
d)配列番号68の残基G107、L109、R110、およびS111
を含むヒトLAG-3のエピトープに結合する。
a)配列番号68の残基98~105;
b)配列番号68の残基78~105および123~131;
c)配列番号68の残基23~30、40~66、88~105、123~137、および148~152;または
d)配列番号68の残基23~30、40~66、98~105、118~137、および148~161
を含むヒトLAG-3のエピトープに結合する。
a)フローサイトメトリー競合アッセイによって決定した場合に、20μg/mLの濃度で、A375細胞上のヒトMHCクラスIIに対するヒトLAG-3の結合を陰性対照抗体と比較して85%より大きく低減させること;
b)フローサイトメトリー競合アッセイによって決定した場合に、20μg/mLの濃度で、A375細胞上のヒトMHCクラスIIに対するヒトLAG-3の結合を陰性対照抗体と比較して35%から85%の間に低減させること;
c)Jurkat細胞において発現されたヒトLAG-3と、Raji細胞において発現されたヒトMHCクラスIIとの間の結合を遮断すること;
d)フローサイトメトリーによって測定した場合に0.1nMまたはそれ未満のEC50でヒトLAG-3に結合すること;
e)フローサイトメトリーによって測定した場合に0.3nMまたはそれ未満のEC50でカニクイザルLAG-3に結合すること;
f)表面プラズモン共鳴によって測定した場合に3.0×10-8またはそれ未満のKDでヒトLAG-3に結合すること;
g)表面プラズモン共鳴によって測定した場合に1.5×10-7またはそれ未満のKDでカニクイザルLAG-3に結合すること;
h)表面プラズモン共鳴によって測定した場合に3.5×10-8またはそれ未満のKDでマウスLAG-3に結合すること;
i)ブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)で処置したヒト末梢血単核細胞(PBMC)におけるIL-2産生を刺激すること;
j)ヒトT細胞におけるLAG-3の細胞レベルを低減させること;
k)ヒトT細胞培養におけるLAG-3の可溶性レベルを低減させること;
l)インビボで腫瘍増殖の退行を誘導すること;
m)インビボで腫瘍増殖を遅らせること;および
n)抗体25F7-Lag3.5と同じヒトLAG-3のエピトープに結合しないこと
のうちの少なくとも1つを有する。ある特定の実施形態において、抗LAG-3抗体は、少なくとも特性a)、c)、d)、e)、f)、g)、i)、j)、k)、m)およびn)を有する。
a)それぞれ、配列番号318~323;
b)それぞれ、配列番号308~313;
c)それぞれ、配列番号328~333;
d)それぞれ、配列番号338~343;
e)それぞれ、配列番号348~353;
f)それぞれ、配列番号358~363;または
g)それぞれ、配列番号368~373
のアミノ酸配列を含む。
a)それぞれ、配列番号316および317;
b)それぞれ、配列番号306および307;
c)それぞれ、配列番号326および327;
d)それぞれ、配列番号336および337;
e)それぞれ、配列番号346および347;
f)それぞれ、配列番号356および357;または
g)それぞれ、配列番号366および367
のアミノ酸配列を含む。
a)配列番号316のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号317のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
b)配列番号306のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号307のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
c)配列番号326のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号327のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
d)配列番号336のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号337のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
e)配列番号346のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号347のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
f)配列番号356のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号357のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;または
g)配列番号366のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号367のアミノ酸配列および配列番号379のアミノ酸配列を含むLC
を含む。
a)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号228~233のアミノ酸配列を含む抗PD-1抗体;ならびにそのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号8~13のアミノ酸配列を含む抗TIM-3抗体;
b)そのVHおよびVLがそれぞれ、配列番号226および227のアミノ酸配列を含む抗PD-1抗体;ならびにそのVHおよびVLがそれぞれ、配列番号7および4のアミノ酸配列を含む抗TIM-3抗体;または
c)配列番号226および375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号227および379のアミノ酸配列を含むLCを含む抗PD-1抗体;ならびに配列番号7および377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号4および378のアミノ酸配列を含むLCを含む抗TIM-3抗体
を患者に投与することを含む。
a)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号228~233のアミノ酸配列を含む抗PD-1抗体;ならびにそのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号318~323のアミノ酸配列を含む抗LAG-3抗体;
b)そのVHおよびVLがそれぞれ、配列番号226および227のアミノ酸配列を含む抗PD-1抗体;ならびにそのVHおよびVLがそれぞれ、配列番号316および317のアミノ酸配列を含む抗LAG-3抗体;または
c)配列番号226および375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号227および379のアミノ酸配列を含むLCを含む抗PD-1抗体;ならびに配列番号316および375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号317および378のアミノ酸配列を含むLCを含む抗LAG-3抗体
を患者に投与することを含む。
a)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号228~233のアミノ酸配列を含む抗PD-1抗体;そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号8~13のアミノ酸配列を含む抗TIM-3抗体;ならびにそのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号318~323のアミノ酸配列を含む抗LAG-3抗体;
b)そのVHおよびVLがそれぞれ、配列番号226および227のアミノ酸配列を含む抗PD-1抗体;そのVHおよびVLがそれぞれ、配列番号7および4のアミノ酸配列を含む抗TIM-3抗体;ならびにそのVHおよびVLがそれぞれ、配列番号316および317のアミノ酸配列を含む抗LAG-3抗体;または
c)配列番号226および375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号227および379のアミノ酸配列を含むLCを含む抗PD-1抗体;配列番号7および377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号4および378のアミノ酸配列を含むLCを含む抗TIM-3抗体;ならびに配列番号316および375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号317および378のアミノ酸配列を含むLCを含む抗LAG-3抗体
を患者に投与することを含む。
a)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号228~233のアミノ酸配列を含む抗PD-1抗体;そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号8~13のアミノ酸配列を含む抗TIM-3抗体;ならびにそのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号318~323のアミノ酸配列を含む抗LAG-3抗体;
b)そのVHおよびVLがそれぞれ、配列番号226および227のアミノ酸配列を含む抗PD-1抗体;そのVHおよびVLがそれぞれ、配列番号7および4のアミノ酸配列を含む抗TIM-3抗体;ならびにそのVHおよびVLがそれぞれ、配列番号316および317のアミノ酸配列を含む抗LAG-3抗体;または
c)配列番号226および375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号227および379のアミノ酸配列を含むLCを含む抗PD-1抗体;配列番号7および377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号4および378のアミノ酸配列を含むLCを含む抗TIM-3抗体;ならびに配列番号316および375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号317および378のアミノ酸配列を含むLCを含む抗LAG-3抗体
を含む。
一部の実施形態において、本明細書に開示の抗PD-1抗体は、ニワトリに由来する可変ドメインおよびヒト定常領域を有するキメラでありうるか、またはヒト化されうる。
a)それぞれ、配列番号228-233;
b)それぞれ、配列番号238-243;
c)それぞれ、配列番号248-253;
d)それぞれ、配列番号258-263;
e)それぞれ、配列番号268-273;
f)それぞれ、配列番号278-283;
g)それぞれ、配列番号288-293;または
h)それぞれ、配列番号298-303
のH-CDR1~3およびL-CDR1~3アミノ酸配列を含む。
a)それぞれ、配列番号226および227;
b)それぞれ、配列番号236および237;
c)それぞれ、配列番号236および392;
d)それぞれ、配列番号246および247;
e)それぞれ、配列番号256および257;
f)それぞれ、配列番号266および267;
g)それぞれ、配列番号276および277;
h)それぞれ、配列番号286および287;または
i)それぞれ、配列番号296および297
のアミノ酸配列を有するVHおよびVLを含む。
a)配列番号226のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号227のアミノ酸配列および配列番号379のアミノ酸配列を含むLC;
b)配列番号236のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号237のアミノ酸配列および配列番号379のアミノ酸配列を含むLC;
c)配列番号236のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号392のアミノ酸配列および配列番号379のアミノ酸配列を含むLC;
d)配列番号246のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号247のアミノ酸配列および配列番号379のアミノ酸配列を含むLC;
e)配列番号256のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号257のアミノ酸配列および配列番号379のアミノ酸配列を含むLC;
f)配列番号266のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号267のアミノ酸配列および配列番号379のアミノ酸配列を含むLC;
g)配列番号276のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号277のアミノ酸配列および配列番号379のアミノ酸配列を含むLC;
h)配列番号286のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号287のアミノ酸配列および配列番号379のアミノ酸配列を含むLC;または
i)配列番号296のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号297のアミノ酸配列および配列番号379のアミノ酸配列を含むLC
を含む。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号228~230のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが配列番号226のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが配列番号226のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが配列番号226および375のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号231~233のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが配列番号227のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが配列番号227のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが配列番号227および379のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号228~233のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが配列番号226のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、そのVLが配列番号227のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが配列番号226のアミノ酸配列を含み、そのVLが配列番号227のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが配列番号226のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含み、そのLCが配列番号227および379のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号238~240のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが配列番号236のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが配列番号236のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが配列番号236および375のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号241~243のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが配列番号237のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが配列番号237のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが配列番号237および379のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号238~243のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが配列番号236のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、そのVLが配列番号237のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが配列番号236のアミノ酸配列を含み、そのVLが配列番号237のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが配列番号236のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含み、そのLCが配列番号237および379のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号238~240のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが配列番号236のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが配列番号236のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが配列番号236および375のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号241~243のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが配列番号392のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが配列番号392のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが配列番号392および379のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号238~243のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが配列番号236のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、そのVLが配列番号392のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが配列番号236のアミノ酸配列を含み、そのVLが配列番号392のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが配列番号236のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含み、そのLCが配列番号392および379のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号248~250のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが配列番号246のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが配列番号246のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが配列番号246および375のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号251~253のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが配列番号247のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが配列番号247のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが配列番号247および379のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号248~253のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが配列番号246のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、そのVLが配列番号247のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが配列番号246のアミノ酸配列を含み、そのVLが配列番号247のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが配列番号246のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含み、そのLCが配列番号247および379のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号258~260のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが配列番号256のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが配列番号256のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが配列番号256および375のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号261~263のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが配列番号257のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが配列番号257のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが配列番号257および379のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号258~263のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが配列番号256のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、そのVLが配列番号257のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが配列番号256のアミノ酸配列を含み、そのVLが配列番号257のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが配列番号256のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含み、そのLCが配列番号257および379のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号268~270のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが配列番号266のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが配列番号266のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが配列番号266および375のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号271~273のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが配列番号267のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが配列番号267のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが配列番号267および379のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号268~273のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが配列番号266のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、そのVLが配列番号267のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが配列番号266のアミノ酸配列を含み、そのVLが配列番号267のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが配列番号266のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含み、そのLCが配列番号267および379のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号278~280のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが配列番号276のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが配列番号276のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが配列番号276および375のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号281~283のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが配列番号277のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが配列番号277のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが配列番号277および379のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号278~283のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが配列番号276のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、そのVLが配列番号277のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが配列番号276のアミノ酸配列を含み、そのVLが配列番号277のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが配列番号276のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含み、そのLCが配列番号277および379のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号288~290のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが配列番号286のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが配列番号286のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが配列番号286および375のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号291~293のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが配列番号287のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが配列番号287のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが配列番号287および379のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号288~293のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが配列番号286のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、そのVLが配列番号287のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが配列番号286のアミノ酸配列を含み、そのVLが配列番号287のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが配列番号286のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含み、そのLCが配列番号287および379のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号298~300のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号296のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号296のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号296および375のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号301~303のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号297のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号297のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号297および379のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号298~303のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号296のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号297のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号296のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号297のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号296のアミノ酸配列、および配列番号375のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号297および379のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)750pMまたはそれ未満のKDでヒトPD-1に結合すること;
b)7nMまたはそれ未満のKDでカニクイザルPD-1に結合すること;
c)1nMまたはそれ未満のKDでマウスPD-1に結合すること;
d)ラットPD-1に結合しないこと;
e)SEB全血アッセイにおいてIL-2の分泌を増加させること;
f)一方向性混合リンパ球反応アッセイにおいてIFN-γ分泌を増加させること;
g)フローサイトメトリーアッセイにおいて10μg/mlの濃度でPD-1とPD-L1との相互作用を少なくとも60%阻害すること;
h)バイオレイヤー干渉法による分析によって決定した場合に10μg/mlの濃度でPD-1に対するPD-L1およびPD-L2の結合を少なくとも90%阻害すること;ならびに
i)インビボで腫瘍の増殖を阻害すること
のうちの少なくとも1つを有する。そのような抗体の例には、12819抗体(特性a~iを有する);12748、12892、および12777抗体(少なくとも特性a、b、およびe~hを有する);12865および12796抗体(少なくとも特性a、b、e、f、およびhを有する)、ならびに12760および13112抗体(少なくとも特性a、b、e、およびfを有する)が挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態において、抗PD-1抗体または抗原結合部分は、前記の特性の全てを有する。一部の実施形態において、抗PD-1抗体または抗原結合部分は、少なくとも特性a、b、およびe~hを有する。一部の実施形態において、抗PD-1抗体または抗原結合部分は、少なくとも特性a、b、e、f、およびhを有する。一部の実施形態において、抗PD-1抗体または抗原結合部分は、少なくとも特性a、b、e、およびfを有する。
特定の実施形態において、本明細書に開示の抗TIM-3抗体は、ヒトイディオタイプを有する抗体を生成することができるトランスジェニックラットから生成されたヒト抗体である。
15086.15086:IgG1
15086.16837:IgG1 LALA
15086.17145:IgG2
15086.17144:IgG4
であることは明白である。IgG2およびIgG4サブクラス抗体のVH配列は、IgG1 LALA変異体の配列と同じである。VL配列は、抗体サブクラスの4つ全てが同じである。
a)それぞれ、配列番号8~13;
b)それぞれ、配列番号18~23;
c)それぞれ、配列番号28~33;
d)それぞれ、配列番号38~43;
e)それぞれ、配列番号48~53;
f)それぞれ、配列番号58~63;
g)それぞれ、配列番号68~73;
h)それぞれ、配列番号78~83;
i)それぞれ、配列番号88~93;
j)それぞれ、配列番号98~103;
k)それぞれ、配列番号108~113;
l)それぞれ、配列番号118~123;
m)それぞれ、配列番号128~133;
n)それぞれ、配列番号138~143;
o)それぞれ、配列番号148~153;
p)それぞれ、配列番号158~163;
q)それぞれ、配列番号168~173;
r)それぞれ、配列番号178~183;
s)それぞれ、配列番号188~193;
t)それぞれ、配列番号198~203;
u)それぞれ、配列番号208~213;または
v)それぞれ、配列番号218~223
のH-CDR1~3およびL-CDR1~3アミノ酸配列を含む。
a)それぞれ、配列番号7および4;
b)それぞれ、配列番号3および4;
c)それぞれ、配列番号16および17;
d)それぞれ、配列番号26および27;
e)それぞれ、配列番号36および37;
f)それぞれ、配列番号46および47;
g)それぞれ、配列番号56および57;
h)それぞれ、配列番号66および67;
i)それぞれ、配列番号76および77;
j)それぞれ、配列番号86および87;
k)それぞれ、配列番号96および97;
l)それぞれ、配列番号106および107;
m)それぞれ、配列番号116および117;
n)それぞれ、配列番号126および127;
o)それぞれ、配列番号136および137;
p)それぞれ、配列番号146および147;
q)それぞれ、配列番号156および157;
r)それぞれ、配列番号166および167;
s)それぞれ、配列番号176および177;
t)それぞれ、配列番号186および187;
u)それぞれ、配列番号196および197;
v)それぞれ、配列番号206および207;または
w)それぞれ、配列番号216および217
のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。
a)配列番号7のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号4のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
b)配列番号3のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号4のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
c)配列番号16のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号17のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
d)配列番号26のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号27のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
e)配列番号36のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号37のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
f)配列番号46のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号47のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むHC;
g)配列番号56のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号57のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
h)配列番号66のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号67のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
i)配列番号76のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号77のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
j)配列番号86のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号87のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
k)配列番号96のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号97のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
l)配列番号106のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号107のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
m)配列番号116のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号117のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
n)配列番号126のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号127のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
o)配列番号136のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号137のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
p)配列番号146のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号147のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
q)配列番号156のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号157のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
r)配列番号166のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号167のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
s)配列番号176のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号177のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
t)配列番号186のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号187のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
u)配列番号196のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号197のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
v)配列番号206のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号207のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;または
w)配列番号216のアミノ酸配列および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号217のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC
を含む。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号8~10のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号3または7のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号3または7のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号3および374のアミノ酸配列、または配列番号7のアミノ酸配列、および配列番号375、376、もしくは377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号11~13のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号4のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号4のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号4および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号8~13のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号3または7のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号4のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号3または15のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号4のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号3および374のアミノ酸配列、または配列番号7のアミノ酸配列、および配列番号375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号4および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号18~20のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号16のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号16のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号16および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号21~23のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号17のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号17のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号17および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号18~23のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号16のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号17のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号16のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号17のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号16のアミノ酸配列、および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号17および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号28~30のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号26のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号26のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号26および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号31~33のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号27のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号27のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号27および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号28~33のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号26のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号27のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号26のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号27のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号26のアミノ酸配列、および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号27および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号38~40のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号36のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号36のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号36および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号41~43のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号37のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号37のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号37および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号38~43のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号36のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号37のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号36のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号37のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号36のアミノ酸配列、および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号37および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号48~50のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号46のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号46のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号46および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号51~53のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号47のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号47のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号47および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号48~53のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号46のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号47のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号46のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号47のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号46のアミノ酸配列、および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号47および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号58~60のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号56のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号56のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号56および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号61~63のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号57のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号57のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号57および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号58~63のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号56のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号57のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号56のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号57のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号56のアミノ酸配列、および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号57および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号68~70のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号66のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号66のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号66および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号71~73のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号67のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号67のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号67および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号68~73のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号66のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号67のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号66のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号67のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号66のアミノ酸配列、および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号67および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号78~80のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号76のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号76のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号76および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号81~83のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号77のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号77のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号77および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号78~83のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号76のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号77のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号76のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号77のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号76のアミノ酸配列、および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号77および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号88~90のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号86のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号86のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号86および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号91~93のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号87のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号87のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号87および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号88~93のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号86のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号87のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号86のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号87のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号86のアミノ酸配列、および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号87および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号98~100のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号96のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号96のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号96および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号101~103のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号97のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号97のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号97および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号98~103のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号96のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号97のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号96のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号97のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号96のアミノ酸配列、および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号97および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号108~110のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号106のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号106のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号106および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号111~113のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号107のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号107のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号107および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号108~113のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号106のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号107のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号106のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号107のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号106のアミノ酸配列、および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号107および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号118~120のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号116のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号116のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号116および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号121~123のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号117のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号117のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号117および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号118~123のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号116のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号117のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号116のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号117のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号116のアミノ酸配列、および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号117および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号128~130のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号126のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号126のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号126および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号131~133のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号127のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号127のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号127および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号128~133のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号126のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号127のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号126のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号127のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号126のアミノ酸配列、および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号127および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号138~140のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号136のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号136のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号136および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号141~143のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号137のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号137のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号137および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号138~143のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号136のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号137のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号136のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号137のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号136のアミノ酸配列、および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号137および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号148~150のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号146のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号146のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号146および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号151~153のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号147のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号147のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号147および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号148~53のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号146のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号147のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号146のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号147のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号146のアミノ酸配列、および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号147および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号158~160のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号156のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号156のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号156および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号161~163のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号157のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号157のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号157および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号158~163のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号156のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号157のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号156のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号157のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号156のアミノ酸配列、および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号157および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号168~170のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号166のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号166のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号166および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号171~173のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号167のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号167のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号167および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号168~173のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号166のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号167のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号166のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号167のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号166のアミノ酸配列、および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号167および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号178~80のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号176のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号176のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号176および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号181~183のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号177のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号177のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号177および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号178~183のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号176のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号177のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号176のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号177のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号176のアミノ酸配列、および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号177および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号188~190のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号186のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号186のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号186および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号191~193のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号187のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号187のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号187および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号188~193のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号186のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号187のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号186のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号187のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号186のアミノ酸配列、および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号187および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号198~200のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号196のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号196のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号196および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号201~203のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号197のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号197のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号197および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号198~203のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号196のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号197のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号196のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号197のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号196のアミノ酸配列、および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号197および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号208~210のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号206のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号206のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号206および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号211~213のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号207のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号207のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号207および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号208~213のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号206のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号207のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号206のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号207のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号206のアミノ酸配列、および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号207および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号218~220のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号216のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが、配列番号216のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号216および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ配列番号221~223のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号217のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号217のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号217および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号218~223のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号216のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号217のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号216のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号217のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号216のアミノ酸配列、および配列番号374、375、376、または377のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号217および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)表面プラズモン共鳴によって測定した場合に23nMまたはそれ未満のKDでヒトTIM-3に結合すること;
b)表面プラズモン共鳴によって測定した場合に22nMまたはそれ未満のKDでカニクイザルTIM-3に結合すること;
c)ELISAによって測定した場合に1.2nMまたはそれ未満のEC50でヒトTIM-3に結合すること;
d)ELISAによって測定した場合に46nMまたはそれ未満のEC50でカニクイザルTIM-3に結合すること;
e)一方向性混合リンパ球反応アッセイにおいてIFN-γ分泌を増加させること;
f)二方向性混合リンパ球反応アッセイにおいてIFN-γ分泌を増加させること;
g)一方向性混合リンパ球反応アッセイにおいてTNF-α分泌を増加させること;
h)樹状細胞からのTNF-α分泌を増加させること;および
i)TIM-3とホスファチジルセリンとの相互作用を阻害すること
のうちの少なくとも1つを有する。
そのような抗体の例には、抗体15086.15086(少なくとも特性a、c、d、e、g、およびhを有する)、抗体15086.17145(少なくとも特性a、c、d、e、g、h、およびiを有する)、抗体15086.16837または15086.17144(少なくとも特性a、c、およびdを有する)、抗体20293または20131(少なくとも特性a、b、c、d、e、f、およびhを有する)、抗体20362(少なくとも特性c、e、f、およびhを有する)、および抗体19324、19416、19568、20185、20300、または20621(少なくとも特性c、d、e、f、およびhを有する)が挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態において、抗TIM-3抗体または抗原結合部分は、前記特性の全てを有する。一部の実施形態において、抗TIM-3抗体または抗原結合部分は、少なくとも特性a、c、d、e、g、およびhを有する。一部の実施形態において、抗TIM-3抗体または抗原結合部分は、少なくとも特性a、c、d、e、g、h、およびiを有する。一部の実施形態において、抗TIM-3抗体または抗原結合部分は、少なくとも特性a、c、およびdを有する。一部の実施形態において、抗TIM-3抗体または抗原結合部分は、少なくとも特性a、b、c、d、e、f、およびhを有する。一部の実施形態において、抗TIM-3抗体または抗原結合部分は、少なくとも特性c、e、f、およびhを有する。一部の実施形態において、抗TIM-3抗体または抗原結合部分は、少なくとも特性c、d、e、f、およびhを有する。
一部の実施形態において、本明細書に開示の抗LAG-3抗体は、ヒトイディオタイプを有する抗体を生成することができるトランスジェニックラットから生成されたヒト抗体である。別の実施形態では、抗体は、フレームワーク領域がヒト化に供されている、ニワトリCDR配列とヒトフレームワーク領域とを含むニワトリ由来キメラ抗体である。
a)それぞれ、配列番号308~313;
b)それぞれ、配列番号318~323;
c)それぞれ、配列番号328~333;
d)それぞれ、配列番号338~343;
e)それぞれ、配列番号348~353;
f)それぞれ、配列番号358~363;または
g)それぞれ、配列番号368~373
のH-CDR1~3およびL-CDR1~3アミノ酸配列を含む。
a)それぞれ、配列番号306および307;
b)それぞれ、配列番号316および317;
c)それぞれ、配列番号326および327;
d)それぞれ、配列番号336および337;
e)それぞれ、配列番号346および347;
f)それぞれ、配列番号356および357;または
g)それぞれ、配列番号366および367
のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。
a)配列番号306のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号307のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
b)配列番号316のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号317のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
c)配列番号326のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号327のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
d)配列番号336のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号337のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
e)配列番号346のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号347のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;
f)配列番号356のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号357のアミノ酸配列および配列番号378のアミノ酸配列を含むLC;または
g)配列番号366のアミノ酸配列および配列番号375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号367のアミノ酸配列および配列番号379のアミノ酸配列を含むLC
を含む。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号308~310のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号306のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが配列番号306のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号306および375のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号311~313のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号307のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号307のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号307および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号308~313のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号306のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号307のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号306のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号307のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号306および375のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号307および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号318~320のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号316のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが配列番号316のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号316および375のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号321~323のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号317のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号317のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号317および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号318~323のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号316のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号317のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号316のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号317のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号316および375のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号317および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号328~330のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号326のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが配列番号326のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号326および375のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号331~333のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号327のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号327のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号327および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号328~333のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号326のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号327のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号326のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号327のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号326および375のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号327および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号338~340のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号336のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが配列番号336のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号336および375のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号341~343のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号337のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号337のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号337および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号338~343のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号336のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号337のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号336のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号337のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号336および375のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号337および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号348~350のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号346のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが配列番号346のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号346および375のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号351~353のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号347のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号347のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号347および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号348~353のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号346のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号347のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号346のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号347のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号346および375のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号347および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号358~360のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号356のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが配列番号356のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号356および375のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号361~363のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号357のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号357のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号357および378のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号358~363のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号356のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号357のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号356のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号357のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号356および375のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号357および378のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)そのH-CDR1~3がそれぞれ、配列番号368~370のアミノ酸配列を含む抗体;
b)そのVHが、配列番号366のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
c)そのVHが配列番号366のアミノ酸配列を含む抗体;
d)そのHCが、配列番号366および375のアミノ酸配列を含む抗体;
e)そのL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号371~373のアミノ酸配列を含む抗体;
f)そのVLが、配列番号367のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
g)そのVLが、配列番号367のアミノ酸配列を含む抗体;
h)そのLCが、配列番号367および379のアミノ酸配列を含む抗体;
i)そのH-CDR1~3およびL-CDR1~3がそれぞれ、配列番号368~373のアミノ酸配列を含む抗体;
j)そのVHが、配列番号366のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一であり、およびそのVLが、配列番号367のアミノ酸配列と配列が少なくとも90%同一である抗体;
k)そのVHが、配列番号366のアミノ酸配列を含み、およびそのVLが、配列番号367のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
l)そのHCが、配列番号366および375のアミノ酸配列を含み;ならびにそのLCが、配列番号367および379のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される。
a)フローサイトメトリー競合アッセイによって決定した場合に、20μg/mLの濃度で、陰性対照抗体と比較してA375細胞上のヒトMHCクラスIIに対するヒトLAG-3の結合を85%より大きく低減させること;
b)フローサイトメトリー競合アッセイによって決定した場合に、20μg/mLの濃度で、陰性対照抗体と比較してA375細胞上のヒトMHCクラスIIに対するヒトLAG-3の結合を35%から85%の間に低減させること;
c)Jurkat細胞において発現されたヒトLAG-3と、Raji細胞において発現されたヒトMHCクラスIIの間の結合を遮断すること;
d)フローサイトメトリーによって測定した場合に0.1nMまたはそれ未満のEC50でヒトLAG-3に結合すること;
e)フローサイトメトリーによって測定した場合に0.3nMまたはそれ未満のEC50でカニクイザルLAG-3に結合すること;
f)表面プラズモン共鳴によって測定した場合に3.0×10-8またはそれ未満のKDでヒトLAG-3に結合すること;
g)表面プラズモン共鳴によって測定した場合に1.5×10-7またはそれ未満のKDでカニクイザルLAG-3に結合すること;
h)表面プラズモン共鳴によって測定した場合に3.5×10-8またはそれ未満のKDでマウスLAG-3に結合すること;
i)ブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)で処置したヒト末梢血単核細胞(PBMC)におけるIL-2産生を刺激すること;
j)ヒトT細胞におけるLAG-3の細胞レベルを低減させること;
k)ヒトT細胞培養におけるLAG-3の可溶性レベルを低減させること;
l)インビボで腫瘍増殖の退行を誘導すること;
m)インビボで腫瘍増殖を遅らせること;および
n)抗体25F7-Lag3.5と同じヒトLAG-3のエピトープに結合しないこと
のうちの少なくとも1つを有する。そのような抗体の例には、抗体15646(少なくとも特性b、c、d、e、i、およびnを有する)、抗体15532(少なくとも特性a、c、d、e、f、g、i、j、k、m、およびnを有する)、抗体15723(少なくとも特性b、c、d、e、i、およびnを有する)、抗体15595(少なくとも特性a、c、d、e、i、およびnを有する)、抗体15431(少なくとも特性a、c、d、e、f、g、i、およびnを有する)、抗体15572(少なくとも特性b、c、d、e、f、g、i、およびnを有する)、ならびに抗体15011(少なくとも特性a、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、およびnを有する)が挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態において、本発明の抗TIM-3抗体または抗原結合部分は、前記特性の少なくとも13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1個を有する。一部の実施形態において、本発明の抗TIM-3抗体または抗原結合部分は、少なくとも特性b、c、d、e、i、およびn;少なくとも特性a、c、d、e、f、g、i、j、k、m、およびn;少なくとも特性a、c、d、e、i、およびn;少なくとも特性a、c、d、e、f、g、i、およびn;少なくとも特性b、c、d、e、f、g、i、およびn;または少なくとも特性a、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、およびnを有する。
a)配列番号68のアミノ酸残基H85、P86、A87、P89、S91、W92、およびG93;
b)配列番号68のアミノ酸残基A40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、G93、P94、P96、R98、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148、およびR163;
c)配列番号68のアミノ酸残基A40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、P96、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148、およびR163;または
d)配列番号68のアミノ酸残基G107、L109、R110、およびS111
を有するヒトLAG-3のエピトープに結合する。
a)配列番号68のアミノ酸残基78~105および123~131;
b)配列番号68のアミノ酸残基23~30、40~66、88~105、123~137、および148~152;または
c)配列番号68のアミノ酸残基23~30、40~66、98~105、118~137、および148~161
を有するエピトープに結合する。
本発明は、本明細書に記載の抗PD-1抗体またはその抗原結合部分のいずれか(例えば、いずれか1つ)と、本明細書に記載の抗TIM-3抗体またはその抗原結合部分のいずれか(例えば、いずれか1つ)とを含む併用治療(例えば、組成物)を提供する。一部の実施形態において、併用治療は、本明細書に記載の抗PD-1抗体またはその抗原結合部分のいずれか(例えば、いずれか1つ)と、本明細書に記載の抗TIM-3抗体またはその抗原結合部分のいずれか(例えば、いずれか1つ)とを含む。一部の実施形態において、併用治療は、本明細書に記載の抗TIM-3抗体またはその抗原結合部分のいずれか(例えば、いずれか1つ)と、本明細書に記載の抗LAG-3抗体またはその抗原結合部分のいずれか(例えば、いずれか1つ)とを含む。特定の実施形態において、併用治療は、本明細書に記載の抗PD-1抗体またはその抗原結合部分のいずれか(例えば、いずれか1つ)と、本明細書に記載の抗TIM-3抗体またはその抗原結合部分のいずれか(例えば、いずれか1つ)と、本明細書に記載の抗LAG-3抗体またはその抗原結合部分のいずれか(例えば、いずれか1つ)とを含む。併用治療は、前記抗体もしくは抗原結合部分を使用する処置の方法、または前記抗体もしくは抗原結合部分を含む医薬組成物の形態をとりうる。
- 配列番号228~233のH-CDR1~3およびL-CDR1~3アミノ酸配列をそれぞれ含む抗PD-1抗体もしくはその抗原結合部分;ならびに配列番号8~13のH-CDR1~3およびL-CDR1~3アミノ酸配列をそれぞれ含む抗TIM-3抗体もしくはその抗原結合部分;
- 配列番号226および227のVHおよびVLアミノ酸配列をそれぞれ含む抗PD-1抗体もしくはその抗原結合部分;ならびに配列番号7および4のVHおよびVLアミノ酸配列をそれぞれ含む抗TIM-3抗体もしくはその抗原結合部分;または
- 配列番号226および375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号227および379のアミノ酸配列を含むLCを含む抗PD-1抗体;ならびに配列番号7および377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号4および378のアミノ酸配列を含むLCを含む抗TIM-3抗体
を含む。
- 配列番号228~233のH-CDR1~3およびL-CDR1~3アミノ酸配列をそれぞれ含む抗PD-1抗体もしくはその抗原結合部分;ならびに配列番号318~323のH-CDR1~3およびL-CDR1~3アミノ酸配列をそれぞれ含む抗LAG-3抗体もしくはその抗原結合部分;
- 配列番号226および227のVHおよびVLアミノ酸配列をそれぞれ含む抗PD-1抗体もしくはその抗原結合部分;ならびに配列番号316および317のVHおよびVLアミノ酸配列をそれぞれ含む抗LAG-3抗体もしくはその抗原結合部分;または
- 配列番号226および375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号227および379のアミノ酸配列を含むLCを含む抗PD-1抗体;ならびに配列番号316および375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号317および378のアミノ酸配列を含むLCを含む抗LAG-3抗体
を含む。
- 配列番号8~13のH-CDR1~3およびL-CDR1~3アミノ酸配列をそれぞれ含む抗TIM-3抗体もしくはその抗原結合部分;ならびに配列番号318~323のH-CDR1~3およびL-CDR1~3アミノ酸配列をそれぞれ含む抗LAG-3抗体もしくはその抗原結合部分;
- 配列番号7および4のVHおよびVLアミノ酸配列をそれぞれ含む抗TIM-3抗体もしくはその抗原結合部分;ならびに配列番号316および317のVHおよびVLアミノ酸配列をそれぞれ含む抗LAG-3抗体もしくはその抗原結合部分;または
- 配列番号7および377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号4および378のアミノ酸配列を含むLCを含む抗TIM-3抗体;ならびに配列番号316および375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号317および378のアミノ酸配列を含むLCを含む抗LAG-3抗体
を含む。
- 配列番号228~233のH-CDR1~3およびL-CDR1~3アミノ酸配列をそれぞれ含む抗PD-1抗体もしくはその抗原結合部分;配列番号8~13のH-CDR1~3およびL-CDR1~3アミノ酸配列をそれぞれ含む抗TIM-3抗体もしくはその抗原結合部分;ならびに配列番号318~323のH-CDR1~3およびL-CDR1~3アミノ酸配列を含む抗TIM-3抗体もしくはその抗原結合部分;
- 配列番号226および227のVHおよびVLアミノ酸配列をそれぞれ含む抗PD-1抗体もしくはその抗原結合部分;配列番号7および4のVHおよびVLアミノ酸配列をそれぞれ含む抗TIM-3抗体もしくはその抗原結合部分;ならびに配列番号316および317のVHおよびVLアミノ酸配列をそれぞれ含む抗LAG-3抗体もしくはその抗原結合部分;または
- 配列番号226および375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号227および379のアミノ酸配列を含むLCを含む抗PD-1抗体;配列番号7および377のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号4および378のアミノ酸配列を含むLCを含む抗TIM-3抗体;ならびに配列番号316および375のアミノ酸配列を含むHC、ならびに配列番号317および378のアミノ酸配列を含むLCを含む抗LAG-3抗体
を含む。
さらなる態様において、本発明は、
- 本明細書に記載の抗PD-1抗体および本明細書に記載の抗TIM-3抗体;
- 本明細書に記載の抗PD-1抗体および本明細書に記載の抗LAG-3抗体;または
- 本明細書に記載の抗TIM-3抗体および本明細書に記載の抗LAG-3抗体
の結合特異性(例えば、抗原結合部分、例えば6個のCDRを含む抗原結合部分を含む)を有する多特異性結合分子を提供する。一部の実施形態において、抗PD-1抗体、抗TIM-3抗体、および/または抗LAG-3抗体は、本明細書に記載の抗体から選択される。ある特定の実施形態において、多特異性結合分子は、本明細書に記載の抗PD-1抗体、本明細書に記載の抗TIM-3抗体、および本明細書に記載の抗LAG-3抗体の結合特異性を有する。多特異性結合分子は、当技術分野で公知であり、異なるタイプの多特異性結合分子の例を、本明細書において他所で示す。そのような多特異性(例えば、二特異性または三特異性)結合分子は、本発明の併用治療に包含される。
同様に、本明細書に記載の抗PD-1、抗TIM-3、および/または抗LAG-3抗体またはその抗原結合部分をコードする核酸分子および配列も記載する。一部の実施形態において、異なる核酸分子が、抗PD-1抗体もしくはその抗原結合部分、抗TIM-3抗体もしくはその抗原結合部分、または抗LAG-3抗体もしくはその抗原結合部分の重鎖および軽鎖アミノ酸配列をコードする。他の実施形態において、同じ核酸分子が、抗PD-1抗体もしくはその抗原結合部分、抗TIM-3抗体もしくはその抗原結合部分、または抗LAG-3抗体もしくはその抗原結合部分の重鎖および軽鎖アミノ酸配列をコードする。
同様に、本発明の併用治療(例えば、組成物)を産生する方法も記載する。一実施形態は、抗体を発現することができる組換え宿主細胞を提供すること、前記宿主細胞を抗体の発現にとって適した条件で培養すること、および得られた抗体を単離することを含む、本明細書に記載の抗体を産生する方法に関する。そのような組換え宿主細胞におけるそのような発現によって産生された抗体を、本明細書において「組換え抗体」と呼ぶ。そのような宿主細胞の子孫細胞、そのような子孫細胞によって産生された抗体もまた記載される。
- 第1の宿主細胞が本明細書に記載の抗PD-1抗体を発現することができ、および第2の宿主細胞が本明細書に記載の抗TIM-3抗体を発現することができる、第1および第2の宿主細胞を提供すること、
- 第1および第2の宿主細胞を、抗PD-1抗体および抗TIM-3抗体の発現にとって適した条件下で培養すること、ならびに
- 得られた抗体を単離すること
を含む方法に関する。
- 第1の宿主細胞が本明細書に記載の抗PD-1抗体を発現することができ、および第2の宿主細胞が本明細書に記載の抗LAG-3抗体を発現することができる、第1および第2の宿主細胞を提供すること、
- 第1および第2の宿主細胞を、抗PD-1抗体および抗LAG-3抗体の発現にとって適した条件下で培養すること、ならびに
- 得られた抗体を単離すること
を含む方法に関する。
- 第1の宿主細胞が本明細書に記載の抗TIM-3抗体を発現することができ、および第2の宿主細胞が本明細書に記載の抗LAG-3抗体を発現することができる、第1および第2の宿主細胞を提供すること、
- 第1および第2の宿主細胞を、抗TIM-3抗体および抗LAG-3抗体の発現にとって適した条件下で培養すること、ならびに
- 得られた抗体を単離すること
を含む方法に関する。
- 第1の宿主細胞が本明細書に記載の抗PD-1抗体を発現することができ、第2の宿主細胞が本明細書に記載の抗TIM-3抗体を発現することができ、および第3の宿主細胞が本明細書に記載の抗LAG-3抗体を発現することができる、第1、第2、および第3の宿主細胞を提供すること、
- 第1、第2、および第3の宿主細胞を、抗PD-1抗体、抗TIM-3抗体、および抗LAG-3抗体の発現にとって適した条件下で培養すること、ならびに
- 得られた抗体を単離すること
を含む方法に関する。
- 本明細書に記載の少なくとも1つの抗PD-1抗体もしくはその抗原結合部分、および本明細書に記載の少なくとも1つの抗TIM-3抗体もしくはその抗原結合部分;
- 本明細書に記載の少なくとも1つの抗PD-1抗体もしくはその抗原結合部分、および本明細書に記載の少なくとも1つの抗LAG-3抗体もしくはその抗原結合部分;
- 本明細書に記載の少なくとも1つの抗TIM-3抗体もしくはその抗原結合部分、および本明細書に記載の少なくとも1つの抗LAG-3抗体もしくはその抗原結合部分;または
- 本明細書に記載の少なくとも1つの抗PD-1抗体もしくはその抗原結合部分、本明細書に記載の少なくとも1つの抗TIM-3抗体もしくはその抗原結合部分、および本明細書に記載の少なくとも1つの抗LAG-3抗体もしくはその抗原結合部分
を産生するポリクローナル細胞株も提供する。
- 本明細書に記載の抗PD-1抗体の重鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、または両方、および本明細書に記載の抗TIM-3抗体の重鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、または両方;
- 本明細書に記載の抗PD-1抗体の重鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、または両方、および本明細書に記載の抗LAG-3抗体の重鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、または両方;
- 本明細書に記載の抗TIM-3抗体の重鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、または両方、および本明細書に記載の抗LAG-3抗体の重鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、または両方;または
- 本明細書に記載の抗PD-1抗体の重鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、または両方、本明細書に記載の抗TIM-3抗体の重鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、または両方、および本明細書に記載の抗LAG-3抗体の重鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、または両方
を含む宿主細胞も提供する。
本発明の別の態様は、活性成分として(例えば、唯一の活性成分として):
- 本明細書に記載の少なくとも1つの抗PD-1抗体もしくはその抗原結合部分および本明細書に記載の少なくとも1つの抗TIM-3抗体もしくはその抗原結合部分;
- 本明細書に記載の少なくとも1つの抗PD-1抗体もしくはその抗原結合部分および本明細書に記載の少なくとも1つの抗LAG-3抗体もしくはその抗原結合部分;
- 本明細書に記載の少なくとも1つの抗TIM-3抗体もしくはその抗原結合部分および本明細書に記載の少なくとも1つの抗LAG-3抗体もしくはその抗原結合部分;または
- 本明細書に記載の少なくとも1つの抗PD-1抗体もしくはその抗原結合部分、本明細書に記載の少なくとも1つの抗TIM-3抗体もしくはその抗原結合部分、および本明細書に記載の少なくとも1つの抗LAG-3抗体もしくはその抗原結合部分
を含む医薬組成物である。一部の態様では、医薬組成物は、多特異性結合分子(例えば、本明細書に記載の抗PD-1抗体、および本明細書に記載の抗TIM-3もしくは抗LAG-3抗体;または本明細書に記載の抗PD1抗体、抗TIM-3抗体、および抗LAG-3抗体の結合特異性を有する多特異性結合分子)を含む。
一態様において、本発明の併用治療および組成物は、それを必要とする患者(例えば、ヒト)における免疫系を増強または活性化するために使用される。一部の実施形態において、患者は免疫抑制状態である。一部の実施形態において、医師は、本発明の併用治療もしくは組成物を単独で、または他の治療剤と併用して(連続的または同時に)投与することによって、患者自身の免疫系の抗がん活性を強化することができる。併用治療または組成物は、免疫細胞におけるPD-1、TIM-3、および/またはLAG-3の活性を調節し、それによって抗がん免疫の増強をもたらす。ある特定の実施形態において、本発明の併用治療および組成物は、がん、例えば皮膚、肺、腸、結腸、卵巣、脳、前立腺、腎臓、軟部組織、造血系、頭頚部、肝臓、膀胱、乳房、胃、子宮、および膵臓などの組織を起源とするがん、ならびにPD-1、TIM-3、および/もしくはLAG-3活性に依存する、および/または患者がこれらのいずれかのリガンドを発現もしくは過剰発現する任意のがんまたは他の状態の処置に使用するためである。
- そのような成分が前記患者に前記成分を実質的に同時に放出する単一の投与剤形に共に製剤化されている場合、処置を必要とする患者へのそのような併用治療(またはその成分)、または組成物と、治療剤との同時投与、
- そのような成分が、前記患者によって実質的に同時に服用される個別の投与剤形に別々に製剤化される場合、それによって前記成分が前記患者に実質的に同時に放出される、処置を必要とする患者へのそのような併用治療(またはその成分)、または組成物と、治療剤との実質的に同時投与、
- そのような成分が、それぞれの投与の間に有意な時間間隔で前記患者によって連続する時間で服用される個別の投与剤形に別々に製剤化される場合、それによって前記成分が前記患者に実質的に異なる時間に放出される、処置を必要とする患者へのそのような併用治療(またはその成分)、または組成物と、治療剤との連続的投与
- そのような成分が、前記成分を制御された方法で放出する単一の投与剤形に共に製剤化される場合、それによってそれらが前記患者に同時におよび/または異なる時間に同時、連続的、および/またはオーバーラップするように放出される、処置を必要とする患者へのそのような併用治療(またはその成分)、または組成物と、治療剤との連続的投与であって、それぞれの部分が同じ経路または異なる経路のいずれかで投与されうる、投与を意味すると意図される、指す、および含む。
- 他の抗PD-1抗体、ならびにPD-1リガンドおよび/または共受容体、例えばPD-L1もしくはPD-L2を標的とする抗体(例えば、ペンブロリズマブおよび/またはニボルマブ);
- 他の抗TIM-3抗体、ならびにTIM-3リガンドおよび/または共受容体、例えばガレクチン-9、HMGB-1、ホスファチジルセリン脂質、CEACAM1、LILRA1~6、もしくはLILRB1~5を標的とする抗体(例えば、MGB453、TSR-022、および/またはLY3321367);ならびに
- 他の抗LAG-3抗体、ならびにLAG-3リガンドおよび/または共受容体、例えばMHCII、ガレクチン-3、およびLSECtinを標的とする抗体(例えば、BMS-986016、GSK2831781、REGN3767、BAP050、またはBAP050-chi、またはLAG525)
が挙げられる。
本発明の併用治療および組成物は、問題の状態の処置のために有効量で、すなわち所望の結果を達成するために必要な用量および期間で投与される。治療有効量は、処置される特定の状態、患者の年齢、性別、および体重、ならびに抗体が単独処置として投与されるか、または1つもしくは複数の追加の抗がん処置と併用して投与されるかなどの要因に従って変化しうる。
本発明はまた、12819.15384、12748.15381、12748.16124、12865.15377、12892.15378、12796.15376、12777.15382、12760.15375、および13112.15380からなる群から選択される抗体と、ヒトPD-1に対する結合に関して競合するか、または該抗体と同じヒトPD-1のエピトープに結合する抗PD-1抗体;ならびに抗TIM-3抗体または抗LAG-3抗体を含む製品も提供する。
- 本明細書に記載の少なくとも1つの抗PD-1抗体もしくはその抗原結合部分および本明細書に記載の少なくとも1つの抗TIM-3抗体もしくはその抗原結合部分;
- 本明細書に記載の少なくとも1つの抗PD-1抗体もしくはその抗原結合部分および本明細書に記載の少なくとも1つの抗LAG-3抗体もしくはその抗原結合部分;
- 本明細書に記載の少なくとも1つの抗TIM-3抗体もしくはその抗原結合部分および本明細書に記載の少なくとも1つの抗LAG-3抗体もしくはその抗原結合部分;または
- 本明細書に記載の少なくとも1つの抗PD-1抗体もしくはその抗原結合部分、本明細書に記載の少なくとも1つの抗TIM-3抗体もしくはその抗原結合部分、および本明細書に記載の少なくとも1つの抗LAG-3抗体もしくはその抗原結合部分
を含み、ならびに前記製品を製造する方法を含む。
- 本明細書に記載の少なくとも1つの抗PD-1抗体もしくはその抗原結合部分および本明細書に記載の少なくとも1つの抗TIM-3抗体もしくはその抗原結合部分;
- 本明細書に記載の少なくとも1つの抗PD-1抗体もしくはその抗原結合部分および本明細書に記載の少なくとも1つの抗LAG-3抗体もしくはその抗原結合部分;
- 本明細書に記載の少なくとも1つの抗TIM-3抗体もしくはその抗原結合部分および本明細書に記載の少なくとも1つの抗LAG-3抗体もしくはその抗原結合部分;または
- 本明細書に記載の少なくとも1つの抗PD-1抗体もしくはその抗原結合部分、本明細書に記載の少なくとも1つの抗TIM-3抗体もしくはその抗原結合部分、および本明細書に記載の少なくとも1つの抗LAG-3抗体もしくはその抗原結合部分
を含む。
一方向性MLRにおけるPD-1/TIM-3標的化の組み合わせによるインビトロ(in vitro)活性の増強
本実施例は、抗PD-1抗体12819および抗TIM-3抗体15086.17145を使用するPD-1およびTIM-3の標的化の組み合わせが、一方向性混合リンパ球反応(NLR)アッセイにおいてIFN-γ分泌を増強することを証明する。
二方向性MLRアッセイにおけるPD-1/TIM-3の標的化の組み合わせによるインビトロ活性の増強
本実施例は、抗PD-1抗体12819および抗TIM-3抗体15086.17145を使用するPD-1およびTIM-3の標的化の組み合わせが、二方向性MLRアッセイにおいてIFN-γ分泌を増強することを証明する。
抗TIM-3抗体は一方向性MLRアッセイにおいてインビトロでT細胞増殖を誘導する
抗TIM-3抗体15086.17145が、T細胞増殖を誘導する能力を、一方向性MLRアッセイにおいて調べた。抗TIM-3抗体、PD-1に対する陽性対照抗体(12819)、または陰性対照IgG2抗体を、最終濃度25μg/mLで添加し、5日間インキュベートした後、1μCi/ウェルの3H-チミジンをさらに18時間添加した。細胞を回収し、3H-チミジン取り込みを、液体シンチレーション計数(MicroBeta2)によって決定した。
抗TIM-3抗体は、樹状細胞からのIL-12p40分泌を誘導する
単球由来樹状細胞を、実施例1に既に記載したように健康なドナー材料から生成した。樹状細胞を、10μg/mLの抗TIM-3抗体15086.17145もしくは陰性対照IgG2抗体と共に5日間インキュベートしたか、または処置を行わず、上清中のIL-12p40レベルを、標準的なELISAサイトカインアッセイを使用して決定した。
抗TIM-3抗体は樹状細胞における活性化マーカーの発現を誘導する
TIM-3を標的とする機能的な役割をさらに調べるために、単球由来樹状細胞における選択された活性化マーカーの発現レベルを、抗TIM-3抗体15086.17145による処置後に決定した。
ヒト肺PDX腫瘍増殖に及ぼす抗TIM-3抗体15086のインビボ効能
本実施例は、CD34+ヒト化NSG-SGM3マウスにおけるヒト肺患者由来異種移植片(PDX)腫瘍モデルにおける抗TIM-3抗体15086.17145のインビボ効能を示す。
PBMC+SEBアッセイにおけるPD-1/LAG-3、PD-1/TIM-3、またはPD-1/TIM-3/LAG-3標的化の組み合わせの効果の増強
本実施例は、PBMC+SEB(ブドウ球菌エンテロトキシンB)アッセイにおける抗PD-1抗体12819と抗LAG-3抗体15532または抗TIM-3抗体15086.17145との組み合わせの増強効果を記載する。
2つの同系マウス腫瘍モデルにおける抗PD-1および抗LAG-3抗体の組み合わせのインビボ効能の増強
本実施例は、2つの同系マウス腫瘍モデルにおける、抗PD-1抗体12819と抗LAG-3抗体C9B7W(マウスLAG-3と反応性;BioXcell)または抗LAG-3抗体15011との組み合わせのインビボ効能を証明する。
2つの同系マウス腫瘍モデルにおける抗PD-1および抗TIM-3抗体の組み合わせのインビボ効能の増強
本実施例は、2つの同系マウス腫瘍モデルにおける抗PD-1抗体12819および抗TIM-3抗体5D12(マウスTIM-3と反応性;Anderson et al., Science 318:1141-43(2007))の組み合わせのインビボ効能を証明する。
ヒト異種移植片腫瘍モデルにおける抗PD-1および抗TIM-3抗体の組み合わせのインビボ効能
本実施例は、ヒトPBMCによって再構成したマウスにA375細胞(ヒト黒色腫)を移植したヒト異種移植片腫瘍モデルにおける、抗PD-1抗体12819と抗TIM-3抗体15086.17145との組み合わせのインビボ効能の増強を証明する。
PD-1とTIM-3標的化の組み合わせは、ヒト免疫細胞および腫瘍細胞を同時移植したマウスにおいて生存の増加をもたらす
本実施例は、マウスヒト腫瘍モデルにおける抗PD-1抗体12819を抗TIM-3抗体15086.17145との組み合わせのインビボ効能を証明する。
PD-1、LAG-3、およびTIM-3標的化の組み合わせは、同系マウス腫瘍モデルにおいて生存の増加をもたらす
本実施例は、同系マウス腫瘍モデルにおいて、抗PD-1抗体12819と抗LAG-3抗体C9B7Wおよび抗TIM-3抗体5D12との組み合わせのインビボ効能を証明する。
(CDRを太字および斜体で示す)
(CDRを太字および斜体で示す)
(CDRを太字および斜体で示す)
Claims (15)
- a)抗LAG-3抗体またはその抗原結合部分;および
b)抗PD-1抗体またはその抗原結合部分、を含む組成物であって、ここで該抗LAG-3抗体またはその抗原結合部分が、配列番号318~323のアミノ酸配列それぞれを含むH-CDR1~3およびL-CDR1~3を含む、組成物。 - 抗LAG-3抗体またはその抗原結合部分が以下の特性:
a)フローサイトメトリー競合アッセイによって決定した場合に、20μg/mLの濃度で、A375細胞上のヒトMHCクラスIIに対するヒトLAG-3の結合を陰性対照抗体と比較して85%より大きく低減させること;
b)フローサイトメトリー競合アッセイによって決定した場合に、20μg/mLの濃度で、A375細胞上のヒトMHCクラスIIに対するヒトLAG-3の結合を陰性対照抗体と比較して35%から85%の間に低減させること;
c)Jurkat細胞において発現されたヒトLAG-3と、Raji細胞において発現されたヒトMHCクラスIIとの間の結合を遮断すること;
d)フローサイトメトリーによって測定した場合に0.1nMまたはそれ未満のEC50でヒトLAG-3に結合すること;
e)フローサイトメトリーによって測定した場合に0.3nMまたはそれ未満のEC50でカニクイザルLAG-3に結合すること;
f)表面プラズモン共鳴によって測定した場合に3.0×10-8Mまたはそれ未満のKDでヒトLAG-3に結合すること;
g)表面プラズモン共鳴によって測定した場合に1.5×10-7Mまたはそれ未満のKDでカニクイザルLAG-3に結合すること;
h)表面プラズモン共鳴によって測定した場合に3.5×10-8Mまたはそれ未満のKDでマウスLAG-3に結合すること;
i)ブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)で処置したヒト末梢血単核細胞(PBMC)におけるIL-2産生を刺激すること;
j)ヒトT細胞におけるLAG-3の細胞レベルを低減させること;
k)ヒトT細胞培養におけるLAG-3の可溶性レベルを低減させること;
l)インビボで腫瘍増殖の退行を誘導すること;
m)インビボで腫瘍増殖を遅らせること;および
n)抗体25F7-Lag3.5と同じヒトLAG-3のエピトープに結合しないこと
のうちの少なくとも1つを有する、請求項1に記載の組成物。 - 抗LAG-3抗体またはその抗原結合部分が、配列番号316および317のアミノ酸配列それぞれを含む重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、請求項1または2に記載の組成物。
- a)抗LAG-3抗体;および
b)抗PD-1抗体またはその抗原結合部分、を含む組成物であって、ここで、該抗LAG-3抗体が、配列番号316および375のアミノ酸配列を含む重鎖ならびに配列番号317および378のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、組成物。 - a)請求項1~4の何れか1項で定義される抗LAG-3抗体またはその抗原結合部分、および抗PD-1抗体またはその抗原結合部分;ならびに
b)薬学的に許容される賦形剤、
を含む医薬組成物。 - それを必要とするヒト患者における免疫を増強する方法における使用のための医薬組成物であって、該医薬組成物が、
a)抗LAG-3抗体またはその抗原結合部分;および
b)抗PD-1抗体またはその抗原結合部分を含む、
ここで、該抗LAG-3抗体またはその抗原結合部分が、配列番号318~323のアミノ酸配列それぞれを含むH-CDR1~3およびL-CDR1~3を含む、医薬組成物。 - ヒト患者におけるがんを処置する方法における使用のための医薬組成物であって、該医薬組成物が、
a)抗LAG-3抗体またはその抗原結合部分;および
b)抗PD-1抗体またはその抗原結合部分を含む、
ここで、該抗LAG-3抗体またはその抗原結合部分が、配列番号318~323のアミノ酸配列それぞれを含むH-CDR1~3およびL-CDR1~3を含む、医薬組成物。 - 抗LAG-3抗体またはその抗原結合部分が、配列番号316および317のアミノ酸配列それぞれを含む重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、請求項6または7に記載の医薬組成物。
- 抗LAG-3抗体が、配列番号316および375のアミノ酸配列を含む重鎖ならびに配列番号317および378のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項6または7に記載の医薬組成物。
- がんが血液悪性腫瘍または固形腫瘍である、請求項7~9の何れか1項に記載の医薬組成物。
- がんが白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または骨髄腫である、請求項7~9の何れか1項に記載の医薬組成物。
- がんが黒色腫、非小細胞肺がん、膀胱がん、頭頚部扁平上皮癌、卵巣がん、結腸直腸がん、腎細胞癌、メルケル細胞癌、線維肉腫、膠肉腫、膠芽腫、小細胞肺がん、肝臓がん、鼻咽頭がん、前立腺がん、乳がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胆管がん、泌尿器がん、骨がん、子宮頚がん、甲状腺がん、肛門がん、胆嚢がん、または胸腺がんである、請求項7~9の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 化学療法剤、抗新生物剤、および抗血管新生剤のうちの少なくとも1つをさらに含む、請求項6~12の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 抗体またはその抗原結合部位が、同時投与用に製剤化される、請求項6~13の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 抗体またはその抗原結合部位が、連続的投与用に製剤化される、請求項6~13の何れか1項に記載の医薬組成物。
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