CN110621698A - 靶向pd-1、tim-3及lag-3的组合疗法 - Google Patents
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Abstract
本公开内容涉及在需要提高免疫力的患者中使用对PD‑1、TIM‑3、及LAG‑3中的两种或全部特异性的抗体靶向这些靶物的组合疗法。本公开内容中也包括可用于疗法中的组合物。疗法可用于治疗诸如癌症的疾病。
Description
对相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年4月5日提交的美国临时专利申请62/481,973的优先权，其公开内容以其全文以引用方式纳入本文中。
序列表
本申请含有序列表，其已以ASCII格式电子提交且特此以其全文以引用方式纳入。此序列表的电子副本(于2018年3月23日创建)命名为022675_WO058_SL.txt且大小为232,360字节。
发明背景
PD-1(也称为程序性细胞死亡蛋白质1及CD279)是268个氨基酸的细胞表面受体，其属于免疫球蛋白超家族。PD-1是T细胞调节子的CD28家族成员并且在T细胞、B细胞及巨噬细胞上表达。其结合配体PD-L1(也称为B7同源物)及PD-L2(也称为B7-DC)。PD-1是I型膜蛋白，其结构包括胞外IgV域、跨膜区及含有二个磷酸化位点的胞内尾部。以免疫检查点蛋白为人所知，PD-1起可诱发性免疫调节受体的作用，在(例如)对抗原刺激的T细胞应答的负调节中起作用。
PD-L1是PD-1的主导配体。PD-L1与PD-1的结合抑制T细胞活性、降低细胞因子生成及抑制T细胞增殖。表达PD-L1的癌细胞能够利用此机制以通过PD-L1与PD-1受体的结合使T细胞的抗肿瘤活性失活。鉴于其免疫应答调节特性，已在作为免疫疗法(包括癌症及自体免疫疾病的治疗)的潜在目标方面调查PD-1。2种抗PD-1抗体(派姆单抗(pembrolizumab)及纳武单抗(nivolumab))已于美国及欧洲被核准用于治疗某些癌症。
其他免疫检查点蛋白包括TIM-3(T细胞免疫球蛋白及含粘蛋白域3)及LAG-3(淋巴细胞活化基因3)。TIM-3(也称为HAVCR2(A型肝炎病毒细胞受体2)或CD366)是T细胞免疫球蛋白及粘蛋白域蛋白家族的成员。TIM-3在人类中由Havcr2基因编码并且是具有膜远侧IgV域及膜近侧粘蛋白域的33kDa I型糖蛋白。其在胞内域中含有五个Tyr残基的保守区，其在配体结合后随即被磷酸化。TIM-3由许多源自免疫系统的适应性及先天性部分两者的不同细胞(包括T细胞、树突细胞、巨噬细胞、及自然杀伤(NK)细胞)表达。TIM-3表达在初始T细胞上是低的，但在T细胞活化后随即变得被高度上调。与T细胞相反，先天细胞(诸如树突细胞、NK细胞及单核细胞)具有高的基础TIM-3表达。已将TIM-3与数种(大部分为杂乱的)配体(包括半乳凝素(galectin)-9、磷脂酰丝氨酸、CEACAM-1及HMGB-1)联系在一起，但这些配体的确切作用目前是未知的。
虽然TIM-3已被暗示为检查点抑制剂，仅有相对稀少的证据可支持以下概念：TIM-3以类似于(例如)PD-1的方式直接介导T细胞活化或细胞因子分泌的抑制。此外，且与PD-1相反，TIM-3似乎在先天系统的细胞(且特别是树突细胞)的调节中起作用。大多数与TIM-3及其在肿瘤免疫学中的作用有关的功能性数据来自使用各种抗体的体内研究。在这些研究的大多数中，由于差的抗体验证，不清楚TIM-3抗体的效果是由配体结合的抑制还是由对靶标的激动性效果介导。鉴于其免疫应答调节特性，已作为免疫疗法(包括癌症及自体免疫疾病的治疗)的潜在目标方面调查TIM-3。单一的抗TIM-3抗体目前正于临床开发，但目前没有核准的抗TIM-3抗体。
LAG-3(也称为CD223)是免疫球蛋白超家族蛋白质，其起免疫检查点受体的功能。成熟蛋白质是具有四个胞外Ig样域的503个氨基酸的I型跨膜蛋白。其在各种类型的细胞(包括经活化的T细胞、T调节性(Treg)细胞、自然杀伤细胞、B细胞及类浆细胞树突细胞)上表达。关于LAG-3的序列数据、外显子/内含子组织、及染色体位置的信息指出其与CD4密切相关。与CD4类似，LAG-3结合II型MHC分子，虽然相较于CD4以更高的亲和力且在不同的位点结合。
LAG-3是被认为以类似于CTLA-4及PD-1的方式调节T细胞增殖、活化及稳态的共抑制性受体。在配体结合胞外域后，LAG-3通过经由细胞质域的随后信号传导发挥其效果。充分表征的LAG-3配体是II型MHC(MHCII)，但其他LAG-3配体已被描述，包括LSECtin。LAG-3不具有典型的ITIM或ITSM模体，但具有被认为对于完成其对T细胞活性的抑制效果必需的保守性KIEELE模体(SEQ ID NO:397)。对于LAG-3用以影响T细胞活性的确实机制了解很差。LAG-3藉由阻断经活化的T细胞进入细胞周期的生长期而造成细胞累积于S期来抑制T细胞扩增。LAG-3亦被认为在提高调节性T细胞的抑制活性及调节树突细胞功能中起作用。癌细胞具有上调MHCII(其结合效应T细胞上的LAG-3)的表达，因此抑制其活性并且诱发肿瘤免疫逃脱的能力。
鉴于PD-1、LAG-3、及TIM-3作为免疫调节子的关键性作用，对于靶向这些受体以治疗癌症及某些免疫系统病症的新颖且改善的组合疗法存在有需求。
发明概述
本发明基于以下发现：当抗PD-1抗体(诸如本文中描述的那些抗体)组合抗TIM-3抗体和/或抗LAG-3抗体使用时，抗体的免疫力提高效力显著增加。本发明人已发现：本发明的组合疗法在藉由活化人类患者自身的抗癌症免疫力在患者中治疗癌症中特别有效。相较于目前可得的用于癌症的治疗(包括抗体治疗)，设想到本发明的组合疗法可提供优越的临床响应。
因此，本发明提供了在有需要的人类患者(诸如癌症患者)中提高免疫力的方法，其藉由对所述患者施用：(1)抗PD-1抗体、或其抗原结合部分，其与选自下组的抗体竞争对人类PD-1的结合或与选自下组的抗体结合人类PD-1的相同表位：12819.15384、12748.15381、12748.16124、12865.15377、12892.15378、12796.15376、12777.15382、12760.15375及13112.15380；及(2)抗TIM-3抗体或其抗原结合部分和/或抗LAG-3抗体或其抗原结合部分进行。在某些实施方案中，方法包含施用该抗PD-1抗体或其抗原结合部分、抗TIM-3抗体或其抗原结合部分、及抗LAG-3抗体或其抗原结合部分。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体结合包含以下项的人类PD-1的表位：
a)SEQ ID NO:388的残基V64、L128、P130、K131、及A132；
b)SEQ ID NO:388的残基V44及T145；
c)SEQ ID NO:388的残基K131及E136；或
d)SEQ ID NO:388的残基V44及T145。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体结合包含以下项的人类PD-1的表位：
a)SEQ ID NO:388的残基56-64、69-90、及122-140；
b)SEQ ID NO:388的残基69-90及122-140；
c)SEQ ID NO:388的残基69-75；
d)SEQ ID NO:388的残基136-140；或
e)SEQ ID NO:388的残基69-75及136-140。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体具有以下特性中至少一种：
a)以750pM或更低的KD结合人类PD-1；
b)以7nM或更低的KD结合食蟹猴PD-1；
c)以1nM或更低的KD结合小鼠PD-1；
d)不结合大鼠PD-1；
e)在葡萄球菌肠毒素B(SEB)全血测定法中增加IL-2分泌；
f)在单向混合淋巴细胞反应测定法中增加IFN-γ分泌；
g)在流式细胞术竞争测定法中于10μg/mL的浓度抑制PD-1与PD-L1的相互作用达至少60％；
h)在10μg/mL的浓度阻断PD-L1及PD-L2至PD-1的结合达至少90％，如由生物薄膜(Bio-Layer)干涉测量法分析测定的；及
i)体内抑制肿瘤生长。
在某些实施方案中，抗PD-1抗体具有所有所述特性。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体的重链互补决定区(H-CDR)1-3及轻链互补决定区(L-CDR)1-3包含以下的氨基酸序列：
a)分别为SEQ ID NO:228-233；
b)分别为SEQ ID NO:238-243；
c)分别为SEQ ID NO:248-253；
d)分别为SEQ ID NO:258-263；
e)分别为SEQ ID NO:268-273；
f)分别为SEQ ID NO:278-283；
g)分别为SEQ ID NO:288-293；或
h)分别为SEQ ID NO:298-303。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体的重链及轻链可变域包含以下的氨基酸序列：
a)分别为SEQ ID NO:226及227；
b)分别为SEQ ID NO:236及237；
c)分别为SEQ ID NO:236及392；
d)分别为SEQ ID NO:246及247；
e)分别为SEQ ID NO:256及257；
f)分别为SEQ ID NO:266及267；
g)分别为SEQ ID NO:276及277；
h)分别为SEQ ID NO:286及287；或
i)分别为SEQ ID NO:296及297。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体包含：
a)包含SEQ ID NO:226的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的重链(HC)、及包含SEQ ID NO:227的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的轻链(LC)；
b)包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:237的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；
c)包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:392的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；
d)包含SEQ ID NO:246的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:247的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；
e)包含SEQ ID NO:256的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:257的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；
f)包含SEQ ID NO:266的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:267的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；
g)包含SEQ ID NO:276的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:277的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；
h)包含SEQ ID NO:286的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:287的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；或
i)包含SEQ ID NO:296的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:297的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC。
在一些实施方案中，抗TIM-3抗体与选自下组的抗体竞争对人类TIM-3的结合或与选自下组的抗体结合人类TIM-3的相同表位：15086.17145、15086.15086、15086.16837、15086.17144、20131、20293、15105、15107、15109、15174、15175、15260、15284、15299、15353、15354、17244、17245、19324、19416、19568、20185、20300、20362、及20621。
在一些实施方案中，抗TIM-3抗体结合包含以下项的人类TIM-3的表位：
a)SEQ ID NO:389的残基P50、V60、F61、E62、G64、R69、I117、M118、及D120；
b)SEQ ID NO:389的残基F61、R69、及I117；或
c)SEQ ID NO:389的残基P50、F61、E62、I117、M118、及D120。
在一些实施方案中，抗TIM-3抗体结合包含以下项的人类TIM-3的表位：
a)SEQ ID NO:389的残基62-67；或
b)SEQ ID NO:389的残基114-117。
在一些实施方案中，抗TIM-3抗体具有以下特性中至少一种：
a)以23nM或更低的KD结合人类TIM-3，如由表面等离振子共振测量的；
b)以22nM或更低的KD结合食蟹猴TIM-3，如由表面等离振子共振测量的；
c)以1.2nM或更低的EC50结合人类TIM-3，如由ELISA测量的；
d)以46nM或更低的EC50结合食蟹猴TIM-3，如由ELISA测量的；
e)在单向混合淋巴细胞反应测定法中增加IFN-γ分泌；
f)在双向混合淋巴细胞反应测定法中增加IFN-γ分泌；
g)在单向混合淋巴细胞反应测定法中增加TNF-α分泌；
h)增加来自树突细胞的TNF-α分泌；及
i)抑制TIM-3与磷脂酰丝氨酸的相互作用。
在某些实施方案中，抗TIM-3抗体至少具有特性a)、c)、d)、e)、g)、h)、及i)。
在一些实施方案中，抗TIM-3抗体的H-CDR1-3及L-CDR1-3包含以下的氨基酸序列：
a)分别为SEQ ID NO:8-13；
b)分别为SEQ ID NO:18-23；
c)分别为SEQ ID NO:28-33；
d)分别为SEQ ID NO:38-43；
e)分别为SEQ ID NO:48-53；
f)分别为SEQ ID NO:58-63；
g)分别为SEQ ID NO:68-73；
h)分别为SEQ ID NO:78-83；
i)分别为SEQ ID NO:88-93；
j)分别为SEQ ID NO:98-103；
k)分别为SEQ ID NO:108-113；
l)分别为SEQ ID NO:118-123；
m)分别为SEQ ID NO:128-133；
n)分别为SEQ ID NO:138-143；
o)分别为SEQ ID NO:148-153；
p)分别为SEQ ID NO:158-163；
q)分别为SEQ ID NO:168-173；
r)分别为SEQ ID NO:178-183；
s)分别为SEQ ID NO:188-193；
t)分别为SEQ ID NO:198-203；
u)分别为SEQ ID NO:208-213；或
v)分别为SEQ ID NO:218-223。
在一些实施方案中，抗TIM-3抗体的重链及轻链可变域包含以下的氨基酸序列：
a)分别为SEQ ID NO:7及4；
b)分别为SEQ ID NO:3及4；
c)分别为SEQ ID NO:16及17；
d)分别为SEQ ID NO:26及27；
e)分别为SEQ ID NO:36及37；
f)分别为SEQ ID NO:46及47；
g)分别为SEQ ID NO:56及57；
h)分别为SEQ ID NO:66及67；
i)分别为SEQ ID NO:76及77；
j)分别为SEQ ID NO:86及87；
k)分别为SEQ ID NO:96及97；
l)分别为SEQ ID NO:106及107；
m)分别为SEQ ID NO:116及117；
n)分别为SEQ ID NO:126及127；
o)分别为SEQ ID NO:136及137；
p)分别为SEQ ID NO:146及147；
q)分别为SEQ ID NO:156及157；
r)分别为SEQ ID NO:166及167；
s)分别为SEQ ID NO:176及177；
t)分别为SEQ ID NO:186及187；
u)分别为SEQ ID NO:196及197；
v)分别为SEQ ID NO:206及207；或
w)分别为SEQ ID NO:216及217。
在一些实施方案中，抗TIM-3抗体包含：
a)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
b)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
c)包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
d)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
e)包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
f)包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
g)包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
h)包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
i)包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
j)包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
k)包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
l)包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
m)包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
n)包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
o)包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
p)包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
q)包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
r)包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
s)包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
t)包含SEQ ID NO:186的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:187的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
u)包含SEQ ID NO:196的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
v)包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:207的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；或
w)包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC。
在一些实施方案中，抗LAG-3抗体与选自下组的抗体竞争对人类LAG-3的结合或与选自下组的抗体结合人类LAG-3的相同表位：15532、15646、15723、15595、15431、15572、及15011。
在一些实施方案中，抗LAG-3抗体结合包含以下项的人类LAG-3的表位：
a)SEQ ID NO:68的残基H85、P86、A87、P89、S91、W92、及G93；
b)SEQ ID NO:68的残基A40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、G93、P94、P96、R98、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148、及R163；
c)SEQ ID NO:68的残基A40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、P96、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148、及R163；或
d)SEQ ID NO:68的残基G107、L109、R110、及S111。
在一些实施方案中，抗LAG-3抗体结合包含以下项的人类LAG-3的表位：
a)SEQ ID NO:68的残基98-105；
b)SEQ ID NO:68的残基78-105及123-131；
c)SEQ ID NO:68的残基23-30、40-66、88-105、123-137、及148-152；或
d)SEQ ID NO:68的残基23-30、40-66、98-105、118-137、及148-161。
在一些实施方案中，抗LAG-3抗体具有以下特性中至少一种：
a)于20μg/mL的浓度，相较于阴性对照抗体降低人类LAG-3与A375细胞上的II类人类MHC的结合达大于85％，如由流式细胞术竞争测定法测定的；
b)于20μg/mL的浓度，相较于阴性对照抗体降低人类LAG-3与A375细胞上的II类人类MHC的结合至35％及85％之间，如由流式细胞术竞争测定法测定的；
c)阻断Jurkat细胞上表达的人类LAG-3及Raji细胞上表达的II类人类MHC之间的结合；
d)以0.1nM或更低的EC50结合人类LAG-3，如由流式细胞术测量的；
e)以0.3nM或更低的EC50结合食蟹猴LAG-3，如由流式细胞术测量的；
f)以3.0x 10-8或更低的KD结合人类LAG-3，如由表面等离振子共振测量的；
g)以1.5x 10-7或更低的KD结合食蟹猴LAG-3，如由表面等离振子共振测量的；
h)以3.5x 10-8或更低的KD结合小鼠LAG-3，如由表面等离振子共振测量的；
i)刺激经葡萄球菌肠毒素B(SEB)处理的人类外周血单个核细胞(PBMC)中的IL-2生成；
j)在人类T细胞中降低LAG-3的细胞水平；
k)在人类T细胞的培养物中降低LAG-3的可溶水平；
l)体内诱发肿瘤生长消退；
m)体内延缓肿瘤生长；及
n)不与抗体25F7-Lag3.5结合人类LAG-3的相同表位。
在某些实施方案中，抗LAG-3抗体至少具有特性a)、c)、d)、e)、f)、g)、i)、j)、k)、m)、及n)。
在一些实施方案中，抗LAG-3抗体的H-CDR1-3及L-CDR1-3包含以下的氨基酸序列：
a)分别为SEQ ID NO:318-323；
b)分别为SEQ ID NO:308-313；
c)分别为SEQ ID NO:328-333；
d)分别为SEQ ID NO:338-343；
e)分别为SEQ ID NO:348-353；
f)分别为SEQ ID NO:358-363；或
g)分别为SEQ ID NO:368-373。
在一些实施方案中，抗LAG-3抗体的重链及轻链可变域包含以下的氨基酸序列：
a)分别为SEQ ID NO:316及317；
b)分别为SEQ ID NO:306及307；
c)分别为SEQ ID NO:326及327；
d)分别为SEQ ID NO:336及337；
e)分别为SEQ ID NO:346及347；
f)分别为SEQ ID NO:356及357；或
g)分别为SEQ ID NO:366及367。
在一些实施方案中，抗LAG-3抗体包含：
a)包含SEQ ID NO:316的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:317的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
b)包含SEQ ID NO:306的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:307的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
c)包含SEQ ID NO:326的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:327的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
d)包含SEQ ID NO:336的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:337的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
e)包含SEQ ID NO:346的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:347的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
f)包含SEQ ID NO:356的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:357的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；或
g)包含SEQ ID NO:366的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:367的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC。
在一些实施方案中，方法包含对患者施用：
a)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:228-233的氨基酸序列的抗PD-1抗体；及其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:8-13的氨基酸序列的抗TIM-3抗体；
b)其VH及VL分别包含SEQ ID NO:226及227的氨基酸序列的抗PD-1抗体；及其VH及VL分别包含SEQ ID NO:7及4的氨基酸序列的抗TIM-3抗体；或
c)含有包含SEQ ID NO:226及375的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:227及379的氨基酸序列的LC的抗PD-1抗体；及含有包含SEQ ID NO:7及377的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:4及378的氨基酸序列的LC的抗TIM-3抗体。
在一些实施方案中，方法包含对患者施用：
a)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:228-233的氨基酸序列的抗PD-1抗体；及其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:318-323的氨基酸序列的抗LAG-3抗体；
b)其VH及VL分别包含SEQ ID NO:226及227的氨基酸序列的抗PD-1抗体；及其VH及VL分别包含SEQ ID NO:316及317的氨基酸序列的抗LAG-3抗体；或
c)含有包含SEQ ID NO:226及375的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:227及379的氨基酸序列的LC的抗PD-1抗体；及含有包含SEQ ID NO:316及375的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:317及378的氨基酸序列的LC的抗LAG-3抗体。
在一些实施方案中，方法包含对患者施用：
a)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:228-233的氨基酸序列的抗PD-1抗体；其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:8-13的氨基酸序列的抗TIM-3抗体；及其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:318-323的氨基酸序列的抗LAG-3抗体；
b)其VH及VL分别包含SEQ ID NO:226及227的氨基酸序列的抗PD-1抗体；其VH及VL分别包含SEQ ID NO:7及4的氨基酸序列的抗TIM-3抗体；及其VH及VL分别包含SEQ ID NO:316及317的氨基酸序列的抗LAG-3抗体；或
c)含有包含SEQ ID NO:226及375的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:227及379的氨基酸序列的LC的抗PD-1抗体；含有包含SEQ ID NO:7及377的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:4及378的氨基酸序列的LC的抗TIM-3抗体；及含有包含SEQ ID NO:316及375的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:317及378的氨基酸序列的LC的抗LAG-3抗体。
抗体或抗原结合部分可同时地(例如在单一的药物组合物中)或相继地(sequentially)对患者施用。
本发明的疗法可用于治疗具有诸如血液恶性(例如白血病、霍奇金氏淋巴瘤、或非霍奇金氏淋巴瘤)或实体瘤的癌症的患者。在一些实施方案中，该患者可具有黑素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、头和颈鳞状细胞癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肾细胞癌、Merkel细胞癌、纤维肉瘤、神经胶质肉瘤、或胶质母细胞瘤。本发明的疗法可另外包括放射、或化学治疗剂、抗赘生物剂，及抗血管生成剂中至少一种。
本发明中还提供了特异性结合以下者的多特异性(例如双特异性或三特异性)抗体：a)人类PD-1及人类TIM-3；b)人类PD-1及人类LAG-3；或c)人类PD-1、人类抗TIM-3、及人类LAG-3。在某些实施方案中，多特异性抗体包含如本文中描述的抗PD-1抗体的抗原结合部分，如本文中描述的抗TIM-3抗体的抗原结合部分、和/或如本文中描述的抗LAG-3抗体的抗原结合部分。
本发明中还提供了包含以下者的药物组合物：1)如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分、(2)抗TIM-3抗体或其抗原结合部分和/或抗LAG-3抗体或其抗原结合部分、及(3)药学上可接受的赋形剂。抗TIM-3抗体及抗LAG-3抗体可选自如本文中描述的那些。
在一些实施方案中，药物组合物包含：
a)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:228-233的氨基酸序列的抗PD-1抗体；其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:8-13的氨基酸序列的抗TIM-3抗体；及其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:318-323的氨基酸序列的抗LAG-3抗体；
b)其VH及VL分别包含SEQ ID NO:226及227的氨基酸序列的抗PD-1抗体；其VH及VL分别包含SEQ ID NO:7及4的氨基酸序列的抗TIM-3抗体；及其VH及VL分别包含SEQ ID NO:316及317的氨基酸序列的抗LAG-3抗体；或
c)含有包含SEQ ID NO:226及375的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:227及379的氨基酸序列的LC的抗PD-1抗体；含有包含SEQ ID NO:7及377的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:4及378的氨基酸序列的LC的抗TIM-3抗体；及含有包含SEQ ID NO:316及375的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:317及378的氨基酸序列的LC的抗LAG-3抗体。
组合物中的抗体可以相同的量存在。在一些实施方案中，药物组合物系用于在本文中描述的方法中治疗人类患者。在具体的实施方案中，药物组合物用于在有需要的人类患者中提高免疫力(例如)以治疗癌症。
本发明还提供了如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分，其与抗TIM-3抗体或其抗原结合部分和/或抗LAG-3抗体或其抗原结合部分组合用于在本文中描述的治疗方法中，例如在有需要的人类患者中提高免疫力和/或治疗癌症。抗TIM-3抗体及抗LAG-3抗体可以选自如本文中描述的那些。
本发明还提供了如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分，其用于在本文中描述的方法中治疗人类患者。
本发明还提供了如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分用于制备药物的用途，所述药物用于与抗TIM-3抗体或其抗原结合部分和/或抗LAG-3抗体或其抗原结合部分组合在有需要的患者(例如人类患者)中提高免疫力和/或治疗癌症。在一些实施方案中，本发明提供了如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分、及抗TIM-3抗体或其抗原结合部分和/或抗LAG-3抗体或其抗原结合部分用于制备药物的用途，所述药物用于在有需要的人类患者中提高免疫力(例如)以治疗癌症的药物。抗TIM-3抗体及抗LAG-3抗体可以选自如本文中描述的那些。
本发明还提供了如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分用于制备药物的用途，所述药物用于在本文中描述的方法中治疗人类患者。
本发明进一步提供了制品，其包含如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分，与抗TIM-3抗体或其抗原结合部分和/或抗LAG-3抗体或其抗原结合部分组合，其中制品适用于(例如)在本文中描述的治疗方法中在患者(诸如人类患者)中提高免疫力和/或治疗癌症。抗TIM-3抗体及抗LAG-3抗体可以选自如本文中描述的那些。
附图简述
图1是显示以下的一组图：在单向MLR(混合淋巴细胞反应)测定法中于5日的培养后，于以10μg/mL的对照抗体(IgG1 LALA或IgG2)、抗PD-1抗体12819、抗TIM-3抗体15086.17145、或抗体12819及15086.17145于1:1比率的组合处理后在三个供体对中IFN-γ水平的增加百分比(子图A-C)。图中的各点代表重复且平均值由横杠指出。
图2是显示以下的一组图：在双向MLR测定法中于5日的培养后，于以10μg/mL的对照抗体(IgG1 LALA或IgG2)、抗PD-1抗体12819、抗TIM-3抗体15086.17145、或抗体12819及15086.17145于1:1比率的组合处理后在三个供体对中IFN-γ水平的增加百分比(子图A-C)。图中的各点代表重复且平均值由横杠指出。
图3是显示以下的一对图：在单向MLR测定法中抗TIM-3抗体15086.17145相较于阳性对照抗PD-1抗体12819对T细胞增殖的功效。将抗体加至25μg/mL的最终浓度并在无可溶性抗CD3下(子图A)或有可溶性抗CD3下(子图B)培养5日，之后添加1μCi/孔的3H-胸腺嘧啶核苷，再持续18小时。所收获的细胞内的3H-胸腺嘧啶核苷并入藉由液体闪烁计数测定。
图4是显示以下的图：抗TIM-3抗体15086.17145对来自以10μg/mL的抗体温育5日的单核细胞衍生性树突细胞的IL-12p40分泌的功效。细胞上清液中的IL-12p40水平使用ELISA测定。
图5是显示以下的一对图：在以25μg/mL抗TIM-3抗体15086.17145处理24小时后于单核细胞衍生性树突细胞上的所选活化标志物的表达水平。子图A显示数种活化标志物及共刺激分子的基因表达分析。子图B显示使用FACS的CD80及Cd86水平增加的验证。所显示的直方图重叠图代表CD11c+树突细胞，且邻近直方图的数字表示MFI(平均荧光强度)值。
图6是显示以下的图：在植入有人类肺患者衍生性异种移植物(PDX)模型LG1306的CD34+人源化NSG-SGM3小鼠模型中TIM-3靶向对肿瘤生长的功效。小鼠以抗TIM-3抗体15086.17145以10mg/kg的最初剂量接着为5mg/kg 5x Q5D治疗。灰色区域表示治疗期。数据以平均值±SEM呈现。**p<0.01。
图7是显示以下的一对图：对于2个供体对在SEB(葡萄球菌肠毒素B)+PBMC(外周血单个核细胞)测定法中组合抗PD-1抗体12819与抗LAG-3抗体15532和/或抗TIM-3抗体15086.17145的对IL-2水平的提高功效(子图A及B)。横杠指出来自以10μg/mL的所指出抗体或抗体混合物(及SEB)处理48小时的PBMC的IL-2分泌。横杠上的记号指出与对照抗体显著不同(p<0.05)的单一处理(*)或与构成性单一抗体处理显著不同的2种抗体的混合物(#)。
图8是显示以下的一对图：在以下2个同基因小鼠肿瘤模型中，10mg/kg的抗PD-1抗体12819、抗LAG-3抗体C9B7W(其对小鼠LAG-3有反应性)、或抗PD-1及抗LAG-3抗体的组合、或媒介物处理的对肿瘤生长的功效：MC38(结肠癌，子图A)及ASB-XIV(肺癌，子图B)。灰色区域表示治疗期。数据以平均值±SEM(平均之标准差)呈现。**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。
图9是显示以下的图：在ASB-XIV同基因小鼠肿瘤模型中，10mg/kg的抗PD-1抗体12819、抗LAG-3抗体15011、或抗PD-1及抗LAG-3抗体的组合、或媒介物处理的对肿瘤生长的功效。灰色区域表示治疗期。数据以平均值±SEM呈现。*p<0.05，****p<0.0001。
图10是显示以下者的一对图：对肿瘤生长在以下2个同基因小鼠肿瘤模型中，抗PD-1抗体12819、抗TIM-3抗体5D12、或抗PD-1及抗TIM-3抗体的组合、或媒介物处理的对肿瘤生长的功效：ASB-XIV(肺癌，子图A)及Sa1N(纤维肉瘤，子图B)。抗体治疗在具有ASB-XIV肿瘤的小鼠中以10mg/kg/靶标的剂量施用。具有Sa1N肿瘤的小鼠以抗PD-1及抗TIM-3抗体分别以1mg/kg及10mg/kg给药。灰色区域表示治疗期。数据以平均值±SEM呈现。**p<0.01，***p<0.001，且****p<0.0001。
图11是显示以下者的一组图：在人类异种移植物肿瘤模型(其中人类黑素瘤细胞系A375植入以人类PBMC重组的小鼠中)中，10mg/kg抗PD-1抗体12819、抗TIM-3抗体15086、或抗PD-1及抗TIM-3抗体的组合、或媒介物处理的对肿瘤生长的功效。在每个实验中使用一个人类PBMC供体且三个图代表三个不同的供体(子图A-C)。灰色区域表示治疗期。数据以平均值±SEM呈现。*p<0.05且**p<0.01。
图12是显示以下者的一组图：PD-1及TIM-3的单一及双重靶向在以人类PBMC及A375黑素瘤细胞的混合物植入的NOD-scid小鼠中对存活百分比(子图A)及肿瘤生长(子图B-E)的功效。小鼠以抗PD-1抗体12819、抗TIM-3抗体15086.17145、或抗PD-1及抗TIM-3抗体的组合治疗。对于各抗体，抗体治疗以10mg/kg的剂量每周三次施用。灰色区域表示治疗期。子图A中的数据以在各治疗组中随时间经过具有<400mm3的肿瘤大小的小鼠的百分比的形式呈现。
图13是显示以下者的一组图：在使用抗PD-1抗体12819、抗LAG-3抗体C9B7W、抗TIM-3抗体5D12、抗-PD1及抗LAG3抗体的组合、抗-PD1及抗TIM-3抗体的组合、或“三重组合”(其指抗PD-1、抗LAG-3、及抗TIM-3抗体的组合)的ASB-XIV同基因肿瘤模型中PD-1、LAG-3及TIM-3的单一、双重、及三重靶向的对存活百分比(子图A)及对肿瘤生长(子图B-H)的功效。对于各抗体，抗体治疗以10mg/kg的剂量施用。灰色区域表示治疗期。
发明详述
本发明藉由使用结合人类PD-1、人类TIM-3、和/或人类LAG-3的抗体而提供靶向这些靶标的新颖组合疗法及组合物。疗法及组合物可用于在人类患者(诸如癌症患者)中加强免疫系统。除非另加声明，用于本文中，“PD-1”指人类PD-1。人类PD-1多肽序列可以Uniprot登录号Q15116获得，在本文中以SEQ ID NO:388显示。除非另加声明，用于本文中，“TIM-3”指人类TIM-3。人类TIM-3多肽序列可以Uniprot登录号Q8TDQ0获得，在本文中以SEQ ID NO:389显示。除非另加声明，用于本文中，“LAG-3”指人类LAG-3。人类LAG-3多肽序列可以Uniprot登录号P18627获得，在本文中以SEQ ID NO:390显示。
用于本文中，术语“抗体”(Ab)或“免疫球蛋白”(Ig)指包含通过二硫键相互连接的2个重(H)链(约50-70kDa)及2个轻(L)链(约25kDa)的四聚体。各重链由重链可变域(VH)及重链恒定区(CH)构成。各轻链由轻链可变域(VL)及轻链恒定区(CL)构成。VH及VL域可被进一步细分成称为“互补决定区”(CDR)的高度可变区域，散布有称为“框架区”(FR)的更保守的区域。各VH及VL由三个CDR(H-CDR在本文中指来自重链的CDR；且L-CDR在本文中指来自轻链CDR)及四个FR构成，它们从氨基端至羧基端以以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链或轻链中的氨基酸编号的指派可根据定义(Lefranc等人，DevComp Immunol27(1):55-77(2003))；或Kabat,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest(National Institutes of Health,Bethesda,MD(1987及1991))；Chothia&Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987)；或Chothia等人，Nature 342:878-883(1989)的定义。除非另加指出，本文的公开内容中提及的所有抗体氨基酸残基编号是按照编号方案的那些。
术语“重组抗体”指下述抗体，其自包含编码抗体的核苷酸序列的细胞或细胞系表达，其中核苷酸序列与细胞不天然相关。
术语“分离的蛋白质”、“分离的多肽”或“分离的抗体”指一种蛋白质、多肽或抗体，其由于其起源或衍生来源(1)不与在其天然状态下伴随其的天然相关的组分相关，(2)不含来自相同物种的其他蛋白质，(3)由来自不同物种的细胞表达，和/或(4)不在天然中存在。因此，化学合成的或在与其天然所源自的细胞不同的细胞系统中合成的多肽会与其天然相关的组分“分离”。也可以藉由分离使用本领域中公知的蛋白质纯化技术使蛋白质实质上不含天然相关的组分。
术语“亲和力”指抗原及抗体间的吸引力的度量。抗体对于抗原的固有吸引力典型地以特定抗体-抗原相互作用的结合亲和力平衡常数(KD)表达。当KD≤1mM，优选为≤100nM时，抗体被称为特异性结合抗原。KD结合亲和力常数可(例如)藉由表面等离振子共振(SPR)(BIAcoreTM)或生物薄膜干涉测量法，例如使用来自IBIS Technologies的IBIS MX96 SPR系统、来自Bio-Rad的ProteOnTM XPR36 SPR系统、或来自ForteBio的OctetTM系统测量。
术语“koff”指特定抗体-抗原相互作用的解离速率常数。koff解离速率常数可(例如)藉由生物薄膜干涉测量法，例如使用以上列举的系统之一测量。
术语“表位”用于本文中指特异性结合抗体或相关分子(诸如双特异性结合分子)的抗原的部分(决定簇)。表位决定簇一般由诸如氨基酸或碳水化合物或糖侧链的分子的化学活性表面分组组成并且一般具有特殊的三维空间结构特征、以及特殊的电荷特征。表位可以是“线性”或“构象性”。在线性表位中，蛋白质(例如抗原)及相互作用分子(诸如抗体)间的所有相互作用沿着蛋白质的一级氨基酸序列线性发生。在构象性表位中，相互作用点横跨蛋白质上在一级氨基酸序列方面彼此分开的氨基酸残基发生。一旦测定出抗原上期望的表位，就有可能使用本领域中公知的技术产生针对该表位的抗体。例如，针对线性表位的抗体可(例如)藉由以具有线性表位的氨基酸残基的肽免疫动物来产生。针对构象性表位的抗体可(例如)藉由以含有构象性表位的相关氨基酸残基的迷你域免疫动物来产生。针对特定表位的抗体也可(例如)藉由以所关注的目标分子或其相关部分免疫动物，接着针对对该表位的结合作筛选来产生。
可藉由使用本领域中已知的方法(包括但不限于竞争测定法、表位分仓(epitopebinning)、及丙氨酸扫描)测定抗体是否与如本文中描述的抗体结合相同的表位或与如本文中描述的抗体竞争结合。在一些实施方案中，测试抗体及如本文中描述的抗体结合目标蛋白质(即TIM-3、PD-1、或LAG-3)上的至少一个共同残基(例如至少两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、或九个残基)。在另外的实施方案中，目标蛋白质上的接触残基于测试抗体及如本文中描述的抗体间完全相同。在一个实施方案中，允许如本文中描述的抗体在饱和条件下结合目标蛋白质并接着测量测试抗体结合目标蛋白质的能力。若测试抗体与参考抗体能够同时结合目标蛋白质，则测试抗体与参考抗体结合不同的表位。然而，若测试抗体无法同时结合目标蛋白质，则测试抗体结合相同的表位、重叠的表位、或极接近由如本文中描述的抗体结合的表位的表位。此实验可使用(例如)ELISA、RIA、BIACORETM、SPR、生物薄膜干涉测量法或流式细胞术进行。为测试抗体是否与另一种抗体交叉竞争，可以以两个方向使用以上描述的竞争方法，即测定已知的抗体是否阻断测试抗体及反之亦然。此类交叉竞争实验可例如使用IBIS MX96 SPR仪器或OctetTM系统进行。
术语“嵌合抗体”以其最宽广的意义指含有一个或多个来自一种抗体的区域及一个或多个来自一种或多种其他抗体的区域的抗体，典型地部分人类来源且部分非人类来源，即部分衍生自非人类动物，例如小鼠、大鼠或其他啮齿动物、或鸟类，诸如鸡的抗体。为了降低人类抗-抗体应答(例如在鼠类抗体的例子中的人类抗-小鼠抗体应答)的风险，嵌合抗体相较于非人类抗体是优选的。典型的嵌合抗体的实例是下述抗体，其中可变域序列是鼠类的且恒定区序列是人类的。在嵌合抗体的例子中，非人类部分可经历另外的改变以使抗体人源化。在本文中描述的嵌合抗体具有鸡可变域序列及人类恒定区序列。
术语“人源化”指以下事实：在抗体是完全或部分非人类来源(例如从以感兴趣的抗原分别免疫小鼠或鸡获得的鼠类或鸡抗体、或基于此类鼠类或鸡抗体的嵌合抗体)的情况下，置换某些氨基酸(特别是重链及轻链的框架区及恒定区中)以在人类中避免免疫应答或将免疫应答减至最小是可能的。虽然精确地预测特殊抗体的免疫原性及从而预测其人类抗-抗体应答是不可能的，非人类抗体相较于人类抗体在人类中倾向免疫原性更高。已显示嵌合抗体(其中外来(例如啮齿动物或鸟类)恒定区已被人类来源的序列置换)相较于完全外来来源的抗体一般免疫原性更低，且治疗性抗体的趋势是人源化或完全人类抗体。因此可将嵌合抗体或其他非人类来源的抗体人源化以降低人类抗-抗体应答的风险。
对于嵌合抗体，人源化典型涉及可变域序列的框架区的修饰。作为互补决定区(CDR)的部分的氨基酸残基通常就人源化而言不会被改变，虽然在某些情况中改变个别CDR氨基酸残基可能是期望的，例如以移除糖基化位点、脱酰胺位点、天冬氨酸异构化位点或不想要的半胱氨酸或甲硫氨酸残基。N连接的糖基化通过寡糖链至三肽序列Asn-X-Ser或Asn-X-Thr(其中X可以是除了Pro以外的任何氨基酸)中的天冬酰胺残基的附接而发生。N-糖基化位置的移除可藉由将Asn或Ser/Thr残基突变成不同的残基(优选为藉由保守性取代)达成。天冬酰胺及谷氨酰胺残基的脱酰胺可基于诸如pH及表面暴露的因素发生。天冬酰胺残基特别易受脱酰胺影响，主要是当存在于序列Asn-Gly中时，及在较小程度上当存在于其他二肽序列(诸如Asn-Ala)中时。当此类脱酰胺位点(特别是Asn-Gly)存在于CDR序列中时，移除该位点(典型地藉由保守性取代以移除涉及的残基之一)因此可能是期望的。
大量的用于抗体序列的人源化的方法是本领域中已知的；参见(例如)Almagro&Fransson,Front Biosci.13:1619-1633(2008)的综述。一个一般使用的方法是CDR嫁接，其对于(例如)鼠类衍生性嵌合抗体而言涉及鼠类可变域基因的人类种系基因对应物的鉴定及鼠类CDR序列至此框架的嫁接。抗体与目标抗原的相互作用的特异性主要存在于位于重链及轻链的六个CDR中的氨基酸残基。因此，CDR内的氨基酸序列相较于位于CDR外的序列在个别抗体间变异性远更大。由于CDR序列负责大部分的抗体-抗原相互作用，以下者是可能的：表达模拟特定天然存在的抗体、或更一般地任何具有给定氨基酸序列的特定抗体的特性的重组抗体，例如藉由构建表达被嫁接至来自不同抗体的框架序列的来自该特定抗体的CDR序列的表达载体。因此，以下者是可能的：“人源化”非人类抗体并且实质上仍维持来源抗体的结合特异性及亲和力。CDR嫁接可基于Kabat CDR定义，虽然最近的出版物(Magdelaine-Beuzelin等人，Crit Rev.Oncol Hematol.64:210-225(2007))已建议定义(国际免疫遗传学信息系统(international ImMunoGeneTics informationsystem)www.imgt.org)可改善人源化的结果(参见Lefranc等人，Dev.Comp Immunol.27:55-77(2003))。
在一些情况中，CDR嫁接可降低经嫁接CDR的非人类抗体的结合特异性及亲和力，且因此降低其生物活性(相较于CDR自其获得的亲本抗体)。可于经嫁接CDR的抗体的所选位置(典型地在框架区中)导入回复突变(有时被称为“框架修复”)以重建亲本抗体的结合特异性及亲和力。可能的回复突变的位置可使用文献中及抗体数据库中可得的信息鉴定。作为用于回复突变的候选物的氨基酸残基典型是位于抗体分子的表面的那些，而一般不会改变包埋的或具有低表面暴露程度的残基。
CDR嫁接及回复突变外的供选择的人源化技术是表面再建(resurfacing)，其中非人类来源的非表面暴露性残基被保留，而表面残基被改变成人类残基。
在某些情况中，改变一或多个CDR氨基酸残基以改善对目标表位的结合亲和力可以是期望的。此以“亲和力成熟”为人所知。各种亲和力成熟方法在本领域中是已知的，例如由Burks等人，Proc Natl Acad Sci USA,94:412–417(1997)描述的体外扫描饱和突变诱发方法、及Wu等人，Proc Natl Acad Sci USA95:6037–6042(1998)的逐步体外亲和力成熟方法。
术语“人类抗体”指可变域及恒定区序列衍生自人类序列的抗体。此术语涵盖具有衍生自人类基因但已经修饰(例如)以减少免疫原性、增加亲和力、和/或增加稳定性的序列的抗体。此外，此术语涵盖使用人类衍生性序列在非人类细胞(其可赋予对于人类细胞为非典型的糖基化)中重组生成的抗体。此术语亦涵盖于具有人类抗体基因的转基因非人类生物体(例如大鼠)中生成的抗体。
用于本文中，术语抗体的“抗原结合部分”(或仅“抗体部分”)指保留特异性结合抗原(例如人类TIM-3、人类PD-1、或人类LAG-3、或它们的部分)的能力的抗体的一或多个部分或片段。已显示全长抗体的某些片段可执行抗体的抗原结合功能。被涵盖在术语“抗原结合部分”内的结合片段的实例包括(i)Fab片段：由VL、VH、CL及CH1域所组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段：包含通过位于铰链区的双硫键连接的二个Fab片段的二价片段；(iii)由VH及CH1域所组成的Fd片段；(iv)由抗体的单臂的VL及VH域所组成的Fv片段，(v)dAb片段，其由VH域所组成；及(vi)能够特异性结合抗原的分离的互补决定区(CDR)。此外，虽然Fv片段的2个域(VL及VH)由分开的基因编码，它们可使用重组方法通过使它们能够以其中VL及VH域配对以形成单价分子(以单链Fv(scFv)为人所知)的单一蛋白质链的形式生成的合成性接头连接。亦落入本发明内者是包含VH和/或VL的抗原结合分子。在VH的情况中，此分子亦可包含CH1、铰链、CH2、或CH3区之一或多者。此类单链抗体亦意图被涵盖于术语抗体的“抗原结合部分”内。亦涵盖单链抗体的其他形式(诸如双体(diabody))。双体是二价双特异性抗体，其中VH及VL域在单一多肽链上表达，但使用太短而不允许在相同链上的二个域间的配对的接头，从而强迫该域与另一链的互补域配对而创造出2个抗原结合位置。
抗体部分(诸如Fab及F(ab')2片段)可自完整抗体使用常规技术(诸如完整抗体的木瓜蛋白酶或胃蛋白酶消化)制备。此外，抗体、抗体部分及免疫粘着分子可使用标准重组DNA技术获得，例如如本文中描述的。
本文中描述的抗体的类型(同种型)及亚类可藉由任何本领域中已知的方法测定。一般而言，抗体的类型及亚类可使用对抗体的特定类型及亚类有特异性的抗体测定。此类抗体是商业上可得的。类型及亚类可藉由ELISA及Western印迹以及其他技术测定。或者，类型及亚类可藉由以下者测定：测序抗体的重链和/或轻链恒定区的全部或部分，比较它们的氨基酸序列与免疫球蛋白的各种类型及亚类的已知的氨基酸序列，及确定抗体的类型及亚类。本发明的优选的同种型是IgG同种型。
当提及抗体序列的给定位置的特定氨基酸残基时，(例如)“35S”的指示指位置及残基，即在此情况中指出丝氨酸残基(S)出现于此序列的位置35。类似地，(例如)“13Q+35S”的指示指于个别位置的2个残基。除非另加指出，所有在本文公开内容中提及的抗体氨基酸残基编号是按照编号方案的那些。
抗PD-1抗体
在一些实施方案中，在本文中公开的抗PD-1抗体可经嵌合(以衍生自鸡的可变域及人类恒定区)或可经人源化。
在本文中公开的抗PD-1抗体可以5位数编号(例如“12819”)或以10位数编号(例如“12819.15384”)提及。用于本文中，5位数编号指具有针对该编号显示的重链及轻链CDR1-3序列的所有抗体，而10位数编号的使用指特别的经人源化变体。例如，12819.15384是具有12819抗体的CDR序列的特别的经人源化变体。此5位数编号涵盖(例如)除了FR中的一些改变(例如在成熟轻链N端缺乏残基SY、或具有残基SS替代SY)以外完全相同的10位数变体。这些修饰不改变抗体的功能(例如抗原结合性)特性。
在一些实施方案中，组合疗法或组合物包含抗PD-1抗体或其抗原结合部分，其中该抗PD-1抗体在本文中以抗体12819.15384、12748.15381、12748.16124、12865.15377、12892.15378、12796.15376、12777.15382、12760.15375或13112.15380提及的抗体或这些中任何的变体，其中该变体可(例如)相对于所述抗体含有某些最小氨基酸改变(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、或10个氨基酸改变，它们可(例如)位于框架区)而不丧失抗体的抗原结合特异性。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体与以下者竞争对人类PD-1的结合、或与以下者结合人类PD-1的相同表位：抗体12819.15384、12748.15381、12748.16124、12865.15377、12892.15378、12796.15376、12777.15382、12760.15375及13112.15380的任一种。
在一些实施方案中，本文中描述的任何抗PD-1抗体或抗原结合部分可与以下者竞争或交叉竞争对PD-1的结合：12865、12892、及12777抗体(例如抗体12865.15377、12892.15378、及12777.15382)。在一些实施方案中，本文中描述的任何抗PD-1抗体或抗原结合部分可与以下者竞争或交叉竞争对PD-1的结合：12819抗体(例如抗体12819.15384)。在一些实施方案中，本文中描述的任何抗PD-1抗体或抗原结合部分可与以下者竞争或交叉竞争对PD-1的结合：12760及13112抗体(例如抗体12760.15375及13112.15380)。在一些实施方案中，该抗体具有IgG1或IgG2形式。在某些实施方案中，该抗体具有IgG1形式。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体与以下者竞争或交叉竞争对人类PD-1的结合或与以下者结合人类PD-1的相同表位：其重链(H)CDR1-3及轻链(L)CDR1-3分别包含SEQ IDNO:228-233、238-243、248-253、258-263、268-273、278-283、288-293、或298-303的抗体。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体含有包含以下的H-CDR3氨基酸序列的H-CDR3：SEQ ID NO:230、240、250、260、270、280、290、或300。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体含有分别包含以下的H-CDR1-3氨基酸序列的H-CDR1-3：SEQ ID NO:228-230、238-240、248-250、258-260、268-270、278-280、288-290、或298-300。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体具有在氨基酸序列方面与以下者至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的VH：SEQ ID NO:226、236、246、256、266、276、286、或296。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体具有包含以下者的VH：SEQ ID NO:226、236、246、256、266、276、286、或296。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体具有在序列方面与以下者至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的VH：SEQ ID NO:226、236、246、256、266、276、286、或296；及在序列方面与以下者至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的CH：SEQ ID NO:375。
一些实施方案中，该抗PD-1抗体具有包含SEQ ID NO:226、236、246、256、266、276、286、或296之VH氨基酸序列及SEQ ID NO:375之CH氨基酸序列的HC。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体具有包含以下的L-CDR3氨基酸序列的L-CDR3：SEQ ID NO:233、243、253、263、273、283、293、或303。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体包含分别包含以下的L-CDR1-3氨基酸序列的L-CDR1-3：SEQ ID NO:231-233、241-243、251-253、261-263、271-273、281-283、291-293、或301-303。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体具有在序列方面与以下的VL氨基酸序列至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的VL：SEQID NO:227、237、247、257、267、277、287、297、或392。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体具有包含以下的VL氨基酸序列的VL：SEQ IDNO:227、237、247、257、267、277、287、297、或392。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体具有在序列方面与以下的VL氨基酸序列至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的VL：SEQID NO:227、237、247、257、267、277、287、297、或392；及在序列方面与以下者至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的CL：SEQ ID NO:379。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体具有包含SEQ ID NO:227、237、247、257、267、277、287、297、或392的VL氨基酸序列及SEQ ID NO:379的CL氨基酸序列的LC。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体包含任何以上重链序列及任何以上轻链序列。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体包含分别包含以下的H-CDR3及L-CDR3氨基酸序列的H-CDR3及L-CDR3：SEQ ID NO:230及233、240及243、250及253、260及263、270及273、280及283、290及293、或300及303。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体包含分别包含以下的H-CDR1-3及L-CDR1-3序列的H-CDR1-3及L-CDR1-3：SEQ ID NO:228-233、238-243、248-253、258-263、268-273、278-283、288-293、或298-303。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体包含在序列方面与以下的氨基酸序列至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的VH：SEQ IDNO:226、236、246、256、266、276、286、或296、及在序列方面与以下的氨基酸序列至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的VL：SEQ IDNO:227、237、247、257、267、277、287、297、或392。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体具有包含以下的氨基酸序列的VH：SEQ ID NO:226、236、246、256、266、276、286、或296、及包含以下的氨基酸序列的VL：SEQ ID NO:227、237、247、257、267、277、287、297、或392。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体具有包含以下的氨基酸序列的HC：SEQ ID NO:226、236、246、256、266、276、286、或296及SEQ ID NO:375；及包含以下的氨基酸序列的LC：SEQ ID NO:227、237、247、257、267、277、287、297、或392及SEQ ID NO:379。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体包含以下的H-CDR1-3及L-CDR1-3氨基酸序列：
a)分别为SEQ ID NO:228-233，；
b)分别为SEQ ID NO:238-243；
c)分别为SEQ ID NO:248-253；
d)分别为SEQ ID NO:258-263；
e)分别为SEQ ID NO:268-273；
f)分别为SEQ ID NO:278-283；
g)分别为SEQ ID NO:288-293；或
h)分别为SEQ ID NO:298-303。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体包含具有以下的氨基酸序列的VH及VL：
a)分别为SEQ ID NO:226及227；
b)分别为SEQ ID NO:236及237；
c)分别为SEQ ID NO:236及392；
d)分别为SEQ ID NO:246及247；
e)分别为SEQ ID NO:256及257；
f)分别为SEQ ID NO:266及267；
g)分别为SEQ ID NO:276及277；
h)分别为SEQ ID NO:286及287；或
i)分别为SEQ ID NO:296及297。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体包含：
a)包含SEQ ID NO:226的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:227的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；
b)包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:237的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；
c)包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:392的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；
d)包含SEQ ID NO:246的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:247的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；
e)包含SEQ ID NO:256的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:257的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；
f)包含SEQ ID NO:266的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:267的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；
g)包含SEQ ID NO:276的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:277的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；
h)包含SEQ ID NO:286的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:287的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；或
i)包含SEQ ID NO:296的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:297的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:228-230的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:226的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:226的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:226及375的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:231-233的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:227的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:227的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:227及379的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:228-233的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:226的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:227的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:226的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:227的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:226的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:227及379的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:238-240的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:236的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:236及375的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:241-243的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:237的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:237的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:237及379的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:238-243的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:236的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:237的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:237的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:237及379的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:238-240的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:236的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:236及375的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:241-243的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:392的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:392的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:392及379的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:238-243的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:236的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:392的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:392的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:392及379的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:248-250的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:246的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:246的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:246及375的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:251-253的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:247的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:247的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:247及379的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:248-253的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:246的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:247的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:246的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:247的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:246的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:247及379的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:258-260的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:256的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:256的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:256及375的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:261-263的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:257的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:257的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:257及379的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:258-263的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:256的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:257的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:256的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:257的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:256的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:257及379的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:268-270的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:266的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:266的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:266及375的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:271-273的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:267的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:267的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:267及379的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:268-273的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:266的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:267的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:266的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:267的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:266的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:267及379的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:278-280的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:276的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:276的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:276及375的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:281-283的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:277的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:277的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:277及379的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:278-283的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:276的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:277的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:276的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:277的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:276的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:277及379的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:288-290的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:286的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:286的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:286及375的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:291-293的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:287的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:287的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:287及379的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:288-293的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:286的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:287的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:286的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:287的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:286的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:287及379的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:298-300的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:296的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:296的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:296及375的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:301-303的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:297的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:297的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:297及379的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:298-303的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:296的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:297的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:296的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:297的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:296的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:297及379的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，本文中描述的任何抗PD-1抗体或抗原结合部分可以以下者的KD结合人类PD-1：至少900、至少850、至少800、至少750、至少700、至少650、至少600、至少550、至少500、至少450、至少400、至少350、至少300、至少250、至少200、至少150、至少100、至少50、至少40、至少30、或至少20pM。在某些实施方案中，该KD使用表面等离振子共振测定。在具体的实施方案中，该抗PD-1抗体或抗原结合部分以高于纳武单抗、派姆单抗、或二者的亲和力结合人类PD-1。
在一些实施方案中，本文中描述的任何抗PD-1抗体或抗原结合部分可以以下者的KD结合食蟹猴PD-1：至少9000、至少8000、至少7000、至少6000、至少5000、至少4000、至少3000、至少2500、至少2000、至少1500、至少1000、至少900、至少800、至少700、至少600、至少500、至少400、至少300、至少200、至少100、至少75、至少50、至少25、至少20、至少15、至少10、或至少5pM。在某些实施方案中，该KD使用表面等离振子共振测定。
在一些实施方案中，本文中描述的任何抗PD-1抗体或抗原结合部分可以以下者的KD结合小鼠PD-1：至少1000、至少950、至少900、或至少850pM。在某些实施方案中，该KD使用表面等离振子共振测定。
在一些实施方案中，本文中描述的任何抗PD-1抗体或抗原结合部分在流式细胞术竞争测定法中于10μg/mL的浓度可抑制PD-1与PD-L1的相互作用达至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％。在某些实施方案中，该抗PD-1抗体或抗原结合部分可抑制PD-1与PD-L1的相互作用达至少83％。
在一些实施方案中，本文中描述的任何抗PD-1抗体或抗原结合部分于10μg/mL的浓度可阻断PD-L1及PD-L2至PD-1的结合达至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％，如由生物薄膜干涉测量法分析测定的。在某些实施方案中，该抗PD-1抗体或抗原结合部分阻断PD-L1及PD-L2至PD-1的结合达至少90％。
在一些实施方案中，本文中描述的抗PD-1抗体或抗原结合部分具有以下特性中至少一种：
a)以750pM或更低的KD结合人类PD-1；
b)以7nM或更低的KD结合食蟹猴PD-1；
c)以1nM或更低的KD结合小鼠PD-1；
d)不结合大鼠PD-1；
e)在SEB全血测定法中增加IL-2分泌；
f)在单向混合淋巴细胞反应测定法中增加IFN-γ分泌；
g)在流式细胞术竞争测定法中于10μg/mL的浓度抑制PD-1与PD-L1的相互作用达至少60％；
h)于10μg/mL的浓度阻断PD-L1及PD-L2至PD-1的结合达至少90％，如由生物薄膜干涉测量法分析测定的；及
i)体内抑制肿瘤生长。
此类抗体的实例包括(但不限于)12819抗体(具有特性a-i)；12748、12892、及12777抗体(至少具有特性a、b、及e-h)；12865及12796抗体(至少具有特性a、b、e、f、及h)、及12760及13112抗体(至少具有特性a、b、e、及f)。在一些实施方案中，该抗PD-1抗体或抗原结合部分具有所有所述特性。在一些实施方案中，该抗PD-1抗体或抗原结合部分至少具有特性a、b、及e-h。在一些实施方案中，该抗PD-1抗体或抗原结合部分至少具有特性a、b、e、f、及h。在一些实施方案中，该抗PD-1抗体或抗原结合部分至少具有特性a、b、e、及f。
在一些实施方案中，如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分结合包括SEQID NO:388的以下残基的至少一种(例如至少一种、至少二者、至少三者、至少四者、或至少五者)的PD-1的表位：V44、V64、L128、P130、K131、A132、E136、及T145。在某些实施方案中，该抗体或抗原结合部分结合包括SEQ ID NO:388的残基V64、L128、P130、K131、及A132的PD-1的表位(诸如12819抗体，例如抗体12819.15384)。在某些实施方案中，该抗体或抗原结合部分结合包括SEQ ID NO:388的残基K131及E136的PD-1的表位(诸如12865抗体，例如抗体12865.15377)。在某些实施方案中，该抗体或抗原结合部分结合包括SEQ ID NO:388的残基V44及T145的PD-1的表位(诸如13112抗体，例如抗体13112.15380)。
在一些实施方案中，该组合疗法或组合物包含结合包含SEQ ID NO:388的氨基酸残基K131的PD-1的表位的抗PD-1抗体或其抗原结合部分(例如12819或12865抗体)。在一些实施方案中，该表位进一步包含氨基酸残基P130及A132，且可另外包含氨基酸残基V64及L128(例如12819抗体)。在一些实施方案中，该表位进一步包含氨基酸残基E136(例如12865抗体)。
在一些实施方案中，如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分结合包含SEQID NO:388的残基56-64、69-90、和/或122-140的PD-1的表位。在某些实施方案中，该抗体或抗原结合部分结合包含SEQ ID NO:388的残基69-90及122-140的PD-1的表位(诸如12819及12865抗体，例如抗体12819.15384及12865.15377)。在某些实施方案中，该抗体或抗原结合部分结合包含SEQ ID NO:388的残基56-64、69-90、及122-140的PD-1的表位(例如12819抗体)。在某些实施方案中，该抗体或抗原结合部分结合包含SEQ ID NO:388的残基69-90及122-140的PD-1的表位(例如12865抗体)。在一些实施方案中，该抗体或部分结合SEQ IDNO:388的残基69-75(或其片段，诸如一个、两个、三个、四个、五个、或六个残基的片段)(诸如12819及12865抗体，例如抗体12819.15384及12865.15377)。在一些实施方案中，该抗体或部分结合SEQ ID NO:388的残基136-140(或其片段，诸如一个、两个、三个、或四个残基的片段)(诸如12819及12865抗体，例如抗体12819.15384及12865.15377)。在一些实施方案中，该抗体或部分结合SEQ ID NO:388的残基69-75(或其片段)及残基136-140(或其片段)(诸如12819及12865抗体，例如抗体12819.15384及12865.15377)。亦设想到具有以上残基的任何组合的表位。
在一些实施方案中，如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分在PCT专利公开文本WO 2017/055547或PCT专利申请PCT/EP2017/079615(它们通过引用完整并入本文)中描述的抗PD-1抗体或抗原结合部分。
抗TIM-3抗体
在具体的实施方案中，本文中公开的抗TIM-3抗体自能够产生具有人类独特型的抗体的转基因大鼠产生的人类抗体。
本文中公开的抗TIM-3抗体可以5位数编号(例如“20131”)或以10位数编号(例如“15086.16837”)提及。具有相同首五位数的10位数编号衍生自相同的亲本抗体，如在抗体15086.15086、15086.16837、15086.17145、15086.17144的例子中。预期此类抗体(它们共有相同的六个CDR)会具有相同或实质上相同的目标结合特性。如基于本文中提供的蛋白质及DNA序列会明显的，15086.16837、15086.17145、及15086.17144变体相较于亲本15086抗体(“15086.15086”)在VH序列仅在位点6具有单一的氨基酸差异，即E而非Q，而VL氨基酸序列完全相同。以下者亦会是明显的：这些变体差异主要在于它们的抗体形式/亚类，即：
15086.15086：IgG1
15086.16837：IgG1 LALA
15086.17145：IgG2
15086.17144：IgG4
IgG2及IgG4亚类抗体的VH序列与IgG1 LALA变体者是相同的。对于抗体亚类的所有四种而言VL序列是相同的。
在一些实施方案中，该组合疗法或组合物包含抗TIM-3抗体或其抗原结合部分，其中该抗TIM-3抗体在本文中以抗体15086.17145、15086.15086、15086.16837、15086.17144、20131、20293、15105、15107、15109、15174、15175、15260、15284、15299、15353、15354、17244、17245、19324、19416、19568、20185、20300、20362、或20621提及的抗体或这些中任一种的变体，其中该变体可(例如)相对于所述抗体含有某些最小氨基酸改变(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、或10个氨基酸改变，其可以例如位于框架区而不丧失该抗体的抗原结合特异性。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体与以下者竞争或交叉竞争对于人类TIM-3的结合、或与以下者结合人类TIM-3的相同表位：抗体具有IgG1形式的15086.15086、具有IgG1LALA形式的抗体15086.16837、具有IgG2形式的抗体15086.17145、或具有IgG4形式的抗体15086.17144。在一些实施方案中，该抗体具有IgG1或IgG2形式。在某些实施方案中，该抗体具有IgG2形式。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体与以下者竞争或交叉竞争对于人类TIM-3的结合、或与以下者结合人类TIM-3的相同表位：抗体20131、20293、15105、15107、15109、15174、15175、15260、15284、15299、15353、15354、17244、17245、19324、19416、19568、20185、20300、20362、或20621。在一些实施方案中，该抗体具有IgG1或IgG2形式。在某些实施方案中，该抗体具有IgG2形式。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体与其重链(H)CDR1-3及轻链(L)CDR1-3分别包含以下者的抗体竞争或交叉竞争对于人类TIM-3的结合、或与其重链(H)CDR1-3及轻链(L)CDR1-3分别包含以下者的抗体结合人类TIM-3的相同表位：SEQ ID NO:8-13、18-23、28-33、38-43、48-53、58-63、68-73、78-83、88-93、98-103、108-113、118-123、128-133、138-143、148-153、158-163、168-173、178-183、188-193、198-203、208-213、或218-223。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体含有包含以下的H-CDR3氨基酸序列的H-CDR3：SEQ ID NO:10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、或220。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体含有分别包含以下的H-CDR1-3氨基酸序列的H-CDR1-3：SEQ ID NO:8-10、18-20、28-30、38-40、48-50、58-60、68-70、78-80、88-90、98-100、108-110、118-120、128-130、138-140、148-150、158-160、168-170、178-180、188-190、198-200、208-210、或218-220。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体具有于氨基酸序列方面与以下者至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的VH：SEQ ID NO:3、7、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、或216。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体具有包含以下者的VH：SEQ ID NO:3、7、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、或216。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体具有在序列方面与以下者至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的VH：SEQ ID NO:3、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、或216；及在序列方面与以下者至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的CH：SEQ ID NO:374。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体具有包含SEQ ID NO:3、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、或216之VH氨基酸序列及SEQID NO:374之CH氨基酸序列的HC。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体具有在序列方面与以下者至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的VH：SEQ ID NO:7、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、或216；及在序列方面与以下者至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的CH：SEQ ID NO:375、376、或377。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体具有包含SEQ ID NO:7、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、或216之VH氨基酸序列及SEQID NO:375、376、或377之CH氨基酸序列的HC。在某些实施方案中，该CH氨基酸序列系SEQ IDNO:377。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体含有包含以下的L-CDR3氨基酸序列的L-CDR3：SEQ ID NO:13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、153、163、173、183、193、203、213、或223。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体包含分别包含以下的L-CDR1-3氨基酸序列的L-CDR1-3：SEQ ID NO:11-13、21-23、31-33、41-43、51-53、61-63、71-73、81-83、91-93、101-103、111-113、121-123、131-133、141-143、151-153、161-163、171-173、181-183、191-193、201-203、211-213、或221-223。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体具有在序列方面与以下的VL氨基酸序列至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的VL：SEQID NO:4、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、或217。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体具有包含以下的VL氨基酸序列的VL：SEQ IDNO:4、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、或217。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体具有在序列方面与以下的VL氨基酸序列至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的VL：SEQID NO:4、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、或217；及在序列方面与以下者至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的CL：SEQ ID NO:378。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体具有包含SEQ ID NO:4、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、或217的VL氨基酸序列及SEQID NO:378的CL氨基酸序列的LC。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体包含任何以上重链序列及任何以上轻链序列。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体包含分别包含以下的H-CDR3及L-CDR3氨基酸序列的H-CDR3及L-CDR3：SEQ ID NO:10及13、20及23、30及33、40及43、50及53、60及63、70及73、80及83、90及93、100及103、110及113、120及123、130及133、140及143、150及153、160及163、170及173、180及183、190及193、200及203、210及213、或220及223。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体包含分别包含以下的H-CDR1-3及L-CDR1-3序列的H-CDR1-3及L-CDR1-3：SEQ ID NO:8-13、18-23、28-33、38-43、48-53、58-63、68-73、78-83、88-93、98-103、108-113、118-123、128-133、138-143、148-153、158-163、168-173、178-183、188-193、198-203、208-213、或218-223。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体具有在序列方面与以下的氨基酸序列至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的VH：SEQID NO:3、7、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、或216、及在序列方面与以下的氨基酸序列至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的VL：SEQ ID NO:4、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、或217。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体具有包含以下的氨基酸序列的VH：SEQ ID NO:3、7、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、或216、及包含以下的氨基酸序列的VL：SEQ ID NO:4、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、或217。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体具有包含SEQ ID NO:3、7、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、或216的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的HC；及包含SEQ ID NO:4、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、或217的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的LC。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体包含以下的H-CDR1-3及L-CDR1-3氨基酸序列：
a)分别为SEQ ID NO:8-13；
b)分别为SEQ ID NO:18-23；
c)分别为SEQ ID NO:28-33；
d)分别为SEQ ID NO:38-43；
e)分别为SEQ ID NO:48-53；
f)分别为SEQ ID NO:58-63；
g)分别为SEQ ID NO:68-73；
h)分别为SEQ ID NO:78-83；
i)分别为SEQ ID NO:88-93；
j)分别为SEQ ID NO:98-103；
k)分别为SEQ ID NO:108-113；
l)分别为SEQ ID NO:118-123；
m)分别为SEQ ID NO:128-133；
n)分别为SEQ ID NO:138-143；
o)分别为SEQ ID NO:148-153；
p)分别为SEQ ID NO:158-163；
q)分别为SEQ ID NO:168-173；
r)分别为SEQ ID NO:178-183；
s)分别为SEQ ID NO:188-193；
t)分别为SEQ ID NO:198-203；
u)分别为SEQ ID NO:208-213；或
v)分别为SEQ ID NO:218-223。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体包含具有以下的氨基酸序列的重链可变域及轻链可变域：
a)分别为SEQ ID NO:7及4；
b)分别为SEQ ID NO:3及4；
c)分别为SEQ ID NO:16及17；
d)分别为SEQ ID NO:26及27；
e)分别为SEQ ID NO:36及37；
f)分别为SEQ ID NO:46及47；
g)分别为SEQ ID NO:56及57；
h)分别为SEQ ID NO:66及67；
i)分别为SEQ ID NO:76及77；
j)分别为SEQ ID NO:86及87；
k)分别为SEQ ID NO:96及97；
l)分别为SEQ ID NO:106及107；
m)分别为SEQ ID NO:116及117；
n)分别为SEQ ID NO:126及127；
o)分别为SEQ ID NO:136及137；
p)分别为SEQ ID NO:146及147；
q)分别为SEQ ID NO:156及157；
r)分别为SEQ ID NO:166及167；
s)分别为SEQ ID NO:176及177；
t)分别为SEQ ID NO:186及187；
u)分别为SEQ ID NO:196及197；
v)分别为SEQ ID NO:206及207；或
w)分别为SEQ ID NO:216及217。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体包含：
a)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
b)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
c)包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
d)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
e)包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
f)包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
g)包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
h)包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
i)包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
j)包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
k)包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
l)包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
m)包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
n)包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
o)包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
p)包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
q)包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
r)包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
s)包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
t)包含SEQ ID NO:186的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:187的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
u)包含SEQ ID NO:196的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
v)包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:207的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；或
w)包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:8-10的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:3或7的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:3或7的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:3及374的氨基酸序列、或SEQ ID NO:7的氨基酸序列及SEQID NO:375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:11-13的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:4的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:4及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:8-13的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:3或7的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:4的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:3或15的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:3及374的氨基酸序列、或SEQ ID NO:7的氨基酸序列及SEQID NO:375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:4及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:18-20的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:16的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:16及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:21-23的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:17的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:17及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:18-23的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:16的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:17的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:17及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:28-30的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:26的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:31-33的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:27的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:27及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:28-33的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:26的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:27的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:27及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:38-40的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:36的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:36及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:41-43的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:37的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:37及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:38-43的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:36的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:37的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:37及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:48-50的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:46的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:46及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:51-53的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:47的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:47及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:48-53的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:46的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:47的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:47及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:58-60的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:56的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:56及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:61-63的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:57的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:57及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:58-63的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:56的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:57的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:57及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:68-70的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:66的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:66及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:71-73的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:67的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:67及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:68-73的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:66的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:67的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:67及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:78-80的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:76的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:76及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:81-83的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:77的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:77及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:78-83的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:76的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:77的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:77及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:88-90的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:86的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:86及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:91-93的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:87的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:87及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:88-93的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:86的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:87的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:87及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:98-100的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:96的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:96及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:101-103的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:97的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:97及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:98-103的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:96的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:97的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:97及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:108-110的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:106的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:106及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:111-113的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:107的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:107及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:108-113的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:106的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:107的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:107及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:118-120的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:116的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:116及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:121-123的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:117的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:117及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:118-123的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:116的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:117的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:117及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:128-130的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:126的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:126及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:131-133的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:127的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:127及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:128-133的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:126的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:127的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:127及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:138-140的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:136的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:136及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:141-143的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:137的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:137及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:138-143的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:136的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:137的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:137及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:148-150的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:146的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:146及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:151-153的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:147的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:147及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:148-53的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:146的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:147的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:147及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:158-160的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:156的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:156及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:161-163的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:157的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:157及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:158-163的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:156的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:157的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:157及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:168-170的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:166的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:166及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:171-173的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:167的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:167及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:168-173的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:166的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:167的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:167及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:178-80的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:176的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:176及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:181-183的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:177的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:177及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:178-183的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:176的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:177的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:177及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:188-190的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:186的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:186的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:186及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:191-193的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:187的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:187的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:187及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:188-193的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:186的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:187的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:186的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:187的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:186的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:187及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:198-200的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:196的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:196的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:196及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:201-203的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:197的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:197及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:198-203的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:196的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:197的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:196的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:196的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:197及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:208-210的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:206的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:206及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:211-213的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:207的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:207的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:207及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:208-213的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:206的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:207的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:207的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:207及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:218-220的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:216的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:216及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:221-223的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:217的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:217及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:218-223的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:216的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:217的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:217及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，本文中描述的任何抗TIM-3抗体或抗原结合部分可抑制配体(诸如半乳凝素-9、CEACAM1、HMGB-1、及磷脂酰丝氨酸)至TIM-3的结合。
在一些实施方案中，本文中描述的任何抗TIM-3抗体或抗原结合部分可增加NK细胞的活性。在一些实施方案中，此活性可介导ADCC。
在一些实施方案中，如本文中描述的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分的施用可活化树突细胞，引起它们的成熟及从而引起它们刺激T细胞的能力。虽然无意受限于任何特定理论，相信本文中描述的抗TIM-3抗体起TIM-3树突细胞活化子的作用，由此它们对树突细胞的功效起作用而刺激T细胞。在与肿瘤相关的设置中，抗TIM-3抗体因此会引起肿瘤相关性树突细胞的成熟及活化，导致肿瘤特异性T细胞的活化。
在一些实施方案中，如本文中描述的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分的施用可直接活化T细胞。
在一些实施方案中，本文中描述的抗TIM-3抗体或抗原结合部分具有以下特性中至少一种：
a)以23nM或更低的KD结合人类TIM-3，如由表面等离振子共振测量的；
b)以22nM或更低的KD结合食蟹猴TIM-3，如由表面等离振子共振测量的；
c)以1.2nM或更低的EC50结合人类TIM-3，如由ELISA测量的；
d)以46nM或更低的EC50结合食蟹猴TIM-3，如由ELISA测量的；
e)在单向混合淋巴细胞反应测定法中增加IFN-γ分泌；
f)在双向混合淋巴细胞反应测定法中增加IFN-γ分泌；
g)在单向混合淋巴细胞反应测定法中增加TNF-α分泌；
h)增加来自树突细胞的TNF-α分泌；及
i)抑制TIM-3与磷脂酰丝氨酸的相互作用。
此类抗体的实例包括(但不限于)抗体15086.15086(至少具有特性a、c、d、e、g、及h)；抗体15086.17145(至少具有特性a、c、d、e、g、h、及i)、抗体15086.16837或15086.17144(至少具有特性a、c、及d)、抗体20293或20131(至少具有特性a、b、c、d、e、f、及h)、抗体20362(至少具有特性c、e、f、及h)、及抗体19324、19416、19568、20185、20300、或20621(至少具有特性c、d、e、f、及h)。在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体或抗原结合部分具有所有所述特性。在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体或抗原结合部分至少具有特性a、c、d、e、g、及h。在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体或抗原结合部分至少具有特性a、c、d、e、g、h、及i。在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体或抗原结合部分至少具有特性a、c、及d。在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体或抗原结合部分至少具有特性a、b、c、d、e、f、及h。在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体或抗原结合部分至少具有特性c、e、f、及h。在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体或抗原结合部分至少具有特性c、d、e、f、及h。
在一些实施方案中，如本文中描述的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分结合包括SEQID NO:389的以下残基的至少一种(例如至少二者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、或至少九者)的TIM-3的表位：P50、V60、F61、E62、G64、R69、I117、M118、及D120。在某些实施方案中，该抗体或抗原结合部分结合包括SEQ ID NO:389的以下残基的TIM-3的表位：P50、V60、F61、E62、G64、R69、I117、M118、及D120(诸如抗体15086.15086、15086.16837、15086.17145、或15086.17144)。在某些实施方案中，该抗体或抗原结合部分结合包括SEQ ID NO:389的以下残基的TIM-3的表位：F61、R69、及I117(诸如抗体20293)。在某些实施方案中，该抗体或抗原结合部分结合包括SEQ ID NO:389的以下残基的TIM-3的表位：P50、F61、E62、I117、M118、及D120(诸如抗体20131)。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体或其抗原结合部分结合包含SEQ ID NO:389的氨基酸残基F61及I117的TIM-3的表位(例如抗体15086.15086、15086.16837、15086.17145、15086.17144、20293、或20131)。在一些实施方案中，该表位进一步包含氨基酸残基R69(例如抗体15086.15086、15086.16837、15086.17145、15086.17144、或20293)。在一些实施方案中，该表位进一步包含P50、E62、M118、及D120(例如抗体15086.15086、15086.16837、15086.17145、15086.17144、或20131)且可另外包含氨基酸残基V60及G64(例如抗体15086.15086、15086.16837、15086.17145、或15086.17144)。
在一些实施方案中，如本文中描述的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分结合包括SEQID NO:236的以下残基之至少一种(例如至少一种、至少二者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、或至少九者)的TIM-3的表位：P50、V60、F61、E62、G64、R69、I117、M118、及D120。设想到具有以上残基的任何组合的表位。
在一些实施方案中，如本文中描述的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分结合包含SEQID NO:389的残基62-67和/或114-117的TIM-3的表位。在一些实施方案中，该抗体或部分结合SEQ ID NO:389的残基62-67(或其片段，诸如一个、二个、三个，四个、或五个残基的片段)(例如抗体15086.15086、15086.16837、15086.17145、15086.17144、及20293)。在一些实施方案中，该抗体或部分结合SEQ ID NO:389的残基114-117(或其片段，诸如一个、二个或三个残基的片段)(例如抗体20131)。亦设想到具有以上残基之任何组合的表位。
在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体或其抗原结合部分不与ABTIM3(来自PCT专利公开文本WO 2015/117002)和/或mAb15(来自PCT专利公开文本WO 2016/111947)竞争对于TIM-3的结合。在一些实施方案中，该抗TIM-3抗体或抗原结合部分不与ABTIM3和/或mAB15结合相同的表位；例如，该抗体或部分结合TIM-3上不被ABTIM3和/或mAb15结合的一或多个残基。
在一些实施方案中，如本文中描述的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分是在PCT专利公开文本WO 2017/178493(其通过引用完整并入本文)中描述的抗TIM-3抗体或抗原结合部分。
抗LAG-3抗体
在一些实施方案中，本文中公开的抗LAG-3抗体自能够产生具有人类独特型的抗体的转基因大鼠产生的人类抗体。在另一个实施方案中，抗体是包含鸡CDR序列及人类框架区的鸡衍生性嵌合抗体，其中框架区已经历人源化。
本文中描述的新颖抗LAG-3抗体的一个优点是它们能够提高T细胞的活性，如由IL-2生成增加测量的。虽然无意受限于任何特定理论，相信抗LAG-3抗体能够阻断LAG-3与其推定的配体(诸如MHCII及LSECtin)的相互作用。抗体可通过配体结合区域的阻断或通过LAG-3内化的诱发直接完成这点。本文中描述的抗LAG-3抗体的另一个潜在的优点是具有“LALA”突变(L234A/L235A)的抗体的低水平的次级效应功能，其阻碍对人类FcgR(Fc gamma受体)的显著抗体结合且因此耗尽效应T细胞。
在一些实施方案中，组合疗法或组合物包含抗LAG-3抗体或其抗原结合部分，其中LAG-3抗体是本文中以抗体15646、15532、15723、15595、15431、15572或15011提及的抗体或这些中任一种的变体，其中该变体可(例如)相对于所述抗体含有某些最小氨基酸改变(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、或10个氨基酸改变，其可例如位于框架区而不丧失该抗体的抗原结合特异性。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体(或其抗原结合部分)与以下者竞争或交叉竞争对人类LAG-3的结合、或与以下者结合人类LAG-3的相同表位：抗体15646、15532、15723、15595、15431、15572或15011。在一些实施方案中，该抗体具有IgG1或IgG2形式。在某些实施方案中，该抗体具有IgG2形式。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体与其重链(H)CDR1-3及轻链(L)CDR1-3分别包含以下者的抗体竞争或交叉竞争对人类LAG-3的结合、或与其重链(H)CDR1-3及轻链(L)CDR1-3分别包含以下者的抗体结合人类LAG-3的相同表位：SEQ ID NO:308-313、318-323、328-333、338-343、348-353、358-363、或368-373。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体含有包含以下的H-CDR3氨基酸序列的H-CDR3：SEQ ID NO:310、320、330、340、350、360、或370。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体含有分别包含以下的H-CDR1-3氨基酸序列的H-CDR1-3：SEQ ID NO:308-310、318-320、328-330、338-340、348-350、358-360、或368-370。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体具有在氨基酸序列方面与以下者至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的VH：SEQ ID NO:306、316、326、336、346、356、或366。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体具有包含以下者的VH：SEQ ID NO:306、316、326、336、346、356、或366。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体具有在序列方面与以下者至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的VH：SEQ ID NO:306、316、326、336、346、356、或366；及在序列方面与以下者至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的CH：SEQ ID NO:375。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体具有包含SEQ ID NO:306、316、326、336、346、356、或366的VH氨基酸序列及SEQ ID NO:375的CH氨基酸序列的HC。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体含有包含以下的L-CDR3氨基酸序列的L-CDR3：SEQ ID NO:313、323、333、343、353、363、或373。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体包含分别包含以下的L-CDR1-3氨基酸序列的L-CDR1-3：SEQ ID NO:311-313、321-323、331-333、341-343、351-353、361-363、或371-373。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体具有在序列方面与以下的VL氨基酸序列至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的VL：SEQID NO:307、317、327、337、347、357、或367。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体具有包含以下的VL氨基酸序列的VL：SEQ IDNO:307、317、327、337、347、357、或367。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体具有在序列方面与以下的VL氨基酸序列至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的VL：SEQID NO:307、317、327、337、347、或357；及在序列方面与以下者至少90％(例如至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％)一致的CL：SEQ ID NO:378。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体具有包含SEQ ID NO:307、317、327、337、347、或357的VL氨基酸序列及SEQ ID NO:378的CL氨基酸序列的LC。在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体具有包含SEQ ID NO:367的VL氨基酸序列及SEQ ID NO:379的CL氨基酸序列的LC。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体包含任何以上重链序列及任何以上轻链序列。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体包含分别包含以下的H-CDR3及L-CDR3氨基酸序列的H-CDR3及L-CDR3：SEQ ID NO:310及313、320及323、330及333、340及343、350及353、360及363、或370及373。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体包含分别包含以下的H-CDR1-3及L-CDR1-3序列的H-CDR1-3及L-CDR1-3：SEQ ID NO:308-313、318-323、328-333、338-343、348-353、358-363、或368-373。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体具有在序列方面与以下的氨基酸序列至少90％(例如至少92％、至少95％、至少98％、或至少99％)一致的VH：SEQ ID NO:306、316、326、336、346、356、或366、及在序列方面与以下的氨基酸序列至少90％(例如至少92％、至少95％、至少98％、或至少99％)一致的VL：SEQ ID NO:307、317、327、337、347、357、或367。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体具有包含以下的氨基酸序列的VH：SEQ ID NO:306、316、326、336、346、356、或366、及包含以下的氨基酸序列的VL：SEQ ID NO:307、317、327、337、347、357、或367。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体具有包含SEQ ID NO:306、316、326、336、346、356、或366的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC；及包含SEQ ID NO:307、317、327、337、347、或357的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体具有包含SEQ ID NO:306、316、326、336、346、356、或366的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC；及包含SEQ ID NO:367的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体包含以下的H-CDR1-3及L-CDR1-3氨基酸序列：
a)分别为SEQ ID NO:308-313；
b)分别为SEQ ID NO:318-323；
c)分别为SEQ ID NO:328-333；
d)分别为SEQ ID NO:338-343；
e)分别为SEQ ID NO:348-353；
f)分别为SEQ ID NO:358-363；或
g)分别为SEQ ID NO:368-373。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体包含具有以下的氨基酸序列的重链可变域及轻链可变域：
a)分别为SEQ ID NO:306及307；
b)分别为SEQ ID NO:316及317；
c)分别为SEQ ID NO:326及327；
d)分别为SEQ ID NO:336及337；
e)分别为SEQ ID NO:346及347；
f)分别为SEQ ID NO:356及357；或
g)分别为SEQ ID NO:366及367。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体包含：
a)包含SEQ ID NO:306的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:307的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
b)包含SEQ ID NO:316的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:317的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
c)包含SEQ ID NO:326的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:327的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
d)包含SEQ ID NO:336的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:337的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
e)包含SEQ ID NO:346的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:347的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
f)包含SEQ ID NO:356的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:357的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；或
g)包含SEQ ID NO:366的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:367的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:308-310的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:306的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:306的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:306及375的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:311-313的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:307的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:307的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:307及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:308-313的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:306的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:307的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:306的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:307的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:306及375的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:307及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:318-320的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:316的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:316的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:316及375的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:321-323的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:317的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:317的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:317及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:318-323的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:316的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:317的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:316的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:317的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:316及375的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:317及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:328-330的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:326的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:326的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:326及375的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:331-333的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:327的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:327的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:327及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:328-333的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:326的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:327的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:326的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:327的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:326及375的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:327及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:338-340的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:336的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:336的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:336及375的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:341-343的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:337的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:337的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:337及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:338-343的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:336的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:337的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:336的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:337的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:336及375的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:337及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:348-350的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:346的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:346的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:346及375的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:351-353的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:347的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:347的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:347及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:348-353的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:346的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:347的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:346的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:347的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:346及375的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:347及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:358-360的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:356的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:356的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:356及375的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:361-363的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:357的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:357的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:357及378的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:358-363的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:356的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:357的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:356的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:357的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:356及375的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:357及378的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，该抗LAG-3抗体选自下组：
a)其H-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:368-370的氨基酸序列的抗体；
b)其VH在序列方面与SEQ ID NO:366的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
c)其VH包含SEQ ID NO:366的氨基酸序列的抗体；
d)其HC包含SEQ ID NO:366及375的氨基酸序列的抗体；
e)其L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:371-373的氨基酸序列的抗体；
f)其VL在序列方面与SEQ ID NO:367的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
g)其VL包含SEQ ID NO:367的氨基酸序列的抗体；
h)其LC包含SEQ ID NO:367及379的氨基酸序列的抗体；
i)其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:368-373的氨基酸序列的抗体；
j)其VH在序列方面与SEQ ID NO:366的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列方面与SEQ ID NO:367的氨基酸序列至少90％一致的抗体；
k)其VH包含SEQ ID NO:366的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:367的氨基酸序列的抗体；及
l)其HC包含SEQ ID NO:366及375的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:367及379的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方案中，本文中描述的任何抗LAG-3抗体或抗原结合部分可以例如以下的EC50结合人类LAG-3：0.2nM或更低、0.15nM或更低、0.1nM或更低、0.09nM或更低、0.08nM或更低、0.07nM或更低、0.06nM或更低、0.05nM或更低、或0.04nM或更低。在一些实施方案中，本文中描述的任何抗LAG-3抗体或抗原结合部分可以(例如)以下者的EC50结合食蟹猴LAG-3：0.4nM或更低、0.3nM或更低、0.2nM或更低、0.1nM或更低、0.09nM或更低、0.08nM或更低、0.07nM或更低、0.06nM或更低、0.05nM或更低、0.04nM或更低、或0.03nM或更低。在具体的实施方案中，本文中描述的任何抗LAG-3抗体或抗原结合部分可以以(例如)0.1nM或更低的EC50结合人类LAG-3及以(例如)0.3nM或更低的EC50结合食蟹猴LAG-3。
在一些实施方案中，本文中描述的任何抗LAG-3抗体或抗原结合部分可以以例如0.1nM或更低的EC50结合人类LAG-3。在一些实施方案中，本文中描述的任何抗LAG-3抗体或抗原结合部分可以以(例如)0.3nM或更低的EC50结合食蟹猴LAG-3。在具体的实施方案中，本文中描述的任何抗LAG-3抗体或抗原结合部分可以(例如)0.1nM或更低的EC50结合人类LAG-3及以(例如)0.3nM或更低的EC50结合食蟹猴LAG-3。
在一些实施方案中，本文中描述的任何抗LAG-3抗体或抗原结合部分可抑制配体(诸如II型MHC(MHCII)或LSECtin)至LAG-3的结合。例如，于20μg/mL、该抗LAG-3抗体或抗原结合部分相较于在阴性对照抗体的存在下的结合可降低LAG-3至MHCII的结合达至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％。在一个实施方案中，该抗LAG-3抗体或抗原结合蛋白质相较于阴性对照组可降低LAG-3至MHCII的结合达大于85％。在一个实施方案中，该抗LAG-3抗体或抗原结合蛋白质相较于阴性对照组可降低LAG-3至MHCII的结合达约25％及95％，30％及90％、或35％及85％之间。
在一些实施方案中，本文中描述的任何抗LAG-3抗体或抗原结合部分可阻断LAG-3及II型MHC(例如在Jurkat细胞上表达的人类LAG-3及在Raji细胞上表达的II类人类MHC)间的结合(例如，于0.1μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、30μg/mL、40μg/mL、或50μg/mL的浓度)。
在一些实施方案中，本文中描述的任何抗LAG-3抗体或抗原结合部分可以以下的KD结合人类LAG-3：5.0x 10-8或更低、4.0x 10-8或更低、3.0x 10-8或更低、2.0x 10-8或更低、1.0x 10-8或更低、9.0x 10-9或更低、8.0x 10-9或更低、7.0x 10-9或更低、6.0x 10-9或更低、5.0x 10-9或更低、4.0x 10-9或更低、3.0x 10-9或更低、2.0x 10-9或更低、或1.0x 10-9或更低，如由表面等离振子共振测量的。
在一些实施方案中，本文中描述的任何抗LAG-3抗体或抗原结合部分可以以下的KD结合食蟹猴LAG-3：1.5x 10-7或更低、1.0x 10-7或更低、9.0x 10-8或更低、8.0x 10-8或更低、7.0x 10-8或更低、6.0x 10-8或更低、5.0x 10-8或更低、4.0x 10-8或更低、3.0x 10-8或更低、2.0x 10-8或更低、或1.0x 10-8或更低，如由表面等离振子共振测量的。
在一些实施方案中，本文中描述的任何抗LAG-3抗体或抗原结合部分可以以下的KD结合小鼠LAG-3：5.0x 10-8或更低、4.5x 10-8或更低、4.0x 10-8或更低、3.5x 10-8或更低、或3.0x 10-8或更低，如由表面等离振子共振测量的。
在一些实施方案中，本文中描述的任何抗LAG-3抗体或抗原结合部分可刺激(例如)来自经SEB刺激的PBMC的IL-2生成。
在一些实施方案中，本文中描述的任何抗LAG-3抗体或抗原结合部分可降低LAG-3的细胞和/或可溶水平，例如在人类T细胞系(诸如过表达LAG-3的人类T细胞系)中。
在一些实施方案中，本文中描述的任何抗LAG-3抗体或抗原结合部分可在体内诱发肿瘤生长消退和/或延缓肿瘤生长。
在一些实施方案中，本文中描述的任何抗LAG-3抗体或抗原结合部分可与抗体25F7-Lag3.5结合人类LAG-3的不同的表位。
在一些实施方案中，本文中描述的任何抗LAG-3抗体或抗原结合部分可活化T细胞，引起抗肿瘤活性的提高。
在一些实施方案中，本文中描述的该抗LAG-3抗体或抗原结合部分具有以下特性中至少一种：
a)于20μg/mL的浓度，相较于阴性对照抗体降低人类LAG-3至在A375细胞上的II类人类MHC的结合达大于85％，如由流式细胞术竞争测定法测定的；
b)于20μg/mL的浓度，相较于阴性对照抗体降低人类LAG-3至在A375细胞上的II类人类MHC的结合35％及85％之间，如由流式细胞术竞争测定法测定的；
c)阻断Jurkat细胞上表达的人类LAG-3及Raji细胞上表达的II类人类MHC之间的结合；
d)以0.1nM或更低的EC50结合人类LAG-3，如由流式细胞术测量的；
e)以0.3nM或更低的EC50结合食蟹猴LAG-3，如由流式细胞术测量的；
f)以3.0x 10-8或更低的KD结合人类LAG-3，如由表面等离振子共振测量的；
g)以1.5x 10-7或更低的KD结合食蟹猴LAG-3，如由表面等离振子共振测量的；
h)以3.5x 10-8或更低的KD结合小鼠LAG-3，如由表面等离振子共振测量的；
i)刺激经葡萄球菌肠毒素B(SEB)处理的人类外周血单个核细胞(PBMC)中的IL-2生成；
j)在人类T细胞中降低LAG-3的细胞水平；
k)在人类T细胞的培养物中降低LAG-3的可溶水平；
l)在体内诱发肿瘤生长消退；
m)在体内延缓肿瘤生长；及
n)不与抗体25F7-Lag3.5结合人类LAG-3的相同表位。
此类抗体的实例包括(但不限于)抗体15646(至少具有特性b、c、d、e、i、及n)、抗体15532(至少具有特性a、c、d、e、f、g、i、j、k、m、及n)、抗体15723(至少具有特性b、c、d、e、i、及n)、抗体15595(至少具有特性a、c、d、e、i、及n)、抗体15431(至少具有特性a、c、d、e、f、g、i、及n)、抗体15572(至少具有特性b、c、d、e、f、g、i、及n)、及抗体15011(至少具有特性a、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、及n)。在一些实施方案中，本发明的抗TIM-3抗体或抗原结合部分具有所述特性的至少13者、12者、11者、10者、9者、8者、7者、6者、5者、4者、3者、2者、或1者。在一些实施方案中，本发明的抗TIM-3抗体或抗原结合部分至少具有特性b、c、d、e、i、及n；至少特性a、c、d、e、f、g、i、j、k、m、及n；至少特性a、c、d、e、i、及n；至少特性a、c、d、e、f、g、i、及n；至少特性b、c、d、e、f、g、i、及n；或至少特性a、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、及n。
在一些实施方案中，本发明的抗LAG-3抗体或抗原结合部分与抗体15011、15572、和/或15431竞争对人类LAG-3的结合。
在一些实施方案中，本发明的抗LAG-3抗体或抗原结合部分结合具有以下者的人类LAG-3的表位：
a)SEQ ID NO:68的氨基酸残基H85、P86、A87、P89、S91、W92、及G93；
b)SEQ ID NO:68的氨基酸残基A40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、G93、P94、P96、R98、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148、及R163；
c)SEQ ID NO:68的氨基酸残基A40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、P96、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148、及R163；或
d)SEQ ID NO:68的氨基酸残基G107、L109、R110、及S111。
在一些实施方案中，本发明的抗LAG-3抗体或抗原结合部分结合具有SEQ ID NO:68的氨基酸残基98-105的表位。此类抗体的实例包括(但不限于)抗体15532、15431、15572、及15011。
在一些实施方案中，本发明的抗LAG-3抗体或抗原结合部分结合具有以下者的表位：
a)SEQ ID NO:68的氨基酸残基78-105及123-131；
b)SEQ ID NO:68的氨基酸残基23-30、40-66、88-105、123-137、及148-152；或
c)SEQ ID NO:68的氨基酸残基23-30、40-66、98-105、118-137、及148-161
在一些实施方案中，如本文中描述的抗LAG-3抗体或其抗原结合部分系PCT专利申请PCT/EP2017/076188(其通过引用完整并入本文)中描述的抗LAG-3抗体或抗原结合部分。
本文中描述的抗体的类型可以另一个类型或亚类改变或转换。在一个方面，编码VL或VH的核酸分子使用本领域中公知的方法分离以使得其不包括编码CL或CH的核酸序列。编码VL或VH的核酸分子接着分别被可操作地连接至来自不同类型的免疫球蛋白分子的编码CL或CH的核酸序列。这可以使用包含CL或CH链的载体或核酸分子达成，如以上描述的。例如，可将原来为IgM的抗体的类型转换成IgG。此外，可使用类型转换以将一种IgG亚类转变成另一种，例如从IgG1转变成IgG2。κ轻链恒定区可被改变(例如)成λ轻链恒定区。用于产生具有期望的Ig同种型的如本文中描述的抗体的优选方法包含以下步骤：分离编码抗体的重链的核酸分子及编码抗体的轻链的核酸分子，获得该重链可变域，连接该重链的可变域与期望同种型的重链恒定区、于细胞中表达该轻链及该经连接重链，并且收集具有期望同种型的抗体。
本文中描述的抗体可以是IgG、IgM、IgE、IgA、或IgD分子，但典型地是IgG同种型，例如是IgG亚类IgG1、IgG2a或IgG2b、IgG3或IgG4。在一个实施方案中，该抗体是IgG1。在另一个实施方案中，该抗体是IgG2。
在一个实施方案中，该抗体可包含至少一个于Fc区的突变。许多不同的Fc突变是已知的，其中这些突变提供改变的效应功能。例如，于许多例子中(例如于配体/受体相互作用是非期望的情况下或于抗体-药物缀合物的例子中)，降低或排除效应功能会是期望的。
在一个实施方案中，该抗体包含至少一个降低效应功能的于Fc区的突变。对于突变以降低效应功能方面可以有利的Fc区氨基酸位置包括位置228、233、234及235中的一或多者，其中氨基酸位置根据编号方案编号。
在一些实施方案中，位于位置234及235的氨基酸残基之一或二者可被突变，例如自Leu突变成Ala(L234A/L235A)。这些突变降低IgG1抗体的Fc区的效应功能。此外/或者，位于位置228的氨基酸残基可被突变，例如突变成Pro。在一些实施方案中，位于位置233的氨基酸残基可被突变(例如)成Pro，位于位置234的氨基酸残基可被突变(例如)成Val，和/或位于位置235的氨基酸残基可被突变(例如)成Ala。氨基酸位置根据编号方案编号。
在一些实施方案中，于抗体是IgG4亚类的情况下，其可包含突变S228P，即于位置228具有脯氨酸，其中该氨基酸位置根据Eu编号方案编号。已知此突变会降低非期望的Fab臂交换(Angal等人，Mol Immunol.30:105-8(1993))。
在某些实施方案中，如本文中描述的抗体或其抗原结合部分可为由该抗体或抗体部分与一或多个其他蛋白质或肽的共价或非共价性缔合形成的更大的免疫粘着分子的部分。此类免疫粘着分子的实例包括使用链霉抗生物素蛋白核心区域以制作四聚性scFv分子(Kipriyanov等人，Human Antibodies and Hybridomas6:93-101(1995))及使用半胱氨酸残基、标记肽及C端聚组氨酸标签以制作二价及生物素化scFv分子(Kipriyanov等人，Mol.Immunol.31:1047-1058(1994))。其他实例包括来自抗体的一或多个CDR被共价或非共价性地并入至分子中以使其成为特异性结合所关注的抗原的免疫粘着素(immunoadhesin)的情况。于此类实施方案中，CDR可作为更大的多肽链的部分被并入，可被共价性地连接至另一个多肽链，或可被非共价性地并入。
在另一个实施方案中，可制作包含连接至另一多肽的本文中描述的抗体的全部或部分的融合抗体或免疫粘着素。在某些实施方案中，仅该抗体的可变域被连接至该多肽。在某些实施方案中，抗体的VH域被连接至第一多肽，而抗体的VL域被连接至第二多肽，该第二多肽以使得该VH及VL域可彼此相互作用以形成抗原结合位置的方式与该第一多肽连接。于另一个优选的实施方案中，该VH域藉由接头与VL域分开以使得该VH及VL域可彼此相互作用(例如单链抗体)。VH-接头-VL抗体接着连接至所关注的多肽。此外，可创造融合抗体，其中二个(或更多个)单链抗体彼此连接。若想要在单一的多肽链上创造二价或多价抗体或若想要创造双特异性抗体，则这是有用的。
为了创造单链抗体(scFv)，VH-及VL-编码性DNA片段可操作地连接至编码柔性接头(例如编码氨基酸序列(Gly4-Ser)3(SEQ ID NO:396))的另一个片段以使得VH及VL序列可以以连续的单链蛋白质形式表达，其中VL及VH域系藉由柔性接头连接。参见(例如)Bird等人，Science242:423-426(1988)；Huston等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883(1988)；及McCafferty等人，Nature 348:552-554(1990)。该单链抗体可以是单价，若仅使用单一的VH及VL；二价，若使用二个VH及VL；或多价，若使用超过二个VH及VL。例如，可产生特异性结合人类PD-1、TIM-3、或LAG-3及至另一分子的双特异性或多价抗体。在一些实施方案中，该双特异性或多价抗体可结合PD-1及TIM-3、PD-1及LAG-3、TIM-3及LAG-3、或PD-1、TIM-3、及LAG-3。
在其他实施方案中，其他经修饰的抗体可使用抗体编码性核酸分子制备。例如，卡帕体(kappa body)(Ill等人，Protein Eng.10:949-57(1997))、“迷你体(minibody)”(Martin等人，EMBO J.13:5303-9(1994))、“双体”(Holliger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448(1993))、或“Janusin”(Traunecker等人，EMBOJ.10:3655-3659(1991)及Traunecker等人，Int.J.Cancer(Suppl.)7:51-52(1992))可使用标准分子生物技术按照说明书的教导制备。
如本文中描述的抗体或抗原结合部分可被衍生化或连接至另一个分子(例如另一个肽或蛋白质)。一般而言，抗体或其部分被衍生化以使得抗原结合不被该衍生化或标记负面地影响。因此，可以在本发明的组合疗法及组合物使用的抗体及抗体部分意图包括本文中描述的抗体的完整形式及经修饰形式两者。例如，如本文中描述的抗体或抗体部分可被功能性地连接(藉由化学偶合、基因融合、非共价性连接或其他者)至一或多种其他分子实体，诸如另一种抗体(例如双特异性抗体或双体)、检测剂、医药剂、和/或可介导该抗体或抗体部分与另一分子连接的蛋白质或肽(诸如链霉抗生物素蛋白核心区域或聚组氨酸标签)。
一种类型的经衍生化抗体藉由交联两种或多种抗体(相同类型或不同类型的，例如以创造双特异性抗体)而生成。适合的交联接头包括异双功能性的接头(它们具有藉由适当的间隔子(例如m-马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯)分开的两个不同的反应基)或同双功能性的接头(例如辛二酸二琥珀酰亚胺基酯)。此类接头可(例如)自PierceChemical Company,Rockford,Il获得。
抗体亦可使用化学基(诸如聚乙二醇(PEG)、甲基或乙基、或碳水化合物基)衍生化。这些基团可用于改善抗体的生物特征，例如以增加血清半衰期。
如本文中描述的抗体亦可经标记。用于本文中，术语“标记”或“经标记”指于抗体中的另一分子的并入。在一个实施方案中，该标记是可检测的标记，例如经放射性标记的氨基酸的并入或至可藉由经标记抗生物素蛋白(例如含有可藉由藉由光学或比色方法检测的荧光标记或酶促活性的链霉抗生物素蛋白)检测的生物素基部分的多肽的附接。在另一个实施方案中，该标记或标志可以是治疗性的，例如药物缀合物或毒素。标记多肽及糖蛋白的种种方法是本领域中已知的及可使用它们。用于多肽的标记的实例包括(但不限于)以下者：放射性同位素或放射性核素(例如3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)、荧光标记(例如FITC、罗丹明、镧系元素磷光体)、酶标记(例如辣根过氧化酶、β-半乳糖苷酶、萤光素酶、碱性磷酸酶)、化学发光标记、生物素基基团、被二级报导子识别的预决定的多肽表位(例如亮氨酸拉链对序列、二级抗体的结合位置、金属结合域、表位标签)、磁性剂，诸如钆螯合物、毒素，诸如百日咳毒素、紫杉醇、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙啶、依米丁、丝裂霉素、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(tenoposide)、长春新碱、长春花碱、秋水仙碱、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素、二羟炭疽菌素二酮、米托蒽醌(mitoxantrone)、光辉霉素(mithramycin)、放线菌素D、1-去氢睾固酮、糖皮质素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔、及嘌呤霉素及它们的类似物或同源物。在一些实施方案中，标记通过各种长度的间隔臂附接以降低潜在的立体阻碍。
在某些实施方案中，本文中描述的抗体可以中性形式(包括两性离子形式)存在或呈带正电或负电种类。在一些实施方案中，该抗体可与抗衡离子络合以形成药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”指包含一或多种抗体及一或多种抗衡离子的络合物，其中抗衡离子衍生自药学上可接受的无机及有机酸及碱。
组合疗法
本发明提供组合疗法(例如组合物)，其包含任何(例如任一种)本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分及任何(例如任一种)本文中描述的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，该组合疗法包含本文中描述的任何(例如任一种)抗PD-1抗体或其抗原结合部分及本文中描述的任何(例如任一种)抗LAG-3抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，该组合疗法包含本文中描述的任何(例如任一种)抗TIM-3抗体或其抗原结合部分及本文中描述的任何(例如任一种)抗LAG-3抗体或其抗原结合部分。在具体的实施方案中，该组合疗法包含本文中描述的任何(例如任一种)抗PD-1抗体或其抗原结合部分、本文中描述的任何(例如任一种)抗TIM-3抗体或其抗原结合部分、及本文中描述的任何(例如任一种)抗LAG-3抗体或其抗原结合部分。该组合疗法可采取(例如)用于使用所述抗体或抗原结合部分的治疗的方法或包含所述抗体或抗原结合部分的药物组合物的形式。
在某些实施方案中，本发明的组合疗法或组合物包含抗PD-1抗体12819及抗TIM-3抗体15086.17145。在某些实施方案中，本发明的组合疗法或组合物包含抗PD-1抗体12819及抗LAG-3抗体15532。在某些实施方案中，本发明的组合疗法或组合物包含抗PD-1抗体12819、抗TIM-3抗体15086.17145、及抗LAG-3抗体15532。
在某些实施方案中，本发明的组合疗法或组合物包含：
-分别包含SEQ ID NO:228-233的H-CDR1-3及L-CDR1-3氨基酸序列的抗PD-1抗体或其抗原结合部分；及分别包含SEQ ID NO:8-13的H-CDR1-3及L-CDR1-3氨基酸序列的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分；
-分别包含SEQ ID NO:226及227的VH及VL氨基酸序列的抗PD-1抗体或其抗原结合部分；及分别包含SEQ ID NO:7及4的VH及VL氨基酸序列的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分；或
-含有包含SEQ ID NO:226及375的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:227及379的氨基酸序列的LC的抗PD-1抗体；及含有包含SEQ ID NO:7及377的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:4及378的氨基酸序列的LC的抗TIM-3抗体。
在某些实施方案中，本发明的组合疗法或组合物包含：
-分别包含SEQ ID NO:228-233的H-CDR1-3及L-CDR1-3氨基酸序列的抗PD-1抗体或其抗原结合部分；及分别包含SEQ ID NO:318-323的H-CDR1-3及L-CDR1-3氨基酸序列的抗LAG-3抗体或其抗原结合部分；
-分别包含SEQ ID NO:226及227的VH及VL氨基酸序列的抗PD-1抗体或其抗原结合部分；及分别包含SEQ ID NO:316及317的VH及VL氨基酸序列的抗LAG-3抗体或其抗原结合部分；或
-含有包含SEQ ID NO:226及375的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:227及379的氨基酸序列的LC的抗PD-1抗体；及含有包含SEQ ID NO:316及375的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:317及378的氨基酸序列的LC的抗LAG-3抗体。
在某些实施方案中，本发明的组合疗法或组合物包含：
分别包含SEQ ID NO:8-13的H-CDR1-3及L-CDR1-3氨基酸序列的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分；及分别包含SEQ ID NO:318-323的H-CDR1-3及L-CDR1-3氨基酸序列的抗LAG-3抗体或其抗原结合部分；
-分别包含SEQ ID NO:7及4的VH及VL氨基酸序列的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分；及分别包含SEQ ID NO:316及317的VH及VL氨基酸序列的抗LAG-3抗体或其抗原结合部分；或
-含有包含SEQ ID NO:7及377的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:4及378的氨基酸序列的LC的抗TIM-3抗体；及含有包含SEQ ID NO:316及375的氨基酸序列的HC及包含SEQID NO:317及378的氨基酸序列的LC的抗LAG-3抗体。
在某些实施方案中，本发明的组合疗法或组合物包含：
-分别包含SEQ ID NO:228-233的H-CDR1-3及L-CDR1-3氨基酸序列的抗PD-1抗体或其抗原结合部分；分别包含SEQ ID NO:8-13的H-CDR1-3及L-CDR1-3氨基酸序列的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分；及分别包含SEQ ID NO:318-323的H-CDR1-3及L-CDR1-3氨基酸序列的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分；
-分别包含SEQ ID NO:226及227的VH及VL氨基酸序列的抗PD-1抗体或其抗原结合部分；分别包含SEQ ID NO:7及4的VH及VL氨基酸序列的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分；及分别包含SEQ ID NO:316及317的VH及VL氨基酸序列的抗LAG-3抗体或其抗原结合部分；或
-含有包含SEQ ID NO:226及375的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:227及379的氨基酸序列的LC的抗PD-1抗体；含有包含SEQ ID NO:7及377的氨基酸序列的HC及包含SEQID NO:4及378的氨基酸序列的LC的抗TIM-3抗体；及含有包含SEQ ID NO:316及375的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:317及378的氨基酸序列的LC的抗LAG-3抗体。
在一些实施方案中，该组合疗法或组合物中的任何或所有抗体可以是IgG，例如，IgG1或IgG2。
多特异性结合分子
在另外的方面，本发明提供具有以下的结合特异性(例如包含以下的抗原结合部分，诸如包含以下的六个CDR的抗原结合部分)的多特异性结合分子：
-如本文中描述的抗PD-1抗体及如本文中描述的抗TIM-3抗体；
-如本文中描述的抗PD-1抗体及如本文中描述的抗LAG-3抗体；或
-如本文中描述的抗TIM-3抗体及如本文中描述的抗LAG-3抗体。
在一些实施方案中，该抗PD-1抗体、抗TIM-3抗体、和/或抗LAG-3抗体系选自本文中描述的抗体。在某些实施方案中，该多特异性结合分子具有本文中描述的抗PD-1抗体、本文中描述的抗TIM-3抗体、及本文中描述的抗LAG-3抗体的结合特异性。多特异性结合分子于本领域中是已知的，且不同类型的多特异性结合分子的实例于本文其他部分给出。此类多特异性(例如双特异性或三特异性)结合分子被本发明的组合疗法涵盖。
在另外的方面，本发明提供使用靶向PD-1的双特异性结合分子、靶向TIM-3的双特异性结合分子、及靶向LAG-3的双特异性结合分子中的两种或更多种的组合疗法。靶向PD-1、TIM-3、或LAG-3的双特异性结合分子可具有靶向如本文中描述的抗原的抗体的结合特异性及靶向相同抗原的另一抗体(例如另一种如本文中描述的抗体)或靶向不同蛋白质(诸如另一种免疫检查点蛋白、癌症抗原、或其活性介导疾病状况(诸如癌症)的另一种细胞表面分子)的抗体的结合特异性。此类双特异性结合分子于本领域中是已知的，且不同类型的双特异性结合分子的实例于本文其他部分给出。
核酸分子及载体
亦描述了编码本文中描述的抗PD-1、抗TIM-3、和/或抗LAG-3抗体或其抗原结合部分的核酸分子及序列。在一些实施方案中，不同的核酸分子编码抗PD-1抗体或其抗原结合部分、抗TIM-3抗体或其抗原结合部分、或抗LAG-3抗体或其抗原结合部分的重链及轻链氨基酸序列。在其他实施方案中，相同的核酸分子编码该抗PD-1抗体或其抗原结合部分、抗TIM-3抗体或其抗原结合部分、或抗LAG-3抗体或其抗原结合部分的重链及轻链氨基酸序列。
当提及核苷酸序列时涵盖其互补物，除非另外具体指明。因此，当提及具有特殊序列的核酸时应被理解成涵盖其具有其互补序列的互补链。如于本文中提及，术语“多核苷酸”指长度至少10个碱基的核苷酸(核糖核苷酸或脱氧核苷酸或二种核苷酸之任一种的经修饰形的式)的聚合形式。此术语包括单链及双链形式。
在一些实施方案中，核苷酸序列与一或多个于本文中叙述的核苷酸序列，例如与编码选自下组的氨基酸序列的核苷酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％一致：SEQ ID NO:1、2、5、6、14、15、24、25、34、35、44、45、54、55、64、65、74、75、84、85、94、95、104、105、114、115、124、125、134、135、144、145、154、155、164、165、174、175、184、185、194、195、204、205、214、215、224、225、234、235、244、245、254、255、264、265、274、275、284、285、294、295、304、305、314、315、324、325、334、335、344、345、354、355、364、365或391。术语“百分比序列一致性”于核酸序列之前后文中指当针对最大对应比对时两个序列中为相同的残基。序列一致性比较的长度可横跨伸展至少约九个核苷酸，通常为至少约18个核苷酸，更常为至少约24个核苷酸，典型为至少约28个核苷酸，更典型为至少约32个核苷酸，及优选为至少约36、48或更多个核苷酸。存在有许多可用于测量核苷酸序列一致性的本领域中已知的不同演算法。例如，多核苷酸序列可使用FASTA、Gap或Bestfit比较，其是Wisconsin Package 10.0版，Genetics Computer Group(GCG)，麦迪逊，威斯康辛中的程序。FASTA(其包括例如程序FASTA2及FASTA3)提供询问及搜寻序列间最佳重叠的区域的比对及百分比序列一致性(参见(例如)Pearson,Methods Enzymol.183:63-98(1990)；Pearson,Methods Mol.Biol.132:185-219(2000)；Pearson,Methods Enzymol.266:227-258(1996)；及Pearson,J.Mol.Biol.276:71-84(1998)；其通过引用并入本文中)。除非另外具体指出，使用特殊程序或算法的默认参数。例如，核酸序列间的百分比序列一致性可使用FASTA以其默认参数(6的序列长度(word size)及用于评分矩阵NOPAM因数)确定或使用Gap以如GCG 6.1版中提供的其默认参数确定，其通过引用并入本文中。
在一些实施方案中，包含一或多个选自下组的核苷酸序列的核酸分子：SEQ IDNO:1、2、5、6、14、15、24、25、34、35、44、45、54、55、64、65、74、75、84、85、94、95、104、105、114、115、124、125、134、135、144、145、154、155、164、165、174、175、184、185、194、195、204、205、214、215、224、225、234、235、244、245、254、255、264、265、274、275、284、285、294、295、304、305、314、315、324、325、334、335、344、345、354、355、364、365或391。
在任何以上实施方案中，核酸分子可以是分离的。编码本文中描述的抗体或其抗原结合部分的重链和/或轻链的核酸分子可自生成此类抗体或部分的任何来源分离。在各个实施方案中，核酸分子自表达从以PD-1、TIM-3、或LAG-3抗原致免疫的动物分离的抗体的B细胞分离或自从此类B细胞生成的永生化细胞分离。分离编码抗体的核酸的方法于本领域中公知的。可分离mRNA并使用其以生成cDNA以用于抗体基因的聚合酶链式反应(PCR)或cDNA克隆。在某些实施方案中，如本文中描述的核酸分子可被合成而非分离。
在一些实施方案中，如本文中描述的核酸分子可包含编码来自本文中描述的抗体或抗原结合部分的VH域的核苷酸序列，其符合读码框地连接至编码来自任何来源的重链恒定区的核苷酸序列。类似地，如本文中描述的核酸分子可包含编码来自本文中描述的抗体或抗原结合部分的VL域的核苷酸序列，其符合读码框地连接至编码来自任何来源的轻链恒定区的核苷酸序列。
在另外的方面，编码重链可变域(VH)和/或轻链可变域(VL)的核酸分子可被“转变”成全长抗体基因。在一个实施方案中，编码VH或VL域的核酸分子藉由以下者转变成全长抗体基因：分别插入至已编码重链恒定(CH)或轻链恒定(CL)区的表达载体中以使得该VH区段可操作地连接至该载体内的CH区段，和/或该VL区段可操作地连接至该载体内的CL区段。在另一个实施方案中，编码VH和/或VL域的核酸分子藉由以下者转变成全长抗体基因：使用标准分子生物技术将编码VH和/或VL域的核酸分子连结(例如连接)至编码CH和/或CL区的核酸分子。编码全长重链和/或轻链的核酸分子可接着自核酸分子已被导入至其中的细胞表达并且可以分离抗体。
可使用核酸分子以重组表达大量抗体。亦可使用核酸分子以生成嵌合抗体、双特异性抗体、单链抗体、免疫粘着素、双体、经突变的抗体及抗体衍生物，如本文中描述的。
亦于本文中描述了适用于表达如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分、抗TIM-3抗体或其抗原结合部分、和/或抗LAG-3抗体或其抗原结合部分的链之一或二者的载体。用于本文中，术语“载体”指能够运送其已连接的另一个核酸的核酸分子。在一些实施方案中，该载体是质粒，即可以与另外的DNA区段连接的DNA的环状双链片段。在一些实施方案中，该载体是病毒载体，其中另外的DNA区段可以连接至其病毒基因组中。在一些实施方案中，载体能够于其被导入的宿主细胞中自主复制(例如具有细菌复制起点的细菌载体及附加体哺乳动物载体)。在其他实施方案中，载体(例如非附加体哺乳动物载体)可以于导入至宿主细胞中后随即被并入至宿主细胞的基因组中，及从而随着宿主基因组复制而复制。此外，某些载体能够指导与其可操作连接的基因的表达。此类载体在本文中以“重组表达载体”(或仅仅“表达载体”)提及。
在一些实施方案中，载体包含编码本文中描述的抗体或其抗原结合部分的重链、轻链、或重链及轻链二者的核酸分子。在一些实施方案中，载体包含编码融合蛋白质、经修饰的抗体、抗体片段、及其探针的核酸分子。
在一些实施方案中，抗PD-1、抗TIM-3、或抗LAG-3抗体或其抗原结合部分藉由以下者表达：将如以上描述地获得的编码部分或全长轻链及重链的DNA插入至表达载体中以使得基因被可操作地连接至必要的表达控制序列，诸如转录及翻译控制序列。表达载体包括质粒、反转录病毒、腺病毒、腺相关病毒(AAV)、植物病毒，诸如花椰菜花叶病毒、烟草花叶病毒、粘粒、YAC、EBV衍生性附加体等。可将抗体编码序列连接至载体中以使得该载体内的转录及翻译控制序列发挥它们调节抗体编码序列的转录及翻译的意图功能。可挑选表达载体及表达控制序列以与所使用的表达宿主细胞相容。可将抗体轻链编码序列及抗体重链编码序列插入至分开的载体中，且可将它们可操作地连接至相同或不同的表达控制序列(例如启动子)。在一个实施方案中，将两个编码序列插入至相同的表达载体中，并可将它们可操作地连接至相同的表达控制序列(例如共同的启动子)、连接至分开的完全相同的表达控制序列(例如启动子)、或连接至不同的表达控制序列(例如启动子)。可藉由标准方法(例如该抗体基因片段及载体上的互补性限制位的连接、或钝端连接，若不存在限制位的话)将抗体编码序列插入至表达载体中。
方便的载体是编码功能上完全人类CH或CL免疫球蛋白序列且具有经工程化改造以使得任何VH或VL序列可被轻易插入及表达(如以上描述地)的适当限制性位点的载体。于此类载体中的HC-及LC-编码基因可含有会藉由稳定化相关mRNA而造成抗体蛋白质总产率提高的内含子序列。内含子序列两侧为剪接供体及剪接受体位置，它们决定RNA剪接会于何处发生。内含子序列位置可位于抗体链的可变或恒定区、或当使用多个内含子时位于可变及恒定区两者。多腺苷酸化及转录终止可于位在编码区域下游的天然染色体位置发生。重组表达载体亦可编码促进抗体链自宿主细胞的分泌的信号肽。抗体链基因可被克隆入载体中以使得信号肽符合读框地连接至免疫球蛋白链的氨基端。信号肽可以是免疫球蛋白信号肽或异源信号肽(即来自非免疫球蛋白蛋白质的信号肽)。
除了抗体链基因外，重组表达载体可带有控制于宿主细胞中的抗体链基因表达的调节性序列。本领域技术人员会领会到表达载体设计(包括调节性序列选择)可取决于诸如要转化的宿主细胞的挑选、期望蛋白质的表达水平、等等的因素。优选的用于哺乳动物宿主细胞表达的调节性序列包括哺乳动物细胞中指导高水平的蛋白质表达的病毒元件，诸如衍生自反转录病毒LTR的启动子和/或增强子、衍生自细胞巨大病毒(CMV)的启动子和/或增强子(诸如CMV启动子/增强子)、衍生自猴病毒40(SV40)的启动子和/或增强子(诸如SV40启动子/增强子)、衍生自腺病毒的启动子和/或增强子(例如腺病毒主要晚期启动子(AdMLP))、多瘤及强哺乳动物启动子，诸如天然免疫球蛋白及肌动蛋白启动子。对于病毒调节元件的进一步描述及其序列，参见例如美国专利5,168,062、4,510,245及4,968,615。用于在植物中表达抗体的方法(包括启动子及载体以及植物转化的描述)于本领域中是已知的。参见(例如)美国专利6,517,529。用于在细菌细胞或真菌细胞(例如酵母菌细胞)中表达多肽的方法于本领域中也是公知的。
除了抗体链基因及调节性序列外，重组表达载体可带有另外的序列，诸如调节该载体于宿主细胞中的复制的序列(例如复制起点)及选择标志基因。选择标志基因促进载体已被导入的宿主细胞的挑选(参见例如，美国专利4,399,216、4,634,665及5,179,017)。例如，典型地，选择标志基因将对药物(诸如G418、潮霉素或甲氨蝶呤)的抗性赋予载体已被导入的宿主细胞。例如，选择标志基因包括二氢叶酸还原酶(DHFR)基因(用于以甲氨蝶呤挑选/扩增dhfr-宿主细胞)、neo基因(用于G418挑选)、及谷氨酸合成酶基因。
术语“表达控制序列”用于本文中指与它们连接的编码序列的表达及加工的实现而言为必须的多核苷酸序列。表达控制序列包括适当的转录起始、终止、启动子及增强子序列；高效的RNA加工信号，诸如剪接及多腺苷酸化信号；稳定化细胞质mRNA的序列；提高翻译效率的序列(即Kozak共通序列)；提高蛋白质稳定性的序列；及当期望时，提高蛋白质分泌的序列。此类控制序列的特性基于宿主生物体而改变；于原核生物中，此类控制序列一般包括启动子、核糖体结合位点、及转录终止序列；于真核生物中，一般，此类控制序列包括启动子及转录终止序列。术语“控制序列”意图(最少)包括其存在对于表达及加工而言为必须的所有组分，且亦可包括其存在有利的另外的组分，例如，前导序列及融合配偶体序列。
宿主细胞及抗体及抗体组合物生成的方法
亦描述了用于产生本发明的组合疗法(例如组合物)的方法。一个实施方案涉及用于生成如本文中描述的抗体的方法，其包含提供能够表达抗体的重组宿主细胞，于适用于抗体的表达的条件下培养所述宿主细胞，及分离所得的抗体。藉由于此类重组宿主细胞中的此类表达生成的抗体于本文中以“重组抗体”提及。亦描述了此类宿主细胞的后代细胞、及由其生成的抗体。
用于本文中，术语“重组宿主细胞”(或仅“宿主细胞”)指重组表达载体已被导入的细胞。宿主细胞可包含(例如)一或多个如本文中描述的载体。宿主细胞可包含(例如)编码如本文中描述的抗PD-1、抗TIM-3、和/或抗LAG-3抗体或其抗原结合部分的重链或其抗原结合部分的核苷酸序列、编码如本文中描述的抗PD-1、抗TIM-3、和/或抗LAG-3抗体或其抗原结合部分的轻链或其抗原结合部分的核苷酸序列、或二者。应了解“重组宿主细胞”及“宿主细胞”不仅指特别的目标细胞且亦指此类细胞的后代。因为某些修饰可由于突变或环境影响而于随后的世代发生，所以此类后代可不(事实上)与亲本细胞完全相同，但仍被包括于用于本文中的术语“宿主细胞”的范围内。
可将编码抗PD-1、抗TIM-3、和/或抗LAG-3抗体或其抗原结合部分的核酸分子及包含这些核酸分子的载体用于转染适合的哺乳动物、植物、细菌或酵母菌宿主细胞。转化可藉由任何已知的用于将多核苷酸导入宿主细胞中的方法。用于将异源多核苷酸导入至哺乳动物细胞中的方法于本领域中是公知的且包括葡聚糖介导的转染、磷酸钙沉淀、聚凝胺(polybrene)介导的转染、原生质体融合、电穿孔、多核苷酸在脂质粒中的包囊、及DNA至细胞核的直接微注射。此外，核酸分子可藉由病毒载体导入至哺乳动物细胞中。转化细胞的方法于本领域中是公知的。参见(例如)美国专利4,399,216、4,912,040、4,740,461、及4,959,455。转化植物细胞的方法于本领域中是公知的，包括(例如)土壤杆菌介导的转化、生物射弹转化、直接注射、电穿孔及病毒转化。转化细菌及酵母菌细胞的方法于本领域中亦是公知的。
可以作为用于表达的宿主获得的哺乳动物细胞是本领域中是公知的且包括许多可得自美国典型培养物保藏中心(ATCC)的永生化细胞系。这些特别包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、NS0细胞、SP2细胞、HEK-293T细胞、293Freestyle细胞(Invitrogen)、NIH-3T3细胞、HeLa细胞、幼仓鼠肾(BHK)细胞、非洲绿猴肾细胞(COS)、人类肝细胞癌细胞(例如HepG2)、A549细胞、及许多其他细胞系。特别优选的细胞系是藉由确定哪个细胞系具有高表达水平来挑选。其他可使用的细胞系是昆虫细胞系，诸如Sf9或Sf21细胞。当编码抗体基因的重组表达载体被导入至哺乳动物宿主细胞中时，抗体藉由以下者生成：培养宿主细胞一段足以允许抗体于宿主细胞中的表达或(更优选地)抗体至培养宿主细胞的培养基中的分泌的时间。抗体可使用标准蛋白质纯化方法自培养基回收。植物宿主细胞包括(例如)烟草属(Nicotiana)、拟南芥(Arabidopsis)、浮萍、玉米、小麦、马铃薯、等等。细菌宿主细胞包括大肠杆菌及链霉菌属物种。酵母菌宿主细胞包括粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomycespombe)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)及巴斯德毕赤酵母菌(Pichia pastoris)。
此外，如本文中描述的抗体或其抗原结合部分自生成细胞系的表达可使用许多已知的技术提高。例如，谷氨酰胺合成酶基因表达系统(GS系统)是常见的用于在某些条件下提高表达的方法。GS系统结合EP专利0 216 846、0 256055、0 323997及0 338 841全部或部分讨论。
很可能由不同的细胞系或于转基因动物中表达的抗体会具有彼此不同的糖基化模式。然而，所有由本文中提供的核酸分子编码或包含本文中提供的氨基酸序列的抗体皆为本发明的部分，无论抗体的糖基化状态为何，且更一般而言，无论翻译后修饰是否存在。
在一些实施方案中，本发明涉及用于生成包含抗PD-1抗体及抗TIM-3抗体的抗体组合物的方法，该方法包含：
-提供第一及第二宿主细胞，其中该第一宿主细胞能够表达如本文中描述的抗PD-1抗体且该第二宿主细胞能够表达如本文中描述的抗TIM-3抗体，
-于适用于抗PD-1抗体及抗TIM-3抗体的表达的条件下培养该第一及第二及宿主细胞，及
-分离所得的抗体。
在一些实施方案中，本发明涉及用于生成包含抗PD-1抗体及抗LAG-3抗体的抗体组合物的方法，该方法包含：
-提供第一及第二宿主细胞，其中该第一宿主细胞能够表达如本文中描述的抗PD-1抗体且该第二宿主细胞能够表达如本文中描述的抗LAG-3抗体，
-于适用于该抗PD-1抗体及该抗LAG-3抗体的表达的条件下培养该第一及第二宿主细胞，及
-分离所得的抗体。
在一些实施方案中，本发明涉及用于生成包含抗TIM-3抗体及抗LAG-3抗体的抗体组合物的方法，该方法包含：
-提供第一及第二宿主细胞，其中该第一宿主细胞能够表达如本文中描述的抗TIM-3抗体且该第二宿主细胞能够表达如本文中描述的抗LAG-3抗体，
-于适用于该抗TIM-3抗体及该抗LAG-3抗体的表达的条件下培养该第一及第二宿主细胞，及
-分离所得的抗体。
在一些实施方案中，本发明涉及用于生成包含抗PD-1抗体、抗TIM-3抗体、及抗LAG-3抗体的抗体组合物的方法，该方法包含以下者：
-提供第一、第二、及第三宿主细胞，其中该第一宿主细胞能够表达如本文中描述的抗PD-1抗体，该第二宿主细胞能够表达如本文中描述的抗TIM-3抗体，且该第三宿主细胞能够表达如本文中描述的抗LAG-3抗体，
-于适用于该抗PD-1抗体、该抗TIM-3抗体、及该抗LAG-3抗体的表达的条件下培养该第一、第二、及第三宿主细胞，及
-分离所得的抗体。
对于本发明的抗体组合物的生成，针对不同目标的抗体可分开地生成，即各抗体于分开的生物反应器中生成、或个别抗体可于单一的生物反应器中一起生成。若抗体组合物于超过一个生物反应器中生成，经纯化的抗体组合物可藉由将从来自各生物反应器的经个别纯化的上清液获得的抗体合并在一起来获得。各种用于多克隆抗体组合物于多个生物反应器(其中细胞系或抗体制剂于在下游加工的上游或之前的较晚时间点或于下游加工期间组合在一起)中的生成的方法于PCT公开文本WO 2009/129814中描述。
于在单一的生物反应器中生成个别抗体的例子中，这可以例如如于PCT公开文本WO 2004/061104或WO 2008/145133中描述地进行。WO2004/061104中描述的方法基于抗体编码序列至个别宿主细胞的基因组中的位点特异性并入，而WO 2008/145133的方法涉及于单一的生物反应器中使用随机并入以生成抗体的供选择的方法。
关于适用于生成本发明的抗体组合物的方法的进一步信息可于PCT公开文本WO2012/059857及WO 2013/164689中找到。
本发明亦提供生成以下者的多克隆细胞系：
-至少一种如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分及至少一种如本文中描述的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分；
-至少一种如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分及至少一种如本文中描述的抗LAG-3抗体或其抗原结合部分；
-至少一种如本文中描述的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分及至少一种如本文中描述的抗LAG-3抗体或其抗原结合部分；或
-至少一种如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分、至少一种如本文中描述的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分、及至少一种如本文中描述的抗LAG-3抗体或其抗原结合部分。
本发明亦提供用于生成以上多克隆细胞系的方法，其包含提供各包含编码由该多克隆细胞系生成的抗体或部分中至少一种的重链或其抗原结合部分的核苷酸序列及编码由该多克隆细胞系生成的抗体或部分中至少一种的轻链或其抗原结合部分的核苷酸序列的宿主细胞。
本发明亦提供包含以下者的宿主细胞：
-编码如本文中描述的抗PD-1抗体的重链或其抗原结合部分的核苷酸序列、编码如本文中描述的抗PD-1抗体的轻链或其抗原结合部分的核苷酸序列、或二者、及编码如本文中描述的抗TIM-3抗体的重链或其抗原结合部分的核苷酸序列、编码如本文中描述的抗TIM-3抗体的轻链或其抗原结合部分的核苷酸序列、或二者；
-编码如本文中描述的抗PD-1抗体的重链或其抗原结合部分的核苷酸序列、编码如本文中描述的抗PD-1抗体的轻链或其抗原结合部分的核苷酸序列、或二者；及编码如本文中描述的抗LAG-3抗体的重链或其抗原结合部分的核苷酸序列、编码如本文中描述的抗LAG-3抗体的轻链或其抗原结合部分的核苷酸序列、或二者；
-编码如本文中描述的抗TIM-3抗体的重链或其抗原结合部分的核苷酸序列、编码如本文中描述的抗TIM-3抗体的轻链或其抗原结合部分的核苷酸序列、或二者；及编码如本文中描述的抗LAG-3抗体的重链或其抗原结合部分的核苷酸序列、编码如本文中描述的抗LAG-3抗体的轻链或其抗原结合部分的核苷酸序列、或二者；或
-编码如本文中描述的抗PD-1抗体的重链或其抗原结合部分的核苷酸序列、编码如本文中描述的抗PD-1抗体的轻链或其抗原结合部分的核苷酸序列、或二者；编码如本文中描述的抗TIM-3抗体的重链或其抗原结合部分的核苷酸序列、编码如本文中描述的抗TIM-3抗体的轻链或其抗原结合部分的核苷酸序列、或二者；及编码如本文中描述的抗LAG-3抗体的重链或其抗原结合部分的核苷酸序列、编码如本文中描述的抗LAG-3抗体的轻链或其抗原结合部分的核苷酸序列、或二者。
药物组合物
本发明的另一个方面是药物组合物，其包含以下者作为活性成分(例如作为唯一的活性成分)：
至少一种如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分及至少一种如本文中描述的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分；
-至少一种如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分及至少一种如本文中描述的抗LAG-3抗体或其抗原结合部分；
-至少一种如本文中描述的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分及至少一种如本文中描述的抗LAG-3抗体或其抗原结合部分；或
-至少一种如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分、至少一种如本文中描述的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分，及至少一种如本文中描述的抗LAG-3抗体或其抗原结合部分。
于一些方面，该药物组合物包含多特异性结合分子(例如具有如本文中描述的抗PD-1抗体及如本文中描述的抗TIM-3或抗LAG-3抗体；或如本文中描述的抗-PD1抗体、抗TIM-3抗体、及抗LAG-3抗体的结合特异性的多特异性结合分子)。
在一些实施方案中，药物组合物可进一步包含靶向一或多种相关的细胞表面受体(例如一或多种癌症相关性受体)的一或多种另外的抗体。
在一些实施方案中，药物组合物意图用于改善、预防、和/或治疗病症、疾病、或病况，其藉由调节PD-1、TIM-3、和/或LAG-3改善或减缓该病症、疾病、或病况的进展。在一些实施方案中，该药物组合物意图用于改善、预防、和/或治疗癌症。在一些实施方案中，该药物组合物意图用于活化免疫系统。
本发明的药物组合物中的其抗原结合部分的抗体间的比率(或同时、相继或分开地施用的本文中描述的个别抗体或部分之比率)往往会使得抗体以相同的量施用，但这并非必定如此。因此，包含抗PD-1抗体及抗TIM-3抗体、抗PD-1抗体及抗LAG-3抗体、或抗TIM-3抗体及抗LAG-3抗体的本发明的组合物可含有约1:1比率的所述抗体。包含抗PD-1抗体、抗TIM-3抗体、及抗LAG-3抗体的本发明的组合物可含有约1:1:1:比率(即呈相同的量)的所述抗体。然而，取决于个别抗体的特征，以不同的量使用不同抗体可以是期望的。对于本发明的组合物中的不同抗体的适合比率可如于PCT公开文本WO2010/040356中描述地测定，该文献描述用于鉴定组合药物产品(例如多克隆抗体组合物)中的化学实体及挑选它们间的最佳化学计量比率以获得具有最佳效力及效能的组合药物的方法。
一般而言，本文中描述的药物组合物适于结合一或多个药学上可接受的赋形剂(例如如于以下描述)以配制剂施用。
术语“赋形剂”用于本文中以描述本发明的化合物以外的任何成分。赋形剂的挑选会在很大程度上取决于诸如特别的施用模式、赋形剂对溶解度及稳定性的功效、及剂型特性的因素。用于本文中，“药学上可接受的赋形剂”包括任何及所有生理上相容的溶剂、分散介质、涂层、抗细菌及抗真菌剂、等张及吸收延缓剂等。药学上可接受的赋形剂的一些实例是水、盐液、磷酸盐缓冲盐液、右旋糖、甘油、乙醇等、以及它们的组合。于许多例子中，于该组合物中包括等张剂(例如糖、多元醇，诸如甘露醇、山梨醇、或氯化钠)是优选的。药学上可接受的物质的另外的实例是提高抗体的货架期或有效性的润湿剂或微量的辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂。
本发明的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员而言会轻易是明显的。此类组合物及其制备方法可(例如)于Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版(MackPublishing Company,1995)中找到。药物组合物优选于GMP(优良生成规范)条件下生成。
本发明的药物组合物可以散装、呈单一单位剂量、或呈复数个单一单位剂量的形式制备、包装、或销售。用于本文中，“单位剂量”是药物组合物的离散量，其包含预决定量的活性成分。活性成分量一般等于活性成分会被施用至受试者的剂量或此类剂量的方便的部分，诸如(例如)此类剂量的一半或三分之一。
可将任何于本领域中接受的用于施用肽、蛋白质或抗体的方法适合地用于在本文中描述的抗体及抗原结合部分。
典型地，本发明的药物组合物适用于胃肠外施用。用于本文中，药物组合物的“胃肠外施用”包括特征在于以下的任何施用途径：物理性开口受试者组织并通过该组织中的开口施用药物组合物，因此一般造成直接施用至血流、肌肉、或内部器官中。因此，胃肠外施用包括(但不限于)藉由注射药物组合物来施用该组合物，藉由通过手术切口施用该组合物，藉由通过组织穿透性非手术伤口施用该组合物，等等。特别是，设想胃肠外施用包括(但不限于)皮下、腹膜内、肌肉内、胸骨内、静脉内、动脉内、鞘内、室内、尿道内、颅内、肿瘤内、及滑液膜内注射或输注；及肾透析输注技术。亦设想区域灌流。特别的实施方案包括静脉内及皮下途径。
典型地，适用于胃肠外施用的药物组合物的配制剂包含活性成分组合药学上可接受的载体(诸如无菌水或无菌等张盐液)。此类配制剂可以以适用于推注或适用于连续施用的形式制备、包装、或销售。可注射配制剂可以以单位剂型(诸如于安瓿中)或于含有防腐剂的多剂容器中制备、包装、或销售。用于胃肠外施用的配制剂包括(但不限于)悬浮液、溶液、于油性或水性媒介物中的乳液、糊剂等。此类配制剂可进一步包含一或多种另外的成分，包括(但不限于)悬浮剂、稳定剂、或分散剂。于用于胃肠外施用的配制剂的一个实施方案中，其活性成分以用于在胃肠外施用重建组合物前以适合的媒介物(例如无菌无热原水)重建的干燥(即粉末或颗粒)形式提供。胃肠外配制剂亦包括水溶液，其可含有赋形剂，诸如盐、碳水化合物及缓冲剂(优选至3至9的pH)，但于一些应用中，它们可更适合地配制成无菌非水溶液或要结合适合的媒介物(诸如无菌无热原水)使用的干燥形式。例示性胃肠外施用形式包括于无菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中的溶液或悬浮液。若期望，此类剂型可被适当地缓冲。其他有用的胃肠外施用的配制剂包括包含呈微晶形式、或呈脂质体制剂的活性成分的那些。胃肠外施用的配制剂可经配制以被直接和/或修饰释放。修饰释放配制剂包括延缓、持续、脉冲、受控、靶向性及程序性释放。
例如，在一个方面，无菌可注射溶液可藉由于适当的溶剂中并入所需量的组合物与一种以上列举的成分或组合(如需要)接着过滤灭菌来制备。一般地，分散体藉由将活性化合物并入至含有基本分散介质及所需的来自以上列举的那些成分的其他成分的无菌媒介物中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况中，优选的制备方法是真空干燥及冷冻干燥，其产生来自其先前经无菌过滤的溶液活性成分加上任何其他期望的成分的粉末。可(例如)藉由使用诸如卵磷脂的涂层、藉由维持所需的粒度(于分散液的情况中)及藉由使用表面活性剂维持溶液的适当的流动性。可注射组合物的长期吸收可藉由于组合物中包括延缓吸收的剂(例如单硬脂酸盐及明胶)和/或藉由使用修饰释放涂层(例如缓释涂层)引起。
本发明的组合疗法及组合物的治疗用途
在一个方面，本发明的组合疗法及组合物用于在有需要的患者(例如人类)中增强或活化免疫系统。在一些实施方案中，患者是免疫受抑制的。在一些实施方案中，内科医生可藉由单独或与其他治疗剂组合(相继或同时地)施用本发明的组合疗法或组合物来促升患者本身的免疫系统的抗癌症活性。组合疗法或组合物调节PD-1、TIM-3、和/或LAG-3于免疫细胞中的活性，导致抗癌症免疫力的提高。在某些实施方案中，本发明的组合疗法及组合物供用于治疗癌症，例如源自诸如皮肤、肺、小肠、结肠、卵巢、脑、前列腺、肾脏、软组织、造血系统、头和颈、肝脏、膀胱、乳房、胃、子宫及胰脏的组织的癌症、及任何依赖PD-1、TIM-3、和/或LAG-3活性和/或其中患者表达或过表达这些中任一种的配体的癌症或其他病况。
在一些实施方案中，藉由本发明的组合疗法及组合物治疗的癌症可包括(例如)黑素瘤(例如晚期或转移性黑素瘤)、非小细胞肺癌、头和颈鳞状细胞癌、肾细胞癌、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、鳞状细胞肺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌、膀胱癌、上尿路癌、食道癌、胃食道接合部癌、胃癌、肝癌、结肠癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、肉瘤、急性髓样白血病、慢性髓样白血病、骨髓发育不全综合征、鼻咽癌、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、小型淋巴细胞性淋巴瘤、卵巢癌、胃肠癌、原发性腹膜癌、输卵管癌、泌尿道上皮癌、HTLV相关性T细胞白血病/淋巴瘤、前列腺癌、生殖尿道癌、脑膜瘤、肾上腺皮质癌、神经胶质肉瘤、纤维肉瘤、肾癌、乳癌、胰腺癌、子宫内膜癌、皮肤基底细胞癌、阑尾癌症、胆道癌、唾腺癌、晚期Merkel细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、间皮瘤、神经内分泌肿瘤、泌尿癌症、骨癌、胸部癌症、呼吸道癌症、腺样囊性癌、宫颈癌、星状细胞瘤、脊索瘤、神经母细胞瘤、口腔癌、皮肤鳞状细胞癌、甲状腺癌、卡波西氏肉瘤、肛门癌、胆囊癌、胸腺癌、子宫癌、及实体瘤。癌症可以是(例如)为早期、中期、晚期、或转移期。
在具体的实施方案中，藉由本发明的组合疗法及组合物治疗的癌症可包括(例如)黑素瘤(例如晚期黑素瘤、或不可切除的或转移性黑素瘤)、非小细胞肺癌(例如晚期非小细胞肺癌)、肺癌、头颈鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤(例如复发性胶质母细胞瘤)、神经胶质肉瘤、Merkel细胞癌、纤维肉瘤、卵巢癌、膀胱癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、白血病(例如急性骨髓性白血病)、血液恶性、实体瘤(例如晚期或转移性实体瘤)、高MSI肿瘤、HPV及HIV相关性恶性疾病、及具有BRAC1及BRAC2突变的肿瘤。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物意图用于治疗免疫介导的病症，诸如银屑病、系统性红斑狼疮、MLS(硬化)、克罗恩氏病、糖尿病、和/或溃疡性结肠炎。
在一些实施方案中，该组合疗法或组合物用于治疗病毒和/或寄生性感染，例如其中病原体抑制宿主免疫应答。例如，该病原体可以是(例如)HIV、肝炎(A、B、或C型)、人类乳头状瘤病毒(HPV)、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)、腺病毒、黄病毒、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒(cornovirus)、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、痘病毒、人类T细胞亲淋巴性病毒(HTLV)、人类细胞巨细胞病毒(HCMV)、登革热病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、JohnCunningham(JC)病毒、虫媒病毒性脑炎病毒、猿免疫缺陷病毒(SIV)、流感、疱疹、贾第虫属、疟疾、利什曼原虫、金黄色葡萄球菌、或铜绿假单胞菌。
在一些实施方案中，本发明的组合疗法及组合物可用于治疗其免疫受损(例如由于化学治疗剂或放射疗法)或有免疫受损的风险的患者。
在一些实施方案中，本发明的组合疗法及组合物可用于离体活化及扩增抗原特异性T细胞。
在一些实施方案中，患者可先前已针对特征在于PD-1、TIM-3、和/或LAG-3或它们的配体中任一种的过表达或过度活性的病况(例如癌症或免疫病症)进行了治疗。例如，该患者可以已经以一或多种靶向PD-1、TIM-3、和/或LAG-3的药物治疗且可已获得对药物的抗性。
“治疗(treat、treating及treatment)”指缓解或终止生物学病症和/或至少一种伴随其的症状的方法。用于本文中，“缓解”疾病、病症或病况指降低疾病、病症、或病况症状的严重性和/或发生频率。此外，于本文中提及“治疗”包括提及治愈性、姑息性及预防性治疗。
“治疗有效量”指所施用的治疗剂量，其会将所治疗的病症症状中的一种或多种缓解至某种程度。抗癌症治疗剂的治疗有效量可(例如)造成肿瘤缩小、增加的存活、癌症细胞消除、降低的疾病进展、转移逆转、或健康护理人员期望的其他临床终点。
在一些实施方案中，本发明的组合疗法中的抗体、抗原结合部分、或多特异性结合分子以单一的组合物施用。在其他实施方案中，抗体、抗原结合部分、或多特异性结合分子以超过一个组合物施用。例如，包含抗PD-1抗体、抗TIM-3抗体、及抗LAG-3抗体的组合疗法可涉及包含所有三种抗体的单一组合物、包含抗体中两种的组合物及包含抗体之一的组合物或对于各抗体而言分开的组合物的施用。在有超过一个组合物的情况中，组合物可同时、相继、分开、或其任何组合施用。
本发明的组合疗法及组合物可被单独施用或与一或多种其他药物或抗体(或作为其任何组合)组合施用。本发明的药物组合物、方法及用途因此亦涵盖与其他活性剂的组合的实施方案(共施用)，如于以下详述的。
用于本文中，提及本发明的组合疗法或组合物与一或多种其他治疗剂的术语“共施用(co-administraion、co-administered)”及“与…组合”意图指且确实指且包括以下者：
-将此类组合疗法(或其组分)或组合物及治疗剂同时施用至需要治疗的患者，当此类组分被一起配制成于实质上相同的时间将所述组分释放至所述患者的单一剂型，
-将此类组合疗法(或其组分)或组合物及治疗剂实质上同时施用至需要治疗的患者，当此类组分被彼此分开地配制成于实质上相同的时间被所述患者摄取的分开的剂型，随后所述组分于实质上相同的时间被释放所述患者，
-将此类组合疗法(或其组分)或组合物及治疗剂相继地施用至需要治疗的患者，当此类组分被彼此分开地配制成于连续的时间被该患者摄取(各施用间有明显的时间间隔)的分开的剂型，随后所述组分于实质上不同的时间被释放至所述患者；及
-将此类组合疗法(或其组分)或组合物及治疗剂相继地施用至需要治疗的患者，当此类组分被一起配制成以受控方式释放所述组分的单一剂型，随后它们于相同和/或不同的时间被同时、连续、和/或重叠地释放至所述患者，其中每个部分可藉由相同或不同的途径施用。
本发明的组合疗法及组合物可以于无另外的治疗性治疗下施用，即作为单独的疗法(即单一疗法)。或者，利用本发明的组合疗法或组合物的治疗可包括至少一种另外的治疗性治疗，例如另一种免疫刺激剂、抗癌症剂、抗病毒剂、或疫苗(例如肿瘤疫苗)。在一些实施方案中，组合疗法或组合物可与另一种用药/药物共施用或配制以用于治疗癌症。另外的治疗性治疗可包含(例如)化学治疗剂、抗赘生物剂、或抗血管生成剂、不同的抗癌症抗体、和/或放射疗法。
藉由组合本发明的组合疗法及组合物与已知诱发癌细胞终末分化的药剂，功效可被进一步改善。此类化合物可以例如选自下组：视黄酸、反式-视黄酸、顺式-视黄酸、丁酸苯酯、神经生长因子、二甲亚砜、活性形式维生素D3、过氧化物增殖物活化受体gamma、12-O-十四酰基佛波醇13-乙酸酯、六亚甲基-双-乙酰胺、转化生长因子beta、丁酸、环状AMP、及维司力农(vesnarinone)。在一些实施方案中，化合物选自视黄酸、丁酸苯酯、全-反式-视黄酸及活性形式维生素D。
包含本发明的组合疗法或组合物及至少一种其他药剂(例如化学治疗剂、抗赘生物剂、或抗血管生成剂)的医品可以作为癌症疗法中同时、分开的或连续施用的组合治疗使用。其他药剂可以是任何适用于治疗所考虑的特殊癌症的药剂，例如选自下组的药剂：烷化剂，例如铂衍生物，诸如顺铂、卡铂和/或奥沙利铂(oxaliplatin)；植物生物碱，例如紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)和/或伊立替康(irinotecan)；抗肿瘤抗生素，例如多柔比星(阿霉素)、道诺霉素、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)米托蒽醌，放线菌素D、博莱霉素、放线菌素、藤黄霉素(luteomycin)、和/或丝裂霉素；拓朴异构酶抑制剂，诸如托泊替康(topotecan)；和/或抗代谢物，例如氟尿嘧啶和/或其他氟嘧啶。在一些实施方案中，其他药剂是达卡巴嗪(dacarbazine)或吉西他滨(gemcitabine)。
本发明的组合疗法或组合物亦可组合诸如以下的其他抗癌症疗法使用：疫苗、细胞因子、酶抑制剂、免疫刺激性化合物、及T细胞疗法。在疫苗的情况中，它可以例如为含有与所治疗的癌症相关的一种或多种抗原的蛋白质、肽或DNA疫苗、或包含树突细胞以及抗原的疫苗。适合细胞因子包括例如IL-2、IFN-gamma及GM-CSF。一类具有抗癌症活性的酶抑制剂的实例为吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂，例如1-甲基-D-色氨酸(1-D-MT)。过继性T细胞疗法指涉及扩展或工程化改造患者自身的T细胞以识别及攻击其肿瘤的各种免疫疗法技术。
亦设想到本发明的组合疗法或组合物可用于与酪氨酸激酶抑制剂有关的辅助疗法中。这些是合成性(主要为喹唑啉衍生性)低分子量分子，它们与受体的胞内酪氨酸激酶域相互作用并藉由竞争胞内Mg-ATP结合位点来抑制配体诱发性受体磷酸化。
在一些实施方案中，组合疗法或组合物可以组合包括(但不限于)调节以下的表达或活性的药剂的介导免疫系统活化的另一种用药/药物使用：A2AR、BTLA、B7-H3、B7-H4、CTLA-4、CD27、CD28、CD39、CD40、CD47、CD55、CD73、CD122、CD137、CD160、CGEN-15049、LY108、CHK1、CHK2、CTLA-3、CEACAM(例如CEACAM-1和/或CEACAM-5)、GAL9、GITR、HVEM、ICOS、IDO、KIR、LAIR1、NKG2A、OX40、PD-L1/PD-L2、LILRB2、CMTM6、TIGIT、TGFR-beta、TNFR2、VISTA和/或2B4。在某些实施方案中，药剂是结合以上分子之一的抗体或其抗原结合片段。在具体的实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合部分、组合物、或双特异性结合分子可组合CTLA-4抑制剂(例如抗-CTLA-4抗体，诸如替西木单抗(tremelimumab)或伊匹单抗(ipilimumab))施用。在一个实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合部分、组合物、或双特异性结合分子可组合伊匹单抗施用。亦设想到本发明的组合疗法或组合物可组合细胞因子(例如IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或IL-21)、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂等使用。
在某些方面，本发明的组合疗法及组合物可组合可靶向PD-1、TIM-3、LAG-3或这些目标中任一种的配体中的一种或多种的PD-1、TIM-3、或LAG-3途径的另一种抑制剂施用。此类抑制剂的实例包括：
-其他抗PD-1抗体及靶向PD-1配体和/或共受体(诸如PD-L1或PD-L2)的抗体(例如派姆单抗和/或纳武单抗)；
-其他抗TIM-3抗体及靶向TIM-3配体和/或共受体(诸如半乳凝素-9、HMGB-1、磷脂酰丝氨酸脂质、CEACAM1、LILRA1-6、或LILRB1-5)的抗体(例如MGB453、TSR-022、和/或LY3321367)；及
-其他抗LAG-3抗体及靶向LAG-3配体和/或共受体(诸如MHCII、Galectin-3、及LSECtin)的抗体(例如BMS-986016、GSK2831781、REGN3767、BAP050或BAP050-chi、或LAG525)。
应了解本发明的组合疗法及组合物可用于如本文中描述的治疗方法、可用于如本文中描述的治疗、和/或可用于生成用于如本文中描述的治疗的药物。本发明亦提供包含如本文中描述的本发明的组合疗法或组合物的试剂盒及制品。
剂量及施用途径
本发明的组合疗法及组合物会以用于所考虑的病况的治疗的有效量(即以达成期望结果所需的剂量及时段)施用。治疗有效量可基于诸如以下者的因素变化：所治疗的特殊病况、患者的年龄、性别及重量及抗体是否为以单独治疗的形式施用或组合一种或多种另外的抗癌症治疗施用。
可调整剂量方案以提供最佳的期望应答。例如，可施用单一推注，可随时间施用数个分开的剂量或可按治疗情势的紧急状况指示地成比例地降低或增加剂量。对于施用的容易及剂量均一度而言，以单位剂型配制胃肠外组合物是特别有利的。用于本文中，单位剂型指物理上分开的单位，其适用作为用于要治疗的患者/受试者的单一剂量；各单位含有经计算以产生期望治疗功效的预决定量的活性化合物结合所需要的医药载体。本发明的单位剂型的规格一般由以下者决定且直接取决于以下者：(a)化学治疗剂的独特特征及要达成的特别治疗或预防功效，及(b)复合此类活性化合物以治疗个体中敏感性的本领域中固有的限制。
因此，基于在本文中提供的公开内容，本领域技术人员会领会到剂量及给药方案根据治疗技术领域中公知的方法调整。即，可轻易地建立最大可容忍剂量，且亦可确定提供患者可检测的治疗益处的有效量，且可确定对于施用各药剂以提供患者可检测的治疗益处的时间性需求。因此，虽然于本文中例示了某些剂量及施用方案，这些实例不以任何方式于实施本发明时可提供给患者的剂量及施用方案。
应注意剂量值可随着要缓解的病况的类型及严重性变化，且可包括单剂或多剂。应进一步了解对于任何特殊的受试者而言，特别剂量方案应随时间基于个体需求及施用或监督组合物施用者的专业判断作调整，且于本文中提出的剂量范围仅是例示性且非意图限制体现的组合疗法的范围或实施。此外，使用本发明的组合疗法及组合物的剂量方案可根据多种因素，包括疾病类型、患者的年龄、重量、性别、医学状况、病况严重性、施用途径、及所利用的特别抗体。因此，剂量方案可广泛变化，但可使用标准方法例行地确定。例如，剂量可基于药动学或药效学参数(它们可包括临床功效，诸如毒性效果和/或实验室值)作调整。因此，本发明涵盖患者内剂量增加，如由本领域技术人员确定的。确定适当的剂量及方案于相关技术领域中是公知的且应了解一旦提供在本文中公开的教导后其就会被本领域技术人员包括。
设想到本发明的组合疗法或组合物中的抗体的适合剂量会在0.1-100mg/kg的范围，诸如约0.5-50mg/kg，例如约1-20mg/kg。该抗体可以以下者的剂量施用：至少0.25mg/kg，例如至少0.5mg/kg，诸如至少1mg/kg，例如至少1.5mg/kg，诸如至少2mg/kg，例如至少3mg/kg，诸如至少4mg/kg，例如至少5mg/kg；及例如至多达最多50mg/kg，诸如至多达最多30mg/kg，例如至多达最多20mg/kg，诸如至多达最多15mg/kg。施用一般会以例如以下者的适合间隔重复：每周一次、每二周一次、每三周一次、或每四周一次，且持续负责的医生(其可任选在必要时增加或减少剂量)认为适当的时间。
用于肿瘤疗法的有效量可藉由其于患者中稳定疾病进展和/或改善症状、及优选为逆转疾病进展(例如藉由降低肿瘤大小)的能力测量。本发明的组合疗法抑制癌症的能力可藉由体外测定评估(例如如于实施例中描述的)以及预测人类肿瘤中的效力的适合动物模型中评估(参见例如实施例)。会选择适合的剂量方案以于每种特别的情况提供最佳的治疗应答，例如以单一推注或以连续输注施用，并加上如由每种情况的紧急状况指示的剂量的可能的调整。
制品及试剂盒
本发明亦提供包含与选自下组的抗体竞争对人类PD-1的结合或与选自下组的抗体结合人类PD-1的相同表位的抗PD-1抗体及抗TIM-3抗体或抗LAG-3抗体的制品：12819.15384、12748.15381、12748.16124、12865.15377、12892.15378、12796.15376、12777.15382、12760.15375及13112.15380。
在一些实施方案中，该制品包含：
-至少一种如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分及至少一种如本文中描述的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分；
-至少一种如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分及至少一种如本文中描述的抗LAG-3抗体或其抗原结合部分；
-至少一种如本文中描述的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分及至少一种如本文中描述的抗LAG-3抗体或其抗原结合部分；或
-至少一种如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分、至少一种如本文中描述的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分、及至少一种如本文中描述的抗LAG-3抗体或其抗原结合部分；
以及用于生成该制品的方法。
本发明亦提供包含与选自下组的抗体竞争对人类PD-1的结合或与选自下组的抗体结合人类PD-1的相同表位的抗PD-1抗体及抗TIM-3抗体或抗LAG-3抗体的试剂盒：12819.15384、12748.15381、12748.16124、12865.15377、12892.15378、12796.15376、12777.15382、12760.15375及13112.15380。
在一些实施方案中，该试剂盒包含：
-至少一种如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分及至少一种如本文中描述的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分；
-至少一种如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分及至少一种如本文中描述的抗LAG-3抗体或其抗原结合部分；
-至少一种如本文中描述的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分及至少一种如本文中描述的抗LAG-3抗体或其抗原结合部分；或
-至少一种如本文中描述的抗PD-1抗体或其抗原结合部分、至少一种如本文中描述的抗TIM-3抗体或其抗原结合部分、及至少一种如本文中描述的抗LAG-3抗体或其抗原结合部分。
除非本文中另加定义，结合本发明使用的科学及技术术语应具有本领域技术人员一般了解的意义。虽然实施或测试本发明时亦可使用与本文中描述的那些方法和材料相似或等同的方法及材料，但是以下描述例示性方法及材料。若有矛盾，应以本说明书(包括定义)为准。
一般而言，结合本文中描述的细胞及组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学、分析化学、合成有机化学、医学及医药化学、及蛋白质及核酸化学及杂交使用的命名法以及其技术是本领域中公知且一般使用的那些。酶反应及纯化技术是根据生成商的说明书，如于本领域中一般完成或如本文中描述地进行。
此外，除非前后文另外要求，单数术语应包括复数且复数术语应包括单数。于此说明书及实施方案通篇，字词“具有(have)”及“包含(comprise)”或诸如“具有(has)”、“具有(having)”、“包含(comprises)”、或“包含(comprising)”的变体应被了解成暗示包括所声明的整数或整数的组但不排除任何其他整数或整数的组。
本文中提及的所有的出版物及其他参考文献通过引用完整并入。虽然本文中引用许多文件，但是此引用并不构成对以下的承认：这些文件中的任一篇形成本领域中的公知常识的部分。
为了使本发明可被更佳地了解，提出以下实施例。这些实施例仅用于阐明目的且不应被理解成以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1：在单向MLR测定法中组合的PD-1/TIM-3靶向的提高的体外活性
此实施例证明了使用抗PD-1抗体12819及抗TIM-3抗体15086.17145的PD-1及TIM-3的组合靶向在单向混合淋巴细胞反应(MLR)测定法中提高IFN-γ分泌。
在单向MLR测定法中，共培养从2名不同的健康人类供体分离的树突细胞(DC)及CD4+T细胞以诱发造成细胞因子生成及T细胞活化/增殖的异型抗原特异性反应。树突细胞(DC)于培养6日时使用20ng/ml粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)及20ng/ml白介素-4(IL-4)自CD14+单核细胞分化并与从来自健康人类供体材料的外周血单个核细胞(PBMC)分离的CD4+T细胞以1:10比率混合。将所指出的抗体或抗体混合物加至10μg/mL的最终总浓度。抗体混合物含有1:1比率的抗PD-1及抗TIM-3抗体。于5日的培养后，收获上清液并使用Meso Scale电化学发光细胞因子测定法测定IFN-γ水平。将Student非成对t-检验用于统计分析并将Bonferroni校正用于调整多重比较。<0.05的经校正p-值被视为统计上显著的。
图1显示了在单向MLR测定法中于三个独立的供体对中的抗PD-1及抗TIM-3抗体对IFN-γ分泌的功效。抗PD-1(12819)及抗TIM-3(15086)抗体二者在单向MLR测定法中都有功能且在所有三个供体对中都增加IFN-γ分泌。此外，抗PD-1及抗TIM-3抗体的组合相较于个别的抗体通过诱发IFN-γ的统计上显著的增加而显示提高的活性。
实施例2：在双向MLR测定法中组合的PD-1/TIM-3靶向的提高的体外活性
此实施例证明了在双向MLR测定法中使用抗PD-1抗体12819及抗TIM-3抗体15086.17145的PD-1及TIM-3的组合靶向提高IFN-γ分泌。
在双向MLR测定法中，共培养来自2名不同健康人类供体的PBMC以诱发造成细胞因子生成及T细胞活化/增殖的异型抗原特异性反应。来自二名不同供体的PBMC以1:1比率混合。抗体以10μg/mL的最终总抗体浓度测试。于5日的培养后，收获上清液并使用Meso Scale电化学发光细胞因子测定法测定IFN-γ水平。将Student非成对t-检验用于统计分析并将Bonferroni校正用于调整多重比较。<0.05的经校正p-值被视为统计上显著的。
图2显示了在双向MLR测定法中于三个独立的人类供体对中抗PD-1及抗TIM-3抗体对IFN-γ分泌的功效。抗PD-1及抗TIM-3抗体在双向MLR测定法中都增加IFN-γ分泌。此外，抗PD-1及抗TIM-3抗体的组合相较于个别的抗体通过诱发增加的IFN-γ分泌显示提高的活性。
实施例3：在单向MLR测定法中抗TIM-3抗体诱发体外T细胞增殖
在单向MLR测定法中调查抗TIM-3抗体15086.17145诱发T细胞增殖的能力。将抗TIM-3抗体、针对抗PD-1的阳性对照抗体(12819)、或阴性对照组IgG2抗体加至25μg/mL的最终浓度，并且温育5日，之后添加1μCi/孔的3H-胸腺嘧啶核苷，再持续18小时。收获细胞，并藉由液体闪烁计数(MicroBeta2)测定3H-胸苷并入。
如图3中显示的，抗TIM-3抗体15086.17145诱发CD4+及CD8+T细胞二者的增殖至与针对抗PD-1的阳性对照抗体类似的程度(子图A)。可溶性抗-CD3的添加提高由抗TIM-3抗体诱发的增殖(子图B)。
实施例4：抗TIM-3抗体诱发来自树突细胞的IL-12p40分泌
单核细胞衍生性树突细胞自如先前于实施例1中描述的健康供体材料产生。将树突细胞以10μg/mL的抗TIM-3抗体15086.17145或阴性对照组IgG2抗体或于无处理下温育5日，并使用标准ELISA细胞因子测定法测定上清液中的IL-12p40水平。
如图4中显示的，藉由抗TIM-3抗体15086.17145的TIM-3连接造成来自树突细胞的IL-12p40分泌增加。
实施例5：抗TIM-3抗体诱发树突细胞中的活化标志物表达
为进一步调查靶向TIM-3的功能性作用，单核细胞衍生性树突细胞上的所选活化标志物的表达水平在以抗TIM-3抗体15086.17145处理后测定。
树突细胞系以25μg/mL抗TIM-3抗体处理24小时并使用NanoString Technologies测定共刺激分子的基因表达。基因表达水平相对于30种均匀表达的持家基因标准化。所选相关基因的数据以相对于未经处理的对照组细胞的改变倍数呈现。
基因表达分析显示包括以下者的数种活化标志物及共刺激分子的上调：MHC-II(HLA-DQB1及HLA-DQA1)、CD80及CD86(图5，子图A)。使用FACS分析验证以抗TIM-3抗体15086.17145处理后的CD80及CD86的细胞表面表达增加(图5，子图B)。所显示的直方图重叠图代表CD11c+树突细胞，且邻近直方图的数字表示MFI值。
实施例6：抗TIM-3抗体15086对人类肺PDX肿瘤生长的体内效力
此实施例显示抗TIM-3抗体15086.17145在CD34+经人源化NSG-SGM3小鼠中对人类肺患者衍生性异种移植物(PDX)肿瘤模型的体内效力。
NSG-SGM3小鼠使用脐带血衍生性CD34+细胞人源化并于右侧腹植入患者衍生性肺肿瘤碎片(LG1306)。于50-150mm3间的肿瘤大小，将小鼠随机分组并起始治疗。小鼠接受媒介物或抗TIM-3抗体15086的腹膜内注射，最初剂量为10mg/kg，接着为5mg/kg 5x Q5D。肿瘤藉由测径器以二维每周测量三次且以mm3计的肿瘤体积根据以下公式计算：(宽度)2x长度x0.5。灰色区域表示治疗期。应用双向ANOVA加上Bonferroni多重比较测试以在各个时间点在治疗组间比较肿瘤体积。数据以平均±SEM呈现，**p<0.01。
使用抗TIM-3抗体15086的治疗在CD34+经人源化NSG-SGM3小鼠人类肺PDX模型中造成显著的肿瘤生长抑制(图6)。
实施例7：PBMC+SEB测定法中组合的PD-1/LAG-3、PD-1/TIM-3、或PD-1/TIM-3/LAG-3靶向的提高的功效
此实施例描述组合抗PD-1抗体12819与抗LAG-3抗体15532或抗TIM-3抗体15086.17145在PBMC+SEB(葡萄球菌肠毒素B)测定法中的提高的功效。
SEB是超抗原，其结合II型MHC分子及T细胞受体(TCR)的特别Vβ区域并且驱动T细胞的非特异性刺激。这造成多克隆T细胞活化/增殖及细胞因子(包括IL-2)释放。将从来自健康供体的血沉棕黄层分离的人类PBMC接种于384孔盘中，并保持未经处理或以10ng/mLSEB及10μg/mL的所指出的单一抗体或抗体混合物处理。抗体的组合是所指出的抗体的1:1或1:1:1混合物。48小时后于加湿的培养器中于37℃下，移出上清液并使用IL-2ELISA试剂盒(Life Technologies)针对IL-2水平进行分析。数据以平均±SEM呈现。显著差异使用Student的t-检验加上Bonferroni校正测试。
图7显示了用单一抗PD-1、抗LAG-3或抗TIM-3抗体、这些抗体中两种的混合物、或所有三种抗体的混合物处理后IL-2分泌的增加。数据证明了IL-2水平被使用抗PD-1、抗LAG-3或抗TIM-3抗体的单一治疗增加，而IL-2分泌被使用抗PD-1及抗LAG-3抗体、或抗PD-1及抗TIM-3抗体的组合的治疗进一步增加。抗PD-1、抗LAG-3、及抗TIM-3抗体的三重组合增加IL-2分泌超过两种抗体的任何组合。
实施例8：在两个同基因小鼠肿瘤模型中组合抗PD-1及抗LAG-3抗体的提高的体内效力
此实施例证明了两个同基因小鼠肿瘤模型中组合抗PD-1抗体12819与抗LAG-3抗体C9B7W(其对小鼠LAG-3有反应性；BioXcell)或抗LAG-3抗体15011的体内效力。
将0.5x106个MC38(结肠癌)或5x106个ASB-XIV(肺癌)细胞分别皮下接种至6-8周龄雌性BALB/cAnNRj(ASB-XIV)或C57BL/6(MC38)小鼠的侧腹中。肿瘤藉由测径器以二维每周测量三次且以mm3计的肿瘤体积根据以下公式计算：(宽度)2x长度x 0.5。于接种后第5日(ASB-XIV)或第13日(MC38)于30-50mm3的平均肿瘤大小，将小鼠随机分成四个十只动物的组并起始治疗。将小鼠以藉由腹膜内注射媒介物缓冲剂、抗PD-1抗体12819、抗LAG-3抗体C9B7W、抗LAG-3抗体15011、或抗PD-1及抗LAG-3抗体的组合每周治疗三次总共六次治疗。抗体治疗以10mg/kg/目标的剂量施用。应用双向ANOVA加上Bonferroni多重比较测试以在各个时间点在治疗组间比较肿瘤体积。统计分析使用GraphPad Prism 5.0版(GraphPadSoftware,Inc.)进行。
以单克隆抗PD-1抗体12819治疗的MC38同基因肿瘤展现连续肿瘤生长，尽管相较于以媒介物治疗的肿瘤(图8)有较慢的生长动力学。未观察到使用单独抗LAG-3抗体C9B7W治疗有功效。抗PD-1抗体及抗LAG-3抗体的组合相较于抗PD-1治疗显示提高的肿瘤生长抑制且相较于以媒介物治疗的肿瘤显示显著肿瘤生长抑制(p<0.001)(图8)。
以抗PD-1抗体12819治疗的ASB-XIV同基因肿瘤相较于使用媒介物治疗的肿瘤显示延缓的肿瘤生长(图8及9)。未观察到使用单独抗LAG-3抗体C9B7W的治疗有功效(图8)，而抗LAG-3抗体15011相较于媒介物处理显著地抑制肿瘤生长(p<0.05)(图9)。组合抗PD-1抗体及抗LAG-3抗体C9B7W相较于媒介物处理显著地提高抗肿瘤效力(图8)。亦于抗PD-1抗体及抗LAG-3抗体15011的组合观察到相较于使用该抗PD-1抗体的单一治疗(p<0.0001)或使用抗LAG-3抗体的单一治疗(p<0.05)显著提高的肿瘤抑制功效(图9)。
实施例9：在两个同基因的小鼠肿瘤模型中组合抗PD-1及抗TIM-3抗体的提高的体内效力
此实施例证明了在两个同基因小鼠肿瘤模型中组合抗PD-1抗体12819及抗TIM-3抗体5D12(其对小鼠TIM-3有反应性；Anderson等人，Science318:1141-43(2007))的体内效力。
将0.2x106个Sa1N(纤维肉瘤)或5x106个ASB-XIV(肺癌)细胞分别皮下接种至6-8周龄雌性A/J(Sa1N)及BALB/cAnNRj(ASB-XIV)小鼠的侧腹中。肿瘤藉由测径器以二维每周测量三次且以mm3计的肿瘤体积根据以下公式计算：(宽度)2x长度x 0.5。于60-110mm3的平均肿瘤大小，将小鼠随机分组并起始治疗。小鼠藉由腹膜内注射媒介物缓冲剂、抗PD-1抗体12819、和/或抗TIM-3抗体5D12以单剂治疗(Sa1N)、或每周治疗三次总共六次治疗(ASB-XIV)。抗体治疗在具有ASB-XIV肿瘤的小鼠中以10mg/kg/目标的剂量施用。具有Sa1N肿瘤的小鼠分别以1mg/kg及10mg/kg的抗PD-1及抗TIM-3抗体给药。应用双向ANOVA加上Bonferroni多重比较测试以在各个时间点在治疗组间比较肿瘤体积。统计分析使用GraphPad Prism 5.0版(GraphPad Software,Inc.)进行。
在接种ASB-XIV肿瘤细胞后第6日，于56mm3的平均肿瘤大小，将小鼠随机分成四个十只动物的组并起始治疗。相较于媒介物处理，使用抗PD-1抗体12819的治疗延缓肿瘤生长，而使用抗TIM-3抗体5D12的治疗对肿瘤生长无功效。相较于使用任一抗体的单一治疗，通过组合抗PD-1抗体与抗TIM-3抗体见到明显的肿瘤抑制功效(p<0.001)(图10)。
于接种Sa1N肿瘤细胞后第13日，于110mm3的平均肿瘤大小，将小鼠随机分成四个十只动物的组并以抗体的单一治疗给药。结果显示使用抗PD-1抗体12819或抗TIM-3抗体5D12的单一抗体治疗有最初肿瘤生长延迟。相较于单一抗体的治疗，通过组合该抗PD-1抗体与该抗TIM-3抗体观察到提高的抗肿瘤功效。相较于媒介物处理，组合治疗亦显著地抑制肿瘤生长(p<0.0001)(图10)。
实施例10：人类异种移植物肿瘤模型中组合抗PD-1及抗TIM-3抗体的体内效力
此实施例证明了人类异种移植物肿瘤模型(其中A375细胞(人类黑素瘤)被植入至以人类PBMC重建的小鼠中)中组合抗PD-1抗体12819与抗TIM-3抗体15086.17145的提高的体内效力。
在皮下植入人类A375黑素瘤细胞前一日将人类PBMC腹膜内注射至NOG(供体1及供体2)或NOG-EXL(hGM-CSF/hIL-3-NOG)(供体3)小鼠中。治疗于PBMC注射之日起始并将小鼠藉由腹膜内注射媒介物缓冲剂、抗PD-1抗体12819、抗TIM-3抗体15086.17145、或抗PD-1及抗TIM-3抗体的组合每周治疗三次总共六个治疗。抗体治疗以10mg/kg/目标的剂量施用。肿瘤藉由测径器以二维每周测量三次且以mm3计的肿瘤体积根据以下公式计算：(宽度)2x长度x 0.5。应用双向ANOVA加上Bonferroni多重比较测试以在各个时间点在治疗组间比较肿瘤体积。统计分析使用GraphPad Prism 5.0版(GraphPad Software,Inc.)进行。
如图11中显示的，相较于媒介物处理组，使用抗PD-1及抗TIM-3抗体的组合的治疗造成显著的(且协同性的，在至少供体3中)肿瘤生长延迟(p<0.05及p<0.01)，而单一抗体治疗(抗PD-1或抗TIM-3)对肿瘤生长显示有限的功效。
实施例11：在以人类免疫及肿瘤细胞共植入的小鼠中组合的PD-1及TIM-3靶向导致增加的存活
此实施例证明了人类肿瘤的小鼠模型中组合抗PD-1抗体12819与抗TIM-3抗体15086.17145的体内效力。
将2x106个A375(黑素瘤)细胞与2x106个人类PBMC混合并皮下接种至6-8周龄雌性NOD-scid小鼠的侧腹中。在细胞接种时，起始治疗。将小鼠藉由腹膜内注射媒介物缓冲剂、抗PD-1抗体12819、抗TIM-3抗体15086.17145、或抗PD-1及抗TIM-3的组合每周治疗三次总共六次治疗。对于各个抗体，抗体治疗以10mg/kg的剂量施用。肿瘤藉由测径器以二维每周测量三次且以mm3计的肿瘤体积根据以下公式计算：(宽度)2x长度x 0.5。
存活定义成具有<400mm3的肿瘤大小。结果显示相较于任何单一的抗体治疗，以抗PD-1及抗TIM-3抗体的双重组合治疗的小鼠的存活增加(图12，子图A-E))。
实施例12：在同基因小鼠肿瘤模型中组合的PD-1、LAG-3、及TIM-3靶向导致增加的存活
此实施例证明了在同基因小鼠肿瘤模型中组合抗PD-1抗体12819与抗LAG-3抗体C9B7W及抗TIM-3抗体5D12的体内效力。
将5x106个ASB-XIV(肺癌)细胞皮下接种至6-8周龄雌性BALB/cAnNRj小鼠的侧腹中。肿瘤藉由测径器以二维每周测量三次且以mm3计的肿瘤体积根据以下公式计算：(宽度)2x长度x 0.5。于接种后第5日，于50mm3的平均肿瘤大小，将小鼠随机分组成七个十只动物的组并起始治疗。将小鼠藉由腹膜内注射媒介物缓冲剂、抗PD-1抗体12819、抗LAG-3抗体C9B7W、抗TIM-3抗体5D12、或抗PD-1及抗LAG-3、抗PD-1及抗TIM-3、或抗PD-1、抗LAG-3、及抗TIM-3抗体的组合每周治疗三次总共六次治疗。对于各个抗体，抗体治疗以10mg/kg的剂量施用。
存活定义成具有≤400mm3的肿瘤大小。结果显示相较于任何单一或双重抗体治疗，使用抗PD-1、抗LAG-3及抗TIM-3抗体的三重组合治疗的小鼠的存活增加(图13，子图A-H)。
表1：抗体序列识别码
表3：目标蛋白质序列
表4：抗TIM-3抗体重链及轻链可变域核苷酸序列
表5：抗TIM3抗体重链及轻链可变域氨基酸序列
(CDR被加粗体及斜体)
表6：抗PD-1抗体重链及轻链可变域核苷酸序列
表7：抗PD-1抗体重链及轻链可变域氨基酸序列
(CDR被加粗体及斜体)
表8：抗LAG-3抗体重链及轻链可变域核苷酸序列
表9：抗LAG-3抗体重链及轻链可变域氨基酸序列
(CDR被加粗体及斜体)
序列表
<110> 西福根有限公司
<120> 靶向PD-1、TIM-3及LAG-3的组合疗法
<130> 022675.WO058
<140>
<141>
<150> 62/481,973
<151> 2017-04-05
<160> 397
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 1
caggtgcagc tacagcagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtggtggtt actactggag ttggacccgt 120
cagcacccag ggatgggcct ggagtggatt ggatacatct cttacagtgg gagtatctat 180
tacactccgt ccctcaagag tcgacttacc atatcagtgg acacgtctaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgagctctgt gactgccgcg gacacggccg tatattactg tgcgagtttg 300
gattcctggg gatctaaccg tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcgagt 360
<210> 2
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 2
gaaattgtgt tgacgcagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagattaa g 321
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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多肽"
<400> 3
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Thr Arg Gln His Pro Gly Met Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ile Tyr Tyr Thr Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Ser Leu Asp Ser Trp Gly Ser Asn Arg Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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多肽"
<400> 4
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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多核苷酸"
<400> 5
caggtgcagc tgcaggagag tggccccgga ctggtcaagc cttcacagac tctgagcctg 60
acctgcacag tgtctggcgg aagtatcagc tccgggggtt actattggag ctggacccga 120
cagcacccag gaatgggtct ggaatggatc gggtacattt catatagcgg ctccatctac 180
tatacaccct cactgaaaag caggctgacc atttccgtgg acacatctaa gaaccagttc 240
agcctgaaac tgtctagtgt gacagccgct gatactgcag tctactattg tgcctccctg 300
gactcttggg gcagtaatag agattactgg ggccagggaa ctctggtcac cgtctcgagt 360
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<211> 321
<212> DNA
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<220>
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多核苷酸"
<400> 6
gagatcgtgc tgactcagtc cccagccacc ctgtcactga gcccaggaga acgagcaacc 60
ctgtcttgca gggcctccca gtctgtcagc tcctacctgg cttggtatca gcagaagccc 120
gggcaggcac ctcgactgct gatctacgac gccagtaaca gagctaccgg tattcccgcc 180
cgcttcagtg gttcaggcag cggaacagac tttaccctga caatctctag tctggagcct 240
gaagatttcg ccgtgtacta ttgtcagcag aggtctaatt ggccactgac atttggcgga 300
gggactaagg tcgagatcaa g 321
<210> 7
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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多肽"
<400> 7
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Thr Arg Gln His Pro Gly Met Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ile Tyr Tyr Thr Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Ser Leu Asp Ser Trp Gly Ser Asn Arg Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> PRT
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<220>
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肽"
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr
1 5 10
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1 5
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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肽"
<400> 10
Cys Ala Ser Leu Asp Ser Trp Gly Ser Asn Arg Asp Tyr Trp
1 5 10
<210> 11
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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肽"
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Gln Ser Val Ser Ser Tyr
1 5
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Asp Ala Ser
1
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<211> 11
<212> PRT
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肽"
<400> 13
Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr Phe
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<220>
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多核苷酸"
<400> 14
caggtcacct tgaaggagtg gggcgcagga ctgttgaggc cctcggagac cctgtccctc 60
acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt ggttactact ggagctggat ccgccagccc 120
ccagggaagg ggctggagtg gataggggaa atcaatcata gtggaagcac caactacaac 180
ccgtccctca agagtcgagt caccatatca gtagacgcga ccaagaaaca attctccctg 240
aagctgacct ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt actgtgcgag atattgggag 300
ctccctgact actggggcca gggcaccctg gtcaccgtct cgagt 345
<210> 15
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 15
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt accctccgac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 16
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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多肽"
<400> 16
Gln Val Thr Leu Lys Glu Trp Gly Ala Gly Leu Leu Arg Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Ala Thr Lys Lys Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Tyr Trp Glu Leu Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 17
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<212> PRT
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<220>
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多肽"
<400> 17
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 8
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肽"
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Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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肽"
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Ile Asn His Ser Gly Ser Thr
1 5
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<211> 11
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<220>
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Cys Ala Arg Tyr Trp Glu Leu Pro Asp Tyr Trp
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<220>
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肽"
<400> 21
Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
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<211> 3
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<220>
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肽"
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Ala Ala Ser
1
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Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Pro Thr Phe
1 5 10
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<211> 345
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<220>
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多核苷酸"
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<210> 25
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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多核苷酸"
<400> 25
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<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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多肽"
<400> 26
Gln Met Gln Leu Val Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
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Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys His Gln Phe Ser Leu
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Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Trp Trp Glu Leu Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
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Val Ser Ser
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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多肽"
<400> 27
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<210> 28
<211> 8
<212> PRT
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<220>
<221> 来源
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肽"
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Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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Ile Asn His Ser Gly Ser Thr
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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肽"
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<210> 31
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 31
Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
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<211> 3
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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肽"
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Ala Ala Ser
1
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<212> PRT
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<220>
<221> 来源
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肽"
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Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Trp Thr Phe
1 5 10
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<211> 351
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<221> 来源
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多核苷酸"
<400> 34
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acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt ggttactact ggagctggat ccgccagccc 120
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<210> 35
<211> 318
<212> DNA
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多核苷酸"
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<213> 人工序列
<220>
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多肽"
<400> 36
Gln Met Gln Leu Val Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
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Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
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多肽"
<400> 37
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<220>
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肽"
<400> 38
Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr
1 5
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<211> 7
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肽"
<400> 39
Ile Asn His Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 40
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 40
Cys Ala Arg Phe Tyr Tyr Ala Pro Asn Phe Asp Tyr Trp
1 5 10
<210> 41
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 41
Gln Ser Ile Ser Ser Trp
1 5
<210> 42
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 42
Lys Ala Ser
1
<210> 43
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 43
Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Thr Phe
1 5 10
<210> 44
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 44
caggtgcagc tgcagcagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtaatt actactgggg ctggatccgc 120
cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gaacacctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattactg tgcgagacag 300
acagtggctg gccccctctt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcgagt 360
<210> 45
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 45
gaaattgtga tgacgcagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaggtcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ctcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attcattcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa g 321
<210> 46
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 46
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asn Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gln Thr Val Ala Gly Pro Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 47
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 47
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Leu Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 48
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 48
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Tyr Tyr
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 49
Ile Tyr Tyr Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 50
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 50
Cys Ala Arg Gln Thr Val Ala Gly Pro Leu Phe Asp Tyr Trp
1 5 10
<210> 51
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 51
Gln Ser Ile Ser Ser Trp
1 5
<210> 52
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 52
Lys Ala Ser
1
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 53
Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Phe Thr Phe
1 5 10
<210> 54
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 54
caggtccagc tggtgcaatc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg ctgctggata caccttaacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag gccttgagtg gatgggacgg atcaacccta acagtggtgg ctcaaacaat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240
atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagagggt 300
cccctgtata gcagtggctg gtacgagggt gcttttgata tctggggcca agggacaatg 360
gtcaccgtct cgagt 375
<210> 55
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 55
gaaattgtga tgacgcagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agttggttgg cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attctccggg gctcactttc 300
ggcggaggga ccaaggtgga gatcaag 327
<210> 56
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 56
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ala Gly Tyr Thr Leu Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Asn Asn Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Pro Leu Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Glu Gly Ala Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 57
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 57
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Pro
85 90 95
Gly Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 58
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 58
Gly Tyr Thr Leu Thr Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 59
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 59
Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 60
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 60
Cys Ala Arg Glu Gly Pro Leu Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Glu Gly Ala
1 5 10 15
Phe Asp Ile Trp
20
<210> 61
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 61
Gln Ser Ile Ser Ser Trp
1 5
<210> 62
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 62
Lys Ala Ser
1
<210> 63
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 63
Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Pro Gly Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 64
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 64
cagatgcagc tacagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc 60
acctgtgcca tctccgggga cagtgtctct agcaacagtg ctgcttggaa ctggatcagg 120
cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtat 180
tctgcttttg cagtatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac 240
cagttctccc tgcagctgaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca 300
agagagggta gcagtggctg gtacggatac gtccaccact ggggccaggg caccctggtc 360
accgtctcga gt 372
<210> 65
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 65
gaaattgtgt tgacgcagtc tccagcttcc ctgtctgtat ctctgggaga aactgtcacc 60
atcgaatgtc gagcaagtga ggacatttac aatggtttag catggtatca gcagaagcca 120
gggaaatctc ctcagctcct gatctataat gcaaatagct tgcatactgg ggtcccatca 180
cggttcagtg gcagtggatc tggtacacag tattctctca agataaacag cctgcaatct 240
gaagatgtcg caagttattt ctgtcaacag tattacgatt atcctccgac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
<210> 66
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 66
Gln Met Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Ser Ala Phe Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Ser Gly Trp Tyr Gly Tyr Val His
100 105 110
His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 67
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 67
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Glu Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Gly
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asn Ala Asn Ser Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Ser Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Asp Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 68
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 68
Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala
1 5 10
<210> 69
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 69
Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Ser
1 5
<210> 70
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 70
Cys Ala Arg Glu Gly Ser Ser Gly Trp Tyr Gly Tyr Val His His Trp
1 5 10 15
<210> 71
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 71
Glu Asp Ile Tyr Asn Gly
1 5
<210> 72
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 72
Asn Ala Asn
1
<210> 73
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 73
Cys Gln Gln Tyr Tyr Asp Tyr Pro Pro Thr Phe
1 5 10
<210> 74
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 74
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccttcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120
cagccccctg ggaaggggct ggagtggatt gggatcttct attatagtgg gaccacctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgcac acacgtccaa gagccagttc 240
tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattactg tgcgagaggg 300
ggagaatatt ttgaccggtt actccccttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360
gtctcgagt 369
<210> 75
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 75
gaaattgtga tgacgcagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tggaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt acccattcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa a 321
<210> 76
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 76
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ile Phe Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ala His Thr Ser Lys Ser Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Gly Glu Tyr Phe Asp Arg Leu Leu Pro Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 77
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 77
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 78
Gly Gly Ser Phe Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr
1 5 10
<210> 79
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 79
Phe Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr
1 5
<210> 80
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 80
Cys Ala Arg Gly Gly Glu Tyr Phe Asp Arg Leu Leu Pro Phe Asp Tyr
1 5 10 15
Trp
<210> 81
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 81
Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 82
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 82
Ala Ala Ser
1
<210> 83
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 83
Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Phe Thr Phe
1 5 10
<210> 84
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 84
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtacag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attggtggta gtggtggtag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgt gaaagatggg 300
gcaggaggct ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcgag t 351
<210> 85
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 85
gatattgtga tgacgcagtc ttcatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattata aatcatttag gctggtatca gcataaacca 120
gggaaagccc ctaatcgcct aatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacgg cataatagtt accctccgac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 86
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 86
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Asp Gly Ala Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 87
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 87
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ile Asn His
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Arg His Asn Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 88
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 88
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 89
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 89
Ile Gly Gly Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 90
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 90
Cys Val Lys Asp Gly Ala Gly Gly Phe Asp Tyr Trp
1 5 10
<210> 91
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 91
Gln Gly Ile Ile Asn His
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 92
Ala Ala Ser
1
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 93
Tyr Pro Pro Thr Phe
1 5
<210> 94
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 94
caggtgcagc tacagcagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcaac agtggtggtc actactggag ctggatccgc 120
cagcacccag ggaggggcct ggagtggatt gggtacatct attacagtgg gagcatctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgacttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgagctctgt gactgccgcg gacacggccg tgtattactg tgcgagttat 300
tactatgcca gtagtggtga tgcttttgat atctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360
tcgagt 366
<210> 95
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 95
gaaacgacac tcacgcagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctccgac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
<210> 96
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 96
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Asn Ser Gly
20 25 30
Gly His Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ile Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Ser Tyr Tyr Tyr Ala Ser Ser Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 97
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 97
Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 98
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 98
Gly Gly Ser Ile Asn Ser Gly Gly His Tyr
1 5 10
<210> 99
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 99
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ile
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 100
Cys Ala Ser Tyr Tyr Tyr Ala Ser Ser Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp
1 5 10 15
<210> 101
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 101
Gln Ser Val Ser Ser Tyr
1 5
<210> 102
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 102
Asp Ala Ser
1
<210> 103
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 103
Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Thr Phe
1 5 10
<210> 104
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 104
caggtgcagc tgcaggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtacag cctctggatt cacctttagt aattatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggtc gtggtggtag cacattcttc 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagag cacgctgtat 240
ctgcaaacga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagggggc 300
ccgttgtata actggaacga cggtgatggt tttgatatct ggggccaagg gaccacggtc 360
acagtctcga gt 372
<210> 105
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 105
gaaattgtgt tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcactgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cactttatta ctgtcagcag tatgataact ggcctccgtg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
<210> 106
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 106
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Gly Ser Thr Phe Phe Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Thr Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Pro Leu Tyr Asn Trp Asn Asp Gly Asp Gly Phe Asp
100 105 110
Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 107
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 107
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Thr Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 108
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 108
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala
1 5
<210> 109
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 109
Ile Ser Gly Arg Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 110
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 110
Cys Ala Lys Gly Gly Pro Leu Tyr Asn Trp Asn Asp Gly Asp Gly Phe
1 5 10 15
Asp Ile Trp
<210> 111
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 111
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
<210> 112
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 112
Gly Ala Ser
1
<210> 113
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 113
Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Trp Pro Pro Trp Thr Phe
1 5 10
<210> 114
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 114
caggtgcagc tgcaggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgacctggat ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg gatttcatac attagtggtg gtggtggttc catatactac 180
gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgttt atttctgtgc gagagggaac 300
tggggatcgg cggctcttga tatctggggc caagggacaa tggtcacggt ctcgagt 357
<210> 115
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 115
gaaattgtgt tgacgcagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggcattaac aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120
gggagagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatcg 180
aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt accctccaac tctcggccct 300
gggaccaacg tggatatcaa a 321
<210> 116
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 116
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Gly Ser Ala Ala Leu Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 117
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 117
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Leu Gly Pro Gly Thr Asn Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 118
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 118
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr
1 5
<210> 119
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 119
Ile Ser Tyr Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile
1 5 10
<210> 120
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 120
Cys Ala Arg Gly Asn Trp Gly Ser Ala Ala Leu Asp Ile Trp
1 5 10
<210> 121
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 121
Gln Gly Ile Asn Asn Tyr
1 5
<210> 122
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 122
Ala Ala Ser
1
<210> 123
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 123
Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Pro Thr Leu
1 5 10
<210> 124
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 124
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtacag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attggtggta gtggtggtag cgcatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgt gaaagatggg 300
gcaggaggct ttgactactg gggccagggc accctggtca ccgtctcgag t 351
<210> 125
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 125
gacatccagt tgacccagtc cccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatcatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct aatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt accctccgac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 126
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 126
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Asp Gly Ala Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 127
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 127
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn His
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 128
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 129
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 129
Ile Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ala
1 5
<210> 130
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 130
Cys Val Lys Asp Gly Ala Gly Gly Phe Asp Tyr Trp
1 5 10
<210> 131
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 131
Gln Gly Ile Arg Asn His
1 5
<210> 132
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 132
Ala Ala Ser
1
<210> 133
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 133
Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Pro Thr Phe
1 5 10
<210> 134
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 134
cagatgcagc tacagcagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60
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gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa tacgctgtat 240
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ggagctaccc actttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcacggtctc gagt 354
<210> 135
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 135
gaaattgtga tgacacagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120
tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180
gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240
atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatagtggt 300
ccgatcacct tcggccaagg gacacgactg gagattaag 339
<210> 136
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 136
Gln Met Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Leu Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ile Val Gly Ala Thr His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 137
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 137
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Gly Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 138
Gly Phe Thr Val Ser Ser Tyr Ala
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 139
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 140
Cys Ala Lys Ile Val Gly Ala Thr His Phe Asp Tyr Trp
1 5 10
<210> 141
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
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Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
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Trp Ala Ser
1
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 143
Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Gly Pro Ile Thr Phe
1 5 10
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 144
caggtgcagc tggtggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60
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tacaacccgt ccctcaggag tcgacttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240
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tcgagt 366
<210> 145
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 145
gacatccaga tgacccagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttaac aactacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcccatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa a 321
<210> 146
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 146
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Asn Ser Gly
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Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ile Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Arg Ser Arg Leu Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Thr Pro Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Gly Asp Tyr Trp
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 147
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asn Asn Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
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<211> 10
<212> PRT
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<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
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Gly Gly Ser Ile Asn Ser Gly Gly Tyr Tyr
1 5 10
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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肽"
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<220>
<221> 来源
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肽"
<400> 150
Cys Ala Thr Pro Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Gly Asp Tyr Trp
1 5 10 15
<210> 151
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 151
Gln Ser Val Asn Asn Tyr
1 5
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<212> PRT
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<220>
<221> 来源
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肽"
<400> 152
Asp Ala Ser
1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 153
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1 5 10
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 154
cagatgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttctcagac cctgtccctc 60
acctgcactg tgtctggtgg ctccatcagc agtgttggtt actactggaa ctggatccgc 120
cagcacccag ggaagggcct ggagttcatt gggtacatct attacagtgg gagcatctac 180
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tccctgaagc tgagctctgt gactgccgcg gacacggccc tatattactg tgcgagcgtc 300
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<210> 155
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 155
gaaattgtga tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120
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<210> 156
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 156
Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Val
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Gly Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Phe Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ile Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr
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Cys Ala Ser Val Gly Ile Val Gly Ala Ser Tyr Phe Glu Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 157
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
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Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
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<220>
<221> 来源
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肽"
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肽"
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<211> 15
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<220>
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肽"
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Cys Ala Ser Val Gly Ile Val Gly Ala Ser Tyr Phe Glu Tyr Trp
1 5 10 15
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<220>
<221> 来源
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肽"
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<220>
<221> 来源
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肽"
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Asp Ala Ser
1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 163
Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile Thr Phe
1 5 10
<210> 164
<211> 354
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 164
caggtgcagc tacagcagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttaagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt attagtggta gtggtggtag cacatacaac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240
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<210> 165
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 165
gaaattgtga tgacacagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
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<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 166
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 167
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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<220>
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肽"
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<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 169
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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肽"
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Cys Ala Lys Ile Phe Gly Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp
1 5 10
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<220>
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肽"
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Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
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<213> 人工序列
<220>
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肽"
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Trp Thr Ser
1
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<220>
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肽"
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Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Gly Pro Pro Thr Phe
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<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
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gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaaattttt 300
gggtcctact actttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc gagt 354
<210> 175
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 175
gaaattgtga tgacacagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca ataataagaa ctacttagct 120
tggtaccagc agaaatcagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180
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<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 176
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Asn Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ile Phe Gly Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 177
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 177
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Gly Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 178
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 178
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 179
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 179
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 180
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 180
Cys Ala Lys Ile Phe Gly Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp
1 5 10
<210> 181
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 181
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 182
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 182
Trp Ala Ser
1
<210> 183
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 183
Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Gly Pro Pro Thr Phe
1 5 10
<210> 184
<211> 377
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 184
acgtgacagg gcgcgcccag gtccagctgc aggagagcgg tcccggactg gtgaagccat 60
cccagacact gagcctgact tgtactgtga gcggcggtag catctccagc ggcggctact 120
attggtcctg gatcaggcag cacccaggca agggcctgga gtggatcggc tacatctact 180
atagcggctc tatctactat aacccttccc tgaagagccg ggtgaccatc tctgtggaca 240
catccaagaa tcagttctat ctgaagctgt cttccgtgac cgccgctgat acagccgtgt 300
actattgcgc ctcactgatg gtctgggggg tcatgggcga ttactggggg cagggcacac 360
tggtcacagt ctcgagt 377
<210> 185
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 185
gagattgtgc tgacccagtc tcccgccacc ctgtctctga gtcctggcga gagagccacc 60
ctgagctgca gagcctctca gtccgtgtcc agctatctgg cctggtatca gcagaagccc 120
ggccaggctc cccggctgct gatctacgat gcctccaata gagccaccgg catccctgcc 180
agattctccg gctctggctc tggcaccgac tttaccctga ccatctccag cctggaaccc 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag cggtccgact ggcctcctac atttggccaa 300
ggcaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 186
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 186
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ile Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Ser Leu Met Val Trp Gly Val Met Gly Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 187
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 187
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asp Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 188
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 188
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr
1 5 10
<210> 189
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 189
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ile
1 5
<210> 190
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 190
Cys Ala Ser Leu Met Val Trp Gly Val Met Gly Asp Tyr Trp
1 5 10
<210> 191
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 191
Gln Ser Val Ser Ser Tyr
1 5
<210> 192
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 192
Asp Ala Ser
1
<210> 193
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 193
Cys Gln Gln Arg Ser Asp Trp Pro Pro Thr Phe
1 5 10
<210> 194
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 194
caggtccagc tacagcagtc tgggggaggc ttggttcatc ctggggggtc cctaagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccgttgac acctatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt attagcggta gtggtggtag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca actccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agacgaggac acggccgtat attactgtgc gaagatagtg 300
ggagttaccc actttgacta ctggggccag ggcaccctgg tcacggtctc gagt 354
<210> 195
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 195
gaaattgtga tgacgcagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacaggtcca acaataagaa ctatttagct 120
tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180
gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240
atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatagtggt 300
ccgatcacct tcggccaagg gacacgactg gagattaag 339
<210> 196
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 196
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asp Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ile Val Gly Val Thr His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 197
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 197
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Arg
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Gly Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 198
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 198
Gly Phe Thr Val Asp Thr Tyr Ala
1 5
<210> 199
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 199
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 200
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 200
Cys Ala Lys Ile Val Gly Val Thr His Phe Asp Tyr Trp
1 5 10
<210> 201
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 201
Gln Ser Val Leu Tyr Arg Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 202
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 202
Trp Ala Ser
1
<210> 203
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 203
Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Gly Pro Ile Thr Phe
1 5 10
<210> 204
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 204
caggtcacct tgaaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtggtggtc attactggag ctggatccgc 120
cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct cttacagtgg gagcacctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgacttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgagctctgt gactgccgcg gacacggccg tgtattactg tgcgaccgcg 300
tattacgata ttttgactgg ttaccctttt gactactggg gccagggaac cctggtcacg 360
gtctcgagt 369
<210> 205
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 205
gaaattgtga tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccgaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagatcaa g 321
<210> 206
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 206
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly His Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Thr Ala Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Pro Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 207
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 207
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asp Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 208
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 208
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly His Tyr
1 5 10
<210> 209
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 209
Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 210
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 210
Cys Ala Thr Ala Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Pro Phe Asp Tyr
1 5 10 15
Trp
<210> 211
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 211
Gln Ser Val Ser Ser Tyr
1 5
<210> 212
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 212
Asp Ala Ser
1
<210> 213
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 213
Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile Thr Phe
1 5 10
<210> 214
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 214
caggtgcagc tacagcagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtggtggtt actactggag ctggatccgc 120
cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct cttatagtgg gagtatctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgagctctgt gactgccacg gacacggccg tgtattactg tgcgaccgcg 300
tattacgatc ttttgactgg ttaccctttt gactactggg gccagggaac cctggtcacg 360
gtctcgagt 369
<210> 215
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 215
gaaattgtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa g 321
<210> 216
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 216
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ile Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Thr Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Thr Ala Tyr Tyr Asp Leu Leu Thr Gly Tyr Pro Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 217
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 217
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 218
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 218
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr
1 5 10
<210> 219
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 219
Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ile
1 5
<210> 220
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 220
Cys Ala Thr Ala Tyr Tyr Asp Leu Leu Thr Gly Tyr Pro Phe Asp Tyr
1 5 10 15
Trp
<210> 221
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 221
Gln Ser Val Ser Ser Tyr
1 5
<210> 222
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 222
Asp Ala Ser
1
<210> 223
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 223
Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile Thr Phe
1 5 10
<210> 224
<211> 379
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 224
ggcgcgccga ggtgcagctg ctggaatctg gaggaggact ggtccagcca ggtggatccc 60
tgcgactgag ctgcgccgct tctggattca cctttacaag atacgacatg gtgtgggtcc 120
gccaggcacc aggaaaggga ctggagtggg tggctggtat cggcgatagt aacaagatga 180
cccgctacgc acctgccgtc aaagggaggg caacaattag tcgggacaac tcaaagaata 240
ctctgtatct gcagatgaat tccctgcgag ctgaggatac agcagtgtac tattgtgcca 300
aaggtagctg catcgcctgt tgggacgaag ctggccgtat tgatgcatgg ggacagggga 360
ctctggtgac cgtctcgag 379
<210> 225
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 225
gctagcctct tacgagctga ctcaggaccc tgcagtgagt gtcgccctgg gccagacagt 60
gagaatcact tgctccggcg gagggagcta cgatggttcc agctactatg gctggtatca 120
gcagaagcca ggacaggcac ctgtgaccgt catctataac aataacaata ggccatctga 180
cattcccgat cggttcagtg gatctagttc agggaacaca gcttctctga ccattacagg 240
agcccaggct gaggacgaag cagattacta ttgtgggtca tacgacaggc cagaaacaaa 300
ttccgattat gtgggaatgt ttggtagcgg cactaaagtc accgtcctag g 351
<210> 226
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 226
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Asp Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Gly Asp Ser Asn Lys Met Thr Arg Tyr Ala Pro Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Cys Ile Ala Cys Trp Asp Glu Ala Gly Arg Ile Asp
100 105 110
Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 227
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 227
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Asp Gly Ser Ser
20 25 30
Tyr Tyr Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Asn Asn Asn Asn Arg Pro Ser Asp Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln
65 70 75 80
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Tyr Asp Arg Pro Glu
85 90 95
Thr Asn Ser Asp Tyr Val Gly Met Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr
100 105 110
Val Leu
<210> 228
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 228
Gly Phe Thr Phe Thr Arg Tyr Asp
1 5
<210> 229
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 229
Ile Gly Asp Ser Asn Lys Met Thr
1 5
<210> 230
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 230
Cys Ala Lys Gly Ser Cys Ile Ala Cys Trp Asp Glu Ala Gly Arg Ile
1 5 10 15
Asp Ala Trp
<210> 231
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 231
Gly Ser Tyr Asp Gly Ser Ser Tyr
1 5
<210> 232
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 232
Asn Asn Asn
1
<210> 233
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 233
Cys Gly Ser Tyr Asp Arg Pro Glu Thr Asn Ser Asp Tyr Val Gly Met
1 5 10 15
Phe
<210> 234
<211> 400
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 234
ggcgcgccga ggtgcagctg ctggaaagcg gaggaggact ggtccagcca ggtggatctc 60
tgcgactgag ttgcgccgct tcaggcttca cattttctga ctacgccatg aactgggtga 120
ggcaggctcc tggcaaggga ctggagtggg tcgcaggaat cgggaacgat ggaagttaca 180
ctaattatgg agcagccgtg aaggggagag ctactatttc ccgcgacaac agcaaaaata 240
ccctgtacct gcagatgaac tcactgagag ctgaagatac cgcagtgtac tattgtgcct 300
ctgacatcag gagtcggaat gattgctcct atttcctggg agggtgttcc agcggcttta 360
ttgacgtgtg gggtcagggc accctggtca cagtctcgag 400
<210> 235
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 235
gctagcctct tacgagctga cccaggaccc agcagtgtcc gtcgccctgg gccagacagt 60
gagaatcact tgctccggcg gatccagcta cagctatggg tggttccagc agaagcccgg 120
tcaggcccct gtgaccgtca tctatgaaag taacaatagg ccatcagaca ttcccgatcg 180
gttttctggc tctagttcag gaaacacagc tagtctgacc atcacagggg cccaggctga 240
ggacgaagct gattactatt gtggcaatgc agattccagc tctggaattt tcgggtccgg 300
tactaaagtc accgtcctag g 321
<210> 236
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 236
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Gly Asn Asp Gly Ser Tyr Thr Asn Tyr Gly Ala Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Asp Ile Arg Ser Arg Asn Asp Cys Ser Tyr Phe Leu Gly Gly
100 105 110
Cys Ser Ser Gly Phe Ile Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
115 120 125
Val Ser Ser
130
<210> 237
<211> 104
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 237
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Ser Gly Gly Ser Ser Tyr Ser Tyr Gly Trp
20 25 30
Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Thr Val Ile Tyr Glu Ser
35 40 45
Asn Asn Arg Pro Ser Asp Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser
50 55 60
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu
65 70 75 80
Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Asn Ala Asp Ser Ser Ser Gly Ile Phe Gly
85 90 95
Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 238
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Ala
1 5
<210> 239
<211> 8
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 239
Ile Gly Asn Asp Gly Ser Tyr Thr
1 5
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<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 240
Cys Ala Ser Asp Ile Arg Ser Arg Asn Asp Cys Ser Tyr Phe Leu Gly
1 5 10 15
Gly Cys Ser Ser Gly Phe Ile Asp Val Trp
20 25
<210> 241
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 241
Ser Ser Tyr Ser
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 242
Glu Ser Asn
1
<210> 243
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 243
Cys Gly Asn Ala Asp Ser Ser Ser Gly Ile Phe
1 5 10
<210> 244
<211> 385
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 244
ggcgcgccga ggtgcagctg ctggaatccg gaggaggact ggtccagcca ggtggatccc 60
tgcgactgag ctgcgccgct tctggattcg actttagcga tcacgggatg cagtgggtga 120
gacaggcacc aggcaaggga ctggagtacg tgggtgtcat cgacaccaca ggccgctata 180
catactatgc acctgccgtc aagggcaggg ctaccattag tcgggacaac tcaaaaaata 240
cactgtacct gcagatgaac tctctgaggg ctgaagatac tgcagtgtac tattgcgcca 300
aaactacctg cgtgggaggg tacctgtgca ataccgtcgg aagtatcgat gcttggggac 360
aggggacact ggtgactgtc tcgag 385
<210> 245
<211> 330
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 245
gctagcctcc tacgagctga ctcaggaccc agcagtgagc gtcgccctgg gccagacagt 60
gagaatcact tgctctggcg gagggtccag ctcttactat ggttggtacc agcagaagcc 120
cggccaggct cctgtgaccg tcatctatga cgatacaaac aggccaagtg gaattcccga 180
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<210> 246
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 246
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Asp His
20 25 30
Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Gly Val Ile Asp Thr Thr Gly Arg Tyr Thr Tyr Tyr Ala Pro Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Thr Thr Cys Val Gly Gly Tyr Leu Cys Asn Thr Val Gly Ser
100 105 110
Ile Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 247
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 247
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Ser Ser Tyr Tyr Gly
20 25 30
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Thr Val Ile Tyr Asp
35 40 45
Asp Thr Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser
50 55 60
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp
65 70 75 80
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Gly Tyr Glu Gly Ser Ser His Ala Gly
85 90 95
Ile Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105
<210> 248
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 248
Gly Phe Asp Phe Ser Asp His Gly
1 5
<210> 249
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 249
Ile Asp Thr Thr Gly Arg Tyr Thr
1 5
<210> 250
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 250
Cys Ala Lys Thr Thr Cys Val Gly Gly Tyr Leu Cys Asn Thr Val Gly
1 5 10 15
Ser Ile Asp Ala Trp
20
<210> 251
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 251
Gly Ser Ser Ser Tyr
1 5
<210> 252
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 252
Asp Asp Thr
1
<210> 253
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 253
Cys Gly Gly Tyr Glu Gly Ser Ser His Ala Gly Ile Phe
1 5 10
<210> 254
<211> 376
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 254
ggcgcgccga ggtgcagctg ctggaaagtg gaggaggact ggtccagcca ggtggaagcc 60
tgagactgtc ttgcgccgct agtggcttcg acttttccag ctacaccatg cagtgggtga 120
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tggtcacagt ctcgag 376
<210> 255
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 255
gctagcctca tacgagctga cccaggaccc agcagtgtcc gtcgccctgg gacagacagt 60
gagaatcact tgctccggag gaggatccgc ctacggttgg tatcagcaga agcccggcca 120
ggcacctgtg accgtcatct actataacaa tcagaggcca tctggcattc ccgaccggtt 180
cagtggatcc agctctggga acacagcaag tctgaccatc acaggcgccc aggctgagga 240
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cactaaagtc accgtcctag g 321
<210> 256
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 256
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Val Ile Ser Ser Thr Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Gly Pro Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Ser Ile Ser Gly Asp Ala Trp Ser Val Asp Gly Leu Asp Ala
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 257
<211> 104
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 257
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Ala Tyr Gly Trp Tyr
20 25 30
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Thr Val Ile Tyr Tyr Asn Asn
35 40 45
Gln Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
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<210> 258
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 258
Gly Phe Asp Phe Ser Ser Tyr Thr
1 5
<210> 259
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 259
Ile Ser Ser Thr Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 260
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 260
Cys Val Lys Ser Ile Ser Gly Asp Ala Trp Ser Val Asp Gly Leu Asp
1 5 10 15
Ala Trp
<210> 261
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 261
Gly Ser Ala
1
<210> 262
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 262
Tyr Asn Asn
1
<210> 263
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 263
Cys Gly Ser Tyr Asp Ser Ser Ala Val Gly Ile Phe
1 5 10
<210> 264
<211> 376
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
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ctctgtatct gcagatgaac agcctgaggg cagaagacac agccgtgtac tattgcgtga 300
aatcagtctc cggagatgcc tggtctgtgg acgggctgga tgcttggggt cagggcaccc 360
tggtcacagt ctcgag 376
<210> 265
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 265
gctagcctca tacgagctga cccaggaccc agcagtgtcc gtcgccctgg gccagacagt 60
gagaatcact tgctccggag gaggatccgc ctacggttgg tatcagcaga agcccggcca 120
ggcacctgtg accgtcatct actataacaa tcagaggcca tctgacattc ccgatcggtt 180
cagtggatcc agctctggga acacagcaag tctgaccatc acaggcgccc aggctgagga 240
cgaagccgat tactattgtg gaagctatga tagttcagct gtggggattt ttggttctgg 300
cactaaagtc accgtcctag g 321
<210> 266
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 266
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Val Ile Ser Ser Thr Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Gly Pro Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Ser Val Ser Gly Asp Ala Trp Ser Val Asp Gly Leu Asp Ala
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 267
<211> 104
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 267
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Ala Tyr Gly Trp Tyr
20 25 30
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Thr Val Ile Tyr Tyr Asn Asn
35 40 45
Gln Arg Pro Ser Asp Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly
50 55 60
Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala
65 70 75 80
Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Tyr Asp Ser Ser Ala Val Gly Ile Phe Gly
85 90 95
Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100
<210> 268
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 268
Gly Phe Asp Phe Ser Ser Tyr Thr
1 5
<210> 269
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 269
Ile Ser Ser Thr Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 270
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 270
Cys Val Lys Ser Val Ser Gly Asp Ala Trp Ser Val Asp Gly Leu Asp
1 5 10 15
Ala Trp
<210> 271
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 271
Gly Ser Ala
1
<210> 272
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 272
Tyr Asn Asn
1
<210> 273
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 273
Cys Gly Ser Tyr Asp Ser Ser Ala Val Gly Ile Phe
1 5 10
<210> 274
<211> 385
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 274
ggcgcgccga ggtgcagctg ctggaatccg gaggaggact ggtccagcca ggtggaagcc 60
tgcgactgtc ttgcgccgct agtggattcg acttttccag ctacggaatg cagtgggtga 120
ggcaggcacc aggcaaggga ctggagtggg tgggcgtcat ctctggaagt gggattacca 180
cactgtacgc acctgccgtc aagggaaggg ctactatctc acgggacaac tctaaaaata 240
cagtgtatct gcagatgaac tccctgagag ctgaagatac cgcagtctac tattgtacac 300
gctcaccctc catcacagac ggctggactt atggaggggc ctggattgat gcttggggtc 360
agggcactct ggtgaccgtc tcgag 385
<210> 275
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 275
gctagccagc tacgagctga cccaggaccc agcagtgtcc gtcgccctgg gccagacagt 60
gagaatcact tgcagtggcg gagatgggtc atacggttgg ttccagcaga agcccggaca 120
ggcccctgtg accgtcatct atgacaacga taataggcca tctgacattc ccgatcggtt 180
tagtggctcc agctctggaa acacagcttc tctgaccatc acaggggccc aggctgagga 240
cgaagctgat tactattgtg gcaatgcaga cctgtccggg ggtattttcg gcagcggaac 300
taaagtcacc gtcctagg 318
<210> 276
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 276
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Val Ile Ser Gly Ser Gly Ile Thr Thr Leu Tyr Ala Pro Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser Pro Ser Ile Thr Asp Gly Trp Thr Tyr Gly Gly Ala Trp
100 105 110
Ile Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 277
<211> 103
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 277
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Ser Gly Gly Asp Gly Ser Tyr Gly Trp Phe
20 25 30
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Thr Val Ile Tyr Asp Asn Asp
35 40 45
Asn Arg Pro Ser Asp Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly
50 55 60
Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala
65 70 75 80
Asp Tyr Tyr Cys Gly Asn Ala Asp Leu Ser Gly Gly Ile Phe Gly Ser
85 90 95
Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100
<210> 278
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 278
Gly Phe Asp Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 279
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 279
Ile Ser Gly Ser Gly Ile Thr Thr
1 5
<210> 280
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 280
Cys Thr Arg Ser Pro Ser Ile Thr Asp Gly Trp Thr Tyr Gly Gly Ala
1 5 10 15
Trp Ile Asp Ala Trp
20
<210> 281
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 281
Asp Gly Ser
1
<210> 282
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 282
Asp Asn Asp
1
<210> 283
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 283
Cys Gly Asn Ala Asp Leu Ser Gly Gly Ile Phe
1 5 10
<210> 284
<211> 388
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 284
ggcgcgccga ggtgcagctg ctggaatctg gaggaggact ggtccagcca ggtggatccc 60
tgagactgag ctgcgccgct tctggattca cctttagtac attcaacatg gtgtgggtca 120
ggcaggcacc tggaaaggga ctggagtacg tggctgaaat ctccagcgac ggctctttta 180
catggtatgc aactgccgtc aagggcaggg ccaccattag tcgggataac tcaaaaaata 240
cagtgtacct gcagatgaat tccctgaggg ctgaggacac cgcagtctac tattgcgcaa 300
aatccgattg ttctagttca tactatggat atagctgtat cgggatcatt gacgcttggg 360
gtcagggcac tctggtgacc gtctcgag 388
<210> 285
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 285
gctagcctcc tatgagctga cccaggaccc agcagtgagc gtcgccctgg gccagacagt 60
gagaatcact tgctccggcg gaattagcga cgatggctct tactattacg gatggttcca 120
gcagaagccc ggacaggccc ctgtgaccgt catctatatt aacgacaggc ggccaagtaa 180
tatccccgat aggttttcag ggtccagctc tggtaacaca gcttctctga ccattacagg 240
ggcccaggct gaggacgaag ctgattatta ctgtggctct tacgatagtt cagcaggggt 300
gggtatcttc ggcagtggaa ctaaagtcac cgtcctagg 339
<210> 286
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 286
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Phe
20 25 30
Asn Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ala Glu Ile Ser Ser Asp Gly Ser Phe Thr Trp Tyr Ala Thr Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Asp Cys Ser Ser Ser Tyr Tyr Gly Tyr Ser Cys Ile Gly
100 105 110
Ile Ile Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 287
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 287
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Ser Gly Gly Ile Ser Asp Asp Gly Ser Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Gly Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Ile Asn Asp Arg Arg Pro Ser Asn Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln
65 70 75 80
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Tyr Asp Ser Ser Ala
85 90 95
Gly Val Gly Ile Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 288
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 288
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Phe Asn
1 5
<210> 289
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 289
Ile Ser Ser Asp Gly Ser Phe Thr
1 5
<210> 290
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 290
Cys Ala Lys Ser Asp Cys Ser Ser Ser Tyr Tyr Gly Tyr Ser Cys Ile
1 5 10 15
Gly Ile Ile Asp Ala Trp
20
<210> 291
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 291
Ile Ser Asp Asp Gly Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 292
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 292
Ile Asn Asp
1
<210> 293
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 293
Cys Gly Ser Tyr Asp Ser Ser Ala Gly Val Gly Ile Phe
1 5 10
<210> 294
<211> 400
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 294
ggcgcgccga ggtgcagctg ctggaaagtg gaggaggact ggtccagcca ggtggatcac 60
tgagactgtc ctgcgccgcc tccggcttca ccttttccag ctacaacatg ttctgggtgc 120
gccaggcacc aggaaaggga ctggagtttg tcgctgaaat ctctggtagt aatactggaa 180
gccgaacctg gtacgcacct gccgtgaagg gcagggctac aatttctcgg gacaacagta 240
aaaatactct gtatctgcag atgaactctc tgagggctga ggatacagca gtgtactatt 300
gtgcaaaatc aatctacgga gggtattgcg ccggtggcta ttcctgtggt gtgggcctga 360
ttgacgcatg gggacagggg accctggtca cagtctcgag 400
<210> 295
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 295
gctagcctca tacgagctga cccaggaccc agcagtgtcc gtcgccctgg gccagacagt 60
gagaatcact tgcagtggcg gatccagcga ttactatggg tggttccagc agaagcccgg 120
tcaggcccct gtgaccgtca tctactataa caacaagagg ccatctgaca ttcccgatcg 180
gtttagtggc tctagttcag gaaacacagc ctccctgacc attacagggg cccaggctga 240
ggacgaagct gattactatt gtggcaatgc agactccagc gtgggagtct tcgggtctgg 300
tactaaggtg accgtcctag g 321
<210> 296
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 296
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asn Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
35 40 45
Ala Glu Ile Ser Gly Ser Asn Thr Gly Ser Arg Thr Trp Tyr Ala Pro
50 55 60
Ala Val Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Lys Ser Ile Tyr Gly Gly Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Ser
100 105 110
Cys Gly Val Gly Leu Ile Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
115 120 125
Val Ser Ser
130
<210> 297
<211> 104
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 297
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asp Tyr Tyr Gly Trp
20 25 30
Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Thr Val Ile Tyr Tyr Asn
35 40 45
Asn Lys Arg Pro Ser Asp Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser
50 55 60
Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu
65 70 75 80
Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Asn Ala Asp Ser Ser Val Gly Val Phe Gly
85 90 95
Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100
<210> 298
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 298
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn
1 5
<210> 299
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 299
Ile Ser Gly Ser Asn Thr Gly Ser Arg Thr
1 5 10
<210> 300
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 300
Cys Ala Lys Ser Ile Tyr Gly Gly Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Ser Cys
1 5 10 15
Gly Val Gly Leu Ile Asp Ala Trp
20
<210> 301
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 301
Ser Ser Asp Tyr
1
<210> 302
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 302
Tyr Asn Asn
1
<210> 303
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 303
Cys Gly Asn Ala Asp Ser Ser Val Gly Val Phe
1 5 10
<210> 304
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 304
caggtgcagc tgcagcagtg gggtgccggt ctgctgaagc cttctgaaac tctgtctctg 60
acttgtgccg tctatggtgg atcattcagc ggctactatt ggtcctggat caggcagccc 120
cctggcaagg gcctggagtg gatcggcgag atcaaccacc ggggctctac caactacaat 180
ccctctctga agagcagggt gaccatctcc gtggacacat ctaagaatca gttcagcctg 240
aagctgagct ccgtgaccgc cgctgataca gccgtgtact attgcacaag gggggaggaa 300
tgggagtcac tgttctttga ttactggggg caggggacac tggtcacagt ctcgagt 357
<210> 305
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 305
gaaatcgtcc tgacccagtc ccccgccacc ctgagcctga gccccggaga aagagccacc 60
ctgtcctgcc gagcaagcca gtccatcagc tcctatctcg cctggtatca gcagaaacca 120
ggccaggctc cccggctgct gatctacggc gcctccaaca gagctacagg aatcccagcc 180
cgcttcagcg gctccggctc tggcacagac tttaccctga caatctctag cctggagcct 240
gaggatttcg ccgtgtacta ttgccagcag agatctaatt ggccactgac attcggcggc 300
ggcacacggg tggagatcaa g 321
<210> 306
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 306
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Gly Glu Glu Trp Glu Ser Leu Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 307
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 307
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 308
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 308
Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 309
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 309
Ile Asn His Arg Gly Ser Thr
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 310
Cys Thr Arg Gly Glu Glu Trp Glu Ser Leu Phe Phe Asp Tyr Trp
1 5 10 15
<210> 311
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 311
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 312
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 312
Gly Ala Ser
1
<210> 313
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 313
Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 314
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 314
caggttcagc tgcagcagtg gggcgccggc ctgctgagac caagcgagac cctgtccctg 60
acatgcgccg tgtatggcga gagcttctcc ggctattact ggaactggat ccggcagcct 120
cccggcaagg gcctggagtg gatcggcgag atcaatcact ccggctccac caattacaac 180
ccatccctga agtctcgggt gacaatcagc gtggatacaa gcaagaccca gttcagcctg 240
aagctgagct ccgtgacagc tgccgatacc gccgtgtatt actgcgccag aggctgggac 300
ctgctggatt ggaatgacta ctggaatgag tactggggcc aggggaccct ggtgaccgtc 360
tcgagt 366
<210> 315
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 315
gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtctctgt cccctggcga gcgggccacc 60
ctgtcctgta gagcttctca gtccgtgtct tcctacctgg cttggtacca gcagaagcca 120
ggacaggccc caagactgct gatctatgac gcttccaatc gggctaccgg catcccagct 180
cgctttagcg gctccggctc cggcaccgac ttcaccctga caatcagctc cctggagcca 240
gaggattttg ccgtgtatta ctgtcagcag aggtccaatt ggccactgac atttggcggc 300
ggcacaaagg ttgagatcaa g 321
<210> 316
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 316
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Arg Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Glu Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Thr Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Trp Asp Leu Leu Asp Trp Asn Asp Tyr Trp Asn Glu Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 317
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 317
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 318
Gly Glu Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 319
Ile Asn His Ser Gly Ser Thr
1 5
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<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 320
Cys Ala Arg Gly Trp Asp Leu Leu Asp Trp Asn Asp Tyr Trp Asn Glu
1 5 10 15
Tyr Trp
<210> 321
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 321
Gln Ser Val Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 322
Asp Ala Ser
1
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 323
Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr Phe
1 5 10
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<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 324
caggttcagc tgcagcagtg gggcgctggc ctgctgaagc cctctgagac cctgtctctg 60
acctgtgccg tgtatggcgg cagcttctcc ggctattact ggaactggat ccgccagccc 120
cccggcaagg gcctggagtg gatcggcgag atcaaccact ccggctctac caactacaat 180
ccttctctga agtccagggt gacaatcagc gtggacacca gcaagaacca gtttagcctg 240
aagctgtcca gcgtgacagc tgccgataca gccgtgtatt actgcgccag aggcgaggat 300
tggggcgaga gcttctttga ttactggggc caggggaccc tggtgaccgt ctcgagt 357
<210> 325
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 325
gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtctctgt cccctggcga gcgggccacc 60
ctgagctgtc gggcctccca gtccgtgagc tcctacctgg cttggtatca gcagaagcca 120
ggacaggccc caagactgct gatctacgcc gcttccaatc gggccaccgg catccccgcc 180
agattttccg gctctggctc cggcaccgat ttcaccctga caatcagctc cctggagcca 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag aggtctaatt ggccactgac atttggcggc 300
ggcaccaagg ttgagatcaa g 321
<210> 326
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 326
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Glu Asp Trp Gly Glu Ser Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 107
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 327
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 328
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 328
Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 329
Ile Asn His Ser Gly Ser Thr
1 5
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<211> 15
<212> PRT
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<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 330
Cys Ala Arg Gly Glu Asp Trp Gly Glu Ser Phe Phe Asp Tyr Trp
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 331
Gln Ser Val Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 332
Ala Ala Ser
1
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 333
Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 334
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 334
caggttcagc tggtgcagtc cggcgctgag gtgaagaagc ctggagcttc tgtgaaggtt 60
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gctcagaggt ttcaggggcg cgtgatcatg accgaggata ccagcaccga taccgcctac 240
atggagctgt ccagcctgag atccgaggat accgccgtgt attactgcgc tactggtggc 300
tggggcccca attggttcga tccttggggc caggggaccc tggtgaccgt ctcgagt 357
<210> 335
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 335
gacatccaga tgacacagtc tccttcctct gtgagcgcct ctgtgggcga ccgcgtgacc 60
atcacatgcc gcgcttccca ggggatctct tcctggctgg cttggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctatgct gccagcagcc tgcagtccgg cgtgccttcc 180
aggtttagcg gctccggctc cggcaccgac tttacactga caatcagctc cctgcagccc 240
gaggattttg ccacctatta ctgtcagcag gcgaattcct tcccttttac attcggccct 300
ggcaccaagg ttgatatcaa g 321
<210> 336
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 336
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Ser Leu Thr Glu Ile
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ile Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Gly Gly Trp Gly Pro Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 337
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe
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Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
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<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 339
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<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
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Gln Gly Ile Ser Ser Trp
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 342
Ala Ala Ser
1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 343
Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe Thr Phe
1 5 10
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<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 344
caggttcagc tgcagcagtc cggccccggc ctggtgaagc caagccagac cctgtctctg 60
acatgcgcca tctccggcga cagcgtgtcc tctaactccg ccgcttggaa ttggatccgg 120
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cagttcagcc tgcagctgaa ttccgtgacc ccagaggata cagccgtgta ttactgtgct 300
agggacgatg attggaatga cttcgattac tggggccagg ggaccctggt gacagtctcg 360
agt 363
<210> 345
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 345
gagatcgtgc tgacccagtc cccagctaca ctgtccctgt ctcccggcga gcgggccacc 60
ctgagctgta gagcttccca gtccgtgtct tcctatctgg cttggtatca gcagaagcca 120
ggacaggccc caaggctgct gatctacgac gcctccaata gagccaccgg catcccagct 180
agattttctg gctccggctc cggcaccgat ttcacactga ccatctctag cctggagcca 240
gaggattttg ctgtatatta ctgccagcag cgcagcaact ggcccctgac atttggcggc 300
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 346
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
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Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
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Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Asp Asp Trp Asn Asp Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 347
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 347
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 348
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 348
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 349
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1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 350
Cys Ala Arg Asp Asp Asp Trp Asn Asp Phe Asp Tyr Trp
1 5 10
<210> 351
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 351
Gln Ser Val Ser Ser Tyr
1 5
<210> 352
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 352
Asp Ala Ser
1
<210> 353
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 353
Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr Phe
1 5 10
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<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 354
cagctgcagc tgcaggaaag cggccccggc ctggtgaagc cctctgagac cctgtccctg 60
acatgcaccg tgagcggcga ttccatcagc tcttccagct attactgggg ctggatccgg 120
cagccccccg gcaagggcct ggagtggatc ggcagcatct tctactccgg caatacatat 180
tataatcctt ctctgaagag cagggtgaca atcagcgtgg atacctccaa gaatcagttt 240
agcctgaagc tgagctccgt gacagctgcc gatacagccg tgtattactg cgctagggag 300
gacgattttc tgaccgatta ttacggcgct ttcgacatct ggggccaggg gacaatggtg 360
acagtctcga gt 372
<210> 355
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 355
gatatccaga tgacccagtc tccaagcacc ctgagcgcct ctgtgggcga tcgggtgacc 60
atcacatgtc gggcttctca gtccatcagc agctggctgg cttggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc caaagctgct gatctacaag gcctcttcca gcgagagcgg cgtgccatcc 180
aggtttagcg gctccggctc cggcaccgag tttaccctga ccatctcttc cctgcagccc 240
gatgactttg ccacctacta ctgtcagcag tacaattcct atctgacatt cggcggcggc 300
accaaggttg agatcaag 318
<210> 356
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 356
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Phe Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Glu Asp Asp Phe Leu Thr Asp Tyr Tyr Gly Ala Phe Asp
100 105 110
Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 357
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 357
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Ser Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 358
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 358
Gly Asp Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr
1 5 10
<210> 359
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 359
Ile Phe Tyr Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 360
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 360
Cys Ala Arg Glu Asp Asp Phe Leu Thr Asp Tyr Tyr Gly Ala Phe Asp
1 5 10 15
Ile Trp
<210> 361
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 361
Gln Ser Ile Ser Ser Trp
1 5
<210> 362
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 362
Lys Ala Ser
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 363
Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 364
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 364
gaggtgcagc tgctggaatc cggaggagga ctggtccagc caggtggatc cctgcgactg 60
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ggtgctggcg catgcggcat ctgtaatgac gatattgatg catggggaca ggggaccctg 360
gtgacagtct cgagt 375
<210> 365
<211> 330
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 365
agttatgagc tgactcagga cccagcagtg tcagtcgccc tgggccagac agtgagaatc 60
acttgcagtg gggctggttc atatgcaggc tcctactatt acggatggca ccagcagaag 120
cccggacagg cacctgtgac agtcatctac gacaacgata aaaggccaag caatattccc 180
gaccggttct ctgggtccag ctctggtaac accgcctccc tgaccattac tggggcccag 240
gctgaggacg aagctgatta ttactgtggc tctacaaacg ataatgacga tggcggactg 300
tttggctccg gaactaaggt caccgtccta 330
<210> 366
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 366
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Gly Glu Val Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Pro
50 55 60
Ala Val Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Lys Gly Ala Gly Ala Cys Gly Ile Cys Asn Asp Asp Ile
100 105 110
Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 367
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Ser Gly Ala Gly Ser Tyr Ala Gly Ser Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Gly Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asp Lys Arg Pro Ser Asn Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln
65 70 75 80
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Thr Asn Asp Asn Asp
85 90 95
Asp Gly Gly Leu Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 368
Gly Phe Asp Phe Arg Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 10
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 369
Ile Asn Gly Glu Val Gly Gly Ser Asn Thr
1 5 10
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<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 370
Cys Val Lys Gly Ala Gly Ala Cys Gly Ile Cys Asn Asp Asp Ile Asp
1 5 10 15
Ala Trp
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<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 371
Gly Ser Tyr Ala Gly Ser Tyr
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 372
Asp Asn Asp
1
<210> 373
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 373
Cys Gly Ser Thr Asn Asp Asn Asp Asp Gly Gly Leu Phe
1 5 10
<210> 374
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 374
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 375
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 375
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
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Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
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Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 376
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 376
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 377
<211> 326
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 377
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285
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290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
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Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 378
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 378
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 379
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 379
Gly Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
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100 105
<210> 380
<211> 990
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 380
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 300
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaagc cgccggggga 360
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720
atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840
ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960
cagaagagcc tctccctgtc cccgggtaaa 990
<210> 381
<211> 1596
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 381
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttggtgag 300
aggccagcac agggagggag ggtgtctgct ggaagccagg ctcagcgctc ctgcctggac 360
gcatcccggc tatgcagtcc cagtccaggg cagcaaggca ggccccgtct gcctcttcac 420
ccggaggcct ctgcccgccc cactcatgct cagggagagg gtcttctggc tttttcccca 480
ggctctgggc aggcacaggc taggtgcccc taacccaggc cctgcacaca aaggggcagg 540
tgctgggctc agacctgcca agagccatat ccgggaggac cctgcccctg acctaagccc 600
accccaaagg ccaaactctc cactccctca gctcggacac cttctctcct cccagattcc 660
agtaactccc aatcttctct ctgcagagcc caaatcttgt gacaaaactc acacatgccc 720
accgtgccca ggtaagccag cccaggcctc gccctccagc tcaaggcggg acaggtgccc 780
tagagtagcc tgcatccagg gacaggcccc agccgggtgc tgacacgtcc acctccatct 840
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agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg 1080
tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc 1140
tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg tgggacccgt ggggtgcgag 1200
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gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1440
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aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1560
tacacgcaga agagcctctc cctgtccccg ggtaaa 1596
<210> 382
<211> 981
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 382
gcttccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60
agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 240
tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 300
aaatatggtc ccccatgccc accatgccca gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc 360
ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 420
tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 480
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 540
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 600
tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 660
gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 720
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 780
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 840
gacggctcct tcttcctcta cagcaggctc accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg 900
aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac acagaagagc 960
ctctccctgt ctctgggtaa a 981
<210> 383
<211> 1588
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 383
gcttccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60
agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 240
tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttggtgag 300
aggccagcac agggagggag ggtgtctgct ggaagccagg ctcagccctc ctgcctggac 360
gcaccccggc tgtgcagccc cagcccaggg cagcaaggca ggccccatct gtctcctcac 420
ccggaggcct ctgaccaccc cactcatgct cagggagagg gtcttctgga tttttccacc 480
aggctccggg cagccacagg ctggatgccc ctaccccagg ccctgagcat acaggggcag 540
gtgctgcgct cagacctgcc aagagccata tccgggagga ccctgcccct gacctaagcc 600
caccccaaag gccaaactct ccactccctc agctcagaca ccttctctcc tcccagatct 660
gagtaactcc caatcttctc tctgcagagt ccaaatatgg tcccccatgc ccaccatgcc 720
caggtaagcc aacccaggcc tcgccctcca gctcaaggcg ggacaggtgc cctagagtag 780
cctgcatcca gggacaggcc ccagccgggt gctgacgcat ccacctccat ctcttcctca 840
gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact 900
ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac 960
cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag 1020
ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac 1080
caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc 1140
tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa ggtgggaccc acggggtgcg agggccacat 1200
ggacagaggt cagctcggcc caccctctgc cctgggagtg accgctgtgc caacctctgt 1260
ccctacaggg cagccccgag agccacaggt gtacaccctg cccccatccc aggaggagat 1320
gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc 1380
cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct 1440
ggactccgac ggctccttct tcctctacag caggctcacc gtggacaaga gcaggtggca 1500
ggaggggaat gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca 1560
gaagagcctc tccctgtctc tgggtaaa 1588
<210> 384
<211> 978
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 384
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60
agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120
tggaactcag gcgctctgac cagcggcgtg cacaccttcc cagctgtcct acagtcctca 180
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcaacttcgg cacccagacc 240
tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagac agttgagcgc 300
aaatgttgtg tcgagtgccc accgtgccca gcaccacctg tggcaggacc gtcagtcttc 360
ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 420
gtggtggtgg acgtgagcca cgaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggacggc 480
gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagcca cgggaggagc agttcaacag cacgttccgt 540
gtggtcagcg tcctcaccgt tgtgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 600
aaggtctcca acaaaggcct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa aaccaaaggg 660
cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 720
caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 780
gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacac ctcccatgct ggactccgac 840
ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 900
gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 960
tccctgtctc cgggtaaa 978
<210> 385
<211> 1585
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 385
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60
agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120
tggaactcag gcgctctgac cagcggcgtg cacaccttcc cagctgtcct acagtcctca 180
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcaacttcgg cacccagacc 240
tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagac agttggtgag 300
aggccagctc agggagggag ggtgtctgct ggaagccagg ctcagccctc ctgcctggac 360
gcaccccggc tgtgcagccc cagcccaggg cagcaaggca ggccccatct gtctcctcac 420
ccggaggcct ctgcccgccc cactcatgct cagggagagg gtcttctggc tttttccacc 480
aggctccagg caggcacagg ctgggtgccc ctaccccagg cccttcacac acaggggcag 540
gtgcttggct cagacctgcc aaaagccata tccgggagga ccctgcccct gacctaagcc 600
gaccccaaag gccaaactgt ccactccctc agctcggaca ccttctctcc tcccagatcc 660
gagtaactcc caatcttctc tctgcagagc gcaaatgttg tgtcgagtgc ccaccgtgcc 720
caggtaagcc agcccaggcc tcgccctcca gctcaaggcg ggacaggtgc cctagagtag 780
cctgcatcca gggacaggcc ccagctgggt gctgacacgt ccacctccat ctcttcctca 840
gcaccacctg tggcaggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 900
atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagacccc 960
gaggtccagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagcca 1020
cgggaggagc agttcaacag cacgttccgt gtggtcagcg tcctcaccgt tgtgcaccag 1080
gactggctga acggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaaggcct cccagccccc 1140
atcgagaaaa ccatctccaa aaccaaaggt gggacccgcg gggtatgagg gccacatgga 1200
cagaggccgg ctcggcccac cctctgccct gggagtgacc gctgtgccaa cctctgtccc 1260
tacagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg aggagatgac 1320
caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt 1380
ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacacctc ccatgctgga 1440
ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca 1500
ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa 1560
gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1585
<210> 386
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 386
cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60
ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120
tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180
agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240
aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 300
agcttcaaca ggggagagtg t 321
<210> 387
<211> 325
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 387
cctaggtcag cccaaggcca accccactgt cactctgttc ccgccctcct ctgaggagct 60
ccaagccaac aaggccacac tagtgtgtct gatcagtgac ttctacccgg gagctgtgac 120
agtggcctgg aaggcagatg gcagccccgt caaggcggga gtggagacca ccaaaccctc 180
caaacagagc aacaacaagt acgcggccag cagctacctg agcctgacgc ccgagcagtg 240
gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa gggagcaccg tggagaagac 300
agtggcccct acagaatgtt cataa 325
<210> 388
<211> 288
<212> PRT
<213> 智人
<400> 388
Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp
20 25 30
Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp
35 40 45
Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val
50 55 60
Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala
65 70 75 80
Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg
85 90 95
Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg
100 105 110
Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu
115 120 125
Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val
130 135 140
Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro
145 150 155 160
Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly
165 170 175
Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys
180 185 190
Ser Arg Ala Ala Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro
195 200 205
Leu Lys Glu Asp Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly
210 215 220
Glu Leu Asp Phe Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro
225 230 235 240
Cys Val Pro Glu Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly
245 250 255
Met Gly Thr Ser Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg
260 265 270
Ser Ala Gln Pro Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu
275 280 285
<210> 389
<211> 301
<212> PRT
<213> 智人
<400> 389
Met Phe Ser His Leu Pro Phe Asp Cys Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Thr Arg Ser Ser Glu Val Glu Tyr Arg Ala Glu Val Gly Gln
20 25 30
Asn Ala Tyr Leu Pro Cys Phe Tyr Thr Pro Ala Ala Pro Gly Asn Leu
35 40 45
Val Pro Val Cys Trp Gly Lys Gly Ala Cys Pro Val Phe Glu Cys Gly
50 55 60
Asn Val Val Leu Arg Thr Asp Glu Arg Asp Val Asn Tyr Trp Thr Ser
65 70 75 80
Arg Tyr Trp Leu Asn Gly Asp Phe Arg Lys Gly Asp Val Ser Leu Thr
85 90 95
Ile Glu Asn Val Thr Leu Ala Asp Ser Gly Ile Tyr Cys Cys Arg Ile
100 105 110
Gln Ile Pro Gly Ile Met Asn Asp Glu Lys Phe Asn Leu Lys Leu Val
115 120 125
Ile Lys Pro Ala Lys Val Thr Pro Ala Pro Thr Arg Gln Arg Asp Phe
130 135 140
Thr Ala Ala Phe Pro Arg Met Leu Thr Thr Arg Gly His Gly Pro Ala
145 150 155 160
Glu Thr Gln Thr Leu Gly Ser Leu Pro Asp Ile Asn Leu Thr Gln Ile
165 170 175
Ser Thr Leu Ala Asn Glu Leu Arg Asp Ser Arg Leu Ala Asn Asp Leu
180 185 190
Arg Asp Ser Gly Ala Thr Ile Arg Ile Gly Ile Tyr Ile Gly Ala Gly
195 200 205
Ile Cys Ala Gly Leu Ala Leu Ala Leu Ile Phe Gly Ala Leu Ile Phe
210 215 220
Lys Trp Tyr Ser His Ser Lys Glu Lys Ile Gln Asn Leu Ser Leu Ile
225 230 235 240
Ser Leu Ala Asn Leu Pro Pro Ser Gly Leu Ala Asn Ala Val Ala Glu
245 250 255
Gly Ile Arg Ser Glu Glu Asn Ile Tyr Thr Ile Glu Glu Asn Val Tyr
260 265 270
Glu Val Glu Glu Pro Asn Glu Tyr Tyr Cys Tyr Val Ser Ser Arg Gln
275 280 285
Gln Pro Ser Gln Pro Leu Gly Cys Arg Phe Ala Met Pro
290 295 300
<210> 390
<211> 525
<212> PRT
<213> 智人
<400> 390
Met Trp Glu Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Phe Leu Gln Pro Leu Trp
1 5 10 15
Val Ala Pro Val Lys Pro Leu Gln Pro Gly Ala Glu Val Pro Val Val
20 25 30
Trp Ala Gln Glu Gly Ala Pro Ala Gln Leu Pro Cys Ser Pro Thr Ile
35 40 45
Pro Leu Gln Asp Leu Ser Leu Leu Arg Arg Ala Gly Val Thr Trp Gln
50 55 60
His Gln Pro Asp Ser Gly Pro Pro Ala Ala Ala Pro Gly His Pro Leu
65 70 75 80
Ala Pro Gly Pro His Pro Ala Ala Pro Ser Ser Trp Gly Pro Arg Pro
85 90 95
Arg Arg Tyr Thr Val Leu Ser Val Gly Pro Gly Gly Leu Arg Ser Gly
100 105 110
Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg Gly Arg Gln
115 120 125
Arg Gly Asp Phe Ser Leu Trp Leu Arg Pro Ala Arg Arg Ala Asp Ala
130 135 140
Gly Glu Tyr Arg Ala Ala Val His Leu Arg Asp Arg Ala Leu Ser Cys
145 150 155 160
Arg Leu Arg Leu Arg Leu Gly Gln Ala Ser Met Thr Ala Ser Pro Pro
165 170 175
Gly Ser Leu Arg Ala Ser Asp Trp Val Ile Leu Asn Cys Ser Phe Ser
180 185 190
Arg Pro Asp Arg Pro Ala Ser Val His Trp Phe Arg Asn Arg Gly Gln
195 200 205
Gly Arg Val Pro Val Arg Glu Ser Pro His His His Leu Ala Glu Ser
210 215 220
Phe Leu Phe Leu Pro Gln Val Ser Pro Met Asp Ser Gly Pro Trp Gly
225 230 235 240
Cys Ile Leu Thr Tyr Arg Asp Gly Phe Asn Val Ser Ile Met Tyr Asn
245 250 255
Leu Thr Val Leu Gly Leu Glu Pro Pro Thr Pro Leu Thr Val Tyr Ala
260 265 270
Gly Ala Gly Ser Arg Val Gly Leu Pro Cys Arg Leu Pro Ala Gly Val
275 280 285
Gly Thr Arg Ser Phe Leu Thr Ala Lys Trp Thr Pro Pro Gly Gly Gly
290 295 300
Pro Asp Leu Leu Val Thr Gly Asp Asn Gly Asp Phe Thr Leu Arg Leu
305 310 315 320
Glu Asp Val Ser Gln Ala Gln Ala Gly Thr Tyr Thr Cys His Ile His
325 330 335
Leu Gln Glu Gln Gln Leu Asn Ala Thr Val Thr Leu Ala Ile Ile Thr
340 345 350
Val Thr Pro Lys Ser Phe Gly Ser Pro Gly Ser Leu Gly Lys Leu Leu
355 360 365
Cys Glu Val Thr Pro Val Ser Gly Gln Glu Arg Phe Val Trp Ser Ser
370 375 380
Leu Asp Thr Pro Ser Gln Arg Ser Phe Ser Gly Pro Trp Leu Glu Ala
385 390 395 400
Gln Glu Ala Gln Leu Leu Ser Gln Pro Trp Gln Cys Gln Leu Tyr Gln
405 410 415
Gly Glu Arg Leu Leu Gly Ala Ala Val Tyr Phe Thr Glu Leu Ser Ser
420 425 430
Pro Gly Ala Gln Arg Ser Gly Arg Ala Pro Gly Ala Leu Pro Ala Gly
435 440 445
His Leu Leu Leu Phe Leu Ile Leu Gly Val Leu Ser Leu Leu Leu Leu
450 455 460
Val Thr Gly Ala Phe Gly Phe His Leu Trp Arg Arg Gln Trp Arg Pro
465 470 475 480
Arg Arg Phe Ser Ala Leu Glu Gln Gly Ile His Pro Pro Gln Ala Gln
485 490 495
Ser Lys Ile Glu Glu Leu Glu Gln Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro
500 505 510
Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Gln Leu
515 520 525
<210> 391
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多核苷酸"
<400> 391
gctagcctct tacgagctga ctcagccacc ttccgtgtcc gtgtccccag gacagaccgc 60
aagaatcaca tgcagtggcg gatccagcta ctcatatggg tggttccagc agaagcctgg 120
tcaggccccc gtgacagtca tctatgagag caacaatagg ccttctgaca ttccagaacg 180
gtttagtggc tctagttcag gaaccacagt gactctgacc atcagcgggg tccaggccga 240
ggacgaagct gattactatt gtggcaacgc tgattccagc tctggaattt tcgggtccgg 300
tacaaaagtg actgtcctag g 321
<210> 392
<211> 104
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 392
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Gly Ser Ser Tyr Ser Tyr Gly Trp
20 25 30
Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Thr Val Ile Tyr Glu Ser
35 40 45
Asn Asn Arg Pro Ser Asp Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser
50 55 60
Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu
65 70 75 80
Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Asn Ala Asp Ser Ser Ser Gly Ile Phe Gly
85 90 95
Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100
<210> 393
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 393
Ser Ser Tyr Ser
1
<210> 394
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 394
Glu Ser Asn
1
<210> 395
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 395
Cys Gly Asn Ala Asp Ser Ser Ser Gly Ile Phe
1 5 10
<210> 396
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /记录="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 396
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 397
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 397
Lys Ile Glu Glu Leu Glu
1 5
Claims (53)
1.在有需要的人类患者中提高免疫力的方法，其包含对所述患者施用
抗PD-1抗体或其抗原结合部分，其与选自下组的抗体竞争对人类PD-1的结合或与选自下组的抗体结合人类PD-1的相同表位：12819.15384、12748.15381、12748.16124、12865.15377、12892.15378、12796.15376、12777.15382、12760.15375及13112.15380；及
抗TIM-3抗体或其抗原结合部分、或抗LAG-3抗体或其抗原结合部分。
2.权利要求1的方法，其中所述方法包含施用所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分、所述抗TIM-3抗体或其抗原结合部分、及所述抗LAG-3抗体或其抗原结合部分。
3.权利要求1或2的方法，其中所述抗PD-1抗体结合包含以下项的人类PD-1的表位：
a)SEQ ID NO:388的残基V64、L128、P130、K131、及A132；
b)SEQ ID NO:388的残基V44及T145；
c)SEQ ID NO:388的残基K131及E136；或
d)SEQ ID NO:388的残基V44及T145。
4.权利要求1或2的方法，其中所述抗PD-1抗体结合包含以下项的人类PD-1的表位：
a)SEQ ID NO:388的残基56-64、69-90、及122-140；
b)SEQ ID NO:388的残基69-90及122-140；
c)SEQ ID NO:388的残基69-75；
d)SEQ ID NO:388的残基136-140；或
e)SEQ ID NO:388的残基69-75及136-140。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述抗PD-1抗体具有以下特性中至少一种：
a)以750pM或更低的KD结合人类PD-1；
b)以7nM或更低的KD结合食蟹猴PD-1；
c)以1nM或更低的KD结合小鼠PD-1；
d)不结合大鼠PD-1；
e)在葡萄球菌肠毒素B(SEB)全血测定法中增加IL-2分泌；
f)在单向混合淋巴细胞反应测定法中增加IFN-γ分泌；
g)在流式细胞术竞争测定法中于10μg/mL的浓度抑制PD-1与PD-L1的相互作用达至少60％；
h)以生物薄膜(Bio-Layer)干涉测量法分析测定，于10μg/mL的浓度阻断PD-L1及PD-L2与PD-1的结合达至少90％；及
i)体内抑制肿瘤生长。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述抗PD-1抗体的重链互补决定区(H-CDR)1-3及轻链互补决定区(L-CDR)1-3包含以下的氨基酸序列：
a)分别为SEQ ID NO:228-233；
b)分别为SEQ ID NO:238-243；
c)分别为SEQ ID NO:248-253；
d)分别为SEQ ID NO:258-263；
e)分别为SEQ ID NO:268-273；
f)分别为SEQ ID NO:278-283；
g)分别为SEQ ID NO:288-293；或
h)分别为SEQ ID NO:298-303。
7.权利要求6的方法，其中所述抗PD-1抗体的重链可变域(VH)及轻链可变域(VL)包含以下的氨基酸序列：
a)分别为SEQ ID NO:226及227；
b)分别为SEQ ID NO:236及237；
c)分别为SEQ ID NO:236及392；
d)分别为SEQ ID NO:246及247；
e)分别为SEQ ID NO:256及257；
f)分别为SEQ ID NO:266及267；
g)分别为SEQ ID NO:276及277；
h)分别为SEQ ID NO:286及287；或
i)分别为SEQ ID NO:296及297。
8.权利要求7的方法，其中所述抗PD-1抗体包含：
a)包含SEQ ID NO:226的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的重链(HC)、及包含SEQ ID NO:227的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的轻链(LC)；
b)包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQID NO:237的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；
c)包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQID NO:392的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；
d)包含SEQ ID NO:246的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQID NO:247的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；
e)包含SEQ ID NO:256的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQID NO:257的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；
f)包含SEQ ID NO:266的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQID NO:267的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；
g)包含SEQ ID NO:276的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQID NO:277的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；
h)包含SEQ ID NO:286的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQID NO:287的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC；或
i)包含SEQ ID NO:296的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQID NO:297的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC。
9.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗TIM-3抗体与选自下组的抗体竞争对人类TIM-3的结合或与选自下组的抗体结合人类TIM-3的相同表位：15086.17145、15086.15086、15086.16837、15086.17144、20131、20293、15105、15107、15109、15174、15175、15260、15284、15299、15353、15354、17244、17245、19324、19416、19568、20185、20300、20362、及20621。
10.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗TIM-3抗体结合包含以下项的人类TIM-3的表位：
a)SEQ ID NO:389的残基P50、V60、F61、E62、G64、R69、I117、M118、及D120；
b)SEQ ID NO:389的残基F61、R69、及I117；或
c)SEQ ID NO:389的残基P50、F61、E62、I117、M118、及D120。
11.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗TIM-3抗体结合包含以下项的人类TIM-3的表位：
a)SEQ ID NO:389的残基62-67；或
b)SEQ ID NO:389的残基114-117。
12.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗TIM-3具有以下特性中至少一种：
a)以表面等离振子共振测量，以23nM或更低的KD结合人类TIM-3；
b)以表面等离振子共振测量，以22nM或更低的KD结合食蟹猴TIM-3；
c)以ELISA测量，以1.2nM或更低的EC50结合人类TIM-3；
d)以ELISA测量，以46nM或更低的EC50结合食蟹猴TIM-3；
e)在单向混合淋巴细胞反应测定法中增加IFN-γ分泌；
f)在双向混合淋巴细胞反应测定法中增加IFN-γ分泌；
g)在单向混合淋巴细胞反应测定法中增加TNF-α分泌；
h)增加来自树突细胞的TNF-α分泌；及
i)抑制TIM-3与磷脂酰丝氨酸的相互作用。
13.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗TIM-3抗体的H-CDR1-3及L-CDR1-3包含以下的氨基酸序列：
a)分别为SEQ ID NO:8-13；
b)分别为SEQ ID NO:18-23；
c)分别为SEQ ID NO:28-33；
d)分别为SEQ ID NO:38-43；
e)分别为SEQ ID NO:48-53；
f)分别为SEQ ID NO:58-63；
g)分别为SEQ ID NO:68-73；
h)分别为SEQ ID NO:78-83；
i)分别为SEQ ID NO:88-93；
j)分别为SEQ ID NO:98-103；
k)分别为SEQ ID NO:108-113；
l)分别为SEQ ID NO:118-123；
m)分别为SEQ ID NO:128-133；
n)分别为SEQ ID NO:138-143；
o)分别为SEQ ID NO:148-153；
p)分别为SEQ ID NO:158-163；
q)分别为SEQ ID NO:168-173；
r)分别为SEQ ID NO:178-183；
s)分别为SEQ ID NO:188-193；
t)分别为SEQ ID NO:198-203；
u)分别为SEQ ID NO:208-213；或
v)分别为SEQ ID NO:218-223。
14.权利要求13的方法，其中所述抗TIM-3抗体的VH及VL包含以下的氨基酸序列：
a)分别为SEQ ID NO:7及4；
b)分别为SEQ ID NO:3及4；
c)分别为SEQ ID NO:16及17；
d)分别为SEQ ID NO:26及27；
e)分别为SEQ ID NO:36及37；
f)分别为SEQ ID NO:46及47；
g)分别为SEQ ID NO:56及57；
h)分别为SEQ ID NO:66及67；
i)分别为SEQ ID NO:76及77；
j)分别为SEQ ID NO:86及87；
k)分别为SEQ ID NO:96及97；
l)分别为SEQ ID NO:106及107；
m)分别为SEQ ID NO:116及117；
n)分别为SEQ ID NO:126及127；
o)分别为SEQ ID NO:136及137；
p)分别为SEQ ID NO:146及147；
q)分别为SEQ ID NO:156及157；
r)分别为SEQ ID NO:166及167；
s)分别为SEQ ID NO:176及177；
t)分别为SEQ ID NO:186及187；
u)分别为SEQ ID NO:196及197；
v)分别为SEQ ID NO:206及207；或
w)分别为SEQ ID NO:216及217。
15.权利要求14的方法，其中所述抗TIM-3抗体包含：
a)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
b)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
c)包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
d)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
e)包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
f)包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
g)包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
h)包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
i)包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
j)包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
k)包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
l)包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
m)包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
n)包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
o)包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
p)包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
q)包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
r)包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
s)包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
t)包含SEQ ID NO:186的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:187的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
u)包含SEQ ID NO:196的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
v)包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:207的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；或
w)包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列及SEQ ID NO:374、375、376、或377的氨基酸序列的HC、及包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC。
16.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗LAG-3抗体与选自下组的抗体竞争对人类LAG-3的结合或与选自下组的抗体结合人类LAG-3的相同表位：15532、15646、15723、15595、15431、15572、及15011。
17.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗LAG-3抗体结合包含以下项的人类LAG-3的表位：
a)SEQ ID NO:68的残基H85、P86、A87、P89、S91、W92、及G93；
b)SEQ ID NO:68的残基A40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、G93、P94、P96、R98、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148、及R163；
c)SEQ ID NO:68的残基A40、Q41、P43、P46、P49、D52、T62、Q64、H65、Q66、P67、D68、P96、Y99、T100、V101、P106、G107、R119、E124、R129、G130、D131、S133、R137、P138、D143、R148、及R163；或
d)SEQ ID NO:68的残基G107、L109、R110、及S111。
18.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗LAG-3抗体结合包含以下项的人类LAG-3的表位：
a)SEQ ID NO:68的残基98-105；
b)SEQ ID NO:68的残基78-105及123-131；
c)SEQ ID NO:68的残基23-30、40-66、88-105、123-137、及148-152；或
d)SEQ ID NO:68的残基23-30、40-66、98-105、118-137、及148-161。
19.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗LAG-3抗体具有以下特性中至少一种：
a)以流式细胞术竞争测定法测定，于20μg/mL的浓度，相较于阴性对照抗体降低人类LAG-3与在A375细胞上的II类人类MHC的结合达大于85％；
b)以流式细胞术竞争测定法测定，于20μg/mL的浓度，相较于阴性对照抗体降低人类LAG-3与在A375细胞上的II类人类MHC的结合达35％及85％之间；
c)阻断Jurkat细胞上表达的人类LAG-3及Raji细胞上表达的II类人类MHC之间的结合；
d)以流式细胞术测量，以0.1nM或更低的EC50结合人类LAG-3；
e)以流式细胞术测量，以0.3nM或更低的EC50结合食蟹猴LAG-3；
f)以表面等离振子共振测量，以3.0x 10-8或更低的KD结合人类LAG-3；
g)以表面等离振子共振测量，以1.5x 10-7或更低的KD结合食蟹猴LAG-3；
h)以表面等离振子共振测量，以3.5x 10-8或更低的KD结合小鼠LAG-3；
i)刺激经葡萄球菌肠毒素B(SEB)处理的人类外周血单个核细胞(PBMC)中的IL-2生成；
j)在人类T细胞中降低LAG-3的细胞水平；
k)在人类T细胞的培养物中降低LAG-3的可溶水平；
l)体内诱发肿瘤生长消退；
m)体内延缓肿瘤生长；及
n)不与抗体25F7-Lag3.5结合人类LAG-3的相同表位。
20.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗LAG-3抗体的H-CDR1-3及L-CDR1-3包含以下的氨基酸序列：
a)分别为SEQ ID NO:318-323；
b)分别为SEQ ID NO:308-313；
c)分别为SEQ ID NO:328-333；
d)分别为SEQ ID NO:338-343；
e)分别为SEQ ID NO:348-353；
f)分别为SEQ ID NO:358-363；或
g)分别为SEQ ID NO:368-373。
21.权利要求20的方法，其中所述抗LAG-3抗体的VH及VL包含以下的氨基酸序列：
a)分别为SEQ ID NO:316及317；
b)分别为SEQ ID NO:306及307；
c)分别为SEQ ID NO:326及327；
d)分别为SEQ ID NO:336及337；
e)分别为SEQ ID NO:346及347；
f)分别为SEQ ID NO:356及357；或
g)分别为SEQ ID NO:366及367。
22.权利要求21的方法，其中所述抗LAG-3抗体包含：
a)包含SEQ ID NO:316的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQID NO:317的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
b)包含SEQ ID NO:306的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQID NO:307的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
c)包含SEQ ID NO:326的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQID NO:327的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
d)包含SEQ ID NO:336的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQID NO:337的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
e)包含SEQ ID NO:346的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQID NO:347的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；
f)包含SEQ ID NO:356的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQID NO:357的氨基酸序列及SEQ ID NO:378的氨基酸序列的LC；或
g)包含SEQ ID NO:366的氨基酸序列及SEQ ID NO:375的氨基酸序列的HC、及包含SEQID NO:367的氨基酸序列及SEQ ID NO:379的氨基酸序列的LC。
23.权利要求1的方法，其包含对所述患者施用：
a)抗PD-1抗体，其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:228-233的氨基酸序列；及抗TIM-3抗体，其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:8-13的氨基酸序列；
b)抗PD-1抗体，其VH及VL分别包含SEQ ID NO:226及227的氨基酸序列；及抗TIM-3抗体，其VH及VL分别包含SEQ ID NO:7及4的氨基酸序列；或
c)抗PD-1抗体，其含有包含SEQ ID NO:226及375的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:227及379的氨基酸序列的LC；及抗TIM-3抗体，其含有包含SEQ ID NO:7及377的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:4及378的氨基酸序列的LC。
24.权利要求1的方法，其包含对所述患者施用：
a)抗PD-1抗体，其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:228-233的氨基酸序列；及抗LAG-3抗体，其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:318-323的氨基酸序列；
b)抗PD-1抗体，其VH及VL分别包含SEQ ID NO:226及227的氨基酸序列；及抗LAG-3抗体，其VH及VL分别包含SEQ ID NO:316及317的氨基酸序列；或
c)抗PD-1抗体，其含有包含SEQ ID NO:226及375的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:227及379的氨基酸序列的LC；及抗LAG-3抗体，其含有包含SEQ ID NO:316及375的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:317及378的氨基酸序列的LC。
25.权利要求1的方法，其包含对所述患者施用：
a)抗PD-1抗体，其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:228-233的氨基酸序列；抗TIM-3抗体，其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:8-13的氨基酸序列；及抗LAG-3抗体，其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:318-323的氨基酸序列；
b)抗PD-1抗体，其VH及VL分别包含SEQ ID NO:226及227的氨基酸序列；抗TIM-3抗体，其VH及VL分别包含SEQ ID NO:7及4的氨基酸序列；及抗LAG-3抗体，其VH及VL分别包含SEQID NO:316及317的氨基酸序列；或
c)抗PD-1抗体，其含有包含SEQ ID NO:226及375的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:227及379的氨基酸序列的LC；抗TIM-3抗体，其含有包含SEQ ID NO:7及377的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:4及378的氨基酸序列的LC；及抗LAG-3抗体，其含有包含SEQ ID NO:316及375的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:317及378的氨基酸序列的LC。
26.权利要求1-25中任一项的方法，其中对所述患者同时施用所述抗体或抗原结合部分。
27.权利要求26的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分在单一药物组合物中施用。
28.权利要求1-25中任一项的方法，其中对所述患者相继施用所述抗体或抗原结合部分。
29.前述权利要求中任一项的方法，其中所述患者具有癌症。
30.权利要求29的方法，其中所述癌症是血液恶性。
31.权利要求30的方法，其中所述血液恶性是白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、或骨髓瘤。
32.权利要求29的方法，其中所述癌症是实体瘤。
33.权利要求29的方法，其中所述癌症是黑素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、头和颈鳞状细胞癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肾细胞癌、Merkel细胞癌、纤维肉瘤、神经胶质肉瘤、或胶质母细胞瘤。
34.权利要求29-33中任一项的方法，其进一步包含对所述患者施用：放射疗法，或化学治疗剂、抗赘生物剂、及抗血管生成剂中至少一种。
35.一种多特异性抗体，其特异性结合：
a)人类PD-1及人类TIM-3；
b)人类PD-1及人类LAG-3；或
c)人类PD-1、人类抗TIM-3、及人类LAG-3。
36.权利要求35的多特异性抗体，其包含根据权利要求1及3-8中任一项所定义的抗PD-1抗体的抗原结合部分、根据权利要求9-15中任一项所定义的抗TIM-3抗体的抗原结合部分、和/或根据权利要求16-22中任一项所定义的抗LAG-3抗体的抗原结合部分。
37.一种药物组合物，其包含(1)根据权利要求1及3-8中任一项所定义的抗PD-1抗体或其抗原结合部分、(2)抗TIM-3抗体或其抗原结合部分和/或抗LAG-3抗体或其抗原结合部分、及(3)药学上可接受的赋形剂。
38.权利要求37的药物组合物，其中所述抗TIM-3抗体是根据权利要求9-15中任一项所定义的抗TIM-3抗体。
39.权利要求37或38的药物组合物，其中所述抗LAG-3抗体是根据权利要求16-22中任一项所定义的抗LAG-3抗体。
40.权利要求37-39中任一项的药物组合物，其中所述组合物中的所述抗体以相同的量存在。
41.权利要求37-40中任一项的药物组合物，其包含：
a)抗PD-1抗体，其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:228-233的氨基酸序列；抗TIM-3抗体，其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:8-13的氨基酸序列；及抗LAG-3抗体，其H-CDR1-3及L-CDR1-3分别包含SEQ ID NO:318-323的氨基酸序列；
b)抗PD-1抗体，其VH及VL分别包含SEQ ID NO:226及227的氨基酸序列；抗TIM-3抗体，其VH及VL分别包含SEQ ID NO:7及4的氨基酸序列；及抗LAG-3抗体，其VH及VL分别包含SEQID NO:316及317的氨基酸序列；或
c)抗PD-1抗体，其含有包含SEQ ID NO:226及375的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:227及379的氨基酸序列的LC；抗TIM-3抗体，其含有包含SEQ ID NO:7及377的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:4及378的氨基酸序列的LC；及抗LAG-3抗体，其含有包含SEQ ID NO:316及375的氨基酸序列的HC及包含SEQ ID NO:317及378的氨基酸序列的LC。
42.权利要求37-41中任一项的药物组合物，其用于在根据权利要求1-34中任一项的方法中治疗人类患者。
43.根据权利要求1及3-8中任一项所定义的抗PD-1抗体或其抗原结合部分，其用于与抗TIM-3抗体或其抗原结合部分和/或抗LAG-3抗体或其抗原结合部分组合在有需要的人类患者中提高免疫力。
44.权利要求43的抗PD-1抗体或抗原结合部分，其中所述抗TIM-3抗体是根据权利要求9-15中任一项所定义的抗TIM-3抗体。
45.权利要求43或44的抗PD-1抗体或抗原结合部分，其中所述抗LAG-3抗体是根据权利要求16-22中任一项所定义的抗LAG-3抗体。
46.根据权利要求1及3-8中任一项所定义的抗PD-1抗体或其抗原结合部分，其用于在根据权利要求1-34中任一项的方法中治疗人类患者。
47.抗PD-1抗体或其抗原结合部分用于制备药物的用途，所述药物用于与抗TIM-3抗体或其抗原结合部分和/或抗LAG-3抗体或其抗原结合部分组合在有需要的人类患者中提高免疫力，其中所述抗PD-1抗体或抗原结合部分是根据权利要求1及3-8中任一项所定义的。
48.权利要求47的用途，其中所述抗TIM-3抗体是根据权利要求9-15中任一项所定义的抗TIM-3抗体。
49.权利要求47或48的用途，其中所述抗LAG-3抗体是根据权利要求16-22中任一项所定义的抗LAG-3抗体。
50.根据权利要求1及3-8中任一项所定义的抗PD-1抗体或其抗原结合部分用于制备药物的用途，所述药物用于在根据权利要求1-34中任一项的方法中治疗人类患者。
51.一种制品，其包含根据权利要求1及3-8中任一项所定义的抗PD-1抗体或其抗原结合部分、及抗TIM-3抗体或其抗原结合部分和/或抗LAG-3抗体或其抗原结合部分，其中所述制品适用于在患者中提高免疫力。
52.权利要求51的制品，其中所述抗TIM-3抗体是根据权利要求9-15中任一项所定义的抗TIM-3抗体。
53.权利要求51或52的制品，其中所述抗LAG-3抗体是根据权利要求16-22中任一项所定义的抗LAG-3抗体。
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