JP5748653B2 - 抗tim−3抗体を用いた血液腫瘍治療法 - Google Patents
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Description
悪性腫瘍(癌)は、わが国における死亡原因の第一位を占め、さらに患者数は年々増加してきており、有効性及び安全性の高い薬剤や治療法の開発が強く望まれている。悪性腫瘍を形成する原因として、放射線、紫外線や各種発癌性物質によるDNAの変異がある。悪性腫瘍に関する研究は、これら遺伝的な変化を分子生物学的に同定することに注力されてきた。その結果、多数の変異の蓄積などにより腫瘍化が引き起こされると考えられている。いくつかの決定的な変異については細胞株のモデルなどにより腫瘍化に直結することが示されてきている。本発明の対象疾患の一つである白血病においては、染色体異常が多く認められ、分類されている。その多くが染色体転座であり、おもな染色体転座についてはすでに転座関連遺伝子が同定されている。転座関連遺伝子の機能解析により、その遺伝子が白血病の発症に関与する例が知られている。
癌幹細胞について
一方、細胞生物学的な見地から、正常組織同様に幹細胞が悪性腫瘍の起源であるとする、いわゆる癌幹細胞仮説が古くから提唱されてきた。幹細胞は、自己複製能と多分化能を有する細胞であると定義され、一般に全能性幹細胞と組織幹細胞に大別される。組織幹細胞は、血液系、肝臓、神経系など特定の組織・臓器の起源であり、極めて低い頻度で存在する。中でも造血幹細胞はもっとも研究が進んでいる。致死量の放射線照射により造血系を破壊したマウスに対し、1個の造血幹細胞を移植することで長期にわたって造血系を再建できることが報告されている(非特許文献1)。癌幹細胞は、正常幹細胞と異なり、長い間その実体を捉えられず、研究が遅れていた。しかし、1997年にDickらにより、急性骨髄性白血病においてはじめて癌幹細胞が同定された(非特許文献2)。以後、様々な悪性腫瘍において癌幹細胞の存在が報告されている。総合すると、腫瘍全体の数%以下の頻度で存在し、正常幹細胞同様に希少な細胞である。腫瘍を形成する残りの細胞は増幅能力の制限された腫瘍前駆細胞または腫瘍細胞であると考えられる。
これらの報告により、腫瘍においても正常組織同様にヒエラルキーが存在し、その頂点(起源)にある癌幹細胞が強い腫瘍形成能を有することが示された。以上のことから、正常な幹細胞にさまざまな変異が加わり、いわゆる癌幹細胞へ変化することが悪性腫瘍発症の始まりと考えられている。
癌幹細胞の特性と治療上の問題
多くの報告を総合すると、癌幹細胞は正常幹細胞の持つ様々な特性を保持していると考えられる。たとえば、希少な細胞であること、幹細胞が存在する微小環境(niche)、多剤耐性遺伝子を含む遺伝子発現、細胞周期などに関する類似性が挙げられる。
なかでも、癌幹細胞は、正常幹細胞同様に多剤耐性遺伝子群を発現することと、細胞周期の休止期に存在するという特性は治療上の大きな問題点となりうる。多剤耐性遺伝子BCRPは様々な抗癌剤を細胞外に排出することで薬効を減弱させるポンプであり、その活性を利用した幹細胞の採取法が報告されている(非特許文献3)。幹細胞は、一生にわたって細胞を供給するために、分裂を極力控えた「冬眠」状態にあると考えられており(非特許文献4)、多くの抗癌剤や放射線に対する感受性が低下している(非特許文献5及び6)。これらの特性により、希少な癌幹細胞が治療に抵抗性を示すことが腫瘍再発の原因と考えられている。
分子標的薬について
悪性腫瘍の治療は、抗癌剤療法、放射線療法、切除の3つが主な方針となる。血液腫瘍においては、抗癌剤療法と放射線療法に限られ、癌幹細胞がこれらの治療に対する抵抗性を持ちうることは前述したとおりである。もう一つの問題は、この二つの治療は影響が全身に及ぶため、副作用が大きい。この問題に対する対策の一つが分子標的医薬である。標的分子が発現している細胞でのみ薬効が発揮されることにより、副作用が軽減される。
血液疾患領域における分子標的医薬の代表的なものとして、イマチニブとリツキシマブが挙げられる。イマチニブは、慢性骨髄性白血病(chronic myeloid leukemia;CML)患者の95%に観察される染色体異常(フィラデルフィア染色体)により産生される、Bcr-Ablという白血病化因子を標的とするものである。Bcr-Ablの機能を阻害することにより、白血病細胞の自殺を誘導する低分子医薬品である。リツキシマブは、B細胞上の表面分子であるCD20を認識する抗体医薬品で、B細胞の悪性腫瘍である非ホジキンリンパ腫に対する抗腫瘍効果を持つ。AMLに対する分子標的薬は少なく、AML細胞表面抗原として現れるCD33に対するモノクローナル抗体に抗生物質カリケアマイシンを結合させた薬剤ゲムツズマブ・オゾガマイシン (Mylotarg)があるが(非特許文献7)、CD33の発現が80%以上であること、再発、60歳以上、他の化学療法に抵抗性を示すことなど、4つの条件がそろった場合のみ適応となり、利用が制限されているといえる。これらのことから、新たな標的遺伝子の発見とそれに対する治療薬の開発は、治療の可能性と選択肢の拡大に直結する重要な発明であるといえる。
分子標的薬の形態について
分子標的薬の形態として、抗体医薬品、低分子医薬品をはじめとし、ペプチド医薬品、サイトカインなど生体内蛋白製剤、siRNA、アプタマーなど、さまざまなものが研究・開発されている。治療薬としての抗体の使用は、抗体の特異性により、腫瘍特異的抗原が異種細胞の特性を示す病態の治療に有用である。抗体は、細胞表面に発現する蛋白質である腫瘍特異的抗原に結合し、このような細胞を有効に標的とする。抗体は、血中半減期が長く、抗原への特異性が高いという特徴を持ち、抗腫瘍剤として特に有用である。例えば、腫瘍特異的な抗原を標的とした抗体であれば、投与した抗体は腫瘍に集積することが推定されるので、補体依存性細胞傷害活性(CDC)や抗体依存的細胞性細胞傷害活性(ADCC)による、免疫システムの癌細胞に対する攻撃が期待できる。また、その抗体に放射性核種や細胞毒性物質などの薬剤を結合しておくことにより、結合した薬剤を効率よく腫瘍部位に送達することが可能となり、同時に、非特異的な他組織への該薬剤到達量が減少することで、副作用の軽減も見込むことができる。腫瘍特異的抗原に細胞死を誘導するような活性がある場合はアゴニスティックな活性を持つ抗体を投与することで、また、腫瘍特異的抗原が細胞の増殖及び生存に関与する場合は中和活性を持つ抗体を投与することで、腫瘍特異的な抗体の集積と、抗体の活性による腫瘍の増殖停止又は退縮が期待される。抗体は、上記のようにその特徴から抗腫瘍剤として適用するのに適切であると考えられる。
抗体医薬品について
最初の抗体製造への進出には、対象動物としてマウスが使用された。しかしながら、多数の理由によりマウス抗体のinvivoでの使用は制限されている。ヒト宿主によって外来物として認識されるマウス抗体は、いわゆる「ヒト抗マウス抗体」すなわち「HAMA」応答を惹起する(非特許文献8)。さらに、マウス抗体のFc部分は、ヒト補体または細胞傷害活性の刺激に有効ではない。
TIM-3について
TIM遺伝子ファミリーはマウスでは8つ、ヒトでは3つの遺伝子から構成され、それぞれ11番染色体と5q33領域に存在する(非特許文献11.)。これらの遺伝子領域は、自己免疫疾患およびアレルギー疾患に関連する。TIM蛋白質は構造的に保存されたイムノグロブリン・バリアブル(immunoglobulinvariable(IgV))ドメインとムチンドメインを持つI型膜貫通蛋白質である。TIM蛋白は、当初T細胞上に特異的に発現し、それらの活性を直接的に制御していると考えられてきたが、最近では抗原提示細胞上での発現および機能も報告されている(非特許文献12)。結晶構造解析により、TIM蛋白は保存された構造をもち、IgVドメイン内にリガンド結合部位を持つことが知られている。
等)、TIM-3と血液腫瘍との関連は、急性骨髄性白血病の幹細胞と正常な造血幹細胞のマイクロアレイ解析を行った報告(非特許文献15)がなされているのみで、TIM-3と血液腫瘍との関連の多くはまだ解明されていない。
本発明の第一の目的は、TIM-3に特異的に結合し、TIM-3を発現する悪性腫瘍細胞を攻撃しうる抗腫瘍物質を開発することにより、各種血液腫瘍の予防・診断又は治療剤を提供することにある。
上述のように、白血病をはじめとする血液腫瘍に対する新規分子標的薬に対する期待は高く、新たな標的分子の発見とその利用は、安全かつ有効な治療法の開発につながるものと考えられる。抗体は本来認識特異性持つことから、分子標的の手段として有効である。そこで、本発明者らは、ヒトTIM-3の血液腫瘍における発現とヒトTIM-3に対する抗体の作製に関して鋭意研究した結果、TIM-3の治療標的としての利用法を見出した。
本発明は、血液腫瘍に高発現する遺伝子であるTIM-3に対するヒトモノクローナル抗体を用い、癌幹細胞を含む悪性腫瘍細胞を攻撃することで、新たな分子標的型血液腫瘍治療薬を提供するものである。
(1)骨髄または末梢血にTIM-3が発現している細胞が認められる血液腫瘍の疑いのある被験体あるいは血液腫瘍の治療を受けた被験体に対して、TIM-3抗体を投与することを含む治療方法。
(2)TIM-3抗体を有効成分として含むことを特徴とする、被験体において、骨髄または末梢血にTIM-3が発現している細胞が認められる血液腫瘍を予防又は治療するための組成物。
(3)TIM-3抗体を含むことを特徴とする、被験体からの生物学的検体において、骨髄または末梢血にTIM-3が発現している細胞が認められる血液腫瘍を検出するための組成物。
(4)細胞が、以下の(a)から(c)のいずれかの細胞画分である、上記(1)から(3)のいずれかに記載の方法又は組成物。
(a) Lin(-)CD34(+)CD38(-)
(b) Lin(-)CD34(+)CD38(+)
(c) Lin(-)CD34(-)
(5)上記血液腫瘍が、AMLである、上記(1)から(4)のいずれかに記載の方法又は組成物。
(6)上記血液腫瘍が、リンパ腫、MDSまたはCMLである、上記(1)から(4)のいずれかに記載の方法又は組成物。
(7)上記血液腫瘍が、再発及び/又は難治性である、上記(1)から(6)のいずれかに記載の方法または組成物。
(8)上記TIM-3抗体が、TIM-3モノクローナル抗体である、上記(1)から(7)のいずれかに記載の方法又は組成物。
(9)上記TIM-3モノクローナル抗体が、ADCC活性及び/又はCDC活性を有する抗体である、上記(8)に記載の方法又は組成物。
これまで、血液腫瘍領域においていくつかの分子標的薬が開発されてきたが、標的細胞に癌幹細胞が含まれるものは少ない。たとえば、CD33蛋白に対するAML治療薬Mylotargはその一つであるが(Bernstein、Leukemia (2000) 14, 474-475)、上述のとおり、CD33の発現率や再発、年齢及び化学療法抵抗性の条件が存在する。
本明細書に用いられるセクションの見出しは、組織化の目的のためのみであるが、記載される主題に限定されると解釈されるべきではない。本出願に引用される全ての引用文献は、任意の目的のために本明細書について参照として明白に援用される。
(概要)
本発明は、TIM-3発現細胞を標的とした悪性腫瘍に対する予防、診断又は治療剤またはそれらの方法を提供する。
TIM-3発現細胞の機能制御に関与し、細胞の生存、増殖、休止、細胞死などを誘導する。
TIM-3発現細胞の機能制御に関与し、その細胞からのサイトカインまたはインターフェロン産生量を増加または減少させる。
(TIM-3)
TIM遺伝子ファミリーはマウスでは8つ、ヒトでは3つの遺伝子から構成され、それぞれ11番染色体と5q33領域に存在する。これらの遺伝子領域は、自己免疫疾患およびアレルギー疾患に関連する。TIM蛋白質は構造的に保存されたイムノグロブリン・バリアブル(immunoglobulinvariable(IgV))ドメインとムチンドメインを持つI型膜貫通蛋白質である。
また、TIM-3は、HAVCR2とも呼ばれる。TIM-3には、哺乳類(例えば、霊長類、ヒト)型TIM-3が含まれる。そのため、本発明TIM-3抗体には、ヒトTIM-3などの哺乳類TIM-3配列と特異的に結合する抗体が含まれる。ヒトTIM-3などのTIM-3配列には、多型変異体が含まれる。全長ヒトTIM-3の非限定的な一例は、
MFSHLPFDCVLLLLLLLLTRSSEVEYRAEVGQNAYLPCFYTPAAPGNLVPVCWGKGACPVFECGNVVLRTDERDVNYWTSRYWLNGDFRKGDVSLTIENVTLADSGIYCCRIQIPGIMNDEKFNLKLVIKPAKVTPAPTRQRDFTAAFPRMLTTRGHGPAETQTLGSLPDINLTQISTLANELRDSRLANDLRDSGATIRIGIYIGAGICAGLALALIFGALIFKWYSHSKEKIQNLSLISLANLPPSGLANAVAEGIRSEENIYTIEENVYEVEEPNEYYCYVSSRQQPSQPLGCRFAMP(配列番号1)
として記載される配列である。
(抗体)
抗体とは、最も広義に使用され、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多価抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、及びそれらの所望の生物学的活性を示す限りにおいて抗体断片も含む。
また、抗体は、成熟重鎖または軽鎖可変領域配列の部分配列も含む。特定の態様では、部分配列は、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、Fd、単鎖Fv(scFv)、ジスルフィド結合Fv(sdFv)およびVLまたはVHから選択される。
抗体には、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、それらのいずれものイソタイプまたはサブクラスが含まれる。特定の態様では、前記抗体はIgG(例えば、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4)、IgA、IgM、IgE、またはIgDアイソタイプである。「モノクローナル」抗体とは、真核生物クローン、原核生物クローン、またはファージクローンを含む単一クローンに基づき、真核生物クローン、原核生物クローン、またはファージクローンを含む単一クローンから得られあるいは真核生物クローン、原核生物クローン、またはファージクローンを含む単一クローンから誘導される抗体を指す。ゆえに、「モノクローナル」抗体は、構造的に定義されるものであり、それが産生される方法ではない。
TIM-3抗体が特異的に結合する抗原エピトープの全てまたは一部が異なるタンパク質に存在する場合に、この抗体は異なるタンパク質と結合する可能性がある。そのため、TIM-3抗体は、TIM-3エピトープの配列または構造的相同性の程度に応じて、そのTIM-3エピトープに対して高い配列または構造的相同性を有する別のタンパク質と特異的に結合可能性がある。よって、TIM-3抗体は、異なるタンパク質に、十分な配列または構造的相同性を有するエピトープが存在する場合に、異なるタンパク質と結合する可能性がある。
組成物の修飾語として用いられる用語「単離(された)」とは、その組成物が人の手で作られるということ、あるいは天然に存在するin vivo環境にある1種以上の他の成分から、一般に、1以上の操作ステップまたはプロセスにより分離されるということを意味する。一般に、そのように分離された組成物は、そのような組成物が通常自然に結合する1種以上の材料、例えば、1種以上のタンパク質、核酸、脂質、炭水化物、細胞膜を実質的に含まない。そのため、単離組成物は、その組成物が自然に発生する生物の細胞中の他の生体成分から、あるいはその組成物が(例えば、合成によりまたは細胞培養により)産生される人工培地から分離されている。例えば、単離TIM-3抗体は、その抗体が産生される動物(例えば、非トランスジェニック哺乳類またはトランスジェニック哺乳類(齧歯類(マウス)または有蹄類(ウシ)動物などの))から得ることができ、他のポリペプチドおよび核酸から分離されている。よって、その動物から得られる抗体を含有する血清は単離されていると考えられる。用語「単離(された)」は、別の物理的形状を排除するものではなく、例えば、単離抗体には、抗体部分配列、キメラ、マルチマー、または誘導体化された形態が含まれ得る。
TIM-3抗体には、細胞で発現されるTIM-3と特異的に結合するものもさらに含まれる。特定の実施形態では、TIM-3抗体は、TIM-3を発現する血液腫瘍細胞(AML細胞、CML細胞、骨髄異形成症候群(myelodysplasticsyndromes,MDS)細胞、ALL細胞、CLL細胞、多発性骨髄腫(MultipleMyeloma)細胞、またはB細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、NK細胞リンパ腫など各種リンパ腫)、ヘルパーT細胞(たとえば、Th1細胞、Th17細胞)、抗原提示細胞(例えば、樹状細胞、単球・マクロファージおよびそれに類する細胞(肝臓星細胞、破骨細胞、ミクログリア細胞、表皮内大食細胞、塵埃細胞(肺胞大食細胞)など))またはTIM-3遺伝子導入細胞で発現されるTIM-3に特異的に結合する。
腫瘍幹細胞とは、例えばLineage(-)CD34(+)CD38(-)骨髄細胞に代表される、腫瘍を構成する細胞群の一つである。疾患に応じた別名として、癌幹細胞や白血病幹細胞などがある。
用語「同一性」または「同一の」とは、2つ以上の参照される実体が同じであるということを意味する。よって、2つのタンパク質配列(例えば、TIM-3抗体)が同一である場合、それらは少なくとも参照される領域または部分内で同じアミノ酸配列を有する。「同一性領域」とは、2つ以上の参照される実体の同じである部分を指す。よって、2つのタンパク質配列が1つ以上の配列領域で同一である場合、それらはその領域内で同一性を共有する。「実質的同一性」とは、分子が、1種以上の参照分子機能または活性の少なくとも一部の機能または活性、あるいはその分子が同一性を共有する参照分子の関連/対応領域または部分を有するかあるいは有すると予測されるように、構造的にまたは機能的に保存されているということを意味する。よって、実質的同一性を有するポリペプチド(例えば、TIM-3抗体)は、参照ポリペプチド(例えば、TIM-3抗体)としての少なくとも一部の活性または機能を有するかあるいは有すると予測される。例えば、特定の一実施形態では、非改変TIM-3抗体の少なくとも一部の活性または機能を保持する1種以上の改変(例えば、アミノ酸置換、欠失または付加)を有するTIM-3抗体は、参照TIM-3抗体に対して実質的同一性を有すると考えられる。
Biol.132:185 (2000); およびSmithら,
J.Mol. Biol. 147:195 (1981))。Delaunayに基づく位相マッピングを用いてタンパク質構造的類似性を定量するためのプログラムも開発された(Bostick ら,BiochemBiophysResCommun.304:320(2003))。
付加物および挿入物には、融合(キメラ)ポリペプチドまたは核酸配列が含まれ、それらは前記配列と共有結合した参照天然(野生型)配列中には通常存在しない1種以上の分子を有する配列である。特定の例は、多機能タンパク質(例えば、多重特異性抗体)を作り出すための別のタンパク質(例えば、抗体)のアミノ酸配列である。
タンパク質(例えば、抗体)、核酸、または他の組成物と付加物または挿入物(例えば、異種ドメイン)との間に、2つの実体が異なる機能または活性を少なくとも一部維持するように、リンカー配列を挿入してよい。リンカー配列は、どちらかのドメインを促進することができまたはどちらかのドメインと相互作用することができる1種以上の特性を有していてよく、そのような特性には、フレキシブル構造、秩序二次構造が形成不能であることまたは疎水性もしくは荷電性が含まれる。フレキシブルタンパク質領域において一般に見られるアミノ酸には、グリシン、アスパラギンおよびセリンが含まれる。他の中性に近いアミノ酸、例えばトレオニンおよびアラニンもまた、リンカー配列に用いてよい。リンカー配列の長さは変動し得る(例えば、米国特許第6,087,329号参照)。リンカーには、化学架橋剤および結合剤(conjugatingagents)、例えばスルホ−スクシンイミジル誘導体(スルホ−SMCC、スルホ−SMPB)、スベリン酸ジスクシンイミジル(DSS)、グルタル酸ジスクシンイミジル(DSG)および酒石酸ジスクシンイミジル(DST)がさらに含まれる。
そのような修飾配列は、細胞発現またはin vitro翻訳を介する組換えDNA技術を用いて作製することができる。ポリペプチドおよび核酸配列は、当技術分野で公知の方法、例えば、自動ペプチド合成装置(例えば、Applied Biosystems, Foster City, CA参照)を用いた化学合成によっても作り出すことができる。
本願において、TIM-3をスクリーニングし、検出し、同定する無細胞方法(例えば、溶液中で、固相で)および細胞に基づいた方法(例えば、in vitroまたはin vivo)がさらに提供される。これらの方法は、溶液中で、in vitroで生体材料またはサンプルを用いて、およびin vivoで、例えば、動物由来の細胞(例えば、リンパ球)のサンプルにおいて実施することができる。一実施形態では、方法は、生体材料またはサンプルを、TIM-3との抗体の結合を可能にする条件下でTIM-3と結合する抗体と接触させることと;TIM-3との抗体の結合についてアッセイすることとを含む。抗体をTIM-3と結合させることによりTIM-3の存在が検出される。一態様では、TIM-3は細胞または組織に存在する。別の態様では、前記生体材料またはサンプルは哺乳類被験体から得られる。
(抗体の調製)
本願においては、TIM-3陽性細胞障害活性を有するヒトTIM-3抗体を作製するための方法も提供する。一実施形態では、方法は、ヒトFc組換えタンパク質とコンジュゲートされたヒトTIM-3細胞外ドメインまたはTIM-3遺伝子導入細胞を、ヒト免疫グロブリンを発現可能な動物(例えば、トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックウシ)に投与すること;該動物をヒトTIM-3抗体の発現についてスクリーニングすること;ヒトTIM-3抗体を産生する動物を選択すること;選択された動物から抗体を単離すること;該ヒトTIM-3抗体がTIM-3アンタゴニスト活性を有するかどうかを判定することを含む。
96/33735; 米国特許第5,413,923号; 同第5,625,126号; 同第5,633,425号; 同第5,569,825号;同第5,661,016号; 同第5,545,806号; 同第5,814,318号; 同第5,885,793号; 同第5,916,771号; および同第5,939,598号参照)。
Health Service (1987); ChothiaおよびLesk(1987)参照。22の既知ヒトVHIII配列を対象にした調査に基づいたヒトVHサブグループIIIのコンセンサス配列、および30の既知ヒトκ I配列を対象にした調査に基づいたヒトVL κ鎖サブグループIのコンセンサス配列については、Padlan Mol. Immunol. 31:169 (1994); およびPadlanMol.Immunol.28:489(1991)に記載されている。よって、ヒト抗体には、1個以上のアミノ酸残基が任意の他のヒト抗体中に存在する1個以上のアミノ酸と置換されている抗体が含まれる。
Studnicka ら,ProteinEngineering7:805(1994);Roguska. ら,Proc. Nat'lAcad.Sci. USA91:969(1994))、およびチェーンシャッフリング(chainshuffling)(米国特許第5,565,332号)などの当技術分野で公知の技術を用いて作り出すことができるヒト化抗体が含まれる。ヒト化抗体を作り出すには、これまでヒトコンセンサス配列(Padlan, Mol. Immunol. 31:169 (1994); およびPadlan,Mol.Immunol.28:489(1991))が用いられてきた(Carter ら,Proc.Natl. Acad. Sci.
USA89:4285(1992); およびPresta ら,
J.Immunol.151:2623 (1993))。
Immunol.Methods 125:191 (1989); ならびに米国特許第5,807,715号; 同第4,816,567号; および同第4,816,397号)。例えば、Munro, Nature 312:597(1984);
Neuberger ら,Nature312:604(1984);Sharonら, Nature 309:364(1984);Morrison ら,
Proc.Nat'l. Acad. Sci. USA 81:6851(1984);Boulianne ら,Nature
312:643 (1984); Capon ら,Nature337:525(1989); およびTraunecker ら,Nature339:68 (1989)では、ある種の抗体由来の可変領域が別の種の可変領域と置換されているキメラ抗体が記載されている。
Biological Analyses, Plenum Press,Kennett,McKearn, およびBechtol
(編),1980年、およびHarlow ら,Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpring Harbor Laboratory Press, 第2版 1988年も参照のこと)。
Abstract (2000))。ヒト抗ヒト抗体は、非形質転換親細胞系ではなく、ヒトTIM-3安定トランスフェクト細胞系、例えばJurkat-TIM-3細胞およびL929-TIM-3細胞を検出可能なように染色できる。
また、ヒトTIM-3抗体には、TIM-3と特異的に結合し、ラット抗ヒトTIM-3抗体344823(R&D Systems社製, カタログ番号MAB2365またはFAB2365P)のTIM-3との結合を阻止または遮断しない抗体も含まれる。
TIM-3と特異的に結合する抗体を作製する方法は以下に提供される。一実施形態では、TIM-3抗体を作製するための方法は、所望により、ヒトFc組換えタンパク質とコンジュゲートされた、ヒトTIM-3、部分配列またはフラグメント(例えば、TIM-3細胞外ドメイン)を、ヒト免疫グロブリンを発現可能な動物(例えば、トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックウシ)に投与することと、その動物をヒトTIM-3抗体の発現についてスクリーニングすることと、ヒトTIM-3抗体を産生する動物を選択すること、選択された動物から抗体を単離することとを含む。一態様では、この方法によりヒトTIM-3抗体がTIM-3アンタゴニストまたはアゴニスト活性を有するかどうかが判定される。
核酸は、様々な長さのものであり得る。TIM-3抗体またはその部分配列をコードする核酸の長さは、一般に、約100個ヌクレオチド〜600個ヌクレオチド、あるいはそのような長さの範囲以内での任意の数値または数値域、100〜150個、150〜200個、200〜250個、250〜300個、300〜350個、350〜400個、400〜450個、450〜500個、500〜550個、または約550〜600個ヌクレオチド長、あるいはそのような長さの範囲以内での任意の数値または数値域または値(any numerical value or range or value)に及ぶ。TIM-3抗体またはその部分配列をコードする核酸と特異的にハイブリダイズする核酸の長さは、一般に、約10〜20個、20〜30個、30〜50個、50〜100個、100〜150個、150〜200個、200〜250個、250〜300個、300〜400個、400〜500個、500〜600個ヌクレオチド、あるいはそのような長さの範囲以内での任意の数値または数値域に及ぶ。
ベクターは、一般に、in vitroでまたはin vivoでの細胞における増殖のための複製起点を含む。ベクター内に存在する発現制御エレメントなどの制御エレメントは、必要に応じて、転写および翻訳を容易にするために含めることができる。
Acad.Sci.USA81:6349(1984);EukaryoticViral Vectors, Cold Spring
HarborLaboratory,Gluzman編,1982年;Sarver
ら,Mol.Cell. Biol.1:486 (1981); 米国特許第5,719,054号)に基づくものが含まれる。アデノウイルスはゆっくりと複製するかつ/または最終分化した細胞に効率よく感染し、このアデノウイルスを用いて、ゆっくりと複製する細胞かつ/または最終分化した細胞を標的にすることができる。発現に有用なさらなるウイルスベクターとしては、パルボウイルス、ノーウォークウイルス、コロナウイルス、パラミクソウイルスおよびラブドウイルス、トガウイルス(例えば、シンドビスウイルスおよびセムリキ森林ウイルス)ならびに水疱性口内炎ウイルス(VSV)が挙げられる。
第2巻, 第13章,GreenePublish.Assoc.&WileyInterscience編,
1988年;Grantら, In: Methods
inEnzymology,153:516-544(1987),Wu& Grossman編, 1987年,Acad.Press,N.Y.; Glover, DNACloning, 第II巻,第3章,IRLPress,Wash.,D.
C., 1986年; Bitter, In:MethodsinEnzymology,152:673-684
(1987), Berger&Kimmel編,Acad.Press,N.Y.; および,Strathern ら,TheMolecular Biology of
theYeast SaccharomycesCold SpringHarborPress編, 第I巻および第II巻 (1982)参照)。
Analyst. 123: 1599 (1998))。結合速度のリアルタイム検出およびモニタリングについての計装および方法は公知であり、市販されている(BiaCore 2000, Biacore AB, Upsala, Sweden; およびMalmqvist, Biochem. Soc. Trans. 27:335 (1999))。KD値は、TIM-3における結合部位の半分(50%)を飽和させるのに必要なTIM-3抗体濃度として定義することができる。
(医薬組成物)
抗体は医薬組成物に含めることができる。一実施形態では、抗体は製薬上許容される担体、安定剤または賦形剤を含んでおり、水溶液の形態又は凍結乾燥製剤として調整される。典型的には、製薬的に許容可能な適当量の塩が製剤の等張化のために用いられる。許容できる担体、安定化剤又は賦形剤は、例えば、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸等の緩衝液;低分子量(残基数10個未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性重合体;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシン等のアミノ酸;グルコース、マンノース又はデキストリン等の単糖類、二糖類及び他の炭水化物;EDTA等のキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖類、ナトリウム等の塩形成対イオン;メチオニン及びアスコルビン酸を含む抗酸化剤;金属錯体(例えばZn-タンパク質錯体);防腐剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;アルキルパラベン類、例えばメチル又はプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール);及び/又はTWEENTM、PLURONICSTM又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。
(TIM-3発現細胞を標的とした抗腫瘍物質の治療的使用)
TIM-3発現細胞を標的とした抗腫瘍物質としては、TIM-3抗体が挙げられるがこれに限定されるものではない。
また、上記の疾患を治療するためにTIM-3抗体あるいはTIM-3発現細胞を標的とした抗腫瘍物質は、同様の疾患に好適な他の治療剤(典型的には化学療法剤)と組み合わせや放射線療法との併用も考慮することができる。
BD,etal.,JournalofClinicalOncology, Vol 8, 813-819参照)。また、「難治性」とは、被験体に対する治療に効果が認められない状態をいう。
(アンタゴニスト)
抗体には、TIM-3の機能または活性に作用するものもさらに含まれる。特定の実施形態では、抗体は、TIM-3リガンドのTIM-3との結合を阻害または阻止し;TIM-3リガンドの細胞との結合を阻害または阻止し;TIM-3を解したシグナル伝達をモジュレートし(例えば、阻害または抑制する);TIM-3媒介細胞応答をモジュレートする。TIM-3発現細胞応答は、TIM-3発現細胞の増殖、IFNγなどサイトカイン産生の亢進、腫瘍免疫の増強を引き起こす。
(アゴニスト抗体の利用法)
抗体には、TIM-3の機能または活性に作用するものもさらに含まれる。特定の実施形態では、抗体は、TIM-3へのTIM-3リガンドの結合を模倣し;TIM-3を解したシグナル伝達をモジュレートし(例えば、促進または増強する);TIM-3媒介細胞応答をモジュレートする。TIM-3発現細胞応答は、TIM-3発現細胞の増殖停止、サイトカイン産生の制御などを引き起こす。
患者および健康なボランティアからの検体の提供は九州大学病院倫理委員会承認のもと実施された。骨髄細胞は、白血病または骨髄異形成症候群患者および健康なボランティアから骨髄穿刺法により採取した。末梢血液は健康なボランティアから静脈採血により採取した。幹細胞動員末梢血は、自家末梢血幹細胞移植の適応疾患患者(化学療法により完全寛解に入ったびまん性大細胞型B細胞リンパ腫再発症例で、化学療法に感受性のある症例)より採取した。詳しくは、化学療法(Cyclophosphamide(CY)大量療法またはVP-16(etoposide)大量療法)終了後、G-CSF製剤(Filgrastim)であるグラン(R)(協和発酵キリン社)を投与することで末梢血幹細胞を動員し、標準的なアフェレーシスにより採取した。実験には、検体中のCD34陽性細胞を確認するために採取した単核球の一部を用いた。なお、薬剤の投与量、スケジュールは保険適用の、標準的なプロトコールである。
採取した細胞は、凝固を防ぐために、ヘパリンを加えた。検体をPBSで希釈した後、Ficoll-Plaque Plus(GEHealthcare)を下に敷いた。単核細胞を血清および血小板から、1700 rpm、30分で遠心分離すること(ブレーキをかけない)により分離した。PBMCを含有する界面を集め、ステイニングメディウムを用いて洗浄した。再びステイニングメディウムを用いて懸濁し、細胞をチュルク液と混合後に計測した。1 x 106個の細胞あたり、ステイニングメディウム 100 uLを用いて再懸濁した。正常造血幹細胞および前駆細胞を染色する場合には上記、単核球分離後にIndirect CD34 MicroBead kit(Miltenyi Biotec)を用いてCD34陽性細胞のpositive selectionを行った後、最終的にステイニングメディウムを加えて全体で100uLの容量とした。
(実施例2 骨髄正常造血および腫瘍幹細胞の染色と解析方法)
1次抗体として、抗ヒトCD34抗体(ベクトンディッキンソン(以下BDと略)社製 Cat No.340441) 2uL、抗ヒトCD38抗体(CALTAG社製、CatNo.MHCD3815) 20uL、抗ヒトCD90抗体(BD社製、CatNo.555595)2uL、およびTIM-3抗体(R&DSystems社製、344823)20 uLで4℃40分間染色した。その後PBSを加えて1500rpm5分間で遠心、洗浄後、上清を捨て、再度ステイニングメディウム100uLを加えた。2次抗体として抗ヒトLineage抗体(抗ヒトCD3(BD社製、CatNo.555341)、CD4(BD社製、CatNo.555348)、CD8(BD社製、CatNo.555636)、CD10(BD社製、CatNo.555376)、CD19(BD社製、CatNo.555414)、CD20(BD社製、CatNo.555624)、CD11b(BD社製、CatNo.555389)、CD14(ベックマンコールター社製、CatNo.A07765)、CD56(BD社製、CatNo.555517)、GPA(BD社製、Cat No.559944)抗体)をそれぞれ 5uLずつ、およびストレプトアビジンAPC-Cy7(BD社製、Cat No.554063) 5uLを加え、4℃40分間染色した。PBSを用いて洗浄後、PIを添加したステイニングメディウムで再懸濁した。検体はFACS Aria(BD)で解析およびsortingを施行した。
(実施例3 ヒトTIM-3分子のヒト血液腫瘍における発現)
実施例1及び実施例2の方法を用いて、ヒトの血液腫瘍におけるヒトTIM-3分子の発現を調べた。
ヒトTIM-3分子のCML患者由来骨髄Lin(-)CD34(+)CD38(-)細胞における発現をマルチカラーのフローサイトメトリー解析により調査した。結果を図10に示す。CMLの患者では2例全例においてTIM-3の発現が認められた。
ヒトTIM-3分子の再発AML患者由来骨髄Lin(-)CD34(+)CD38(-)およびLin(-)CD34(+)CD38(+)細胞における発現をマルチカラーのフローサイトメトリー解析により調査した。典型的な結果を図12に示す。AML再発患者ではLin(-)CD34(+)CD38(-)白血病幹細胞細胞およびLin(-)CD34(+)CD38(+)AML細胞においてTIM-3の発現が認められた。
(実施例4 ヒトTIM-3分子のヒト正常血液細胞における発現)
方法は実施例1の骨髄および末梢血液細胞の調製、および、実施例2の骨髄正常造血および腫瘍幹細胞の染色と解析方法のとおりである。
また、リンパ球系共通前駆細胞(CLP)、骨髄系共通前駆細胞(CMP)、顆粒球・単球系前駆細胞(GMP)の一部でTIM-3の発現が認められたが、巨核球・赤血球系前駆細胞(MEP)では発現が認められなかった。
No.555399) 10uL、およびTIM-3抗体(R&D
Systems社製、344823)20 uLで4℃40分間染色した。ステイニングメディウムを用いて洗浄後、PIを添加したステイニングメディウムで再懸濁した。検体はFACSAria(BD)で解析した。
(実施例5 TIM-3の細胞株における発現)
hTIM-3のヒト細胞株における発現をフローサイトメトリー法にて解析した。
培養中の細胞をピペッティングにより回収し、遠心分離により濃縮した。ステイニングメディウムで洗浄後、ヒトIgG(終濃度1 mg/ml SIGMA社製)でブロッキングした。PE標識抗ヒトTIM-3モノクローナル抗体(R&D Systems)で染色し、4℃で30分間静置した。7-AAD(BDBiosciences)を添加し、ステイニングメディウムで洗浄後、再びステイニングメディウムで懸濁し、FACSCalibur(日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)により解析した。その結果を図15に示す。Multiple Myelomaに由来するRPMI-8226細胞とARH77細胞、B細胞リンパ腫に由来するDaudi細胞、T細胞リンパ腫に由来するSR-786細胞、及びNK細胞リンパ腫に由来するNK-92細胞においてTIM-3の発現が認められた。さらに、AML由来であるKG-1細胞においてもTIM-3の発現が認められた。
(実施例6 可溶型細胞膜外ヒトTIM-3ヒトFc融合蛋白質および可溶型細胞膜外ヒトTIM-3蛋白の調製)
以下の方法により蛋白を調製した。
(hTIM-3 cDNAの分子クローニング)
hTIM-3 cDNAは白血球由来cDNA(CLONTECHHumanMTCPanel)よりExTaq(タカラバイオ株式会社)を用いたPCR法により増幅した。PCR装置はGeneAmpPCRSystem9700(アプライドバイオシステムズ)を用いた(本明細書における全てのPCR反応でこれを使用)。PCR反応は95℃1分間の変性段階につづいて、95℃15秒-58℃15秒-72℃30秒の3ステップ反応を40サイクル行った後、72℃2分間の伸長反応を行った。用いたPCRプライマーは以下のとおり;
TIM-3 Fw2:5’-GCCACCATGTTTTCACATCTTCCCTT-3’ (配列番号3)
TIM-3 Re2:5’-CTATGGCATTGCAAAGCGAC-3’ (配列番号4)
得られたPCR産物は0.8%アガロースゲル電気泳動(135V、15分、TAEbuffer)を行った。DNAはエチジウムブロマイド染色により可視化した。0.9kb付近のバンドを切り出し、DNAをWizard SV Gel and PCR Clean-Up Systemを用いて抽出した。抽出したDNA 4.5uLとpGEM-T Easy vector (Promega) 0.5uLを混合し、TaKaRa Ligation Kitを用い連結した。形質転換は、ライゲーションサンプルとDH10Bコンピテント細胞と混合し、LBプレート(X-Gal、アンピシリン含有)へ撒いた。pGEM-T Easy vectorのインサートチェックは、LA Taq(タカラバイオ株式会社)を用いたコロニーダイレクトPCRにより行った。PCR反応は95℃1分間の変性段階につづいて、95℃15秒-56℃15秒-72℃30秒の3ステップ反応を35サイクル行った後、72℃2分間の伸長反応を行った。
T7: 5’- TAATACGACTCACTATAGGG-3’ (配列番号5)
SP6: 5’-CATACGATTTAGGTGACACTATAG-3’ (配列番号6)
得られたPCR産物は0.8%アガロースゲル電気泳動(135V、15分、TAEbuffer)を行った。DNAはエチジウムブロマイド染色により可視化した。1.2kb付近の増幅が得られたコロニーを対象に、ダイレクトシークエンシング法により塩基配列を決定した。シークエンスサンプルの反応はBigDye(R) Terminator v3.1 Cycle Sequencing Kit(アプライドバイオシステムズ)とGeneAmp PCR System 9700(アプライドバイオシステムズ)を用いた(本明細書における全てのDNA配列解析でこれらを使用)。プライマーはT7およびSP6を用いた。シークエンス解析装置はABI 3700XL DNA analyzer(アプライドバイオシステムズ)を用いた(本明細書における全てのDNA配列解析でこれを使用)。GenBankaccessionnumberNM_032782のコーディングリージョンと同一の配列を有するクローンを選定し、ミニプレップ法によりプラスミドDNAを抽出した。
(hTIM-3発現ベクターの作製)
hTIM-3発現ベクターの作製には、ヒトTIM-3 cDNAの5’末端がpGEM-TEasy vector内のクローニングサイトのT7側にあるクローンを用いた。hTIM-3 / GEM-T EasyplasmidDNAとpMCs-IGRetrovirus Vector(コスモバイオ)をNotIで消化し、0.8%アガロースゲル電気泳動(135V、15分、TAEbuffer)を行った。DNAはエチジウムブロマイド染色により可視化した。それぞれ、0.9kb付近と5kb付近のバンドを切り出し、DNAをWizardSVGelandPCR
Clean-Up Systemを用いて抽出した。抽出したhTIM-3 DNA4.5μLとpMCs-IGvector DNA 0.5μLを混合し、TaKaRaLigationKitを用い連結した。形質転換は、ライゲーションサンプルとDH10Bコンピテント細胞と混合し、LBプレート(アンピシリン含有)へ撒いた。インサートチェックは、LA Taq(タカラバイオ株式会社)を用いたコロニーダイレクトPCRにより行った。PCR反応は95℃1分間の変性段階につづいて、95℃15秒-56℃15秒-72℃45秒の3ステップ反応を35サイクル行った後、72℃2分間の伸長反応を行った。
pMCs-Fw: 5’-TCAAAGTAGACGGCATCGCAG-3’ (配列番号7)
TIM-3 Re1: 5’-GCATTGCAAAGCGACAAC-3’ (配列番号8)
得られたPCR産物は0.8%アガロースゲル電気泳動(135V、15分、TAEbuffer)を行った。DNAはエチジウムブロマイド染色により可視化した。1.1kb付近の増幅が得られたコロニーからミニプレップ法によりプラスミドDNAを抽出した。精製したhTIM-3 / pMCs-IG plasmid DNAはDNA配列解析によりGenBank accession number NM_032782のコーディングリージョンと同一の配列を有することを確認した。DNA配列解析に用いたプライマーは以下のとおり;
pMCs-Fw: 5’-TCAAAGTAGACGGCATCGCAG-3’ (配列番号9)
hTIM-3 Fw1:5’-ACTCTGGAGCAACCATCA-3’ (配列番号10)
hTIM-3蛋白の発現を確認するために、hTIM-3/pMCs-IGplasmidDNAを293T細胞へ一過性に発現させた。遺伝子導入にはFuGene6(Roche)を用いた。二日後に293T細胞を回収し、ステイニングメディウム(2% FCSおよび0.05%アジ化ナトリウム含有PBS)で洗浄後、PE標識抗ヒトTIM-3モノクローナル抗体(R&D Systems)を用いて染色した。再びステイニングメディウムで洗浄後、7-AAD(BDBiosciences)を添加し、FACSCalibur(日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)により解析した。その結果、hTIM-3 / pMCs-IGベクターからのhTIM-3蛋白の発現が確認できた。
(hTIM-3安定発現細胞株の作製)
hTIM-3 /pMCs-IGまたはEmptypMCs-IGおよびVSV-G発現ベクターを293gp細胞に遺伝子導入した。遺伝子導入にはFuGene6(Roche)を用いた。3日後、培養上清を回収し、0.45 um filter(ミリポア)で不純物を除いた。遠心分離(6000 x g、4℃、7時間)の後、沈殿をIMDM培地(Invitrogen)で溶解した。濃縮したレトロウイルス溶液とプロタミン溶液(和光純薬、終濃度100 μg/ ml)を、EoL-1細胞およびJurkat細胞培養液に加えた。数回の継代の後、FACSAriaにて培養培地中にGFP陽性感染細胞を採取した。さらに数回の継代の後、再度FACSAriaにて培養培地中にGFP陽性感染細胞を採取した。数回の継代の後、PE標識抗TIM-3モノクローナル抗体を用いたフローサイトメトリー法によりTIM-3の発現を確認した。
(可溶型細胞膜外ヒトTIM-3ヒトFc融合蛋白質発現ベクターの調製)
ヒトTIM-3の細胞外領域をコードするcDNAをPCR法で増幅し、下流にFLAGタグとヒトFc配列を連結した(sTIM-3-FLAG-Fc / pTracerCMV)。
pMCs-Fw: 5’-TCAAAGTAGACGGCATCGCAG-3’ (配列番号11)
TIM3ED-FcReXba:5’- TTTTCTAGATCTGATGGTTGCTCCAGA-3’ (配列番号12)
得られたPCR産物は0.8%アガロースゲル電気泳動(135V、15分、TAEbuffer)を行った。DNAはエチジウムブロマイド染色により可視化した。0.6kb付近のバンドを切り出し、DNAをWizard SV Gel and PCR Clean-Up Systemを用いて抽出した。精製されたDNAをEcoRIとXbaIで消化し、再度0.8%アガロースゲル電気泳動(135V、15分、TAE buffer)を行った。0.9kb付近のバンドを切り出し、DNAをWizard SV Gel and PCR Clean-Up Systemを用いて抽出した。精製されたDNAと同一酵素で解裂されていたpTracer-CMV-FLAG-humanFcベクター(改変pTracer-CMV[インビトロジェン社製]のXba I部位とApa I部位のところにFLAG及びヒトIgG1のFc領域を導入したプラスミド)を混合し、TaKaRa Ligation Kitを用い連結した。形質転換は、ライゲーションサンプルとDH10Bコンピテント細胞と混合し、LBプレート(アンピシリン含有)へ撒いた。インサートチェックは、LA Taq(タカラバイオ株式会社)を用いたコロニーダイレクトPCRにより行った。PCR反応は95℃1分間の変性段階につづいて、95℃15秒-56℃15秒-72℃40秒の3ステップ反応を35サイクル行った後、72℃2分間の伸長反応を行った。用いたPCRプライマーは以下のとおり;
T7: 5’-TAATACGACTCACTATAGGG-3’ (配列番号13)
TIM3ED-FcReXba:5’- TTTTCTAGATCTGATGGTTGCTCCAGA-3’ (配列番号14)
得られたPCR産物は0.8%アガロースゲル電気泳動(135V、15分、TAEbuffer)を行った。DNAはエチジウムブロマイド染色により可視化した。0.7kb付近の増幅が得られたコロニーからミニプレップ法によりプラスミドDNAを抽出した。精製したsTIM-3-FLAG-Fc/pTracerCMVplasmidDNAはDNA配列解析によりGenBankaccessionnumber NM_032782の当該領域と同一の配列を有することを確認した。DNA配列解析に用いたプライマーは以下のとおり;
T7: 5’-TAATACGACTCACTATAGGG-3’ (配列番号15)
hTIM-3 Fw1:5’-ACTCTGGAGCAACCATCA-3’ (配列番号16)
インサート(EcoRI認識部位の後ろからApaI認識部位直前まで)の配列は以下のとおり:
GATTGCCACCATGTTTTCACATCTTCCCTTTGACTGTGTCCTGCTGCTGCTGCTGCTACTACTTACAAGGTCCTCAGAAGTGGAATACAGAGCGGAGGTCGGTCAGAATGCCTATCTGCCCTGCTTCTACACCCCAGCCGCCCCAGGGAACCTCGTGCCCGTCTGCTGGGGCAAAGGAGCCTGTCCTGTGTTTGAATGTGGCAACGTGGTGCTCAGGACTGATGAAAGGGATGTGAATTATTGGACATCCAGATACTGGCTAAATGGGGATTTCCGCAAAGGAGATGTGTCCCTGACCATAGAGAATGTGACTCTAGCAGACAGTGGGATCTACTGCTGCCGGATCCAAATCCCAGGCATAATGAATGATGAAAAATTTAACCTGAAGTTGGTCATCAAACCAGCCAAGGTCACCCCTGCACCGACTCGGCAGAGAGACTTCACTGCAGCCTTTCCAAGGATGCTTACCACCAGGGGACATGGCCCAGCAGAGACACAGACACTGGGGAGCCTCCCTGATATAAATCTAACACAAATATCCACATTGGCCAATGAGTTACGGGACTCTAGATTGGCCAATGACTTACGGGACTCTGGAGCAACCATCAGATCTAGAGCAGACTACAAGGACGACGATGACAAGACTAGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGCGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGATGA (配列番号17)
(可溶型細胞膜外ヒトTIM-3蛋白質発現ベクターの調製)
ヒトTIM-3の細胞外領域をコードするcDNAをPCR法で増幅し、下流にFLAGタグを連結した(sTIM-3-FLAG / pEF6 Myc_HisC)。
TIM-3 Fw2:5’-GCCACCATGTTTTCACATCTTCCCTT-3’ (配列番号18)
TIM3ED-FLAG4aa:5’- GTCCTTGTAGTCTCTGATGGTTGCTCCAGA-3’ (配列番号19)
得られたPCR産物2 uLを鋳型に、LA Taq (タカラバイオ株式会社) を用いたPCR法により増幅した。PCR反応は95℃1分間の変性段階につづいて、95℃15秒-58℃15秒-72℃30秒の3ステップ反応を16サイクル行った後、72℃2分間の伸長反応を行った。用いたPCRプライマーは以下のとおり;
TIM-3 Fw2:5’-GCCACCATGTTTTCACATCTTCCCTT-3’ (配列番号20)
C-FLAG-NotR2:5’-AAAAGCGGCCGCTCACTTGTCGTCATCGTCCTTGTAGTC-3’ (配列番号21)
得られたPCR産物は0.8%アガロースゲル電気泳動(135V、15分、TAEbuffer)を行った。DNAはエチジウムブロマイド染色により可視化した。0.6kb付近のバンドを切り出し、DNAをWizard SV Gel and PCR Clean-Up Systemを用いて抽出した。抽出したDNA 4uLとpGEM-T Easy vector (Promega) 0.5uLを混合し、Quick Ligation(TM) Kit(New England Biolabs社)を用い連結した。形質転換は、ライゲーションサンプルとDH10Bコンピテント細胞と混合し、LBプレート(X-Gal、アンピシリン含有)へ撒いた。pGEM-T Easy vectorのインサートチェックは、LA Taq(タカラバイオ株式会社)を用いたコロニーダイレクトPCRにより行った。PCR反応は95℃1分間の変性段階につづいて、95℃15秒-56℃15秒-72℃30秒の3ステップ反応を38サイクル行った後、72℃2分間の伸長反応を行った。用いたPCRプライマーは以下のとおり;
T7: 5’-TAATACGACTCACTATAGGG-3’ (配列番号22)
SP6: 5’-CATACGATTTAGGTGACACTATAG-3’ (配列番号23)
得られたPCR産物は0.8%アガロースゲル電気泳動(135V、15分、TAEbuffer)を行った。DNAはエチジウムブロマイド染色により可視化した。0.8kb付近の増幅が得られたコロニーを対象に、ダイレクトシークエンシング法により塩基配列を決定した。プライマーはT7およびSP6を用いた。GenBankaccessionnumberNM_032782のコーディングリージョンと同一の配列を有するクローンを選定し、ミニプレップ法によりプラスミドDNAを抽出した。
TIM-3 Fw2:5’-GCCACCATGTTTTCACATCTTCCCTT-3’ (配列番号24)
BGH-R: 5’-TAGAAGGCACAGTCGAGG-3’ (配列番号25)
0.8kb付近の増幅が得られたコロニーから、ミニプレップ法によりプラスミドDNAを抽出した。
T7: 5’-TAATACGACTCACTATAGGG-3’ (配列番号26)
BGH-R: 5’-TAGAAGGCACAGTCGAGG-3’ (配列番号27)
インサート(NotI認識部位の後ろからNotI認識部位直前まで)の配列は以下のとおり:
GGGAATTCGATTGCCACCATGTTTTCACATCTTCCCTTTGACTGTGTCCTGCTGCTGCTGCTGCTACTACTTACAAGGTCCTCAGAAGTGGAATACAGAGCGGAGGTCGGTCAGAATGCCTATCTGCCCTGCTTCTACACCCCAGCCGCCCCAGGGAACCTCGTGCCCGTCTGCTGGGGCAAAGGAGCCTGTCCTGTGTTTGAATGTGGCAACGTGGTGCTCAGGACTGATGAAAGGGATGTGAATTATTGGACATCCAGATACTGGCTAAATGGGGATTTCCGCAAAGGAGATGTGTCCCTGACCATAGAGAATGTGACTCTAGCAGACAGTGGGATCTACTGCTGCCGGATCCAAATCCCAGGCATAATGAATGATGAAAAATTTAACCTGAAGTTGGTCATCAAACCAGCCAAGGTCACCCCTGCACCGACTCGGCAGAGAGACTTCACTGCAGCCTTTCCAAGGATGCTTACCACCAGGGGACATGGCCCAGCAGAGACACAGACACTGGGGAGCCTCCCTGATATAAATCTAACACAAATATCCACATTGGCCAATGAGTTACGGGACTCTAGATTGGCCAATGACTTACGGGACTCTGGAGCAACCATCAGAGACTACAAGGACGATGACGACAAGTGA (配列番号28)
(可溶型細胞膜外ヒトTIM-3ヒトFc融合蛋白質および可溶型細胞膜外ヒトTIM-3蛋白質の調製)
sTIM-3-FLAG-Fc/ pTracerCMV プラスミドDNAおよびsTIM-3-FLAG/ pEF6 Myc_HisCプラスミドDNAをQIAGENPlasmid Maxi Kitにより精製した。
発現のための宿主細胞には、HEK293F細胞を用いた。HEK293F細胞はFreeStyle 293 Expression Medium(インビトロジェン社)を用いて振とう培養した(37℃、5 % CO2)。
遺伝子導入にはPEI法を用いた。Polyethylenimine,Linear,MW25,000(Polysciences社製)を秤量し、HClでpH7.0付近に調整しながらPBS(Invitrogen社製)中に溶解させた(1g/L)。1時間攪拌後、孔径0.22μmのメンブランフィルターMILLEX-GV(ミリポア社製)でろ過滅菌した。精製したプラスミドDNA 1mgとOpti-Pro SFM (Invitrogen社製) 20 mLを混合し、溶液Aとした。PEI溶液(1 g/L)2.5mLとOpti-ProSFM(Invitrogen社製) 20 mLを混合し、溶液Bとした。溶液Aと溶液Bを混合し、10分間静置した後、293F細胞1L(1 mL あたり細胞1000000個)に添加した。6日後、細胞上清を回収し、蛋白精製に用いた。
(実施例7 抗TIM-3ポリクローナル抗体によるTIM-3発現細胞株傷害性試験)
抗体を介した細胞性の細胞傷害活性は、抗体の存在下でエフェクターとしてヒト末梢血由来単核球(PeripheralBloodMononuclearCells以下、PBMC)を用い、ターゲット細胞への傷害活性(抗体依存性細胞性細胞傷害活性(Antibody-DependentCellularCytotoxicity)以下、ADCC)の測定を実施した。
抗体は、ヤギ由来抗TIM-3ポリクローナル抗体(R&DSystems社; AF2365)さらに、陰性コントロールとしてヤギ由来IgG(シグマ社製; I5256-10MG)を用いた。
具体的には、ターゲット細胞としてTIM-3強制発現Jurkat細胞およびTIM-3強制発現EoL-1細胞を放射性同位元素51Crでラベルされたクロム酸ナトリウム(Na2 51CrO4、PerkinElmer社製、NEZ030S)と37℃、5% CO2存在下で1時間培養することでターゲット細胞を51Crでラベルした。ラベルしたターゲット細胞は、10% FCS含有RPMI-1640培地で3回洗浄し余分な51Crを除いた後に培地に懸濁し(40,000 cells / mL)、50 uL / wellを96-ウェルプレートに移した。PBMCを培地に懸濁し(4,000,000 cells / mL)、50 uL / wellをプレートに移した(エフェクター/ターゲット率=100)。抗体を培地に懸濁してプレートに50 uLを添加し(終濃度 10ug / mL)、37℃、5%CO2存在下で4時間培養した。抗体としては、抗ヒトTIM-3ヤギポリクローナル抗体(R&D Systems社製)、陰性コントロールとしてヤギIgG(シグマ社製)を用いた。エフェクターに用いたPBMCは、健常ヒト末梢血由来のサンプルを用いた。
ターゲット細胞の溶解度は、細胞が溶解し培地中に放出されたクロム酸ナトリウム中の51Cr量を測定した。すなわち、プレートと遠心した後、上清をシンチレータ入り96穴プレート(Lumaplate-TM、PerkinElmer社製)に50 μL移し、56℃、2時間で乾燥させた。プレートをシールし(TopSeal-A、Packard社製)、マイクロプレートリーダー(TopCount、PerkinElmer社製)で測定した。
ヒト由来IgGコントロールと比較して、下に示す抗TIM-3ポリクローナル抗体において有意にターゲット細胞溶解率の増加が認められた。このことから、TIM-3発現細胞に対するADCCを持つことが示された。よって、本実施例は、ADCCを用いたTIM-3陽性細胞除去を薬効とした治療の可能性を示すものである。
また、補体と抗体の存在下でターゲット細胞への傷害活性補体依存性細胞傷害活性(Complement-DependentCytotoxicity、以下、CDC)の測定を実施した。
具体的には、ターゲット細胞としてTIM-3強制発現EoL-1細胞およびTIM-3強制発現Jurkat細胞106個を15μLのFetal CalfSerum (FCS)に懸濁し、50μL(37MBq/mL)の51Crラベルされたクロム酸ナトリウム(PerkinElmer社製:以下、51Crと書く)を添加し、1時間37℃で培養した。次に、培地を10mL添加し、遠心して培地を捨てることを3回繰り返すことで、細胞内に取り込まれていない51Crを除いた。
CDCは、51CrラベルしたTIM-3強制発現EoL-1細胞2000個に対して、最終濃度2.5%の幼弱ウサギ血清由来補体(Cedarlane社製; CL3441)と各濃度の抗体(終濃度0ug/ml、0.01ug/ml、0.1 ug/ml、1 ug/ml、10ug/ml)を混合した。U底96ウェルプレートにおいて、混合液の全体容量を150μLとし、ともに37℃、5% CO2存在下で2時間培養した。また、対照として、Triton-X100を終濃度0.33%で添加した。培養後、プレートを遠心して細胞を沈めた後、上清50μLを粉末シンチレーター含有の96穴プレート(LumaplateTM-96:パッカード社製)に移し、56℃、2時間で乾燥した。乾燥を確認後、専用カバー(TopSealTM-A:96-wellMicroplates:パッカード社製)でプレートをカバーし、シンチレーションカウンター(トップカウント:パッカード社製)でγ線量を測定した。
(実施例8 抗TIM-3ポリクローナル抗体によるAML初代細胞傷害性試験)
抗体を介した細胞傷害性活性は、補体と抗体の存在下でターゲット細胞への傷害活性(補体依存性細胞傷害活性(Complement-DependentCytotoxicity)以下、CDC)の測定を実施した。
抗体は、ヤギ由来抗TIM-3ポリクローナル抗体さらに、陰性コントロールとしてヤギ由来IgG(シグマ社製; I5256-10MG)を用いた。
具体的には、ターゲット細胞として患者検体よりprimary AML細胞を10%FCS含有RPMI-1640培地に懸濁し1000000cells / wellを24-ウェルプレートに移した(462.5uL / well)。幼弱ウサギ血清由来補体(Cedarlane社製; CL3441)12.5 μL/well(最終濃度2.5%)を加えた。ヤギ由来抗TIM-3ポリクローナル抗体 (0.2 mg/ml) 25 μLを添加し(終濃度 10 μg / mL)、37℃、5% CO2存在下で3時間培養した。
ヒト由来IgGコントロールと比較して、抗TIM-3ポリクローナル抗体において有意に死細胞率の上昇が認められた。このことから、TIM-3陽性初代AML細胞に対するCDCを持つことが示された。よって、本実施例は、初代AML細胞除去を薬効とした治療の可能性を示すものである。
配列番号4:TIM-3 Re2プライマー
配列番号5:T7プライマー
配列番号6:SP6プライマー
配列番号7:pMCs-Fwプライマー
配列番号8:TIM-3 Re1プライマー
配列番号9:pMCs-Fwプライマー
配列番号10:hTIM-3 Fw1プライマー
配列番号11:pMCs-Fwプライマー
配列番号12:TIM3ED-FcReXbaプライマー
配列番号13:T7プライマー
配列番号14:TIM3ED-FcReXbaプライマー
配列番号15:T7プライマー
配列番号16:hTIM-3 Fw1プライマー
配列番号17:インサート(EcoRI認識部位の後ろからApal認識部位直前まで)
配列番号18:TIM-3Fw2プライマー
配列番号19:TIM3ED-FLAG4aaプライマー
配列番号20:TIM-3 Fw2プライマー
配列番号21:C-FLAG-NotR2プライマー
配列番号22:T7プライマー
配列番号23:SP6プライマー
配列番号24:TIM-3 Fw2プライマー
配列番号25:BGH-Rプライマー
配列番号26:T7プライマー
配列番号27:BGH-Rプライマー
配列番号28:インサート(NotI認識部位の後ろからNotI認識部位の直前まで)
Claims (9)
- ADCC活性及び/又はCDC活性を有するTIM−3に対するモノクローナル抗体を有効成分として含有してなる、骨髄または末梢血にTIM−3が発現し、以下の(a)〜(c)の少なくとも1つの細胞画分である細胞が認められる骨髄性悪性腫瘍の疑いのある被験体あるいは骨髄性悪性腫瘍の治療を受けた被験体に対する治療剤。
(a)Lin(−)CD34(+)CD38(−)
(b)Lin(−)CD34(+)CD38(+)
(c)Lin(−)CD34(−)
但し、(a)の細胞画分である細胞のみが認められる被験体は除く。 - ADCC活性及び/又はCDC活性を有するTIM−3に対するモノクローナル抗体を有効成分として含有してなる、被験体において、骨髄または末梢血にTIM−3が発現し、以下の(a)〜(c)の少なくとも1つの細胞画分である細胞が認められる骨髄性悪性腫瘍を予防又は治療するための組成物。
(a)Lin(−)CD34(+)CD38(−)
(b)Lin(−)CD34(+)CD38(+)
(c)Lin(−)CD34(−)
但し、(a)の細胞画分である細胞のみが認められる被験体は除く。 - TIM−3に対するモノクローナル抗体を有効成分として含有してなる、被験体からの生物学的検体において、骨髄または末梢血にTIM−3が発現し、以下の(a)〜(c)の少なくとも1つの細胞画分である細胞が認められる骨髄性悪性腫瘍を検出するための組成物。
(a)Lin(−)CD34(+)CD38(−)
(b)Lin(−)CD34(+)CD38(+)
(c)Lin(−)CD34(−)
但し、(a)の細胞画分である細胞のみが認められる生物学的検体は除く。 - 上記骨髄性悪性腫瘍が、AMLである、請求項1から3のいずれか1項に記載の剤又は組成物。
- 上記骨髄性悪性腫瘍が、MDSまたはCMLである、請求項1から3のいずれか1項に記載の剤又は組成物。
- 上記骨髄性悪性腫瘍が、再発及び/又は難治性である、請求項1から5のいずれか1項に記載の剤または組成物。
- 上記モノクローナル抗体が、IgGクラスの抗体である請求項1から6のいずれか1項に記載の剤または組成物。
- 上記モノクローナル抗体が、ヒト定常領域を含む抗体である請求項1から6のいずれか1項に記載の剤または組成物。
- 上記モノクローナル抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体から選ばれるいずれか1つの抗体である、請求項1から6のいずれか1項に記載の剤または組成物。
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