CN111328330A - 作为免疫调节剂的磷铂化合物及其治疗用途 - Google Patents
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Abstract
本文公开了(焦磷酸)铂(II)或(焦磷酸)铂(IV)络合物(“磷铂化合物”)，尤其是1,2‑环己烷二胺‑(焦磷酸)铂(II)作为免疫原性细胞死亡(ICD)诱导剂，和它们与免疫检查点蛋白抑制剂的组合用于治疗癌症的用途及其方法的机制原理。
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2017年9月8日提交的美国临时申请号62/555,676的权益，其通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及磷铂化合物作为治疗剂用于治疗癌症的用途及其方法，尤其是关于它们的可能导致组合协同效果的免疫调节作用机制。
背景技术
铂基抗肿瘤剂，通常简称为铂类(platins)，是一类用于治疗广泛的不同类型癌症的化合物。顾名思义，铂类试剂在其结构中均含有铂原子。这些试剂中的三种化合物，顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)和奥沙利铂(oxaliplatin)在临床应用中占主导地位。所有这些试剂共同具有几个特征，包括作用机制，其被认为聚集在核DNA周围进行结合和破坏，引起转录干扰和细胞凋亡。
尽管自二十世纪七十年代以来一直在临床中使用，但这些试剂在现代癌症治疗中仍然有价值，主要与其它细胞毒性和靶向试剂联合使用。然而，它们并非没有问题。具体而言，它们会引起涉及多个器官和身体系统，包括但不限于肾脏、血液和外周神经系统的较大毒性。这可能导致采用这些疗法的患者生活质量下降，以及剂量降低和提前终止治疗。
除涉及耐受性的问题外，在治疗期间和治疗后，还可能出现耐药性，包括由于DNA修复通路上调，使得使用这些试剂进行持续性治疗或后续治疗效果不佳。鉴于这些试剂的广泛使用，这成为特别棘手的问题。
另外，随着免疫肿瘤学(I-O)试剂，特别是检查点抑制剂(CPI)，在更多癌症适应症中的使用和获批，这些CPI仅在少数患者中产生反应越来越明显。本研究领域已经确定，这部分是由于CPI本身无法将免疫T细胞招募到肿瘤微环境中。新的试剂需要，a)可以与CPI联合使用，以提高在许多适应症中都非常低的反应率，和b)可用于治疗一类正在出现的CPI耐药型或难治性患者。为了使这种组合成功，本研究领域认识到如下优先考虑的事情，这种组合试剂具有优异的耐受谱，且能够引起免疫调节反应，例如免疫原性细胞死亡(ICD)。
磷铂是先前发现的试剂，其抗癌活性独立于DNA损伤和修复通路，在动物模型中导致仅限于无肾脏或神经毒性，示出了克服如上所述与传统铂类相关的局限性的机会。我们在本文公开了，我们发现由磷铂产生的ICD免疫调节机制，及其抗癌的治疗用途。
发明内容
在R.Bose的美国专利第7,700,649号和第8,034,964号(尤其)中都公开了一类新的铂基抗肿瘤剂。由于铂原子与焦磷酸基团缀合，因此被称作磷铂络合物，这些试剂以与顺铂、卡铂和奥沙利铂不同的方式起作用，因为它们的作用机制并不是聚集在核DNA周围进行结合和破坏。这允许这些试剂，在已经对先前铂治疗产生耐受性的患者中具有活性。另外，该机制涉及诱导一种罕见的细胞凋亡形式，该罕见的细胞凋亡形式被称为免疫原性细胞死亡(ICD)，其诱导针对癌症的适应性免疫反应，并为与新兴的免疫检查点抑制剂和其他I-O试剂的组合创建了理论基础。
该方法包括以下步骤，或基本上由以下步骤组成：向患有癌症的受试者施用治疗有效量的根据式I至IV中任一种的化合物：
或其药学上可接受的盐或组合物，以在所述受试者中诱导免疫原性细胞死亡，其中R1和R2各自独立地选自NH3、经取代或未经取代的脂肪族胺和经取代或未经取代的芳香族胺；和，其中R3选自经取代或未经取代的脂肪族二胺和经取代或未经取代的芳香族二胺。
在一些优选的实施方式中，所述磷铂化合物是1,2-环己烷二胺-(二氢焦磷酸)铂(II)(“焦dach-2”)，具有选自由以下项组成的组中的结构式：
它们分别是反式-(R,R)-1,2-环己烷二胺(焦磷酸)铂(II)(“(R,R)-焦dach-2”或“PT-112”)、反式-(S,S)-1,2-环己烷二胺(焦磷酸)铂(II)(“(S,S)-焦dach-2”)和顺式-1,2-环己烷二胺(焦磷酸)铂(II)(“顺式-焦dach-2”)。
在一些更优选的实施方式中，将所述磷铂化合物作为ICD诱导剂，与免疫检查点蛋白抑制剂联合施用予受试者。
参考以下附图、说明书和权利要求书，将更好地理解本发明的其它方面和优点。
附图说明
图1示出了高迁移率族蛋白B1(HMGB1)从经PT-112处理的细胞中的释放。通过ELISA，测量了药物处理48小时后，细胞培养基中的HMGB1。HMGB1的释放参与了ICD和向树突状细胞的抗原呈递。误差线表示1SEM，p值是通过双尾t检验生成的。
图2示出了钙网蛋白(CRT)从经PT-112处理的细胞中暴露在细胞表面。药物处理48h后，通过流式细胞术测量CRT的细胞表面表达。在主峰右侧的峰，指示CRT染色呈阳性的细胞，其中CRT是ICD的标志物和吞噬细胞靶向指示物。
图3示出了三磷酸腺苷(ATP)从经PT-112处理的细胞中的释放。通过化学发光测定法，测量了药物处理48小时后，细胞培养液中的ATP。除单一浓度的米托蒽醌(ICD阳性对照)和未经处理的阴性对照样品外，检测了两种浓度的PT-112，顺铂(ICD阴性对照)也是如此。ATP释放是ICD的指示，参与抗原呈递细胞的招募和活化。
图4示出了在用活的肿瘤细胞注射进行攻击之前，给小鼠接种不同的疫苗所赋予的生存优势。疫苗由死亡的和即将死亡的癌细胞构成，其中癌细胞来自暴露于不同抗癌剂的同一细胞系，通过暴露于不同的制剂而被杀死。用PT-112衍生的疫苗治疗的所有小鼠(100％)全部存活下来，表明PT-112强烈诱导ICD。
图5示出了小鼠同种异体移植实验，其中免疫活性小鼠中植入了CT26小鼠结肠癌细胞，然后用媒介物对照、PT-112、抗PD-1抗体，或PT-112和该抗体两者进行治疗。与单独使用任何一种试剂相比，使用两种试剂导致实质上更高的抗肿瘤活性。每一条点线代表一只小鼠的肿瘤体积。
图6示出了来自小鼠同种异体移植实验的肿瘤活检的荧光激活细胞分选(FACS)分析，其中在免疫活性小鼠中植入了CT26细胞，然后随机分为对照、PT-112、抗PD-L抗体或组合治疗。各条柱根据对照组进行了标准化。在PT-112治疗组中，观察到各T细胞群的实质性增加。
图7示出了在使用CT26细胞系的小鼠同种异体移植实验中，各种治疗对来自肿瘤活检的不同细胞群的比率的影响，其中小鼠被随机分为媒介物对照、PT-112、抗PD-L抗体和组合治疗组。PT-112治疗组中，免疫原性细胞型与免疫抑制细胞型的比率大大增加，表明PT-112诱导了更具免疫原性的肿瘤微环境。
图8示出了来自小鼠同种异体移植实验的肿瘤活检的荧光激活细胞分选(FACS)分析，其中免疫活性小鼠中植入了MC38细胞，然后随机分为对照、PT-112、抗PD-L1抗体或组合治疗。各条柱根据对照组进行了标准化。在PT-112治疗组中，观察到各种T细胞群的实质性增加。
图9示出了在使用MC38细胞系的小鼠同种异体移植实验中，各种治疗对来自肿瘤活检的不同细胞群的比率的影响，其中小鼠被随机分为媒介物对照、PT-112、抗PD-L1抗体和组合治疗组。PT-112治疗组中，免疫原性细胞型与免疫抑制细胞型的比率大大增加，表明PT-112诱导了更具免疫原性的肿瘤微环境。
图10示出了PT-112单独或与抗PD-1抗体的组合，在植入有硼替佐米耐药多发性骨髓瘤模型vk12598的小鼠中的用途。该模型也耐受抗PD-1的单药治疗。PT-112的单独或组合使用导致M-峰大大下降，表明有反应。组合治疗组的反应更深。
具体实施方式
本发明基于意外发现了，磷铂络合物有效地诱导免疫原性细胞死亡，随后将免疫T细胞招募到肿瘤微环境中，其机制性质不同于其它含Pt的化合物，这种机制性质暗示它们可单独使用，或与肿瘤学和血液学内的其它试剂联合使用。
一方面，本发明提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的磷铂化合物或其药学上可接受的盐，以诱导所述受试者的免疫原性细胞死亡，该磷铂化合物具有结构式I或II：
其中R1和R2各自独立地选自NH3，经取代或未经取代的脂肪族胺，和经取代或未经取代的芳香族胺；其中R3选自经取代或未经取代的脂肪族二胺，和经取代或未经取代的芳香族二胺。
所述癌症可以选自结肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、胸腺上皮癌、头颈癌和皮肤癌，如基底细胞癌和黑色素瘤。
在一些实施方式中，所述癌症可以选自骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文肿瘤、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、微纤维肉瘤(mibrosarcoma)、巨细胞瘤、脊索瘤、梭形细胞肉瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病、儿童急性髓性白血病(AML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、毛细胞白血病、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、骨髓增生性肿瘤、真性红细胞增多症和血小板增多症等。
在一些其它实施方式中，所述癌症选自骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文肿瘤、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、微纤维肉瘤、巨细胞瘤、脊索瘤、梭形细胞肉瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病等。在一个优选的实施方式中，骨癌或血癌是多发性骨髓瘤。
在此方面的一个实施方式中，R1和R2各自独立地选自NH3、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、环己胺、苯胺、吡啶和经取代的吡啶；和，R3选自1,2-乙二胺和环己烷-1,2-二胺。
在此方面的另一个实施方式中，所述磷铂化合物选自由以下项组成的组：
其药学上可接受的盐和混合物。
在优选的实施方式中，所述磷铂化合物是具有下式的R,R-焦dach-2：
一方面，本发明提供了一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的的磷铂化合物或其药学上可接受的盐，以诱导受试者的免疫原性细胞死亡，该磷铂化合物具有结构式III或IV：
其中R1和R2各自独立地选自NH3，经取代或经未取代的脂肪族胺，和经取代或未经取代的芳香族胺；其中R3选自经取代或未经取代的脂肪族二胺，和经取代或未经取代的芳香族二胺。
在此方面的一个实施方式中，R1和R2各自独立地选自NH3、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、环己胺、苯胺、吡啶和经取代的吡啶；和，R3选自1,2-乙二胺和环己烷-1,2-二胺。
在此方面的另一个实施方式中，所述磷铂化合物具有式(IV)，其中R3是1,2-乙二胺或环己烷-1,2-二胺。
在一些实施方式中，所述施用包括静脉内注射或腹膜内注射。
在一些实施方式中，所述施用包括静脉内注射。
在一些实施方式中，所述施用包括腹膜内注射。
在一些实施方式中，所述方法与向所述受试者施用第二抗癌剂联合使用。
在一些实施方式中，所述第二抗癌剂选自由以下项组成的组：烷化剂、糖皮质激素、免疫调节药物(IMiD)和蛋白酶体抑制剂。
在一些实施方式中，所述第二抗癌剂选自由以下项组成的组：环肌酸(cyclocreatine)、RNAi试剂、核酸、载体、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂(Oxaliplatin)、伊立替康(Irinotecan)、卡培他滨(Capecitabine)、吉西他滨(Gemcitabine)、西妥昔单抗(Cetuximab)、紫杉醇(Taxol)、阿瓦斯汀(Avastin)、叶酸(亚叶酸)、瑞格菲尼(Regorafenib)、阿柏西普(Zaltrap)、拓扑异构酶I抑制剂、NKTR-102、替凡替尼(Tivantinib)、PX-866、索拉非尼(Sorafenib)、利尼伐尼(Linifanib)、激酶抑制剂、替拉替尼(Telatinib)、XL281(BMS)、罗妥木单抗(Robatumumab)和IGF1-R抑制剂。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括与免疫检查点蛋白抑制剂联合，向所述受试者施用作为ICD诱导剂的、治疗有效量的磷铂化合物或其药学上可接受的盐，该磷铂化合物具有结构式I或II：
其中R1和R2各自独立地选自NH3，经取代或未经取代的脂肪族胺，和经取代或未经取代的芳香族胺；其中R3选自经取代或未经取代的脂肪族二胺，和经取代或未经取代的芳香族二胺。
在此方面的一些实施方式中，R1和R2各自独立地选自NH3、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、环己胺、苯胺、吡啶和经取代的吡啶；和，R3选自1,2-乙二胺和环己烷-1,2-二胺。
在此方面的一些实施方式中，所述磷铂化合物选自由以下项组成的组：
其药学上可接受的盐和混合物。
在优选的实施方式中，所述磷铂化合物是具有下式的R,R-焦dach-2(PT-112)：
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括与免疫检查点蛋白抑制剂联合，向所述受试者施用作为ICD诱导剂的、治疗有效量的磷铂化合物或其药学上可接受的盐，该磷铂化合物具有结构式III或IV：
其中R1和R2各自独立地选自NH3，经取代或未经取代的脂肪族胺，和经取代或未经取代的芳香族胺；其中R3选自经取代或未经取代的脂肪族二胺，和经取代或未经取代的芳香族二胺。
在此方面的一些实施方式中，R1和R2各自独立地选自NH3、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、环己胺、苯胺、吡啶和经取代的吡啶；和，R3选自1,2-乙二胺和环己烷-1,2-二胺。
在此方面的一些实施方式中，单体铂(IV)焦磷酸盐络合物具有式(IV)，其中R3是1,2-乙二胺或环己烷-1,2-二胺。
在此方面或在先方面的一些实施方式中，在施用所述免疫检查点蛋白抑制剂之前的某一时间，向所述受试者施用磷铂(IV)或(II)化合物。
在此方面或在先方面的一些实施方式中，在与施用所述免疫检查点蛋白抑制剂基本上相同的时间，向所述受试者施用磷铂(IV)或(II)化合物。
在此方面或在先方面的一些实施方式中，在施用所述免疫检查点蛋白抑制剂之后的某一时间，向所述受试者施用磷铂(IV)或(II)化合物。
在此方面或在先方面的一些实施方式中，所述受试者是癌症患者，其中所患癌症对早先使用免疫检查点蛋白抑制剂的治疗具有较低的治疗反应或没有治疗反应。
在此方面或在先方面的一些实施方式中，所述免疫检查点蛋白抑制剂是选自由以下项组成的组：PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、B7-1/B7-2抑制剂、CTLA-4抑制剂等，及其组合。
在此方面或在先方面的一些实施例中，所述免疫检查点蛋白抑制剂是选自由以下项组成的组中的抗体：派姆单抗(Keytruda)、纳武单抗(Opdivo)、Pidilizumab(CT-011)、阿特珠单抗(Tecentriq)、阿维鲁单抗(Bavencio)、德瓦鲁单抗(Imfinzi)、易普利姆玛(Yervoy)等，及其组合。
在此方面或在先方面的一些实施方式中，所述施用包括静脉内注射或腹膜内注射。
在此方面或在先方面的一些实施方式中，所述癌症选自由以下项组成的组：结肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、胸腺上皮癌、头颈癌、皮肤癌(如基底细胞癌和黑色素瘤)、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文肿瘤、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、微纤维肉瘤、巨细胞瘤、脊索瘤、梭形细胞肉瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病、儿童急性髓性白血病(AML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、毛细胞白血病、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、骨髓增生性肿瘤、真性红细胞增多症、血小板增多症、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文肿瘤、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、微纤维肉瘤、巨细胞瘤、脊索瘤、梭形细胞肉瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和白血病。
在此方面或在先方面的一些实施方式中，有时优选地，所述癌症具有低水平的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的特征。
在另一方面，本发明涉及，本文公开的焦磷酸铂(II)或铂(IV)络合物中的任一种，与免疫检查点蛋白抑制剂(无论是否在本文中公开)联合，在制备用于治疗癌症的药物中的用途。所述癌症可以是，在本文中公开或未公开的，对用这类药物的治疗有反应的任何癌症。
在优选的实施方式中，所述焦磷酸铂(II)络合物是PT-112。
本领域技术人员应当理解，本发明涵盖本文所公开的示例性实施方式的任意合理的组合，其将为癌症患者提供有益的效果。
本文中，在对本发明的描述中使用的术语仅用于描述特定的实施方式，并不旨在限制本发明。如本文所使用的，除非上下文另外明确指示，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述/该(the)”也旨在包括复数形式，反之亦然。
如本文所使用的，术语“约”旨在表示达到所示数值的±10％。说明书或权利要求书中提到的任何范围应理解为，包含范围本身以及其中所包含的任意值，包含两个端点值。
如本文所使用的，术语“受试者”通常是指哺乳动物，包括人和动物，如狗、猫、马等。
如本文所使用的，术语“脂肪族胺”是指，其中氨基的氮原子与脂肪族基团而非芳香族环相连的胺化合物，例如甲胺、丁胺、乙二胺、环己胺、环己烷-二胺等。如本文所使用的，术语“脂肪族二胺”是指脂肪族胺化合物的含两个氨基的子集。
如本文所使用的，术语“芳香族胺”是指，其中氨基的氮原子与芳香族环连接的胺化合物，例如苯胺、亚苯基二胺等，或指杂环胺，如吡啶等。如本文所使用的，术语“芳香族二胺”是指芳香族胺化合物的含两个氨基的子集。
如本文与脂肪族胺或芳香族胺结合使用的术语“经取代”或“任选经取代”是指，脂肪族或芳香族基团可以任选地被1至5个，优选1至3个取代基取代，其中取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、-CN-、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、-O-C1-4卤代烷基和-O-C1-4烷基。在一些实施方式中，有时优选地，所述脂肪族胺和芳香族胺是未经取代的。
术语“组合物”、“药学组合物”或“药学上可接受的组合物”指，包括磷铂化合物和至少一种选自载体、稀释剂、佐剂和媒介物中的药学上可接受的成分的组合物，如本领域已知的，所述药学上可接受的成分通常指惰性、无毒、固体或液体的，不与磷铂络合物反应的填料、稀释剂或包封材料。
磷铂化合物、其药学盐或络合物可以以多种方式施用，例如，口服；皮下或肠胃外施用，包括静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、扁桃体内和鼻内施用；以及鞘内和输注技术。可以以可注射剂的方式，向患者施用含磷铂的药理学制剂，该药理学制剂含有任何可相容的载体，例如各种媒介物、佐剂、添加剂和稀释剂。当肠胃外施用时，它们通常被配制成单位剂量的注射剂型(例如，溶液、悬浮液、乳化液)。适于注射的药理学制剂包括，无菌水性溶液或分散液，以及用于重构到无菌注射溶液或分散液中的无菌粉末。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水，乙醇，多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)，其合适的混合物，和植物油。根据需要，可以通过将磷铂络合物并入到，所需量的含一种或多种其它成分的适当溶剂中，来制备无菌注射溶液。
本公开旨在涵盖可以对患有任何癌症的受试者产生治疗益处的任何剂量的磷铂化合物，但是按受试者的体重计，1mg/Kg至200mg/Kg的范围通常是优选的。化合物R,R-焦dach-2(PT-112)已经在12至420mg/m2(基于体表面积)的安全人体剂量范围内使用。
在一些实施方式中，本发明的方法可优选地与其它疗法联合使用，例如，干细胞移植、与其它抗癌药物一起使用的化学疗法，和/或放射疗法。
实施例
以下非限制性实施例进一步说明本发明的某些方面。
PT-112是美国和中华人民共和国正在临床研发的一种新的化学实体，PT-112经设计以最大程度地减少与传统铂试剂相关的特定毒性，和源自DNA损伤和修复的耐药性。作为一种与焦磷酸缀合的含铂抗肿瘤治疗剂，PT-112的作用机制和毒性均不同于铂疗法。在先前对癌细胞模型的研究中，与暴露于顺铂(cis)或奥沙利铂(oxali)相比，暴露于PT-112导致DNA和全细胞提取物中的显著较少的Pt积累。尽管如此，PT-112在体外系统中具有强细胞毒活性，这意味着PT-112具有与传统铂类化合物不同范围的靶点。我们通过研究PT-112对癌症相关蛋白和通路，包括与免疫原性细胞死亡(ICD)相关的蛋白和通路的影响，以及PT-112效能如何受DNA修复通路的影响，探讨了PT-112的活性和作用机制。此外，还测量了PT-112在多种体内系统中的抗癌活性、药代动力学(PK)和毒性。
体外实验揭示了PT-112在活性和机制上的独特特征。具体而言，在广泛的铂耐受细胞组中，PT-112的IC50值在大多数细胞系中优于顺铂、卡铂(carbo)和奥沙利铂。顺铂与卡铂之间观察到高度相关性，但未观察到这些制剂与PT-112之间的相关性。还观察到PT-112与奥沙利铂之间的相关性，这导致对这两种试剂不共有的细胞靶点和机制进行了研究。在HCT116结肠癌模型中，与奥沙利铂相比，PT-112在等效浓度下对H2AX磷酸化和Ku70诱导的作用最小，这意味着PT-112具有较低程度的DNA结合依赖性和抗癌活性损伤。此外，PT-112的效力，在核苷酸切除修复(NER)缺陷型HCT116细胞和同基因型的NER健全型细胞之间没有显著差异。相反，NER活性细胞对顺铂处理的敏感性低于NER缺陷型细胞系。除了参与将细胞周期进程抑制在G1/S期处的众多蛋白质，如p16和p21以及CDK和E2F家族的下游成员之外，PT-112还对p53和MDM2水平有重要影响。PT-112还诱导了多种ICD诱导效应，其诱导程度明显大于奥沙利铂，其中奥沙利铂被认为是一种真正的ICD诱导剂。这些效应包括HMGB1和ATP的释放、钙网蛋白(CRT)在细胞表面的暴露和STAT3的抑制。
体内实验证明了PT-112作为单一制剂在多种肿瘤模型中的活性，以及PT-112在药代动力学和毒性上相对于其它铂类化合物的显著差异。具体来说，在GXF97胃患者源性异种移植(PDX)模型中，观察到在90mg/kg的持久应答(最小ΔT/ΔC＝2.5％)。尽管在这些队列中不是所有其它小鼠都能耐受较高剂量(数据未显示)，但观察到了完全应答的情况。在CXF280结肠癌PDX和PANC1胰腺癌模型中，用PT-112治疗观察到了持续性的肿瘤生长延迟。
大鼠的PK实验证明，血浆超滤液(PUF)中的PT-112源性Pt相对于总血浆Pt的比例较大(72.8％)，这与文献中使用奥沙利铂的数据形成明显的对比，在使用奥沙利铂的情况中，观察到PUF中的Pt的比例要小得多(28.2％)。重要的是，血浆中的、但不存在于PUF中的Pt，被认为与蛋白质结合，对治疗效果来说是没有生物利用性的。开发用以检测母体PT-112的LC-MS/MS分析方法，也显示了其优越性，表明PT-112在血浆中的稳定性。
大鼠耐受比顺铂高7倍的PT-112浓度，且PT-112对肾功能(肌酐、BUN和GFR)的影响最小，而顺铂导致发病。在急性神经毒性的小鼠模型中，当以奥沙利铂两倍的摩尔浓度给予时，单剂量的PT-112与未经治疗的对照组无法区分开，而奥沙利铂诱导了冷超敏性的显著增加。经过4周的重复给药以检测慢性神经病变的指标后，PT-112导致了Pt在背根神经节(DRG)神经组织中的最少积累，并且神经传导速度(NCV)没有显著损失，而奥沙利铂处理引起了NCV的剂量依赖性下降和Pt在DRG中的显著较高的积累。NCV的降低指示慢性神经病变，并已被证明是由DRG的Pt积累引起的。
实施例1
PT-112诱导免疫原性细胞死亡(ICD)
虽然细胞凋亡通常是致耐受性或非免疫原性的，但某些试剂可以在癌细胞中诱导一种被称为ICD的细胞凋亡形式。当癌细胞通过暴露于ICD诱导剂而被杀死时，它们会释放出损伤相关分子模式(DAMP)。这些分子通过激活树突状细胞，随后激活细胞毒性T细胞，向免疫系统警告癌细胞的存在。综合评述参考Kroemer et al.,2013Annu.Rev.Immunol.31:51-72.
两种这样的DAMP是高迁移率族蛋白B1(HMGB1)和钙网蛋白(CRT)。HMGB1在ICD过程中从即将死亡的细胞中释放，而CRT在ICD过程中从内质网迁移到细胞表面。为了测试PT-112暴露是否导致了那些被认为是ICD标志的事件，使用HCT116结直肠癌细胞系进行了体外实验。在两种情况中，奥沙利铂均用作阳性对照，因为它已经被证明是ICD诱导剂。
为了检测HMGB1的释放，HCT116细胞用IC50浓度的PT-112或奥沙利铂处理48小时。随后，通过ELISA测量细胞培养基中的HMGB1。尽管如通过与未经处理的对照细胞相比，培养基中HMGB1的水平升高所表明的，使用奥沙利铂确实导致了HMGB1的释放，但在PT-112处理的细胞中，HMGB1的释放量显著更高(图1)。
在另一实验中，未经处理的对照组HCT116细胞，与在IC50浓度的奥沙利铂或PT-112中暴露于48小时的细胞进行比较。然后，细胞用抗CRT抗体进行染色，并通过流式细胞术检测阳性染色。(图2)与对照相比，两个处理组显示出增强的染色，在经PT-112处理的细胞中显示出更强的效果。
以上两个实验均表明，PT-112不仅与奥沙利铂都享有ICD诱导特性，而且诱导了更大程度的ICD。
还测试了PT-112释放DAMP ATP的能力(图3)，其中DAMP ATP参与抗原呈递细胞的招募和激活。其中，将鼠类TSA细胞暴露于两种不同浓度的PT-112、顺铂(ICD阴性对照，也是两种浓度)、米托蒽醌(ICD阳性对照)或无药物对照，处理48小时。随后，用化学发光测定法，测量培养基中的ATP。实验显示，PT-112，尤其是在较高浓度下，导致了ATP的强劲释放。这再次指示，PT-112强有力地引起ICD。
ICD验证的“金标准”是疫苗接种实验，其中，向小鼠注射通过将细胞暴露于抗癌剂而产生的死细胞材料。重要的是，去除抗癌剂，仅向小鼠注射死亡的和即将死亡的细胞。随后，在1～2周后，通过注射与制造疫苗相同类型的活肿瘤细胞来攻击小鼠。如果在第一次注射中使用的用于杀死细胞的试剂诱导了ICD，那么该注射剂可用作有效的疫苗，小鼠在受到活肿瘤细胞的攻击后不会发展出肿瘤。如果用于制造疫苗的试剂杀死细胞但不诱导ICD，那么该疫苗在很大程度上是无效的，小鼠随后会发展出肿瘤。
这项疫苗接种实验是使用四个不同的处理组进行，一个未接种的阴性对照，以及三个接受来自使用不同试剂的疫苗：顺铂(阴性对照，非ICD诱导剂)、米托蒽醌(阳性对照ICD诱导剂)和PT-112(实验组)(图4)。两个阴性对照组中的绝大多数小鼠(80～90％)迅速(在一周内)发展出肿瘤。与阴性对照组相比，阳性对照组疫苗在保持无肿瘤的更高百分比的小鼠(40％)和无较慢生长的肿瘤的小鼠方面都更有效。相比之下，PT-112疫苗组中的100％的小鼠在一个月期间没有肿瘤，这再次表明，PT-112诱导ICD，并且是一种特别有效的ICD诱导剂。
具有低水平的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)的癌症，往往对新兴种类的CPI的处理没有反应。CPI通过破坏，T细胞上的PD-1受体与肿瘤细胞上的PD-L1受体配体之间的免疫抑制相互作用而起作用。在没有TIL的情况下，没有要被阻断的相互作用，并且检查点抑制剂无效。鉴于ICD诱导剂能够促进T细胞的活化和向肿瘤中的招募，存在检查点抑制剂与ICD诱导剂组合的理论依据，并且有理由相信这些组合会有协同作用的。因此，观察到PT-112显著增强检查点抑制剂的活性，将是PT-112是ICD诱导剂的额外证据。
实施例2
小鼠同种异体移植实验中，PT-112的免疫调节及与PD-1CPI组合的协同作用的测
试
在小鼠同种异体移植实验中，在免疫活性小鼠中植入CT26小鼠结肠癌细胞(图5)。随后将小鼠随机分组(n＝7)，用90mg/kg PT-112IV在第一天起始治疗，PT-112IV每周施用一次，共施用6剂；用10mg/kg抗PD01抗体在第二天起始治疗，抗PD01抗体每两周施用一次，共施用6剂；或，两者结合。另外，对照动物给予媒介物。在治疗期间和治疗后，监测肿瘤体积。
结果显示，用PT-112治疗比单独用抗PD-1抗体治疗更有效(PT-112的TGI为54％，抗PD-1抗体的TGI为19％)，但PT-112与抗PD-1抗体联合治疗比任何一种制剂单独治疗都显著地更有效(PT-112+抗PD-1抗体的组合的TGI为83％)。在单独使用抗PD-1抗体治疗的1/7小鼠中，和在使用PT-112加抗PD-1抗体的组合治疗的5/7小鼠中观察到了治愈。
在抗PD-1治疗中加入PT-112后，对肿瘤生长的控制得到改善，并且使完全应答(治愈)率增加五倍，这支持了PT-112诱导ICD。
停止治疗后，来自组合治疗组的7只小鼠中的4只再次通过CT26细胞植入进行攻击；尽管在未经治疗的动物中具有典型的高接受率，但在所有情况中，细胞均被排斥，这表明存在对抗肿瘤应答的免疫记忆成分，与ICD诱导和与CPI组合使用时的协同结果一致。此外，从经额外治疗的小鼠身上取出肿瘤组织，并通过FACS分析白血细胞群的差异。用抗PD-1抗体治疗没有导致任何被测细胞群的实质性改变，而单独或组合使用PT-112的治疗导致了细胞毒性T细胞(CD8+)和辅助性T细胞(CD4+)群(图6)的巨大变化，以及免疫原性T细胞群与免疫抑制性T细胞群的比例的有利变化(图7)。
实施例3
在进一步的小鼠同种异体移植实验中，对PT-112免疫调节及与PD-L1 CPI的协同
作用的测试
在MC38小鼠癌症模型中，观察到使用PT-112和抗PD-L1抗体的组合的阳性治疗结果，与实施例2中描述的结果类似(数据未显示)。为了更好地理解不同治疗对T细胞群的影响，在额外的免疫活性小鼠中植入MC38细胞，随后随机分为对照、PT-112、抗PD-L1抗体或组合治疗组(n＝5)。治疗2周后(PT-112@90mg/kg QW和PD-L1@10mg/kg BIW)，取出肿瘤组织，并通过FACS分析白血细胞群的差异。用抗PD-L1抗体治疗没有导致任何被测细胞群的实质性改变，而用PT-112治疗导致各种细胞群，包括细胞毒性T细胞(CD8+)和辅助性T细胞(CD4+)的巨大变化(图8)。这些变化在组合组中甚至更为显著。注意，数据根据从未经治疗的小鼠采集的样本(其被定义为100％)进行了标准化。
并非所有的白血细胞群都是免疫原性的。一些白血细胞群，如调节性T(CD4+/FoxP3+)细胞是免疫抑制性的。为了更好地理解所观察到的变化是否具有净免疫原性或免疫抑制作用，计算了不同细胞群的比率(图9)。虽然抗PD-L1治疗不会影响这些比率，但PT-112或两者组合的治疗对辅助性T细胞与调节性T细胞的比率，以及细胞毒性T细胞与调节性T细胞的比率都有积极效果，组合治疗的效果最大。
这些结果再次与PT-112诱导ICD的假设一致，可以解释在先前描述的使用CT26小鼠模型的同种异体移植实验中观察到的强协同作用，并支持PT-112与CPI联合使用。
实施例4
免疫活性多发性骨髓瘤小鼠模型中PT-112的效能及与CPI协同作用的测试
在另一实验中，在植入了Chesi et al.2012中描述的，植入有硼替佐米耐受性多发性骨髓瘤模型vk12598的小鼠中，测试了PT-112的使用。测量了假(sham)抗体(大鼠IgG)对照组(n＝5)、PT-112+假抗体组(n＝8)或PT-112+抗PD-1抗体组(n＝8)中的小鼠的M-峰水平，作为监测疾病进展的手段(图10)。
对照小鼠示出M-峰水平迅速升高，并且这些小鼠在治疗开始21天后全部死亡。含PT-112的组随着时间的推移M-峰水平下降，在治疗开始21天后观察到几个完全应答。值得注意的是，所有经PT-112治疗的小鼠都存活到这个时间点。尽管在独立的实验中，单独使用抗PD-1抗体治疗在该模型中没有示出显著疗效，但PT-112+抗PD-1组合组中的完全应答(定义为M-峰＝0)的数量高于PT-112+假抗体组。
仅当与PT-112联合使用时，才可观察到抗PD-1抗体的活性，再次支持了PT-112是ICD诱导剂。
PT-112具有高度分化、多效性和良好耐受性的抗癌剂的特征。具体来说，PT-112：(1)在体外和体内癌症模型中均有效地起作用；(2)受DNA修复通路的影响最小，暗示DNA不是主要靶点；(3)部分通过p53/MDM2通路，与G1/S细胞周期调控因子一起发挥作用；(4)诱导ICD的标志物；(5)在血浆中稳定；(6)与顺铂相比，在显著更高的剂量下，产生可忽略不计的肾脏毒性；和，(7)与奥沙利铂相比，没有产生可测量的急性或慢性神经病变迹象。另外，本文使用的浓度与在亚毒性剂量下，在人类患者中可达到的PT-112血浆水平有关。这些发现表明，PT-112代表了与经批准的Pt试剂有关的范例的临床相关偏离。
对前述非限制性实施例和实施方式进行了描述，以例示本发明的某些方面。本领域的技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改变或修改。本文提及的所有参考文件均通过引用整体并入本文。
Claims (21)
1.一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的磷铂化合物或其药学上可接受的盐，以在所述受试者中诱导免疫原性细胞(ICD)死亡，所述磷铂化合物具有结构式I或II：
其中，R1和R2各自独立地选自NH3，经取代或未经取代的脂肪族胺，和经取代或未经取代的芳香族胺；和
其中，R3选自经取代或未经取代的脂肪族二胺，和经取代或未经取代的芳香族二胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1和R2各自独立地选自NH3、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、环己胺、苯胺、吡啶和经取代的吡啶；和，R3选自1,2-乙二胺和环己烷-1,2-二胺。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述磷铂化合物选自由以下项组成的组：
它们药学上可接受的盐，及其混合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述磷铂化合物是R,R-焦dach-2：
5.一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的磷铂化合物或其药学上可接受的盐，以在所述受试者中诱导免疫原性细胞死亡，所述磷铂化合物具有结构式III或IV：
其中，R1和R2各自独立地选自NH3，经取代或未经取代的脂肪族胺，和经取代或未经取代的芳香族胺；和
其中，R3选自经取代或未经取代的脂肪族二胺，和经取代或未经取代的芳香族二胺。
6.根据权利要求5所述的方法，其中R1和R2各自独立地选自NH3、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、环己胺、苯胺、吡啶和经取代的吡啶；和，R3选自1,2-乙二胺和环己烷-1,2-二胺。
7.根据权利要求5所述的方法，其中单体铂(IV)焦磷酸盐络合物具有式(IV)，其中R3是1,2-亚乙基-二胺或环己烷-1,2-二胺。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述施用包括静脉内注射或腹膜内注射。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的方法，其中，基于所述受试者的体重，焦磷酸铂络合物的剂量在约1mg/Kg至约200mg/Kg的范围内。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下项组成的组：结肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和黑色素瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文肿瘤、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、微纤维肉瘤、巨细胞瘤、脊索瘤、梭形细胞肉瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病、儿童急性髓性白血病(AML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、毛细胞白血病、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、骨髓增生性肿瘤、真性红细胞增多症、血小板增多症、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文肿瘤、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、微纤维肉瘤、巨细胞瘤、脊索瘤、梭形细胞肉瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和白血病。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，与向所述受试者施用第二抗癌剂相联合。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述第二抗癌抑制剂选自由以下项组成的组：烷化剂、糖皮质激素、免疫调节药物(IMiD)和蛋白酶体抑制剂、环肌酸、RNAi剂、核酸、载体、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨、吉西他滨、西妥昔单抗、紫杉醇、阿瓦斯汀、叶酸(亚叶酸)、瑞格菲尼、阿柏西普、拓扑异构酶I抑制剂、NKTR-102、替凡替尼、PX-866、索拉非尼、利尼伐尼、激酶抑制剂、替拉替尼、XL281(BMS)、罗妥木单抗和IGF1-R抑制剂。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，进一步与向所述受试者施用治疗有效量的免疫检查点蛋白抑制剂相联合。
14.根据权利要求13所述的方法，其中在施用所述免疫检查点蛋白抑制剂之前，向所述受试者施用所述磷铂化合物。
15.根据权利要求13所述的方法，其中在与施用所述免疫检查点蛋白抑制剂基本上相同的时间，向所述受试者施用所述磷铂化合物。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述受试者是癌症患者，该癌症对单独使用免疫检查点蛋白抑制剂的治疗的应答低或没有应答。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点蛋白抑制剂是选自由以下项组成的组：PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，B7-1/B7-2抑制剂，CTLA-4抑制剂，和它们的组合。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点蛋白抑制剂是选自由以下项组成的组中的抗体：派姆单抗(Keytruda)、纳武单抗(Opdivo)、哌利珠单抗(CT-011)、阿特珠单抗(Tecentriq)、阿维鲁单抗(Bavencio)、德瓦鲁单抗(Imfinzi)、易普利姆玛(Yervoy)，和它们的组合。
19.根据权利要求13至18中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下项组成的组：结肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、胸腺上皮癌、头颈癌、皮肤癌如基底细胞癌和黑色素瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文肿瘤、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、微纤维肉瘤、巨细胞瘤、脊索瘤、梭形细胞肉瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病、儿童急性髓性白血病(AML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、毛细胞白血病、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、骨髓增生性肿瘤、真性红细胞增多症、血小板增多症、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文肿瘤、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、微纤维肉瘤、巨细胞瘤、脊索瘤、梭形细胞肉瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和白血病。
20.根据权利要求13至19中任一项所述的方法，其中所述癌症具有低水平的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的特征。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述磷铂化合物诱导所述免疫原性细胞死亡的特征在于，从经所述磷铂化合物治疗的受试者的细胞，释放出损伤相关分子模式(DAMP)高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、钙网蛋白(CRT)和DAMP三磷酸腺苷(ATP)。
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