CN106714839A - 使用抗pd‑1抗体和另一种抗癌剂的组合治疗肺癌 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了治疗患有肺癌的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予治疗有效量的：(a)抗癌剂，其是抗体或其抗原结合部分，其特异性结合程序性死亡‑1(PD‑1)受体并抑制PD‑1活性；和(b)另一种抗癌剂。其它抗癌剂可以是基于铂的双重化疗、EGFR靶向的酪氨酸激酶抑制剂、贝伐单抗、抗细胞毒性T淋巴细胞抗原‑4(CTLA‑4)抗体或用于治疗本领域或本文公开的肺癌的任何其它疗法。
Description
在本申请中，通过作者姓名和日期，或通过专利号或专利公开号，在括号中引用各种出版物。这些出版物的完全引用可以在紧接权利要求之前的说明书结尾处找到。这些出版物的公开内容通过引用整体并入本申请，以便更全面地描述在本文描述和要求保护的本发明的日期时本领域技术人员已知的现有技术状态。然而，本文对参考文献的引用不应被解释为承认这样的参考文献是本发明的现有技术。
技术领域
本发明涉及治疗受试者肺癌的方法，包括给予受试者一种抗癌剂(其为抗程序性死亡-1(PD-1)抗体)和另一种抗癌剂(例如抗-细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)抗体、靶向酪氨酸激酶抑制剂、抗VEGF抗体或基于铂的双重化学治疗剂)的组合。
背景技术
人类癌症具有许多遗传和表观遗传改变，产生可被免疫系统识别的新抗原(Sjoblom等人，2006)。适应性免疫系统，包括T和B淋巴细胞，具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精细的特异性，以响应各种肿瘤抗原。此外，免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆成分。成功利用适应性免疫系统的所有这些属性将使免疫治疗在所有癌症治疗模式中是独特的。
直到最近，癌症免疫治疗已经将主要努力集中在通过激活的效应细胞的过继转移，针对相关抗原的免疫或提供非特异性免疫刺激剂如细胞因子来增强抗肿瘤免疫反应的方法上。然而，在过去十年中，开发特异性免疫检查点途径抑制剂的密集努力已经开始提供用于治疗癌症的新的免疫治疗方法，包括开发结合并抑制CTLA的抗体(Ab)ipilimumab(YERVOY®)用于治疗晚期黑色素瘤患者(Hodi等人，2010)和开发Ab例如nivolumab和pembrolizumab(以前的lambrolizumab; USAN Council Statement，2013)，其特异性结合程序性死亡-1(PD-1)受体和阻断抑制性PD-1/PD-1配体途径(Topalian等，2012a，b;Topalian等，2014; Hamid等，2013; Hamid和Carvajal，2013; McDermott和Atkins，2013)。
PD-1是由活化的T和B细胞表达的关键免疫检查点受体并介导免疫抑制。PD-1是CD28受体家族的成员，其包括CD28，CTLA-4，ICOS，PD-1和BTLA。已经鉴定了PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体，程序性死亡配体-1(PD-L1)和程序性死亡配体-2(PD-L2)，它们在抗原呈递细胞以及许多人类癌症上表达，并且已显示在结合PD-1时下调T细胞活化和细胞因子分泌。PD-1/PD-L1相互作用的抑制在临床前模型中介导有效的抗肿瘤活性(美国专利号8,008,449和7,943,743)，并且PD-1/PD-L1相互作用的Ab抑制剂用于治疗癌症的用途已经进入临床试验(Brahmer等人，2010; Topalian等人，2012a; Topalian等人，2014; Hamid等人，2013; Brahmer等人，2012; Flies等人，2011; Pardoll, 2012; Hamid和Carvajal,2013)。
Nivolumab(以前称为5C4，BMS-936558，MDX-1106或ONO-4538)是完全人IgG4(S228P)PD-1免疫检查点抑制剂Ab，其选择性地阻止与PD-1配体(PD-L1和PD- L2)相互作用，从而阻断抗肿瘤T细胞功能的下调(美国专利号8,008,449; Wang等，2014)。Nivolumab在多种晚期实体瘤中显示出活性，包括肾细胞癌(肾腺癌或肾上腺样瘤)、黑素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)(Topalian等，2012a; Topalian等，2014; Drake等，2013; WO 2013/173223)。
Ipilimumab(YERVOY®)是完全人IgG1单克隆抗体，其阻断CTLA-4与其B7配体的结合，从而刺激晚期黑素瘤患者中的T细胞活化和改善总存活(OS)(Hodi等人，2010)。在1期临床试验中使用nivolumab和ipilimumab的并行治疗在相当大比例的晚期黑素瘤患者中产生快速和深的肿瘤消退，并且比单独的Ab显著更有效(Wolchok等人，2013; WO2013/173223)。然而，迄今未知免疫调节性Ab的这种组合是否在其它肿瘤类型中同样有效。
NSCLC是美国和全世界癌症死亡的主要原因(NCCN GUIDELINES®，2013 - 非小细胞肺癌)。NSCLC对化疗相对不敏感，但具有良好性能状态(PS)的IV期疾病患者受益于用化疗药物治疗，包括铂药物(例如顺铂、卡铂)、紫杉烷药物(例如紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇、多西他赛)、长春瑞滨、长春碱、依托泊苷、培美曲塞和吉西他滨，以及这些药物的各种组合。
还开发了用于治疗晚期肺癌的特异性靶向治疗。例如，贝伐单抗(AVASTIN®)是阻断血管内皮生长因子A(VEGF-A)的mAb。埃罗替尼(TARCEVA®)是表皮生长因子受体(EGFR)的小分子TKI。克唑替尼(Crizotinib, XALKORI®)是靶向ALK和MET的小分子TKI，并且用于在携带突变的ALK融合基因的患者中治疗NSCLC。西妥昔单抗(ERBITUX®)是靶向EGFR的mAb。
如本文所述，在临床试验中已经证明了nivolumab与基于铂的双重化疗、TKI埃罗替尼、VEGF-A mAb贝伐单抗或抗CTLA-4 mAb ipilimumab组合的显著抗肿瘤活性。
发明概述
本公开提供了治疗患有肺癌的受试者的方法，包括向受试者给予治疗有效量的以下的组合：(a)特异性结合并抑制PD-1的Ab或其抗原结合部分；和(b)基于铂的双重化疗、(c)EGFR靶向的TKI或(d)特异性结合并抑制CTLA-4的Ab或其抗原结合部分。在一些实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在本文公开的任何治疗方法的某些实施方案中，抗PD-1Ab是nivolumab。在其它实施方案中，抗PD-1 Ab是pembrolizumab。在本文公开的任何治疗方法的某些其它实施方案中，抗CTLA-4 Ab是ipilimumab。在其它实施方案中，抗CTLA-4 Ab是tremelimumab。
在某些实施方案中，已经预先治疗受试者的肺癌。在其它实施方案中，肺癌是晚期，转移性和/或难治性癌症。在一些实施方案中，给予所述Ab或其抗原结合部分和其它抗癌剂的组合在受试者中诱导持久的临床反应。
本公开还提供了用于治疗患有肺癌的受试者的试剂盒，所述试剂盒包含：(a)范围为0.1-10 mg/kg体重的抗癌剂的剂量，所述抗癌剂是特异性结合PD-1受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分；(b)另一种抗癌剂的剂量，其是(i)基于铂的双重化疗；(ii)EGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂；(iii)贝伐单抗；或(iv)范围为0.1-10 mg/kg体重的特异性结合并抑制CTLA-4的抗体或其抗原结合部分的剂量；和(c)使用抗PD-1抗体和其它抗癌剂治疗受试者的说明书。
本发明的其它特征和优点将从以下详细描述和实施例中变得明显，这些描述和实施例不应被解释为限制性的。在本申请中引用的所有引用的参考文献，包括科学论文、报纸报道、GenBank条目、专利和专利申请的内容明确地通过引用并入本文。
附图简述
图1显示CA209-012研究设计：nivolumab与基于铂的双重化疗组合。
图2显示了用nivolumab加基于铂的化疗治疗的NSCLC患者中治疗组的OR的特征。
图3显示了用nivolumab加基于铂的化疗治疗的NSCLC患者的靶损伤相对于基线的百分比变化。
图4显示了用nivolumab加基于铂的化疗治疗的NSCLC患者的靶损伤肿瘤负荷相对于基线的最佳百分比变化。
图5显示了用nivolumab加基于铂的化疗治疗的NSCLC患者的PFS和OS。
图6显示了CA209-012研究设计：nivolumab与埃罗替尼组合。
图7显示了用nivolumab加埃洛替尼治疗的NSCLC患者的OR的特征。
图8显示了用nivolumab加埃罗替尼治疗的NSCLC患者中靶损伤肿瘤负荷的百分比变化。A)损伤肿瘤负荷相对于基线的百分比变化；B)靶损伤肿瘤负荷相对于基线的最佳百分比变化。
图9显示了用nivolumab加埃罗替尼治疗的NSCLC患者中的PFS和OS。mPFS =中位PFS。mOS =中位OS。
图10显示CA209-012研究设计：nivolumab与ipilimumab组合。
图11显示了用nivolumab加ipilimumab治疗的NSCLC患者中根据治疗组的OR的特征。
图12显示了用nivolumab加ipilimumab治疗的NSCLC患者的靶损伤肿瘤负荷相对于基线的最佳百分比变化。
图13显示了用nivolumab加ipilimumab治疗的NSCLC患者的靶损伤相对于基线的百分比变化。
图14显示了用nivolumab加ipilimumab治疗的NSCLC患者中的PFS和OS。
图15显示了用nivolumab加ipilimumab治疗的NSCLC患者中根据PD-L1状态的反应：A)靶损伤肿瘤负荷相对于基线的最佳百分比变化和B)PFS。
图16显示NSCLC患者中根据nivolumab剂量的OS。
图17显示NSCLC患者中根据组织学的OS。
图18显示了用nivolumab治疗的NSCLC患者中根据组织学的反应的特征。
图19显示了根据EGFR和KRAS突变状态的靶损伤肿瘤负荷的最佳变化。
图20显示了根据肿瘤PD-L1表达的靶损伤肿瘤负荷的最佳变化。
图21显示了根据患有NSCLC的患者中肿瘤PD-L1表达的PFS。
图22显示了根据患有NSCLC的患者中肿瘤PD-L1表达的OS。
图23显示了在未经过化疗的IV期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者中，Nivolumab vs.基于铂的双重化疗以及Nivolumab加Ipilimumab vs.基于铂的双重化疗的开放标记、随机化3期试验的研究设计示意图。
发明详述
本发明涉及治疗肺癌患者的方法，包括向患者给予抗PD-1 Ab和另一种抗癌剂的组合。
术语
为了可以更容易地理解本公开，首先定义某些术语。如本申请中所使用的，除非本文另有明确规定，否则以下术语中的每一个应具有下面给出的含义。在整个申请中阐述了其它定义。
“给予”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任一种将包含治疗剂的组合物物理引入受试者。抗PD-1 Ab的给药途径包括静脉内，肌内，皮下，腹膜内，脊髓或其它肠胃外给药途径，例如通过注射或输注。本文所用的短语“肠胃外给药”是指除了肠内和局部给药以外通常通过注射的给药方式，包括但不限于静脉内，肌内，动脉内，鞘内，淋巴内，损伤内，囊内，眶内，心内，皮内，腹膜内，经气管，皮下，表皮下，关节内，囊下，蛛网膜下，脊柱内，硬膜外和胸骨内注射和输注以及体内电穿孔。TKI通常通过非肠胃外途径给药，在一些实施方案中为口服。其它非肠胃外途径包括局部，表皮或粘膜给药途径，例如鼻内，阴道，直肠，舌下或局部。给予也可以例如进行一次，多次和/或在一个或多个延长的时段上进行。
如本文所用的“不良事件”(AE)是与使用医学治疗相关的任何不利的和通常无意的或不期望的迹象(包括异常的实验室发现)、症状或疾病。例如，不良事件可能与在响应治疗时免疫系统的激活或免疫系统细胞(例如，T细胞)的扩增相关。医学治疗可以具有一种或多种相关的AE，并且每种AE可以具有相同或不同的严重性水平。提及能够“改变不良事件”的方法是指降低与使用不同治疗方案相关的一种或多种AE的发生率和/或严重性的治疗方案。
“抗体”(Ab)应包括但不限于糖蛋白免疫球蛋白，其特异性结合抗原并包含通过二硫键互连的至少两条重(H)链和两条轻(L)链，或其抗原结合部分。每条H链包含重链可变区(本文缩写为VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个恒定结构域C H1、C H2和C H3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个恒定结构域CL。VH和VL区可以进一步细分为称为互补决定区(CDR)的高变区，其散布有更保守的称为框架区(FR)的区域。每个VH和VL包含三个CDR和四个FR，从氨基末端到羧基末端按照以下顺序排列：FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。Ab的恒定区可介导免疫球蛋白与宿主组织或因子(包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q))的结合。
免疫球蛋白可以衍生自任何通常已知的同种型，包括但不限于IgA，分泌型IgA，IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员熟知的，包括但不限于人IgG1，IgG2，IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的Ab类或亚类(例如IgM或IgG1)。术语“抗体”包括，例如，天然存在的和非天然存在的Ab；单克隆和多克隆Ab；嵌合和人源化Ab；人或非人Ab；全合成Ab；和单链Ab。非人Ab可以通过重组方法人源化以降低其在人中的免疫原性。在没有明确说明的情况下，并且除非上下文另有说明，否则术语“抗体”还包括任何上述免疫球蛋白的抗原结合片段或抗原结合部分，并且包括单价和二价片段或部分，以及单链Ab。
“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其它Ab的Ab(例如，与PD-1特异性结合的分离的Ab基本上不含与PD-1以外的抗原特异性结合的Ab)。然而，与PD-1特异性结合的分离的Ab可以与其它抗原(例如来自不同物种的PD-1分子)具有交叉反应性。此外，分离的Ab可以基本上不含其它细胞材料和/或化学品。
术语“单克隆抗体”(“mAb”)是指单一分子组成的Ab分子(即其一级序列基本上相同并且对于特定的表位显示单一结合特异性和亲和力的Ab分子)的非天然存在的制剂。mAb是分离的Ab的实例。MAb可以通过杂交瘤，重组，转基因或本领域技术人员已知的其它技术产生。
“人”抗体(HuMAb)是指具有其中框架区和CDR区都源自人种系免疫球蛋白序列的可变区的Ab。此外，如果Ab包含恒定区，则恒定区也源自人种系免疫球蛋白序列。本发明的人Ab可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，本文所用的术语“人抗体”不意图包括其中来源于另一种哺乳动物物种(例如小鼠)的种系的CDR序列已被移植到人框架序列上的Ab。术语“人”Ab和“完全人”Ab同义使用。
“人源化抗体”是指其中非人Ab的CDR结构域外的一些、大部分或所有氨基酸被来源于人免疫球蛋白的相应氨基酸替换的Ab。在Ab的人源化形式的一个实施方案中，CDR结构域外部的一些、大多数或所有氨基酸已被来自人免疫球蛋白的氨基酸替换，而一个或多个CDR区内的一些、大多数或所有氨基酸未改变。氨基酸的小的添加、缺失、插入、置换或修饰是允许的，只要它们不消除Ab结合特定抗原的能力。“人源化”Ab保留类似于原始Ab的抗原特异性。
“嵌合抗体”是指其中可变区来源于一个物种并且恒定区来源于另一物种的Ab，例如其中可变区来源于小鼠Ab并且恒定区来源于人Ab的Ab。
“抗-抗原”Ab是指特异性结合抗原的Ab。例如，抗PD-1 Ab特异性结合PD-1，抗CTLA-4 Ab特异性结合CTLA-4。
Ab(也称为“抗原结合片段”)的“抗原结合部分”是指保留与由整个Ab结合的抗原特异性结合的能力的Ab的一个或多个片段。
“癌症”是指以身体中异常细胞的不受控制的生长为特征的广泛的各种疾病。不受调节的细胞分裂和生长分裂和生长导致恶性肿瘤的形成，其侵入邻近组织并且还可以通过淋巴系统或血流转移到身体的远端部分。
“细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)”是指属于CD28家族的免疫抑制受体。CTLA-4在体内仅在T细胞上表达，并且结合两种配体CD80和CD86(分别也称为B7-1和B7-2)。本文所用的术语“CTLA-4”包括人CTLA-4(hCTLA-4)，hCTLA-4的变体、同种型和物种同源物，以及与hCTLA-4具有至少一个共同表位的类似物。完整的hCTLA-4序列可以在GenBank登录号AAB59385下找到。
术语“免疫治疗”是指通过包括诱导、增强、抑制或以其它方式修饰免疫反应的方法治疗患有疾病或具有感染或遭受疾病复发的风险的受试者。受试者的“治疗”或“疗法”是指对受试者进行的任何类型的干预或过程，或给予受试者活性剂，目的在于逆转、缓解、改善、抑制、减缓或预防症状、并发症或病症的发作、进展、发展、严重性或复发，或与疾病相关的生化指标。
“程序性死亡-1(PD-1)”是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前活化的T细胞上表达，并且结合两种配体PD-L1和PD-L2。本文使用的术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)，hPD-1的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-1序列可以在GenBank登录号U64863下找到。
“程序性死亡配体-1(PD-L1)”是PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体之一(另一种是PD-L2)，其在结合PD-1时下调T细胞活化和细胞因子分泌。本文所用的术语“PD-L1”包括人PD-L1(hPD-L1)，hPD-L1的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-L1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-L1序列可以在GenBank登录号Q9NZQ7下找到。
“受试者”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物，例如非人灵长类动物，绵羊，狗和啮齿动物，例如小鼠，大鼠和豚鼠。在一些实施方案中，受试者是人。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是当单独使用或与另一种治疗剂组合使用时保护受试者免于疾病发作或促进疾病消退的任何量的药物，所述疾病消退通过疾病症状的严重性的降低，疾病无症状期的频率和持续时间的增加，或由疾病痛苦引起的损伤或失能的预防来证明。治疗剂促进疾病消退的能力可以使用本领域技术人员已知的多种方法来评价，例如在临床试验期间的人类受试者中，在预测人类功效的动物模型系统中，或通过在体外测定法中测定所述药剂的活性。
举例来说，“抗癌剂”促进受试者中的癌症消退或防止进一步的肿瘤生长。在某些实施方案中，治疗有效量的药物促进癌症消退至消除癌症的程度。“促进癌症消退”意指单独或与抗肿瘤剂组合给予有效量的药物导致肿瘤生长或大小减小，肿瘤坏死，至少一种疾病症状的严重性降低，疾病无症状期的频率和持续时间的增加，或预防由于疾病痛苦引起的损伤或失能。此外，关于治疗的术语“有效”和“有效性”包括药理学效力和生理安全性。药理学效力是指药物在患者中促进癌症消退的能力。生理安全性是指由给予药物导致的细胞、器官和/或生物体水平的毒性水平或其它不利的生理效应(不良反应)。
作为对于治疗肿瘤的实例，相对于未治疗的受试者，治疗有效量的抗癌剂可以将细胞生长或肿瘤生长抑制至少约20％，至少约40％，至少约60％，或至少约80％。在本发明的其它实施方案中，可观察到肿瘤消退并持续至少约20天，至少约40天或至少约60天的时间。尽管这些治疗效果的最终测量，免疫治疗药物的评价还必须考虑“免疫相关”反应模式。
“免疫相关”反应模式是指在用免疫治疗剂治疗的癌症患者中经常观察到的临床反应模式，所述免疫治疗剂通过诱导癌症特异性免疫反应或通过修饰天然免疫过程而产生抗肿瘤效果。该反应模式的特征在于在肿瘤负荷的初始增加或新的损伤出现之后的有益的治疗效果，其在传统化疗剂的评价中将被分类为疾病进展并且将与药物失效同义。因此，免疫治疗剂的适当评价可能需要长期监测这些药剂对目标疾病的影响。
药物的治疗有效量包括“预防有效量”，其为当单独或与抗肿瘤剂组合给予给处于发展癌症风险的受试者(例如具有恶化前病症的受试者)或患有癌症复发的受试者时，抑制癌症的发展或复发的任何量的药物。在某些实施方案中，预防有效量完全防止癌症的发展或复发。“抑制”癌症的发展或复发意味着减少癌症发展或复发的可能性，或完全阻止癌症的发展或复发。
替代方案(例如，“或”)的使用应当被理解为意指替代方案中的一个、两个或其任何组合。如本文所使用的，不定冠词“一个”或“一种”应当理解为是指任何叙述或列举的组分中的“一个或多个/一种或多种”。
术语“约”或“基本上由...组成”是指在本领域普通技术人员确定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，其将部分地取决于如何测量或测定值或组成，即，测量系统的限制。例如，“约”或“基本上由...组成”可以意指按本领域中的实践，在1个或多于1个标准偏差内。或者，“约”或“基本上由...组成”可以意指至多10％或20％(即±10％或±20％)的范围。例如，约3mg可以包括2.7mg至3.3mg(对于10％)或2.4mg至3.6mg(对于20％)之间的任何数目。此外，特别是关于生物系统或过程，该术语可以意味着数值的一个数量级或至多5倍。当在本申请和权利要求中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则“约”或“基本上由...组成”的含义应认为在该特定值或组成的可接受误差范围内。
本文使用的术语“约每周一次”是指大约数，“约每周一次”可以包括每七天±两天一次，即每五天一次至每九天一次。因此，“每周一次”的给药频率可以是每五天一次，每六天一次，每七天一次，每八天一次或每九天一次。
如本文所述，任何浓度范围，百分比范围，比率范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数的值，并且在适当时包括其分数(例如整数的十分之一和百分之一)，除非另有说明。
在下面的小节中更详细地描述本发明的各个方面。
抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体
在美国专利8,008,449中公开了以高亲和力特异性结合PD-1的HuMAb。其它抗PD-1 mAb已经描述于例如美国专利号6,808,710、7,488,802、8,168,757和8,354,509以及PCT公开号WO 2012/145493中。已经证明美国专利号8,008,449中公开的每种抗PD-1 HuMAb显示出一种或多种以下特征：(a)以1×10-7 M或更小的KD结合人PD-1，如通过使用Biacore生物传感器系统的表面等离子体共振测定的；(b)基本上不与人CD28、CTLA-4或ICOS结合；(c)在混合淋巴细胞反应(MLR)测定中增加T细胞增殖；(d)在MLR测定中增加干扰素-γ产生；(e)在MLR测定中增加IL-2分泌；(f)结合人PD-1和食蟹猴PD-1；(g)抑制PD-L1和/或PD-L2与PD-1的结合；(h)刺激抗原特异性记忆反应；(i)刺激Ab反应；和(j)在体内抑制肿瘤细胞生长。可用于本发明的抗PD-1 Ab包括特异性结合人PD-1并且表现出至少一个，在一些实施方案中，至少五个前述特征的mAb。在一些实施方案中，抗PD-1 Ab是nivolumab。在一个实施方案中，抗PD-1 Ab是pembrolizumab。
在一个实施方案中，抗PD-1 Ab是nivolumab。Nivolumab(也称为“OPDIVO®”，以前称为5C4，BMS-936558，MDX-1106或ONO-4538)是选择性阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)相互作用从而阻断抗肿瘤T细胞功能的下调的完全人IgG4(S228P)PD-1免疫检查点抑制剂Ab(美国专利号8,008,449; Wang等人，2014 Cancer Immunol Res.2(9)：846-56)。
在另一个实施方案中，抗PD-1 Ab是pembrolizumab。Pembrolizumab(也称为“KEYTRUDA®”，lambrolizumab和MK-3475)是针对人细胞表面受体PD-1(程序性死亡-1或程序性细胞死亡-1)的人源化单克隆IgG4抗体。Pembrolizumab描述于例如美国专利号8,354,509和8,900,587;另见(最后访问：2014年12月14日)。Pembrolizumab已被FDA批准用于治疗复发性或难治性黑素瘤。
在其它实施方案中，抗PD-1 Ab是MEDI0608(以前的AMP-514)，其是单克隆抗体。MEDI0608描述于例如美国专利号8,609,089B2或(最后访问：2014年12月14日)。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体是Pidilizumab(CT-011)，其是人源化单克隆抗体。Pidilizumab描述于美国专利号8,686,119 B2或WO 2013/014668A1。
在所公开的方法中可用的抗PD-1 Ab还包括与人PD-1特异性结合并且与nivolumab交叉竞争结合人PD-1的分离的Ab(参见例如美国专利号8,008,449和8,779,105;WO 2013/173223)。Ab交叉竞争与抗原结合的能力表明这些Ab结合抗原的相同表位区并在空间上阻碍其它交叉竞争性Ab与该特定表位区的结合。由于它们与PD-1的相同表位区域的结合，预期这些交叉竞争性Ab具有非常类似于nivolumab的功能性质。交叉竞争性Ab可以基于它们在标准PD-1结合测定例如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术中与nivolumab交叉竞争的能力容易地鉴定(参见例如WO 2013/173223)。
在某些实施方案中，与nivolumab交叉竞争结合人PD-1或结合与nivolumab相同的人PD-1表位区的Ab是mAb。对于给予人类受试者，这些交叉竞争性Ab是嵌合Ab，或人源化或人Ab。这样的嵌合、人源化或人mAb可以通过本领域熟知的方法制备和分离。
可用于公开的本发明方法中的抗PD-1 Ab还包括上述Ab的抗原结合部分。已充分证明Ab的抗原结合功能可以由全长Ab的片段进行。包括在术语Ab的“抗原结合部分”内的结合片段的实例包括(i)Fab片段，由V L 、V H 、C L 和C H1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab’)2片段，包含通过铰链区的二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)由V H 和C H1结构域组成的Fd片段；和(iv)由Ab的单臂的V L 和V H 结构域组成的Fv片段。
适用于所公开的方法或组合物的抗PD-1 Ab是以高特异性和亲和力结合PD-1，阻断PD-L1和/或PD-L2的结合并抑制PD-1信号传导途径的免疫抑制作用的Ab。在本文公开的任何组合物或方法中，抗PD-1“抗体”包括结合PD-1受体并在抑制配体结合和上调免疫系统中显示出与整个Ab相似的功能特性的抗原结合部分或片段。在某些实施方案中，抗PD-1 Ab或其抗原结合部分与nivolumab交叉竞争结合人PD-1。在其它实施方案中，抗PD-1 Ab或其抗原结合部分是嵌合、人源化或人单克隆Ab或其部分。在某些实施方案中，Ab是人源化Ab。在其它实施方案中，Ab是人Ab。可以使用IgG1，IgG2，IgG3或IgG4同种型的Ab。
在某些实施方案中，抗-PD-1 Ab或其抗原结合部分包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。在某些其它实施方案中，抗-PD-1 Ab或其抗原结合部分的IgG4重链恒定区的序列含有S228P突变，其将绞链区中的丝氨酸残基替换为通常在IgG1同种型抗体中的相应位置上存在的脯氨酸残基。存在于nivolumab中的该突变防止Fab臂与内源性IgG4抗体交换，同时保留低亲和力，以激活与野生型IgG4抗体相关的Fc受体(Wang等，2014)。在其它实施方案中，Ab包含轻链恒定区，其是人κ或λ恒定区。在其它实施方案中，抗PD-1 Ab或其抗原结合部分是mAb或其抗原结合部分。在本文所述的包括给予抗PD-1 Ab的任何治疗方法的某些实施方案中，抗PD-1 Ab是nivolumab。在其它实施方案中，抗PD-1 Ab是pembrolizumab。在其它实施方案中，抗PD-1 Ab选自美国专利号8,008,449中描述的人抗体17D8、2D3、4H1、4A11、7D3和5F4。在其它实施方案中，抗PD-1 Ab是MEDI0608(以前称为AMP-514)、AMP-224或Pidilizumab(CT-011)。
在某些实施方案中，用于方法中的抗PD-1抗体可以用另一种PD-1或抗-PD-L1拮抗剂替代。例如，由于抗PD-L1抗体阻止PD-1和PD-L1之间的相互作用，从而对PD-1的信号传导途径产生类似的作用，抗PD-L1抗体可以代替抗PD-1抗体在本文公开的方法中使用。因此，在一个实施方案中，本发明涉及治疗患有肺癌的受试者的方法，包括向受试者给予治疗有效量的以下的组合：(a)抗癌剂，其是特异性结合程序性死亡配体1(PD-L1)受体并抑制PD-L1活性的抗体或其抗原结合部分(抗PD-L1抗体)；和(b)另一种抗癌剂(例如，基于铂的双重化疗，抗VEGF抗体，EGFR靶向的TKI或抗CTLA4抗体)。在某些实施方案中，抗PD-L1 Ab是BMS-936559(以前为12A4或MDX-1105)(参见例如美国专利号7,943,743; WO 2013/173223)。在其它实施方案中，抗PD-L1 Ab是MPDL3280A(也称为RG7446)(参见例如Herbst;美国专利号8,217,149)，MEDI4736(也称为Durvalumab; Khleif，2013，参见美国专利号8,779,108或US2014/0356353，提交于2014年5月6日)或MSB0010718C(也称为Avelumab;参见US 2014/0341917)。
抗CTLA-4抗体
本发明的抗CTLA-4抗体结合人CTLA-4，以便破坏CTLA-4与人B7受体的相互作用。因为CTLA-4与B7的相互作用转导导致具有CTLA-4受体的T细胞失活的信号，所以相互作用的破坏有效地诱导，增强或延长这种T细胞的活化，从而诱导，增强或延长免疫反应。
在美国专利号6,984,720和7,605,238中公开了以高亲和力特异性结合CTLA-4的HuMAb。其它抗PD-1 mAb已经描述于例如美国专利号5,977,318、6,051,227、6,682,736和7,034,121中。已经证明美国专利号6,984,720和7,605,238中公开的抗PD-1 HuMAb显示出一种或多种以下特征：(a)以通过至少约107 M-1或约109 M-1或约1010 M-1至1011 M-1或更高的平衡结合常数(K a )反映的结合亲和力特异性结合人CTLA-4，如通过Biacore分析测定的；(b)至少约103、约104或约105 m-1 s-1的动力学结合常数(k a )；(c)至少约103、约104或约105 m-1s-1的动力学解离常数(k d )；和(d)抑制CTLA-4与B7-1(CD80)和B7-2(CD86)的结合。可用于本发明的抗CTLA-4 Ab包括特异性结合人CTLA-4并显示出至少一个，并且在一个实施方案中至少三个前述特征的mAb。示例性临床抗CTLA-4 Ab是如在美国专利号6,984,720中公开的人mAb 10D1(现在称为ipilimumab并且作为YERVOY®销售)。Ipilimumab是用于本文公开的方法中的抗CTLA-4 Ab。可用于本发明方法的另一种抗CTLA-4 Ab是tremelimumab。
示例性临床抗CTLA-4 Ab是如在美国专利号6,984,720中公开的人mAb 10D1(现在称为ipilimumab并且作为YERVOY®销售)。Ipilimumab是用于本文公开的方法中的抗CTLA-4 Ab。Ipilimumab是完全人IgG1单克隆抗体，其阻断CTLA-4与其B7配体的结合，从而刺激晚期黑素瘤患者中的T细胞活化和改善总存活(OS)。
可用于本发明方法的另一种抗CTLA-4 Ab是tremelimumab(也称为CP-675,206)。Tremelimumab是人IgG2单克隆抗CTLA-4抗体。Tremelimumab描述于WO/2012/122444、美国公开号2012/263677或国际公开号2007/113648 A2。
可用于所公开的方法中的抗CTLA-4 Ab还包括与人PD-1特异性结合并与ipilimumab或tremelimumab交叉竞争结合人CTLA-4或结合与ipilimumab或tremelimumab相同的人CTLA-4表位区的分离的Ab。在某些实施方案中，与ipilimumab或tremelimumab交叉竞争结合人CTLA-4或结合与ipilimumab或tremelimumab相同的人PD-1表位区域的Ab是包含人IgG1同种型的重链的Ab。对于给予人类受试者，这些交叉竞争性Ab是嵌合Ab，或人源化或人Ab。可用的抗CTLA-4 Ab还包括上述Ab的抗原结合部分，例如Fab，F(ab’)2，Fd或Fv片段。
抗VEGF抗体
血管内皮生长因子(“VEGF”)是内皮细胞特异性促分裂原和血管发生的诱导剂。VEGF在血管发生和肿瘤生长和发展中具有显著作用。在本发明的一些实施方案中，抗PD1抗体与抗VEGF拮抗剂组合给予。在某些实施方案中，抗VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体，抗原结合分子或其片段。在某些实施方案中，抗VEGF抗体是贝伐单抗(描述于美国专利号7,169,901)或本领域已知的任何其它VEGF抗体，包括ranibizumab(美国专利号7,297,334)、VGX-100(美国专利号7,423,125)、r84(美国专利号8,034,905)、aflibercept(美国专利号5,952,199)、IMC-18F1(美国专利号7,972,596)、IMC-1C11(PCT/US2000/02180)和ramucirumab(美国专利号7,498,414)。
化疗和基于铂的化疗
在一些实施方案中，抗PD1抗体与本领域已知的任何化疗组合给予。在某些实施方案中，化疗是基于铂的化疗。基于铂的化疗是铂的配位络合物。在一些实施方案中，基于铂的化疗是铂双重化疗。在一个实施方案中，化疗以针对特定适应症的批准剂量给予。在其它实施方案中，化疗以本文公开的任何剂量给予。在一些实施方案中，基于铂的化疗是顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂、吡铂(picoplatin)、奈达铂、三铂(Triplatin)、Lipoplatin或其组合。在某些实施方案中，基于铂的化疗是本领域已知的任何其它基于铂的化疗。在一些实施方案中，化疗是核苷酸类似物吉西他滨。在一个实施方案中，化疗是叶酸抗代谢物。在一个实施方案中，叶酸抗代谢物是培美曲塞。在某些实施方案中，化疗是紫杉烷。在其它实施方案中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方案中，化疗是本领域已知的任何其它化疗。在某些实施方案中，与抗PD1抗体组合给予至少一种、至少两种或更多种化疗剂。在一些实施方案中，抗PD1抗体与吉西他滨和顺铂组合给予。在一些实施方案中，抗PD1抗体与培美曲塞和顺铂组合给予。在某些实施方案中，抗PD1抗体与吉西他滨和培美曲塞组合给予。在一个实施方案中，抗PD1抗体与紫杉醇和卡铂组合给予。在一个实施方案中，另外给予抗CTLA4抗体。
酪氨酸激酶抑制剂
在某些实施方案中，抗PD-1抗体与酪氨酸激酶抑制剂组合给予。在某些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂是吉非替尼，埃罗替尼，其组合或本领域已知的任何其它酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂作用于表皮生长因子受体(EGFR)。在一个实施方案中，另外给予抗CTLA4抗体。
肺癌的护理标准疗法
用于不同类型的癌症的护理标准疗法是本领域技术人员公知的。例如，国家综合癌症网络(NCCN)，一个美国21个主要癌症中心的联盟，公布了NCCN肿瘤学临床实践指南(NCCNGUIDELINES®)，其提供关于各种癌症的护理标准治疗的最新详细信息(参见NCCNGUIDELINES®, 2014)。
NSCLC是美国和全世界癌症死亡的主要原因，超过乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的组合。在美国，估计228,190例肺和支气管的新病例将在美国诊断，并且由于该疾病将发生约159,480例死亡(Siegel等，2013)。大多数患者(约78％)被诊断患有晚期/复发性或转移性疾病。来自肺癌的肾上腺转移常见发生，约33％的患者具有这种转移。NSCLC疗法已经逐步改善OS，但益处已达到平台期(晚期患者的中位OS仅为1年)。1L治疗后几乎所有这些受试者都发生进展，在不显疗效的环境中5年存活率仅为3.6％。从2005年到2009年，美国肺癌的总体5年相对存活率为15.9％(NCCN GUIDELINES®，2014 - 非小细胞肺癌)。
手术、放射治疗(RT)和化疗是通常用于治疗NSCLC患者的三种方式。作为一类，与小细胞癌相比，NSCLC对化疗和RT相对不敏感。一般来说，对于I期或II期疾病的患者，手术切除提供最佳的治愈机会，化疗在术前和术后都越来越多地使用。RT还可用作患有可切除NSCLC的患者的辅助治疗，主要的局部治疗或用于患有不可治愈NSCLC的患者的姑息治疗。
具有良好表现状态(PS)的IV期疾病患者受益于化疗。许多药物，包括铂剂(例如顺铂，卡铂)，紫杉烷剂(例如紫杉醇，白蛋白结合的紫杉醇，多西他赛)，长春瑞滨，长春碱，依托泊苷，培美曲塞和吉西他滨，可用于IV期NSCLC。使用许多这些药物的组合产生30％至40％的1年存活率并且优于单一药剂。还开发了用于治疗晚期肺癌的特异性靶向治疗。例如，贝伐单抗(AVASTIN®)是阻断血管内皮生长因子A(VEGF-A)的mAb。埃罗替尼(TARCEVA®)是表皮生长因子受体(EGFR)的小分子TKI。克唑替尼(XALKORI®)是靶向ALK和MET的小分子TKI，并且用于在携带突变的ALK融合基因的患者中治疗NSCLC。西妥昔单抗(ERBITUX®)是靶向EGFR的mAb。
在具有鳞状细胞NSCLC的患者中存在特定的未满足的需求(代表高达所有NSCLC的25％)，因为在第一线(1L)治疗之后几乎没有治疗选择。单一药剂化疗是用基于铂的双重化疗(Pt-doublet)进展后的护理标准，导致中位OS约7个月。多西他赛仍然是这一治疗方案中的基准治疗，尽管埃罗替尼也可以以较低的频率使用。培美曲塞也显示产生临床上等效的疗效结果，但与晚期NSCLC患者的第二线(2L)治疗中的多西他赛相比，副作用明显更少(Hanna等人，2004)。目前没有治疗被批准用于超过第三线(3L)环境的肺癌。培美曲塞和贝伐单抗在鳞状NSCLC中未被批准，并且分子靶向治疗具有有限的应用。最近Oncothyreon和Merck KgaA的STIMUVAX®不能在3期试验中改善OS，ArQule和Daiichi Sankyo的c-Met激酶抑制剂tivantinib不能满足存活终点，Eli Lilly的ALIMTA®与罗氏的AVASTIN®联用不能在晚期研究中改善OS，以及Amgen和Takeda Pharmaceutical在晚期试验中用小分子VEGF-R拮抗剂motesanib未能满足临床终点，加重了晚期肺癌的未满足的需求。
肺癌的免疫治疗
显然需要对于在多线靶向治疗上进展的患者的有效药剂，以及延长存活时间超过目前标准治疗的疗法。最近，涉及免疫治疗，特别是阻断免疫检查点(包括CTLA-4，PD-1和PD-L1抑制途径)的较新方法显示出前景(Creelan等，2014)。因此，ipilimumab与化疗组合在小细胞和非小细胞肺癌中同样表现出令人鼓舞的结果。此外，双重检查点阻断策略，例如组合抗PD-1和抗CTLA-4的那些已被证明在治疗黑素瘤中是高度有效的(Wolchok等人，2013;WO2013/173223)，并且其它组合，包括抗PD-L1、抗LAG-3或抗KIR，经试验以增加肿瘤反应的比例和持久性。通过类比于黑素瘤，NSCLC患者可以从不同免疫治疗药物的组合或这些药物与靶向剂或其它治疗(包括手术，放射，标准癌症化疗或疫苗)的组合中受益。然而，当免疫治疗剂与其它抗癌剂组合时，有时观察到令人惊讶和意想不到的并发症。因此，免疫治疗(包括免疫检查点抑制剂药物例如抗CTLA-4或抗PD-1 Ab)与其它抗癌剂的组合是不可预测的，并且必须在临床试验中仔细评估安全性和功效。虽然nivolumab和ipilimumab的组合已经证明在治疗黑素瘤中是非常有效的，具有可控的毒性(Wolchok等人，2013)，但是迄今为止尚不知道这种组合在人受试者中是否比用单个药剂治疗NSCLC和其它癌症显著更有效。
药物组合物和剂量
本发明的治疗剂可以在组合物中构成，例如含有Ab或TKI和药学上可接受的载体的药物组合物。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。在一个实施方案中，用于含有Ab的组合物的载体适于静脉内、肌内、皮下、肠胃外、脊柱或表皮给予(例如通过注射或输注)，而含有TKI的组合物的载体适合于非-肠胃外，例如口服给予。本发明的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的盐、抗氧化剂、水性和非水性载体，和/或佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。
调节剂量方案以提供最佳的所需反应，例如最大治疗反应和/或最小不良反应。对于给予抗PD-1 Ab，特别是与另一种抗癌剂组合，剂量范围可以为约0.01至约20 mg/kg，约0.1至约10 mg/kg，约0.1至约5mg/kg，约1至约5 mg/kg，约2至约5 mg/kg，约7.5至约12.5mg/kg或约0.1至约30 mg/kg受试者的体重。例如，剂量可以是约0.1，约0.3，约1，约2，约3，约5或约10 mg/kg体重，或约0.3，约1，约2，约3或约5 mg/kg体重。给药方案通常设计成基于Ab的典型药代动力学性质实现导致持续受体占有(RO)的暴露。示例性治疗方案需要约每周一次，约每2周一次，约每3周一次，约每4周一次，约每月一次，约每3-6个月一次或更长时间一次给予。在某些实施方案中，将抗PD-1 Ab例如nivolumab约每2周一次给予受试者。在其它实施方案中，大约每3周一次给予Ab。剂量和安排可以在治疗过程中改变。例如，抗PD-1单一疗法的给药方案可以包括按以下给予Ab：(i)在约6周的周期中约每2周；(ii)约每4周，持续约六次剂量，然后约每三个月；(iii)约每3周；(iv)约3-约10 mg/kg一次，然后每约2-3周约1 mg/kg。考虑到IgG4抗体通常具有2-3周的半衰期，本发明的抗PD-1 Ab的剂量方案包括通过静脉内给予约0.3-1 mg/kg约0 mg/kg体重，1-5 mg/kg体重，或约1-约3 mg/kg体重，其中Ab在至多约6周或约12周周期中每约14-21天给予，直到完全反应或确定进行性疾病。在一些实施方案中，本文公开的抗体治疗或任何组合治疗持续至少约1个月，至少约3个月，至少约6个月，至少约9个月，至少约1年，至少约18个月，至少约24个月，至少约3年，至少约5年或至少约10年。
当与其它癌症剂组合使用时，与单一疗法剂量相比，抗PD-1 Ab的剂量可以降低。例如，显著低于典型的约3 mg/kg约每3周，例如约0.1 mg/kg或更少约每3或4周的nivolumab的剂量被认为是亚治疗剂量。接受0.3 mg/kg至10 mg/kg的nivolumab给药的15名受试者的受体占有率数据表明在该剂量范围内PD-1占有显示出是剂量非依赖性的。在所有剂量中，平均占有率为85％(范围，70％至97％)，平均平台占有率为72％(范围为59％至81％)(Brahmer等人，2010)。因此，0.3 mg/kg给药可以允许足够的暴露以导致最大的生物活性。
尽管在没有达到最大耐受剂量(MTD)的情况下实现每两周高达约10 mg/kg的更高的nivolumab单一治疗剂量，但在检查点抑制剂加上抗血管发生治疗的其它试验中报道的显著毒性(参见例如Johnson等，2013; Rini等，2011)支持低于10 mg/kg的nivolumab剂量的选择。
在某些实施方案中，抗PD1抗体(或抗PD-L1抗体)的剂量是药物组合物中的固定剂量。在其它实施方案中，本发明的方法可以统一剂量(不考虑患者的体重而给予患者的剂量)使用。例如，nivolumab的统一剂量可以是约240mg。例如，pembrolizumab的统一剂量可以是约200mg。
Ipilimumab(YERVOY®)被批准用于治疗黑色素瘤，以3 mg/kg静脉内给予，每3周一次，持续4个剂量。因此，在一些实施方案中，约3 mg/kg是与抗PD-1 Ab组合使用的ipilimumab的最高剂量。然而，在某些实施方案中，当与nivolumab组合时，抗CTLA-4 Ab例如ipilimumab可以在约每两或三周约0.3至约10 mg/kg，约0.5至约10 mg/kg，约0.5至约5mg/kg或约1至约5 mg/kg体重的范围内给予。在其它实施方案中，按照与nivolumab不同的剂量方案给予ipilimumab。在一些实施方案中，约每周，约每两周，约每三周，约每四周，约每五周，约每六周，约每七周，约每八周，约每九周，约每十周，约每十一周，约每十二周或约每十五周给予ipilimumab。显著低于批准的大约每3周约3 mg/kg的ipilimumab的剂量，例如约每3或4周约0.3 mg/kg或更少，被认为是亚治疗剂量。已经显示，3 mg/kg的nivolumab和3 mg/kg的ipilimumab的组合给药超过黑色素瘤群体中的MTD，而1 mg/kg的nivolumab加3 mg/kg的ipilimumab或3 mg/kg的nivolumab加上1 mg/kg的ipilimumab的组合被发现在黑素瘤患者中是可耐受的(Wolchok等人，2013)。因此，尽管nivolumab每2周静脉内给予可耐受高达10 mg/kg，但在某些实施方案中，当与ipilimumab组合时，抗PD-1 Ab的剂量不超过约3 mg/kg。在某些实施方案中，基于风险-益处和PK-PD评估，所用剂量包含约1 mg/kg的nivolumab加约3 mg/kg的ipilimumab，约3 mg/kg的nivolumab加约1 mg/kg的ipilimumab，或约3 mg/kg的nivolumab加约3 mg/kg的ipilimumab的组合，各以约每2-4周一次，在某些实施方案中约每3周一次的给药频率给药。在某些其它实施方案中，给予约0.1，约0.3，约1，约2，约3或约5 mg/kg剂量的nivolumab与约0.1，约0.3，约1，约2，约3或约5 mg/kg剂量的ipilimumab的组合，约每2周一次，约每3周一次或约每4周一次。
在某些实施方案中，抗-PD-1 Ab和抗CTLA-4 Ab的组合在诱导期中每2或3周静脉内给予受试者，进行1、2、3或4次给予。在某些实施方案中，nivolumab和ipilimumab的组合在诱导期中约每3周静脉内给予约4次。诱导期之后是维持期，在此期间每两或三周仅以约0.1，约0.3，约1，约2，约3，约5或约10 mg/kg的剂量向受试者给予抗PD-1 Ab，只要治疗证明是有效的或直到不可控的毒性或疾病进展发生。在某些实施方案中，在维持期期间，约每2周以约3 mg/kg体重的剂量给予nivolumab。
在某些实施方案中，将抗PD1抗体和抗CTLA-4抗体配制为单一组合物，其中抗PD1抗体的剂量和抗CTLA04抗体的剂量以1：50、1：40、1：30、1：20、1：10、1：5、1：3、1：1、3：1、5：1、10：1、20：1、30：1、40：1或50：1的比率组合。在其它实施方案中，抗CTLA-4抗体的剂量是固定剂量。在某些实施方案中，抗CTLA-4抗体的剂量是统一剂量，其给予患者而不考虑体重。在具体实施方案中，抗CTLA-4抗体的统一剂量为约80mg。
对于nivolumab与其它抗癌剂的组合，这些药剂以其批准的剂量给予。持续治疗，只要观察到临床益处或直到不可接受的毒性或疾病进展发生。然而，在某些实施方案中，所给予的这些抗癌剂的剂量显著低于批准的剂量，即亚治疗剂量的药剂与抗PD-1 Ab组合给予。抗PD-1 Ab可以以已显示在临床试验中作为单一疗法产生最高功效的剂量给予，例如约3 mg/kg的nivolumab每约三周给予一次(Topalian等，2012a; Topalian等，2012)，或以显著更低的剂量，即亚治疗剂量给予。
剂量和频率根据受试者中Ab的半衰期而变化。通常，人Ab显示最长的半衰期，其次是人源化Ab，嵌合Ab和非人Ab。给药的剂量和频率可以根据治疗是预防性的还是治疗性的而变化。在预防性应用中，通常在长时间内以相对不频繁的间隔给予相对低的剂量。一些患者在他们的余生中继续接受治疗。在治疗性应用中，有时需要以相对短的间隔的相对高的剂量，直到疾病的进展减少或终止，或者直到患者显示疾病症状的部分或完全改善。此后，可以对患者给予预防性方案。
本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以获得对于具体患者、组合物和给药模式有效实现所需治疗反应的活性成分的量，而对患者没有过度毒性。所选择的剂量水平将取决于多种药代动力学因素，包括所使用的本发明的具体组合物的活性，给药途径，给药时间，所使用的具体化合物的排泄速率，治疗持续时间，与所使用的具体组合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料，所治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和以前的病史，以及医学领域中熟知的类似因素。本发明的组合物可以通过一种或多种给药途径使用本领域众所周知的多种方法中的一种或多种给予。如本领域技术人员将理解的，给药途径和/或模式将根据期望的结果而变化。
本发明的方法
本公开提供了治疗患有肺癌的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予治疗有效量的以下的组合：(a)抗癌剂，其是特异性结合PD-1受体并抑制PD-1活性的Ab或其抗原结合部分；和(b)另一种抗癌剂。由于NSCLC包含超过85％的肺肿瘤，在实施方案中，肺癌是NSCLC。在其它实施方案中，受试者是人类患者。在某些实施方案中，受试者是未接受化疗的患者(例如，之前未接受任何化疗的患者)。在其它实施方案中，受试者已经接受另一种癌症疗法(例如，化疗)，但是对所述另一种癌症疗法具有抗性或难治性。在某些具体实施方案中，受试者具有表达EGFR或KRAS基因的突变形式的癌细胞。在某些实施方案中，受试者具有为PDL1 +的癌细胞。在某些实施方案中，受试者具有为PDL1-的癌细胞。在某些实施方案中，受试者具有鳞状的癌细胞。在某些实施方案中，受试者具有非鳞状的癌细胞。
在某些实施方案中，本发明的组合疗法(例如，给予抗PD-1抗体和另一种抗癌剂)有效地增加受试者的存活持续时间。例如，当与仅用一种治疗(例如，抗PD-1抗体或另一种抗癌剂)治疗的另一个受试者相比时，受试者的存活持续时间增加至少约2个月。在某些实施方案中，本发明的组合疗法(例如，给予抗PD-1抗体和另一种抗癌剂)有效地增加受试者的无进展存活的持续时间。例如，当与仅用一种治疗(例如，抗PD-1抗体或另一种抗癌剂)治疗的另一个受试者相比时，受试者的无进展存活期提高至少约2个月。在某些实施方案中，本发明的组合疗法(例如，给予抗PD-1抗体和另一种抗癌剂)有效地增加一组受试者的反应率。例如，一组受试者中的反应率当与仅用一种治疗(例如抗PD-1抗体或另一种抗癌剂)治疗的另一组受试者相比时，增加至少约10％，至少约9％，至少约8％，至少约7％，至少约6％，至少约5％，至少约4％，至少约3％，至少约2％或至少约1％。在某些实施方案中，当与仅用一种疗法治疗的另一组受试者相比时，反应率增加至少约2％。
适用于所公开的方法的抗PD-1和抗PD-L1抗体
适合用于所公开的方法的抗PD-1 Ab是以高特异性和亲和力结合PD-1，阻断PD-L1和/或PD-L2的结合并抑制PD-1信号传导途径的免疫抑制作用的抗体。在本文公开的任何治疗方法中，抗PD-1或抗CTLA-4“抗体”包括分别结合PD-1或CTLA-4受体，并且显示类似于整个Ab在抑制配体结合和上调免疫系统中的功能特性的功能特性的抗原结合部分或片段。在某些实施方案中，抗PD-1 Ab或其抗原结合部分与nivolumab交叉竞争结合人PD-1。在其它实施方案中，抗PD-1 Ab或其抗原结合部分是嵌合，人源化或人单克隆Ab或其部分。在用于治疗人受试者的某些实施方案中，Ab是人源化Ab。在用于治疗人受试者的其它实施方案中，Ab是人Ab。可以使用IgG1，IgG2，IgG3或IgG4同种型的Ab。
在某些实施方案中，抗-PD-1 Ab或其抗原结合部分包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。在某些其它实施方案中，抗-PD-1 Ab或其抗原结合部分的IgG4重链恒定区的序列含有S228P突变，其将绞链区中的丝氨酸残基替换为通常在IgG1同种型抗体中的相应位置上存在的脯氨酸残基。存在于nivolumab中的该突变防止Fab臂与内源性IgG4抗体交换，同时保留低亲和力，以激活与野生型IgG4抗体相关的Fc受体(Wang等，2014)。在其它实施方案中，Ab包含轻链恒定区，其是人κ或λ恒定区。在其它实施方案中，抗PD-1 Ab或其抗原结合部分是mAb或其抗原结合部分。在本文所述的包括给予抗PD-1 Ab的任何治疗方法的某些实施方案中，抗PD-1 Ab是nivolumab。在其它实施方案中，抗PD-1 Ab是pembrolizumab。在其它实施方案中，抗PD-1 Ab选自美国专利号8,008,449中描述的人抗体17D8、2D3、4H1、4A11、7D3和5F4。在其它实施方案中，抗PD-1 Ab是MEDI0608 (以前称为AMP-514)，AMP-224或Pidilizumab(CT-011)。因为抗PD-1和抗PD-L1靶向相同的信号传导途径并且已经在临床试验中显示出在多种癌症(包括RCC)中表现出相似水平的功效(参见Brahmer等人，2012;Topalian等人，2012a; WO 2013/173223)，抗PD-L1 Ab可以在本文公开的任何治疗方法中替代抗PD-1 Ab。在某些实施方案中，抗PD-L1 Ab是BMS-936559(以前为12A4或MDX-1105)(参见例如美国专利号7,943,743; WO 2013/173223)。在其它实施方案中，抗PD-L1 Ab是MPDL3280A(也称为RG7446)(参见例如Herbst等人2013;美国专利8,217,149)或MEDI4736(Khleif，2013)。
抗PD-1 Ab与抗CTLA-4 Ab的组合，用于治疗NSCLC
本公开还提供了用于治疗RCC的组合治疗方法，其中抗PD-1 Ab与另一种抗癌剂组合，所述另一种抗癌剂是特异性结合CTLA-4并抑制CTLA-4活性的Ab或其抗原结合部分。本文已经证明了抗PD-1 Ab，nivolumab和抗CTLA-4 Ab，ipilimumab的组合(参见实施例4)在NSCLC患者中产生早期，持久的抗肿瘤活性。因此，在某些实施方案中，与抗PD-1 Ab组合使用的抗CTLA-4 Ab是ipilimumab。在实施方案中，抗CTLA-4 Ab是tremelimumab。在其它实施方案中，抗CTLA-4 Ab或其抗原结合部分是与ipilimumab交叉竞争结合人CTLA-4的Ab或其部分。在某些其它实施方案中，抗CTLA-4 Ab或其抗原结合部分是嵌合，人源化或人mAb或其部分。在其它实施方案中，抗CTLA-4 Ab或其抗原结合部分包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。在一些实施方案中，抗CTLA-4 Ab包含人IgG1同种型的重链恒定区。
对于抗PD-1和抗CTLA-4 Ab的组合，给药方案包括诱导期(本文也称为诱导阶段)，在此期间一个或多个，在一些实施方案中约四个组合剂量的抗PD-1和抗CTLA-4抗体给予患者，随后是维持期或阶段，包括单独给予抗PD-1 Ab，即不包括抗CTLA-4 Ab。在某些实施方案中，所述方法包括(a)诱导期，其中所述抗PD-1和抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以约2、约4、约6、约8或约10个剂量组合给予，每个剂量范围从约0.1至约10.0 mg/kg体重，约每2周至少一次，约每3周一次或约每4周一次给予，然后是(b)维持期，其中不给予抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分，并且抗PD-1抗体或其抗原结合部分以约0.1至约10 mg/kg，约1至约10mg/kg，约0.1至约5 mg/kg，约1至约5 mg/kg或约2.5至约12.5 mg/kg的剂量范围，约每2周至少一次，约每3周一次，或约每4周一次重复给予。
在某些实施方案中，(a)诱导期包含以3周间隔给予至少约4个剂量，其中抗PD-1和抗CTLA-4 Ab以以下剂量给予：(i)约0.1 mg/kg抗PD-1 Ab和约3 mg/kg抗CTLA-4 Ab; (ii)约0.3 mg/kg抗PD-1 Ab和约3 mg/kg抗CTLA-4 Ab; (iii)约1 mg/kg抗PD-1 Ab和约3 mg/kg抗CTLA-4 Ab; (iv)约3 mg/kg抗PD-1 Ab和约3 mg/kg抗CTLA-4 Ab; (v)约5 mg/kg抗PD-1 Ab和约3 mg/kg抗CTLA-4 Ab; (vi)约10 mg/kg抗-PD-1 Ab和约3 mg/kg抗CTLA-4Ab; (vii)约0.1 mg/kg抗PD-1 Ab和约1 mg/kg抗CTLA-4 Ab; (viii)约0.3 mg/kg抗PD-1Ab和约1 mg/kg抗CTLA-4 Ab; (ix)约1 mg/kg抗PD-1 Ab和约1 mg/kg抗CTLA-4 Ab; (x)约3 mg/kg抗PD-1 Ab和约1 mg/kg抗CTLA-4 Ab; (xi)约5 mg/kg抗PD-1 Ab和约1 mg/kg抗CTLA-4 Ab;或(xii)约10 mg/kg抗-PD-1 Ab和约1 mg/kg抗-CTLA-4 Ab，和(b)维持期包括约每2周重复给予约3 mg/kg的剂量的抗PD-1 Ab。
因为先前通过抑制免疫检查点用免疫治疗证明的临床效果的持久性(参见例如WO2013/173223)，在替代实施方案中，维持期可以包括有限数量的剂量，例如约1-10个剂量，或可以包括以长的间隔给药，例如约每3-6个月一次或约每1-2年一次或更长的间隔给药。维持期可以继续，只要观察到临床益处或直到发生不可控的毒性或疾病进展。
鉴于在12周后给予的ipilimumab是否有助于黑色素瘤的临床益处的不确定性，以及美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准的YERVOY®的时间表是每3周一次总共4个剂量的事实，在一些实施方案中，在诱导期期间约每3周一次给予抗CTLA-4Ab，总共约4个剂量。因此，在某些实施方案中，所述方法包括(a)由以约3周的间隔给予的约4个组合剂量组成的诱导期，其中(i)所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以约3 mg/kg体重给予，并且抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以约1 mg/kg体重给予; (ii)抗PD-1抗体或其抗原结合部分以约1 mg/kg体重给予，并且抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以约3 mg/kg体重给予; (iii)抗PD-1抗体或其抗原结合部分以约1 mg/kg体重给予，并且抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以约1 mg/kg体重给予;或(iv)抗PD-1抗体或其抗原结合部分以约3 mg/kg体重给予，并且抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以约3 mg/kg体重给予;和(b)维持期包括以约每2周约3 mg/kg的剂量重复给予抗PD-1抗体或其抗原结合部分。在这些方法的进一步的实施方案中，继续维持期，只要观察到临床益处或直到不可接受或不可控的毒性或疾病进展发生。
在本发明方法的某些实施方案中，抗PD-1 Ab是nivolumab。在其它实施方案中，其是pembrolizumab。在其它实施方案中，抗CTLA-4 Ab是ipilimumab。在另外的实施方案中，抗CTLA-4 Ab是tremelimumab。通常，将抗PD-1和抗CTLA-4 Ab配制用于静脉内给予。在某些实施方案中，当抗PD-1和抗CTLA-4 Ab组合给予时，它们在彼此30分钟内给予。可以首先给予Ab，即，在某些实施方案中，在抗CTLA-4 Ab之前给予抗PD-1 Ab，而在其它实施方案中，在抗PD-1 Ab之前给予抗CTLA-4 Ab。通常，各Ab通过在60分钟的时间段内静脉内输注给予。在某些实施方案中，抗PD-1和抗CTLA-4 Ab同时给予，作为单一组合物在药学上可接受的制剂中混合用于同时给予，或作为在药学上可接受的制剂中的各Ab的单独组合物同时给予。
本发明方法的某些实施方案包括(a)诱导期，其包括约每3周通过静脉内输注给予nivolumab，然后通过静脉内输注给予ipilimumab，持续约4个组合剂量，随后(b)诱导治疗的第四个剂量后或第113天后(如果由于治疗延迟而没有给予诱导治疗的第四个剂量)3周开始，约每2周静脉内输注给予nivolumab的维持剂量。
在某些实施方案中，抗-PD-1 Ab或其抗原结合部分以亚治疗剂量给予。在某些其它实施方案中，以亚治疗剂量给予抗CTLA-4 Ab或其抗原结合部分。在另外的实施方案中，抗-PD-1 Ab或其抗原结合部分和抗CTLA-4 Ab或其抗原结合部分均以亚治疗剂量给予。
试剂盒
用于治疗用途的包含抗PD-1 Ab和另一种抗癌剂的试剂盒也在本发明的范围内。试剂盒通常包括指示试剂盒内容物的预期用途的标签和使用说明。术语标签包括在试剂盒上或与试剂盒一起提供的任何书写或记录的材料，或者另外伴随试剂盒的材料。因此，本公开提供了用于治疗患有肺癌的受试者的试剂盒，所述试剂盒包含：(a)范围约0.1至约10 mg/kg体重的抗癌剂的剂量，其为特异性结合PD-1受体并抑制PD-1活性的Ab或其抗原结合部分;(b)另一种抗癌剂的剂量，其是(i)基于铂的双重化疗; (ii)EGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂;(iii)贝伐单抗;或(iv)范围约0.1至约10 mg/kg体重的特异性结合并抑制CTLA-4的抗体或其抗原结合部分的剂量;和(c)关于在本文公开的任何组合治疗方法中使用抗PD-1 Ab和其它抗癌剂的说明书。在某些实施方案中，抗PD-1，抗CTLA-4 Ab和/或TKI可以共同包装在单位剂型中。在用于治疗人类患者的某些实施方案中，试剂盒包含本文公开的抗人PD-1 Ab，例如，nivolumab或pembrolizumab。在其它实施方案中，试剂盒包含本文公开的抗人CTLA-4Ab，例如ipilimumab或tremelimumab。
通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例不应被解释为进一步的限制。在本申请中引用的所有参考文献的内容通过引用明确地并入本文。
实施例1
用Nivolumab组合基于铂的双重化疗(PT-DC)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)
一线PT-DC已经证明在NSCLC中1年总体存活(OS)率高达54％;然而，仍然需要具有改善的长期总存活(OS)的治疗。报道了1期多组研究(CA209-012; NCT01454102)的结果，该研究评估与PT-DC组合的nivolumab用于一线治疗具有晚期NSCLC的未经化疗的患者(pt)。
方法
在1期剂量递减试验中，根据组织学，将具有晚期NSCLC(例如IIIB或IV期NSCLC)的未经化疗的患者(N = 56)分配到4个组的1个中(参见图1的研究设计)。具体地，患者接受nivolumab 10 mg/kg IV Q3W(N10)加上同时的IV吉西他滨(gem)1250 mg/m2 +顺铂(cis)75 mg/m2(鳞状[sq.n = 12])或培美曲塞(pem) 500 mg/m2 + cis 75 mg/m2 (非鳞状(非-sq); n=15)，或者nivolumab 10 mg/kg(N10，n = 15)或nivolumab 5 mg/kg(N5，n = 14)IVQ3W加IV紫杉醇(pac)200 mg/m2 +卡铂(carb)AUC 6(sq和非sq)以评价剂量限制性毒性(DLT)。PT-DC与nivolumab同时给予4个周期，然后单独给予nivolumab(10 mg/kg或5 mg/kg，IV Q3W)直到进展或不可接受的毒性。如果研究者评估患者得到临床益处和耐受研究治疗，则允许患者继续研究治疗超过实体瘤的反应评价标准(RECIST)定义的进展。该研究使用基于修改的毒性概率区间方法的剂量递减设计，其中在疗法的前2个周期(6周)评价了nivolumab相关的剂量限制性毒性(DLT)。添加nivolumab 5 mg/kg +紫杉醇(Pac)/卡铂(Carb)组基于方案修订，而不是基于根据方案观察到的DLT剂量递减。
在第10周，第16周，第22周和之后每3个月使用实体瘤的反应评价标准(RECIST)1.1评价功效，直到疾病进展。通过治疗组和剂量水平计算客观反应率(ORR)，无进展存活(PFS)率和反应持续时间(DOR)。使用Kaplan-Meier方法估计时间-事件终点。根据NationalCancer Institute(NCI)Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)4.0版对不良事件(AE)进行分级。如果研究者评估AE与组合中的任何药物相关，则认为AE与研究治疗相关。与化疗相关的高级AE通过在需要化疗中止前进行最多2个剂量的化疗减少进行控制。由于毒性而中止化疗的患者被允许继续使用单独的nivolumab进行研究治疗。满足方案指定的对于nivolumab剂量中止的标准的高级AE需要停止所有研究治疗。
结果
患者群体和处理
此分析基于2014年9月的数据库锁。共有56名患者在四组中进行治疗(表1)。总体中位随访时间为82.6周(范围为13.9-152.6周)。在各组中，中位随访时间范围为50.5至114.9周。在分析时，53名患者(95％)已中止研究治疗：39名(70％)由于疾病进展而中止；12名(21％)由于与任何研究药物相关的AE而中止；剩余的2名患者由于最大临床益处(n = 1)和治疗医学肿瘤学家选择从研究治疗的患者中撤出(n = 1)而中止。
表1.用nivolumab加基于铂的化疗治疗的NSCLC患者的基线特征
a位点确定的EGFR突变试验
EGFR = 表皮生长因子受体
功效
肿瘤反应率总结在表2中。在治疗组中，ORR范围为33-47％，并且在鳞状和非鳞状患者中观察到。ORR在两个nivolumab + Pac/Carb组之间是相似的。进行性疾病(PD)作为最佳总体反应是罕见的(用nivolumab 10 mg/kg + Gem/Cis、nivolumab 10 mg/kg + Pem/Cis、nivolumab 10 mg/kg + Pac/Carb和nivolumab 5 mg/kg + Pac/Carb，分别为0、0、27％和7％)。在nivolumab 5 mg/kg + Pac/Carb组中的一个患者表现出非常规的“免疫相关”反应，在新的损伤存在下靶损伤减少59％(未使用免疫相关反应标准[irRC])。
表2.用nivolumab加基于铂的化疗治疗的NSCLC患者的肿瘤反应
a通过随后根据RECIST 1.1的肿瘤评估来确认所有完全和部分反应
b从第一次反应到记录进展、在最后一个nivolumab剂量的100天内死亡或最后一次肿瘤评估(对于删失+数据)的时间。从Kaplan-Meier曲线确定估计的中位DOR
+ =反应持续；CI =置信区间; NR =未达到
OR的特征显示于图2中。在nivolumab 10 mg/kg + Gem/Cis、nivolumab 10 mg/kg +Pem/Cis、nivolumab 10 mg/kg + Pac/Carb和nivolumab 5 mg/kg + Pac/Carb组中分别在3/4、3/7、7/7和4/6名患者中观察到通过第一次肿瘤评估(10周)的反应。24位反应者中的17位(71％)在第一次肿瘤评估时显示出反应。对于因疾病进展以外的原因中止治疗并在中止治疗后继续反应的6名有反应的患者，治疗持续时间和反应见表3。
表31. 患者由于疾病进展以外的原因中止治疗的持续时间和反应
+ = 持续反应
1截至2014年3月数据库锁。
在图3中显示了每个治疗组的靶损伤随时间相对于基线的百分比变化。靶损伤肿瘤负荷的最佳百分比变化显示在图4中。到第18周时，nivolumab 10 mg/kg + Pem/Cis组中的一名患者和nivolumab 10 mg/kg + Pac/Carb组中的一名患者具有> 80％的肿瘤负荷降低。治疗组中的PFS和OS结果显示在表4和图5中。24周时的PFS率范围为38-71％，治疗组的中位PFS为21.0-31.0周。一年OS率范围为50-87％。18个月OS率范围为33-86％。24个月OS率范围为25-62％。在nivolumab 5 mg/kg + Pac/Carb组中，中位OS为NR。
表4.用nivolumab加基于铂的化疗治疗的NSCLC患者的存活结果
安全性
在治疗的前6周中没有观察到DLT。总体而言，所有四个治疗组中93％的患者出现任何级别的治疗相关AE(表5)。最常见的治疗相关AE(在> 30％的患者中观察到)，包括疲劳，恶心，食欲减退和脱发，通常与化疗相关。45％的患者报告了治疗相关的3/4级AE(表5)。总体而言，最常见的治疗相关的3/4级AE是肺炎(4名患者，7％，通过方案算法管理)，疲劳和急性肾衰竭(各3名患者，5％)。nivolumab 10 mg/kg + Pac/Carb组的治疗相关3/4级AE的发生率最高(11名患者，73％)；其中许多是实验室异常(血红蛋白减少，脂肪酶增加，中性粒细胞减少，嗜中性粒细胞计数减少，白细胞计数减少)，各自报告1名患者。在各治疗组中，7名患者(13％)报告了任何级别的治疗相关性肺炎，4名患者(7％)是3/4级。最常见的选择AE类别(定义为具有需要更频繁监测和/或独特干预的潜在免疫学病因的AE)是皮肤(34％任何级别；5％ 3/4级)、胃肠道(23％任何级别；4％ 3/4级)、输注反应(23％任何级别；2％ 3/4级)、肾脏(14％任何级别；5％ 3/4级)和肺(13％任何级别；7％ 3/4级)。
表5.在用nivolumab加基于铂的化疗治疗的所有NSCLC患者的≥15％中报告的治疗相关AE
a任何治疗的患者的治疗相关AE(任何级别)。在所有患者的10-15％中发生的治疗相关的AE是：味觉障碍(14％)、超敏反应(14％; 1个3/4级事件)、呕吐(14％)、粘膜炎症(13％)、肌痛(13%)、肺炎(13%; 见正文)、输注相关反应(11%)、白细胞减少(11%)、淋巴细胞减少(11％)、周围感觉神经损伤(11％)和瘙痒(11％)。除非另有说明，均为1/2级。
结论
在未经化疗的晚期NSCLC患者中，使用nivolumab组合不同的基于铂的双重化疗方案的一线治疗显示类似于以前报道的基于铂的标准双重化疗方案的抗肿瘤活性。这些结果表明，nivolumab加基于铂的双重化疗与安全性概况有关，反映了nivolumab和化疗的累加毒性。
实施例2
使用Nivolumab组合埃罗替尼治疗表皮生长因子受体突变体(EGFR MT)NSCLC患者
临床前研究显示EGFR MT NSCLC中的EGFR信号传导导致肿瘤PD-1配体1(PD-L1)的上调和抗肿瘤免疫的抑制。在EGFR MT鼠NSCLC模型中用抗PD-1抗体的治疗缓解了免疫抑制，减少了肿瘤生长并促进了肿瘤细胞凋亡。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)埃罗替尼被FDA批准用于EGFR MT NSCLC的一线治疗，产生10.4个月的中位无进展存活(PFS)。本文报道了1期研究(CA209-003; NCT00730639)的中期结果，该研究评估在EGFR MT，未经化疗的晚期NSCLC群组中nivolumab组合埃罗替尼的安全性和活性。
方法
未经化疗的IIIB或IV期NSCLC患者每日接受nivolumab 3 mg/kg IV Q2W组合埃罗替尼150 mg PO，直到进展或不可接受的毒性(参见图6的研究设计)。患者具有非鳞状组织学和EGFR MT NSCLC(基于位点确定的EGFR突变试验)。允许先前使用EGFR TKI。使用实体瘤的反应评价标准(RECIST)1.1在第11周，第17周，第23周和之后每3个月评价功效，直到疾病进展。使用Kaplan-Meier方法估计时间-事件终点。根据National Cancer Institute(NCI)Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)4.0版对不良事件(AE)进行分级。如果研究者评估AE与组合中的任何药物相关，则认为AE与研究治疗相关。满足方案指定的对于nivolumab剂量中止的标准的高级AE，需要中止所有研究治疗。由于埃罗替尼相关的毒性而中止埃罗替尼后，患者可继续进行关于nivolumab单一疗法的研究。埃罗替尼的剂量修改基于标签中推荐的剂量。
结果
患者群体和处理
此分析基于2014年9月的数据库锁。用nivolumab和埃罗替尼治疗的21名患者的基线特征显示在表6中。
表6.用nivolumab加埃罗替尼治疗的NSCLC患者的基线特征
a位点确定的EGFR突变试验
b第二突变
c包括在20个患者的该亚组中的一个患者具有在数据分析时未报告的先前埃罗替尼治疗
所有患者均有EGFR MT NSCLC。一名患者未接受过先前用埃罗替尼治疗。中位随访时间为83.7周(范围10.7，110.3周)。在分析时，17名患者(81％)已中止研究治疗：12名(57％)由于疾病进展而中止；4(19％)由于与任何研究药物相关的AE而中止治疗；1名患者由于不良/不顺应而中止。7名患者中止埃罗替尼和继续单独的nivolumab。
功效
肿瘤反应显示在表7中。ORR为19％(中位反应持续时间[DOR] 70周;范围60.1，83.7+周)。在9名患者(43％)中观察到SD作为最佳总体反应。在20例获得性埃罗替尼耐药的患者中，3例(15％)获得部分反应(表7)。9名患者(45％)具有SD作为最佳总体反应。7名患者的SD≥21周。一名患者表现出非常规的“免疫相关”反应(持续的;未使用免疫相关反应标准[irRC])，在非靶损伤(本文作为具有进行性疾病而包括在内)中进展后靶损伤减少50％。
表7.用nivolumab加埃罗替尼治疗的NSCLC患者的肿瘤反应
a通过随后根据RECIST 1.1的肿瘤评估来确认所有完全和部分反应
b一个进行性疾病的患者具有持续的非常规反应，在非靶标损伤的初始最小生长后靶损伤减少50％。进展的具有反应的一个患者在进展部位(新的锁骨上淋巴结)被移除后继续治疗
c从第一次反应到记录的进展、在最后一个nivolumab剂量的100天内死亡或最后一次肿瘤评估(对于删失+数据)的时间。从Kaplan-Meier曲线确定估计的中位DOR
+ =正在反应；CI =置信区间; NR =未达到
有反应患者的特征显示在表8和图7中。在先前接受多线EGFR抑制剂治疗的患者以及具有T790M突变的患者中，观察到反应。在分析时，2个患者正在反应中。在3个反应者(75％)中观察到通过第一次肿瘤评估(第11周)的反应。随着时间和根据靶损伤肿瘤负荷相对于基线的最佳百分比变化，显示靶损伤肿瘤负荷相对于基线的百分比变化(图8)。PFS和总存活(OS)结果显示在表9和图9中。24周时的PFS率为50％;中位PFS为29.4周。1年OS率为73％。18个月OS率为60％。24个月OS率为45％。中位OS为19.3个月。
表8.响应nivolumab加埃罗替尼的患者的特征
a未经埃罗替尼治疗的患者
b一名患者表现出非常规的“免疫相关”反应(正在进行;未使用irRC)，在非靶损伤进展后靶损伤减少50％(本文作为具有进行性疾病包括在内)
+ =正在进行
表9.用nivolumab加埃罗替尼治疗的NSCLC患者的存活结果
注释：OS率来自2015年3月的数据库锁。
安全性
在所有21名患者中报道了治疗相关的AE(表10)。最常见的治疗相关AE是皮疹，疲劳，甲沟炎，腹泻和皮肤裂。大多数患者仅报告1级或2级AE(16/21名患者，76％)。未观察到肺炎(任何级别)。24％的患者出现治疗相关的3级AE(未报告4级AE)。这些是增加的天冬氨酸转氨酶(AST; n = 2)，腹泻(n = 2)，增加的丙氨酸转氨酶(ALT; n = 1)和体重减少(n = 1)。治疗相关的选择AE(定义为具有潜在的免疫学病因的AE，需要更频繁地监测和/或独特干预)大多数报告在皮肤(71％任何级别; 0 3/4级)、胃肠道(24％任何级别; 10％ 3/4级)、内分泌病(19％任何级别; 0个3/4级)和肝脏(14％任何级别; 10％ 3/4级)类别中。
治疗相关AE导致4名患者(19％)中止任何研究药物，3名患者(14％)有3/4级事件。个别AE是腹泻(n = 2，均为3/4级)，增加的AST(n = 1，3/4级)和潮红和肾小管间质性肾炎(各n = 1，1/2级)。一名患者出现3级腹泻和2级潮红。在分析时，8名患者死亡(都是由于疾病进展)。
表10.在用nivolumab加埃罗替尼治疗的NSCLC患者的≥10％中报道的治疗相关AE
结论
在具有EGFR TKI获得性抵抗的晚期EGFR MT NSCLC的未经化疗患者中，用nivolumab组合埃罗替尼的治疗可提供持久的临床益处。未经单一埃罗替尼治疗患者的数据表明，nivolumab和埃罗替尼的组合作为EGFR MT晚期NSCLC患者的一线治疗是可行的。这些中期结果表明，nivolumab与埃罗替尼组合与可控的安全性概况有关，反映了这两种药物的累加毒性。
实施例3
用Nivolumab维持作为单一疗法或与贝伐单抗(BEV)组合，治疗化疗预治疗的NSCLC患者
Nivolumab已经证明在未经化疗和大量化疗预治疗的NSCLC患者(pt)中的持久反应和耐受性。BEV与CTLA-4免疫检查点抗体ipilimumab组合在黑素瘤中显示出耐受性和增强的活性。报道了1期研究的中期结果，其评估了转变为nivolumab维持治疗作为单一疗法或与BEV组合，在具有晚期NSCLC的患者中的安全性和有效性，这些患者对一线基于铂(PT)的化疗有反应或具有稳定的疾病。
方法
在完成≥4个周期的一线基于PT的化疗(±BEV)的42天内无进展的患者被分配至nivolumab(N)5 mg/kg IV Q3W + BEV 15 mg/kg IV Q3W(仅非鳞状的[非-sq]患者；n=12)，或N 3 mg/kg IV Q2W单一疗法(sq组[n=8]或非-sq组[n=13])，直到进展/不可接受的毒性(根据方案定义的标准，允许超过进展的治疗)。使用RECIST 1.1评价ORR。
结果
对于在sq患者中的N + BEV、N单一疗法以及在非-sq患者中的N单一疗法，中位随访分别为80.4、25.6和35.1周。任何级别的治疗相关不良事件(AE)在变换至N + BEV的11/12(92％)患者中以及变换至N单一疗法的13/21(62％)患者中发生(使用标准算法管理)。未报告治疗相关的4级AE；3级AE为N + BEV的肺炎(n = 2)和咳嗽和肾小管间质性肾炎(各n =1)；和N单一疗法的肺炎(n = 2)和胸腔积液(n = 1)。由于治疗相关的AE，N + BEV和N单一治疗(非-sq)组中各四个患者中止。N + BEV的ORR为8％(1/12，正在进行;持续时间11.1+周)。N单一疗法的ORR为10％(2/21;均为非-sq，范围为15.7-18.3周)。中位无进展存活(PFS)为37.1周，N + BEV；16.0周，sq N单一疗法；和21.4周，非-sq N单一疗法。稳定的疾病是在N + BEV的50％和N单一疗法的48％(50％ sq，46％非-sq)中的最佳总体反应。N + BEV(范围33.3-86.7+周)或N单一疗法(范围2.1+，-56.3+周)未达到中位OS; N + BEV的1年OS率为75％(未计算N单一疗法[不足的随访])。
结论
变换至nivolumab作为单一治疗或+ BEV，显示PFS类似于在晚期NSCLC中在基于PT的化疗后被批准作为维持治疗的其它药剂可见的PFS。这些初步数据支持进一步评估在化疗治疗的患者中变换至nivolumab维持治疗的安全性和有效性。
实施例4
用Nivolumab与Ipilimumab组合治疗NSCLC
通过组合使用nivolumab和ipilimumab阻断PD-1和CTLA-4免疫检查点途径，Nivolumab(抗PD-1)和ipilimumab(抗CTLA-4)各自在晚期NSCLC中显示活性，并且黑素瘤中的临床数据显示改善的反应，有希望2年存活率和可控的安全性概况(Wolchok等人，2013)。目前的I期研究评估了一线nivolumab加ipilimumab(N + I)在具有晚期NSCLC的未经化疗患者(pt)中的安全性和有效性。
方法
基于组织学，将未经化疗的IIIB或IV期NSCLC患者分配到四个不同组合剂量的组中的一个(参见图10的研究设计)。具体来说，患者(n = 49)以1 + 3 mg/kg或3 + 1 mg/kg组合剂量IV Q3W接受4个周期的N + I(一个鳞状[sq]和一个非-sq群/剂量水平)，然后是N 3mg/kg IV Q2W，直到进展/不可接受的毒性。组合药物剂量基于来自在患有晚期黑素瘤的患者中nivolumab与ipilimumab组合的1期CA209-004研究的安全性和活性数据(Wolchok等人，2013)。在方案修改后，招募1 + 1 mg/kg剂量组合群组(n = 31;在该分析时的数据不成熟)。使用实体瘤的反应评价标准(RECIST)1.1在第10周，第17周，第23周和之后每3个月评价功效，直到疾病进展。使用Kaplan-Meier方法估计时间-事件终点。根据National CancerInstitute(NCI)Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)4.0版对不良事件(AE)进行分级。如果研究者评估AE与组合中的任何药物相关，则认为AE与研究治疗相关。不允许ipilimumab或nivolumab的患者内剂量减少。使用nivolumab和ipilimumab的免疫治疗相关AE按照方案安全性指南进行管理。
结果
患者群体和处理
此分析基于2014年3月的数据库锁。共有49名患者在4个组中接受治疗。基线特征显示在表11中。患者处理显示在表12中。
表12. 患者分布概述
功效
在治疗组中，ORR为11-33％(表13)。与nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg治疗组相比，nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg的ORR较高。仅在nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg治疗组(21周;范围12-21)中达到中位反应持续时间(DOR)。在33％的总患者(22-56％的治疗组患者)中报告了稳定的疾病(SD)作为最佳总体反应; 7名患者SD持续≥24周。在各组中，进行性疾病作为最佳总体反应的发生率为0-44％。三名患者表现出非常规的“免疫相关”反应(免疫相关反应标准[irRC]未使用)。一名患者(nivolumab1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg鳞状组)具有非靶标损伤的进展和新损伤的发展，同时减少靶损伤(最大减少55％，最近减少32％)。两名患者(在nivolumab 3 mg/kg +ipilimumab1 mg/kg组中；一名鳞状和一名非鳞状)在出现的新损伤的情况下分别具有56％和64％的靶损伤减少。
表13.用nivolumab加ipilimumab治疗的NSCLC患者的肿瘤反应
a通过随后根据RECIST 1.1的肿瘤评估来确认所有完全和部分反应。未显示未确认反应的患者
b从第一次反应到记录的进展、在最后一个nivolumab剂量的100天内死亡或最后一次肿瘤评估(对于删失+数据)的时间。从Kaplan-Meier曲线确定估计的中位DOR
+ =正在反应; CI =置信区间; NR =未达到
客观反应(OR)的特征显示在图11中。总之，在分析时，6名患者(75％)正在进行反应。8名反应者中的6名(75％)发生了根据第一次肿瘤评估(10周)的反应。目标损伤肿瘤负荷相对于基线的最佳百分比变化示于图12中。总体上，具有基线靶损伤和至少一个基线后靶损伤评估的大多数患者经历肿瘤负荷降低(24/40; 60％)。到第18周，在一名患者(nivolumab3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg组;非鳞状)中观察到肿瘤负荷降低> 80％。图13中显示了靶损伤相对于基线随时间的百分比变化。
各治疗组中的PFS和OS结果示于表14和图14中。24周时的PFS率范围为20至51％。对于nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg组，中位PFS为16.1周，而对于nivolumab3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg组为14.4周(图14)；仅在nivolumab 1 mg/kg +ipilimumab3 mg/kg鳞状组(44.3周)中达到中位OS。
表14.用nivolumab加ipilimumab治疗的NSCLC患者的存活结果
探索性PD-L1分析
1. 来自预治疗肿瘤活检的PD-L1表达
在49名治疗的患者中，38名患者在数据分析时测试了预治疗肿瘤样品的PD-L1表达。基于5％PD-L1表达的测定截止值，16个是PD-L1 +，22个是PD-L1-。在16个PD-L1 +患者中，9个具有非鳞状组织学，7个具有鳞状组织学。在49名治疗的患者中，11名在数据分析时没有检测其肿瘤样品的PD-L1表达。
2. 根据PD-L1状态的反应和结果
PD-L1 +和PD-L1-患者的ORR相似(表15)。在2个PD-L1 +患者和3个PD-L1-患者中正在进行反应。中位PFS在PD-L1 +和PD-L1-患者之间是相似的，并且在两个亚组中，中位OS是NR。图15显示了相对于基线的靶损伤肿瘤负荷的最佳变化和根据PD-L1状态的PFS。
表15.根据基线PD-L1状态在用nivolumab加ipilimumab治疗的NSCLC患者中的ORR，PFS和OS
aPD-L1+定义为在至少5%的肿瘤细胞中PD-L1表达
bORR仅基于证实的部分反应或完全反应(按照RECIST 1.1)
安全性
总体而言，88％的患者经历了任何级别的治疗相关AE(表16)。使用方案安全性指南管理AE。与维持期(nivolumab 3 mg/kg Q2W直至进展)相比，大多数毒性发生在诱导期(nivolumab + ipilimumab Q3W，四个周期)中。在诱导期期间在各组合剂量下，在36-54％的患者中报告3/4级AE，而在维持期期间为21-27％的患者。在各治疗组中49％的患者中报道了3/4级治疗相关的AE(表16)。3名患者(6％)观察到治疗相关的3/4级肺炎；所有病例均可用皮质类固醇和停药进行逆转。29名患者(36％)报道了任何级别的治疗相关的严重AE(SAE)，22名患者(28％)为3/4级。最常见的3/4级SAE分别是肺炎(3名患者，6%)，腹泻和结肠炎(各4名患者，8%)，以及增加的ALT和AST(各3名患者，6%)。
治疗相关的选择AE(定义为具有需要更频繁监测和/或独特干预的潜在免疫学病因的AE)显示于表17中。治疗相关AE导致17名患者(35％)中的任何研究药物的中止，包括肺炎(n = 4)，ALT或AST增加(各3例)，结肠炎(n = 3)，腹泻(n = 3)和过敏性肾炎，溃疡性结肠炎，胃排空受损，Miller Fisher综合征和肺出血(各n = 1)。在nivolumab 1 mg/kg +ipilimumab 3 mg/kg非鳞状组(6名患者，40％)中，与其它组(11-31％)相比，3/4级AE导致的中止率最高。大多数导致中止的治疗相关AE(n = 16)发生在nivolumab +ipilimumab同时给药(治疗周期1-4)期间。总共有3名患者由于药物相关毒性死亡，在一名患者中报告了以下的每一个：3级结肠炎后的呼吸衰竭；肺出血；和有溃疡性结肠炎病史的患者中的毒性表皮坏死松解。
结论
这些结果表明用nivolumab +ipilimumab免疫疗法治疗可为诊断为晚期NSCLC的未经化疗的患者提供可行的组合方案。nivolumab + ipilimumab方案提供了持久的ORR作为未经化疗的NSCLC患者的一线治疗，无论组织学如何。无论肿瘤PD-L1状态如何，用nivolumab+ipilimumab观察到活性，表明该组合可适用于PD-L1-或PD-L1 +患者。
实施例5
用Nivolumab治疗NSCLC
在1期CA209-003研究中，用nivolumab治疗导致晚期NSCLC10患者的持久客观反应(OR)和长期稳定疾病(SD)(Topalian SL等人)。本研究报告了整个NSCLC组和不同NSCLC亚组的OS结果和临床活性，这为来自探索性分析的结果，以研究与nivolumab临床活性相关的潜在预测标记，以及所有> 1年随访的患者的安全性。
方法
研究设计
在2008年10月至2012年1月之间招募的NSCLC患者在8周治疗周期(4个剂量/周期至最多12个周期)中每2周(Q2W)静脉内(IV)接受nivolumab 1、3和10mg /周)，在每个4剂量周期后进行肿瘤评估(实体瘤的反应评价标准[RECIST] 1.0)(Topalian SL等人)。该方案被修订以收集OS数据(2012年1月)。当前的功效分析基于2013年9月的数据库锁。安全性结果基于2013年3月的数据库锁。
亚组分析
根据选择的患者特征(年龄，性别，Eastern Cooperative Oncology Group性能状态[ECOG PS]，组织学，以前治疗的次数，之前的酪氨酸激酶抑制剂[TKI]治疗，表皮生长因子受体[EGFR]和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物[KRAS]突变状态)，分析客观反应率(ORR)。
探索性PD-L1分析
使用Dako免疫组织化学(IHC)测定法测量存档的肿瘤样品中的PD-L1表达。用该测定的阳性染色定义为在任何强度下的肿瘤膜染色，并用1％和5％表达的截止值分析以评估PD-L1阳性(Butte MJ等人)。评估肿瘤PD-L1表达与临床终点的潜在关联。
结果
重要的患者特征
在NSCLC组中的129名患者的特征显示在表18中。在这个大量预治疗的NSCLC群体中，54％已经接受≥3种先前的治疗。总共有33名患者接受了nivolumab 1 mg/kg，37名患者接受了nivolumab 3 mg/kg，59名患者接受了nivolumab 10 mg/kg。
表18.患有NSCLC的患者的基线特征
功效
在NSCLC组中，1年和2年OS率分别为42％(95％CI 34-51)和24％(95％CI 16-32)。根据nivolumab剂量的OS显示于图16中。在3 mg/kg nivolumab剂量下，1年和2年OS率分别为56％和45％。组织学之间的1年和2年OS率相似(图17)。
在剂量间的中位OS为9.9个月，中位随访为27个月(基于在分析时仍然存活的35名患者;范围为21-54个月)。中位OS在3 mg/kg nivolumab剂量下为14.9个月(目前在3期注册研究中评价;表19)。对于鳞状和非鳞状NSCLC患者，中位OS分别为9.2和10.1个月(表20)。各剂量的ORR为17％，nivolumab 3 mg/kg的ORR为24％(表19)。中位反应持续时间为74周(17个月)。在各剂量下，10％的患者具有≥24周的SD，其中5％的这些患者维持SD≥48周。6名患者具有非常规的“免疫相关”反应，不作为反应者包括在内；这些患者的OS为7.3、11.2、12.4、23+、26.7和44.4+个月。ORR在组织学上相似(表20)。反应是持久的并且早期发生(图18)。50％的OR患者(11/22)在第一次评估(8周)时显示出反应。在分析时，45％的患者(10/22)正在进行反应。由于除疾病进展以外的原因而中止的6/16(38％)反应者在最后一次nivolumab剂量后响应> 30周；这些患者中的5/6(83％)在报告时正在进行反应。
表20. 在NSCLC患者中根据组织学的nivolumab单一疗法的功效
a一名患者具有未知组织学
b在每个周期后根据RECIST v1.0评估肿瘤。具有非常规“免疫相关”反应的6名患者不作为反应者包括。使用Clopper-Pearson方法计算ORR和SD率的CI
c使用Kaplan-Meier方法估计至事件的时间终点(PFS，OS，DOR)的中位值
d回顾性收集存活数据
eOS率使用Kaplan-Meier方法估计，95％CI基于Greenwood公式
患者亚组中的功效
选择的患者亚组中的ORR显示在表21中。在所分析的所有患者亚组中看到反应。在靶损伤肿瘤负荷的最佳变化与EGFR或KRAS突变状态之间没有观察到明显的关联(图19)。
表21.根据选择的患者基线特征的ORR
a使用Clopper-Pearson方法计算ORR的CI。
b未知包括鳞状和非鳞状患者。
探索性分析：来自预治疗肿瘤活检的PD-L1表达
在129名治疗的患者中，68名(53％)具有可评估的存档肿瘤组织样品，可测量其PD-L1表达(29名鳞状，39名非鳞状)。在这68名患者中，使用1％截止值，38名(56％)是PD-L1 +；和使用5％截止值，33名(49％)是PD-L1 +(表22)。61名患者由于缺乏用于分析的组织而具有未知的PD-L1表达状态。
探索性分析：PD-L1表达与临床结果的关联
在患有PD-L1 +肿瘤的患者(表22和图20)以及一些PD-L1-肿瘤患者(表22)中观察到Nivolumab活性；相对于PD-L1-肿瘤患者，更多的PD-L1 +肿瘤患者具有肿瘤负荷减少(图20)。在ORR和肿瘤组织学之间没有明确的关联(表23)。PD-L1表达显示出与PFS(图21)或OS(图22)没有明确的关联。PD-L1 +和PD-L1-肿瘤患者的中位PFS分别为3.6个月和1.8个月。PD-L1 +和PD-L1-肿瘤患者的中位OS分别为7.8个月和10.5个月。
表22.患有NSCLC的患者中根据肿瘤PD-L1表达的ORR
a对于PD-L1可评价的患者的ORR；ORR包括通过RECIST 1.0确定的完全或部分反应者
表23. 根据肿瘤PD-L1表达(5%截止值)和根据组织学的ORR
a一些患者的PD-L1状态在数据收集时是未知的：鳞状的(n = 25)，非鳞状的(n = 35)，NSCLC(全部; n = 61)
bORR基于RECIST 1.0并定义为([完全反应+部分反应]÷n)×100
c包括一名具有未知组织学的患者
安全性
在直至10 mg/kg的最大计划剂量时未达到最大耐受剂量。NSCLC组中的治疗相关不良事件(AE)的范围、频率和严重性与总群体(所有肿瘤类型)相似。3-4级治疗相关AE的比率：NSCLC组(n = 129)和总体研究患者群体(N = 306)分别为14％和17％。与整体研究群体相似，NSCLC组中最常见的AE包括疲劳(24％)、食欲降低(12％)和腹泻(10％)。选择的AE，定义为具有需要更频繁监测和/或独特干预的潜在免疫学病因的AE，示于表24中。12名(9％)患者具有治疗相关的肺事件。4名(3％)患者有3-5级治疗相关性肺炎。使用系统性糖皮质激素和/或其它免疫抑制剂可以控制毒性。发生了三起与治疗相关的死亡；所有都与肺炎有关。在试验初期发生了两起死亡；第三起在数据库锁之后发生。算法适当地帮助早期识别和管理肺炎。
表24. 在用nivolumab治疗的NSCLC患者(N = 129)中出现的治疗相关的选择AE类别(≥1%)a
a安全性结果基于2013年3月的数据库锁
b 1-5级
c两名患者有治疗相关的2级肺炎，发生在安全性分析日期之前，但不包括在表中，因为这些数据直到此分析后才得到。另外一名患者有治疗相关的5级肺炎，但不包括在本表中，因为事件发生在安全性分析日期之后
结论
在这种大量预治疗的晚期NSCLC群体中，nivolumab产生持久的反应和令人鼓舞的存活曲线，在治疗中止后显示出反应，并且显示由方案算法管理的安全性概况，没有新的安全性信号出现，所有患者具有> 1年的随访。不论组织学或KRAS或EGFR突变状态如何，在一系列NSCLC患者群体中，包括大量预治疗的患者和老年患者，观察到对nivolumab的反应。在NSCLC中生物标志物与nivolumab活性的潜在关联性的探索性分析中，在患有肿瘤PD-L1 +和PD-L1-表达的患者中观察到了nivolumab临床活性。
实施例6
用Nivolumab治疗NSCLC
研究设计
此数据基于2015年3月的数据库锁。开发了一个组来测试nivolumab单一疗法对NSCLC的作用。患者用3 mg/kg nivolumab(nivo)q2w(每2周一次)治疗。患者的基线特性示于表25。
表25.基线特性.
每个患者的突变状态和先前的系统治疗可以在表26中看出。中位随访时间和受试者处理概述可参见表27。
表26.突变状态和之前的系统治疗
*每个受试者的一个以上的背景可能会反映在频率中。
表27.随访时间和受试者处理概述
在大于5％的患者中报道的最常见的治疗相关不良事件见表28。
表28.治疗相关的不良事件
研究的各组的总体反应的概述见表29。
表29. BOR概述
反应持续时间、80%靶损伤减少、无进展存活和总体存活概述见表30。
表30. 结果概述
实施例7
用Nivolumab单一疗法或Nivolumab + Ililimumab v.铂双重化疗治疗NSCLC
在3期CA209-227研究中，测试使用nivolumab单一疗法或nivolumab组合ipilimumab的治疗以确定在未经化疗的IV期或复发性NSCLC受试者中与铂双重化疗相比总存活(OS)是否改善。在实验组之间进行OS的形式成对比较。
该研究还基于Blinded Independent Central Review(BICR)评估，比较了nivolumab单一疗法和nivolumab组合ipilimumab的无进展存活期(PFS)和客观反应率(ORR)与之前未治疗的IV期或复发的NSCLC的受试者中的铂双重化疗。评价了在患有IV期或复发性NSCLC的受试者中nivolumab组合ipilimumab和nivolumab单一疗法之间的PFS和ORR的差异。
该研究还评估了PD-L1表达是否是OS或PFS的预测性生物标志物。并且如通过接受nivolumab单一疗法、nivolumab组合ipilimumab的受试者和接受铂双重化疗的受试者中的肺癌症状评分(LCSS)测量的，评估了到12周时表现疾病相关症状改善的治疗患者的比例。
研究的其它目的包括：1)与铂双重化疗相比，评估nivolumab和nivolumab与ipilimumab组合的总体安全性和耐受性; 2)表征nivolumab与ipilimumab组合的药代动力学，并探讨暴露-安全性和暴露-功效关系; 3)表征nivolumab与ipilimumab组合的免疫原性; 4)表征nivolumab、nivolumab与ipilimumab组合和铂双重化疗的免疫相关性; 5)评估对nivolumab和nivolumab组合ipilimumab的临床反应的预测性肿瘤和外周生物标志物;和6)在用nivolumab组合ipilimumab治疗的受试者中以及用铂双重化疗治疗的受试者中使用EQ-5D指数和视觉模拟量表评估总体健康状况。
方法
研究设计
该研究是在成年(大于或等于18岁)男性和女性受试者中的开放标记的4组、随机、3期研究，其具有IV期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)、PD-L1阳性或阴性，以前对于晚期疾病未治疗。
主要纳入标准包括：1)大于或等于1的ECOG性能状态；2)组织学证实的IV期或复发性NSCLC患者(根据第7届国际肺癌研究协会，分类鳞状或非鳞状组织学)，没有作为晚期或转移性疾病的主要疗法给予的在先全身抗癌治疗(包括EGFR和ALK抑制剂)；和3)根据RECIST 1.1标准通过CT或MRI可测量的疾病。
主要排除标准包括：1)具有对可获得的靶向抑制剂治疗敏感的已知EGFR突变的受试者; 2)具有对可获得的靶向抑制剂治疗敏感的已知ALK易位的受试者; 3)具有未治疗的CNS转移的受试者; 4)具有活动性、已知或疑似的自身免疫性疾病的受试者(允许招募具有I型糖尿病、仅需要激素替代的甲状腺功能减退、不需要全身治疗的皮肤疾病(例如白癜风、牛皮癣或秃发)或预期在不存在外部触发剂的情况下不会复发的病况的受试者);和5)具有需要在随机化14天内用皮质类固醇(> 10mg每日泼尼松等效物)或其它免疫抑制药物的全身治疗的病况的受试者(在不存在活动性自身免疫性疾病的情况下允许吸入或局部类固醇，和肾上腺替代类固醇> 10mg每日泼尼松等效物)。
受试者以1：1：1：1随机化，并根据组织学(鳞状与非鳞状)和PD-L1状态分层。通过在随机化前提交的肿瘤样品中的PDL-1蛋白的免疫组织化学(IHC)染色测定PD-L1状态。如果在最少一百个可评估的肿瘤细胞中观察到大于或等于5％的肿瘤细胞膜染色，则将受试者鉴定为PD-L1阳性，或者如果在最少100个可评估的肿瘤细胞中观察到少于5％的肿瘤细胞膜染色，则将受试者鉴定为PD-L1阴性。
受试者从四个研究组之一接受开放标签治疗。给药方案显示在表31中。Nivolumab(B组)和任选的培美曲塞(D组)的维持方案示于表32中。
研究中肿瘤评估在随机化后第6周(±7天)开始，并且每6周(±7天)进行直到第48周。在第48周后，每12周(±7天)进行肿瘤评估，直到进展或治疗中止，以较晚发生者为准。接受nivolumab或nivolumab加ipilimumab超过研究者评估的RECIST 1.1定义的进展的受试者还必须继续肿瘤评估，直到这种治疗中止。登记将在约1200名受试者随机化后结束。研究的主要终点是总存活(OS)。从开始登记到分析主要OS终点的研究持续时间预计约为48个月。
研究设计原理图如图23所示。
研究组
Nivolumab单一疗法(A组)
每2周在每个周期的第1天，经30分钟静脉内(IV)给予Nivolumab 240mg，直至疾病进展，由于不可接受的毒性中止，同意撤回或研究结束。如果受试者具有研究者评估的临床益处并且是耐受治疗，则允许超过初始研究者评估的RECIST 1.1定义的进展的治疗。完成给药后，受试者进入随访阶段。
如表33中概述的收集研究评估。
Nivolumab加ipilimumab(B组)
Nivolumab 1 mg/kg经30分钟IV给药，组合ipilimumab 1 mg/kg经30分钟IV给药，每3周x4，接着给予nivolumab 3 mg/kg每2周经30分钟IV给药。Nivolumab 1 mg/kg和ipilimumab 1 mg/kg将在每3周治疗周期的第1天同时给予x4。在第4个治疗周期后，每2周给予3 mg/kg的nivolumab，直到疾病进展，不可接受的毒性，同意撤回或研究结束。如果受试者具有研究者评估的临床益处并且是耐受治疗，则允许超过初始研究者评估的RECIST1.1定义的进展的治疗。完成给药后，受试者进入随访阶段。
如表34所概述收集研究评估。
Nivolumab加ipilimumab(组C)
Nivolumab 3 mg/kg每2周经30分钟IV给予，并且在给予nivolumab后每6周以1 mg/kg经30分钟IV给予ipilimumab 1 mg/kg直至进展，由于毒性中止，同意撤回或研究结束。受试者可以仅中止一次研究药物，如果满足某些情况，则继续用另一种治疗。如果受试者具有研究者评估的临床益处并且是耐受治疗，则允许超过初始研究者评估的RECIST 1.1定义的进展的治疗。完成给药后，受试者进入随访阶段。
如表35中概述的收集研究评估。
铂双重化疗和可选的继续维持(组D)
铂双重化疗以3周的周期IV给药，最多达6个化疗周期。化疗持续到疾病进展，不可接受的毒性或4-6个周期的完成，以先到为准。铂双重化疗方案取决于NSCLC组织学。具有混合组织学的受试者根据主要组织学分类。
给予鳞状组织学受试者接受吉西他滨(1250mg/mg 2)与顺铂(75mg/m2);或吉西他滨(1000mg/mg 2)与卡铂(AUC 5)。吉西他滨在每个周期的第1天和第8天给予。
非鳞状组织学受试者接受培美曲塞(500mg/m2)与顺铂(75mg/m2)，在每个周期的第1天给予；或培美曲塞(500mg/m2)与卡铂(AUC 6)，在每个周期的第1天给予。
在第4周期后具有稳定的疾病或反应的具有非鳞状组织学的受试者，允许单独继续培美曲塞作为维持治疗，直到疾病进展或不可接受的毒性。完成化疗后，受试者进入随访阶段。
如表36中概述的收集研究评估
治疗后随访
治疗后随访开始于决定中止受试者接受所有治疗时；这包括任选的继续维持治疗。因疾病进展以外的原因中止治疗的受试者将继续根据表37中的时间表进行肿瘤评估(如果临床可行的话)，直到进展或任何后续治疗的开始，以先发生者为准。跟踪受试者的药物相关毒性，直到这些毒性解决，恢复到基线或被认为是不可逆的。所有不良事件在研究药物的最后一剂后至少记录100天。在完成前两次随访之后，每3个月追踪受试者的存活。研究评估如表37所示收集。
样品大小
计算样本大小以比较Nivolumab和铂双重化疗之间的OS，并且比较Nivolumab与ipilimumab组合和铂双重化疗之间的OS，每种比较以0.0167(双侧)的I型误差水平和90％效力进行。假设铂双重化疗组中的指数分布和每个实验治疗组中的分段(piecewise)混合物分布，计算事件的数量和效力。
将约1200名受试者以1：1：1：1的比率随机分入4个治疗组。在对照组中发生257次事件后进行最终分析，并且这些事件将由支持DMC的未盲的独立统计学家监测。假设20％的筛选失败率，估计将招募约1500名受试者以使1200名受试者随机化。假设分段恒定增长率(第1至2月期间8个受试者/月，第3至4月期间40个受试者/月，第5至6月期间85个受试者/月，第7至8月期间138个受试者/月，第8月后170个受试者/月)，需要大约48个月才能获得最终OS分析所需的死亡数量(14个月用于增长，34个月用于存活随访)。
终点
OS是本研究的主要终点。如果为至少一个比较证明OS优势，则对于关键次要终点的看守(gate keeping)测试方法将应用于如统计分析计划中所描述的另外的实验与对照比较。主要次要终点包括基于BICR评估的PFS和ORR。
三个主要OS分析中的每一个将使用双侧对数秩检验进行，其使用Hochberg的程序来解决多重性，在所有随机化受试者中根据组织学和PD-L1状态分层。使用Cox比例风险模型评估风险比(HR)和相应的双侧(1-调整α)％置信区间(CI)，将治疗组作为单个协变量，通过上述因素分层。OS曲线，具有95％CI的OS中位数和具有95％CI的12和24个月的OS率将使用Kaplan-Meier方法进行估计。如果针对至少一个比较证明OS优势，则关键次要终点的看守(gate keeping)测试方法将应用于如统计分析计划中所描述的另外的实验与对照比较。将按以下分级顺序测试关键次要终点：
1)使用在所有随机受试者中根据组织学和PD-L1状态分层的双侧对数秩检验来进行PFS(基于BICR评估)分析，以将三个实验治疗中的每一个与对照组进行比较。将使用Cox比例风险模型来估计HR和相应的双侧(1-调整的α)％CI，将治疗组作为单个协变量，通过上述因素分层。PFS曲线，具有95％CI的PFS中位数，以及具有95％CI的6个月和12个月的PFS率将使用Kaplan-Meier方法进行估计。
2)使用通过PD-L1状态和组织学分层的双侧Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)检验来进行ORR(基于BICR评估)分析，以将三个实验治疗中的每一个与对照组进行比较。还将计算相关的优势比和(1-调整的α)％CI。另外，对于四个治疗组中的每一个，使用Clopper-Pearson方法计算ORR及其相应的95％精确CI。
3)使用根据组织学和PD-L1状态分层的双侧对数秩检验进行实验组间OS的成对比较。使用Cox比例风险模型来估计HR和相应的双侧(1-调整的α)％CI，将治疗组作为单个协变量，通过上述因素分层。
将进行PFS和ORR的描述性分析以评价Nivolumab单一疗法和Nivolumab组合Ipilimumab组之间的差异。这些包括具有对应的PFS的双侧95％CI的HR和中位数，以及具有相应95％CI的ORR优势比。
分析
PD-L1表达的分析将是描述性的。基于总体群体检查PD-L1表达的分布。将评估PD-L1表达和功效测量(ORR，OS和PFS)之间的潜在关联。如果存在有意义的关联的指示，将进行进一步评价，以通过估计PD-L1表达和治疗之间的相互作用来探测PD-L1表达作为预测性生物标志物。
结果将显示在具有IV期或复发性NSCLC的未经化疗的受试者中，与铂双重化疗相比，给予nivolumab或nivolumab与ipilimumab组合将改善总存活(OS)。
本申请要求于2014年5月15日提交的美国临时申请号61/993,917、2014年5月30日提交的62/005,640；和2015年4月24日提交的62/152,669的权益，其全部内容通过引用并入本文。
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Claims (48)
1. 一种治疗患有肺癌的受试者的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的以下的组合：
(a)抗癌剂，其是特异性结合程序性死亡-1(PD-1)受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分；和
(b)另一种抗癌剂。
2.权利要求1的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
3.权利要求2的方法，其中所述NSCLC具有鳞状组织学。
4.权利要求2的方法，其中所述NSCLC具有非鳞状组织学。
5.权利要求1的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分与nivolumab交叉竞争结合人PD-1。
6.权利要求1的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。
7.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。
8.权利要求1的方法，其中所述抗PD-1抗体是nivolumab。
9.权利要求1的方法，其中所述抗PD-1抗体是pembrolizumab。
10.权利要求1的方法，其中所述其它抗癌剂是基于铂的双重化疗(PT-DC)。
11. 权利要求10的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以每2、3或4周一次0.1至10.0 mg/kg体重的剂量范围给予。
12. 权利要求11的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以每3周一次5或10mg/kg体重的剂量给予。
13.权利要求10-12中任一项的方法，其中所述PT-DC与所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分同时给予以给予4个剂量的所述抗PD-1抗体或抗原结合部分，然后单独重复给予抗PD-1抗体或其抗原结合部分。
14.权利要求13的方法，其中所述PT-DC是吉西他滨和顺铂的组合。
15. 权利要求14的方法，其中所述吉西他滨以1250 mg/m2的剂量与以75 mg/m2的剂量给予的顺铂组合给予。
16.权利要求13的方法，其中所述PT-DC是培美曲塞和顺铂的组合。
17. 权利要求16的方法，其中所述培美曲塞以500 mg/m2的剂量与以75 mg/m2的剂量给予的顺铂组合给予。
18.权利要求10的方法，其中所述PT-DC是紫杉醇和卡铂的组合。
19. 权利要求18的方法，其中所述紫杉醇以200 mg/m2的剂量与以6 mg/mL/mindose的目标曲线下面积(AUC6)给予的卡铂组合给予。
20.权利要求1的方法，其中所述其它抗癌剂是EGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。
21.权利要求20的方法，其中所述EGFR靶向TKI是埃罗替尼(erlotinib)。
22. 权利要求21的方法，其中所述埃罗替尼以150 mg/天的剂量口服给予。
23. 权利要求22的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以每2周一次3 mg/kg体重的剂量给予。
24.权利要求20-23中任一项的方法，其中给予所述抗PD-1抗体或抗原结合部分和埃罗替尼的组合，只要观察到临床益处或直到发生不可控的毒性或疾病进展。
25.权利要求1的方法，其中所述其它抗癌剂是贝伐单抗。
26. 权利要求21的方法，其中所述贝伐单抗以每3周一次15 mg/kg的剂量静脉内给予。
27. 权利要求26的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以每3周一次5 mg/kg体重的剂量给予。
28. 权利要求26的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以每2周一次3 mg/kg体重的剂量给予。
29.权利要求25-28中任一项的方法，其中给予所述抗PD-1抗体或抗原结合部分和贝伐单抗的组合，只要观察到临床益处或直到发生不可控的毒性或疾病进展。
30.权利要求1的方法，其中所述其它抗癌剂是特异性结合细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)并抑制CTLA-4活性的抗体或其抗原结合部分。
31.权利要求30的方法，其中所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分与ipilimumab交叉竞争结合人CTLA-4。
32.权利要求30的方法，其中所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。
33.权利要求30-32中任一项的方法，其中所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分包含人IgG1同种型的重链恒定区。
34.权利要求30的方法，其中所述抗CTLA-4抗体是ipilimumab。
35.权利要求30的方法，其中所述抗CTLA-4抗体是tremelimumab。
36. 权利要求30的方法，包括：
(a)诱导期，其中所述抗PD-1和抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以2、4、6、8或10个剂量组合给予，每个剂量范围为0.1至10.0 mg/kg体重，每2、3或4周至少给予一次；接着
(b)维持期，其中不给予抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分，并且所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以每2、3或4周至少一次0.1-10 mg/kg的剂量范围重复给予。
37.权利要求36的方法，其中：
(a)诱导期包含以3周间隔给予的4个组合剂量，其中：
(i)以3 mg/kg体重给予抗PD-1抗体或其抗原结合部分，并且以1 mg/kg体重给予抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分；
(ii)以1 mg/kg体重给予抗PD-1抗体或其抗原结合部分，并且以3 mg/kg体重给予抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分；
(iii)以1 mg/kg体重给予抗PD-1抗体或其抗原结合部分，并且以1 mg/kg体重给予抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分；或
(iv)以3 mg/kg体重给予抗PD-1抗体或其抗原结合部分，并且以3 mg/kg体重给予抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分；和
(b)维持期包括以每2周3 mg/kg的剂量重复给予抗PD-1抗体或其抗原结合部分，只要观察到临床益处或直到发生不可控的毒性或疾病进展。
38.权利要求36的方法，其中所述抗PD-1和抗CTLA-4抗体被配制用于静脉内给予。
39.权利要求36的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分和所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分在诱导期期间顺序给予所述受试者。
40. 权利要求39的方法，其中所述抗PD-1和抗CTLA-4抗体在彼此30分钟内给予。
41. 权利要求39的方法，其中
(a)在抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分之前给予抗PD-1抗体或其抗原结合部分；或
(b)在抗PD-1抗体或其抗原结合部分之前给予抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分。
42.权利要求36的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分和所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分在分开的组合物中同时给予。
43.权利要求36的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分和所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分作为单一组合物混合用于同时给药。
44.权利要求36的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以亚治疗剂量给予。
45.权利要求36的方法，其中所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以亚治疗剂量给予。
46.权利要求36的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分和所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分各自以亚治疗剂量给予。
47.权利要求36的方法，其中在维持期持续给予抗PD-1抗体，只要观察到临床益处或直到发生不可控的毒性或疾病进展。
48.一种用于治疗患有肺癌的受试者的试剂盒，所述试剂盒包括：
(a)范围0.1-10 mg/kg体重的抗癌剂的剂量，所述抗癌剂是特异性结合所述PD-1受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分；
(b)另一种抗癌剂的剂量，其是
(i)基于铂的双重化疗；
(ii)EGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂；
(iii)贝伐单抗；或
(iv)范围0.1-10 mg/kg体重的特异性结合并抑制CTLA-4的抗体或其抗原结合部分的剂量；和
(c)在权利要求1、10、20、25或30中任一项的方法中使用所述抗PD-1抗体和其它抗癌剂的说明书。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170524 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |