TW201841652A

TW201841652A - 靶向ｐｄ－１、ｔｉｍ－３及ｌａｇ－３的組合療法

Info

Publication number: TW201841652A
Application number: TW107112114A
Authority: TW
Inventors: 特萊恩林德施泰特; 麥可蒙拉德葛蘭達爾; 梅蘭德伊娃瑪麗亞卡爾森; 卡米拉佛利克; 米克汪達爾彼得森; 麥可葛雷; 約翰藍吐; 莫泥卡歌德; 艾芬大衛胡拉克
Original assignee: 丹麥商賽門弗鎮公司
Priority date: 2017-04-05
Filing date: 2018-04-09
Publication date: 2018-12-01
Also published as: WO2018185232A1; RU2019134934A; CA3185303A1; CO2019012080A2; PE20191741A1; US20240270848A1; EP4230654A1; KR20220083863A; IL269644A; AU2018247916A1; JP2024023222A; RU2019134934A3; JP7523491B2; CN114984209A; KR20190137105A; TWI801376B; CN110621698B; AU2022204078A1; TW202235106A; SG11201908919XA

Abstract

本發明係關於使用專一於PD-1、TIM-3、及LAG-3之二者或所有者的抗體於需要提高免疫力的患者中靶向此等目標的組合療法。亦包括於本發明中者係可用於此等療法中的組成物。此等療法可用於治療諸如癌症的疾病。

Description

靶向PD-1、TIM-3及LAG-3的組合療法

相關申請案之交互參照

本申請案基於美國臨時專利申請案62/481,973(於2017年4月5日提申)主張優先權，其揭示內容係以其全文以引用方式納入本文中。

序列表

本申請案含有序列表，其已以ASCII格式電子呈送且特此以其全文以引用方式納入。此序列表之電子副本(於2018年3月23日創造)被命名為022675_WO058_SL.txt且大小係232,360位元組。

PD-1(亦以計畫性細胞死亡蛋白質1及CD279為人所知)係268個胺基酸的細胞表面受體，其屬於免疫球蛋白超家族。PD-1係T細胞調節子之CD28家族之成員及且係於T細胞、B細胞及巨噬細胞上表現。其結合配體PD-L1(亦以B7同源物為人所知)及PD-L2(亦以B7-DC為人所知)。PD-1係第I型膜蛋白，其結構包括胞外IgV域、跨膜區及含有二個磷酸化位置的胞內尾部。以免疫查核點蛋白為人所知，PD-1起可誘發性免疫調節受體的作用，於(例如)對抗原刺激的T細胞反應之負向調節中扮演某種角色。

PD-L1係PD-1之主導配體。PD-L1至PD-1的結合抑制T細胞活性、減低細胞介素製造及抑制T細胞增殖。表現PD-L1的癌細胞能夠利用此機制以透過PD-L1至PD-1受體的結合使T細胞之抗腫瘤活性失活。鑑於其免疫反應調節特性，已於作為免疫療法(包括癌症及自體免疫疾病之治療)的潛在目標方面調查PD-1。二種抗PD-1抗體(派姆單抗(pembrolizumab)及納武單抗(nivolumab))已於美國及歐洲被核准用於治療某些癌症。

其他免疫查核點蛋白包括TIM-3(T細胞免疫球蛋白及含黏蛋白域3)及LAG-3(淋巴球-活化基因3)。TIM-3(亦以HAVCR2(A型肝炎病毒細胞受體2)或CD366為人所知)係T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域蛋白家族之成員。TIM-3於人類中係由Havcr2基因編碼且係具有膜遠側IgV域及膜近側黏蛋白域的33kDa第I型醣蛋白。其於胞內域中含有五個Tyr殘基之保守區，其於配體結合後隨即被磷酸化。TIM-3係由許多源自免疫系統之後天及先天部分兩者的不同細胞(包括T細胞、樹突細胞、巨噬細胞、及自然殺手(NK)細胞)表現。TIM-3表現於初始T細胞上係低的但於T細胞活化後隨即變得被高度上調。與T細胞相反，先天細胞(諸如樹突細胞、NK細胞及單核球)具有高基礎TIM-3表現。已將TIM-3與數種(大部分為雜亂的)配體(包括galectin-9、磷脂絲胺酸、CEACAM-1及HMGB-1)連結在一起，但此等配體之確切角色目前係未知的。

雖然TIM-3已被暗示為查核點抑制子，僅有相對稀少的證據可支持以下概念：TIM-3以類似於(例如)PD-1的方式直接介導T細胞活化或細胞介素分泌之抑制。此外，且與PD-1相反，TIM-3似乎於先天系統之細胞(且特別係樹突細胞)之調節扮演某種角色。大多數與TIM-3及其於腫瘤免疫學中的角色有關的功能性數據來自使用種種抗體的活體內研究。於此等研究之大多數中，由於差的抗體確效，不清楚TIM-3抗體之功效是否係由配體結合之抑制或由對目標的促效性功效介導。鑑於其免疫反應調節特性，已於作為免疫療法(包括癌症及自體免疫疾病之治療)的潛在目標方面調查TIM-3。單一的抗TIM-3抗體目前正於臨床開發，但目前並無已被核准的抗TIM-3抗體。

LAG-3(亦以CD223為人所知)係免疫球蛋白超家族蛋白質，其起免疫查核點受體的功能。其成熟蛋白質係503個胺基酸的第I型跨膜蛋白且具有四個胞外類Ig域。其係於種種類型的細胞(包括經活化T細胞、T調節性(Treg)細胞、自然殺手細胞、B細胞及類漿細胞樹突細胞)上表現。對於LAG-3之序列資料、外顯子/內含子組織、及染色體位置的資訊指出其與CD4密切相關。與CD4類似，LAG-3結合第II型MHC分子，雖然相較於CD4係以較高的親和力且係於不同的位置。

LAG-3係被認為以類似於CTLA-4及PD-1的方式調節T細胞增殖、活化及恒定的共抑制性受體。於配體結合至胞外域後，LAG-3隨即透過經由細胞質域的隨後傳訊發揮其功效。特徵被最充分瞭解的LAG-3之配體係第II型MHC(MHCII)，但其他LAG-3配體已被描述，包括LSECtin。LAG-3不具有典型的ITIM或ITSM模體，但具有被認為對於完成其對T細胞活性的抑制功效係必需的保守性KIEELE模體(SEQ ID NO：397)。對於LAG-3用以影響T細胞活性的確實機制瞭解很差。LAG-3藉由封阻經活化T細胞進入細胞週期之生長期而造成細胞累積於S期來抑制T細胞擴增。LAG-3亦被認為於提高調節性T細胞之抑制活性及於調節樹突細胞功能扮演某種角色。癌細胞具有上調MHCII(其結合效應T細胞上的LAG-3)之表現且因此抑制其等之活性及誘發腫瘤免疫逃脫的能力。

鑑於PD-1、LAG-3、及TIM-3作為免疫調節子的關鍵性角色，對於靶向此等受體以治療癌症及某些免疫系統之病症的新穎且改善的組合療法存在有需求。

本發明係基於以下發現：當抗PD-1抗體(諸如該等於本文中描述者)係組合抗TIM-3抗體及/或抗LAG-3抗體使用時，該抗體之免疫力提高效力顯著增加。本案之發明人已發現以下者：本發明之組合療法於藉由活化人類患者自身之抗癌症免疫力而於該患者中治療癌症的方面特別有效。相較於目前可得的用於癌症的治療(包括抗體治療)，設想到本發明之組合療法可提供優越的臨床反應。

因此，本發明提供於有需要的人類患者(諸如癌症患者)中提高免疫力的方法，其係藉由將以下者投予至該患者：(1)抗PD-1抗體、或其抗原結合部分，其與選自由以下者所組成的群組的抗體競爭對於人類PD-1的結合或與選自由以下者所組成的群組的抗體結合至人類PD-1之相同表位：12819.15384、12748.15381、12748.16124、12865.15377、12892.15378、12796.15376、12777.15382、12760.15375及13112.15380；及(2)抗TIM-3抗體或其抗原結合部分及/或抗LAG-3抗體或其抗原結合部分。於某些實施方式中，該方法包含投予該抗PD-1抗體或其抗原結合部分、該抗TIM-3抗體或其抗原結合部分、及該抗LAG-3抗體或其抗原結合部分。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體結合至包含以下者的人類PD-1之表位：a)SEQ ID NO：388之殘基V64、L128、P130、K131、及A132；b)SEQ ID NO：388之殘基V44及T145； c)SEQ ID NO：388之殘基K131及E136；或d)SEQ ID NO：388之殘基V44及T145。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體結合至包含以下者的人類PD-1之表位：a)SEQ ID NO：388之殘基56-64、69-90、及122-140；b)SEQ ID NO：388之殘基69-90及122-140；c)SEQ ID NO：388之殘基69-75；d)SEQ ID NO：388之殘基136-140；或e)SEQ ID NO：388之殘基69-75及136-140。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體具有以下特性之至少一者：a)以750pM或更低的K_D結合至人類PD-1；b)以7nM或更低的K_D結合至食蟹獼猴PD-1；c)以1nM或更低的K_D結合至小鼠PD-1；d)不結合至大鼠PD-1；e)於葡萄球菌腸毒素B(SEB)全血分析中增加IL-2分泌；f)於單向混合淋巴球反應分析中增加IFN-γ分泌；g)於流式細胞測量術競爭分析中於10μg/mL的濃度抑制PD-1與PD-L1的交互作用達至少60%；h)於10μg/mL的濃度封阻PD-L1及PD-L2至PD-1的結合達至少90%，如由生物薄膜(Bio-Layer)干涉術分析測定的；及i)活體內抑制腫瘤生長。於某些實施方式中，該抗PD-1抗體具有該等特性之所有者。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體之重鏈互補性決定區(H-CDR)1-3及輕鏈互補性決定區(L-CDR)1-3包含以下者之胺基酸序列： a)SEQ ID NO：228-233，分別地；b)SEQ ID NO：238-243，分別地；c)SEQ ID NO：248-253，分別地；d)SEQ ID NO：258-263，分別地；e)SEQ ID NO：268-273，分別地；f)SEQ ID NO：278-283，分別地；g)SEQ ID NO：288-293，分別地；或h)SEQ ID NO：298-303，分別地。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體之重鏈及輕鏈可變域包含以下者之胺基酸序列：a)SEQ ID NO：226及227，分別地；b)SEQ ID NO：236及237，分別地；c)SEQ ID NO：236及392，分別地；d)SEQ ID NO：246及247，分別地；e)SEQ ID NO：256及257，分別地；f)SEQ ID NO：266及267，分別地；g)SEQ ID NO：276及277，分別地；h)SEQ ID NO：286及287，分別地；或i)SEQ ID NO：296及297，分別地。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體包含：a)包含SEQ ID NO：226之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的重鏈(HC)、及包含SEQ ID NO：227之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的輕鏈(LC)；b)包含SEQ ID NO：236之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：237之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；c)包含SEQ ID NO：236之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：392之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；d)包含SEQ ID NO：246之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：247之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；e)包含SEQ ID NO：256之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：257之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；f)包含SEQ ID NO：266之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：267之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；g)包含SEQ ID NO：276之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：277之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；h)包含SEQ ID NO：286之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：287之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；或i)包含SEQ ID NO：296之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：297之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體與選自由以下者所組成的群組的抗體競爭對於人類TIM-3的結合或與選自由以下者所組成的群組的抗體結合至人類TIM-3之相同表位：15086.17145、15086.15086、15086.16837、15086.17144、20131、20293、15105、15107、15109、15174、15175、15260、15284、15299、15353、15354、17244、17245、19324、19416、19568、20185、20300、20362、及20621。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體結合至包含以下者的人類TIM-3之表位：a)SEQ ID NO：389之殘基P50、V60、F61、E62、G64、R69、I117、M118、及 D120；b)SEQ ID NO：389之殘基F61、R69、及I117；或c)SEQ ID NO：389之殘基P50、F61、E62、I117、M118、及D120。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體結合至包含以下者的人類 TIM-3之表位：a)SEQ ID NO：389之殘基62-67；或b)SEQ ID NO：389之殘基114-117。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體具有以下特性之至少一者：a)以23nM或更低的K_D結合至人類TIM-3，如由表面電漿子共振測量的；b)以22nM或更低的K_D結合至食蟹獼猴TIM-3，如由表面電漿子共振測量的；c)以1.2nM或更低的EC50結合至人類TIM-3，如由ELISA測量的；d)以46nM或更低的EC50結合至食蟹獼猴TIM-3，如由ELISA測量的；e)於單向混合淋巴球反應分析中增加IFN-γ分泌；f)於雙向混合淋巴球反應分析中增加IFN-γ分泌；g)於單向混合淋巴球反應分析中增加TNF-α分泌；h)增加來自樹突細胞的TNF-α分泌；及i)抑制TIM-3與磷脂絲胺酸的交互作用。於某些實施方式中，該抗TIM-3抗體至少具有特性a)、c)、d)、e)、g)、h)、及i)。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體之H-CDR1-3及L-CDR1-3包含以下者之胺基酸序列：a)SEQ ID NO：8-13，分別地；b)SEQ ID NO：18-23，分別地； c)SEQ ID NO：28-33，分別地；d)SEQ ID NO：38-43，分別地；e)SEQ ID NO：48-53，分別地；f)SEQ ID NO：58-63，分別地；g)SEQ ID NO：68-73，分別地；h)SEQ ID NO：78-83，分別地；i)SEQ ID NO：88-93，分別地；j)SEQ ID NO：98-103，分別地；k)SEQ ID NO：108-113，分別地；l)SEQ ID NO：118-123，分別地；m)SEQ ID NO：128-133，分別地；n)SEQ ID NO：138-143，分別地；o)SEQ ID NO：148-153，分別地；p)SEQ ID NO：158-163，分別地；q)SEQ ID NO：168-173，分別地；r)SEQ ID NO：178-183，分別地；s)SEQ ID NO：188-193，分別地；t)SEQ ID NO：198-203，分別地；u)SEQ ID NO：208-213，分別地；或v)SEQ ID NO：218-223，分別地。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體之重鏈及輕鏈可變域包含以下者之胺基酸序列：a)SEQ ID NO：7及4，分別地；b)SEQ ID NO：3及4，分別地； c)SEQ ID NO：16及17，分別地；d)SEQ ID NO：26及27，分別地；e)SEQ ID NO：36及37，分別地；f)SEQ ID NO：46及47，分別地；g)SEQ ID NO：56及57，分別地；h)SEQ ID NO：66及67，分別地；i)SEQ ID NO：76及77，分別地；j)SEQ ID NO：86及87，分別地；k)SEQ ID NO：96及97，分別地；l)SEQ ID NO：106及107，分別地；m)SEQ ID NO：116及117，分別地；n)SEQ ID NO：126及127，分別地；o)SEQ ID NO：136及137，分別地；p)SEQ ID NO：146及147，分別地；q)SEQ ID NO：156及157，分別地；r)SEQ ID NO：166及167，分別地；s)SEQ ID NO：176及177，分別地；t)SEQ ID NO：186及187，分別地；u)SEQ ID NO：196及197，分別地；v)SEQ ID NO：206及207，分別地；或w)SEQ ID NO：216及217，分別地。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體包含：a)包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；b)包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；c)包含SEQ ID NO：16之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：17之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；d)包含SEQ ID NO：26之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：27之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；e)包含SEQ ID NO：36之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：37之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；f)包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：47之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；g)包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：57之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；h)包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：67之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；i)包含SEQ ID NO：76之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：77之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；j)包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：87之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；k)包含SEQ ID NO：96之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：97之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；l)包含SEQ ID NO：106之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：107之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；m)包含SEQ ID NO：116之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：117之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；n)包含SEQ ID NO：126之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：127之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；o)包含SEQ ID NO：136之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：137之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；p)包含SEQ ID NO：146之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：147之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；q)包含SEQ ID NO：156之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：157之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；r)包含SEQ ID NO：166之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：167之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；s)包含SEQ ID NO：176之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：177之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；t)包含SEQ ID NO：186之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：187之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；u)包含SEQ ID NO：196之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：197之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；v)包含SEQ ID NO：206之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：207之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；或w)包含SEQ ID NO：216之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：217之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體與選自由以下者所組成的群組的抗體競爭對於人類LAG-3的結合或與選自由以下者所組成的群組的抗體結合至人類LAG-3之相同表位：15532、15646、15723、15595、15431、15572、及15011。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體結合至包含以下者的人類 LAG-3之表位：a)SEQ ID NO：68之殘基H85、P86、A87、P89、S91、W92、及G93；b)SEQ ID NO：68之殘基A40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、G93、P94、P96、R98、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148、及R163；c)SEQ ID NO：68之殘基A40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、P96、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148、及R163；或d)SEQ ID NO：68之殘基G107、L109、R110、及S111。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體結合至包含以下者的人類LAG-3之表位：a)SEQ ID NO：68之殘基98-105；b)SEQ ID NO：68之殘基78-105及123-131；c)SEQ ID NO：68之殘基23-30、40-66、88-105、123-137、及148-152；或d)SEQ ID NO：68之殘基23-30、40-66、98-105、118-137、及148-161。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體具有以下特性之至少一者：a)於20μg/mL的濃度，相較於負對照組抗體減低人類LAG-3至在A375細胞上的第II型人類MHC的結合達大於85%，如由流式細胞測量術競爭分析測定的；b)於20μg/mL的濃度，相較於負對照組抗體減低人類LAG-3至在A375細胞上的第II型人類MHC的結合至35%及85%之間，如由流式細胞測量術競爭分析測定的；c)封阻於Jurkat細胞上表現的人類LAG-3及於Raji細胞上表現的第II型人類MHC 之間的結合；d)以0.1nM或更低的EC50結合至人類LAG-3，如由流式細胞測量術測量的；e)以0.3nM或更低的EC50結合至食蟹獼猴LAG-3，如由流式細胞測量術測量的；f)以3.0 x 10-8或更低的K_D結合至人類LAG-3，如由表面電漿子共振測量的；g)以1.5 x 10-7或更低的K_D結合至食蟹獼猴LAG-3，如由表面電漿子共振測量的；h)以3.5 x 10-8或更低的K_D結合至小鼠LAG-3，如由表面電漿子共振測量的；i)刺激於經葡萄球菌腸毒素B(SEB)處理的人類周邊血液單核細胞(PBMC)中的IL-2製造；j)於人類T細胞中減低LAG-3之細胞水平；k)於人類T細胞之培養物中減低LAG-3之可溶水平；l)活體內誘發腫瘤生長消退；m)活體內延緩腫瘤生長；及n)不與抗體25F7-Lag3.5結合至人類LAG-3之相同表位。於某些實施方式中，該抗LAG-3抗體至少具有特性a)、c)、d)、e)、f)、g)、i)、j)、k)、m)、及n)。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體之H-CDR1-3及L-CDR1-3包含以下者之胺基酸序列：a)SEQ ID NO：318-323，分別地；b)SEQ ID NO：308-313，分別地；c)SEQ ID NO：328-333，分別地；d)SEQ ID NO：338-343，分別地；e)SEQ ID NO：348-353，分別地； f)SEQ ID NO：358-363，分別地；或g)SEQ ID NO：368-373，分別地。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體之重鏈及輕鏈可變域包含以下者之胺基酸序列：a)SEQ ID NO：316及317，分別地；b)SEQ ID NO：306及307，分別地；c)SEQ ID NO：326及327，分別地；d)SEQ ID NO：336及337，分別地；e)SEQ ID NO：346及347，分別地；f)SEQ ID NO：356及357，分別地；或g)SEQ ID NO：366及367，分別地。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體包含：a)包含SEQ ID NO：316之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：317之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；b)包含SEQ ID NO：306之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：307之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；c)包含SEQ ID NO：326之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：327之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；d)包含SEQ ID NO：336之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：337之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；c)包含SEQ ID NO：346之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：347之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；f)包含SEQ ID NO：356之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：357之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；或 g)包含SEQ ID NO：366之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：367之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC。

於一些實施方式中，該方法包含投予至該患者：a)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：228-233之胺基酸序列的抗PD-1抗體；及其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：8-13之胺基酸序列的抗TIM-3抗體；b)其VH及VL分別包含SEQ ID NO：226及227之胺基酸序列的抗PD-1抗體；及其VH及VL分別包含SEQ ID NO：7及4之胺基酸序列的抗TIM-3抗體；或c)含有包含SEQ ID NO：226及375之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：227及379之胺基酸序列的LC的抗PD-1抗體；及含有包含SEQ ID NO：7及377之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：4及378之胺基酸序列的LC的抗TIM-3抗體。

於一些實施方式中，該方法包含投予至該患者：a)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：228-233之胺基酸序列的抗PD-1抗體；及其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：318-323之胺基酸序列的抗LAG-3抗體；b)其VH及VL分別包含SEQ ID NO：226及227之胺基酸序列的抗PD-1抗體；及其VH及VL分別包含SEQ ID NO：316及317之胺基酸序列的抗LAG-3抗體；或c)含有包含SEQ ID NO：226及375之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：227及379之胺基酸序列的LC的抗PD-1抗體；及含有包含SEQ ID NO：316及375之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：317及378之胺基酸序列的LC的抗LAG-3抗體。

於一些實施方式中，該方法包含投予至該患者：a)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：228-233之胺基酸序列的抗PD-1抗體；其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：8-13之胺基酸序列的抗TIM-3抗體；及其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：318-323之胺基酸序列的抗LAG-3抗體；b)其VH及VL分別包含SEQ ID NO：226及227之胺基酸序列的抗PD-1抗體；其VH及VL分別包含SEQ ID NO：7及4之胺基酸序列的抗TIM-3抗體；及其VH及VL分別包含SEQ ID NO：316及317之胺基酸序列的抗LAG-3抗體；或c)含有包含SEQ ID NO：226及375之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：227及379之胺基酸序列的LC的抗PD-1抗體；含有包含SEQ ID NO：7及377之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：4及378之胺基酸序列的LC的抗TIM-3抗體；及含有包含SEQ ID NO：316及375之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：317及378之胺基酸序列的LC的抗LAG-3抗體。

該等抗體或抗原結合部分可被同時地(例如於單一的醫藥組成物中)或相繼地(sequentially)投予至該患者。

本發明之療法可用於治療具有諸如血液惡性疾病(例如白血病、霍奇金氏淋巴瘤、或非霍奇金氏淋巴瘤)或固態腫瘤的癌症的患者。於一些實施方式中，該患者可具有黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、卵巢癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、Merkel氏細胞癌、纖維肉瘤、神經膠肉瘤、或神經膠母細胞瘤。本發明之療法可另外包括放射線、或化學治療劑、抗贅生物劑，及抗血管生成劑之至少一者。

亦於本發明中提供者係專一性地結合至以下者的多專一性(例如雙專一性或三專一性)抗體：a)人類PD-1及人類TIM-3；b)人類PD-1及人類LAG-3；或c)人類PD-1、人類抗TIM-3、及人類LAG-3。於某些實施方式中，該多專一性抗體包含如於本文中描述的抗PD-1抗體之抗原結合部分，如於本文中描述的抗TIM-3抗體之抗原結合部分、及/或如於本文中描述的抗LAG-3抗體之抗原結合部分。

亦於本發明中提供者係包含以下者的醫藥組成物：1)如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分、(2)抗TIM-3抗體或其抗原結合部分及/或抗LAG-3抗體或其抗原結合部分、及(3)醫藥上可接受的賦形劑。該抗TIM-3抗體及該抗LAG-3抗體可係選自該等如於本文中描述者。

於一些實施方式中，該醫藥組成物包含：a)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：228-233之胺基酸序列的抗PD-1抗體；其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：8-13之胺基酸序列的抗TIM-3抗體；及其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：318-323之胺基酸序列的抗LAG-3抗體；b)其VH及VL分別包含SEQ ID NO：226及227之胺基酸序列的抗PD-1抗體；其VH及VL分別包含SEQ ID NO：7及4之胺基酸序列的抗TIM-3抗體；及其VH及VL分別包含SEQ ID NO：316及317之胺基酸序列的抗LAG-3抗體；或c)含有包含SEQ ID NO：226及375之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：227及379之胺基酸序列的LC的抗PD-1抗體；含有包含SEQ ID NO：7及377之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：4及378之胺基酸序列的LC的抗TIM-3抗體；及含有包含SEQ ID NO：316及375之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：317及378之胺基酸序列的LC的抗LAG-3抗體。

該組成物中的抗體可以相同的量存在。於一些實施方式中，該醫藥組成物係用於在於本文中描述的方法中治療人類患者。於特別的實施方式中，該醫藥組成物係用於在有需要的人類患者中提高免疫力(例如)以治療癌症。

本發明亦提供如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其係組合抗TIM-3抗體或其抗原結合部分及/或抗LAG-3抗體或其抗原結合部分用於在本文中描述的治療方法中，例如於有需要的人類患者中提高免疫力及/或治療癌症。該抗TIM-3抗體及該抗LAG-3抗體可係選自該等如於本文中描述者。

本發明亦提供如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其係用於在於本文中描述的方法中治療人類患者。

本發明亦提供如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分之用途，其係用於製造用於在有需要的患者(例如人類患者)中提高免疫力及/或治療癌症的醫藥品，其組合抗TIM-3抗體或其抗原結合部分及/或抗LAG-3抗體或其抗原結合部分。於一些實施方式中，本發明提供如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分、及抗TIM-3抗體或其抗原結合部分及/或抗LAG-3抗體或其抗原結合部分之用途，其係用於製造於有需要的人類患者中提高免疫力(例如)以治療癌症的醫藥品。該抗TIM-3抗體及該抗LAG-3抗體可係選自該等如於本文中描述者。

本發明亦提供如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分之用途，其係用於製造用於在於本文中描述的方法中治療人類患者的醫藥品。

本發明另外提供製品，其包含如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分、組合抗TIM-3抗體或其抗原結合部分及/或抗LAG-3抗體或其抗原結合部分，其中該製品適用於(例如)在於本文中描述的治療方法中於患者(諸如人類患者)中提高免疫力及/或治療癌症。該抗TIM-3抗體及該抗LAG-3抗體可係選自該等如於本文中描述者。

【發明詳述】

本發明藉由使用結合人類PD-1、人類TIM-3、及/或人類LAG-3的抗體而提供靶向此等目標的新穎組合療法及組成物。此等療法及組成物可用於在人類患者(諸如癌症患者)中加強免疫系統。除非另加聲明，用於本文中，「PD-1」係論及人類PD-1。人類PD-1多肽序列可以Uniprot登錄號Q15116獲得，於本文中以SEQ ID NO：388顯示。除非另加聲明，用於本文中，「TIM-3」係論及人類TIM-3。人類TIM-3多肽序列可以Uniprot登錄號Q8TDQ0獲得，於本文中以SEQ ID NO：389顯示。除非另加聲明，用於本文中，「LAG-3」係論及人類LAG-3。人類LAG-3多肽序列可以Uniprot登錄號P18627獲得，於本文中以SEQ ID NO：390顯示。

用於本文中，術語「抗體」(Ab)或「免疫球蛋白」(Ig)係論及包含透過雙硫鍵相互連接的二個重(H)鏈(約50-70kDa)及二個輕(L)鏈(約25kDa)的四聚體。各重鏈係由重鏈可變域(VH)及重鏈恒定區(CH)構成。各輕鏈係由輕鏈可變域(VL)及輕鏈恒定區(CL)構成。VH及VL域可被進一步細分成稱為「互補性決定區」(CDR)的高度可變區域，其等間點綴著稱為「骨架區」(FR)的更保守的區域。各VH及VL係由三個CDR(H-CDR於本文中指定來自重鏈的CDR；且L-CDR於本文中指定來自輕鏈CDR)及四個FR構成，其等從胺基端往羧基端係以以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈或輕鏈中的胺基酸編號之指派可根據IMGT^®定義(Lefranc等人，Dev Comp Immunol 27(1)：55-77(2003))；或Kabat,Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health,Bethesda,MD(1987及1991))；Chothia & Lesk,J.Mol.Biol. 196：901-917(1987)；或Chothia等人，Nature 342：878-883(1989)之定義。除非另加指出，於本文之揭示內容中論及的所有抗體胺基酸殘基編號係該等按照IMGT®編號方案者。

術語「重組抗體」係論及一種抗體，其係自包含編碼該抗體的核苷酸序列的細胞或細胞株表現，其中該(等)核苷酸序列與該細胞不天然相聯。

術語「經分離的蛋白質」、「經分離的多肽」或「經分離的抗體」係論及一種蛋白質、多肽或抗體，其由於其起源或衍生之來源(1)不與於其天然狀態下伴隨其的天然相聯的組份相聯，(2)不含來自相同物種的其他蛋白質，(3)係由來自不同物種的細胞表現，及/或(4)不於天然中存在。因此，化學合成的或於與其天然所源自的細胞不同的細胞系統中合成的多肽會被自其天然相聯的組份「分離」。可亦藉由分離使用所屬技術領域中廣為人知的蛋白質純化技術使蛋白質實質上不含天然相聯的組份。

術語「親和力」係論及抗原及抗體間的吸引力之度量。抗體對於其抗原的固有吸引力典型係以特定抗體-抗原交互作用之結合親和力平衡常數(K_D)表現。當K_D係1mM，較佳為100nM時，抗體被稱為專一性地結合至抗原。K_D結合親和力常數可(例如)藉由表面電漿子共振(SPR)(BIAcore^TM)或生物薄膜干涉術，例如使用來自IBIS Technologies的IBIS MX96 SPR系統、來自Bio-Rad的ProteOn^TM XPR36 SPR系統、或來自ForteBio的Octet^TM系統測量。

術語「k_off」係論及特定抗體-抗原交互作用之解離速率常數。k_off解離速率常數可(例如)藉由生物薄膜干涉術，例如使用以上列舉的系統之一測量。

術語「表位」用於本文中係論及專一性結合至抗體或相關分子(諸如雙專一性結合分子)的抗原之部分(決定基)。表位決定基一般係由諸如胺基酸或碳水化合物或糖側鏈的分子之化學活性表面基群所組成且一般具有特殊的三度空間結構特徵、以及特殊的電荷特徵。表位可係「線性」或「構形性」。於線性表位中，蛋白質(例如抗原)及交互作用分子(諸如抗體)間的交互作用之點之所有者皆沿著該蛋白質之一級胺基酸序列線性地發生。於構形性表位中，交互作用之點橫跨該蛋白質上於一級胺基酸序列方面彼此分開的胺基酸殘基發生。一旦測定出抗原上所欲的表位，就有可能使用所屬技術領域中廣為人知的技術產生針對該表位的抗體。例如，針對線性表位的抗體可(例如)藉由以具有該線性表位之胺基酸殘基的胜肽致免疫動物來產生。針對構形性表位的抗體可(例如)藉由以含有該構形性表位之相關胺基酸殘基的迷你域致免疫動物來產生。針對特地表位的抗體亦可(例如)藉由以所關注的目標分子或其相關部分致免疫動物接著針對至該表位的結合作篩選來產生。

可藉由使用所屬技術領域中已知的方法(包括(但不限於)競爭分析、表位分倉(epitope binning)、及丙胺酸掃描)測定抗體是否與如於本文中描述的抗體結合至相同的表位或與如於本文中描述的抗體競爭結合。於一些實施方式中，測試抗體及如於本文中描述的抗體結合至目標蛋白質(即TIM-3、PD-1、或LAG-3)上的至少一個共同殘基(例如至少二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、或九個殘基)。於另外的實施方式中，目標蛋白質上的接觸殘基於測試抗體及如於本文中描述的抗體之間完全相同。於一個實施方式中，允許如於本文中描述的抗體於飽和條件下結合至目標蛋白質並接著測量測試抗體結合至目標蛋白質的能力。若測試抗體與參考抗體能夠同時結合至目標蛋白質，則測試抗體與參考抗體結合至不同的表位。然而，若測試抗體無法同時結合至目標蛋白質，則測試抗體結合至相同的表位、重疊的表位、或極接近被如於本文中描述的抗體結合的表位的表位。此實驗可使用(例如)ELISA、RIA、BIACORE^TM、SPR、生物薄膜干涉術或流式細胞測量術進行。為測試抗體是否與另一種抗體交叉競爭，可以二個方向使用以上描述的競爭方法，即測定已知的抗體是否封阻測試抗體及反之亦然。如此交叉競爭實驗可例如使用IBIS MX96 SPR儀器或Octet^TM系統進行。

術語「嵌合抗體」係以其最寬廣的意義論及一種抗體，其含有一或多個來自一種抗體的區域及一或多個來自一或多種其他抗體的區域，典型係一種抗體，其係部分人類來源且部分非人類來源，即部分衍生自非人類動物，例如小鼠、大鼠或其他齧齒動物、或鳥類，諸如雞。為了減低人類抗-抗體反應(例如於鼠類抗體之例子中的人類抗-小鼠抗體反應)的風險，嵌合抗體相較於非人類抗體係較佳的。典型的嵌合抗體之實例係其中其可變域序列係鼠類且其恒定區序列係人類者。於嵌合抗體之例子中，其非人類部分可經歷另外的改變以人類化該抗體。於本文中描述的嵌合抗體具有雞可變域序列及人類恒定區序列。

術語「人類化」係論及以下事實：於抗體係完全或部分非人類來源(例如從以所關注的抗原分別致免疫小鼠或雞獲得的鼠類或雞抗體、或基於如此鼠類或雞抗體的嵌合抗體)的情況下，置換某些胺基酸(特別係於重鏈及輕鏈之骨架區及恒定區中)以於人類避免免疫反應或將免疫反應減至最小係可能的。雖然精確地預測特殊抗體之致免疫性及從而預測其人類抗-抗體反應係不可能的，非人類抗體相較於人類抗體於人類傾向致免疫性較高。已顯示嵌合抗體(其中外來(例如齧齒動物或鳥類)恒定區已被人類來源之序列置換)相較於完全外來來源的抗體一般致免疫性較低，且於治療性抗體的趨勢係人類化或完全人類抗體。因此可將嵌合抗體或其他非人類來源的抗體人類化以減低人類抗-抗體反應之風險。

對於嵌合抗體，人類化典型涉及可變域序列之骨架區之修飾。為互補性決定區(CDR)之部分的胺基酸殘基在大部分的情況下關於人類化不會被改變，雖然於某些例子中改變個別CDR胺基酸殘基可能係所欲的，例如以移除醣化位置、脫醯胺位置、天門冬胺酸異構化位置或非所欲的半胱胺酸或甲硫胺酸殘基。N連結型醣化係透過寡糖鏈至三肽序列Asn-X-Ser或Asn-X-Thr(其中X可係除了Pro以外的任何胺基酸)中的天門冬醯胺酸殘基的接附而發生。N-醣化位置之移除可藉由將Asn或Ser/Thr殘基突變成不同的殘基(較佳為藉由保守性取代)達成。天門冬醯胺酸及麩醯胺酸殘基之脫醯胺可基於諸如pH及表面暴露的因子發生。天門冬醯胺酸殘基特別易受脫醯胺影響，主要係當存在於序列Asn-Gly中時，及在較小程度上係當存在於其他二肽序列(諸如Asn-Ala)中時。當如此脫醯胺位置(特別是Asn-Gly)存在於CDR序列中時，移除該位置(典型係藉由保守性取代以移除涉及的殘基之一)因此可能係所欲的。

大量的用於抗體序列之人類化的方法係所屬技術領域中已知的；參見(例如)Almagro & Fransson,Front Biosci. 13：1619-1633(2008)之回顧。一個一般使用的方法係CDR嫁接，其對於(例如)鼠類衍生性嵌合抗體而言涉及鼠類可變域基因之人類生殖細胞系基因對應物之鑑認及鼠類CDR序列至此骨架的嫁接。抗體與目標抗原的交互作用之專一性主要存在於位於重鏈及輕鏈之六個CDR中的胺基酸殘基。CDR內的胺基酸序列相較於位於CDR外的序列因此於個別抗體間變異性遠更大。因為CDR序列負責大部分的抗體-抗原交互作用，以下者係可能的：表現模擬特定天然存在的抗體、或更一般地任何具有給定胺基酸序列的特定抗體之特性的重組抗體，例如藉由構築表現被嫁接至來自不同抗體的骨架序列的來自該特定抗體的CDR序列的表現載體。因此，以下者係可能的：「人類化」非人類抗體及實質上仍維持來源抗體之結合專一性及親和力。CDR嫁接可基於Kabat CDR定義，雖然最近的出版物(Magdelaine-Beuzelin等人，Crit Rev.Oncol Hematol. 64：210-225(2007))已建議IMGT®定義(國際免疫遺傳學資訊系統(international ImMunoGeneTics information system)®，www.imgt.org)可改善人類化之結果(參見Lefranc等人，Dev.Comp Immunol.27：55-77(2003))。

於一些例子中，CDR嫁接可減低經嫁接CDR的非人類抗體之結合專一性及親和力，且因此減低其生物活性(相較於CDR自其獲得的親本抗體)。可於經嫁接CDR的抗體之所選位置(典型係於骨架區中)導入回復突變(有時被稱為「骨架修復」)以重建親本抗體之結合專一性及親和力。可能的回復突變之位置可使用文獻中及抗體資料庫中可得的資訊鑑認。為用於回復突變的候選物的胺基酸殘基典型係該等位於抗體分子之表面者，而一般不會改變包埋的或具有低表面暴露程度的殘基。

CDR嫁接及回復突變外的供選擇的人類化技術係表面再建(resurfacing)，其中非人類來源的非表面暴露性殘基被保留，而表面殘基被改變成人類殘基。

於某些例子中，改變一或多個CDR胺基酸殘基以改善對目標表位的結合親和力可能係所欲的。此以「親和力成熟」為人所知。種種親和力成熟方法於所屬技術領域中係已知的，例如由Burks等人，Proc Natl Acad Sci USA,94：412-417(1997)描述的試管內掃描飽和突變誘發方法、及Wu等人，Proc Natl Acad Sci USA 95：6037-6042(1998)之逐步試管內親和力成熟方法。

術語「人類抗體」係論及一種抗體，其中其可變域及恒定區序列係衍生自人類序列。此術語涵蓋具有衍生自人類基因但已經修飾(例如)以減少致免疫性、增加親和力、及/或增加穩定性的序列的抗體。此外，此術語涵蓋使用人類衍生性序列於非人類細胞(其可賦予對於人類細胞非為典型的醣化)中重組製造的抗體。此術語亦涵蓋於具有人類抗體基因的基因轉殖非人類生物(例如OmniRat®大鼠)中製造的抗體。

用於本文中，術語抗體之「抗原結合部分」(或單單「抗體部分」)係論及保留專一性地結合至抗原(例如人類TIM-3、人類PD-1、或人類LAG-3、或其等之部分)的能力的抗體之一或多個部分或片段。已顯示全長抗體之某些片段可執行抗體之抗原結合功能。被涵蓋在術語「抗原結合部分」內的結合片段之實例包括(i)Fab片段：由V_L、V_H、C_L及C_H1域所組成的單價片段；(ii)F(ab')₂片段：包含透過位於樞紐區的雙硫鍵連接的二個Fab片段的二價片段；(iii)由V_H及C_H1域所組成的Fd片段；(iv)由抗體之單臂之V_L及V_H域所組成的Fv片段，(v)dAb片段，其係由V_H域所組成；及(vi)能夠專一性地結合至抗原的經分離的互補性決定區(CDR)。此外，雖然Fv片段之二個域(V_L及V_H)係由分開的基因編碼，其等可使用重組方法透過使其等可以其中V_L及V_H域配對以形成單價分子(以單鏈Fv(scFv)為人所知)的單一蛋白質鏈的形式製造的合成性連接子連接。亦落入本發明內者係包含V_H及/或V_L的抗原結合分子。於V_H的例子中，此分子亦可包含CH1、樞紐、CH2、或CH3區之一或多者。如此單鏈抗體亦意欲被涵蓋於術語抗體之「抗原結合部分」內。亦涵蓋單鏈抗體之其他形式(諸如雙體(diabody))。雙體係二價雙專一性抗體，其中V_H及V_L域係於單一多肽鏈上表現，但此係使用太短而不允許於相同鏈上的二個域間的配對的連接子，從而強迫此等域與另一鏈之互補域配對而創造出二個抗原結合位置。

抗體部分(諸如Fab及F(ab')₂片段)可自完整抗體使用習用技術(諸如完整抗體之木瓜酵素或胃蛋白酶消化)製備。此外，抗體、抗體部分及免疫黏著分子可使用標準重組DNA技術獲得，例如如於本文中描述的。

於本文中描述的抗體之類型(同型)及子型可藉由任何所屬技術領域中已知的方法測定。一般而言，抗體之類型及子型可使用對抗體之特定類型及子型有專一性的抗體測定。如此抗體係商業上可得的。類型及子型可藉由ELISA及西方印漬以及其他技術測定。供選擇地，類型及子型可藉由以下者測定：定序抗體之重鏈及/或輕鏈之恒定區之全部或部分，比較其等之胺基酸序列與免疫球蛋白之種種類型及子型之已知的胺基酸序列，及確定抗體之類型及子型。本發明之較佳的同型係IgG同型。

當論及於抗體序列之給定位置的特別胺基酸殘基時，(例如) 「35S」的指示係論及其位置及殘基，即於此例子中指出絲胺酸殘基(S)係出現於此序列之位置35。類似地，(例如)「13Q+35S」之指示係論及於個別位置的二個殘基。除非另加指出，所有於本文之揭示內容中論及的抗體胺基酸殘基編號係該等按照IMGT®編號方案者。

抗PD-1抗體

於一些實施方式中，於本文中揭示的抗PD-1抗體可經嵌合(以衍生自雞的可變域及人類恒定區)或可經人類化。

於本文中揭示的抗PD-1抗體可以5位數編號(例如「12819」)或以10位數編號(例如「12819.15384」)提及。用於本文中，5位數編號係論及具有針對該編號顯示的重鏈及輕鏈CDR1-3序列的所有抗體，而10位數編號之使用係論及特別的經人類化變體。例如，12819.15384係具有12819抗體之CDR序列的特別的經人類化變體。此5位數編號涵蓋(例如)除了於FR中的一些改變(例如於成熟輕鏈之N端缺乏殘基SY、或具有殘基SS替代SY)以外完全相同的10位數變體。此等修飾不改變該等抗體之功能(例如抗原結合性)特性。

於一些實施方式中，該組合療法或組成物包含抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其中該抗PD-1抗體係於本文中以抗體12819.15384、12748.15381、12748.16124、12865.15377、12892.15378、12796.15376、12777.15382、12760.15375或13112.15380論及的抗體或此等之任何者之變體，其中該變體可(例如)含有與該抗體相關的某些最小胺基酸改變(例如1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、或10個胺基酸改變，其等可係(例如)位於骨架區)而無喪失該抗體之抗原結合專一性。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體與以下者競爭對於人類PD-1的結合、或與以下者結合至人類PD-1之相同表位：抗體12819.15384、 12748.15381、12748.16124、12865.15377、12892.15378、12796.15376、12777.15382、12760.15375及13112.15380之任一者。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗PD-1抗體或抗原結合部分之任何者可與以下者競爭或交叉競爭對於PD-1的結合：12865、12892、及12777抗體(例如抗體12865.15377、12892.15378、及12777.15382)。於一些實施方式中，於本文中描述的抗PD-1抗體或抗原結合部分之任何者可與以下者競爭或交叉競爭對於PD-1的結合：12819抗體(例如抗體12819.15384)。於一些實施方式中，於本文中描述的抗PD-1抗體或抗原結合部分之任何者可與以下者競爭或交叉競爭對於PD-1的結合：12760及13112抗體(例如抗體12760.15375及13112.15380)。於一些實施方式中，該抗體具有IgG1或IgG2形式。於某些實施方式中，該抗體具有IgG1形式。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體與以下者競爭或交叉競爭對於人類PD-1的結合或與以下者結合至人類PD-1之相同表位：其重鏈(H)CDR1-3及輕鏈(L)CDR1-3分別包含SEQ ID NO：228-233、238-243、248-253、258-263、268-273、278-283、288-293、或298-303的抗體。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體含有包含以下者之H-CDR3胺基酸序列的H-CDR3：SEQ ID NO：230、240、250、260、270、280、290、或300。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體含有分別包含以下者之H-CDR1-3胺基酸序列的H-CDR1-3：SEQ ID NO：228-230、238-240、248-250、258-260、268-270、278-280、288-290、或298-300。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體具有於胺基酸序列方面與以下者至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH：SEQ ID NO：226、236、246、256、266、276、286、或 296。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體具有包含以下者的VH：SEQ ID NO：226、236、246、256、266、276、286、或296。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體具有於序列方面與以下者至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH：SEQ ID NO：226、236、246、256、266、276、286、或296；及於序列方面與以下者至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的CH：SEQ ID NO：375。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體具有包含SEQ ID NO：226、236、246、256、266、276、286、或296之VH胺基酸序列及SEQ ID NO：375之CH胺基酸序列的HC。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體具有包含以下者之L-CDR3胺基酸序列的L-CDR3：SEQ ID NO：233、243、253、263、273、283、293、或303。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體包含分別包含以下者之L-CDR1-3胺基酸序列的L-CDR1-3：SEQ ID NO：231-233、241-243、251-253、261-263、271-273、281-283、291-293、或301-303。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體具有於序列方面與以下者之VL胺基酸序列至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VL：SEQ ID NO：227、237、247、257、267、277、287、297、或392。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體具有包含以下者之VL胺基酸序列的VL：SEQ ID NO：227、237、247、257、267、277、287、297、或392。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體具有於序列方面與以下者之 VL胺基酸序列至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VL：SEQ ID NO：227、237、247、257、267、277、287、297、或392；及於序列方面與以下者至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的CL：SEQ ID NO：379。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體具有包含SEQ ID NO：227、237、247、257、267、277、287、297、或392之VL胺基酸序列及SEQ ID NO：379之CL胺基酸序列的LC。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體包含以上重鏈序列之任何者及以上輕鏈序列之任何者。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體包含分別包含以下者之H-CDR3及L-CDR3胺基酸序列的H-CDR3及L-CDR3：SEQ ID NO：230及233、240及243、250及253、260及263、270及273、280及283、290及293、或300及303。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體包含分別包含以下者之H-CDR1-3及L-CDR1-3序列的H-CDR1-3及L-CDR1-3：SEQ ID NO：228-233、238-243、248-253、258-263、268-273、278-283、288-293、或298-303。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體包含於序列方面與以下者之胺基酸序列至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH：SEQ ID NO：226、236、246、256、266、276、286、或296、及於序列方面與以下者之胺基酸序列至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VL：SEQ ID NO：227、237、247、257、267、277、287、297、或392。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體具有包含以下者之胺基酸序列的VH：SEQ ID NO：226、236、246、256、266、276、286、或296、及包含以下者之胺基酸序列的VL：SEQ ID NO：227、237、247、257、267、277、287、297、或392。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體具有包含以下者之胺基酸序列的HC：SEQ ID NO：226、236、246、256、266、276、286、或296及SEQ ID NO：375；及包含以下者之胺基酸序列的LC：SEQ ID NO：227、237、247、257、267、277、287、297、或392及SEQ ID NO：379。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體包含以下者之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列：a)SEQ ID NO：228-233，分別地；b)SEQ ID NO：238-243，分別地；c)SEQ ID NO：248-253，分別地；d)SEQ ID NO：258-263，分別地；e)SEQ ID NO：268-273，分別地；f)SEQ ID NO：278-283，分別地；g)SEQ ID NO：288-293，分別地；或h)SEQ ID NO：298-303，分別地。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體包含具有以下者之胺基酸序列的VH及VL：a)SEQ ID NO：226及227，分別地；b)SEQ ID NO：236及237，分別地；c)SEQ ID NO：236及392，分別地；d)SEQ ID NO：246及247，分別地；e)SEQ ID NO：256及257，分別地； f)SEQ ID NO：266及267，分別地；g)SEQ ID NO：276及277，分別地；h)SEQ ID NO：286及287，分別地；或i)SEQ ID NO：296及297，分別地。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體包含：a)包含SEQ ID NO：226之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：227之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；b)包含SEQ ID NO：236之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：237之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；c)包含SEQ ID NO：236之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：392之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；d)包含SEQ ID NO：246之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：247之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；e)包含SEQ ID NO：256之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：257之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；f)包含SEQ ID NO：266之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：267之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；g)包含SEQ ID NO：276之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：277之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；h)包含SEQ ID NO：286之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：287之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；或i)包含SEQ ID NO：296之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：297之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：228-230之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：226之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：226之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：226及375之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：231-233之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：227之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：227之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：227及379之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：228-233之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：226之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：227之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：226之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：227之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：226之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：227及379之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：238-240之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：236之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：236之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：236及375之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：241-243之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：237之胺基酸序列至少90%一致的抗體； g)其VL包含SEQ ID NO：237之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：237及379之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：238-243之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：236之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：237之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：236之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：237之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：236之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：237及379之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：238-240之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：236之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：236之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：236及375之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：241-243之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：392之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：392之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：392及379之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：238-243之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：236之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：392之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：236之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：392之胺基酸序列的抗體；及 l)其HC包含SEQ ID NO：236之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：392及379之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：248-250之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：246之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：246之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：246及375之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：251-253之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：247之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：247之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：247及379之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：248-253之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：246之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：247之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：246之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：247之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：246之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：247及379之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：258-260之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：256之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：256之胺基酸序列的抗體； d)其HC包含SEQ ID NO：256及375之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：261-263之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：257之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：257之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：257及379之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：258-263之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：256之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：257之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：256之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：257之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：256之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：257及379之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：268-270之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：266之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：266之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：266及375之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：271-273之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：267之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：267之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：267及379之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：268-273之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：266之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：267之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：266之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：267之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：266之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：267及379之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：278-280之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：276之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：276之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：276及375之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：281-283之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：277之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：277之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：277及379之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：278-283之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：276之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：277之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：276之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：277之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：276之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：277及379之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體係選自由以下者所組成的群組： a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：288-290之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：286之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：286之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：286及375之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：291-293之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：287之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：287之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：287及379之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：288-293之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：286之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：287之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：286之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：287之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：286之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：287及379之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗PD-1抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：298-300之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：296之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：296之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：296及375之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：301-303之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：297之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：297之胺基酸序列的抗體； h)其LC包含SEQ ID NO：297及379之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：298-303之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：296之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：297之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：296之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：297之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：296之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：297及379之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗PD-1抗體或抗原結合部分之任何者可以以下者的K_D結合至人類PD-1：至少900、至少850、至少800、至少750、至少700、至少650、至少600、至少550、至少500、至少450、至少400、至少350、至少300、至少250、至少200、至少150、至少100、至少50、至少40、至少30、或至少20pM。於某些實施方式中，該K_D係使用表面電漿子共振測定。於特別的實施方式中，該抗PD-1抗體或抗原結合部分以高於納武單抗、派姆單抗、或二者的親和力結合至人類PD-1。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗PD-1抗體或抗原結合部分之任何者可以以下者的K_D結合至食蟹獼猴PD-1：至少9000、至少8000、至少7000、至少6000、至少5000、至少4000、至少3000、至少2500、至少2000、至少1500、至少1000、至少900、至少800、至少700、至少600、至少500、至少400、至少300、至少200、至少100、至少75、至少50、至少25、至少20、至少15、至少10、或至少5pM。於某些實施方式中，該K_D係使用表面電漿子共振測定。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗PD-1抗體或抗原結合部分之任何者可以以下者的K_D結合至小鼠PD-1：至少1000、至少950、至少900、或至少850pM。於某些實施方式中，該K_D係使用表面電漿子共振測定。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗PD-1抗體或抗原結合部分之任何者於流式細胞測量術競爭分析中於10μg/mL的濃度可抑制PD-1與PD-L1的交互作用達至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、或100%。於某些實施方式中，該抗PD-1抗體或抗原結合部分可抑制PD-1與PD-L1的交互作用達至少83%。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗PD-1抗體或抗原結合部分之任何者於10μg/mL的濃度可封阻PD-L1及PD-L2至PD-1的結合達至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、或100%，如由生物薄膜干涉術分析測定的。於某些實施方式中，該抗PD-1抗體或抗原結合部分封阻PD-L1及PD-L2至PD-1的結合達至少90%。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗PD-1抗體或抗原結合部分具有以下特性之至少一者：a)以750pM或更低的K_D結合至人類PD-1；b)以7nM或更低的K_D結合至食蟹獼猴PD-1；c)以1nM或更低的K_D結合至小鼠PD-1；d)不結合至大鼠PD-1；e)於SEB全血分析中增加IL-2分泌；f)於單向混合淋巴球反應分析中增加IFN-γ分泌； g)於流式細胞測量術競爭分析中於10μg/mL的濃度抑制PD-1與PD-L1的交互作用達至少60%；h)於10μg/mL的濃度封阻PD-L1及PD-L2至PD-1的結合達至少90%，如由生物薄膜干涉術分析測定的；及i)活體內抑制腫瘤生長。如此抗體之實例包括(但不限於)12819抗體(具有特性a-i)；12748、12892、及12777抗體(至少具有特性a、b、及e-h)；12865及12796抗體(至少具有特性a、b、e、f、及h)、及12760及13112抗體(至少具有特性a、b、e、及f)。於一些實施方式中，該抗PD-1抗體或抗原結合部分具有該等特性之所有者。於一些實施方式中，該抗PD-1抗體或抗原結合部分至少具有特性a、b、及e-h。於一些實施方式中，該抗PD-1抗體或抗原結合部分至少具有特性a、b、e、f、及h。於一些實施方式中，該抗PD-1抗體或抗原結合部分至少具有特性a、b、e、及f。

於一些實施方式中，如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分結合至包括SEQ ID NO：388之以下殘基之至少一者(例如至少一者、至少二者、至少三者、至少四者、或至少五者)的PD-1之表位：V44、V64、L128、P130、K131、A132、E136、及T145。於某些實施方式中，該抗體或抗原結合部分結合至包括SEQ ID NO：388之殘基V64、L128、P130、K131、及A132的PD-1之表位(諸如12819抗體，例如抗體12819.15384)。於某些實施方式中，該抗體或抗原結合部分結合至包括SEQ ID NO：388之殘基K131及E136的PD-1之表位(諸如12865抗體，例如抗體12865.15377)。於某些實施方式中，該抗體或抗原結合部分結合至包括SEQ ID NO：388之殘基V44及T145的PD-1之表位(諸如13112抗體，例如抗體13112.15380)。

於一些實施方式中，該組合療法或組成物包含結合至包含SEQ ID NO：388之胺基酸殘基K131的PD-1之表位的抗PD-1抗體或其抗原結合部分(例如12819或12865抗體)。於一些實施方式中，該表位進一步包含胺基酸殘基P130及A132，且可另外包含胺基酸殘基V64及L128(例如12819抗體)。於一些實施方式中，該表位進一步包含胺基酸殘基E136(例如12865抗體)。

於一些實施方式中，如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分結合至包含SEQ ID NO：388之殘基56-64、69-90、及/或122-140的PD-1之表位。於某些實施方式中，該抗體或抗原結合部分結合至包含SEQ ID NO：388之殘基69-90及122-140的PD-1之表位(諸如12819及12865抗體，例如抗體12819.15384及12865.15377)。於某些實施方式中，該抗體或抗原結合部分結合至包含SEQ ID NO：388之殘基56-64、69-90、及122-140的PD-1之表位(例如12819抗體)。於某些實施方式中，該抗體或抗原結合部分結合至包含SEQ ID NO：388之殘基69-90及122-140的PD-1之表位(例如12865抗體)。於一些實施方式中，該抗體或部分結合至SEQ ID NO：388之殘基69-75(或其片段，諸如一個、二個、三個、四個、五個、或六個殘基的片段)(諸如12819及12865抗體，例如抗體12819.15384及12865.15377)。於一些實施方式中，該抗體或部分結合至SEQ ID NO：388之殘基136-140(或其片段，諸如一個、二個、三個、或四個殘基的片段)(諸如12819及12865抗體，例如抗體12819.15384及12865.15377)。於一些實施方式中，該抗體或部分結合至SEQ ID NO：388之殘基69-75(或其片段)及殘基136-140(或其片段)(諸如12819及12865抗體，例如抗體12819.15384及12865.15377)。亦設想到具有以上殘基之任何組合的表位。

於一些實施方式中，如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分係於PCT專利公開案WO 2017/055547或PCT專利申請案PCT/EP2017/079615(其等係以其等之全文以引用方式併入本文中)中描述的抗PD-1抗體或抗原結合部分。

抗TIM-3抗體

於特殊的實施方式中，於本文中揭示的抗TIM-3抗體係自能夠產生具有人類個體遺傳型的抗體的基因轉殖大鼠產生的人類抗體。

於本文中揭示的抗TIM-3抗體可以5位數編號(例如「20131」)或以10位數編號(例如「15086.16837」)提及。具有相同首五位數的10位數編號係衍生自相同的親本抗體，如於抗體15086.15086、15086.16837、15086.17145、15086.17144的例子中。預期如此抗體(其等共有相同的六個CDR)會具有相同或實質上相同的目標結合特性。如基於於本文中提供的蛋白質及DNA序列會係明顯的，15086.16837、15086.17145、及15086.17144變體相較於親本15086抗體(「15086.15086」)於VH序列僅於位置6具有單一的胺基酸差異，即E而非Q，而VL胺基酸序列係完全相同。以下者亦會是明顯的：此等變體差異主要在於其等之抗體形式/子型，即：15086.15086：IgG1 15086.16837：IgG1 LALA 15086.17145：IgG2 15086.17144：IgG4 IgG2及IgG4子型抗體之VH序列與IgG1 LALA變體者係相同的。對於抗體子型之所有四者而言VL序列係相同的。

於一些實施方式中，該組合療法或組成物包含抗TIM-3抗體或其抗原結合部分，其中該抗TIM-3抗體係於本文中以抗體15086.17145、15086.15086、15086.16837、15086.17144、20131、20293、15105、15107、15109、15174、15175、15260、15284、15299、15353、15354、17244、 17245、19324、19416、19568、20185、20300、20362、或20621論及的抗體或此等之任何者之變體，其中該變體可(例如)含有與該抗體相關的某些最小胺基酸改變(例如1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、或10個胺基酸改變，其等可係(例如)位於骨架區)而無喪失該抗體之抗原結合專一性。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體與以下者競爭或交叉競爭對於人類TIM-3的結合、或與以下者結合至人類TIM-3之相同表位：抗體具有IgG1形式的15086.15086、具有IgG1 LALA形式的抗體15086.16837、具有IgG2形式的抗體15086.17145、或具有IgG4形式的抗體15086.17144。於一些實施方式中，該抗體具有IgG1或IgG2形式。於某些實施方式中，該抗體具有IgG2形式。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體與以下者競爭或交叉競爭對於人類TIM-3的結合、或與以下者結合至人類TIM-3之相同表位：抗體20131、20293、15105、15107、15109、15174、15175、15260、15284、15299、15353、15354、17244、17245、19324、19416、19568、20185、20300、20362、或20621。於一些實施方式中，該抗體具有IgG1或IgG2形式。於某些實施方式中，該抗體具有IgG2形式。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體與其重鏈(H)CDR1-3及輕鏈(L)CDR1-3分別包含以下者的抗體競爭或交叉競爭對於人類TIM-3的結合、或與其重鏈(H)CDR1-3及輕鏈(L)CDR1-3分別包含以下者的抗體結合至人類TIM-3之相同表位：SEQ ID NO：8-13、18-23、28-33、38-43、48-53、58-63、68-73、78-83、88-93、98-103、108-113、118-123、128-133、138-143、148-153、158-163、168-173、178-183、188-193、198-203、208-213、或218-223。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體含有包含以下者之H-CDR3胺基酸序列的H-CDR3：SEQ ID NO：10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、或220。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體含有分別包含以下者之H-CDR1-3胺基酸序列的H-CDR1-3：SEQ ID NO：8-10、18-20、28-30、38-40、48-50、58-60、68-70、78-80、88-90、98-100、108-110、118-120、128-130、138-140、148-150、158-160、168-170、178-180、188-190、198-200、208-210、或218-220。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體具有於胺基酸序列方面與以下者至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH：SEQ ID NO：3、7、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、或216。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體具有包含以下者的VH：SEQ ID NO：3、7、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、或216。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體具有於序列方面與以下者至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH：SEQ ID NO：3、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、或216；及於序列方面與以下者至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的CH：SEQ ID NO：374。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體具有包含SEQ ID NO：3、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、 166、176、186、196、206、或216之VH胺基酸序列及SEQ ID NO：374之CH胺基酸序列的HC。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體具有於序列方面與以下者至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH：SEQ ID NO：7、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、或216；及於序列方面與以下者至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的CH：SEQ ID NO：375、376、或377。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體具有包含SEQ ID NO：7、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、或216之VH胺基酸序列及SEQ ID NO：375、376、或377之CH胺基酸序列的HC。於某些實施方式中，該CH胺基酸序列係SEQ ID NO：377。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體含有包含以下者之L-CDR3胺基酸序列的L-CDR3：SEQ ID NO：13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、153、163、173、183、193、203、213、或223。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體包含分別包含以下者之L-CDR1-3胺基酸序列的L-CDR1-3：SEQ ID NO：11-13、21-23、31-33、41-43、51-53、61-63、71-73、81-83、91-93、101-103、111-113、121-123、131-133、141-143、151-153、161-163、171-173、181-183、191-193、201-203、211-213、或221-223。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體具有於序列方面與以下者之VL胺基酸序列至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VL：SEQ ID NO：4、17、27、37、47、57、 67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、或217。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體具有包含以下者之VL胺基酸序列的VL：SEQ ID NO：4、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、或217。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體具有於序列方面與以下者之VL胺基酸序列至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VL：SEQ ID NO：4、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、或217；及於序列方面與以下者至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的CL：SEQ ID NO：378。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體具有包含SEQ ID NO：4、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、或217之VL胺基酸序列及SEQ ID NO：378之CL胺基酸序列的LC。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體包含以上重鏈序列之任何者及以上輕鏈序列之任何者。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體包含分別包含以下者之H-CDR3及L-CDR3胺基酸序列的H-CDR3及L-CDR3：SEQ ID NO：10及13、20及23、30及33、40及43、50及53、60及63、70及73、80及83、90及93、100及103、110及113、120及123、130及133、140及143、150及153、160及163、170及173、180及183、190及193、200及203、210及213、或220及223。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體包含分別包含以下者之H-CDR1-3及L-CDR1-3序列的H-CDR1-3及L-CDR1-3：SEQ ID NO：8-13、18-23、 28-33、38-43、48-53、58-63、68-73、78-83、88-93、98-103、108-113、118-123、128-133、138-143、148-153、158-163、168-173、178-183、188-193、198-203、208-213、或218-223。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體具有於序列方面與以下者之胺基酸序列至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH：SEQ ID NO：3、7、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、或216、及於序列方面與以下者之胺基酸序列至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VL：SEQ ID NO：4、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、或217。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體具有包含以下者之胺基酸序列的VH：SEQ ID NO：3、7、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、或216、及包含以下者之胺基酸序列的VL：SEQ ID NO：4、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、或217。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體具有包含SEQ ID NO：3、7、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、或216之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的HC；及包含SEQ ID NO：4、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、或217之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的LC。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體包含以下者之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列： a)SEQ ID NO：8-13，分別地；b)SEQ ID NO：18-23，分別地；c)SEQ ID NO：28-33，分別地；d)SEQ ID NO：38-43，分別地；e)SEQ ID NO：48-53，分別地；f)SEQ ID NO：58-63，分別地；g)SEQ ID NO：68-73，分別地；h)SEQ ID NO：78-83，分別地；i)SEQ ID NO：88-93，分別地；j)SEQ ID NO：98-103，分別地；k)SEQ ID NO：108-113，分別地；l)SEQ ID NO：118-123，分別地；m)SEQ ID NO：128-133，分別地；n)SEQ ID NO：138-143，分別地；o)SEQ ID NO：148-153，分別地；p)SEQ ID NO：158-163，分別地；q)SEQ ID NO：168-173，分別地；r)SEQ ID NO：178-183，分別地；s)SEQ ID NO：188-193，分別地；t)SEQ ID NO：198-203，分別地；u)SEQ ID NO：208-213，分別地；或v)SEQ ID NO：218-223，分別地。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體包含具有以下者之胺基酸序列的重鏈可變域及輕鏈可變域： a)SEQ ID NO：7及4，分別地；b)SEQ ID NO：3及4，分別地；c)SEQ ID NO：16及17，分別地；d)SEQ ID NO：26及27，分別地；e)SEQ ID NO：36及37，分別地；f)SEQ ID NO：46及47，分別地；g)SEQ ID NO：56及57，分別地；h)SEQ ID NO：66及67，分別地；i)SEQ ID NO：76及77，分別地；j)SEQ ID NO：86及87，分別地；k)SEQ ID NO：96及97，分別地；l)SEQ ID NO：106及107，分別地；m)SEQ ID NO：116及117，分別地；n)SEQ ID NO：126及127，分別地；o)SEQ ID NO：136及137，分別地；p)SEQ ID NO：146及147，分別地；q)SEQ ID NO：156及157，分別地；r)SEQ ID NO：166及167，分別地；s)SEQ ID NO：176及177，分別地；t)SEQ ID NO：186及187，分別地；u)SEQ ID NO：196及197，分別地；v)SEQ ID NO：206及207，分別地；或w)SEQ ID NO：216及217，分別地。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體包含： a)包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；b)包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；c)包含SEQ ID NO：16之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：17之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；d)包含SEQ ID NO：26之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：27之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；e)包含SEQ ID NO：36之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：37之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；f)包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：47之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；g)包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：57之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；h)包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：67之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC； i)包含SEQ ID NO：76之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：77之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；j)包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：87之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；k)包含SEQ ID NO：96之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：97之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；l)包含SEQ ID NO：106之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：107之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；m)包含SEQ ID NO：116之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：117之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；n)包含SEQ ID NO：126之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：127之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；o)包含SEQ ID NO：136之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：137之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；p)包含SEQ ID NO：146之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：147之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC； q)包含SEQ ID NO：156之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：157之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；r)包含SEQ ID NO：166之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：167之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；s)包含SEQ ID NO：176之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：177之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；t)包含SEQ ID NO：186之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：187之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；u)包含SEQ ID NO：196之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：197之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；v)包含SEQ ID NO：206之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：207之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；或w)包含SEQ ID NO：216之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：217之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：8-10之胺基酸序列的抗體； b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：3或7之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：3或7之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：3及374之胺基酸序列、或SEQ ID NO：7之胺基酸序列及SEQ ID NO：375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：11-13之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：4之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：4及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：8-13之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：3或7之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：4之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：3或15之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：3及374之胺基酸序列、或SEQ ID NO：7之胺基酸序列及SEQ ID NO：375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：4及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：18-20之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：16之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：16之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：16及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：21-23之胺基酸序列的抗體； f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：17之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：17之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：17及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：18-23之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：16之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：17之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：16之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：17之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：16之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：17及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：28-30之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：26之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：26之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：26之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：31-33之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：27之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：27之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：27及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：28-33之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：26之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：27之胺基酸序列至少90%一致的抗體； k)其VH包含SEQ ID NO：26之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：27之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：26之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：27及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：38-40之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：36之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：36之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：36及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：41-43之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：37之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：37之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：37及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：38-43之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：36之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：37之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：36之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：37之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：36之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：37及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組： a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：48-50之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：46之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：46及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：51-53之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：47之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：47之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：47及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：48-53之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：46之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：47之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：47之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：47及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：58-60之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：56之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：56及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：61-63之胺基酸序列的抗體； f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：57之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：57之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：57及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：58-63之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：56之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：57之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：57之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：57及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：68-70之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：66之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：66及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：71-73之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：67之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：67之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：67及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：68-73之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：66之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：67之胺基酸序列至少90%一致的抗體； k)其VH包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：67之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：67及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：78-80之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：76之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：76之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：76及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：81-83之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：77之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：77之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：77及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：78-83之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：76之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：77之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：76之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：77之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：76之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：77及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組： a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：88-90之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：86之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：86及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：91-93之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：87之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：87之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：87及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：88-93之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：86之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：87之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：87之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：87及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：98-100之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：96之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：96之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：96及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：101-103之胺基酸序列的抗體； f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：97之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：97之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：97及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：98-103之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：96之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：97之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：96之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：97之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：96之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：97及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：108-110之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：106之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：106之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：106及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：111-113之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：107之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：107之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：107及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：108-113之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：106之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：107之胺基酸序列至少90%一致的抗體； k)其VH包含SEQ ID NO：106之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：107之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：106之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：107及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：118-120之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：116之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：116之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：116及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：121-123之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：117之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：117之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：117及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：118-123之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：116之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：117之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：116之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：117之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：116之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：117及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組： a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：128-130之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：126之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：126之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：126及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：131-133之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：127之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：127之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：127及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：128-133之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：126之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：127之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：126之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：127之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：126之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：127及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：138-140之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：136之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：136之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：136及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：141-143之胺基酸序列的抗體； f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：137之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：137之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：137及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：138-143之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：136之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：137之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：136之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：137之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：136之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：137及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：148-150之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：146之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：146之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：146及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：151-153之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：147之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：147之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：147及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：148-53之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：146之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：147之胺基酸序列至少90%一致的抗體； k)其VH包含SEQ ID NO：146之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：147之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：146之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：147及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：158-160之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：156之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：156之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：156及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：161-163之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：157之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：157之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：157及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：158-163之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：156之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：157之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：156之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：157之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：156之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：157及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組： a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：168-170之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：166之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：166之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：166及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：171-173之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：167之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：167之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：167及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：168-173之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：166之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：167之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：166之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：167之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：166之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：167及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：178-80之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：176之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：176之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：176及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：181-183之胺基酸序列的抗體； f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：177之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：177之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：177及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：178-183之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：176之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：177之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：176之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：177之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：176之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：177及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：188-190之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：186之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：186之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：186及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：191-193之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：187之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：187之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：187及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：188-193之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：186之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：187之胺基酸序列至少90%一致的抗體； k)其VH包含SEQ ID NO：186之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：187之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：186之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：187及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：198-200之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：196之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：196之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：196及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：201-203之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：197之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：197之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：197及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：198-203之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：196之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：197之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：196之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：197之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：196之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：197及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組： a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：208-210之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：206之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：206之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：206及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：211-213之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：207之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：207之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：207及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：208-213之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：206之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：207之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：206之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：207之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：206之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：207及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：218-220之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：216之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：216之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：216及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：221-223之胺基酸序列的抗體； f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：217之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：217之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：217及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：218-223之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：216之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：217之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：216之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：217之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：216之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：217及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗TIM-3抗體或抗原結合部分之任何者可抑制配體(諸如galectin-9、CEACAM1、HMGB-1、及磷脂絲胺酸)至TIM-3的結合。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗TIM-3抗體或抗原結合部分之任何者可增加NK細胞之活性。於一些實施方式中，此活性可介導ADCC。

於一些實施方式中，如於本文中描述的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分之投予可活化樹突細胞，造成其等之成熟及從而造成其等刺激T細胞的能力。雖然無意受限於任何特定理論，相信於本文中描述的抗TIM-3抗體起TIM-3樹突細胞活化子的作用，由此其等對樹突細胞的功效起作用而刺激T細胞。於與腫瘤相關的設置中，該等抗TIM-3抗體因此會造成腫瘤相關性樹突細胞之成熟及活化，導致腫瘤專一性T細胞之活化。

於一些實施方式中，如於本文中描述的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分之投予可直接活化T細胞。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗TIM-3抗體或抗原結合部分具有以下特性之至少一者：a)以23nM或更低的K_D結合至人類TIM-3，如由表面電漿子共振測量的；b)以22nM或更低的K_D結合至食蟹獼猴TIM-3，如由表面電漿子共振測量的；c)以1.2nM或更低的EC50結合至人類TIM-3，如由ELISA測量的；d)以46nM或更低的EC50結合至食蟹獼猴TIM-3，如由ELISA測量的；e)於單向混合淋巴球反應分析中增加IFN-γ分泌；f)於雙向混合淋巴球反應分析中增加IFN-γ分泌；g)於單向混合淋巴球反應分析中增加TNF-α分泌；h)增加來自樹突細胞的TNF-α分泌；及i)抑制TIM-3與磷脂絲胺酸的交互作用。如此抗體之實例包括(但不限於)抗體15086.15086(至少具有特性a、c、d、e、g、及h)；抗體15086.17145(至少具有特性a、c、d、e、g、h、及i)、抗體15086.16837或15086.17144(至少具有特性a、c、及d)、抗體20293或20131(至少具有特性a、b、c、d、e、f、及h)、抗體20362(至少具有特性c、e、f、及h)、及抗體19324、19416、19568、20185、20300、或20621(至少具有特性c、d、e、f、及h)。於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體或抗原結合部分具有該等特性之所有者。於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體或抗原結合部分至少具有特性a、c、d、e、g、及h。於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體或抗原結合部分至少具有特性a、c、d、e、g、h、及i。於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體或抗原結合部分至少具有特性a、c、及d。於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體或抗原結合部分至少具有特性a、b、c、d、e、f、及h。於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體或抗原結合部分至少具有特性c、e、f、及h。於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體或抗原結合部分至少具有特性c、d、e、f、及h。

於一些實施方式中，如於本文中描述的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分結合至包括SEQ ID NO：389之以下殘基之至少一者(例如至少二者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、或至少九者)的TIM-3之表位：P50、V60、F61、E62、G64、R69、I117、M118、及D120。於某些實施方式中，該抗體或抗原結合部分結合至包括SEQ ID NO：389之以下殘基的TIM-3之表位：P50、V60、F61、E62、G64、R69、I117、M118、及D120(諸如抗體15086.15086、15086.16837、15086.17145、或15086.17144)。於某些實施方式中，該抗體或抗原結合部分結合至包括SEQ ID NO：389之以下殘基的TIM-3之表位：F61、R69、及I117(諸如抗體20293)。於某些實施方式中，該抗體或抗原結合部分結合至包括SEQ ID NO：389之以下殘基的TIM-3之表位：P50、F61、E62、I117、M118、及D120(諸如抗體20131)。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體或其抗原結合部分結合至包含SEQ ID NO：389之胺基酸殘基F61及I117的TIM-3之表位(例如抗體15086.15086、15086.16837、15086.17145、15086.17144、20293、或20131)。於一些實施方式中，該表位進一步包含胺基酸殘基R69(例如抗體15086.15086、15086.16837、15086.17145、15086.17144、或20293)。於一些實施方式中，該表位進一步包含P50、E62、M118、及D120(例如抗體15086.15086、15086.16837、15086.17145、15086.17144、或20131)且可另外包含胺基酸殘基V60及G64(例如抗體15086.15086、15086.16837、15086.17145、或15086.17144)。

於一些實施方式中，如於本文中描述的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分結合至包括SEQ ID NO：236之以下殘基之至少一者(例如至少一者、至少二者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、或至少九者)的TIM-3之表位：P50、V60、F61、E62、G64、R69、I117、M118、及D120。設想到具有以上殘基之任何組合的表位。

於一些實施方式中，如於本文中描述的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分結合至包含SEQ ID NO：389之殘基62-67及/或114-117的TIM-3之表位。於一些實施方式中，該抗體或部分結合至SEQ ID NO：389之殘基62-67(或其片段，諸如一個、二個、三個，四個、或五個殘基的片段)(例如抗體15086.15086、15086.16837、15086.17145、15086.17144、及20293)。於一些實施方式中，該抗體或部分結合至SEQ ID NO：389之殘基114-117(或其片段，諸如一個、二個或三個殘基的片段)(例如抗體20131)。亦設想到具有以上殘基之任何組合的表位。

於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體或其抗原結合部分不與ABTIM3(來自PCT專利公開案WO 2015/117002)及/或mAb15(來自PCT專利公開案WO 2016/111947)競爭對於TIM-3的結合。於一些實施方式中，該抗TIM-3抗體或抗原結合部分不與ABTIM3及/或mAB15結合至相同的表位；例如，該抗體或部分結合至TIM-3上不被ABTIM3及/或mAb15結合的一或多個殘基。

於一些實施方式中，如於本文中描述的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分係於PCT專利公開案WO 2017/178493(其係以其全文以引用方式併入本文中)中描述的抗TIM-3抗體或抗原結合部分。

抗LAG-3抗體

於一些實施方式中，於本文中揭示的抗LAG-3抗體係自能夠產生具有人類個體遺傳型的抗體的基因轉殖大鼠產生的人類抗體。於另一個實施方式中，該等抗體係包含雞CDR序列及人類骨架區的雞衍生性嵌合抗體，其中其等之骨架區已經歷人類化。

於本文中描述的新穎抗LAG-3抗體之一個優點係其等能夠提高T細胞之活性，如由IL-2製造之增加測量的。雖然無意受限於任何特定理論，相信抗LAG-3抗體能夠封阻LAG-3與其推定的配體(諸如MHCII及LSECtin)的交互作用。該等抗體可透過配體結合區域之封阻或透過LAG-3內化之誘發直接完成此。於本文中描述的抗LAG-3抗體之另一個潛在的優點係於具有「LALA」突變(L234A/L235A)的抗體的低水平的次級效應功能，其阻礙至人類FcgR(Fc伽馬受體)的顯著抗體結合且因此耗盡效應T細胞。

於一些實施方式中，該組合療法或組成物包含抗LAG-3抗體或其抗原結合部分，其中該抗LAG-3抗體係於本文中以抗體15646、15532、15723、15595、15431、15572或15011論及的抗體或此等之任何者之變體，其中該變體可(例如)含有與該抗體相關的某些最小胺基酸改變(例如1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、或10個胺基酸改變，其等可係(例如)位於骨架區)而無喪失該抗體之抗原結合專一性。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體(或其抗原結合部分)與以下者競爭或交叉競爭對於人類LAG-3的結合、或與以下者結合至人類LAG-3之相同表位：抗體15646、15532、15723、15595、15431、15572或15011。於一些實施方式中，該抗體具有IgG1或IgG2形式。於某些實施方式中，該抗體具有IgG2形式。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體與其重鏈(H)CDR1-3及輕鏈(L)CDR1-3分別包含以下者的抗體競爭或交叉競爭對於人類LAG-3的結合、或與其重鏈(H)CDR1-3及輕鏈(L)CDR1-3分別包含以下者的抗體結合至人類LAG-3之相同表位：SEQ ID NO：308-313、318-323、328-333、338-343、348-353、358-363、或368-373。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體含有包含以下者之H-CDR3胺基酸序列的H-CDR3：SEQ ID NO：310、320、330、340、350、360、或370。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體含有分別包含以下者之H-CDR1-3胺基酸序列的H-CDR1-3：SEQ ID NO：308-310、318-320、328-330、338-340、348-350、358-360、或368-370。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體具有於胺基酸序列方面與以下者至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH：SEQ ID NO：306、316、326、336、346、356、或366。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體具有包含以下者的VH：SEQ ID NO：306、316、326、336、346、356、或366。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體具有於序列方面與以下者至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VH：SEQ ID NO：306、316、326、336、346、356、或366；及於序列方面與以下者至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的CH：SEQ ID NO：375。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體具有包含SEQ ID NO：306、316、326、336、346、356、或366之VH胺基酸序列及SEQ ID NO：375之CH胺基酸序列的HC。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體含有包含以下者之L-CDR3胺基酸序列的L-CDR3：SEQ ID NO：313、323、333、343、353、363、或373。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體包含分別包含以下者之L-CDR1-3胺基酸序列的L-CDR1-3：SEQ ID NO：311-313、321-323、331-333、 341-343、351-353、361-363、或371-373。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體具有於序列方面與以下者之VL胺基酸序列至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VL：SEQ ID NO：307、317、327、337、347、357、或367。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體具有包含以下者之VL胺基酸序列的VL：SEQ ID NO：307、317、327、337、347、357、或367。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體具有於序列方面與以下者之VL胺基酸序列至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的VL：SEQ ID NO：307、317、327、337、347、或357；及於序列方面與以下者至少90%(例如至少92%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%)一致的CL：SEQ ID NO：378。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體具有包含SEQ ID NO：307、317、327、337、347、或357之VL胺基酸序列及SEQ ID NO：378之CL胺基酸序列的LC。於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體具有包含SEQ ID NO：367之VL胺基酸序列及SEQ ID NO：379之CL胺基酸序列的LC。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體包含以上重鏈序列之任何者及以上輕鏈序列之任何者。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體包含分別包含以下者之H-CDR3及L-CDR3胺基酸序列的H-CDR3及L-CDR3：SEQ ID NO：310及313、320及323、330及333、340及343、350及353、360及363、或370及373。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體包含分別包含以下者之H-CDR1-3及L-CDR1-3序列的H-CDR1-3及L-CDR1-3：SEQ ID NO：308-313、318-323、328-333、338-343、348-353、358-363、或368-373。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體具有於序列方面與以下者之胺基酸序列至少90%(例如至少92%、至少95%、至少98%、或至少99%)一致的VH：SEQ ID NO：306、316、326、336、346、356、或366、及於序列方面與以下者之胺基酸序列至少90%(例如至少92%、至少95%、至少98%、或至少99%)一致的VL：SEQ ID NO：307、317、327、337、347、357、或367。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體具有包含以下者之胺基酸序列的VH：SEQ ID NO：306、316、326、336、346、356、或366、及包含以下者之胺基酸序列的VL：SEQ ID NO：307、317、327、337、347、357、或367。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體具有包含SEQ ID NO：306、316、326、336、346、356、或366之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC；及包含SEQ ID NO：307、317、327、337、347、或357之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體具有包含SEQ ID NO：306、316、326、336、346、356、或366之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC；及包含SEQ ID NO：367之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體包含以下者之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列：a)SEQ ID NO：308-313，分別地；b)SEQ ID NO：318-323，分別地；c)SEQ ID NO：328-333，分別地；d)SEQ ID NO：338-343，分別地；e)SEQ ID NO：348-353，分別地；f)SEQ ID NO：358-363，分別地；或 g)SEQ ID NO：368-373，分別地。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體包含具有以下者之胺基酸序列的重鏈可變域及輕鏈可變域：a)SEQ ID NO：306及307，分別地；b)SEQ ID NO：316及317，分別地；c)SEQ ID NO：326及327，分別地；d)SEQ ID NO：336及337，分別地；e)SEQ ID NO：346及347，分別地；f)SEQ ID NO：356及357，分別地；或g)SEQ ID NO：366及367，分別地。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體包含：a)包含SEQ ID NO：306之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：307之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；b)包含SEQ ID NO：316之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：317之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；c)包含SEQ ID NO：326之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：327之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；d)包含SEQ ID NO：336之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：337之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；e)包含SEQ ID NO：346之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：347之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；f)包含SEQ ID NO：356之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：357之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；或g)包含SEQ ID NO：366之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：367之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：308-310之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：306之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：306之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：306及375之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：311-313之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：307之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：307之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：307及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：308-313之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：306之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：307之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：306之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：307之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：306及375之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：307及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：318-320之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：316之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：316之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：316及375之胺基酸序列的抗體； e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：321-323之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：317之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：317之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：317及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：318-323之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：316之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：317之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：316之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：317之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：316及375之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：317及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：328-330之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：326之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：326之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：326及375之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：331-333之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：327之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：327之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：327及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：328-333之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：326之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：327之胺基酸序列至少90%一致的抗體； k)其VH包含SEQ ID NO：326之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：327之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：326及375之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：327及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：338-340之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：336之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：336之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：336及375之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：341-343之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：337之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：337之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：337及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：338-343之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：336之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：337之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：336之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：337之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：336及375之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：337及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：348-350之胺基酸序列的抗體； b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：346之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：346之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：346及375之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：351-353之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：347之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：347之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：347及378之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：348-353之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：346之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：347之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：346之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：347之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：346及375之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：347及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：358-360之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：356之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：356之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：356及375之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：361-363之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：357之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：357之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：357及378之胺基酸序列的抗體； i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：358-363之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：356之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：357之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：356之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：357之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：356及375之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：357及378之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，該抗LAG-3抗體係選自由以下者所組成的群組：a)其H-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：368-370之胺基酸序列的抗體；b)其VH於序列方面與SEQ ID NO：366之胺基酸序列至少90%一致的抗體；c)其VH包含SEQ ID NO：366之胺基酸序列的抗體；d)其HC包含SEQ ID NO：366及375之胺基酸序列的抗體；e)其L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：371-373之胺基酸序列的抗體；f)其VL於序列方面與SEQ ID NO：367之胺基酸序列至少90%一致的抗體；g)其VL包含SEQ ID NO：367之胺基酸序列的抗體；h)其LC包含SEQ ID NO：367及379之胺基酸序列的抗體；i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：368-373之胺基酸序列的抗體；j)其VH於序列方面與SEQ ID NO：366之胺基酸序列至少90%一致且其VL於序列方面與SEQ ID NO：367之胺基酸序列至少90%一致的抗體；k)其VH包含SEQ ID NO：366之胺基酸序列且其VL包含SEQ ID NO：367之胺基酸序列的抗體；及l)其HC包含SEQ ID NO：366及375之胺基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO：367及379之胺基酸序列的抗體。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗LAG-3抗體或抗原結合部分之任何者可以例如以下者的EC50結合至人類LAG-3：0.2nM或更低、0.15nM或更低、0.1nM或更低、0.09nM或更低、0.08nM或更低、0.07nM或更低、0.06nM或更低、0.05nM或更低、或0.04nM或更低。於一些實施方式中，於本文中描述的抗LAG-3抗體或抗原結合部分之任何者可以(例如)以下者的EC50結合至食蟹獼猴LAG-3：0.4nM或更低、0.3nM或更低、0.2nM或更低、0.1nM或更低、0.09nM或更低、0.08nM或更低、0.07nM或更低、0.06nM或更低、0.05nM或更低、0.04nM或更低、或0.03nM或更低。於特別的實施方式中，於本文中描述的抗LAG-3抗體或抗原結合部分之任何者可以(例如)0.1nM或更低的EC50結合至人類LAG-3及以(例如)0.3nM或更低的EC50結合至食蟹獼猴LAG-3。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗LAG-3抗體或抗原結合部分之任何者可以例如0.1nM或更低的EC50結合至人類LAG-3。於一些實施方式中，於本文中描述的抗LAG-3抗體或抗原結合部分之任何者可以(例如)0.3nM或更低的EC50結合至食蟹獼猴LAG-3。於特別的實施方式中，於本文中描述的抗LAG-3抗體或抗原結合部分之任何者可以(例如)0.1nM或更低的EC50結合至人類LAG-3及以(例如)0.3nM或更低的EC50結合至食蟹獼猴LAG-3。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗LAG-3抗體或抗原結合部分之任何者可抑制配體(諸如第II型MHC(MHCII)或LSECtin)至LAG-3的結合。例如，於20μg/mL、該抗LAG-3抗體或抗原結合部分相較於在負對照組抗體之存在下的結合可減低LAG-3至MHCII的結合達至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、或100%。於一個實施方式中，該抗LAG-3抗體或抗原結合蛋白質相較於負對照組可減低LAG-3至MHCII的結合達大於85%。於一個實施方式中，該抗LAG-3抗體或抗原結合蛋白質相較於負對照組可減低LAG-3至MHCII的結合達約25%及95%，30%及90%、或35%及85%之間。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗LAG-3抗體或抗原結合部分之任何者可封阻LAG-3及第II型MHC(例如於Jurkat細胞上表現的人類LAG-3及於Raji細胞上表現的第II型人類MHC)間的結合(例如，於0.1μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、30μg/mL、40μg/mL、或50μg/mL的濃度)。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗LAG-3抗體或抗原結合部分之任何者可以以下者的K_D結合至人類LAG-3：5.0 x 10^-8或更低、4.0 x 10^-8或更低、3.0 x 10^-8或更低、2.0 x 10^-8或更低、1.0 x 10^-8或更低、9.0 x 10^-9或更低、8.0 x 10^-9或更低、7.0 x 10^-9或更低、6.0 x 10^-9或更低、5.0 x 10^-9或更低、4.0 x 10^-9或更低、3.0 x 10^-9或更低、2.0 x 10^-9或更低、或1.0 x 10^-9或更低，如由表面電漿子共振測量的。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗LAG-3抗體或抗原結合部分之任何者可以以下者的K_D結合至食蟹獼猴LAG-3：1.5 x 10^-7或更低、1.0 x 10^-7或更低、9.0 x 10^-8或更低、8.0 x 10^-8或更低、7.0 x 10^-8或更低、6.0 x 10^-8或更低、5.0 x 10^-8或更低、4.0 x 10^-8或更低、3.0 x 10^-8或更低、2.0 x 10^-8或更低、或1.0 x 10^-8或更低，如由表面電漿子共振測量的。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗LAG-3抗體或抗原結合部分之任何者可以以下者的K_D結合至小鼠LAG-3：5.0 x 10^-8或更低、4.5 x 10^-8或更低、4.0 x 10^-8或更低、3.5 x 10^-8或更低、或3.0 x 10^-8或更低，如由表面電漿子共振測量的。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗LAG-3抗體或抗原結合部分之任何者可刺激(例如)來自經SEB刺激的PBMC的IL-2製造。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗LAG-3抗體或抗原結合部分之任何者可減低LAG-3之細胞及/或可溶水平，例如於人類T細胞株(諸如過度表現LAG-3的人類T細胞株)中。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗LAG-3抗體或抗原結合部分之任何者可活體內誘發腫瘤生長消退及/或延緩腫瘤生長。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗LAG-3抗體或抗原結合部分之任何者可與抗體25F7-Lag3.5結合至人類LAG-3之不同的表位。

於一些實施方式中，於本文中描述的抗LAG-3抗體或抗原結合部分之任何者可活化T細胞，造成抗腫瘤活性之提高。

於一些實施方式中，於本文中描述的該抗LAG-3抗體或抗原結合部分具有以下特性之至少一者：a)於20μg/mL的濃度，相較於負對照組抗體減低人類LAG-3至在A375細胞上的第II型人類MHC的結合達大於85%，如由流式細胞測量術競爭分析測定的；b)於20μg/mL的濃度，相較於負對照組抗體減低人類LAG-3至在A375細胞上的第II型人類MHC的結合至35%及85%之間，如由流式細胞測量術競爭分析測定的；c)封阻於Jurkat細胞上表現的人類LAG-3及於Raji細胞上表現的第II型人類MHC之間的結合；d)以0.1nM或更低的EC50結合至人類LAG-3，如由流式細胞測量術測量的；e)以0.3nM或更低的EC50結合至食蟹獼猴LAG-3，如由流式細胞測量術測量的；f)以3.0 x 10-8或更低的K_D結合至人類LAG-3，如由表面電漿子共振測量的； g)以1.5 x 10-7或更低的K_D結合至食蟹獼猴LAG-3，如由表面電漿子共振測量的；h)以3.5 x 10-8或更低的K_D結合至小鼠LAG-3，如由表面電漿子共振測量的；i)刺激於經葡萄球菌腸毒素B(SEB)處理的人類周邊血液單核細胞(PBMC)中的IL-2製造；j)於人類T細胞中減低LAG-3之細胞水平；k)於人類T細胞之培養物中減低LAG-3之可溶水平；l)活體內誘發腫瘤生長消退；m)活體內延緩腫瘤生長；及n)不與抗體25F7-Lag3.5結合至人類LAG-3之相同表位。如此抗體之實例包括(但不限於)抗體15646(至少具有特性b、c、d、e、i、及n)、抗體15532(至少具有特性a、c、d、e、f、g、i、j、k、m、及n)、抗體15723(至少具有特性b、c、d、e、i、及n)、抗體15595(至少具有特性a、c、d、e、i、及n)、抗體15431(至少具有特性a、c、d、e、f、g、i、及n)、抗體15572(至少具有特性b、c、d、e、f、g、i、及n)、及抗體15011(至少具有特性a、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、及n)。於一些實施方式中，本發明之抗TIM-3抗體或抗原結合部分具有該等特性之至少13者、12者、11者、10者、9者、8者、7者、6者、5者、4者、3者、2者、或1者。於一些實施方式中，本發明之抗TIM-3抗體或抗原結合部分至少具有特性b、c、d、e、i、及n；至少特性a、c、d、e、f、g、i、j、k、m、及n；至少特性a、c、d、e、i、及n；至少特性a、c、d、e、f、g、i、及n；至少特性b、c、d、e、f、g、i、及n；或至少特性a、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、及n。

於一些實施方式中，本發明之抗LAG-3抗體或抗原結合部分與抗體15011、15572、及/或15431競爭對於人類LAG-3的結合。

於一些實施方式中，本發明之抗LAG-3抗體或抗原結合部分結合至具有以下者的人類LAG-3之表位：a)SEQ ID NO：68之胺基酸殘基H85、P86、A87、P89、S91、W92、及G93；b)SEQ ID NO：68之胺基酸殘基A40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、G93、P94、P96、R98、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148、及R163；c)SEQ ID NO：68之胺基酸殘基A40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、P96、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148、及R163；或d)SEQ ID NO：68之胺基酸殘基G107、L109、R110、及S111。

於一些實施方式中，本發明之抗LAG-3抗體或抗原結合部分結合至具有SEQ ID NO：68之胺基酸殘基98-105的表位。如此抗體之實例包括(但不限於)抗體15532、15431、15572、及15011。

於一些實施方式中，本發明之抗LAG-3抗體或抗原結合部分結合至具有以下者的表位：a)SEQ ID NO：68之胺基酸殘基78-105及123-131；b)SEQ ID NO：68之胺基酸殘基23-30、40-66、88-105、123-137、及148-152；或c)SEQ ID NO：68之胺基酸殘基23-30、40-66、98-105、118-137、及148-161

於一些實施方式中，如於本文中描述的抗LAG-3抗體或其抗原結合部分係PCT專利申請案PCT/EP2017/076188(其係以其全文以引用方式併入本文中)中描述的抗LAG-3抗體或抗原結合部分。

於本文中描述的抗體之類型可以另一個類型或子型改變或轉換。於一個方面，編碼VL或VH的核酸分子係使用所屬技術領域中廣為人知的方法分離以使得其不包括編碼CL或CH的核酸序列。編碼VL或VH的核酸分子接著分別被可操作地連接至來自不同類型的免疫球蛋白分子的編碼CL或CH的核酸序列。此可使用包含CL或CH鏈的載體或核酸分子達成，如以上描述的。例如，可將原來為IgM的抗體之類型轉換成IgG。此外，可使用類型轉換以將一種IgG子型轉變成另一種，例如從IgG1轉變成IgG2。κ輕鏈恒定區可被改變(例如)成λ輕鏈恒定區。用於產生具有所欲的Ig同型的如於本文中描述的抗體的較佳方法包含以下步驟：分離編碼抗體之重鏈的核酸分子及編碼抗體之輕鏈的核酸分子、獲得該重鏈之可變域、連接該重鏈之可變域與所欲同型之重鏈之恒定區、於細胞中表現該輕鏈及該經連接重鏈、及收集具有所欲同型的抗體。

於本文中描述的抗體可係IgG、IgM、IgE、IgA、或IgD分子，但典型地係IgG同型，例如係IgG子型IgG1、IgG2a或IgG2b、IgG3或IgG4。於一個實施方式中，該抗體係IgG1。於另一個實施方式中，該抗體係IgG2。

於一個實施方式中，該抗體可包含至少一個於Fc區的突變。許多不同的Fc突變係已知的，其中此等突變提供改變的效應功能。例如，於許多例子中(例如於配體/受體交互作用係非所欲的情況下或於抗體-藥物共軛物的例子中)，減低或排除效應功能會係所欲的。

於一個實施方式中，該抗體包含至少一個減低效應功能的於Fc區的突變。對於突變以減低效應功能方面可係有利的Fc區胺基酸位置包括位置228、233、234及235之一或多者，其中胺基酸位置係根據IMGT®編號方案編號。

於一些實施方式中，位於位置234及235的胺基酸殘基之一或二者可被突變，例如自Leu突變成Ala(L234A/L235A)。此等突變減低IgG1抗體之Fc區之效應功能。此外或供選擇地，位於位置228的胺基酸殘基可被突變，例如突變成Pro。於一些實施方式中，位於位置233的胺基酸殘基可被突變(例如)成Pro，位於位置234的胺基酸殘基可被突變(例如)成Val，及/或位於位置235的胺基酸殘基可被突變(例如)成Ala。該等胺基酸位置係根據IMGT®編號方案編號。

於一些實施方式中，於抗體係IgG4子型的情況下，其可包含突變S228P，即於位置228具有脯胺酸，其中該胺基酸位置係根據Eu IMGT®編號方案編號。已知此突變會減低非所欲的Fab臂交換(Angal等人，Mol Immunol. 30：105-8(1993))。

於某些實施方式中，如於本文中描述的抗體或其抗原結合部分可為由該抗體或抗體部分與一或多個其他蛋白質或胜肽之共價或非共價性連結形成的更大的免疫黏著分子之部分。如此免疫黏著分子之實例包括使用鏈霉抗生物素蛋白核心區域以製作四聚性scFv分子(Kipriyanov等人，Human Antibodies and Hybridomas 6：93-101(1995))及使用半胱胺酸殘基、標記胜肽及C端聚組胺酸標籤以製作二價及生物素化scFv分子(Kipriyanov等人，Mol.Immunol. 31：1047-1058(1994))。其他實例包括來自抗體的一或多個CDR被共價或非共價性地併入至分子中以使其成為專一性地結合至所關注的抗原的免疫黏著素(immunoadhesin)的情況。於如此實施方式中，該(等)CDR可作為更大的多肽鏈之部分被併入、可被共價性地連接至另一個多肽鏈、或可被非共價性地併入。

於另一個實施方式中，可製作包含連接至另一多肽的於本文中描述的抗體之全部或部分的融合抗體或免疫黏著素。於某些實施方式中，僅該抗體之可變域被連接至該多肽。於某些實施方式中，抗體之VH域被連接至第一多肽，而抗體之VL域被連接至第二多肽，該第二多肽係以使得該VH及VL域可彼此交互作用以形成抗原結合位置的方式與該第一多肽連接。於另一個較佳的實施方式中，該VH域係藉由連接子與VL域分開以使得該VH及VL域可彼此交互作用(例如單鏈抗體)。VH-連接子-VL抗體接著係連接至所關注的多肽。此外，可創造融合抗體，其中二個(或更多個)單鏈抗體係彼此連接。若於單一的多肽鏈上欲創造二價或多價抗體或若欲創造雙專一性抗體，此係有用的。

為創造單鏈抗體(scFv)，VH-及VL-編碼性DNA片段係可操作地連接至編碼彈性連接子(例如編碼胺基酸序列(Gly4-Ser)3(SEQ ID NO：396))的另一個片段以使得該VH及VL序列可以連續的單鏈蛋白質之形式表現，其中該VL及VH域係藉由該彈性連接子連接。參見(例如)Bird等人，Science 242：423-426(1988)；Huston等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-5883(1988)；及McCafferty等人，Nature 348：552-554(1990)。該單鏈抗體可係單價，若僅使用單一的VH及VL；二價，若使用二個VH及VL；或多價，若使用超過二個VH及VL。例如，可產生專一性結合至人類PD-1、TIM-3、或LAG-3及至另一分子的雙專一性或多價抗體。於一些實施方式中，該雙專一性或多價抗體可結合至PD-1及TIM-3、PD-1及LAG-3、TIM-3及LAG-3、或PD-1、TIM-3、及LAG-3。

於其他實施方式中，其他經修飾的抗體可使用抗體編碼性核酸分子製備。例如，卡帕體(kappa body)(Ill等人，Protein Eng. 10：949-57(1997))、「迷你體(minibody)」(Martin等人，EMBO J. 13：5303-9(1994))、「雙體」(Holliger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448(1993))、或「Janusin」(Traunecker等人，EMBO J. 10：3655-3659(1991)及Traunecker等人，Int.J.Cancer(Suppl.)7：51-52(1992))可使用標準分子生物技術按照說明書之教示製備。

如於本文中描述的抗體或抗原結合部分可被衍生化或連接至另一個分子(例如另一個胜肽或蛋白質)。一般而言，該等抗體或其部分被衍生化以使得抗原結合不被該衍生化或標記負面地影響。因此，可於本發明之組合療法及組成物使用的抗體及抗體部分意欲包括於本文中描述的抗體之完整形式及經修飾形式兩者。例如，如於本文中描述的抗體或抗體部分可被功能性地連接(藉由化學偶合、基因融合、非共價性連接或其他者)至一或多種其他分子實體，諸如另一種抗體(例如雙專一性抗體或雙體)、偵測劑、醫藥劑、及/或可介導該抗體或抗體部分與另一分子之連接的蛋白質或胜肽(諸如鏈霉抗生物素蛋白核心區域或聚組胺酸標籤)。

一種類型的經衍生化抗體係藉由交聯二或多種抗體(相同類型或不同類型的，例如以創造雙專一性抗體)而製造。適合的交聯連接子包括該等係雜雙功能性者(其等具有藉由適當的間隔子(例如m-順丁烯二醯亞胺并苯甲醯基-N-羥基琥珀醯亞胺酯)分開的二個不同的反應基)或同雙功能性者(例如二琥珀醯亞胺基受質)。如此連接子可(例如)自Pierce Chemical Company,Rockford,Il獲得。

抗體亦可使用化學基(諸如聚乙二醇(PEG)、甲基或乙基、或碳水化合物基)衍生化。此等基團可用於改善抗體之生物特徵，例如以增加血清半生期。

如於本文中描述的抗體亦可經標記。用於本文中，術語「標記」或「經標記」係論及於抗體中的另一分子之併入。於一個實施方式中，該標記係可偵測的標記，例如經放射性標記的胺基酸之併入或至可藉由經標記抗生物素蛋白(例如含有可藉由藉由光學或比色方法偵測的螢光標記或酵素活性的鏈霉抗生物素蛋白)偵測的生物素基部分之多肽的接附。於另一個實施方式中，該標記或記號可係治療性的，例如藥物共軛物或毒素。標記多肽及醣蛋白的種種方法係所屬技術領域中已知的及可使用其等。用於多肽的標記之實例包括(但不限於)以下者：放射性同位素或放射性核種(例如3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)、螢光標記(例如FITC、玫瑰紅、鑭系元素磷光體)、酵素性標記(例如辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶、鹼性磷酸酶)、化學發光標記、生物素基基團、被二級報導子辨識的預決定的多肽表位(例如白胺酸拉鍊對序列、二級抗體之結合位置、金屬結合域、表位標籤)、磁性劑，諸如釓螯合物、毒素，諸如百日咳毒素、紫杉醇、細胞鬆弛素B、滅革蘭菌素D、溴化乙錠、吐根鹼、絲裂黴素、依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(tenoposide)、長春新鹼、長春花鹼、秋水仙鹼、多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素、二羥炭疽菌素二酮、雙羥恩(mitoxantrone)、光輝黴素(mithramycin)、放線菌素D、1-去氫睾固酮、醣皮質素、普魯卡因、四卡因、利多卡因、心得安、及嘌黴素及其等之類似物或同源物。於一些實施方式中，標記係透過種種長度的間隔臂接附以減低潛在的立體阻礙。

於某些實施方式中，於本文中描述的抗體可以中性形式(包括兩性離子形式)存在或呈帶正電或負電物種。於一些實施方式中，該抗體可與相對離子錯合以形成醫藥上可接受的鹽。

術語「醫藥上可接受的鹽」係論及包含一或多種抗體及一或多種相對離子的錯合物，其中該等相對離子係衍生自醫藥上可接受的無機及有機酸及鹼。

組合療法

本發明提供組合療法(例如組成物)，其包含於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分之任何者(例如任一者)及於本文中描述的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分之任何者(例如任一者)。於一些實施方式中，該組合療法包含於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分之任何者(例如任一者)及於本文中描述的抗LAG-3抗體或其抗原結合部分之任何者(例如任一者)。於一些實施方式中，該組合療法包含於本文中描述的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分之任何者(例如任一者)及於本文中描述的抗LAG-3抗體或其抗原結合部分之任何者(例如任一者)。於特別的實施方式中，該組合療法包含於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分之任何者(例如任一者)、於本文中描述的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分之任何者(例如任一者)、及於本文中描述的抗LAG-3抗體或其抗原結合部分之任何者(例如任一者)。該組合療法可採取(例如)用於使用該等抗體或抗原結合部分的治療的方法或包含該等抗體或抗原結合部分的醫藥組成物的形式。

於某些實施方式中，本發明之組合療法或組成物包含抗PD-1抗體12819及抗TIM-3抗體15086.17145。於某些實施方式中，本發明之組合療法或組成物包含抗PD-1抗體12819及抗LAG-3抗體15532。於某些實施方式中，本發明之組合療法或組成物包含抗PD-1抗體12819、抗TIM-3抗體15086.17145、及抗LAG-3抗體15532。

於某些實施方式中，本發明之組合療法或組成物包含：-分別包含SEQ ID NO：228-233之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列的抗PD-1抗體或其抗原結合部分；及分別包含SEQ ID NO：8-13之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分；-分別包含SEQ ID NO：226及227之VH及VL胺基酸序列的抗PD-1抗體或其抗原結合部分；及分別包含SEQ ID NO：7及4之VH及VL胺基酸序列的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分；或-含有包含SEQ ID NO：226及375之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：227及379之胺基酸序列的LC的抗PD-1抗體；及含有包含SEQ ID NO：7及377之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：4及378之胺基酸序列的LC的抗TIM-3抗體。

於某些實施方式中，本發明之組合療法或組成物包含：-分別包含SEQ ID NO：228-233之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列的抗PD-1抗體或其抗原結合部分；及分別包含SEQ ID NO：318-323之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列的抗LAG-3抗體或其抗原結合部分；-分別包含SEQ ID NO：226及227之VH及VL胺基酸序列的抗PD-1抗體或其抗原結合部分；及分別包含SEQ ID NO：316及317之VH及VL胺基酸序列的抗LAG-3抗體或其抗原結合部分；或-含有包含SEQ ID NO：226及375之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：227及379之胺基酸序列的LC的抗PD-1抗體；及含有包含SEQ ID NO：316及375之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：317及378之胺基酸序列的LC的抗LAG-3抗體。

於某些實施方式中，本發明之組合療法或組成物包含：分別包含SEQ ID NO：8-13之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分；及分別包含SEQ ID NO：318-323之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列的抗LAG-3抗體或其抗原結合部分；-分別包含SEQ ID NO：7及4之VH及VL胺基酸序列的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分；及分別包含SEQ ID NO：316及317之VH及VL胺基酸序列的抗LAG-3抗體或其抗原結合部分；或-含有包含SEQ ID NO：7及377之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：4及378之胺基酸序列的LC的抗TIM-3抗體；及含有包含SEQ ID NO：316及375之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：317及378之胺基酸序列的LC的抗LAG-3抗體。

於某些實施方式中，本發明之組合療法或組成物包含：-分別包含SEQ ID NO：228-233之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列的抗PD-1抗體或其抗原結合部分；分別包含SEQ ID NO：8-13之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分；及分別包含SEQ ID NO：318-323之H-CDR1-3及L-CDR1-3胺基酸序列的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分；-分別包含SEQ ID NO：226及227之VH及VL胺基酸序列的抗PD-1抗體或其抗原結合部分；分別包含SEQ ID NO：7及4之VH及VL胺基酸序列的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分；及分別包含SEQ ID NO：316及317之VH及VL胺基酸序列的抗LAG-3抗體或其抗原結合部分；或-含有包含SEQ ID NO：226及375之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：227及379之胺基酸序列的LC的抗PD-1抗體；含有包含SEQ ID NO：7及377之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：4及378之胺基酸序列的LC的抗TIM-3抗體；及含有包含SEQ ID NO：316及375之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：317及378之胺基酸序列的LC的抗LAG-3抗體。

於一些實施方式中，於該組合療法或組成物中的抗體之任何者或所有者可係IgG，例如，IgG1或IgG2。

多專一性結合分子

於另外的方面，本發明提供具有以下者之結合專一性(例如包含以下者之抗原結合部分，諸如包含以下者之六個CDR的抗原結合部分)的多專一性結合分子：-如於本文中描述的抗PD-1抗體及如於本文中描述的抗TIM-3抗體；-如於本文中描述的抗PD-1抗體及如於本文中描述的抗LAG-3抗體；或-如於本文中描述的抗TIM-3抗體及如於本文中描述的抗LAG-3抗體。於一些實施方式中，該抗PD-1抗體、抗TIM-3抗體、及/或抗LAG-3抗體係選自該等於本文中描述的抗體。於某些實施方式中，該多專一性結合分子具有於本文中描述的抗PD-1抗體、於本文中描述的抗TIM-3抗體、及於本文中描述的抗LAG-3抗體之結合專一性。多專一性結合分子於所屬技術領域中係已知的，且不同類型的多專一性結合分子之實例係於本文之其他部分給出。如此多專一性(例如雙專一性或三專一性)結合分子被本發明之組合療法涵蓋。

於另外的方面，本發明提供使用靶向PD-1的雙專一性結合分子、靶向TIM-3的雙專一性結合分子、及靶向LAG-3的雙專一性結合分子之二或多者的組合療法。靶向PD-1、TIM-3、或LAG-3的雙專一性結合分子可具有靶向如於本文中描述的抗原的抗體之結合專一性及靶向相同抗原的另一抗體(例如另一種如於本文中描述的抗體)或靶向不同蛋白質(諸如另一種免疫查核點蛋白、癌症抗原、或其活性介導疾病狀況(諸如癌症)的另一種細胞表面分子)的抗體之結合專一性。如此雙專一性結合分子於所屬技術領域中係已知的，且不同類型的雙專一性結合分子之實例係於本文之其他部分給出。

核酸分子及載體

亦描述者係編碼於本文中描述的抗PD-1、抗TIM-3、及/或抗LAG-3抗體或其抗原結合部分的核酸分子及序列。於一些實施方式中，不同的核酸分子編碼抗該PD-1抗體或其抗原結合部分、抗TIM-3抗體或其抗原結合部分、或抗LAG-3抗體或其抗原結合部分之重鏈及輕鏈胺基酸序列。於其他實施方式中，相同的核酸分子編碼該抗PD-1抗體或其抗原結合部分、抗TIM-3抗體或其抗原結合部分、或抗LAG-3抗體或其抗原結合部分之重鏈及輕鏈胺基酸序列。

當論及核苷酸序列時涵蓋其互補物，除非另外具體指明。因此，當論及具有特殊序列的核酸時應被理解成涵蓋其具有其互補序列的互補股。如於本文中論及，術語「多核苷酸」意謂長度至少10個鹼基的核苷酸(核糖核苷酸或去氧核苷酸或二種核苷酸之任一種之經修飾形式)之聚合形式。此術語包括單股及雙股形式。

於一些實施方式中，該核苷酸序列與一或多個於本文中敘述的核苷酸序列，例如與編碼選自由以下者所組成的群組的胺基酸序列的核苷酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%一致：SEQ ID NO：1、2、5、6、14、15、24、25、34、35、44、45、54、55、64、65、74、75、84、85、94、95、104、105、114、115、124、125、134、135、144、145、154、155、164、165、174、175、184、185、194、195、204、205、214、215、224、225、234、235、244、245、254、255、264、265、274、275、284、285、294、295、304、305、314、315、324、325、334、335、344、345、354、355、364、365或391。術語「百分比序列一致性」於核酸序列之前後文中係論及當針對最大對應排比時二個序列中為相同的殘基。序列一致性比較之長度可橫跨伸展至少約九個核苷酸，通常為至少約18個核苷酸，更常為至少約24個核苷酸，典型為至少約28個核苷酸，更典型為至少約32個核苷酸，及較佳為至少約36、48或更多個核苷酸。存在有許多可用於測量核苷酸序列一致性的所屬技術領域中已知的不同演算法。例如，多核苷酸序列可使用FASTA、Gap或Bestfit比較，其等係Wisconsin Package 10.0版，Genetics Computer Group(GCG)，麥迪遜，威斯康辛中的程式。FASTA(其包括例如程式FASTA2及FASTA3)提供疑問及搜尋序列間最佳重疊的區域之排比及百分比序列一致性(參見(例如)Pearson,Methods Enzymol.183：63-98(1990)；Pearson,Methods Mol.Biol.132：185-219(2000)；Pearson,Methods Enzymol.266：227-258(1996)；及Pearson,J.Mol.Biol.276：71-84(1998)；其等係以引用方式併入本文中)。除非另外具體指出，使用特殊程式或演算法之預設參數。例如，核酸序列間的百分比序列一致性可使用FASTA以其預設參數(為6的序列長度(word size)及用於評分矩陣NOPAM因數)確定或使用Gap以如GCG 6.1 版中提供的其預設參數確定，其等係以引用方式併入本文中。

於一些實施方式中，包含一或多個選自由以下者所組成的群組的核苷酸序列的核酸分子：SEQ ID NO：1、2、5、6、14、15、24、25、34、35、44、45、54、55、64、65、74、75、84、85、94、95、104、105、114、115、124、125、134、135、144、145、154、155、164、165、174、175、184、185、194、195、204、205、214、215、224、225、234、235、244、245、254、255、264、265、274、275、284、285、294、295、304、305、314、315、324、325、334、335、344、345、354、355、364、365或391。

於以上實施方式之任何者中，該等核酸分子可係經分離的。編碼於本文中描述的抗體或其抗原結合部分之重鏈及/或輕鏈的核酸分子可自製造如此抗體或部分的任何來源分離。於種種實施方式中，該等核酸分子係自表現從以PD-1、TIM-3、或LAG-3抗原致免疫的動物分離的抗體的B細胞分離、或自從如此B細胞製造的經永生化細胞分離。分離編碼抗體的核酸之方法於所屬技術領域中係廣為人知的。可分離mRNA並使用其以製造cDNA以用於抗體基因之聚合酶連鎖反應(PCR)或cDNA選殖。於某些實施方式中，如於本文中描述的核酸分子可被合成而非分離。

於一些實施方式中，如於本文中描述的核酸分子可包含編碼來自於本文中描述的抗體或抗原結合部分的VH域的核苷酸序列，其符合讀框地連接至編碼來自任何來源的重鏈恒定區的核苷酸序列。類似地，如於本文中描述的核酸分子可包含編碼來自於本文中描述的抗體或抗原結合部分的VL域的核苷酸序列，其符合讀框地連接至編碼來自任何來源的輕鏈恒定區的核苷酸序列。

於另外的方面，編碼重鏈之可變域(VH)及/或輕鏈之可變域(VL)的核酸分子可被「轉變」成全長抗體基因。於一個實施方式中，編碼 VH或VL域的核酸分子係藉由以下者轉變成全長抗體基因：分別插入至已編碼重鏈恆定(CH)或輕鏈恆定(CL)區的表現載體中以使得該VH節段係可操作地連接至該載體內的CH節段，及/或該VL節段係可操作地連接至該載體內的CL節段。於另一個實施方式中，編碼VH及/或VL域的核酸分子係藉由以下者轉變成全長抗體基因：使用標準分子生物技術將編碼VH及/或VL域的核酸分子連結(例如連接)至編碼CH及/或CL區的核酸分子。編碼全長重鏈及/或輕鏈的核酸分子可接著自該等核酸分子已被導入至其中的細胞表現且及抗體可被分離。

可使用該等核酸分子以重組表現大量抗體。亦可使用該等核酸分子以製造嵌合抗體、雙專一性抗體、單鏈抗體、免疫黏著素、雙體、經突變的抗體及抗體衍生物，如於本文中描述的。

亦於本文中描述者係適用於表現如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分、抗TIM-3抗體或其抗原結合部分、及/或抗LAG-3抗體或其抗原結合部分之鏈之一或二者的載體。用於本文中，術語「載體」意謂能夠運送其已連接的另一個核酸的核酸分子。於一些實施方式中，該載體係質體，即至其中另外的DNA節段可被連接的DNA之環狀雙股片段。於一些實施方式中，該載體係病毒載體，其中另外的DNA節段可被連接至其病毒基因組中。於一些實施方式中，該等載體能夠於其等被導入至其中的宿主細胞中自主複製(例如具有細菌複製起點的細菌載體及游離基因組哺乳動物載體)。於其他實施方式中，該等載體(例如非游離基因組哺乳動物載體)可於導入至宿主細胞中後隨即被併入至該宿主細胞之基因組中，及從而隨著宿主基因組複製而複製。此外，某些載體能夠指揮其等所可操作地連接的基因之表現。如此載體於本文中係以「重組表現載體」(或單單「表現載體」)論及。

於一些實施方式中，該等載體包含編碼於本文中描述的抗體或其抗原結合部分之重鏈、輕鏈、或重鏈及輕鏈二者的核酸分子。於一些實施方式中，該等載體包含編碼融合蛋白質、經修飾的抗體、抗體片段、及其探針的核酸分子。

於一些實施方式中，該抗PD-1、抗TIM-3、或抗LAG-3抗體或其抗原結合部分係藉由以下者表現：將如以上描述地獲得的編碼部分或全長輕鏈及重鏈的DNA插入至表現載體中以使得其基因被可操作地連接至必要的表現控制序列，諸如轉錄及轉譯控制序列。表現載體包括質體、反轉錄病毒、腺病毒、腺相關性病毒(AAV)、植物病毒，諸如花椰菜鑲嵌病毒、煙草鑲嵌病毒、黏接質體、YAC、EBV衍生性游離基因體、及類似者。可將抗體編碼序列連接至載體中以使得該載體內的轉錄及轉譯控制序列發揮其等調節該等抗體編碼序列之轉錄及轉譯的意欲功能。可挑選表現載體及表現控制序列以與所使用的表現宿主細胞相容。可將抗體輕鏈編碼序列及抗體重鏈編碼序列插入至分開的載體中，且可將其等可操作地連接至相同或不同的表現控制序列(例如啟動子)。於一個實施方式中，將二個編碼序列皆插入至相同的表現載體中，並可將其等可操作地連接至相同的表現控制序列(例如共同的啟動子)、連接至分開的完全相同的表現控制序列(例如啟動子)、或連接至不同的表現控制序列(例如啟動子)。可藉由標準方法(例如該抗體基因片段及載體上的互補性限制位之連接、或鈍端連接，若不存在限制位)將該等抗體編碼序列插入至表現載體中。

方便的載體係編碼於功能上為完全的人類CH或CL免疫球蛋白序列且具有經工程設計以使得任何VH或VL序列可被輕易插入及表現(如以上描述地)的適當限制位者。於如此載體中的HC-及LC-編碼基因可含有會藉由穩定化相關mRNA而造成抗體蛋白質總產率提高的內含子序列。內含子序列兩側為剪接供體及剪接受體位置，其等決定RNA剪接會於何處發生。內含子序列之位置可位於抗體鏈之可變或恒定區、或位於可變及恒定區兩者，當使用多個內含子時。多腺苷酸化及轉錄終止可於位在編碼區域之下游的天然染色體位置發生。重組表現載體亦可編碼促進抗體鏈自宿主細胞的分泌的訊息胜肽。抗體鏈基因可被選殖入載體中以使得訊息胜肽係符合讀框地連接至免疫球蛋白鏈之胺基端。訊息胜肽可係免疫球蛋白訊息肽或異源訊息肽(即來自非免疫球蛋白蛋白質的訊息肽)。

除了抗體鏈基因外，重組表現載體可帶有控制於宿主細胞中的抗體鏈基因之表現的調節性序列。所屬技術領域中具有通常知識者會領會到表現載體之設計(包括調節性序列之選擇)可取決於諸如欲轉形的宿主細胞之挑選、所欲蛋白質之表現之水平、等等的因子。較佳的用於哺乳動物宿主細胞表現的調節性序列包括於哺乳動物細胞中指揮高水平的蛋白質表現的病毒元件，諸如衍生自反轉錄病毒LTR的啟動子及/或增強子、衍生自細胞巨大病毒(CMV)的啟動子及/或增強子(諸如CMV啟動子/增強子)、衍生自猴病毒40(SV40)的啟動子及/或增強子(諸如SV40啟動子/增強子)、衍生自腺病毒的啟動子及/或增強子(例如腺病毒主要晚期啟動子(AdMLP))、多瘤及強哺乳動物啟動子，諸如天然免疫球蛋白及肌動蛋白啟動子。對於病毒調節元件之進一步描述及其序列，參見例如US專利案5,168,062、4,510,245及4,968,615。用於在植物中表現抗體的方法(包括啟動子及載體以及植物之轉形之描述)於所屬技術領域中係已知的。參見(例如)US專利案6,517,529。用於在細菌細胞或真菌細胞(例如酵母菌細胞)中表現多肽的方法於所屬技術領域中亦係廣為人知的。

除了抗體鏈基因及調節性序列外，重組表現載體可帶有另外的序列，諸如調節該載體於宿主細胞中的複製的序列(例如複製起點)及可篩選標記基因。可篩選標記基因促進至其中載體已被導入的宿主細胞之挑選(參見例如，US專利案4,399,216、4,634,665及5,179,017)。例如，典型地，可篩選標記基因將對藥物(諸如G418、潮黴素或胺甲喋呤)的抗性賦予至其中載體已被導入的宿主細胞。例如，可篩選標記基因包括二氫葉酸還原酶(DHFR)基因(用於以胺甲喋呤挑選/擴增dhfr-宿主細胞)、neo基因(用於G418挑選)、及麩胺酸合成酶基因。

術語「表現控制序列」用於本文中意謂對其等連接的編碼序列之表現及加工的發生而言為必須的多核苷酸序列。表現控制序列包括適當的轉錄起始、終止、啟動子及增強子序列；高效的RNA加工訊息，諸如剪接及多腺苷酸化訊息；穩定化細胞質mRNA的序列；提高轉譯效率的序列(即Kozak共通序列)；提高蛋白質穩定性的序列；及當所欲時，提高蛋白質分泌的序列。如此控制序列之特性基於宿主生物而改變；於原核生物中，如此控制序列一般包括啟動子、核醣體結合位置、及轉錄終止序列；於真核生物中，一般，如此控制序列包括啟動子及轉錄終止序列。術語「控制序列」意欲(最少)包括其存在對於表現及加工而言為必須的所有組份，且亦可包括其存在係有利的另外的組份，例如，前導序列及融合伙伴序列。

宿主細胞及抗體及抗體組成物製造之方法

亦描述者係用於產生本發明之組合療法(例如組成物)的方法。一個實施方式係關於用於製造如於本文中描述的抗體的方法，其包含提供能夠表現該等抗體的重組宿主細胞，於適用於該等抗體之表現的條件下培養該等宿主細胞，及分離所得的抗體。藉由於如此重組宿主細胞中的如此表現製造的抗體於本文中係以「重組抗體」論及。亦描述者係如此宿主細胞之子代細胞、及藉由其等製造的抗體。

用於本文中，術語「重組宿主細胞」(或單單「宿主細胞」) 意謂至其重組表現載體已被導入的細胞。該宿主細胞可包含(例如)一或多個如於本文中描述的載體。該等宿主細胞可包含(例如)編碼如於本文中描述的抗PD-1、抗TIM-3、及/或抗LAG-3抗體或其抗原結合部分之重鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、編碼如於本文中描述的抗PD-1、抗TIM-3、及/或抗LAG-3抗體或其抗原結合部分之輕鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、或二者。應瞭解「重組宿主細胞」及「宿主細胞」不僅意謂特別的目標細胞且亦意謂如此細胞之子代。因為某些修飾可由於突變或環境影響而於隨後的世代發生，如此子代可不(事實上)與親本細胞完全相同，但仍被包括於用於本文中的術語「宿主細胞」之範圍內。

可將編碼抗PD-1、抗TIM-3、及/或抗LAG-3抗體或其抗原結合部分的核酸分子及包含此等核酸分子的載體用於轉染適合的哺乳動物、植物、細菌或酵母菌宿主細胞。轉形可藉由任何已知的用於將多核苷酸導入至宿主細胞中的方法。用於將異源多核苷酸導入至哺乳動物細胞中的方法於所屬技術領域中係廣為人知的且包括聚葡萄醣介導性轉染、磷酸鈣沈澱、聚凝胺(polybrene)介導性轉染、原生質體融合、電穿孔、多核苷酸於脂質體中的包囊、及DNA至細胞核的直接微注射。此外，核酸分子可藉由病毒載體導入至哺乳動物細胞中。轉形細胞的方法於所屬技術領域中係廣為人知的。參見(例如)US專利案4,399,216、4,912,040、4,740,461、及4,959,455。轉形植物細胞的方法於所屬技術領域中係廣為人知的，其等包括(例如)農桿菌介導性轉形、biolistic轉形、直接注射、電穿孔及病毒轉形。轉形細菌及酵母菌細胞的方法於所屬技術領域中亦係廣為人知的。

可以作為用於表現的宿主獲得的哺乳動物細胞株於所屬技術領域中係廣為人知的且包括許多可得自美國菌種保存中心(ATCC)的經永生化細胞株。此等包括(除了其他者外)中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、NS0細胞、 SP2細胞、HEK-293T細胞、293Freestyle細胞(Invitrogen)、NIH-3T3細胞、HeLa細胞、乳倉鼠腎(BHK)細胞、非洲綠猴腎細胞(COS)、人類肝細胞癌細胞(例如Hep G2)、A549細胞、及許多其他細胞株。特佳的細胞株係藉由確定哪個細胞株具有高表現水平來挑選。其他可使用的細胞株係昆蟲細胞株，諸如Sf9或Sf21細胞。當編碼抗體基因的重組表現載體被導入至哺乳動物宿主細胞中時，該等抗體係藉由以下者製造：培養該等宿主細胞一段足以允許該抗體於該等宿主細胞中的表現或(更較佳地)該抗體至該等宿主細胞於其中生長的培養基中的分泌的時間。抗體可使用標準蛋白質純化方法自該培養基回收。植物宿主細胞包括(例如)菸草、阿拉伯芥、浮萍、玉米、小麥、馬鈴薯、等等。細菌宿主細胞包括大腸桿菌及鏈黴菌屬物種。酵母菌宿主細胞包括粟酒裂殖酵母菌、啤酒釀母菌及巴斯德畢赤酵母菌(Pichia pastoris)。

此外，如於本文中描述的抗體或其抗原結合部分自製造細胞株的表現可使用許多已知的技術提高。例如，麩醯胺酸合成酶基因表現系統(GS系統)係常見的用於在某些條件下提高表現的方法。GS系統係聯接EP專利案0 216 846、0 256 055、0 323997及0 338 841全部或部分討論。

很可能由不同的細胞株或於基因轉殖動物中表現的抗體會具有彼此不同的醣化模式。然而，所有由於本文中提供的核酸分子編碼或包含於本文中提供的胺基酸序列的抗體皆為本發明之部分，無論該等抗體之醣化狀態為何，且更一般而言，無論轉譯後修飾是否存在。

於一些實施方式中，本發明係關於用於製造包含抗PD-1抗體及抗TIM-3抗體的抗體組成物的方法，該方法包含以下者：-提供第一及第二宿主細胞，其中該第一宿主細胞能夠表現如於本文中描述的抗PD-1抗體且該第二宿主細胞能夠表現如於本文中描述的抗TIM-3抗體，-於適用於該抗PD-1抗體及該抗TIM-3抗體之表現的條件下培養該第一及第二及宿主細胞，及-分離所得的抗體。

於一些實施方式中，本發明係關於用於製造包含抗PD-1抗體及抗LAG-3抗體的抗體組成物的方法，該方法包含以下者：-提供第一及第二宿主細胞，其中該第一宿主細胞能夠表現如於本文中描述的抗PD-1抗體且該第二宿主細胞能夠表現如於本文中描述的抗LAG-3抗體，-於適用於該抗PD-1抗體及該抗LAG-3抗體之表現的條件下培養該第一及第二宿主細胞，及-分離所得的抗體。

於一些實施方式中，本發明係關於用於製造包含抗TIM-3抗體及抗LAG-3抗體的抗體組成物的方法，該方法包含以下者：-提供第一及第二宿主細胞，其中該第一宿主細胞能夠表現如於本文中描述的抗TIM-3抗體且該第二宿主細胞能夠表現如於本文中描述的抗LAG-3抗體，-於適用於該抗TIM-3抗體及該抗LAG-3抗體之表現的條件下培養該第一及第二宿主細胞，及-分離所得的抗體。

於一些實施方式中，本發明係關於用於製造包含抗PD-1抗體、抗TIM-3抗體、及抗LAG-3抗體的抗體組成物的方法，該方法包含以下者：-提供第一、第二、及第三宿主細胞，其中該第一宿主細胞能夠表現如於本文中描述的抗PD-1抗體，該第二宿主細胞能夠表現如於本文中描述的抗TIM-3抗體，且該第三宿主細胞能夠表現如於本文中描述的抗LAG-3抗體，-於適用於該抗PD-1抗體、該抗TIM-3抗體、及該抗LAG-3抗體之表現的條件下培養該第一、第二、及第三宿主細胞，及-分離所得的抗體。

對於本發明之抗體組成物之製造，針對不同目標的抗體可分開地製造，即各抗體係於分開的生物反應器中製造、或個別抗體可於單一的生物反應器中一起製造。若該抗體組成物係於超過一個生物反應器中製造，經純化的抗體組成物可藉由將從來自各生物反應器的經個別純化的上清液獲得的抗體倒在一起來獲得。種種用於多株抗體組成物於多重生物反應器(其中細胞株或抗體製劑係於在下游加工之上游或之前的較晚時間點或於下游加工期間組合在一起)中的製造的方法係於PCT公開案WO 2009/129814中描述。

於在單一的生物反應器中製造個別抗體的例子中，此可(例如)如於PCT公開案WO 2004/061104或WO 2008/145133中描述地進行。WO 2004/061104中描述的方法係基於抗體編碼序列至個別宿主細胞之基因組中的定位併入，而WO 2008/145133之方法涉及於單一的生物反應器中使用隨機併入以製造抗體的供選擇的方法。

關於適用於製造本發明之抗體組成物的方法的進一步資訊可於PCT公開案WO 2012/059857及WO 2013/164689中找到。

本發明亦提供製造以下者的多株細胞株：-至少一種如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分及至少一種如於本文中描述的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分；-至少一種如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分及至少一種如於本文中描述的抗LAG-3抗體或其抗原結合部分；-至少一種如於本文中描述的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分及至少一種如於本文中描述的抗LAG-3抗體或其抗原結合部分；或-至少一種如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分、至少一種如於本文中描述的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分、及至少一種如於本文中描述的抗LAG-3抗體或其抗原結合部分。

本發明亦提供用於製造以上多株細胞株的方法，其包含提供各包含編碼由該多株細胞株製造的抗體或部分之至少一者之重鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列及編碼由該多株細胞株製造的抗體或部分之至少一者之輕鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列的宿主細胞。

本發明亦提供包含以下者的宿主細胞：-編碼如於本文中描述的抗PD-1抗體之重鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、編碼如於本文中描述的抗PD-1抗體之輕鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、或二者、及編碼如於本文中描述的抗TIM-3抗體之重鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、編碼如於本文中描述的抗TIM-3抗體之輕鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、或二者；-編碼如於本文中描述的抗PD-1抗體之重鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、編碼如於本文中描述的抗PD-1抗體之輕鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、或二者；及編碼如於本文中描述的抗LAG-3抗體之重鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、編碼如於本文中描述的抗LAG-3抗體之輕鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、或二者；-編碼如於本文中描述的抗TIM-3抗體之重鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、編碼如於本文中描述的抗TIM-3抗體之輕鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、或二者；及編碼如於本文中描述的抗LAG-3抗體之重鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、編碼如於本文中描述的抗LAG-3抗體之輕鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、或二者；或-編碼如於本文中描述的抗PD-1抗體之重鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、編碼如於本文中描述的抗PD-1抗體之輕鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、或二者；編碼如於本文中描述的抗TIM-3抗體之重鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、編碼如於本文中描述的抗TIM-3抗體之輕鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、或二者；及編碼如於本文中描述的抗LAG-3抗體之重鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、編碼如於本文中描述的抗LAG-3抗體之輕鏈或其抗原結合部分的核苷酸序列、或二者。

醫藥組成物

本發明之另一個方面係醫藥組成物，其包含以下者作為活性成分(例如作為唯一的活性成分)：至少一種如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分及至少一種如於本文中描述的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分；-至少一種如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分及至少一種如於本文中描述的抗LAG-3抗體或其抗原結合部分；-至少一種如於本文中描述的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分及至少一種如於本文中描述的抗LAG-3抗體或其抗原結合部分；或-至少一種如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分、至少一種如於本文中描述的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分，及至少一種如於本文中描述的抗LAG-3抗體或其抗原結合部分。於一些方面，該醫藥組成物包含多專一性結合分子(例如具有如於本文中描述的抗PD-1抗體及如於本文中描述的抗TIM-3或抗LAG-3抗體；或如於本文中描述的抗-PD1抗體、抗TIM-3抗體、及抗LAG-3抗體之結合專一性的多專一性結合分子)。

於一些實施方式中，該醫藥組成物可進一步包含靶向一或多種相關的細胞表面受體(例如一或多種癌症相關性受體)的一或多種另外的抗體。

於一些實施方式中，該醫藥組成物係意欲用於改善、預防、及 /或治療病症、疾病、或病況，其藉由調節PD-1、TIM-3、及/或LAG-3改善或減緩該病症、疾病、或病況之進展。於一些實施方式中，該醫藥組成物係意欲用於改善、預防、及/或治療癌症。於一些實施方式中，該醫藥組成物係意欲用於活化免疫系統。

本發明之醫藥組成物中的其抗原結合部分之抗體間的比率(或同時、相繼或分開地投予的於本文中描述的個別抗體或部分之比率)往往會係使得該等抗體係以相同的量投予者，但並非必定如此。因此，包含抗PD-1抗體及抗TIM-3抗體、抗PD-1抗體及抗LAG-3抗體、或抗TIM-3抗體及抗LAG-3抗體的本發明之組成物可含有大約呈1：1比率的該等抗體。包含抗PD-1抗體、抗TIM-3抗體、及抗LAG-3抗體的本發明之組成物可含有呈大約1：1：1：比率(即呈相同的量)的該等抗體。然而，取決於個別抗體之特徵，以不同的量使用不同抗體可能係所欲的。對於本發明之組成物中的不同抗體之適合比率可如於PCT公開案WO 2010/040356中描述地測定，該文獻描述用於鑑認組合藥物產品(例如多株抗體組成物)中的化學實體及挑選其等之最佳化學計量比率以獲得具有最佳效力及效能的組合藥物的方法。

一般而言，於本文中描述的醫藥組成物係適於合結合一或多個醫藥上可接受的賦形劑(例如如於以下描述者)呈調配物投予。

術語「賦形劑」係用於本文中以描述本發明之化合物以外的任何成分。賦形劑之挑選會於很大程度上取決於諸如特別的投予之模式、賦形劑對溶解度及穩定性之功效、及劑型之特性的因子。用於本文中，「醫藥上可接受的賦形劑」包括任何及所有生理上相容的溶劑、分散介質、塗層、抗細菌及抗真菌劑、等張及吸收延緩劑、及類似者。醫藥上可接受的賦形劑之一些實例係水、鹽液、磷酸鹽緩衝鹽液、右旋糖、甘油、乙醇及類似者、以及其等之組合。於許多例子中，於該組成物中包括等張劑(例如糖、多元醇，諸如甘露醇、山梨醇、或氯化鈉)係較佳的。醫藥上可接受的物質之另外的實例係提高抗體之架儲期或有效性的潤濕劑或微量的輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑。

本發明之醫藥組成物及用於製備其等的方法對所屬技術領域中具有通常知識者而言會輕易地係明顯的。如此組成物及用於製備其等的方法可(例如)於Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack Publishing Company,1995)中找到。醫藥組成物較佳係於GMP(優良製造規範)條件下製造。

本發明之醫藥組成物可以散裝、呈單一單位劑量、或呈複數個單一單位劑量的形式製備、包裝、或販售。用於本文中，「單位劑量」係獨立量的醫藥組成物，其包含預決定量的活性成分。活性成分之量一般係等於活性成分會被投予至受藥者的劑量或如此劑量之方便的部分，諸如(例如)如此劑量之一半或三分之一。

可將任何於所屬技術領域中接受的用於投予胜肽、蛋白質或抗體的方法適合地用於在本文中描述的抗體及抗原結合部分。

本發明之醫藥組成物典型係適用於非經口投予。用於本文中，醫藥組成物之「非經口投予」包括特徵在於以下者的任何投予之途徑：物理性開口受藥者之組織並透過該組織中的開口投予醫藥組成物，因此一般造成直接投予至血流、肌肉、或內部器官中。非經口投予因此包括(但不限於)藉由注射醫藥組成物來投予該組成物、藉由透過手術切口施用該組成物、藉由透過組織穿透性非手術傷口施用該組成物、及類似者。特別是，設想非經口投予包括(但不限於)皮下、腹膜內、肌肉內、胸骨內、靜脈內、動脈內、鞘內、室內、尿道內、顱內、腫瘤內、及滑液膜內注射或輸注；及腎透析輸注技術。亦設想區域灌流。特別的實施方式包括靜脈內及皮下途徑。

適用於非經口投予的醫藥組成物的調配物典型包含活性成分組合醫藥上可接受的載劑(諸如無菌水或無菌等張鹽液)。如此調配物可以適用於大劑量投予或適用於連續投予的形式製備、包裝、或販售。可注射調配物可以單位劑型(諸如於安瓿中)或於含有防腐劑的多劑容器中製備、包裝、或販售。用於非經口投予的調配物包括(但不限於)懸浮液、溶液、於油性或水性媒劑中的乳液、糊劑、及類似者。如此調配物可進一步包含一或多種另外的成分，包括(但不限於)懸浮劑、穩定劑、或分散劑。於用於非經口投予的調配物之一個實施方式中，其活性成分係以用於在非經口投予經復水組成物前以適合的媒劑(例如無菌無熱原水)復水的乾燥(即粉末或顆粒)形式提供。非經口調配物亦包括水溶液，其可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳至3至9的pH)，但，於一些應用中，其等可更適合地調配成無菌非水溶液或欲結合適合的媒劑(諸如無菌無熱原水)使用的乾燥形式。例示性非經口投予形式包括於無菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中的溶液或懸浮液。若所欲，如此劑型可被適當地緩衝。其他有用的可親本投予的調配物包括該等包含呈微晶形式、或呈脂質體製劑的活性成分者。非經口投予的調配物可經調配以被直接及/或修飾釋放。修飾釋放調配物包括延緩、持續、脈衝、受控、靶向性及計畫性釋放。

例如，於一個方面，無菌可注射溶液可藉由於適當的溶劑中併入所需量的組成物與一種以上列舉的成分或其等之組合(如需要)接著過濾滅菌來製備。一般地，分散液係藉由將活性化合物併入至含有基本分散介質及所需的來自該等以上列舉者的其他成分的無菌媒劑中來製備。於用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末的例子中，較佳的製備之方法係真空乾燥及冷凍乾燥，其產生來自其先前經無菌過濾的溶液活性成分加上任何其他所欲的成分之粉末。可(例如)藉由使用諸如卵磷脂的塗層、藉由維持所需的粒度(於分散液的例子中)及藉由使用介面活性劑維持溶液之適當的流動性。可注射組成物之長期吸收可藉由於組成物中包括延緩吸收的劑(例如單硬脂酸鹽及明膠)及/或藉由使用修飾釋放塗層(例如緩釋塗層)引起。

本發明之組合療法及組成物之治療用途

於一個方面，本發明之組合療法及組成物係用於在有需要的患者(例如人類)中增強或活化免疫系統。於一些實施方式中，該患者係免疫受抑制的。於一些實施方式中，醫師可藉由單獨或與其他治療劑組合(相繼或同時地)投予本發明之組合療法或組成物來促升患者本身之免疫系統之抗癌症活性。該組合療法或組成物調節PD-1、TIM-3、及/或LAG-3於免疫細胞中的活性，導致抗癌症免疫力之提高。於某些實施方式中，本發明之該組合療法及組成物係供用於治療癌症，例如源自諸如皮膚、肺臟、小腸、結腸、卵巢、腦、前列腺、腎臟、軟組織、造血系統、頭頸、肝臟、膀胱、乳房、胃、子宮及胰臟的組織的癌症、及任何依賴PD-1、TIM-3、及/或LAG-3活性及/或其中患者表現或過渡表現此等之任何者之配體的癌症或其他病況。

於一些實施方式中，藉由本發明之組合療法及組成物治療的癌症可包括(例如)黑色素瘤(例如晚期或轉移性黑色素瘤)、非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、腎細胞癌、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠瘤、鱗狀細胞肺癌、小細胞肺癌、肝細胞癌、膀胱癌、上尿路癌、食道癌、胃食道接合部癌、胃癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、多發性骨髓瘤、肉瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓發育不全症候群、鼻咽癌、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、小型淋巴球性淋巴瘤、卵巢癌、胃腸癌、原發性腹膜癌、輸卵管癌、泌尿上皮癌、HTLV相關性T細胞白血病/淋巴瘤、前列腺癌、生殖尿道癌、腦脊髓膜瘤、腎上腺皮質癌、神經膠肉瘤、纖維肉瘤、腎癌、乳癌、胰臟癌、子宮內膜癌、皮膚基底細胞癌、闌尾之癌症、膽道癌、唾腺癌、晚期Merkel氏細胞癌、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、間皮瘤、神經內分泌腫瘤、泌尿癌症、骨癌、胸部癌症、呼吸道癌症、腺樣囊性癌、子宮頸癌、星狀細胞瘤、脊索瘤、神經母細胞瘤、口腔癌、皮膚鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、卡波西氏肉瘤、肛門癌、膽囊癌、胸腺癌、子宮癌、及固態腫瘤。該癌症可係(例如)於早期、中期、晚期、或轉移期。

於特別的實施方式中，藉由本發明之組合療法及組成物治療的癌症可包括(例如)黑色素瘤(例如晚期黑色素瘤、或不可切除的或轉移性黑色素瘤)、非小細胞肺癌(例如晚期非小細胞肺癌)、肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、神經膠母細胞瘤(例如復發性神經膠母細胞瘤)、神經膠肉瘤、Merkel氏細胞癌、纖維肉瘤、卵巢癌、膀胱癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、白血病(例如急性骨髓性白血病)、血液惡性疾病、固態腫瘤(例如晚期或轉移性固態腫瘤)、高MSI腫瘤、HPV及HIV相關性惡性疾病、及具有BRAC1及BRAC2突變的腫瘤。

於某些實施方式中，本發明之醫藥組成物係意欲用於治療免疫介導性病症，諸如牛皮癬、全身性紅斑性狼瘡、MLS(硬化症)、克羅恩氏病、糖尿病、及/或潰瘍性結腸炎。

於一些實施方式中，該組合療法或組成物係用於治療病毒及/或寄生蟲感染，例如其中病原體抑制宿主免疫反應者。例如，該病原體可係(例如)HIV、肝炎(A、B、或C型)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)、腺病毒、黃病毒、echo病毒、鼻病毒、柯薩奇病毒、冠狀病毒(cornovirus)、呼吸道融合病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、德國麻疹病毒、微小病毒、牛痘病毒、人類T細胞親淋巴性病毒 (HTLV)、人類細胞巨大病毒(HCMV)、登革熱病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質炎病毒、狂犬病病毒、John Cunningham(JC)病毒、節肢足動物攜帶性病毒腦炎病毒、猴免疫不全病毒(SIV)、流行性感冒、疱疹、梨形鞭毛蟲、瘧疾、利什曼原蟲、金黃色葡萄球菌、或銅綠假單胞菌。

於一些實施方式中，本發明之該組合療法及組成物可用於治療其免疫受損(例如由於化學治療劑或放射線療法)或有免疫受損之風險的患者。

於一些實施方式中，本發明之該組合療法及組成物可用於離體活化及擴增抗原專一性T細胞。

於一些實施方式中，該患者可先前已針對特徵在於PD-1、TIM-3、及/或LAG-3或其等之配體之任何者之過渡表現或過度活性的病況(例如癌症或免疫病症)作治療。例如，該患者可已以一或多種靶向PD-1、TIM-3、及/或LAG-3的藥物治療且可已獲得對於該(等)藥物的抗性。

「治療(treat、treating及treatment)」係論及緩解或終止生物病症及/或至少一種伴隨其的症狀的方法。用於本文中，「緩解」疾病、病症或病況意謂減低該疾病、病症、或病況之症狀之嚴重性及/或發生頻率。此外，於本文中論及「治療」包括論及治癒性、舒緩性及預防性治療。

「治療有效量」係論及所投予的治療劑之量，其會將所治療的病症之症狀之一或多者緩解至某種程度。抗癌症治療劑之治療有效量可(例如)造成腫瘤縮小、增加的存活、癌症細胞之排除、減低的疾病進展、轉移之逆轉、或保健專家所欲的其他臨床終點。

於一些實施方式中，本發明之組合療法中的抗體、抗原結合部分、或多專一性結合分子係以單一的組成物投予。於其他實施方式中，該等抗體、抗原結合部分、或多專一性結合分子係以超過一個組成物投予。例如，包含抗PD-1抗體、抗TIM-3抗體、及抗LAG-3抗體的組合療法可涉及包含所有三種抗體的單一組成物、包含該等抗體之二者的組成物及包含該等抗體之一者的組成物或對於各抗體而言係分開的組成物之投予。於有超過一個組成物的例子中，該等組成物可同時、相繼、分開、或其等之任何組合投予。

本發明之組合療法及組成物可被單獨投予或與一或多種其他藥物或抗體(或作為其等之任何組合)組合投予。本發明之醫藥組成物、方法及用途因此亦涵蓋與其他活性劑的組合之實施方式(共投予)，如於以下詳述的。

用於本文中，論及本發明之組合療法或組成物與一或多種其他治療劑的術語「共投予(co-administraion、co-administered)」及「與...組合」係意欲意謂且確實係論及且包括以下者：-將如此組合療法(或其組份)或組成物及治療劑同時投予至需要治療的患者，當如此組份被一起調配成於實質上相同的時間將該等組份釋放至該患者的單一劑型，-將如此組合療法(或其組份)或組成物及治療劑實質上同時投予至需要治療的患者，當如此組份被彼此分開地調配成於實質上相同的時間被該患者攝取的分開的劑型，隨後該等組份於實質上相同的時間被釋放該患者，-將如此組合療法(或其組份)或組成物及治療劑相繼地投予至需要治療的患者，當如此組份被彼此分開地調配成於連續的時間被該患者攝取(各投予間有明顯的時間間隔)的分開的劑型，隨後該等組份係於實質上不同的時間被釋放至該患者；及-將如此組合療法(或其組份)或組成物及治療劑相繼地投予至需要治療的患者，當如此組份被一起調配成以受控方式釋放該等組份的單一劑型，隨後其等於相同及/或不同的時間被同時、連續、及/或重疊地釋放至該患者，其中各可藉由相同或不同的途徑投予。

本發明之組合療法及組成物可於無另外的治療性治療下投予，即作為單獨的療法(即單一療法)。供選擇地，利用本發明之組合療法或組成物的治療可包括至少一種另外的治療性治療，例如另一種免疫刺激劑、抗癌症劑、抗病毒劑、或疫苗(例如腫瘤疫苗)。於一些實施方式中，該組合療法或組成物可與另一種用藥/藥物共投予或調配以用於治療癌症。該另外的治療性治療可包含(例如)化學治療劑、抗贅生物劑、或抗血管生成劑、不同的抗癌症抗體、及/或放射線療法。

藉由組合本發明之組合療法及組成物與已知會誘發癌細胞之終末分化的藥劑，其功效可被進一步改善。如此化合物可(例如)係選自由以下者所組成的群組：視黃酸、反式-視黃酸、順式-視黃酸、丁酸苯酯、神經生長因子、二甲亞碸、活性形式維生素D3、過氧化體增殖物活化受體伽馬、12-O-十四醯基佛波醇13-乙酸酯、六亞甲基-雙-乙醯胺、轉形生長因子貝他、丁酸、環狀AMP、及維司力農(vesnarinone)。於一些實施方式中，該化合物係選自由視黃酸、丁酸苯酯、全-反式-視黃酸及活性形式維生素D所組成的群組。

包含本發明之組合療法或組成物及至少一種其他劑(例如化學治療劑、抗贅生物劑、或抗血管生成劑)的醫藥物品可以用於在癌症療法中同時、分開的或連續地投予的組合治療的形式使用。該其他劑可係任何適用於治療所考慮的特殊癌症的藥劑，例如選自由以下者所組成的群組的藥劑：烷化劑，例如鉑衍生物，諸如順鉑、卡鉑及/或奧沙利鉑(oxaliplatin)；植物生物鹼，例如太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇(docetaxel)及/或愛萊諾迪肯(irinotecan)；抗腫瘤抗生素，例如多柔比星(阿德力黴素)、道諾黴素、表阿黴素(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)雙羥恩，放線菌素D、博萊黴素、放線菌素、藤黃黴素(luteomycin)、及/或絲裂黴素；拓樸異構酶抑制劑子，諸如拓普替康(topotecan)；及/或抗代謝物，例如氟尿嘧啶及/或其他氟嘧啶。於一些實施方式中，該其他的藥劑係達卡巴仁(dacarbazine)或吉西他濱(gemcitabine)。

本發明之組合療法或組成物亦可組合諸如以下者的其他抗癌症療法使用：疫苗、細胞介素、酵素抑制劑、免疫刺激性化合物、及T細胞療法。於疫苗的例子中，其可(例如)為含有與所治療的癌症相關的一或多種抗原的蛋白質、胜肽或DNA疫苗、或包含樹突細胞以及抗原的疫苗。適合細胞介素包括(例如)IL-2、IFN-伽馬及GM-CSF。一類具有抗癌症活性的酵素抑制藥之實例為吲哚胺-2,3-二氧酶(IDO)抑制劑，例如1-甲基-D-色胺酸(1-D-MT)。T細胞輸入療法(adoptive T cell therapy)係論及涉及擴展或工程設計患者自身之T細胞以使之辨識及攻擊其等之腫瘤的種種免疫療法技術。

亦設想到本發明之組合療法或組成物可用於與酪胺酸激酶抑制劑有關的輔助療法中。此等係合成性(主要為喹唑啉衍生性)低分子量分子，其等與受體之胞內酪胺酸激酶域交互作用並藉由競爭對於胞內Mg-ATP結合位置來抑制配體誘發性受體磷酸化。

於一些實施方式中，該組合療法或組成物可組合包括(但不限於)調節以下者之表現或活性的藥劑的介導免疫系統活化的另一用藥/藥物使用：A2AR、BTLA、B7-H3、B7-H4、CTLA-4、CD27、CD28、CD39、CD40、CD47、CD55、CD73、CD122、CD137、CD160、CGEN-15049、LY108、CHK1、CHK2、CTLA-3、CEACAM(例如CEACAM-1及/或CEACAM-5)、GAL9、GITR、HVEM、ICOS、IDO、KIR、LAIR1、NKG2A、OX40、PD-L1/PD-L2、LILRB2、CMTM6、TIGIT、TGFR-貝他、TNFR2、VISTA及/或2B4。於某些實施方式中，該藥劑係結合至以上分子之一的抗體或其抗原結合片段。於特別的實施方式中，本發明之抗體或其抗原結合部分、組成物、或雙專一性結合分子可組合CTLA-4抑制劑(例如抗-CTLA-4抗體，諸如tremelimumab或伊匹單抗(ipilimumab))投予。於一個實施方式中，本發明之抗體或其抗原結合部分、組成物、或雙專一性結合分子可組合伊匹單抗投予。亦設想到本發明之組合療法或組成物可組合細胞介素(例如IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或IL-21)、EGFR抑制劑、VEGF抑制劑、等等使用。

於某些方面，本發明之組合療法及組成物可組合可靶向PD-1、TIM-3、LAG-3或此等目標之任何者之配體之一或多者的PD-1、TIM-3、或LAG-3途徑之另一種抑制劑投予。如此抑制劑之實例包括：-其他抗PD-1抗體及靶向PD-1配體及/或共受體(諸如PD-L1或PD-L2)的抗體(例如派姆單抗及/或納武單抗)；-其他抗TIM-3抗體及靶向TIM-3配體及/或共受體(諸如galectin-9、HMGB-1、磷脂絲胺酸脂質、CEACAM1、LILRA1-6、或LILRB1-5)的抗體(例如MGB453、TSR-022、及/或LY3321367)；及-其他抗LAG-3抗體及靶向LAG-3配體及/或共受體(諸如MHCII、Galectin-3、及LSECtin)的抗體(例如BMS-986016、GSK2831781、REGN3767、BAP050或BAP050-chi、或LAG525)。

應瞭解本發明之組合療法及組成物可用於如於本文中描述的治療之方法、可用於如於本文中描述的治療、及/或可用於製造用於如於本文中描述的治療的醫藥品。本發明亦提供包含如於本文中描述的本發明之組合療法或組成物的套組及製品。

劑量及投予之途徑

本發明之組合療法及組成物會以用於所考慮的病況之治療的有效量(即以達成所欲結果所需的劑量及時段)投予。治療有效量可基於諸如以下者的因子變化：所治療的特殊病況、患者之年齡、性別及重量及該等抗體是否係以單獨治療的形式投予或係組合一或多種另外的抗癌症治療投予。

可調整劑量攝生法以提供最佳的所欲反應。例如，可投予單一大劑量、可隨時間投予數個分開的劑量或可按治療情勢之緊急狀況指示地成比例地減低或增加劑量。對於投予之容易及劑量之均一度而言，以單位劑型調配非經口組成物係特別有利的。用於本文中，單位劑型係論及物理上分開的單位，其適用作為用於欲治療的患者/受藥者的單一的劑；各單位含有經計算以產生所欲治療功效的預決定量的活性化合物結合所需的醫藥載劑。本發明之單位劑型之規格一般係由以下者決定且直接取決於以下者：(a)化學治療劑之獨特特徵及欲達成的特別治療或預防功效，及(b)化合如此用於治療的活性化合物之技術領域中固有的於個體之敏感性的限制。

因此，基於在本文中提供的揭示內容，所屬技術領域中具有通常知識者會領會到劑量及給藥攝生法係根據治療技術領域中廣為人知的方法調整。即，可輕易地建立最大可容忍劑量，且亦可確定提供患者可偵測的治療利益的有效量，且可確定對於投予各藥劑以提供患者可偵測的治療利益的時間性需求。因此，雖然於本文中例示了某些劑量及投予攝生法，此等實例不以任何方式於實施本發明時可提供給患者的劑量及投予攝生法。

應注意劑量值可隨著欲緩解的病況之種類及嚴重性變化，且可包括單劑或多劑。應進一步瞭解對於任何特殊的受藥者而言，特別劑量攝生法應隨時間基於個體需求及投予或監督組成物之投予者之專業判斷作調整，且於本文中提出的劑量範圍僅係例示性且非意欲限制體現的組合療法之範圍或實施。此外，使用本發明之組合療法及組成物的劑量攝生法可根據各種各樣的因子，包括疾病之類型、患者之年齡、重量、性別、醫學狀況、病況之嚴重性、投予之途徑、及所利用的特別抗體。因此，該劑量攝生法可廣大地變化，但可使用標準方法例行地確定。例如，劑量可基於藥動學或藥效學參數(其等可包括臨床功效，諸如毒性效果及/或實驗室值)作調整。因此，本發明涵蓋患者內劑量增加，如由所屬技術領域中具有通常知識者確定的。確定適當的劑量及攝生法於相關技術領域中係廣為人知的且應瞭解一旦提供於本文中揭示的教示後其就會被所屬技術領域中具有通常知識者包括。

設想到本發明之組合療法或組成物中的抗體之適合劑量會在0.1-100mg/kg的範圍，諸如約0.5-50mg/kg，例如約1-20mg/kg。該抗體可以以下者的劑量投予：至少0.25mg/kg，例如至少0.5mg/kg，諸如至少1mg/kg，例如至少1.5mg/kg，諸如至少2mg/kg，例如至少3mg/kg，諸如至少4mg/kg，例如至少5mg/kg；及例如至多達最多50mg/kg，諸如至多達最多30mg/kg，例如至多達最多20mg/kg，諸如至多達最多15mg/kg。投予一般會以例如以下者的適合間隔重複：每週一次、每二週一次、每三週一次、或每四週一次，且持續負責的醫師(其可按需要視需要地增加或減少劑量)認為適當的時間。

用於腫瘤療法的有效量可藉由其於患者中穩定疾病進展及/或改善症狀、及較佳為逆轉疾病進展(例如藉由減低腫瘤大小)的能力測量。本發明之組合療法之抑制癌症的能力可藉由試管內分析評估(例如如於實施例中描述的)以及於對於人類腫瘤中的效力有預測性的適合動物模型中評估(參見(例如)實施例)。會選擇適合的劑量攝生法以於各個特別的情況提供最佳的治療反應，例如呈單一大劑量的形式或呈連續輸注的形式投予，並加上如由各個例子之緊急狀況指示的劑量之可能的調整。

製品及套組

本發明亦提供包含與選自由以下者所組成的群組的抗體競爭對於人類PD-1的結合或與選自由以下者所組成的群組的抗體結合至人類PD-1之相同表位的抗PD-1抗體及抗TIM-3抗體或抗LAG-3抗體的製品：12819.15384、12748.15381、12748.16124、12865.15377、12892.15378、12796.15376、12777.15382、12760.15375及13112.15380。

於一些實施方式中，該製品包含：-至少一種如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分及至少一種如於本文中描述的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分；-至少一種如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分及至少一種如於本文中描述的抗LAG-3抗體或其抗原結合部分；-至少一種如於本文中描述的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分及至少一種如於本文中描述的抗LAG-3抗體或其抗原結合部分；或-至少一種如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分、至少一種如於本文中描述的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分、及至少一種如於本文中描述的抗LAG-3抗體或其抗原結合部分；以及用於製造該製品的方法。

本發明亦提供包含與選自由以下者所組成的群組的抗體競爭對於人類PD-1的結合或與選自由以下者所組成的群組的抗體結合至人類PD-1之相同表位的抗PD-1抗體及抗TIM-3抗體或抗LAG-3抗體的套組：12819.15384、12748.15381、12748.16124、12865.15377、12892.15378、12796.15376、12777.15382、12760.15375及13112.15380。

於一些實施方式中，該套組包含：-至少一種如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分及至少一種如於本文中描述的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分；-至少一種如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分及至少一種如於本文中描述的抗LAG-3抗體或其抗原結合部分； -至少一種如於本文中描述的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分及至少一種如於本文中描述的抗LAG-3抗體或其抗原結合部分；或-至少一種如於本文中描述的抗PD-1抗體或其抗原結合部分、至少一種如於本文中描述的抗TIM-3抗體或其抗原結合部分、及至少一種如於本文中描述的抗LAG-3抗體或其抗原結合部分。

除非於本文中另加定義，於本發明之方面使用的科學及技術術語應具有所屬技術領域中具有通常知識者所一般瞭解的意義。以下描述例示性方法及材料，雖然於實施或測試本發明時亦可使用類似於或等同於該等於本文中描述者的方法及材料。若有矛盾，應以本說明書(包括定義)為準。

一般而言，在於本文中描述的細胞及組織培養、分子生物學、免疫學、微生物學、遺傳學、分析化學、合成有機化學、醫學及醫藥化學、及蛋白質及核酸化學及雜合之方面使用的命名法以及其等之技術係該等於所屬技術領域中廣為人知且被一般使用者。酵素反應及純化技術係根據製造商之說明書、如於所屬技術領域中一般完成地或如於本文中描述地進行。

此外，除非前後文另外要求，單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。於此說明書及實施方式通篇，字詞「具有(have)」及「包含(comprise)」或諸如「具有(has)」、「具有(having)」、「包含(comprises)」、或「包含(comprising)」的變體應被瞭解成暗示包括所聲明的整數或整數之群組但不排除任何其他整數或整數之群組。

於本文中提及的所有的出版物及其他參考文獻皆以其等之全文以引用方式併入。雖然於本文中引用許多文件，此引用並不構成對於此等文件之任何者形成所屬技術領域中的通常一般知識之部分的承認。

為了使本發明可被更佳地瞭解，提出以下實施例。此等實施例僅係用於闡明之目的且不應被理解成以任何方式限制本發明之範圍。

圖1係顯示以下者的一組圖：於單向MLR(混合淋巴球反應)分析中於5日的培養後，於以10μg/mL的對照組抗體(IgG1 LALA或IgG2)、抗PD-1抗體12819、抗TIM-3抗體15086.17145、或抗體12819及15086.17145於1：1比率的組合處理後於三個供者對於IFN-γ水平的增加百分比(子圖A-C)。圖中的各點代表重複且平均值係由橫槓指出。

圖2係顯示以下者的一組圖：於雙向MLR分析中於5日的培養後，於以10μg/mL的對照組抗體(IgG1 LALA或IgG2)、抗PD-1抗體12819、抗TIM-3抗體15086.17145、或抗體12819及15086.17145於1：1比率的組合處理後於三個供者對於IFN-γ水平的增加百分比(子圖A-C)。圖中的各點代表重複且平均值係由橫槓指出。

圖3係顯示以下者的一對圖：於單向MLR分析中抗TIM-3抗體15086.17145相較於正對照組抗PD-1抗體12819對T細胞增殖的功效。將該等抗體加至25μg/mL的最終濃度並於無可溶性抗CD3下(子圖A)或於有可溶性抗CD3下(子圖B)培養5日，之後添加1μCi/槽孔的3H-胸腺嘧啶核苷另外18小時。所收穫的細胞內的3H-胸腺嘧啶核苷併入係藉由液體閃爍計數測定。

圖4係顯示以下者的圖：抗TIM-3抗體15086.17145對來自以10μg/mL的抗體培養5日的單核球衍生性樹突細胞的IL-12p40分泌的功效。細胞上清液中的IL-12p40水平係使用ELISA測定。

圖5係顯示以下者的一對圖：於以25μg/mL抗TIM-3抗體15086.17145處理24小時後於單核球衍生性樹突細胞上的所選活化標記之表現水平。子圖A顯示數種活化標記及共刺激分子之基因表現分析。子圖B顯示使用FACS的CD80及Cd86水平之增加之驗證。所顯示的直方圖重疊圖代表CD11c+樹突細胞，且鄰近直方圖的數字表示MFI(平均螢光強度)值。

圖6係顯示以下者的圖：於植入有人類肺臟患者衍生性異種移植物(PDX)模型LG1306的CD34⁺人類化NSG-SGM3小鼠模型中TIM-3靶向對腫瘤生長的功效。小鼠係以抗TIM-3抗體15086.17145以10mg/kg的最初劑量接著為5mg/kg 5x Q5D治療。灰色區域表示治療期。數據係以平均±SEM呈現。** p<0.01。

圖7係顯示以下者的一對圖：對於二個供者對於SEB(葡萄球菌腸毒素B)+PBMC(周邊血液單核細胞)分析中組合抗PD-1抗體12819與抗LAG-3抗體15532及/或抗TIM-3抗體15086.17145之對IL-2水平的提高功效(子圖A及B)。橫槓指出來自以10μg/mL的所指出抗體或抗體混合物(及SEB)處理48小時的PBMC的IL-2分泌。橫槓上的記號指出與對照組抗體顯著不同(p<0.05)的單一處理(*)或與其構成性單一抗體處理顯著不同的二種抗體之混合物(#)。

圖8係顯示以下者的一對圖：於以下二個同基因小鼠腫瘤模型中，10mg/kg的抗PD-1抗體12819、抗LAG-3抗體C9B7W(其對小鼠LAG-3有反應性)、或抗PD-1及抗LAG-3抗體之組合、或媒劑處理之對腫瘤生長的功效：MC38(結腸癌，子圖A)及ASB-XIV(肺癌，子圖B)。灰色區域表示治療期。數據係以平均±SEM(平均之標準差)呈現。** p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。

圖9係顯示以下者的圖：於ASB-XIV同基因小鼠腫瘤模型中，10mg/kg的抗PD-1抗體12819、抗LAG-3抗體15011、或抗PD-1及抗LAG-3抗體之組合、或媒劑處理之對腫瘤生長的功效。灰色區域表示治療期。數據係以平均±SEM呈現。* p<0.05，****p<0.0001。

圖10係顯示以下者的一對圖：對腫瘤生長於以下二個同基因小鼠腫瘤模型中，抗PD-1抗體12819、抗TIM-3抗體5D12、或抗PD-1及抗TIM-3抗體之組合、或媒劑處理之對腫瘤生長的功效：ASB-XIV(肺癌，子圖A)及Sa1N(纖維肉瘤，子圖B)。該等抗體治療於具有ASB-XIV腫瘤的小鼠中係以10mg/kg/目標的劑量投予。具有Sa1N腫瘤的小鼠係以抗PD-1及抗TIM-3抗體分別以1mg/kg及10mg/kg給藥。灰色區域表示治療期。數據係以平均±SEM呈現。** p<0.01，***p<0.001，且****p<0.0001。

圖11係顯示以下者的一組圖：於人類異種移植物腫瘤模型(其中人類黑色素瘤細胞株A375係植入以人類PBMC重組的小鼠中)中，10mg/kg抗PD-1抗體12819、抗TIM-3抗體15086、或抗PD-1及抗TIM-3抗體之組合、或媒劑處理之對腫瘤生長的功效。於各個實驗中使用一個人類PBMC供者且三個圖代表三個不同的供者(子圖A-C)。灰色區域表示治療期。數據係以平均±SEM呈現。*p<0.05且**p<0.01。

圖12係顯示以下者的一組圖：PD-1及TIM-3之單一及雙重靶向於以人類PBMC及A375黑色素瘤細胞之混合物植入的NOD-scid小鼠中對存活百分比(子圖A)及腫瘤生長(子圖B-E)的功效。小鼠係以抗PD-1抗體12819、抗TIM-3抗體15086.17145、或該等抗PD-1及抗TIM-3抗體之組合治療。對於各抗體，抗體治療係以10mg/kg的劑量每週三次投予。灰色區域表示治療期。子圖A中的數據係以於各治療組中隨時間經過具有<400mm³的腫瘤大小的小鼠之百分比的形式呈現。

圖13係顯示以下者的一組圖：於使用抗PD-1抗體12819、抗LAG-3抗體C9B7W、抗TIM-3抗體5D12、抗-PD1及抗LAG3抗體之組合、抗-PD1及抗TIM-3抗體之組合、或「三重組合」(其係論及抗PD-1、抗LAG-3、及抗TIM-3抗體之組合)的ASB-XIV同基因腫瘤模型中PD-1、LAG-3及TIM-3之單一、雙重、及三重靶向之對存活百分比(子圖A)及對腫瘤生長(子圖B-H)的功效。對於各抗體，抗體治療係以10mg/kg的劑量投予。灰色區域表示治療期。

實施例1：於單向MLR分析中組合的PD-1/TIM-3靶向之提高的試管內活性

此實施例展示使用抗PD-1抗體12819及抗TIM-3抗體15086.17145的PD-1及TIM-3之組合的靶向於單向混合淋巴球反應(MLR)分析中提高IFN-γ分泌。

於單向MLR分析中，共培養從二名不同的健康人類供者分離的樹突細胞(DC)及CD4⁺ T細胞以誘發造成細胞介素製造及T細胞活化/增殖的同種抗原專一性反應。樹突細胞(DC)係於培養6日時使用20ng/ml顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)及20ng/ml介白素-4(IL-4)自CD14⁺單核球分化並與從來自健康人類供者材料的周邊血液單核細胞(PBMC)分離的CD4⁺ T細胞以1：10比率混合。將所指出的抗體或抗體混合物加至10μg/mL的最終總濃度。抗體混合物含有1：1比率的抗PD-1及抗TIM-3抗體。於5日的培養後，收穫上清液並使用Meso Scale電致化學發光細胞介素分析測定IFN-γ水平。將Student非成對t-檢定用於統計分析並將Bonferroni校正用於調整多重比較。<0.05的經校正p-值被視為統計上顯著的。

圖1顯示於單向MLR分析中於三個獨立的供者對的抗PD-1及抗TIM-3抗體對IFN-γ分泌的功效。抗PD-1(12819)及抗TIM-3(15086)抗體二者於單向MLR分析中皆有功能且於所有三個供者對皆增加IFN-γ分泌。此外，抗PD-1及抗TIM-3抗體之組合相較於個別的抗體透過誘發IFN-γ之統計上顯著的增加而顯示提高的活性。

實施例2：於雙向MLR分析中組合的PD-1/TIM-3靶向之提高的試管內活性

此實施例展示於雙向MLR分析中使用抗PD-1抗體12819及抗TIM-3抗體15086.17145的PD-1及TIM-3之組合的靶向提高IFN-γ分泌。

於雙向MLR分析中，共培養來自二名不同健康人類供者的PBMC以誘發造成細胞介素製造及T細胞活化/增殖的同種抗原專一性反應。來自二名不同供者的PBMC係以1：1比率混合。該等抗體係以10μg/mL的最終總抗體濃度測試。於5日的培養後，收穫上清液並使用Meso Scale電致化學發光細胞介素分析測定IFN-γ水平。將Student非成對t-檢定用於統計分析並將Bonferroni校正用於調整多重比較。<0.05的經校正p-值被視為統計上顯著的。

圖2顯示於雙向MLR分析中於三個獨立的人類供者對的供者對抗PD-1及抗TIM-3抗體對IFN-γ分泌的功效。抗PD-1及抗TIM-3抗體於於雙向MLR分析中皆增加IFN-γ分泌。此外，抗PD-1及抗TIM-3抗體之組合相較於個別的抗體透過誘發增加的IFN-γ分泌顯示提高的活性。

實施例3：於單向MLR分析中抗TIM-3抗體誘發試管內T細胞增殖

於單向MLR分析中調查抗TIM-3抗體15086.17145誘發T細胞增殖的能力。將該抗TIM-3抗體、對抗PD-1的正對照組抗體(12819)、或負對照組IgG2抗體加至25μg/mL的最終濃度及培養5日，之後添加1μCi/槽孔的3H-胸腺嘧啶核苷另外18小時。收穫細胞，並藉由液體閃爍計數(MicroBeta2)測定3H-胸腺嘧啶核苷併入。

如於圖3中顯示的，抗TIM-3抗體15086.17145誘發CD4+及CD8+ T細胞二者之增殖至與對抗PD-1的正對照組抗體類似的程度(子圖A)。可溶性抗-CD3之添加提高由抗TIM-3抗體誘發的增殖(子圖B)。

實施例4：抗TIM-3抗體誘發來自樹突細胞的IL-12p40分泌

單核球衍生性樹突細胞係自如先前於實施例1中描述的健康供者材料產生。將樹突細胞以10μg/mL的抗TIM-3抗體15086.17145或負對照組IgG2抗體或於無處理下培養5日，並使用標準ELISA細胞介素分析測定上清液中的IL-12p40水平。

如於圖4中顯示的，藉由抗TIM-3抗體15086.17145的TIM-3之連接造成來自樹突細胞的IL-12p40分泌之增加。

實施例5：抗TIM-3抗體誘發樹突細胞中的活化標記之表現

為進一步調查目標TIM-3之功能性角色，單核球衍生性樹突細胞上的所選活化標記之表現水平係於以抗TIM-3抗體15086.17145處理後測定。

樹突細胞係以25μg/mL抗TIM-3抗體處理24小時並使用NanoString Technologies測定共刺激分子之基因表現。基因表現水平係對30種均勻表現的持家基因作常態化。所選相關基因之數據係以相較於未經處理的對照組細胞的改變倍數呈現。

基因表現分析顯示包括以下者的數種活化標記及共刺激分子之上調：MHC-II(HLA-DQB1及HLA-DQA1)、CD80及CD86(圖5，子圖A)。於以抗TIM-3抗體15086.17145處理後的CD80及CD86之細胞表面表現增加係使用FACS分析驗證(圖5，子圖B)。所顯示的直方圖重疊圖代表CD11c+樹突細胞，且鄰近直方圖的數字表示MFI值。

實施例6：抗TIM-3抗體15086對人類肺臟PDX腫瘤生長的活體內效力

此實施例顯示抗TIM-3抗體15086.17145於CD34⁺經人類化NSG-SGM3小鼠中對人類肺臟患者衍生性異種移植物(PDX)腫瘤模型的活體內效力。

NSG-SGM3小鼠係使用臍帶血衍生性CD34⁺細胞人類化並於右側腹植入患者衍生性肺臟腫瘤碎片(LG1306)。於50-150mm³間的腫瘤大小，將小鼠隨機分組並起始治療。小鼠接受媒劑或抗TIM-3抗體15086之腹膜內注射，最初劑量為10mg/kg，接著為5mg/kg 5x Q5D。腫瘤係藉由測徑器以二維每週測量三次且以mm³計的腫瘤體積係根據以下公式計算：(寬度)² x長度x 0.5。灰色區域表示治療期。應用雙-向ANOVA加上Bonferroni之多重比較測試以於各個時間點於治療組間比較腫瘤體積。數據係以平均±SEM呈現，**p<0.01。

使用抗TIM-3抗體15086的治療於CD34⁺經人類化NSG-SGM3小鼠人類肺臟PDX模型中造成顯著的腫瘤生長抑制(圖6)。

實施例7：於PBMC+SEB分析中組合的PD-1/LAG-3、PD-1/TIM-3、或PD-1/TIM-3/LAG-3靶向之提高的功效

此實施例描述組合抗PD-1抗體12819與抗LAG-3抗體15532或抗TIM-3抗體15086.17145於PBMC+SEB(葡萄球菌腸毒素B)分析中的提高的功效。

SEB係超抗原，其結合至第II型MHC分子及T細胞受體(TCR)之特別Vβ區域及驅動T細胞之非專一性刺激。此造成多株T細胞活化/增殖及細胞介素(包括IL-2)之釋放。將從來自健康供者的膚色血球層分離的人類PBMC接種於384槽孔盤中，並保持未經處理或以10ng/mL SEB及10μg/mL的所指出的單一抗體或抗體混合物處理。抗體之組合係所指出的抗體之1：1或1：1：1混合物。於48小時後於加濕的培養器中於37℃下，移出上清液並使用IL-2 ELISA套組(Life Technologies)針對IL-2水平作分析。數據係以平均±SEM呈現。顯著差異係使用Student之t-檢定加上Bonferroni校正測試。

圖7顯示於以單一抗PD-1、抗LAG-3或抗TIM-3抗體、該等抗體之二者之混合物、或所有三種抗體之混合物處理後IL-2分泌之增加。數據展示IL-2水平被使用抗PD-1、抗LAG-3或抗TIM-3抗體的單一治療增加，而IL-2分泌被使用抗PD-1及抗LAG-3抗體、或抗PD-1及抗TIM-3抗體之組合的治療進一步增加。抗PD-1、抗LAG-3、及抗TIM-3抗體之三重組合增加IL-2分泌超過二抗體組合之任何者。

實施例8：於二個同基因小鼠腫瘤模型中組合抗PD-1及抗LAG-3抗體之提高的活體內效力

此實施例展示於二個同基因小鼠腫瘤模型中組合抗PD-1抗體12819與抗LAG-3抗體C9B7W(其對小鼠LAG-3有反應性；BioXcell)或抗LAG-3抗體15011之活體內效力。

將0.5 x10⁶個MC38(結腸癌)或5x10⁶個ASB-XIV(肺癌)細胞分別皮下接種至6-8週齡雌性BALB/cAnNRj(ASB-XIV)或C57BL/6(MC38)小鼠之側腹中。腫瘤係藉由測徑器以二維每週測量三次且以mm³計的腫瘤體積係根據以下公式計算：(寬度)² x長度x 0.5。於接種後第5日(ASB-XIV)或第13日(MC38)於30-50mm³的平均腫瘤大小，將小鼠隨機分成四個十隻動物的組並起始治療。將小鼠以藉由腹膜內注射媒劑緩衝劑、抗PD-1抗體12819、抗LAG-3抗體C9B7W、抗LAG-3抗體15011、或抗PD-1及抗LAG-3抗體之組合每週治療三次總共六次治療。抗體治療係以10mg/kg/目標的劑量投予。應用雙-向ANOVA加上Bonferroni之多重比較測試以於各個時間點於治療組間比較腫瘤體積。統計分析係使用GraphPad Prism 5.0版(GraphPad Software,Inc.)進行。

以單株抗PD-1抗體12819治療的MC38同基因腫瘤展現連續腫瘤生長，儘管相較於以媒劑治療的腫瘤(圖8)有較慢的生長動力學。未觀察到使用單獨抗LAG-3抗體C9B7W治療有功效。該抗PD-1抗體及該抗LAG-3抗體之組合相較於抗PD-1治療顯示提高的腫瘤生長抑制且相較於以媒劑治療的腫瘤顯示顯著腫瘤生長抑制(p<0.001)(圖8)。

以抗PD-1抗體12819治療的ASB-XIV同基因腫瘤相較於使用媒劑的治療顯示延緩的腫瘤生長(圖8及9)。未觀察到使用單獨抗LAG-3抗體C9B7W的治療有功效(圖8)，而抗LAG-3抗體15011相較於媒劑處理顯著地抑制腫瘤生長(p<0.05)(圖9)。組合該抗PD-1抗體及抗LAG-3抗體C9B7W相較於媒劑處理顯著地提高抗腫瘤效力(圖8)。亦於該抗PD-1抗體及抗LAG-3抗體15011之組合觀察到相較於使用該抗PD-1抗體的單一治療(p<0.0001)或使用該抗LAG-3抗體的單一治療(p<0.05)顯著提高的腫瘤抑制功效(圖9)。

實施例9：於二個同基因的小鼠腫瘤模型中組合抗PD-1及抗TIM-3抗體之提高的活體內效力

此實施例展示於二個同基因小鼠腫瘤模型中組合抗PD-1抗體12819及抗TIM-3抗體5D12(其對小鼠TIM-3有反應性；Anderson等人，Science 318：1141-43(2007))之活體內效力。

將0.2x10⁶個Sa1N(纖維肉瘤)或5x10⁶個ASB-XIV(肺癌)細胞分別皮下接種至6-8週齡雌性A/J(Sa1N)及BALB/cAnNRj(ASB-XIV)小鼠之側腹中。腫瘤係藉由測徑器以二維每週測量三次且以mm³計的腫瘤體積係根據以下公式計算：(寬度)² x長度x 0.5。於60-110mm³的平均腫瘤大小，將小鼠隨機分組並起始治療。小鼠係藉由腹膜內注射媒劑緩衝劑、抗PD-1抗體12819、及/或抗TIM-3抗體5D12以單劑治療(Sa1N)、或每週治療三次總共六次治療(ASB-XIV)。抗體治療於具有ASB-XIV腫瘤的小鼠係以10mg/kg/目標的劑量投予。具有Sa1N腫瘤的小鼠係分別以1mg/kg及10mg/kg的抗PD-1及抗TIM-3抗體給藥。應用雙-向ANOVA加上Bonferroni之多重比較測試以於各個時間點於治療組間比較腫瘤體積。統計分析係使用GraphPad Prism 5.0版(GraphPad Software,Inc.)進行。

於接種ASB-XIV腫瘤細胞後第6日，於56mm³的平均腫瘤大小，將小鼠隨機分成四個十隻動物的組並起始治療。使用抗PD-1抗體12819的治療延緩腫瘤生長，而使用抗TIM-3抗體5D12的治療對腫瘤生長無功效(相較於媒劑處理)。相較於使用任一抗體的單一治療，於組合該抗PD-1抗體與該抗TIM-3抗體見到明顯的腫瘤抑制功效(p<0.001)(圖10)。

於接種Sa1N腫瘤細胞後第13日，於110mm³的平均腫瘤大小，將小鼠隨機分成四個十隻動物的組並以抗體之單一治療給藥。結果顯示使用抗PD-1抗體12819或抗TIM-3抗體5D12的單一抗體治療有最初腫瘤生長延遲。相較於單一抗體的治療，於組合該抗PD-1抗體與該抗TIM-3抗體觀察到提高的抗腫瘤功效。相較於媒劑處理，組合治療亦顯著地抑制腫瘤生長(p<0.0001)(圖10)。

實施例10：人類異種移植物腫瘤模型中組合抗PD-1及抗TIM-3抗體之活體內效力

此實施例展示於人類異種移植物腫瘤模型(其中A375細胞(人類黑色素瘤)被植入至以人類PBMC重組的小鼠中)中組合抗PD-1抗體12819與抗TIM-3抗體15086.17145之提高的活體內效力。

於皮下植入人類A375黑色素瘤細胞前一日將人類PBMC腹膜內注射至NOG(供者1及供者2)或NOG-EXL(hGM-CSF/hIL-3-NOG)(供者3)小鼠中。治療係於PBMC注射之日起始並將小鼠藉由腹膜內注射媒劑緩衝劑、抗PD-1抗體12819、抗TIM-3抗體15086.17145、或該等抗PD-1及抗TIM-3抗體之組合每週治療三次總共六個治療。抗體治療係以10mg/kg/目標的劑量投予。腫瘤係藉由測徑器以二維每週測量三次且以mm³計的腫瘤體積係根據以下公式計算：(寬度)² x長度x 0.5。應用雙-向ANOVA加上Bonferroni之多重比較測試以於各個時間點於治療組間比較腫瘤體積。統計分析係使用GraphPad Prism 5.0版(GraphPad Software,Inc.)進行。

如於圖11中顯示的，使用抗PD-1及抗TIM-3抗體之組合的治療造成顯著的(且協同性的，於至少供者3)腫瘤生長延遲(p<0.05及p<0.01)，而單一抗體治療(抗PD-1或抗TIM-3)對腫瘤生長顯示有限的功效(相較於媒劑處理組)。

實施例11：於以人類免疫及腫瘤細胞共植入的小鼠中組合的PD-1及TIM-3靶向導致增加的存活

此實施例展示於人類腫瘤之小鼠模型中組合抗PD-1抗體12819與抗TIM-3抗體15086.17145之活體內效力。

將2x10⁶個A375(黑色素瘤)細胞與2x10⁶個人類PBMC混合並皮下接種至之6-8週齡雌性NOD-scid小鼠之側腹中。於細胞接種時，起始治療。將小鼠藉由腹膜內注射媒劑緩衝劑、抗PD-1抗體12819、抗TIM-3抗體15086.17145、或抗PD-1及抗TIM-3之組合每週治療三次總共六次治療。對於各個抗體，抗體治療係以10mg/kg的劑量投予。腫瘤係藉由測徑器以二維每週測量三次且以mm³計的腫瘤體積係根據以下公式計算：(寬度)² x長度x 0.5。

存活係定義成具有<400mm³的腫瘤大小。結果顯示相較於任何單一的抗體治療，以抗PD-1及抗TIM-3抗體之雙重組合治療的小鼠之存活增加(圖12，子圖A-E))。

實施例12：於同基因小鼠腫瘤模型中組合的PD-1、LAG-3、及TIM-3靶向導致增加的存活

此實施例展示於同基因小鼠腫瘤模型中組合抗PD-1抗體12819與抗LAG-3抗體C9B7W及抗TIM-3抗體5D12之活體內效力。

將5x10⁶個ASB-XIV(肺癌)細胞皮下接種至6-8週齡雌性BALB/cAnNRj小鼠之側腹中。腫瘤係藉由測徑器以二維每週測量三次且以mm³計的腫瘤體積係根據以下公式計算：(寬度)² x長度x 0.5。於接種後第5日，於50mm³的平均腫瘤大小，將小鼠隨機分組成七個十隻動物的組並起始治療。將小鼠藉由腹膜內注射媒劑緩衝劑、抗PD-1抗體12819、抗LAG-3抗體C9B7W、抗TIM-3抗體5D12、或抗PD-1及抗LAG-3、抗PD-1及抗TIM-3、或抗PD-1、抗LAG-3、及抗TIM-3抗體之組合每週治療三次總共六次治療。對於各個抗體，抗體治療係以10mg/kg的劑量投予。

存活係定義成具有400mm³的腫瘤大小。結果顯示相較於任何單一或雙重抗體治療，使用抗PD-1、抗LAG-3及抗TIM-3抗體之三重組合治療的小鼠之存活增加(圖13，子圖A-H)。

<110> 丹麥商賽門弗鎮公司

<120> 靶向PD-1、TIM-3、及LAG-3的組合療法

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋=「人工序列之描述：合成性胜肽」

<400> 370

<210> 371

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

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<400> 371

<210> 372

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

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<400> 372

<210> 373

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<220>

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<212> DNA

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

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<213> 人工序列

<220>

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

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<220>

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<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 390

<210> 391

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

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<211> 104

<212> PRT

<213> 人工序列

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<211> 4

<212> PRT

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<220>

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<211> 3

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<211> 11

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<220>

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<212> PRT

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<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 397

Claims

一種於有需要的人類患者中提高免疫力的方法，其包含將以下者投予至該患者抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其與選自由以下者所組成的群組的抗體競爭對於人類PD-1的結合或與選自由以下者所組成的群組的抗體結合至人類PD-1之相同表位：12819.15384、12748.15381、12748.16124、12865.15377、12892.15378、12796.15376、12777.15382、12760.15375及13112.15380；及抗TIM-3抗體或其抗原結合部分、或抗LAG-3抗體或其抗原結合部分。
如請求項1所述之方法，其中該方法包含投予該抗PD-1抗體或其抗原結合部分、該抗TIM-3抗體或其抗原結合部分、及該抗LAG-3抗體或其抗原結合部分。
如請求項1或2所述之方法，其中該抗PD-1抗體結合至包含以下者的人類PD-1之表位：a)SEQ ID NO：388之殘基V64、L128、P130、K131、及A132；b)SEQ ID NO：388之殘基V44及T145；c)SEQ ID NO：388之殘基K131及E136；或d)SEQ ID NO：388之殘基V44及T145。
如請求項1或2所述之方法，其中該抗PD-1抗體結合至包含以下者的人類PD-1之表位：a)SEQ ID NO：388之殘基56-64、69-90、及122-140；b)SEQ ID NO：388之殘基69-90及122-140；c)SEQ ID NO：388之殘基69-75；d)SEQ ID NO：388之殘基136-140；或e)SEQ ID NO：388之殘基69-75及136-140。
如請求項1-4中之任一項所述之方法，其中該抗PD-1抗體具有以下特性之至少一者：a)以750pM或更低的K _D結合至人類PD-1；b)以7nM或更低的K _D結合至食蟹獼猴PD-1；c)以1nM或更低的K _D結合至小鼠PD-1；d)不結合至大鼠PD-1；e)於葡萄球菌腸毒素B(SEB)全血分析中增加IL-2分泌；f)於單向混合淋巴球反應分析中增加IFN-γ分泌；g)於流式細胞測量術競爭分析中於10μg/mL的濃度抑制PD-1與PD-L1的交互作用達至少60%；h)以生物薄膜(Bio-Layer)干涉術分析測定，於10μg/mL的濃度封阻PD-L1及PD-L2至PD-1的結合達至少90%；及i)活體內抑制腫瘤生長。
如請求項1-5中之任一項所述之方法，其中該抗PD-1抗體之重鏈互補性決定區(H-CDR)1-3及輕鏈互補性決定區(L-CDR)1-3包含以下者之胺基酸序列：a)SEQ ID NO：228-233，分別地；b)SEQ ID NO：238-243，分別地；c)SEQ ID NO：248-253，分別地；d)SEQ ID NO：258-263，分別地；e)SEQ ID NO：268-273，分別地；f)SEQ ID NO：278-283，分別地；g)SEQ ID NO：288-293，分別地；或h)SEQ ID NO：298-303，分別地。
如請求項6所述之方法，其中該抗PD-1抗體之重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)包含以下者之胺基酸序列：a)SEQ ID NO：226及227，分別地；b)SEQ ID NO：236及237，分別地；c)SEQ ID NO：236及392，分別地；d)SEQ ID NO：246及247，分別地；e)SEQ ID NO：256及257，分別地；f)SEQ ID NO：266及267，分別地；g)SEQ ID NO：276及277，分別地；h)SEQ ID NO：286及287，分別地；或i)SEQ ID NO：296及297，分別地。
如請求項7所述之方法，其中該抗PD-1抗體包含：a)包含SEQ ID NO：226之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的重鏈(HC)、及包含SEQ ID NO：227之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的輕鏈(LC)；b)包含SEQ ID NO：236之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：237之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；c)包含SEQ ID NO：236之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：392之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；d)包含SEQ ID NO：246之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：247之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；e)包含SEQ ID NO：256之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：257之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；f)包含SEQ ID NO：266之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：267之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；g)包含SEQ ID NO：276之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：277之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；h)包含SEQ ID NO：286之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：287之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC；或i)包含SEQ ID NO：296之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：297之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC。
如前述請求項中之任一項所述之方法，其中該抗TIM-3抗體與選自由以下者所組成的群組的抗體競爭對於人類TIM-3的結合或與選自由以下者所組成的群組的抗體結合至人類TIM-3之相同表位：15086.17145、15086.15086、15086.16837、15086.17144、20131、20293、15105、15107、15109、15174、15175、15260、15284、15299、15353、15354、17244、17245、19324、19416、19568、20185、20300、20362、及20621。
如前述請求項中之任一項所述之方法，其中該抗TIM-3抗體結合至包含以下者的人類TIM-3之表位：a)SEQ ID NO：389之殘基P50、V60、F61、E62、G64、R69、I117、M118、及D120；b)SEQ ID NO：389之殘基F61、R69、及I117；或c)SEQ ID NO：389之殘基P50、F61、E62、I117、M118、及D120。
如前述請求項中之任一項所述之方法，其中該抗TIM-3抗體結合至包含以下者的人類TIM-3之表位：a)SEQ ID NO：389之殘基62-67；或b)SEQ ID NO：389之殘基114-117。
如前述請求項中之任一項所述之方法，其中該抗TIM-3具有以下特性之至少一者：a)以表面電漿子共振測量，以23nM或更低的K _D結合至人類TIM-3；b)以表面電漿子共振測量，以22nM或更低的K _D結合至食蟹獼猴TIM-3；c)以ELISA測量，以1.2nM或更低的EC50結合至人類TIM-3；d)以ELISA測量，以46nM或更低的EC50結合至食蟹獼猴TIM-3；e)於單向混合淋巴球反應分析中增加IFN-γ分泌；f)於雙向混合淋巴球反應分析中增加IFN-γ分泌；g)於單向混合淋巴球反應分析中增加TNF-α分泌；h)增加來自樹突細胞的TNF-α分泌；及i)抑制TIM-3與磷脂絲胺酸的交互作用。
如前述請求項中之任一項所述之方法，其中該抗TIM-3抗體之H-CDR1-3及L-CDR1-3包含以下者之胺基酸序列：a)SEQ ID NO：8-13，分別地；b)SEQ ID NO：18-23，分別地；c)SEQ ID NO：28-33，分別地；d)SEQ ID NO：38-43，分別地；e)SEQ ID NO：48-53，分別地；f)SEQ ID NO：58-63，分別地；g)SEQ ID NO：68-73，分別地；h)SEQ ID NO：78-83，分別地；i)SEQ ID NO：88-93，分別地；j)SEQ ID NO：98-103，分別地；k)SEQ ID NO：108-113，分別地；l)SEQ ID NO：118-123，分別地； m)SEQ ID NO：128-133，分別地；n)SEQ ID NO：138-143，分別地；o)SEQ ID NO：148-153，分別地；p)SEQ ID NO：158-163，分別地；q)SEQ ID NO：168-173，分別地；r)SEQ ID NO：178-183，分別地；s)SEQ ID NO：188-193，分別地；t)SEQ ID NO：198-203，分別地；u)SEQ ID NO：208-213，分別地；或v)SEQ ID NO：218-223，分別地。
如請求項13所述之方法，其中該抗TIM-3抗體之VH及VL包含以下者之胺基酸序列：a)SEQ ID NO：7及4，分別地；b)SEQ ID NO：3及4，分別地；c)SEQ ID NO：16及17，分別地；d)SEQ ID NO：26及27，分別地；e)SEQ ID NO：36及37，分別地；f)SEQ ID NO：46及47，分別地；g)SEQ ID NO：56及57，分別地；h)SEQ ID NO：66及67，分別地；i)SEQ ID NO：76及77，分別地；j)SEQ ID NO：86及87，分別地；k)SEQ ID NO：96及97，分別地；l)SEQ ID NO：106及107，分別地； m)SEQ ID NO：116及117，分別地；n)SEQ ID NO：126及127，分別地；o)SEQ ID NO：136及137，分別地；p)SEQ ID NO：146及147，分別地；q)SEQ ID NO：156及157，分別地；r)SEQ ID NO：166及167，分別地；s)SEQ ID NO：176及177，分別地；t)SEQ ID NO：186及187，分別地；u)SEQ ID NO：196及197，分別地；v)SEQ ID NO：206及207，分別地；或w)SEQ ID NO：216及217，分別地。
如請求項14所述之方法，其中該抗TIM-3抗體包含：a)包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；b)包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；c)包含SEQ ID NO：16之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：17之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；d)包含SEQ ID NO：26之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：27之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC； e)包含SEQ ID NO：36之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：37之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；f)包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：47之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；g)包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：57之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；h)包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：67之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；i)包含SEQ ID NO：76之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：77之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；j)包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：87之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；k)包含SEQ ID NO：96之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：97之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；l)包含SEQ ID NO：106之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：107之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC； m)包含SEQ ID NO：116之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：117之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；n)包含SEQ ID NO：126之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：127之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；o)包含SEQ ID NO：136之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：137之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；p)包含SEQ ID NO：146之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：147之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；q)包含SEQ ID NO：156之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：157之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；r)包含SEQ ID NO：166之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：167之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；s)包含SEQ ID NO：176之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：177之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；t)包含SEQ ID NO：186之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：187之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC； u)包含SEQ ID NO：196之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：197之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；v)包含SEQ ID NO：206之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：207之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；或w)包含SEQ ID NO：216之胺基酸序列及SEQ ID NO：374、375、376、或377之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：217之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC。
如前述請求項中之任一項所述之方法，其中該抗LAG-3抗體與選自由以下者所組成的群組的抗體競爭對於人類LAG-3的結合或與選自由以下者所組成的群組的抗體結合至人類LAG-3之相同表位：15532、15646、15723、15595、15431、15572、及15011。
如前述請求項中之任一項所述之方法，其中該抗LAG-3抗體結合至包含以下者的人類LAG-3之表位：a)SEQ ID NO：68之殘基H85、P86、A87、P89、S91、W92、及G93；b)SEQ ID NO：68之殘基A40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、G93、P94、P96、R98、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148、及R163；c)SEQ ID NO：68之殘基A40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、P96、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148、及R163；或d)SEQ ID NO：68之殘基G107、L109、R110、及S111。
如前述請求項中之任一項所述之方法，其中該抗LAG-3抗體結合至包含以下者的人類LAG-3之表位：a)SEQ ID NO：68之殘基98-105；b)SEQ ID NO：68之殘基78-105及123-131；c)SEQ ID NO：68之殘基23-30、40-66、88-105、123-137、及148-152；或d)SEQ ID NO：68之殘基23-30、40-66、98-105、118-137、及148-161。
如前述請求項中之任一項所述之方法，其中該抗LAG-3抗體具有以下特性之至少一者：a)以流式細胞測量術競爭分析測定，於20μg/mL的濃度，相較於負對照組抗體減低人類LAG-3與在A375細胞上的第II型人類MHC的結合達大於85%；b)以流式細胞測量術競爭分析測定，於20μg/mL的濃度，相較於負對照組抗體減低人類LAG-3與在A375細胞上的第II型人類MHC的結合達35%及85%之間；c)封阻於Jurkat細胞上表現的人類LAG-3及於Raji細胞上表現的第II型人類MHC之間的結合；d)以流式細胞測量術測量，以0.1nM或更低的EC50結合至人類LAG-3；e)以流式細胞測量術測量，以0.3nM或更低的EC50結合至食蟹獼猴LAG-3；f)以表面電漿子共振測量，以3.0 x 10-8或更低的K _D結合至人類LAG-3；g)以表面電漿子共振測量，以1.5x 10-7或更低的K _D結合至食蟹獼猴LAG-3；h)以表面電漿子共振測量，以3.5 x 10-8或更低的K _D結合至小鼠LAG-3；i)刺激於經葡萄球菌腸毒素B(SEB)處理的人類周邊血液單核細胞(PBMC)中的IL-2製造；j)於人類T細胞中減低LAG-3之細胞水平；k)於人類T細胞之培養物中減低LAG-3之可溶水平；l)活體內誘發腫瘤生長消退； m)活體內延緩腫瘤生長；及n)不與抗體25F7-Lag3.5結合至人類LAG-3之相同表位。
如前述請求項中之任一項所述之方法，其中該抗LAG-3抗體之H-CDR1-3及L-CDR1-3包含以下者之胺基酸序列：a)SEQ ID NO：318-323，分別地；b)SEQ ID NO：308-313，分別地；c)SEQ ID NO：328-333，分別地；d)SEQ ID NO：338-343，分別地；e)SEQ ID NO：348-353，分別地；f)SEQ ID NO：358-363，分別地；或g)SEQ ID NO：368-373，分別地。
如請求項20所述之方法，其中該抗LAG-3抗體之VH及VL包含以下者之胺基酸序列：a)SEQ ID NO：316及317，分別地；b)SEQ ID NO：306及307，分別地；c)SEQ ID NO：326及327，分別地；d)SEQ ID NO：336及337，分別地；e)SEQ ID NO：346及347，分別地；f)SEQ ID NO：356及357，分別地；或g)SEQ ID NO：366及367，分別地。
如請求項21所述之方法，其中該抗LAG-3抗體包含：a)包含SEQ ID NO：316之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：317之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；b)包含SEQ ID NO：306之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：307之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；c)包含SEQ ID NO：326之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：327之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；d)包含SEQ ID NO：336之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：337之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；e)包含SEQ ID NO：346之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：347之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；f)包含SEQ ID NO：356之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：357之胺基酸序列及SEQ ID NO：378之胺基酸序列的LC；或g)包含SEQ ID NO：366之胺基酸序列及SEQ ID NO：375之胺基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO：367之胺基酸序列及SEQ ID NO：379之胺基酸序列的LC。
如請求項1所述之方法，其包含將以下者投予至該患者：a)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：228-233之胺基酸序列的抗PD-1抗體；及其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：8-13之胺基酸序列的抗TIM-3抗體；b)其VH及VL分別包含SEQ ID NO：226及227之胺基酸序列的抗PD-1抗體；及其VH及VL分別包含SEQ ID NO：7及4之胺基酸序列的抗TIM-3抗體；或c)含有包含SEQ ID NO：226及375之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：227及379之胺基酸序列的LC的抗PD-1抗體；及含有包含SEQ ID NO：7及377之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：4及378之胺基酸序列的LC的抗TIM-3抗體。
如請求項1所述之方法，其包含將以下者投予至該患者：a)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：228-233之胺基酸序列的抗PD-1抗體；及其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：318-323之胺基酸序列的抗LAG-3抗體； b)其VH及VL分別包含SEQ ID NO：226及227之胺基酸序列的抗PD-1抗體；及其VH及VL分別包含SEQ ID NO：316及317之胺基酸序列的抗LAG-3抗體；或c)含有包含SEQ ID NO：226及375之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：227及379之胺基酸序列的LC的抗PD-1抗體；及含有包含SEQ ID NO：316及375之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：317及378之胺基酸序列的LC的抗LAG-3抗體。
如請求項1所述之方法，其包含將以下者投予至該患者：a)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：228-233之胺基酸序列的抗PD-1抗體；其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：8-13之胺基酸序列的抗TIM-3抗體；及其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：318-323之胺基酸序列的抗LAG-3抗體；b)其VH及VL分別包含SEQ ID NO：226及227之胺基酸序列的抗PD-1抗體；其VH及VL分別包含SEQ ID NO：7及4之胺基酸序列的抗TIM-3抗體；及其VH及VL分別包含SEQ ID NO：316及317之胺基酸序列的抗LAG-3抗體；或c)含有包含SEQ ID NO：226及375之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：227及379之胺基酸序列的LC的抗PD-1抗體；含有包含SEQ ID NO：7及377之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：4及378之胺基酸序列的LC的抗TIM-3抗體；及含有包含SEQ ID NO：316及375之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：317及378之胺基酸序列的LC的抗LAG-3抗體。
如請求項1-25中之任一項所述之方法，其中該等抗體或抗原結合部分係同時投予至該患者。
如請求項26所述之方法，其中該等抗體或其抗原結合部分係於單一的醫藥組成物中投予。
如請求項1-25中之任一項所述之方法，其中該等抗體或抗原結合部分係相繼地投予至該患者。
如前述請求項中之任一項所述之方法，其中該患者具有癌症。
如請求項29所述之方法，其中該癌症係血液惡性疾病。
如請求項30所述之方法，其中該血液惡性疾病係白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、或骨髓瘤。
如請求項29所述之方法，其中該癌症係固態腫瘤。
如請求項29所述之方法，其中該癌症係黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌、卵巢癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、Merkel氏細胞癌、纖維肉瘤、神經膠肉瘤、或神經膠母細胞瘤。
如請求項29-33中之任一項所述之方法，其進一步包含將以下者投予至該患者：放射線療法、或化學治療劑、抗贅生物劑、及抗血管生成劑之至少一者。
一種多專一性抗體，其專一性地結合至以下者：a)人類PD-1及人類TIM-3；b)人類PD-1及人類LAG-3；或c)人類PD-1、人類抗TIM-3、及人類LAG-3。
如請求項35所述之多專一性抗體，其包含根據請求項1及3-8中之任一項所定義的抗PD-1抗體之抗原結合部分、根據請求項9-15中之任一項所定義的抗TIM-3抗體之抗原結合部分、及/或根據請求項16-22中之任一項所定義的抗LAG-3抗體之抗原結合部分。
一種醫藥組成物，其包含(1)根據請求項1及3-8中之任一項所定義的抗PD-1抗體或其抗原結合部分、(2)抗TIM-3抗體或其抗原結合部分及/或抗LAG-3抗體或其抗原結合部分、及(3)醫藥上可接受的賦形劑。
如請求項37所述之醫藥組成物，其中該抗TIM-3抗體係根據請求項9-15中之任一項所定義的抗TIM-3抗體。
如請求項37或38所述之醫藥組成物，其中該抗LAG-3抗體係根據請求項16-22中之任一項所定義的抗LAG-3抗體。
如請求項37-39中之任一項所述之醫藥組成物，其中於該組成物中該等抗體係以相同的量存在。
如請求項37-40中之任一項所述之醫藥組成物，其包含以下者：a)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：228-233之胺基酸序列的抗PD-1抗體；其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：8-13之胺基酸序列的抗TIM-3抗體；及其H-CDR1-3及L-CDR1-3分別包含SEQ ID NO：318-323之胺基酸序列的抗LAG-3抗體；b)其VH及VL分別包含SEQ ID NO：226及227之胺基酸序列的抗PD-1抗體；其VH及VL分別包含SEQ ID NO：7及4之胺基酸序列的抗TIM-3抗體；及其VH及VL分別包含SEQ ID NO：316及317之胺基酸序列的抗LAG-3抗體；或c)含有包含SEQ ID NO：226及375之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：227及379之胺基酸序列的LC的抗PD-1抗體；含有包含SEQ ID NO：7及377之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：4及378之胺基酸序列的LC的抗TIM-3抗體；及含有包含SEQ ID NO：316及375之胺基酸序列的HC及包含SEQ ID NO：317及378之胺基酸序列的LC的抗LAG-3抗體。
一種如請求項37-41中之任一項所述之醫藥組成物，其係用於在根據請求項1-34中之任一項所述之方法中治療人類患者。
一種抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其係根據請求項1及3-8中之任一項所定義的，其係用於與抗TIM-3抗體或其抗原結合部分及/或抗LAG-3抗體或其抗原結合部分組合在有需要的人類患者中提高免疫力。
如請求項43所述之抗PD-1抗體或抗原結合部分，其中該抗TIM-3抗體係根據請求項9-15中之任一項所定義的抗TIM-3抗體。
如請求項43或44所述之抗PD-1抗體或抗原結合部分，其中該抗LAG-3抗體係根據請求項16-22中之任一項所定義的抗LAG-3抗體。
一種抗PD-1抗體或其抗原結合部分，其係根據請求項1及3-8中之任一項所定義的，其係用於在根據請求項1-34中之任一項所述之方法中治療人類患者。
一種抗PD-1抗體或其抗原結合部分之用途，其係用於製造用於與抗TIM-3抗體或其抗原結合部分及/或抗LAG-3抗體或其抗原結合部分組合在有需要的人類患者中提高免疫力的醫藥品，其中該抗PD-1抗體或抗原結合部分係根據請求項1及3-8中之任一項所定義的。
如請求項47所述之用途，其中該抗TIM-3抗體係根據請求項9-15中之任一項所定義的抗TIM-3抗體。
如請求項47或48所述之用途，其中該抗LAG-3抗體係根據請求項16-22中之任一項所定義的抗LAG-3抗體。
一種抗PD-1抗體或其抗原結合部分之用途，該抗PD-1抗體或其抗原結合部分係根據請求項1及3-8中之任一項所定義的，其係用於製造用於在根據請求項1-34中之任一項所述之方法中治療人類患者的醫藥品。
一種製品，其包含根據請求項1及3-8中之任一項所定義的抗PD-1抗體或其抗原結合部分、及抗TIM-3抗體或其抗原結合部分及/或抗LAG-3抗體或其抗原結合部分，其中該製品係適用於在患者中提高免疫力。
如請求項51所述之製品，其中該抗TIM-3抗體係根據請求項9-15中之任一項所定義的抗TIM-3抗體。
如請求項51或52所述之製品，其中該抗LAG-3抗體係根據請求項16-22中之任一項所定義的抗LAG-3抗體。