KR20220007146A

KR20220007146A - 연부조직 육종의 조합 치료에 사용되는 퀴놀린 유도체

Info

Publication number: KR20220007146A
Application number: KR1020217040466A
Authority: KR
Inventors: 지밍 왕; 실롱 장; 롱유안 주앙; 시 구오; 얀 왕; 후아 양; 웨이치 루; 유홍 조우; 레이 가오
Original assignee: 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사
Priority date: 2019-05-10
Filing date: 2020-05-11
Publication date: 2022-01-18
Also published as: EP3967310A1; AU2020273687A1; WO2020228656A1; CA3139828A1; EP3967310A4; CN113747898A; JP2022532189A; US20220211693A1

Abstract

본 발명은 연부조직 육종의 조합 치료에 사용되는 퀴놀린 유도체에 관한 것으로, 상세하게는, 2차 치료 약물과 함께 조합하여 연부조직 육종을 치료하기 위한 퀴놀린 유도체의 용도에 대한 것으로, 상기 2차 치료 약물은 화학치료 약물, 소분자 표적 항-종양 약물 또는 면역치료 약물일 수 있다. 상기 퀴놀린 유도체 화합물 I의 화학적 명칭은 1-[[[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시]메틸]사이클로플로필아민[1-[[[4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy-6-methoxyquinolin-7-yl]oxy]methyl]cyclopropylamine]이다.

Description

연부조직 육종의 조합 치료에 사용되는 퀴놀린 유도체

<관련 출원과의 상호 참조>

본 출원은 2019년 5월 10일에 중국 특허청에 출원된 중국 특허출원 제201910390149.8호에 대한 우선권 및 이익을 주장하며, 모든 내용은 그 전문이 본 출원에 참조로 포함된다.

본 발명은 의약 기술분야에 속하는 것으로, 연부조직 육종의 조합 치료에 사용되는 퀴놀린 유도체에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 2차 치료 약물과 함께 조합하여 연부조직 육종을 치료하기 위한 퀴놀린 유도체의 용도에 대한 것으로, 상기 2차 치료 약물은 화학치료 약물, 소분자 표적 항-종양 약물 또는 면역치료 약물일 수 있다.

연부조직 육종(soft tissue sarcoma; STS)은 중간엽 조직 및 외배엽 신경 조직이 얽혀 있는 악성 종양으로, 이는 림프 조혈 조직을 제외한 비-상피조직, 즉 섬유, 지방, 근육 및 중피와, 그 안에 분포하는 혈관, 림프관 및 말초신경도 포함한다. 일반적으로, 이는 손발, 몸통 및 후복막에 위치하고, 성인 악성 종양의 1% 및 소아 종양의 15%를 차지한다. 이는 주로 넓은 분포 및 다양한 형태가 특징이다.

WHO는 연부조직 육종을 50개 이상의 서브타입으로 분류하고 있다. 일반적인 서브타입은 지방육종, 평활근육종, 혈관육종, 활막 육종, 섬유육종, 다형성 미분화 육종, 악성 신경초 종양 등이 포함된다. 연부조직 육종은 높은 악성화로 인해, 환자의 평균 생존 기간이 짧다.

WO2008112407는 실시예 24에서 퀴놀린 유도체 타이로신 키나제 억제제 1-[[[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시]메틸]사이클로플로필아민[1-[[[4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy-6-methoxyquinolin-7-yl]oxy]methyl]cyclopropylamine] 및 이의 제조방법을 개시하였고, 상기 억제제는 화학식 I의 구조식을 갖는다.

[화학식 I]

PCT 공개특허 WO2008112407

일 양상에 있어서, 본 출원은 (i) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 적어도 하나 이상의 2차 치료 약물을 포함하는 연부조직 육종을 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조합을 제공한다.

[화학식 I]

다른 양상에 있어서, 본 출원은 연부조직 육종 치료용 약제를 제조하기 위한 약학적 조합의 용도를 추가적으로 제공한다.

또 다른 양상에 있어서, 본 출원은 본 명세서에 기재된 약학적 조합의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 연부조직 육종 치료 방법을 추가적으로 제공한다. 상기 약학적 조합은 (i) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (ii) 적어도 하나 이상의 2차 치료 약물을 포함한다.

일 양상에 있어서, 본 출원은 (i) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (ii) 적어도 하나 이상의 2차 치료 약물을 포함하는 연부조직 육종을 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조합을 제공한다.

본 출원의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 약학적 조합은 (i) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학조성물, 및 (ii) 적어도 하나 이상의 2차 치료 약물을 포함한다.

몇몇 실시예에 있어서, 상기 약학적 조합은 (i) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (ii) 적어도 하나 이상의 화학치료 약물, 선택적으로, 상기 약학적 조합은 방사선 치료와 조합하여 사용된다. 몇몇 특정 실시예에 있어서, (i) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (ii) 에피루비신을 포함하는 연부조직 육종을 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조합이 제공된다.

몇몇 특정 실시예에 있어서, 상기 약학적 조합은 (i) 6 mg, 8 mg, 10 mg 및/또는 12 mg 용량의 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학조성물, 및 (ii) 50-150 mg/m²용량의 에피루비신을 포함하는 약학조성물을 포함한다.

몇몇 특정 실시예에 있어서, 상기 약학적 조합은 (i) 6 mg, 8 mg, 10 mg 및/또는 12 mg 용량의 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학조성물, 및 (ii) 50, 54, 60, 72, 80, 90, 100, 110, 120, 135 및/또는 150 mg/m²용량의 에피루비신을 포함하는 약학조성물을 포함한다.

몇몇 실시예에 있어서, (i) 12 mg 용량의 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학조성물, 및 (ii) 90 mg/m²용량의 에피루비신을 포함하는 약학조성물을 포함하는 연부조직 육종을 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조합이 제공된다.

다른 양상에 있어서, 본 출원은 연부조직 육종을 치료하는데 사용하기 위한 약제 제조용 약학적 조합의 용도를 제공하는데, 상기 약학적 조합은 (i) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (ii) 적어도 하나 이상의 2차 치료 약물, 선택적으로, 상기 약학적 조합은 방사선 치료와 조합하여 사용된다.

또 다른 양상에 있어서, 본 출원은 (i) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (ii) 적어도 하나 이상의 2차 치료 약물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 연부조직 육종 치료 방법을 제공한다.

본 출원은 연부조직 육종을 가진 개체를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시예에 있어서, 예를 들면, 상기 연부조직 육종을 가진 개체는 미분화 다형성 육종 또는 포상 연부 육종으로 진단된 환자이다. 예를 들면, 특정 실시예에 있어서, 상기 연부조직 육종은 재발성 연부조직 육종이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 연부조직 육종은 전이성 연부조직 육종이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 연부조직 육종은 난치성 연부조직 육종이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 연부조직 육종은 절제불가능한 연부조직 육종이다. 몇몇 특정 실시예에 있어서, 본 명세서에 기재된 연부조직 육종은 미분화 다형성 육종이다. 몇몇 특정 실시예에 있어서, 본 명세서에 기재된 연부조직 육종은 절제불가능 및/또는 전이성 미분화 다형성 육종이다. 몇몇 다른 특정 실시예에 있어서, 상기 연부조직 육종은 포상 연부 육종이다. 몇몇 특정 실시예에 있어서, 본 명세서에 기재된 연부조직 육종은 2013년 세계보건기구(World Health Organization; WHO) 분류에 명시된 것을 포함하는데, 혈관육종, 섬유육종, 평활근육종, 지방육종, 횡문근육종, 윤활막육종, 융기성 피부섬유육종, 악성 말초신경 외피 종양, 투명세포 육종, 악성 간엽성육종, 상피양 육종, 미분화 육종 및 위장관 기질 종양을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 출원의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 개체는 이전에 수술, 화학치료 및/또는 방사선 치료를 받은 적이 있다. 몇몇 특정 실시예에 있어서, 상기 개체는 수술, 화학치료 및/또는 방사선 치료 후 완치된 다음 질병이 재발한 경우이다. 몇몇 특정 실시예에 있어서, 상기 개체는 수술, 화학치료 및/또는 방사선 치료 후 완치 또는 일부 치료에 실패한 경우이다.

본 출원의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 개체는 이전에 전신 화학치료를 받지 않은 적이 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 개체는 이전에 수술 치료, 방사선 치료, 유도 화학치료, 동시 화학치료 및/또는 보조 화학치료를 받은 적이 있다. 몇몇 특정 실시예에 있어서, 상기 개체는 전신 화학치료를 받지는 않았으나, 수술 치료, 방사선 치료, 유도 화학치료, 동시 화학치료 및/또는 보조 화학치료는 받은 적이 있다. 몇몇 특정 실시예에 있어서, 상기 개체는 수술, 방사선 치료, 유도 화학치료, 동시 화학치료 및/또는 보조 화학치료 후 완치된 다음 질병이 재발한 경우이다. 몇몇 특정 실시예에 있어서, 상기 개체는 수술 치료, 방사선 치료, 유도 화학치료, 동시 화학치료 및/또는 보조 화학치료 후 완치 또는 일부 치료에 실패한 경우이다. 몇몇 특정 실시예에 있어서, 상기 개체는 수술, 방사선 치료, 유도 화학치료, 동시 화학치료 및/또는 보조 화학치료 후에 암이 전이된 경우이다.

본 출원의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 연부조직 육종은 이전에 안트라사이클린 화학치료를 받지 않은 연부조직 육종을 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, 예를 들면, 상기 안트라사이클린은 에피루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 피라루비신, 암루비신, 이다루비신, 미토산트론, 아클라루비신, 발루비신, 조루비신, 피산트론 등에서 하나 이상으로, 하나, 둘 또는 셋 이상 일 수 있다.

본 출원의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 용도 또는 치료 방법에서, 상기 2차 치료 약물은 1주에 한 번(q1w), 2주에 한 번(q2w), 3주에 한 번(q3w) 또는 4주에 한 번(q4w) 투여될 수 있다. 특정 실시예에 있어서, 에피루비신은 3주에 한 번 투여된다.

상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 2주 연속 치료 후 1주 중단 투여 요법 및/또는 2주 연속 치료 후 2주 중단 투여 요법에 따라, 매일 한 번 6 mg, 8 mg, 10 mg 또는 12 mg 용량으로 투여할 수 있다.

몇몇 실시예에 있어서, 상기 2차 치료 약물 및 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 각각 동일 또는 다른 치료 주기가 적용된다. 몇몇 특정 실시예에 있어서, 상기 2차 치료 약물 및 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 동일 치료 주기, 예를 들면, 1주, 2주, 3주 또는 4주 치료 주기가 적용된다.

몇몇 특정 실시예에 있어서, 상기 2차 치료 약물 및 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 3주 치료 주기가 적용된다.

본 명세서에 기재된 상기 치료 방법의 몇몇 실시예에 있어서, 에피루비신은 50 mg 내지 150 mg/m² 용량으로, 예를 들면, 50, 54, 60, 72, 80, 90, 100, 110, 120, 135 및/또는 150 mg/m² 용량으로 환자에 투여될 수 있다.

연부조직 육종

본 명세서에 기재된 연부조직 육종은 미분화 다형성 육종(악성 섬유성 조직구종으로도 알려짐), 혈관육종, 데스모이드 종양, 섬유육종, 위장관 기질 종양, 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 횡문근육종, 윤활막육종, 융기성 피부섬유육종, 신경 외피 종양, 악성 말초신경 외피 종양, 포상 연부 육종, 투명세포 육종, 악성 간엽성육종, 상피양 육종, 폐포상 연부 육종, 탈분화 지방육종, 점액성 지방육종, 다형성 지방육종, 혼합형 지방육종, 성인형 섬유육종, 저등급 섬유점액성 육종, 유리질화 방추세포 종양, 경화성 상피양 섬유육종, 세포주위(혈관주위) 종양, 사구 종양(및 변이체), 사구맥관종, 약성 사구종양, 근주위세포종, 근섬유종, 혈관평활근종, 배아성 횡문근육종(포도형 및 역행성 포함), 포상 횡문근육종(고형 및 역행성 포함), 다형성 횡문근육종, 방추형 세포/경화성 횡문근육종, 상피양 혈관내피종, 연부조직의 혈관육종, 상피양 악성 말초신경 외피 종양, 악성 트리톤 종양, 악성 과립세포 종양, 윤활막육종 NOS, 윤활막육종(방추세포), 윤활막육종(이상형), 연부조직의 투명세포 육종, 결합조직형성 소원형세포 종양, 신장외 횡문근양 종양, 혈관주위 상피양 세포 분화를 가진 신생물(PEComa), 내막육종, 미분화/미분류 육종, 미분화 방추세포 육종, 미분화 원형세포 육종, 미분화 상피양세포 육종, 결합조직형성 소원형세포 종양, 저등급 섬유점액성 육종 및 경계성 섬유조직 종양을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

몇몇 특정 실시예에 있어서, 상기 연부조직 육종은 미분화 다형성 육종, 포상 연부 육종, 혈관육종, 섬유육종, 평활근육종, 지방육종, 횡문근육종, 윤활막육종, 융기성 피부섬유육종, 악성 말초신경 외피 종양, 투명세포 육종, 악성 간엽조직종, 상피양 육종, 미분화 육종 및 위장관 기질 종양이다.

몇몇 특정 실시예에 있어서, 상기 연부조직 육종은 미분화 다형성 육종이다.

몇몇 특정 실시예에 있어서, 상기 연부조직 육종은 포상 연부 육종이다.

본 출원에 있어서, 연부조직 육종의 임상 단계는 국소 진행, 및/또는 진행(예를 들면, IIIB/IV 단계) 및/또는 전이성 연부조직 육종을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니고, 상기 전이성 연부조직 육종은 병변의 단일 전이, 파종성 전이 및 미만성 전이를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 전이성 병변은 림프절, 흉막, 뼈, 뇌, 심막, 부신 및 간 병변을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 연부조직 육종은 뇌 전이를 동반한 연부조직 육종이다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 약학적 조합은 연부조직 육종을 치료하는데 사용되는데, 상기 연부조직 육종은 1차 연부조직 육종 또는 2차 연부조직 육종일 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 연부조직 육종은 적어도 한 번 이상의 화학치료를 받은 후 진행되거나 재발된 경우이다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 연부조직 육종은 화학치료에 내성이 없는 경우이다. 바람직한 실시예에 있어서, 상기 연부조직 육종은 이전에 전신 치료를 받은 경우이다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 연부조직 육종은 미분화 다형성 육종이다. 몇몇 다른 특정 실시예에 있어서, 상기 연부조직 육종은 포상 연부 육종이다.

2차 치료 약물

본 출원의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 화학치료 약물, 소분자 표적 항-종양 약물, 면역치료 약물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

몇몇 실시예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 백금-기반 약물, 플루오로피리미딘 유도체, 안트라사이클린 약물, 항생제, 포도필룸 약물 및 항대사체 약물 중에서 하나 이상을 포함하는 화학치료 약물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예시로, 백금-기반 약물(예를 들면, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 카보플라틴, 미리플라틴, 네다플라틴 및 디사이클로플라틴), 플루오로피리미딘 유도체(예를 들면, 젬시타빈, 카페시타빈, 안시타빈, 플루오로우라실, 디푸라딘, 독시플루리딘, 테가푸르, 카모푸르 및 트리플루리딘), 탁산 약물(예를 들면, 파클리탁셀, 알부민-결합 파클리탁셀 및 도세탁셀), 캄토테신 약물(예를 들면, 캄토테신, 하이드록시캄토테신, 9-아미노캄토테신, 7-에틸캄토테신, 이리노테칸 및 토포테칸), 빈카 알카로이드 약물(비노렐빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 빈플루닌), 안트라사이클린 약물(에피루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 피라루비신, 암루비신, 이다루비신, 미토산트론, 아클라루비신, 발루비신, 조루비신 및 피산트론), 페메트렉시드, 카무스틴, 멜팔란, 에토포시드, 테니포시드, 미토마이신, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 벤다무스틴, 리포좀성 아드리아마이신, 액티노마이신 D(닥티노마이신), 블레오마이신, 핑양마이신, 테모졸로미드, 다카바진, 페플로마이신, 에리불린, 플리나불린, 사파시타빈, 트레오설판, 153Sm-EDTMP, 테가푸르-기메라실-오테라실 포타슘 및 엔세키다 중에서 하나 이상을 포함하여 기재될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

몇몇 실시예에 있어서, 상기 화학치료 약물은 아드리아마이신, 에피루비신, 다우노루비신, 아클라시노마이신, 액티노마이신 D, 암루비신, 미토마이신, 핑양마이신, 피라루비신, 페플로마이신, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 블레오마이신, 카무스틴, 에토포시드, 메토트렉세이트 및 시스플라틴 으로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상이다.

원한다면, 상기 2차 치료 약물은 화학치료를 위한 보조 약물과 조합하여 사용되는데, 상기 화학치료를 위한 보조 약물은 칼슘 폴리네이트(CF), 류코보린, 메스나, 비스포스포네이트, 아미포스틴 및 조혈모세포 콜로니 자극 인자(CSFs)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 화학치료를 위한 보조 약물은 CF, 메스나 또는 류코보린이다.

몇몇 실시예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 단백질 키나제 억제제들을 포함하는 소분자 표적 항-종양 약물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 단백질 키나제 억제제들은 티로신 키나제 억제제들, 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제들 및 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(PARP) 억제제들일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 억제제들의 표적은 fascin-1 단백질, HDAC(히스톤 디아세틸라제), 프로테아좀, CD38, SLAMF7(CS1/CD319/CRACC), RANKL, 표피성장인자 수용체(EGFR), 역형성 림프종(ALK), ET 유전자, ROS1 유전자, HER2 유전자, RET 유전자, BRAF 유전자, PI3K 신호 경로, 디스코이딘 사멸 수용체 2(DDR2) 유전자, 섬유아세포 성장인자 수용체 1(FGFR1), 뉴로트로핀 티로신 키나제 타입 1 수용체(NTRK1) 유전자 및 KRAS 유전자일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 소분자 표적 항-종양 약물의 표적은 COX-2(사이클로옥시게나제-2), APE1(아푸리닉 아피리미디닉 엔도뉴클레아제), VEGFR(혈관내피 성장인자 수용체), CXCR-4(케모카인 수용체-4), MMP(매트릭스 메탈로프로테이나제), IGF-1R(인슐린-유사 성장인자 수용체), Ezrin, PEDF(색소 상피 유래 인자), AS, ES, OPG(오스테오프로테게린), Src, IFN, ALCAM(활성화된 백혈구 세포 부착 분자), HSP, JIP1, GSK-3(글리코겐 합성 키나제 3), CyclinD1(세포 주기 조절 단백질), CDK4(사이클린-의존 키나제), TIMP1(메탈로프로테이나제의 조직 억제제), THBS3, PTHR1(부갑상선 호르몬 관련 단백질 수용체), TEM7(종양 내피 마커 7), COPS3 및 카뎁신 K를 추가적으로 포함된다. 상기 소분자 표적 항-종양 약물의 예시는 이마티닙, 서니티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 사라카티닙, 파조파닙, 트라벡테딘, 레고라페닙, 세디라닙, 보르테조밉, 파노비노스타트, 카필조밉, 익사조밉, 아파티닙(apatinib), 엘로티닙, 아파티닙(afatinib), 크리조티닙, 세리티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 카보잔티닙, 제피티닙, 다코미티닙, 오시머티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 로라티닙, 트라메티닙, 라로트렉티닙, 이코티닙, 라파티닙, 반데타닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 올무티닙, 사볼리티닙, 프루퀸티닙, 엔트렉티닙, 다사티닙, 엔사르티닙, 렌바티닙, 이타시티닙, 피로티닙, 비니메티닙, 에르다피티닙, 엑시티닙, 네라티닙, 코비메티닙, 아칼라브루티닙, 파미티닙, 마시티닙, 이브루티닙, 로실레티닙, 닌테다닙, 레날리도마이드, 에베로리무스, LOXO-292, 보로라닙, 벰센티닙, 캡마티닙, 엔트렉티닙, TAK-931, ALT-803, 팔보시클립, 파미티닙 L-말레이트, LTT-462, BLU-667, 닌제티닙, 티피파닙, 포지오티닙, DS-1205c, 카피바서팁, SH-1028, 디메틸디구아나이드, 셀리시클리브, OSE-2101, APL-101, 베르조서팁, 이델랄리십, 레로시클립, 세랄라서팁, PLB-1003, 토미보서팁, AST-2818, SKLB-1028, D-0316, LY-3023414, 알리티닙, MRTX-849, AP-32788, AZD-4205, 리피라페닙, 백토서팁, 미베브레십, 나파부카신, 시트라바티닙, TAS-114, 몰리브레십, CC-223, 리보세라닙, CK-101, LXH-254, 시모티닙, GSK-3368715, TAS-0728, 마시티닙, 테포티닙, HS-10296, AZD-4547, 메레스티닙, 올랍테세드 페골, 갈루니서팁, ASN-003, 게다토리십, 데팍티닙, 레이저티닙, CKI-27, S-49076, BPI-9016M, RF-A-089, RMC-4630, AZD-3759, 안트로퀴노놀, SAF-189s, AT-101, TTI-101, 나푸티닙, LNP-3794, HH-SCC-244, ASK-120067, CT-707, 에피티닙 석시네이트, 테세바티닙, SPH-1188-11, BPI-15000, 코판리십, 니라파립, 올라파립, 벨리파립, 타라조파립 토실레이트, DV-281, 시레마들린, 텔라글레나스타트, MP-0250, GLG-801, ABTL-0812, 보르테조밉, 투시디노스타트, 보리노스타트, 레스미노스타트, 에파카도스타트, 타제메토스타트, 엔티노스타트, 모세티노스타트 및 퀴시노스타트, LCL-161 및 KML-001 중에서 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 소분자 표적 항-종양 약물은 소라페닙, 에베로리무스, 엘로티닙, 아파티닙(afatinib), 크리조티닙, 세리티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 카보잔티닙, 제피티닙, 다코미티닙, 오시머티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 로라티닙, 트라메티닙, 라로트렉티닙, 이코티닙, 라파티닙, 반데타닙, 셀루메티닙, 올무티닙, 사볼리티닙, 프루퀸티닙, 엔트렉티닙, 다사티닙, 엔사르티닙, 렌바티닙, 이타시티닙, 피로티닙, 비니메티닙, 에르다피티닙, 엑시티닙, 네라티닙, 코비메티닙, 아칼라브루티닙, 파미티닙, 마시티닙, 이브루티닙 및 닌테다닙 중에서 하나 이상이다.

몇몇 실시예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 인터페론들(인터페론 α, 인터페론 α-1b 및 인터페론 α-2b), 인터루킨들, 시롤리무스, 에베로리무스, 리다포로리무스 및 템시로리무스 중에서 하나 이상을 포함하는 면역치료 약물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

특정 구체예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 에피루비신, 이포스파미드, 이리노테칸 및 아드리아마이신 중에서 하나 이상이다.

특정 구체예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 에피루비신이다.

특정 구체예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 아드리아마이신 및 사이클로포스파미드 중에서 하나 이상으로, 예를 들면, 둘이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 AC 요법(아드리아마이신 + 사이클로포스파미드)이다.

특정 구체예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 메스나 및 아드리아마이신 중에서 하나 이상으로, 예를 들면, 하나, 둘, 셋 또는 넷이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 VCD 요법(사이클로포스파미드 + 빈크리스틴 + 메스나 + 아드리아마이신)이다.

특정 구체예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 이포스파미드 및 메스나 중에서 하나 또는 둘이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 IE 요법(이포스파미드 + 메스나)이다.

특정 구체예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 사이클로포스파미드, 아드리아마이신 및 에토포사이드 중에서 하나, 둘 또는 셋이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 CAE 요법이다(사이클로포스파미드 + 아드리아마이신 + 에토포사이드).

특정 구체예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 아드리아마이신 및 다카바진 중 하나 또는 둘이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 AD 요법이다(아드리아마이신 + 다카바진).

특정 구체예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 아드리아마이신, 에피루비신 및 이포스파미드 중 하나, 둘 또는 셋이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 AIM 요법이다(아드리아마이신 + 이포스파미드).

특정 구체예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 아드리아마이신, 이포스파미드 및 다카바진 중 하나, 둘 또는 셋이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 MAID 요법이다(아드리아마이신 + 이포스파미드 + 다카바진).

특정 구체예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 젬시타빈 및 도세탁셀 중 하나 또는 둘이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염

화학식 I 화합물의 화학적 명칭은 1-[[[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시]메틸]사이클로플로필아민[1-[[[4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy-6-methoxyquinolin-7-yl]oxy]methyl]cyclopropylamine]이고, 다음의 구조 화학식을 갖는다.

[화학식 I]

본 출원에 있어서, 어떠한 경우에도 안로티닙은 화학식 I의 화합물을 지칭한다.

상기 화학식 I의 화합물은 이의 자유 염기 형태 또는 생체 내에서(in vivo) 자유 염기 형태로 전환될 수 있는 염, 수화물 또는 전구약물의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 출원의 범위 내에서 상기 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 일반적으로 공지된 방법에 따라 다양한 유기산 및 무기산으로부터 생성될 수 있다.

몇몇 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드의 형태로 투여된다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 모노하이드로클로라이드의 형태로 투여된다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 디하이드로클로라이드의 형태로 투여된다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 결정형 하이드로클로라이드의 형태로 투여된다. 특정 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 결정형 디하이드로클로라이드의 형태로 투여된다.

상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 2차 치료 약물은 경구, 비경구, 복강 내, 정맥 내, 동맥 내, 경피, 설하, 근육 내, 직장, 볼 점막, 비강, 흡입, 질 내, 안 내, 국소, 피하, 지방 내, 관절 내 및 수막 내 투여로 이루어진 그룹에서 선택된 경로를 포함하는 다중 투여 경로를 통해 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시예에 있어서, 상기 약물은 경구 투여된다.

상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 2차 치료 약물의 투여 용량은 질병의 심각성, 질병에 대한 반응, 모든 치료-관련 독성 및 개체의 나이 및 건강에 따라 결정될 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량은 3 mg 내지 30 mg이다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량은 5 mg 내지 20 mg이다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량은 8 mg 내지 16 mg이다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량은 10 mg 내지 14 mg이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량은 8 mg이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량은 10 mg이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량은 12 mg이다. 예를 들면, 본 출원에서 정제 또는 캡술의 경우, "단위 용량 기준 12 mg의 화학식 I의 화합물을 포함하는"은 최종적으로 생산된 각 정제 또는 캡슐이 12 mg의 화학식 I의 화합물을 포함한다는 의미이다.

상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 2차 치료 약물은 매일 한 번 또는 여러 번 투여될 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 매일 한 번 투여된다. 하나의 실시예에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 매일 한 번, 고체 형태로 경구 투여된다.

상기 치료 방법에 있어서, 투여 경로는 약물의 활성 및 독성, 개체의 내성 등에 따라 결정될 수 있다. 바람직하게는, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 간헐 요법에 따라 투여된다. 상기 간헐 요법은 치료 기간 및 중단 기간을 포함한다. 치료 기간에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 매일 한 번 또는 여러 번 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료 기간에 매일 투여되고, 이후 중간 기간 동안 치료를 중단한 후에, 치료 기간 및 중단 기간을 반복한다. 상기 중단 기간에 대한 치료 기간(일)의 비율은 2:0.5 내지 2:5, 바람직하게는 2:0.5 내지 2:3, 보다 바람직하게는 2:0.5 내지 2:2이고, 보다 더 바람직하게는 2:0.5 내지 2:1이다.

몇몇 실시예에 있어서, 상기 치료는 2주 연속 투여된 후 2주 중단된다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 치료는 14일 연속 매일 한 번 투여된 후 14일 중단되고, 이후 14일 연속 매일 한 번 투여된 후 14일 중단된다. 상기 간헐 요법은 연속 2/2주 치료/중단 주기로 여러 번 반복될 수 있다.

몇몇 실시예에 있어서, 상기 치료는 2주 연속 투여된 후 1주 중단된다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 치료는 14일 연속 매일 한 번 투여된 후 7일 중단되고, 이후 14일 연속 매일 한 번 투여된 후 7일 중단된다. 상기 간헐 요법은 연속 2/1주 치료/중단 주기로 여러 번 반복될 수 있다.

몇몇 실시예에 있어서, 상기 치료는 5일 연속 투여된 후 2일 중단된다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 치료는 5일 연속 매일 한 번 투여된 후 2일 중단되고, 이후 5일 연속 매일 한 번 투여된 후 2일 중단된다. 상기 간헐 요법은 연속 5/2일 치료/중단 주기로 여러 번 반복될 수 있다.

특정 구체예에 있어서, 상기 약물은 12 mg의 용량으로 2주 연속 매일 한 번 투여된 후 1주 중단된다.

약학적 조합

본 명세서에 기재된 약학적 조합의 각 성분은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 선택적으로 조합하여 사용될 수 있는데, 상기 성분은 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형체를 각각 독립적으로 또는 상기 성분의 일부 또는 전부를 함께 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 약학적 조합 내 성분은 별도로 제형화되거나, 상기 성분의 일부 또는 전부를 함께 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 상기 약학적 조합의 성분은 적합한 약학조성물로 별도로 제형화되거나, 각각 제형화된다. 몇몇 실시예에 있어서, 본 명세서에 기재된 약학적 조합은 단일 용량 또는 다중 용량에 적합한 약학조성물로 제형화될 수 있다. 몇몇 특정 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합은 정제 또는 캡슐을 포함하는 고체 약학조성물로 구성된 그룹에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에 기재된 약학적 조합 내 성분은 별도로 투여되거나, 상기 성분의 일부 또는 전부는 함께 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 약학적 조합 내 성분은 비동시에 충분히 투여되거나, 상기 성분의 일부 또는 전부는 동시에 충분히 투여될 수 있다.

본 명세서에 기재된 약학적 조합 내 성분은 경구 투여 또는 비경구 투여(정맥 내, 근육 내, 국소 또는 피하 경로를 통해) 적합한 경로로, 독립적으로 투여되거나, 상기 성분의 일부 또는 전부는 함께 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시예에 있어서, 본 명세서에 기재된 약학적 조합 내 성분은 경구 투여 또는 주사, 예를 들면, 정맥 내 주사 또는 복강 내 주사를 통해, 독립적으로 투여되거나, 상기 성분의 일부 또는 전부는 함께 투여될 수 있다.

본 명세서에 기재된 약학적 조합 내 성분은 독립적으로 적합한 투여 형태이거나, 상기 성분의 일부 또는 전부는 정제, 로젠지(lozenge), 알약, 캡슐(예를 들면, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 장용 캡슐 및 마이크로캡슐), 엘릭서(elixir), 과립, 시럽, 주사(근육 내, 정맥 내 및 복강 내), 과립, 유제, 현탁제, 용액, 분산제 및 경구 또는 비경구 투여를 위한 서방출 제형의 투여 형태를 포함하는 적합한 투여 형태로 함께 제형화될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 출원의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 약학적 조합은 고정 조합이다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 고정 조합은 고체 약학조성물 또는 액체 약학조성물의 형태이다.

본 출원의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 약학적 조합은 비-고정 조합이다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 비-고정 조합 내 상기 2차 치료 약물 및 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 각각 약학조성물의 형태이다.

특정 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 수술 절제 및/또는 방사선 치료와 함께 조합되어 사용된다.

몇몇 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 2차 치료 약물과 함께 동시에 또는 연속적으로 투여된다. 특정 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 전이나 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합 전에, 하나 이상의 2차 치료 약물을 개체에 투여한다. 특정 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후나 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합 후에, 하나 이상의 2차 치료 약물을 개체에 다시 투여한다. 특정 실시예에 있어서, 하나 이상의 2차 치료 약물 투여 전이나 하나 이상의 2차 치료 약물의 조합 전에, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여한다. 특정 실시예에 있어서, 하나 이상의 2차 치료 약물 투여 후나 하나 이상의 2차 치료 약물의 조합 후에, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 다시 투여한다. 특정 실시예에 있어서, 하나 이상의 2차 치료 약물은 암 치료에 효과적이지 않다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 본 명세서에 기재되거나, 당업계에 공지된 어떠한 항암 약물일 수 있다.

몇몇 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 2차 치료 약물과 조합하여 개체에 투여한 후에, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 연속적으로 투여한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 2차 치료 약물과 조합하여 개체에 투여한 후에, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 연속적으로 2-8 주기로 경구 투여한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 2차 치료 약물과 조합하여 개체에 투여한 후에, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 연속적으로 6-24주 동안 경구 투여한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 2차 치료 약물과 조합하여 개체에 투여한 후에, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 연속적으로 6 주기로 경구 투여한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 2차 치료 약물과 조합하여 개체에 투여한 후에, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 연속적으로 18주 동안 경구 투여한다.

몇몇 실시예에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 2차 치료 약물은 경구, 비경구, 복강 내, 정맥 내, 동맥 내, 경피, 설하, 근육 내, 직장, 볼 점막, 비강, 흡입, 질, 안 내, 국소, 피하, 지방 내, 관절 내 및 수막 내 투여에 적합한 제형으로 제형화되고, 바람직하게는 정제, 캡슐, 분말, 과립, 점적 알약, 페이스트 및 펄비스(pulvis)를 포함하는 경구 투여에 적합한 제형이며, 보다 바람직하게는 정제 또는 캡슐이다. 상기 정제는 일반정, 분산정, 발포정, 서방정, 제어방출정 또는 장용성 코팅정일 수 있고, 상기 캡슐은 일반 캡슐, 서방성 캡슐, 제어방출 캡슐 또는 장용성 코팅 캡슐일 수 있다. 경구 제형은 당업계에 잘 알려진 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 충전제, 흡수제, 습윤제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 포함한다. 상기 충전제는 전분, 유당, 만니톨, 미세결정 셀룰로오스 등을 포함한다. 상기 흡수제는 황산칼슘, 인산수소칼슘, 탄산칼슘 등을 포함한다. 상기 습윤제는 물, 에탄올 등을 포함한다. 상기 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비돈, 미세결정 셀룰로오스 등을 포함한다. 상기 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 계면활성제, 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다. 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 활석 분말, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 도데실 설페이트, 실리카겔 미세분말 등을 포함한다. 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 착색제, 감미료 등을 추가적으로 포함한다.

또한, 몇몇 실시예에 있어서, (a) 화학치료 약물을 유효성분으로 포함하는 1차 약학조성물; 및 (b) 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 2차 약학조성물을 포함하는 연부조직 육종을 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조합의 키트를 제공한다. 또한, 몇몇 실시예에 있어서, (a) 소분자 표적 항-종양 약물을 유효성분으로 포함하는 1차 약학조성물; 및 (b) 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 2차 약학조성물을 포함하는 연부조직 육종을 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조합의 키트를 제공한다. 또한, 몇몇 실시예에 있어서, (a) 면역치료 약물을 유효성분으로 포함하는 1차 약학조성물; 및 (b) 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 2차 약학조성물을 포함하는 연부조직 육종을 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조합의 키트를 제공한다. 또한, 몇몇 실시예에 있어서, (a) 에피루비신을 유효성분으로 포함하는 1차 약학조성물; 및 (b) 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 2차 약학조성물을 포함하는 연부조직 육종을 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조합의 키트를 제공한다.

여기서, 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 아래 용어들은 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 목적상 다음과 같은 의미를 갖는다.

본 명세서에 기재된 용어 "치료 실패"는 독성 및 부작용에 대한 과민 반응, 치료 중 질병 진행 또는 치료 후 재발을 지칭한다.

본 명세서에 기재된 용어 "개체(subject)"는 설치류, 고양이, 개 및 영장류와 같은 포유류를 의미한다. 바람직하게는, 본 출원에 따른 상기 개체는 인간이다.

"투여자", "투여" 및 "투여하다"는 당업자에게 공지된 임의의 다양한 방법 및 전달 시스템을 사용하여, 치료제를 포함하는 조성물을 개체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 투여 경로는 정맥 내, 근육 내, 피하, 복강 내, 척추 또는 다른 비경구 투여 경로를 포함하는데, 예를 들면, 주사 또는 주입을 통해서 투여한다. 본 명세서에 기재된 용어 "비경구 투여"는 장내 및 국소 투여 이외에, 일반적으로 주사에 의한 투여 방식을 지칭하는데, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 척수강 내, 림프 내, 병변 내, 피막 내, 안와 내, 심장 내, 피부 내, 복강 내, 경기관, 피하, 표피 하, 관절 내, 피막 하, 지주막 하, 척수 내, 경막 외 및 흉골 내 주사 및 주입 및 생체 내(in vivo) 전기천공법을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시예에 있어서, 상기 약물은 비-주사 경로를 통해 투여된다. 특정 실시예에 있어서, 상기 약물은 경구 투여된다. 다른 비-주사 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로를 포함하는데, 예를 들면, 비강 내, 질 내, 직장, 설하 또는 국소 투여이다. 또한, 투여는 예를 들면, 한 번, 여러 번, 및/또는 한 번 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.

"개체(Entity)"는 인간 또는 인간이 아닌 동물이 포함된다. 용어 "인간이 아닌 동물"은 인간이 아닌 영장류, 양, 개와 같은 척추 동물과, 마우스, 래트 및 기니피그와 같은 설치류를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시예에 있어서, 상기 개체는 인간이다. 용어 "개체(entity)" 및 "개체(subject)"는 본 명세서의 특정 항목에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.

약물 또는 치료제의 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용시, 질병의 발생으로부터 개체를 보호하거나, 질병의 퇴행을 촉진하는 약물의 임의 용량인데, 이는 질병 증상의 중증도가 감소되거나, 질병 무증상 단계의 빈도 및 기간이 증가하는 것으로 입증된다. 질병의 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 숙련된 의사에게 공지된 다양한 방법을 사용하여 평가될 수 있는데, 이는 임상 시험 과정에서 인간 개체에서, 인간에 대한 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 또는 시험관 내(in vitro) 분석에서 약물의 활성을 결정함으로써 평가될 수 있다.

예를 들면, "항암 약물"은 개체에서 암 퇴행을 촉진하거나, 추가적인 종양 성장을 예방한다. 특정 실시예에 있어서, 상기 약물의 치료적 유효량은 암이 제거될 때까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는"은 약물 단독 또는 항-종양제와 조합하여, 종양 성장 또는 크기, 종양의 괴사를 감소시키거나, 적어도 하나 이상의 질병 증상의 중증도를 감소시키거나, 질병 무증상 단계의 빈도 및 기간을 증가시키는 유효량을 투여하는 것을 의미한다. 또한, 치료에 관해서 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약학적 유효성 및 생리학적 안전성을 포함한다. 약학적 유효성은 개체에서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물 투여로 인한 세포, 기관 및/또는 유기체 수준의 독성 또는 기타 생리학적 역효과(부작용) 수준을 지칭한다.

종양을 치료하기 위한 하나의 예시로서, 항암 약물의 치료적 유효량은 치료받지 않은 개체, 또는 특정 실시예에 있어서, 표준 치료 요법으로 치료받은 개체에 비해 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 40% 이상, 약 60% 이상, 약 80% 이상까지 세포 성장 또는 종양 성장을 억제할 수 있다. 본 출원의 다른 실시예에 있어서, 종양 퇴행은 약 20일 이상, 약 40일 이상 또는 약 60일 이상의 기간 동안 관측될 수 있다. 치료적 유효성에 대한 이러한 최종 측정에도 불구하고, 약물의 평가는 "면역-관련" 반응 패턴도 고려되어야만 한다.

"면역-관련" 반응 패턴은 암 특이적 면역 반응을 유도하거나, 선천적 면역 과정을 변경함으로써, 항-종양 효과를 나타내는 면역치료제로 치료받은 암 개체에서 종종 관측되는 임상 반응 패턴을 지칭한다. 상기 반응 패턴은 종양 부하의 초기 증가 또는 새로운 병변의 발생에 따른 유익한 치료 효과에 의해 규정되는데, 이는 질병 진행에 따라 분류되고, 전통적인 화학치료제의 평가에서 약물 실패와 동일시된다. 이에, 면역치료제의 적합한 평가는 표적 질병에 있어 이러한 제제의 효과에 대한 장기간 모니터링을 요구할 수 있다.

"재발성" 암은 초기 치료(예를 들면, 수술)에 반응한 후, 초기 부위 또는 먼 부위에 재생되는 것이다. "국소 재발성" 암은 치료 후에 이전에 치료된 암과 동일한 위치에 발생하는 것이다.

"절제불가능한" 암은 수술에 의해 제거할 수 없는 것이다.

"전이성" 암은 신체의 한 부위(예를 들면, 폐)로부터 신체의 다른 부분으로 퍼지는 것을 지칭한다.

양자택일(예를 들면, "또는")의 사용은 양자택일의 어느 하나, 둘 또는 어느 조합을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 기재된, 부정관사 "a" 또는 "an"은 기재되거나 열거된 구성요소 중 "하나 이상"을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

용어 "약학적으로 허용가능한"은 충분한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합해야 하고, 합리적 이익/위험 비율에 부합하는 범위로, 본 명세서에 기재된 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태에 대해 적용된다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 염기성 라디칼 및 유리산에 의해 형성되는 염 및 산성 라디칼 및 유리염기에 의해 형성되는 염을 포함하는데, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 니트레이트, 설페이트, 포스페이트, 포메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 말레이트, 시트레이트, 석시네이트, 메실레이트, 벤젠설포네이트 및 p-메틸벤젠설포네이트, 바람직하게는, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 말레이트, 메실레이트, p-메틸벤젠설포네이트, 나트륨 염, 칼륨 염, 암모니아 염 및 아미노산 염 등이다. 본 출원에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염이 형성될 때, 유리산 및 염기성 라디칼은 약 1:0.5 내지 1:8, 바람직하게는 1:0.5, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 또는 1:8의 몰비를 갖는다. 본 출원에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염이 형성될 때, 유리염기 및 산성 라디칼은 약 1:0.5 내지 1:8, 바람직하게는 1:0.5, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 또는 1:8의 몰비를 갖는다.

용어 "고정 조합"은 활성 성분(예를 들면, 화학치료 약물 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)을 고정된 전체 용량 또는 고정된 용량 비율로, 단일 물질, 약학조성물 또는 제제의 형태로, 개체에게 동시에 투여하는 것을 지칭한다.

용어 "비-고정 조합"은 둘 이상의 상기 언급한 활성 성분을 독립적 물질(예를 들면, 약학조성물 및 제제)로, 개체에게 동시에, 병렬적으로 또는 순차적이고 일시적으로 무제한적으로 투여하는 것을 지칭하는데, 상기 개체에게 투여되는 활성 성분은 치료적 유효량에 도달한다. 예를 들어, 열거할 수 있는 비-고정 조합은 칵테일 치료이고, 예를 들면, 3 이상의 활성 성분이 투여된다. 비-고정 조합에 있어서, 각각의 활성 성분은 완전히 독립적인 약학조성물로서 포장, 판매 또는 투여될 수 있다. "비-고정 조합"은 "고정 조합" 또는 "고정 조합" 및 임의의 하나 이상의 활성 성분의 독립적인 물질의 조합 사용을 추가적으로 포함한다.

본 명세서에 기재된, "조합 사용" 또는 "조합하여 사용"은 둘 이상의 활성 물질이 혼합물로서, 단일 제제로서 동시에 또는 단일 제제로서 임의의 순서에 따라 순차적으로 개체에게 투여될 수 있다는 것을 의미한다.

용어 "약학조성물"은 하나 이상의 활성 성분(예를 들면, 화학치료 약물 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 또는 본 명세서에 개시된 약학적 조합, 및 약학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물을 지칭한다. 상기 약학조성물은 개체에게 상기 화합물 또는 이의 약학적 조합의 투여를 용이하게 하기 위한 것이다.

용어 "18주의 객관적 반응률(objective response rate; ORR)"은 RECIST 1.1에 따라 진행성 연부조직 육종을 가진 환자에서 ORR을 측정하여 얻은 완전 관해(complete response; CR) 또는 부분 관해(partial response; PR)가 최상의 반응으로 사용되는 개체의 백분율을 지칭한다.

용어 "무 진행 생존(progression-free survival; PFS)"은 최초 투여로부터 객관적 진행 또는 종양의 사멸까지의 시간을 의미한다.

용어 "전체 생존(overall survival; OS)"은 최초 투여로부터 어떠한 원인으로 인한 사망까지의 시간을 의미한다. 추적 관찰에 실패한 개체의 경우, 최종 추적 시간은 일반적으로 일수로 계산된 사망 시간으로 간주된다.

용어 "안전성"은 조합 약물 치료(CTCAE V4.0에 따름)에 대한 부작용 관측을 지칭하는데, "CTCAE"는 부작용에 대한 일반적인 용어 기준을 지칭한다.

용어 "질병통제율(disease control rate; DCR)"은 유효성 평가 개체에서 완전 관해, 부분 관해 및 질병 안정성이 달성되어, 4주 이상 지속된 경우의 백분율을 포함하는 질병통제율을 지칭한다.

용어 "완전 관해(complete response; CR)"는 모든 표적 병변이 사라지고, 모든 병리학적 림프절(표적 및 비-표적 노드 포함)의 단직경이 10 mm 미만으로 감소되어야 하는 것을 의미한다.

용어 "부분 관해(partial response; PR)"는 표적 병변 직경의 합계가 기준선 수준에서 30% 이상 감소하는 것을 의미한다.

용어 "진행성 질병(progressive disease; PD)"은 본 연구 전반에 걸쳐 모든 표적 병변의 측정된 직경 합계의 최소값 대비(또는 기준선 측정이 최소값이면 기준선 대비) 직경의 합계가 상대적으로 20% 이상 증가하는 것을 의미한다.

용어 "질병 안정성(stable disease; SD)"은 표적 병변이 PR 수준으로 충분히 감소되지 않거나, PD 수준으로 충분히 증가하지도 않고, 그 사이 어느 정도의 수준을 의미한다.

용어 "PDX 모델"은 환자의 종양 유래 조직을 면역결핍 동물에 직접 이식히여 확립된 환자-유래 종양 이종이식(patient-derived tumor xenograft; PDX) 모델을 지칭한다.

본 명세서에 기재된 용어 "포함하다", "포함하다" 및 "포함하는" 또는 이의 등가물은 달리 언급되지 않는 한, 개방형 기재이며, 명시되지 않은 요소, 구성 성분 및 단계가 추가로 나열되어 포함될 수 있다는 것을 의미한다.

모든 특허, 특허 출원 및 기타 확인된 간행물은 설명 및 공개의 목적으로 본 명세서에 명시적으로 참조로 포함된다. 이러한 간행물은 본 출원의 출원일 전에 공개되었기 때문에 제공된다. 이러한 문서의 날짜 또는 이러한 문서 내용의 설명에 따른 모든 기재는 출원인이 구할 수 있는 정보를 기반으로 하며, 이러한 문서의 날짜 또는 이러한 문서의 내용의 정확성까지 인정하는 것은 아니다. 더구나, 어떤 국가 또는 지역에서든, 이러한 간행물에 대한 어떠한 언급도 해당 기술 분야에서 일반적으로 인정되는 지식의 일부를 형성한다고 인정되는 것으로 해석되는 것은 아니다.

본 출원은 특정한 실시예들을 참조하여 아래에서 상세히 설명된다. 다만 상기 실시예들은 단지 예시일 뿐이며, 본 출원의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 마찬가지로, 본 출원은 여기에 설명된 임의의 특정 바람직한 실시예에 제한되지 않는다. 통상의 기술자는 본 출원의 기술적 특징에 대한 동등한 대체물 또는 관련된 변형이 여전히 본 출원의 범위에 속한다는 것을 인식해야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 아래 실시예에서 사용된 시약은 상업적으로 입수 가능한 제품이며, 용액은 당업계의 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.

실시예 1. 인간 육종 PDX 모델에 대한 에피루비신 ( Epirubicin ) 조합 시 안로티닙(Anlotinib)의 치료 효과 및 독성

인간 육종 SA-22-0003PDX 누드 마우스 모델을 확립하였다.

종양 종은 임상 악성 섬유성 조직구종 병변의 절제된 조직에서 분리되었고, BALB/c 누드 마우스를 통해 4세대로 계대시켰다. 4세대 육종 조직 블록(20-30 mm³)을 BALB/c 누드 마우스에 피하 접종하여, PDX 모델을 확립하였다. 24일째, PDX 모델의 피하 종양 조직을 약 173 mm³ 까지 성장시켰고, 요법에 따라, 동물들을 4개의 그룹으로 나누었다(그룹 당 6마리의 누드 마우스): 블랭크 대조군 그룹, 안로티닙 그룹(3 mg/kg/d), 에피루비신 그룹(2.5 mg/kg)과, 안로티닙 및 에피루비신 조합 그룹(3.0 mg/kg/d + 2.5 mg/kg). 투여 경로: 안로티닙은 매일 위내 투여하였고; 에피루비신은 꼬리 정맥을 통해 일주일에 한 번 투여하였다. 투여는 5주 동안 수행하였다.

상기 동물들의 전신 상태를 관측하였다; 이식된 종양의 성장을 측정하였고, 종양 성장 곡선을 플롯하였다. 누드 마우스는 투여 5주 후에 희생시켰고, 전체 종양에 대해 생검을 수행하였다. 혈액을 수집하여, 헤모글로빈(hemoglobin; HGB), 알부민(albumin; ALB), 알라닌 트랜스아미네이즈(alanine transaminase; ALT), 아스파테이트 트랜스아미네이즈(aspartate transaminase; AST), 크레아틴 키나제 이소엔자임(creatine kinase isoenzyme; CK-MB), 심장 트로포닌(cardiac troponin T; cTNT) 및 B-타입 N-말단 나트륨이뇨 펩타이드(B-type N-terminal natriuretic peptide; NT-proBNP)의 수준; Ki-67, EGFR, PDGFR-α 및 PDGFR-β의 수준을 측정하였고, 면역조직화학 SP 방법을 사용하여, 종양에 대한 미세혈관 밀도(microvessel density; MVD)를 측정하였다. 심장 근육 및 종양은 HE 광학 현미경을 통해, 미세구조는 전자 현미경을 통해 관측하였다.

결과: 종양에 대한 억제 효과 측면에서, 누드 마우스의 4개 그룹에 대한 평균 종양 무게는 각각 2.62 ± 0.64 g, 0.71 ± 0.36 g, 1.20 ± 0.42 g 및 0.46 ± 0.20 g이었고, 이 중에서 안로티닙 및 에피루비신 조합 그룹은 종양에 대해 우수한 억제 효과를 가진다(p < 0.05). 안로티닙 및 에피루비신 조합 그룹에서, Ki-67 및 EGFR 발현율 및 MVD는 상당히 감소하였다(p < 0.05). 안전성 측면에서, 3개 실험 그룹의 누드 마우스들은 모두 일반적으로 우수한 상태였고, 대조군과 유의적 차이점은 나타나지 않았다; 영양 상태(ALB, HBG)에 있어, 모든 그룹의 누드 마우스 사이의 유의적 차이점(p > 0.05)은 관측되지 않았으며, 체중 감소도 10%를 초과하지 않았다. 독성 측면에서, 대조군과 비교시, 3개 실험 그룹의 누드 마우스들은 특정 간 손상을 겪었으나(ALT 및 AST 수준 증가), 3개 실험 그룹 사이의 유의적 차이점(p < 0.05)은 관측되지 았았다. 심장 기능 지표 측면에서, NT-proBNP 및 cTNT 수준은 그룹 사이에서 유의적 차이점(p < 0.05)은 나타나지 않았고, 비록 대조군에 비해 모든 실험 그룹에서 CK-MB 수준은 개선되었으나, 조합 투여는 CK-MB 수준을 크게 개선시키지는 않았다(p > 0.05). 3개 실험 그룹의 누드 마우스들에 있어서, 심장 근육의 미세구조에 대한 유의성 있는 손상은 전자 현미경 하에서 관측되지 않았고, 대조군에 비해 유의적 차이점은 나타나지 않았다. 3개 실험 그룹의 누드 마우스들에 있어서, 심근세포의 HE 염색 결과, 심장의 각 부위에 유의성 있는 병변은 나타나지 않았다.

결론: 인간 육종 SA-22-0003PDX 누드 마우스 모델에 있어서, 안로티닙 및 에피루비신의 조합 사용은 단일 약물의 사용에 비해, 보다 우수한 항-종양 효과를 나타냈고, 이는 잘 작용하였으며, 보다 심각한 영양부족, 보다 큰 간 손상 및 심장독성을 일으키지 않고, 우수한 안전성을 나타냈다.

실시예 2. 안로티닙 및 에피루비신을 조합하여, 진행성 연부조직 육종의 1차 치료 임상 시험

조직병리학적으로 국소 진행성 또는 전이성 연부조직 육종으로 진단되고, 수술이 불가능한, 18-75세 환자를 선택하여, 안로티닙의 경구 투여와 조합하여 에피루비신를 정맥 내 투여하였다. 유효성, 안전성 및 조합 치료의 효과를 관측하였다.

연구 종료

1차 연구 종료: 18주차 객관적 반응률(objective response rate; ORR); 2차 연구 종료: 무진행 생존(progression-free survival; PFS), 안전성, 질병 통제율(disease control rate; DCR) 및 전체 생존율(overall survival; OS)

투여량

안로티닙 하이드로클로라이드 캡슐(활성성분으로서 안로티닙 디하이드로클로라이드)을 3주(21일) 주기로 12 mg/일의 용량(1일 1회, 1회 1캡슐)으로 아침식사 전에 경구 투여하였는데, 연속 2주 동안 투여한 후, 1주 동안 중단하였다. 이상 반응이 발생한 경우, 용량을 10 mg 또는 8 mg으로 조절하였다.

에피루비신은 각 주기의 첫날에 90 mg/m²의 용량으로 48시간 동안 지속 정맥 주입(continuous intravenous infusion; CIV)(심장 보호를 위해 덱스라조산 함께 사용)하여 21일 주기로 투여하였다. 이상 반응이 발생한 경우, 용량을 80% 또는 60%로 조절하였다.

6 주기의 조합 치료 후, 상태가 안정적이면, PD 또는 과민증이 발생할 때까지 안로티닙(8-12 mg) 단독으로 경구 투여를 계속하였다.

투여량은 이상 반응에 따라 치료 과정에서 조절하였다. CTCAE V4.0에 따라, 1-2 등급의 이상 반응 발생시에는 투여량을 조절하지 않았고, 1 등급으로 회복되면 원래 요법을 재개하였다; 3-4 등급의 이상 반응이 발생하면, 1 등급으로 회복된 후에 투여를 재개하였다. 이상 반응이 에피루비신 또는 안로티닙에 의해 유발되었다는 사실은 연구자가 판단하였으며, 상기 이상 반응이 에피루비신과 관련된 경우에는 투여량을 80%로 감소시켰고; 상기 이상 반응이 안로티닙과 관련된 경우에는, 투여량을 10 mg qd로 감소시켰고; 상기 이상 반응이 두 약물과 관련된 경우에는, 두 약물의 투여량을 감소시켰다. 3-4 등급의 이상 반응이 재발되면, 연구자의 판단에 따라 에피루비신의 투여량을 60%로, 안로티닙의 투여량을 8 mg qd로 다시 감소시킬 수 있다.

본 연구는 지지 요법(supportive care) 및 화학치료의 부작용을 완화시키는데 단순히 사용되는 약물(예를 들면, 항구토제, 응급처치 약물, AE 치료 약물)의 사용을 허용하였다. 보조적인 항구토 약물, 위-보호 약물 및 간-보호 약물은 일반적인 방식으로 사용되었다.

환자 케이스

48세 여성은 2017년에 복강경 전 자궁적출술과 양측 난관절제술을 받았고, 2017년 11월에 "복강경 양측 난소절제술 + 난소 종양 절제술 + 부분 대망막절제술 + 골반 유착용해술"을 전신마취하에서 받았고, 2017년 12월에 6-주기의 GT 화학 요법을 시작하였다: 젬시타빈 1400 mg d1, d8 + 도세탁셀 110 mg d8; 임상 진단: 결합 및 연부조직 악성 종양(IV 단계의 자궁 평활근육종), 표적 병변: 복부 및 골반강(간낭에서 101 mm, 골반강에서 104 mm), 전체 직경 205 mm.

자궁 평활근육종 절제술 시행, 약 2년 후에 다발성 전이가 발견되었다. 2019년 6월 11일 PET/CT 결과는 다음과 같다: 자궁 평활근육종의 복합 치료 후: 1. PET/MRI 이미지를 참조하여, 복부 및 골반강의 다중 전이를 암시하는 증거; 2. 다발성 담석; 복부 및 골반 삼출액; 3. 왼쪽 쇄골 부위의 림프절 가능성; 감염을 동반한 양측 폐 기관지 확장증; 왼쪽 유방의 석회화. 아래 표는 요법 및 유효성 평가 결과를 나타낸다.

평가일	표적 병변	유효성 평가
첫번째 주기 요법: 안로티닙 12 mg po qd d1-d14 + 에피루비신 140 mg civ 48 h (90 mg/m²), q3w
2019-07-25	전체 직경 148 mm (간낭에서 84 mm, 골반강에서 64 mm)	SD
두번째 주기 시작 후 요법: 안로티닙 12 mg po qd d1-d14 + 에피루비신 110 mg civ 48 h (72 mg/m²), q3w
2019-09-05	전체 직경 116 mm (간낭에서 63 mm, 골반강에서 53 mm)	PR
2019-10-17	전체 직경 115 mm (간낭에서 59 mm, 골반강에서 56 mm)	PR
2019-11-28	전체 직경 97 mm (간낭에서 47 mm, 골반강에서 50 mm)	PR

유효성 평가 결과, SD에 대해 13명의 환자, PR에 대해 1명의 환자, PD에 대해 9명의 환자, 연구에서 탈락한 1명의 환자 및 유효성 평가되지 않은 1명의 환자로, 총 25명의 환자가 기준을 충족했으며, DCR은 56% 이었다.

본 출원에 개시된 내용에 따르면, 본 출원의 조성물 및 방법은 바람직한 실시예의 관점에서 설명되었다. 다만, 본 출원의 개념, 의도 및 범위를 벗어나지 않는 한도 내에서, 본 명세서에 기재된 조성물 및/또는 방법 및 단계 또는 상기 방법의 단계의 순서는 변형되어 적용될 수 있음이 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.

본 명세서에 인용된 모든 문서에 공개된 내용은, 본 명세서에서 설명된 것을 보완하는 예시적, 절차적 및 기타 세부 사항을 제공하는 한도에서 참조로 포함된다.

Claims

(i) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 적어도 하나 이상의 2차 치료 약물을 포함하는 연부조직 육종을 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조합.
[화학식 I]
제1항에 있어서, 상기 2차 치료 약물은 화학치료 약물 및/또는 소분자 표적 항-종양 약물 및/또는 면역치료 약물인 것을 특징으로 하는 약학적 조합.
제2항에 있어서, 상기 화학치료 약물은 백금-기반 약물, 플루오로피리미딘 유도체, 캄토테신 약물, 탁산 약물, 빈카 알카로이드 약물 및 안트라퀴논-기반 항-종양 약물로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조합.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 화학치료 약물은 옥살리플라틴, 시스플라틴, 카보플라틴, 미리플라틴, 네다플라틴, 디사이클로플라틴, 젬시타빈, 카페시타빈, 안시타빈, 플루오로우라실, 디푸라딘, 독시플루리딘, 테가푸르, 카모푸르, 트리플루리딘, 파클리탁셀, 알부민-결합 파클리탁셀 및 도세탁셀, 캄토테신, 하이드록시캄토테신, 9-아미노캄토테신, 7-에틸캄토테신, 이리노테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 에피루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 피라루비신, 암루비신, 이다루비신, 미토산트론, 아클라루비신, 발루비신, 조루비신, 피산트론, 페메트렉시드, 카무스틴, 멜팔란, 에토포시드, 테니포시드, 미토마이신, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 벤다무스틴, 리포좀성 아드리아마이신, 액티노마이신 D, 블레오마이신, 핑양마이신, 테모졸로미드, 다카바진, 페플로마이신, 에리불린, 플리나불린, 사파시타빈, 트레오설판, 153Sm-EDTMP, 테가푸르-기메라실-오테라실 포타슘 및 엔세키다로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조합.
제2항에 있어서, 상기 소분자 표적 항-종양 약물은 티로신 키나제 억제제, 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 및 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 억제제인 것을 특징으로 하는 약학적 조합.
제2항 또는 제5항에 있어서, 상기 소분자 표적 항-종양 약물은 이마티닙, 서니티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 사라카티닙, 파조파닙, 트라벡테딘, 레고라페닙, 세디라닙, 보르테조밉, 파노비노스타트, 카필조밉, 익사조밉, 아파티닙(apatinib), 엘로티닙, 아파티닙(afatinib), 크리조티닙, 세리티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 카보잔티닙, 제피티닙, 다코미티닙, 오시머티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 로라티닙, 트라메티닙, 라로트렉티닙, 이코티닙, 라파티닙, 반데타닙, 셀루메티닙, 소라페닙, 올무티닙, 사볼리티닙, 프루퀸티닙, 엔트렉티닙, 다사티닙, 엔사르티닙, 렌바티닙, 이타시티닙, 피로티닙, 비니메티닙, 에르다피티닙, 엑시티닙, 네라티닙, 코비메티닙, 아칼라브루티닙, 파미티닙, 마시티닙, 이브루티닙, 로실레티닙, 닌테다닙, 레날리도마이드, 에베로리무스, LOXO-292, 보로라닙, 벰센티닙, 캡마티닙, 엔트렉티닙, TAK-931, ALT-803, 팔보시클립, 파미티닙 L-말레이트, LTT-462, BLU-667, 닌제티닙, 티피파닙, 포지오티닙, DS-1205c, 카피바서팁, SH-1028, 디메틸디구아나이드, 셀리시클리브, OSE-2101, APL-101, 베르조서팁, 이델랄리십, 레로시클립, 세랄라서팁, PLB-1003, 토미보서팁, AST-2818, SKLB-1028, D-0316, LY-3023414, 알리티닙, MRTX-849, AP-32788, AZD-4205, 리피라페닙, 백토서팁, 미베브레십, 나파부카신, 시트라바티닙, TAS-114, 몰리브레십, CC-223, 리보세라닙, CK-101, LXH-254, 시모티닙, GSK-3368715, TAS-0728, 마시티닙, 테포티닙, HS-10296, AZD-4547, 메레스티닙, 올랍테세드 페골, 갈루니서팁, ASN-003, 게다토리십, 데팍티닙, 레이저티닙, CKI-27, S-49076, BPI-9016M, RF-A-089, RMC-4630, AZD-3759, 안트로퀴노놀, SAF-189s, AT-101, TTI-101, 나푸티닙, LNP-3794, HH-SCC-244, ASK-120067, CT-707, 에피티닙 석시네이트, 테세바티닙, SPH-1188-11, BPI-15000, 코판리십, 니라파립, 올라파립, 벨리파립, 타라조파립 토실레이트, DV-281, 시레마들린, 텔라글레나스타트, MP-0250, GLG-801, ABTL-0812, 보르테조밉, 투시디노스타트, 보리노스타트, 레스미노스타트, 에파카도스타트, 타제메토스타트, 엔티노스타트, 모세티노스타트 및 퀴시노스타트, LCL-161 및 KML-001 중에서 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조합.
제2항에 있어서, 상기 면역치료 약물은 인터페론 α, 인터페론 α-1b, 인터페론 α-2b, 인터류킨류, 시롤리무스, 에베로리무스, 리다포로리무스 및 템시로리무스 중에서 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조합.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 2차 치료 약물은 에피루비신; 또는
상기 2차 치료 약물은 에피루비신, 이포스파미드, 이리노테칸 및 아드리아마이신 중에서 어느 하나, 둘, 셋 또는 넷; 또는
상기 2차 치료 약물은 아드리아마이신 및 사이클로포스파미드 중에서 어느 하나 또는 둘; 또는
상기 2차 치료 약물은 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 메스나 및 아드리아마이신 중에서 어느 하나, 둘, 셋 또는 넷; 또는
상기 2차 치료 약물은 이포스파미드 및 메스나 중에서 어느 하나 또는 둘; 또는
상기 2차 치료 약물은 사이클로포스파미드, 아드리아마이신 및 에토포사이드 중에서 어느 하나, 둘 또는 셋; 또는
상기 2차 치료 약물은 아드리아마이신 및 다카바진 중에서 어느 하나 또는 둘; 또는
상기 2차 치료 약물은 아드리아마이신, 에피루비신 및 이포스파미드 중에서 어느 하나, 둘 또는 셋; 또는
상기 2차 치료 약물은 아드리아마이신, 이포스파미드 및 다카바진 중에서 어느 하나, 둘 또는 셋; 또는
상기 2차 치료 약물은 젬시타빈 및 도세탁셀 중에서 어느 하나 또는 둘인 것을 특징으로 하는 약학적 조합.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 대체 치료 및 중단 기간에 간헐 요법으로 투여되며, 중단 기간에 대한 치료 기간(일)의 비율은 바람직하게는 2:0.5 내지 2:5, 보다 바람직하게는 2:0.5 내지 2:3, 보다 더 바람직하게는 2:0.5 내지 2:2, 및 더 바람직하게는 2:0.5 내지 2:1이고; 상기 간헐 요법은 다음의 주기 중 어느 하나가 더 바람직한데, 상기 주기는 2주 연속 치료 후 2주 중단, 2주 연속 치료 후 1주 중단 및 5일 연속 치료 후 2일 중단이고; 상기 주기는 여러 번 반복될 수 있는 것을 특징으로 하는 약학적 조합.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 3 mg 내지 30 mg의 1일 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조합.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 6 mg, 8 mg, 10 mg 및/또는 12 mg 용량의 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학조성물; 및 (ii) 50-150 mg/m²용량의 에피루비신을 포함하는 약학조성물; 바람직하게는 (i) 6 mg, 8 mg, 10 mg 및/또는 12 mg 용량의 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학조성물; 및 (ii) 50, 54, 60, 72, 80, 90, 100, 110, 120, 135 및/또는 150 mg/m²용량의 에피루비신을 포함하는 약학조성물; 보다 바람직하게는 (i) 12 mg 용량의 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학조성물; 및 (ii) 90 mg/m² 용량의 에피루비신을 포함하는 약학조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조합.
연부조직 육종을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조합의 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조합을 포함하는 키트로서, 상기 키트는 (a) 화학치료 약물 및/또는 소분자 표적 항-종양 약물 및/또는 면역치료 약물을 유효성분으로 포함하는 1차 약학조성물; 및 (b) 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 2차 약학조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량, 및 적어도 하나 이상의 2차 치료 약물의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 연부조직 육종 치료 방법.