RU2786675C2 - Синергическое лечение рака - Google Patents
Синергическое лечение рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2786675C2 RU2786675C2 RU2020126853A RU2020126853A RU2786675C2 RU 2786675 C2 RU2786675 C2 RU 2786675C2 RU 2020126853 A RU2020126853 A RU 2020126853A RU 2020126853 A RU2020126853 A RU 2020126853A RU 2786675 C2 RU2786675 C2 RU 2786675C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- inhibitor
- topoisomerase
- conjugate
- subject
- ddr
- Prior art date
Links
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 title description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 39
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229920002521 Macromolecule Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 101700007241 APOC4 Proteins 0.000 claims abstract 5
- 101710038729 F2R Proteins 0.000 claims abstract 5
- 101700036247 PARP1 Proteins 0.000 claims abstract 5
- 102100014579 PARP1 Human genes 0.000 claims abstract 5
- 101700053624 PARP2 Proteins 0.000 claims abstract 5
- 101700027237 PROA Proteins 0.000 claims abstract 5
- 101700004528 arp Proteins 0.000 claims abstract 5
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 claims description 35
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 claims description 29
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 claims description 8
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 claims description 8
- IUEWAGVJRJORLA-HZPDHXFCSA-N BMN-673 Chemical group CN1N=CN=C1[C@H]1C(NNC(=O)C2=CC(F)=C3)=C2C3=N[C@@H]1C1=CC=C(F)C=C1 IUEWAGVJRJORLA-HZPDHXFCSA-N 0.000 claims description 3
- 229950004550 Talazoparib Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002068 genetic Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 abstract description 5
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 230000012820 cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 14
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N Irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 8
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 8
- 229940121650 immune-checkpoint protein inhibitors Drugs 0.000 description 8
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- IUEWAGVJRJORLA-UHFFFAOYSA-N BMN673 Chemical compound CN1N=CN=C1C1C(NNC(=O)C2=CC(F)=C3)=C2C3=NC1C1=CC=C(F)C=C1 IUEWAGVJRJORLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108009000097 DNA Replication Proteins 0.000 description 5
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 4
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 4
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 4
- 208000001590 Congenital Abnormality Diseases 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 3
- 102000036638 BRCA1 Human genes 0.000 description 2
- 108010042977 BRCA1 Protein Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100019698 CHEK2 Human genes 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 102000007619 Werner Syndrome Helicase Human genes 0.000 description 2
- 108010007135 Werner Syndrome Helicase Proteins 0.000 description 2
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 108060000721 ATR Proteins 0.000 description 1
- 102100006824 ATR Human genes 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 102100019702 CHEK1 Human genes 0.000 description 1
- 101710015564 CHEK1 Proteins 0.000 description 1
- 108060006647 CHEK2 Proteins 0.000 description 1
- 102000006459 Checkpoint Kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010019244 Checkpoint Kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010019243 Checkpoint Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700021387 FOXN1 Proteins 0.000 description 1
- 102100017917 FOXN1 Human genes 0.000 description 1
- 229960002743 Glutamine Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N Irinotecan hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000013013 Member 2 Subfamily G ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 1
- 108010090306 Member 2 Subfamily G ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- SELCJVNOEBVTAC-UHFFFAOYSA-N NKTR-102 Chemical compound C12=NC3=CC=C(OC(=O)N4CCC(CC4)N4CCCCC4)C=C3C(CC)=C2CN(C2=O)C1=CC1=C2COC(=O)C1(CC)OC(=O)CNC(=O)COCCOCC(COCCOCC(=O)NCC(=O)OC1(CC)C2=C(C(N3CC4=C(CC)C5=CC(OC(=O)N6CCC(CC6)N6CCCCC6)=CC=C5N=C4C3=C2)=O)COC1=O)(COCCOCC(=O)NCC(=O)OC1(CC)C2=C(C(N3CC4=C(CC)C5=CC(OC(=O)N6CCC(CC6)N6CCCCC6)=CC=C5N=C4C3=C2)=O)COC1=O)COCCOCC(=O)NCC(=O)OC1(CC)C(=O)OCC(C(N2CC3=C(CC)C4=C5)=O)=C1C=C2C3=NC4=CC=C5OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 SELCJVNOEBVTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000030951 Phosphotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 1
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N Topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 108060006684 WEE1 Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033590 base-excision repair Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000002609 media Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920003255 poly(phenylsilsesquioxane) Polymers 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 101710004466 rgy Proteins 0.000 description 1
- 101710030364 rgy1 Proteins 0.000 description 1
- 101710030359 rgy2 Proteins 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019527 sweetened beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначено для лечения рака. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включает введение указанному субъекту эффективного количества конъюгата ингибитора топоизомеразы I SN-38, связанного с макромолекулой через линкер, в комбинации с эффективным количеством поли-АДФ рибоза-полимеразы (ингибитора PARP). Использование изобретения обеспечивает улучшенные результаты лечения рака у субъекта. 8 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 пр.
Description
Перекрестные ссылки на родственные заявки
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США 62/617095 поданной 12 января 2018, предварительной заявки на патент США 62/674483, поданной 21 мая 2018, предварительной заявки на патент США 62/711421, поданной 27 июля 2018, предварительной заявки на патент США 62/716788, поданной 9 августа 2018, предварительной заявки на патент США 62/716796, поданной 9 августа 2018, предварительной заявки на патент США 62/700147, поданной 18 июля 2018, и предварительной заявки на патент США 62/711423, поданной 27 июля 2018, содержание которых во всей полноте включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Область техники
[0002] Настоящее изобретение относится к применению ингибиторов топоизомеразы I, связанных с макромолекулой через связь, которая подвергается бета-элиминированию, для лечения рака. Более конкретно, оно касается лечения ингибитором топоизомеразы I субъектов, имеющих рак, когда фармакокинетика контролируется надлежащим образом, причем указанные субъекты имеют генетический дефект в ответ на повреждение ДНК (DDR), и/или указанное лечение включает введение ингибитора топоизомеразы I в комбинации с ингибитором DDR или в комбинации с ингибитором контрольной точки клеточного цикла. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает применение синтетических летальных взаимодействий в раковых клетках, где дефект в гене, необходимом для DDR, заставляет второй ген становиться существенным для выживания клетки.
Предпосылки создания изобретения
[0003] Ингибиторы топоизомеразы I хорошо известны для лечения различных видов рака, так как они являются ингибиторами основной стадии лигирования, катализируемой топоизомеразой I, для устранения повреждения одноцепочечной ДНК, которое происходит вследствие ослабления напряжения, вызванного сверхспирализацией при репликации ДНК. (Для репликации ДНК требуется топоизомераза I.) Ингибиторы топоизомеразы I включают камптотецин и его аналоги. Многие из этих соединений одобрены и используются в химиотерапии при лечении самых разных видов рака.
[0004] Было обнаружено, что в раковых клетках с определенными генетическими дефектами введение ингибитора топоизомеразы I имеет повышенную эффективность по сравнению с раковыми клетками без таких дефектов. Например, один ингибитор топоизомеразы, SN-38, вводили в виде конъюгата с полиэтиленгликолем BRCA1-дефицитным мышам с опухолями молочной железы, и не только эффективной является комбинация BRCA1-дефицита с ингибированием топоизомеразы посредствам SN-38, но он также преодолевает ABCG2-опосредованную резистентность. См., например, Zander, S.A.L. et al., PLOS One (2012) 7:e45248. Кроме того, различные ингибиторы топоизомеразы вводили в комбинации с дополнительными противораковыми средствами, которые являются ингибиторами DDR и/или ингибиторами контрольной точки клеточного цикла. См., например, Abal, M. et al., Oncol. Gene (2004) 23:1737-1744, Wainberg, Z.A. et al., Targ Oncol. (2017) 12:775-785; Verschraegen, C.F. et al., Cancer (2013) 5:418-429; и Gray, J. et al., Cancer Biol. and Ther. (2012) 13:614-622; Josse, R e.al, Cancer Res (2014) 74:6968-6978; Ma, C.X., et al, Breast Cancer Res Treat (2013) 137:483-492. Исследования in vitro также показали, что ингибируя экспрессию белка, важного для репликации и репарации ДНК, геликаза синдрома Вернера (WRN) усиливает действие иринотекана на раковые клетки. См. Futami, K., et al., Biol Pharm Bull (2007) 30:1958-1961. Комбинация ингибиторов клеточных контрольных точек с различными повреждающими ДНК лекарственными средствами также была испытана в клинических исследованиях (См., Visconti, R. et al., J. Exp. Clin. Cancer Res. (2016) 35:153).
[0005] Кроме того, имеется обширная информация, касающаяся дефицитов ответа на повреждение ДНК для различных генов и геномных локализаций (см. Knijnenburg, T.A. et al., Cell Reports (2018) 23:239-254.
[0006] О связывании ингибиторов топоизомеразы I, включая SN-38, с макромолекулами сообщалось в Zhao, H. et al., Bioconjugate Chem. (2008) 19:849-859 и Koizumi, F. et al., Cancer Res. (2006) 66:10048-10056. Конкретный набор конъюгатов, полезных в изобретении, раскрыт в Santi, D.V. et al., J. Med. Chem. (2014) 57:2303-2314. Также известен дополнительный конъюгат, обычно обозначаемый как NKTR-102, который представляет собой пегилированный иринотекан.
[0007] Настоящее изобретение обеспечивает улучшенные способы лечения ингибиторами топоизомеразы I у субъектов с опухолями, причем в этих способах эффективно используют либо врожденный дефект DDR у субъекта, связанный с генеративной мутацией или другой дисфункцией, в раковых клетках субъекта, либо комбинированное лечение дополнительными средствами, которое приводит к синтетической летальности.
Раскрытие настоящего изобретения
[0008] Как видно из приведенной выше литературы, известно, что топоизомераза I необходима для репликации ДНК, что важно для роста клеток и для репликации. Ингибиторы топоизомеразы I, такие как иринотекан и его активный метаболит SN-38, используются для лечения рака путем ингибирования успешной репликации ДНК.
[0009] Также есть сообщения о попытках комбинирования ингибиторов топоизомеразы I либо с ингибитором контрольной точки клеточного цикла (который нейтрализует механизм, посредством которого клетки определяют, что репликация успешно выполнена или нет), либо с дополнительным ингибитором ответа на повреждение ДНК (DDR). Известно также введение ингибиторов топоизомеразы I при раке, который уже характеризуется как дефицитный по DDR.
[0010] Некоторые такие попытки включали ингибиторы топоизомеразы I, связанные с солюбилизирующим агентом, таким как полиэтиленгликоль (ПЭГ). Однако фармакокинетика ингибиторов, предлагаемых до настоящего времени, не подходит для получения успешного результата, и также является проблематичной токсичность этих ингибиторов.
[0011] Протоколы по настоящему изобретению наиболее важно осуществлять на людях, хотя изобретение также применимо к другим субъектам-млекопитающим, включая лабораторные модели для исследования лечения заболеваний. Протоколы также полезны для домашнего скота и домашних животных.
[0012] В настоящее время было обнаружено, что обеспечивая ингибитор топоизомеразы I со связью с макромолекулой, которая расщепляется посредством бета-элиминирования, фармакокинетику можно регулировать для обеспечения более эффективных и переносимых лечений для субъекта, имеющего дефект в DDR, или в комбинации с ингибиторами пути контрольной точки клеточного цикла и/или с ингибитором DDR. Конъюгаты по настоящему изобретению также можно вводить в дозах, которые снижают синергетическую токсичность ингибиторов топоизомеразы I с такими дополнительными средствами.
[0013] Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом указанный субъект идентифицирован как имеющий один или несколько дефектов в ответе на повреждение ДНК (DDR). Способ включает введение субъекту эффективного количества ингибитора топоизомеразы I, связанного с макромолекулой через линкер, который обеспечивает отщепление через механизм бета-элиминирования.
[0014] Во втором аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения рака у субъекта, который включает введение субъекту эффективного количества ингибитора топоизомеразы I, связанного с макромолекулой через линкер, который обеспечивает отщепление через механизм бета-элиминирования, в комбинации с эффективным количеством дополнительного ингибитора DDR.
[0015] В третьем аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения рака у субъекта, который включает введение эффективного количества ингибитора топоизомеразы I, связанного с макромолекулой через линкер, который обеспечивает отщепление через механизм бета-элиминирования, в комбинации с эффективным количеством ингибитора пути контрольной точки клеточного цикла.
[0016] В первом аспекте настоящего изобретения способ также может включать процедуру диагностики субъекта на наличие дефекта; и в вариантах осуществления, где вводят более одного средства (включая конъюгаты по изобретению), совместное введение более чем одного средства может быть одновременным или последовательным в любом порядке введения средств. Разница во времени введения совместно вводимых средств может составлять несколько дней. Средства также необязательно можно вводить в одной и той же композиции.
[0017] Комбинации вышеуказанных подходов также включены в настоящее изобретение; таким образом, субъекту, имеющему врожденный дефект в DDR, может быть предоставлен конъюгированный ингибитор топоизомеразы I, связанный с макромолекулой через линкер, который обеспечивает отщепление через механизм бета-элиминирования, в комбинации либо с дополнительным ингибитором DDR, либо ингибитором пути контрольной точки или обоими. Независимо от того, имеет ли субъект обнаруженный врожденный дефект в DDR, комбинация конъюгата ингибитора топоизомеразы I по изобретению с одним или обоими дополнительным ингибитором DDR и ингибитором контрольной точки клеточного цикла включена в объем изобретения. Кроме того, использование более одного ингибитора DDR и/или более одного ингибитора контрольной точки клеточного цикла в комбинации с конъюгатом ингибитора топоизомеразы I входит в объем настоящего изобретения.
Краткое описание чертежей
[0018] Фиг. 1 схематично представляет подход по настоящему изобретению, где лечение только ингибитором топоизомеразы I может быть сведено на нет различными контрольными точками репарации или клеточного цикла, как на панели A. Когда субъект имеет врожденный дефект DDR, например, мутацию в гене BRCA, как на панели B, эффект ингибирования топоизомеразы I усиливается, и он дополнительно усиливается ингибитором репарации повреждений ДНК, таким как ингибитор PARP, как на панеле C (PARP представляет собой поли-АДФ рибоза-полимеразу).
[0019] Фиг. 2 показывает существующий уровень техники, что касается чувствительности к ингибиторам топоизомеразы I различных дефектов DDR, как в отношении DDR, связанного с различными генами как в зародышевой, так и не-зародышевой линии.
[0020] Фиг. 3A-3C показывают синергический эффект конъюгата SN-38 по настоящему изобретению с ингибитором PARP на рост опухоли и на бессобытийную выживаемость.
[0021] Фиг. 4A-4C показывают влияние дефицита BRCA 1 или BRCA 2 на эффективность конъюгата SN-38 при лечении опухолей у мышей.
Способы осуществления настоящего изобретения
[0022] Настоящее изобретение использует преимущества синергетических атак на ответ на повреждение ДНК, который может быть установлен в раковых клетках, чтобы повлиять на их успешную репликацию. Конъюгаты ингибитора топоизомеразы I, которые вызывают повреждение ДНК, можно комбинировать с ингибиторами DDR или другими ингибиторами, которые препятствуют репарации повреждений ДНК или репликации. DDR является чрезвычайно сложным процессом, включающим различные механизмы фиксации ДНК для исправления ошибок, которые происходят либо в результате мутации, либо в результате ошибок в самом процессе репликации. Частью этого ответа также является механизм контроля, включающий контрольные точки клеточного цикла, который гарантирует, что ДНК должным образом восстанавливается или реплицируется до того, как клетка делится, или, в качестве альтернативы, вызывает апоптоз, так что ошибочная ДНК не передается дочерним клеткам. В настоящем изобретении используется комбинация конкретного ингибитора DDR, ингибитора топоизомеразы I, с другими помехами для успешной репликации, включая другие ингибиторы DDR и ингибиторы путей контрольных точек клеточного цикла, включая случаи, когда сами раковые клетки дефектны по их способности отвечать на повреждение ДНК.
[0023] Настоящее изобретение использует конъюгат ингибитора топоизомеразы I, связанный с макромолекулой через линкер, который обеспечивает отщепление через механизм бета-элиминирования. Подходящими ингибиторами топоизомеразы I обычно являются камптотецин и аналоги, включая иринотекан, также известный как CPT-11, и его активный метаболит SN-38, а также топотекан, 9-аминокамптотецин и водорастворимые аналоги, такие как GI 147211 и GI 149893.
[0024] В некоторых вариантах осуществления макромолекула представляет собой линейный или разветвленный или многолучевой полиэтиленгликоль.
Особенно предпочтительным является конъюгат формулы (I)
где
ПЭГ представляет собой линейный или разветвленный и, когда q имеет значение 2-8, многолучевой, полиэтиленгликоль;
X представляет собой (CH2)m, где m=1-6;
L представляет собой (CH2CH2O)p(CH2)r, где r=1-10 и p=0-10;
R1 представляет собой CN или SO2NR2 2, где каждый R2 независимо представляет собой алкил, арил, гетероарил, алкилалкенил, алкиларил или алкилгетероарил, или два R2, взятые вместе, могут образовывать кольцо;
Y представляет собой COR3 или SO2R3, где R3=OH, алкокси или NR4 2, где каждый R4 независимо представляет собой алкил, замещенный алкил, или два R4, взятые вместе, могут образовывать кольцо; и
q имеет значение 1-8.
[0025] В частности, этот конъюгат может иметь ПЭГ со средней молекулярной массой 30000-50000 Да, и/или где q=4, и/или где R1=CN или SO2NR2 2, где каждый R2 представляет собой алкил.
[0026] Конъюгат может иметь формулу:
где m=1-6 и n имеет значение 200-250.
[0027] В частности, конъюгат может представлять собой PLX038, который имеет вышеуказанную формулу, где m имеет значение 1 и n примерно равен 225.
[0028] Конъюгаты, полезные в настоящем изобретении, обычно представлены в стандартных фармацевтических композициях в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, в некоторых случаях, когда уровень рН составляет от 4,0 до 6,0. Стандартные композиции можно найти, например, в Remington Pharmaceutical Sciences, Latest Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
[0029] Настоящее изобретение основано на благоприятных свойствах конъюгата, который имеет подходящую фармакокинетику для комбинации либо с эндогенными дефектами DDR, либо с совместно вводимыми соединениями, которые являются ингибиторами контрольной точки клеточного цикла или ингибиторами DDR.
[0030] В некоторых вариантах осуществления конъюгаты при введении субъектам обеспечивают непрерывное воздействие низкой дозы ингибитора топоизомеразы I, где концентрацию свободного ингибитора можно поддерживать между 15 и 5 нМ между однократным или двукратным еженедельным введением или на протяжении протокола введения, например, раз в две недели. В любом случае конъюгаты обеспечивают постоянное воздействие низких доз активного лекарственного средства.
[0031] Что касается идентичности совместно вводимых ингибиторов DDR и/или ингибиторов контрольной точки клеточного цикла, многие из них известны в данной области, как изложено, например, в обсуждении предшествующего уровня техники выше.
[0032] Контрольные точки клеточного цикла включают G1-S, S и G2/M. Любая из этих точек может быть таргетирована в комбинации с конъюгатом ингибитора топоизомеразы I и/или в комбинации с дополнительными средствами, которые таргетируют компоненты, необходимые для успешного перехода контрольной точки. Это также может происходить на фоне эндогенного дефекта в контроле контрольной точки клеточного цикла.
[0033] Подходящие мишени контрольных точек клеточного цикла включают киназу 1 или 2 контрольной точки (CHK1 или CHK2), мутантную при атаксии-телеангиэктазии киназу (ATM), атаксия-телеангиэктазия и Rad3-родственную киназу (ATR), киназу Wee1 и p53. Обширный перечень ингибиторов этих мишеней можно найти в WO2012/074754.
[0034] Подходящие ингибиторы DDR включают те, которые нацелены на гомологичную рекомбинацию (HR), например ингибиторы поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP) и/или другие пути DDR, включая HEJ, HR, alt-NHEJ/MMEJ, SSA, ICL, SSB, BER, TLS, NER и MMR. В разработке находится большое количество средств для направленного действия на эти мишени, и в настоящее время в клинике используют ряд средств, о которых известно, что они работают таким образом.
[0035] Все цитируемые документы включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте.
[0036] Следующий пример предназначен для иллюстрации, но не для ограничения изобретения.
Пример 1
Синергический эффект PLX038A и ингибитора PARP Талазопариба (обозначен как BMN673 или TLZ)
[0037] Получение мышиных ксенотрансплантатов MX-1: Клеточную линию MX-1 получали от Charles River Labs (Frederick, Maryland). Клетки культивировали в RPMI-1640, 10% FBS и 1% 2 мМ L-глютамина при 37°C в атмосфере 95% воздуха/5% CO2.
[0038] Самок голых мышей NCr (N CrTac:NCr-Foxn1 nu ; возраст 6-7 недель) от Taconic Bioscience (Cambridge City, Indiana) содержали в UCSF Preclinical Therapeutics Core виварии (San Francisco, California). Все исследования на животных проводились в соответствии с рекомендациями институционального комитета по содержанию и использованию лабораторных животных UCSF. Опухолевые ксенотрансплантаты устанавливали путем подкожной инъекции опухолевых клеток MX-1 (2×106 клеток в 100 мкл бессывороточной среды, смешанной 1:1 с матригелем) в правый бок самок голых мышей NCr. Когда опухолевые ксенотрансплантаты достигали объема 1000-1500 мм3 у мышей-доноров, их резецировали, разрезали на фрагменты одинакового размера (размером 2,5 × 2,5 × 2,5 мм), погружали в матригель и повторно имплантировали путем подкожной имплантации с использованием троакара мышам-реципиентам.
[0039] Дозирование и измерение объема опухоли: Растворы PLX038A (1,02 мМ SN38; 0,26 мМ конъюгата PLX038A) получали в изотоническом ацетате с pH 5 и стерильно фильтровали (0,2 мкм) перед использованием. Растворы BMN673 (52 мкМ) получали в смеси 10% диметилацетамида/5% Solutol HS15/85% 1X PBS и стерильно фильтровали (0,2 мкм) перед использованием.
[0040] Введение доз осуществляли в группах (N=4-5/группа), когда средний размер в группе достигал 100-200 мм3. Мыши получали носитель, разовую дозу PLX038A (14,7 мл/кг и/п(интраперитонеально), 15 мкмоль/кг), ежедневные дозы BMN673 (7,72 мл/кг п/о(перорально), 0,4 мкмоль/кг) или комбинацию PLX038A и BMN673 в тех же дозах. Для групп, получавших комбинацию, ежедневное введение BMN673 начиналось в тот же день (Фиг. 3А) или после 4-дневной задержки (Фиг. 3В) после введения PLX038A. Объемы опухолей (измерение штангенциркулем: 0,5x(длина × ширина2)) и массу тела измеряли два раза в неделю. Когда опухоли в контрольной группе введения носителя достигали размера 3000 мм3, мышей обрабатывали комбинацией однократной дозы PLX038A (15 мкмоль/кг) и ежедневной комбинацией BMN673 (0,4 мкмоль/кг) без отсрочки между введениями доз (Фиг. 3A).
[0041] Как показано на Фиг. 3A и 3B, введение PLX038A мышам с опухолями MX-1 при 15 мкмоль/кг в комбинации с ежедневными дозами Талазопариба при 0,4 мкмоль/кг обеспечивает синергетический эффект по сравнению с любым из этих лекарственных средств в отдельности. Это достигалось независимо от того, начиналось ли ежедневное введение TLZ одновременно с PLX038A или 4 дня спустя. Одна комбинация, вводимая для контроля, немедленно уменьшала объем опухоли (Фиг. 3A).
[0042] Как показано на Фиг. 3C, бессобытийная выживаемость синергически повышалась с использованием комбинации по сравнению с PLX038A и TLZ в отдельности.
Пример 2
Синергизм PLX038A и дефекта опухолевых клеток
[0043] Клетки MX-1 являются BRCA 1-дефицитными, а клетки CAPAN-1 поставляются либо как BRCA 2-дефицитные (-/-), либо на дефицитные (+/+). Следовали общему протоколу Примера 1 с использованием мышей с опухолями этих клеточных линий. Мышам с опухолями MX-1 вводили разовые инъекции 137 мкг/кг иринотекана или 4, 40 или 120 мкг/кг PLX038A. Мыши с ксенотрансплантатами CAPAN-1 получали разовые и/п инъекции 137 мкг/кг иринотекана или 15, 40 или 120 мкг/кг PLX038A. Фиг. 4A-4C показывают результаты введения этих доз на объемы опухолей, которые измеряли два раза в неделю.
[0044] Как показано на Фиг. 4A, все дозы PLX038A были более эффективными для уменьшения объема опухоли, чем иринотекан, при этом 40 или 120 мкг/кг практически останавливали рост опухоли. Также показан впечатляющий результат однократной дозы 120 мкг/кг PLX038A, вводимой, когда контрольные опухоли достигали размера 2000 мм3.
[0045] Сравнение Фиг. 4B и 4C показывает эффект дефицита BRCA 2 на эффективность лечения иринотеканом или PLX038A - только самая высокая доза PLX038A была сравнительно эффективной как для дефицитных, так и для недефицитных клеток. Эффективность всех других уровней доз увеличивалась в BRCA 2-дефицитных клетках.
Claims (11)
1. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где способ включает введение указанному субъекту эффективного количества конъюгата ингибитора топоизомеразы I SN-38, связанного с макромолекулой через линкер, в комбинации с эффективным количеством поли-АДФ рибоза-полимеразы (ингибитора PARP), где конъюгат имеет формулу:
где m имеет значение 1-6, и n имеет значение 200-250.
2. Способ по п. 1, где m имеет значение 1, и n примерно равен 225.
3. Способ по п. 1, где конъюгат представляет собой PLX038.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где введение указанного конъюгата обеспечивает концентрацию SN-38 между 15 и 5 нМ в течение периода введения.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где субъект имеет генетический дефект в ответ на повреждение ДНК (DDR).
6. Способ по любому из пп. 1-5, где субъект представляет собой человека.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где конъюгат и ингибитор PARP вводят одновременно.
8. Способ по любому из пп. 1-6, где конъюгат и ингибитор PARP вводят последовательно.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где ингибитор PARP представляет собой талазопариб.
Applications Claiming Priority (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862617095P | 2018-01-12 | 2018-01-12 | |
| US62/617,095 | 2018-01-12 | ||
| US201862674483P | 2018-05-21 | 2018-05-21 | |
| US62/674,483 | 2018-05-21 | ||
| US201862700147P | 2018-07-18 | 2018-07-18 | |
| US62/700,147 | 2018-07-18 | ||
| US201862711423P | 2018-07-27 | 2018-07-27 | |
| US201862711421P | 2018-07-27 | 2018-07-27 | |
| US62/711,421 | 2018-07-27 | ||
| US62/711,423 | 2018-07-27 | ||
| US201862716788P | 2018-08-09 | 2018-08-09 | |
| US201862716796P | 2018-08-09 | 2018-08-09 | |
| US62/716,788 | 2018-08-09 | ||
| US62/716,796 | 2018-08-09 | ||
| PCT/US2019/013314 WO2019140271A2 (en) | 2018-01-12 | 2019-01-11 | Synergistic cancer treatment |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020126853A3 RU2020126853A3 (ru) | 2022-02-14 |
| RU2020126853A RU2020126853A (ru) | 2022-02-14 |
| RU2786675C2 true RU2786675C2 (ru) | 2022-12-23 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011140393A1 (en) * | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Prolynx Llc | Controlled release from macromolecular conjugates |
| EP2751088A1 (en) * | 2011-09-30 | 2014-07-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| WO2015051307A1 (en) * | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Prolynx Llc | Slow-release conjugates of sn-38 |
| WO2017031445A1 (en) * | 2015-08-20 | 2017-02-23 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for cancer treatment |
| WO2017151554A1 (en) * | 2016-02-29 | 2017-09-08 | Synta Pharmaceuticals Corp | Combination therapy for treatment of ovarian cancer |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011140393A1 (en) * | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Prolynx Llc | Controlled release from macromolecular conjugates |
| EP2751088A1 (en) * | 2011-09-30 | 2014-07-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| WO2015051307A1 (en) * | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Prolynx Llc | Slow-release conjugates of sn-38 |
| WO2017031445A1 (en) * | 2015-08-20 | 2017-02-23 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for cancer treatment |
| WO2017151554A1 (en) * | 2016-02-29 | 2017-09-08 | Synta Pharmaceuticals Corp | Combination therapy for treatment of ovarian cancer |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GROHAR PJ et al. Dual Targeting of EWS-FLI1 Activity and the Associated DNA Damage Response with Trabectedin and SN38 Synergistically Inhibits Ewing Sarcoma Cell Growth. Clin Cancer Res, 2014, 20(5):1190-203. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240082436A1 (en) | Synergistic cancer treatment | |
| RU2760185C2 (ru) | Комбинированная терапия с применением липосомального иринотекана и ингибитора parp для лечения рака | |
| JP6637884B2 (ja) | ブロモドメインおよびエクストラターミナル（ｂｅｔ）タンパク質インヒビターを使用するがんのための併用療法 | |
| ES2690174T3 (es) | Nanopartícula que comprende rapamicina y albúmina como agente antineoplásico | |
| JP6949859B2 (ja) | Ｄｂａｉｔ分子の全身投与によるガンの処置 | |
| JP2020505433A5 (ru) | ||
| EA032867B1 (ru) | Оптимизированная с помощью эндосомолитических средств система доставки in vivo конъюгатов нуклеиновой кислоты | |
| KR20190110128A (ko) | Hsp90 억제제를 사용하여 암을 치료하는 방법 | |
| EA023793B1 (ru) | Лечение рака комбинацией молекул днк, имитирующих двухнитевые разрывы, и гипертермии | |
| KR20160079918A (ko) | Ｖｅｇｆ 억제제 및 이리노테칸을 함유하는 항종양 조합물 | |
| RU2396960C2 (ru) | Комбинированная противоопухолевая терапия и фармацевтические композиции для нее | |
| JP2012516354A (ja) | 乳癌を治療するための方法及び組成物 | |
| RU2786675C2 (ru) | Синергическое лечение рака | |
| JP7381083B2 (ja) | 免疫調節剤としてのホスファプラチン化合物およびその治療的使用 | |
| JP7311177B2 (ja) | Ａ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン薬物と抗がん薬物との併用 | |
| KR20190103258A (ko) | 뼈 또는 혈액 암의 치료를 위한 치료제로서의 포스파플라틴 화합물 | |
| US20220079935A1 (en) | Compounds and treatments that enhance enteric nervous system function | |
| JP2022552841A (ja) | ポリマー薬物送達コンジュゲートならびにそれを作製および使用する方法 | |
| JP2004517821A (ja) | 癌治療のためのカンプトセシン及びスチルベン誘導体からなる組合せ | |
| WO2014043510A1 (en) | A novel pharmaceutical composition and uses thereof | |
| Parmiani et al. | Biologic agents as modifiers of chemotherapeutic effects | |
| Chen et al. | Preclinical activity of the rational combination of apatinib in combination with CPT-11 in KRAS-mutant colorectal cancer patient-derived xenograft model | |
| AU2021200121A1 (en) | Pharmaceutical compositions and use thereof for relieving resistance due to cancer chemotherapy and enhancing effect of cancer chemotherapy | |
| García-Girón et al. | Phase II trial of fortnightly irinotecan (CPT-11) in the treatment of colorectal cancer patients resistant to previous fluoropyrimidine-based chemotherapy | |
| KR20220007146A (ko) | 연부조직 육종의 조합 치료에 사용되는 퀴놀린 유도체 |