JP2024063227A - 肥満細胞症の治療のための併用療法 - Google Patents
肥満細胞症の治療のための併用療法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024063227A JP2024063227A JP2024035451A JP2024035451A JP2024063227A JP 2024063227 A JP2024063227 A JP 2024063227A JP 2024035451 A JP2024035451 A JP 2024035451A JP 2024035451 A JP2024035451 A JP 2024035451A JP 2024063227 A JP2024063227 A JP 2024063227A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mastocytosis
- compound
- kit
- inhibitor
- mutation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 title claims abstract description 145
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 198
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 184
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 135
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 133
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims abstract description 81
- CEFJVGZHQAGLHS-UHFFFAOYSA-N ripretinib Chemical compound O=C1N(CC)C2=CC(NC)=NC=C2C=C1C(C(=CC=1F)Br)=CC=1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 CEFJVGZHQAGLHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical group CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 158
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 claims description 158
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 148
- 102200076881 rs121913507 Human genes 0.000 claims description 130
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 claims description 126
- 229950003054 binimetinib Drugs 0.000 claims description 108
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 claims description 98
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 claims description 98
- 102220197803 rs121913521 Human genes 0.000 claims description 96
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 81
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 80
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 claims description 76
- KSERXGMCDHOLSS-LJQANCHMSA-N n-[(1s)-1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[5-chloro-2-(propan-2-ylamino)pyridin-4-yl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical group C1=NC(NC(C)C)=CC(C=2C=C(NC=2)C(=O)N[C@H](CO)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1Cl KSERXGMCDHOLSS-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 70
- 229950008878 ulixertinib Drugs 0.000 claims description 70
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 claims description 63
- 229940124204 C-kit inhibitor Drugs 0.000 claims description 46
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 38
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 claims description 37
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 27
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 208000000516 mast-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 23
- 201000008749 mast-cell sarcoma Diseases 0.000 claims description 18
- -1 PTX9486 Chemical compound 0.000 claims description 17
- HDAJDNHIBCDLQF-RUZDIDTESA-N SCH772984 Chemical compound O=C([C@@H]1CCN(C1)CC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CN=1)NC(C=C12)=CC=C1NN=C2C1=CC=NC=C1 HDAJDNHIBCDLQF-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 17
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 claims description 17
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 claims description 13
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 claims description 13
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 13
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 12
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 201000008217 Aggressive systemic mastocytosis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006343 Cutaneous Mastocytosis Diseases 0.000 claims description 10
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 claims description 10
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- DWYRIWUZIJHQKQ-SANMLTNESA-N (1S)-1-(4-fluorophenyl)-1-[2-[4-[6-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]piperazin-1-yl]pyrimidin-5-yl]ethanamine Chemical compound Cn1cc(cn1)-c1cc2c(ncnn2c1)N1CCN(CC1)c1ncc(cn1)[C@@](C)(N)c1ccc(F)cc1 DWYRIWUZIJHQKQ-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 9
- JNPRPMBJODOFEC-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-2-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-5-(2-morpholin-4-ylethyl)thieno[2,3-c]pyrrol-4-one Chemical compound CC1(N(C(C2=C1SC(=C2)C1=NC(=NC=C1)NC1=CC=NN1C)=O)CCN1CCOCC1)C JNPRPMBJODOFEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 claims description 9
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 claims description 9
- 102220473478 Mast/stem cell growth factor receptor Kit_D816F_mutation Human genes 0.000 claims description 9
- 102200076878 rs121913506 Human genes 0.000 claims description 9
- 102200076883 rs121913506 Human genes 0.000 claims description 9
- 208000032391 Smoldering systemic mastocytosis Diseases 0.000 claims description 8
- 229950009240 crenolanib Drugs 0.000 claims description 8
- DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N crenolanib Chemical compound C=1C=C2N(C=3N=C4C(N5CCC(N)CC5)=CC=CC4=CC=3)C=NC2=CC=1OCC1(C)COC1 DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102220004836 rs121913512 Human genes 0.000 claims description 8
- 102220197801 rs121913521 Human genes 0.000 claims description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 6
- 201000009004 Indolent systemic mastocytosis Diseases 0.000 claims description 6
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 6
- 206010012812 Diffuse cutaneous mastocytosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046752 Urticaria Pigmentosa Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030242 cutaneous mastocytoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030179 maculopapular cutaneous mastocytosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 claims description 4
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 claims description 4
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 claims description 4
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 claims description 4
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 claims description 4
- 102000018471 Proto-Oncogene Proteins B-raf Human genes 0.000 claims description 3
- 108010091528 Proto-Oncogene Proteins B-raf Proteins 0.000 claims description 3
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 claims description 3
- 102220351324 c.1255G>T Human genes 0.000 claims description 3
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 claims description 3
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 3
- 102200076882 rs1057519709 Human genes 0.000 claims description 3
- 102200076781 rs121913509 Human genes 0.000 claims description 3
- 102220197898 rs121913520 Human genes 0.000 claims description 3
- 102200076877 rs121913682 Human genes 0.000 claims description 3
- 102220129462 rs886045590 Human genes 0.000 claims description 3
- 102200076876 rs993022333 Human genes 0.000 claims description 3
- PJDJAGXXRLBUSZ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(7-amino-1-ethyl-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-yl)-4-bromo-2-fluorophenyl]-3-phenylurea Chemical compound O=C1N(CC)C2=CC(N)=NC=C2C=C1C(C(=CC=1F)Br)=CC=1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 PJDJAGXXRLBUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 264
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 264
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 166
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 123
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 120
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 102
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 85
- HHCBMISMPSAZBF-UHFFFAOYSA-N LY3009120 Chemical compound CC1=NC2=NC(NC)=NC=C2C=C1C1=CC(NC(=O)NCCC(C)(C)C)=C(F)C=C1C HHCBMISMPSAZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 48
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 46
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 38
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 32
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 30
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 27
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 26
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 25
- 102200124919 rs121913237 Human genes 0.000 description 25
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 24
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 19
- 230000004044 response Effects 0.000 description 19
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 18
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 17
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 17
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 17
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 16
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 16
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 15
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 13
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 13
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 230000032123 mast cell apoptotic process Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 6
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 6
- NVSHVYGIYPBTEZ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-n-(2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=NNC(C(=O)NC=2C=C3C=C(NC3=NC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C NVSHVYGIYPBTEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010071973 C-kit gene mutation Diseases 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 102000047934 Caspase-3/7 Human genes 0.000 description 4
- 108700037887 Caspase-3/7 Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 4
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 102220108317 rs149325238 Human genes 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 3
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZUOCXOYPYGSKL-GOSISDBHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1N=CC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 RZUOCXOYPYGSKL-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUTVMXLIGHTZJC-OAQYLSRUSA-N 4-[2-(2-chloro-4-fluoroanilino)-5-methyl-4-pyrimidinyl]-N-[(1S)-1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-1H-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound N1=C(C=2C=C(NC=2)C(=O)N[C@H](CO)C=2C=C(Cl)C=CC=2)C(C)=CN=C1NC1=CC=C(F)C=C1Cl WUTVMXLIGHTZJC-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 2
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 231100000409 cytocidal Toxicity 0.000 description 2
- 230000000445 cytocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229950010133 enasidenib Drugs 0.000 description 2
- DYLUUSLLRIQKOE-UHFFFAOYSA-N enasidenib Chemical compound N=1C(C=2N=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=NC(NCC(C)(O)C)=NC=1NC1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 DYLUUSLLRIQKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 229950001626 quizartinib Drugs 0.000 description 2
- CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N quizartinib Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2N=C3N(C4=CC=C(OCCN5CCOCC5)C=C4S3)C=2)=N1 CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007231 ravoxertinib Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 210000001324 spliceosome Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N (2S)-2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]-1-piperazinyl]-3-(propan-2-ylamino)-1-propanone Chemical compound C1([C@H](C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=3[C@H](C)C[C@@H](O)C=3N=CN=2)CNC(C)C)=CC=C(Cl)C=C1 GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N 0.000 description 1
- YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N (2s)-1-[4-[[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-hydroxypropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](O)C)CCN1CC1=C(C)C2=NC(C=3C=NC(N)=NC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- GMJUPMONHWAZCP-UHFFFAOYSA-N 1-Cyclopentyl-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N(C2CCCC2)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 GMJUPMONHWAZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2N=C(N=C(N=2)N2CCOCC2)N2CCOCC2)C=C1 DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)-7-pyrido[2,3-d]pyrimidinone Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(N)=NC(C)=C2C=C1C=1C=CNN=1 RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTXSYWAKVMZICI-PVCZSOGJSA-N 4-(carboxymethyl)-2-[(1r)-1-[[2-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acetyl]amino]-3-methylbutyl]-6-oxo-1,3,2-dioxaborinane-4-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)B1OC(CC(O)=O)(CC(=O)O1)C(O)=O)C(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl YTXSYWAKVMZICI-PVCZSOGJSA-N 0.000 description 1
- JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 4-amino-n-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)N)=CC=C(Cl)C=C1 JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]-1-isoquinolinone Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010076010 Cystathionine beta-lyase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024812 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3A Human genes 0.000 description 1
- 108010024491 DNA Methyltransferase 3A Proteins 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100035813 E3 ubiquitin-protein ligase CBL Human genes 0.000 description 1
- 239000004150 EU approved colour Substances 0.000 description 1
- KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N GSK690693 Chemical compound C=12N(CC)C(C=3C(=NON=3)N)=NC2=C(C#CC(C)(C)O)N=CC=1OC[C@H]1CCCNC1 KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101000653374 Homo sapiens Methylcytosine dioxygenase TET2 Proteins 0.000 description 1
- 101000728236 Homo sapiens Polycomb group protein ASXL1 Proteins 0.000 description 1
- 101000587430 Homo sapiens Serine/arginine-rich splicing factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000707567 Homo sapiens Splicing factor 3B subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000808799 Homo sapiens Splicing factor U2AF 35 kDa subunit Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N LY294002 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C1=CC=CC=C1 CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229940124640 MK-2206 Drugs 0.000 description 1
- ULDXWLCXEDXJGE-UHFFFAOYSA-N MK-2206 Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=3C=4N(C(NN=4)=O)C=CC=3N=2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(N)CCC1 ULDXWLCXEDXJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 1
- 102100030803 Methylcytosine dioxygenase TET2 Human genes 0.000 description 1
- AFJRDFWMXUECEW-LBPRGKRZSA-N N-[(2S)-1-amino-3-(3-fluorophenyl)propan-2-yl]-5-chloro-4-(4-chloro-2-methyl-3-pyrazolyl)-2-thiophenecarboxamide Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C1C1=C(Cl)SC(C(=O)N[C@H](CN)CC=2C=C(F)C=CC=2)=C1 AFJRDFWMXUECEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]anilino]-4-pyrimidinyl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150073096 NRAS gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064641 ONX 0912 Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100029799 Polycomb group protein ASXL1 Human genes 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100029666 Serine/arginine-rich splicing factor 2 Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 102100031711 Splicing factor 3B subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038501 Splicing factor U2AF 35 kDa subunit Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000032488 Systemic mastocytosis with associated hematologic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229950009821 acalabrutinib Drugs 0.000 description 1
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229950000079 afuresertib Drugs 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004111 apitolisib Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;n-[3-[[5-fluoro-2-[4-(2-methoxyethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(OCCOC)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(NC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=N1 ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000003995 blood forming stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- XDLYKKIQACFMJG-WKILWMFISA-N chembl1234354 Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1CC[C@@H](OCCO)CC1 XDLYKKIQACFMJG-WKILWMFISA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 1
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229950004949 duvelisib Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229950003487 fedratinib Drugs 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229950008209 gedatolisib Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006662 intracellular pathway Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229950006331 ipatasertib Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 1
- 230000006528 key intracellular process Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004777 loss-of-function mutation Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000002080 lysosomotropic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000029081 mast cell activation syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTAPYRUEKNRBA-JTQLQIEISA-N n-[(2s)-1-amino-3-(3,4-difluorophenyl)propan-2-yl]-5-chloro-4-(4-chloro-2-methylpyrazol-3-yl)furan-2-carboxamide Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C1C1=C(Cl)OC(C(=O)N[C@H](CN)CC=2C=C(F)C(F)=CC=2)=C1 AXTAPYRUEKNRBA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SWZXEVABPLUDIO-WSZYKNRRSA-N n-[(2s)-3-methoxy-1-[[(2s)-3-methoxy-1-[[(2s)-1-[(2r)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound N([C@@H](COC)C(=O)N[C@@H](COC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)[C@]1(C)OC1)C(=O)C1=CN=C(C)S1 SWZXEVABPLUDIO-WSZYKNRRSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000025887 negative regulation of mast cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 229950005750 oprozomib Drugs 0.000 description 1
- 229940006093 opthalmologic coloring agent diagnostic Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007331 pathological accumulation Effects 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229950004941 pictilisib Drugs 0.000 description 1
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116353 sebacic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026901 systemic mastocytosis with an associated clonal hematologic non-mast cell lineage disease Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229950001576 voxtalisib Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【課題】肥満細胞症を治療する方法を提供する。【解決手段】1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素または1-(5-(7-アミノ-1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル)-4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-フェニル尿素またはその薬学的に許容可能な塩を、RAS、RAF、MEKまたはERKの阻害剤等であるMAPKAP経路阻害剤と組み合わせて使用する。【選択図】なし
Description
関連出願への相互参照
本出願は、2018年1月31日に出願された米国特許出願第62/624,453号に対する優先権を主張するものであり、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2018年1月31日に出願された米国特許出願第62/624,453号に対する優先権を主張するものであり、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
c-KIT(KIT、CD117、および幹細胞因子受容体としても知られる)は、III型受容体として作用する145kDaの膜貫通型チロシンキナーゼタンパク質である。染色体4q11-21に位置するc-KIT癌原遺伝子は、c-KIT受容体をコードし、そのリガンドは幹細胞因子(SCF、造血幹細胞因子、kitリガンド、肥満細胞増殖因子)である。受容体はチロシンプロテインキナーゼ活性を有し、リガンドSCFの結合は、c-KITの自己リン酸化、およびホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)などの基質とのその会合を導く。タンパク質チロシンキナーゼによるチロシンリン酸化は、細胞シグナル伝達において特に重要であり、増殖、生存、分化、アポトーシス、付着、侵襲および遊走などの主要な細胞内プロセスのためのシグナルを媒介することができる。
受容体チロシンキナーゼc-KIT遺伝子は、肥満細胞の増殖、生存、分化およびホメオスタシスにとって重要である。c-KIT遺伝子の活性化突然変異または過剰発現は、c-KIT受容体の能力を高め、細胞内経路を開始させて、結果として異常肥満細胞増殖をもたらす。
肥満細胞症は、皮膚、骨髄、および内臓(例えば、肝臓、脾臓、胃腸管およびリンパ節)における肥満細胞(MC)の異常蓄積によって特徴付けられる希少な障害である。成人期に始まる症例は慢性である傾向があり、皮膚に加えて骨髄が関与しているが、一方、小児期では、症状は内臓の関与なしで皮膚症状を特徴とすることが多く、また思春期の間に解決できることが多い。ほとんどの成人患者では、肥満細胞症は持続性である傾向があり、また患者の少数でより高度なカテゴリーに進行する場合がある。肥満細胞症は、患者の病徴および全体的な症状に応じて特定の種類に分類できる。肥満細胞症の種類には、皮膚肥満細胞症(例えば、斑点状丘疹性皮膚肥満細胞症、肥満細胞腫、およびびまん性皮膚肥満細胞症)および全身性肥満細胞症(例えば、無痛性全身性肥満細胞症(ISM)、くすぶり型の全身性肥満細胞症(SSM)、関連するクローン性血液非肥満細胞系列疾患を伴う全身性肥満細胞症(SM-AHN)、侵襲的全身性肥満細胞症(ASM)、肥満細胞性白血病(MCL)及び肥満細胞肉腫)が含まれる。稀な症例では、侵襲的な新生物肥満細胞の増殖が結果として末端器官障害をもたらし、患者は寿命が著しく短縮し、細胞減少療法を必要とする。c-KITの発癌性突然変異によって生じた新生物肥満細胞の病的な蓄積は、全身性肥満細胞症の原因であることが発見された。主要な活性化KIT突然変異は、残基816(KIT D816V)でのアスパラギン酸からバリンへの置換である。その肥満細胞が活性化D816V c-KIT突然変異を含有する頻度が高いものである全身性肥満細胞症を患う患者は、侵襲的疾患に対して不活性である場合があり、また当該患者は、肥満細胞メディエーター放出関連の症状を経験する場合がある。再発性アナフィラキシー、または皮膚病変の存在がない血管虚脱を伴う不活性の全身性肥満細胞症は、特定のサブタイプの不活性全身性肥満細胞症であり、このクローンMC活性化障害は、すべての肥満細胞活性化症候群のうち有意な割合を表す。V560G KIT突然変異は、全身性肥満細胞症を患う患者では極めて稀であり、その生物学的および予後の影響は不明である。現在、大部分のチロシンキナーゼ阻害剤は、進行した疾患状態において控えめな効能を示すのみであり、そして有意な副作用を伴う。さらに、KIT D816V突然変異を
含む一部の侵襲的KIT突然変異は、イマチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、およびレゴラフェニブなどの古典的ATP競合KIT阻害剤に対し耐性がある。c-KIT D816Vの阻害剤、ミドスタウリンは、2017年にSMの治療のために最近承認された。
含む一部の侵襲的KIT突然変異は、イマチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、およびレゴラフェニブなどの古典的ATP競合KIT阻害剤に対し耐性がある。c-KIT D816Vの阻害剤、ミドスタウリンは、2017年にSMの治療のために最近承認された。
c-KIT D816V突然変異は、全身性肥満細胞症(SM)のドライバーとして報告されたc-KIT一次突然変異であるが、特定のc-KIT阻害剤に対する耐性を与えるc-KIT二次突然変異(「耐性c-KIT二次突然変異」)もまた肥満細胞症患者において報告されており、例えばc-KIT遺伝子における、Y269C、Y503_F504insAY、V560D、もしくはK642Eの点突然変異、インフレーム欠損もしくは挿入、またはミスセンス突然変異を含む。
c-KIT遺伝子の活性化突然変異または過剰発現は、新生物肥満細胞増殖につながる。c-KITの複雑な機能、および薬剤耐性の全身性肥満細胞症の治療におけるc-KIT阻害剤の潜在的な有用性を考慮すると、有益な治療特性を有する阻害剤および治療的処置が要望されている。
本開示は、肥満細胞症細胞のアポトーシスを誘発するために、例えば1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素(化合物A)であるc-KIT阻害剤、ならびに、例えばトラメチニブであるMEK阻害剤、またはウリキセルチニブ等であるERK阻害剤、またはLY3009120等であるRAF阻害剤である、MAPKAP経路阻害剤の使用に一部関する。
本開示において提供される方法は、それを必要とする患者における肥満細胞症を治療する方法であって、患者に対して、例えば、1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素(本明細書に記載の化合物A)である有効量のc-KIT阻害剤、および有効量のマイトジェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤(MEK阻害剤)、および/または有効量の細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤(ERK阻害剤)、を投与することを含む。
例えば、それを必要とする患者における全身性肥満細胞症を治療する方法であって、患者に対して、有効量の1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素またはその薬学的に許容可能な塩、および有効量のマイトジェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤(MEK阻害剤)またはERK阻害剤を投与することを含む。
また、この開示において、それを必要とする患者における肥満細胞症を治療する方法であって、患者に対して、有効量のc-KIT阻害剤、および有効量のRAF阻害剤を投与することを含む方法を意図する。
図9Bは、HMC1.2 V560G/D816V細胞における、単剤化合物A、単剤トラメチニブ、およびMEK阻害剤トラメチニブと化合物Aとの併用、による処置からのコロニー増殖の阻害のグラフ表示を示す。矢印は、コロニー増殖がないことを示す。
図10Bは、HMC1.2 V560G/D816V細胞における、単剤化合物B、単剤トラメチニブ、およびMEK阻害剤トラメチニブと化合物Bとの併用、による処置からのコロニー増殖の阻害のグラフ表示を示す。矢印は、コロニー増殖がないことを示す。
図11Bは、HMC1.2 V560G/D816V細胞における、単剤化合物A、単
剤ビニメチニブ、およびMEK阻害剤ビニメチニブと化合物Aとの併用、による治療からのコロニー増殖の阻害のグラフ表示を示す。矢印は、コロニー増殖がないことを示す。
剤ビニメチニブ、およびMEK阻害剤ビニメチニブと化合物Aとの併用、による治療からのコロニー増殖の阻害のグラフ表示を示す。矢印は、コロニー増殖がないことを示す。
図12Bは、HMC1.2 V560G/D816V細胞における、単剤化合物B、単剤ビニメチニブ、およびMEK阻害剤ビニメチニブと化合物Bとの併用、による処置からのコロニー増殖の阻害のグラフ表示を示す。矢印は、コロニー増殖がないことを示す。
図13Bは、HMC1.2 V560G/D816V細胞における、単剤化合物A、単剤コビメチニブ、およびMEK阻害剤コビメチニブと化合物Aとの併用、による処置からのコロニー増殖の阻害のグラフ表示を示す。
図14Bは、HMC1.2 V560G/D816V細胞における、単剤化合物B、単剤コビメチニブ、およびMEK阻害剤コビメチニブと化合物Bとの併用、による処置からのコロニー増殖の阻害のグラフ表示を示す。
図15Bは、空のベクター(左パネル)、またはN-ras G12D(右パネル)を形質移入したHMC1.2 V560G/D816V細胞中における48時間での化合物Aおよびトラメチニブによる様々な処置後のカスパーゼ活性のグラフ表示を示す。
図16Bは、空のベクター(左パネル)、またはN-ras G12D(右パネル)を形質移入したHMC1.2 V560G/D816V細胞中における48時間での化合物Aおよびコビメチニブによる様々な処置後のカスパーゼ活性のグラフ表示を示す。
図17Bは、空のベクター(EV)を形質移入したHMC1.2 V560G/D81
6V細胞における、単剤化合物A、単剤トラメチニブ、およびMEK阻害剤トラメチニブと化合物Aとの併用、による処置からのコロニー増殖の阻害のグラフ表示を示す。矢印は、コロニー増殖がないことを示す。
6V細胞における、単剤化合物A、単剤トラメチニブ、およびMEK阻害剤トラメチニブと化合物Aとの併用、による処置からのコロニー増殖の阻害のグラフ表示を示す。矢印は、コロニー増殖がないことを示す。
図17Dは、N-ras G12Dを形質移入したHMC1.2 V560G/D816V細胞における、単剤化合物A、単剤トラメチニブ、およびMEK阻害剤トラメチニブと化合物1との併用、による処置からのコロニー増殖の阻害のグラフ表示を示す。矢印は、コロニー増殖がないことを示す。
図18Bは、空のベクター(EV)を形質移入したHMC1.2 V560G/D816V細胞における、単剤化合物A、単剤コビメチニブ、およびMEK阻害剤コビメチニブと化合物Aとの併用、による処置からのコロニー増殖の阻害を示す。矢印は、コロニー増殖がないことを示す。
図18Dは、N-ras G12Dを形質移入したHMC1.2V560G/D816V細胞における、単剤化合物A、単剤コビメチニブ、およびMEK阻害剤コビメチニブと化合物Aとの併用、による処置からのコロニー増殖の阻害のグラフ表示を示す。矢印は、コロニー増殖がないことを示す。
添付の実施例に示されるように、例えば1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素(化合物A)であるc-KIT阻害剤と、例えばMEK阻害剤トラメチニブ、またはERK阻害剤ウリキセルチニブ、またはRAF阻害剤LY3009120である、MAPKAP経路阻害剤との併用が、予期せずに、相乗作用を発揮して肥満細胞症細胞のアポトーシスを誘発することが見られる。加えて、本明細書に開示される併用療法は、単に細胞増殖抑制性であることと対立するものとして、細胞致死性である。
いかなる特定の理論に拘束されることを望むものではないが、多くのc-KIT阻害剤は、c-KITの特定の突然変異体の形態のみを阻害し、SMの原因であるc-KIT D816V突然変異を効果的に阻害しないと考えられる。本開示は、c-KIT阻害剤をMAPKAP経路阻害剤と組み合わせて使用して、c-KITおよびMEKの両方を阻害することにより、c-KIT媒介性肥満細胞症を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、c-KIT阻害剤は、本明細書では、化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩、化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩、ミドスタウリンもしくはその薬学的に許容可能な塩、BLU-285もしくはその薬学的に許容可能な塩、PLX9486もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはクレノラニブ(crenolanib)もしくは
その薬学的に許容可能な塩として開示する。驚くべきことに、例えば化合物A及び化合物B(およびその薬学的に許容可能な塩)であるc-KIT阻害剤は、MEK、ERK、またはRAFの阻害剤と相乗作用を発揮し、肥満細胞症細胞の増殖を阻害し、且つ、肥満細胞症細胞のアポトーシスを誘発する。
その薬学的に許容可能な塩として開示する。驚くべきことに、例えば化合物A及び化合物B(およびその薬学的に許容可能な塩)であるc-KIT阻害剤は、MEK、ERK、またはRAFの阻害剤と相乗作用を発揮し、肥満細胞症細胞の増殖を阻害し、且つ、肥満細胞症細胞のアポトーシスを誘発する。
〔0060〕したがって、特定の実施形態では、本開示は、例えばc-KIT突然変異を含む肥満細胞である肥満細胞をc-KIT阻害剤およびMAPKAP経路阻害剤と接触することによって、細胞致死性の肥満細胞死滅を誘発すること、肥満細胞のアポトーシスを誘発すること、肥満細胞の成長もしくは増殖を阻害すること、肥満細胞メディエーター放出を阻害すること、組織もしくは器官における蓄積する肥満細胞の量を減少すること、例えば肥満細胞性白血病もしくは肥満細胞肉腫等の肥満細胞症関連腫瘍の体積を減少すること、および/または、肥満細胞の再増殖を阻害すること、を誘発する方法を提供する。様々な実施形態では、肥満細胞は、インビトロ、インビボまたはエクソビボで接触させる。特定の実施形態では、c-KIT阻害剤は、化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩、化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩、ミドスタウリンもしくはその薬学的に許容可能な塩、BLU-285もしくはその薬学的に許容可能な塩、PLX9486もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはクレノラニブ(crenolanib)またはその薬学的に許容可能な塩として本明細書に開示され、本明細書においてMEK阻害剤は、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、またはビニメチニブとして開示され、ERK阻害剤はウリキセルチニブ、SCH772984、LY3214996、ラボキセルチニブ(ravoxertinib)およびVX-11eを含むがこれに限定されるものではなく、またRAF阻害剤は、LY3009120、ベムラフェニブ、またはダブラフェニブを含むがこれに限定されるものではない。
特定の実施形態では、本開示は、肥満細胞症、肥満細胞性白血病、または急性骨髄性白血病を有する対象を治療する方法であって、対象に対して、(i)例えば1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素もしくはその薬学的に許容可能な塩、または1-(5-(7-アミノ-1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル)-4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-フェニル尿素もしくはその薬学的に許容可能な塩であるKIT阻害剤と、(ii)例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブであるMAPKAP経路阻害剤とを、有効量で投与することを含む上記方法を含む。本明細書に開示される方法のいずれかの特定の実施形態では、肥満細胞症は、肥満細胞中のc-KIT遺伝子のD816V突然変異から生じた全身性肥満細胞症である。
定義
定義
本明細書において使用される場合、「化合物Aおよび化合物B」とは、1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素、および1-(5-(7-アミノ-1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル)-4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-フェニル尿素をそれぞれ指す。化合物Aおよび化合物Bの薬学的に許容可能な塩、互変異性体、水和物、および溶媒和物もまた、本開示において意図される。化合物Aおよび化合物Bの構造を以下に示す:
1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素(化合物A)
1-(5-(7-アミノ-1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル)-4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-フェニル尿素(化合物B)
1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素(化合物A)
1-(5-(7-アミノ-1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル)-4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-フェニル尿素(化合物B)
化合物Aおよび化合物Bの製造方法は、参照によりその内容が本明細書に組み込まれる米国特許第8461179B1号公報に開示されている。
例示的な方法および材料を、本明細書に記載している。明細書および添付の特許請求の範囲において、文脈から別段に明示されない限り、単数形は複数形も含む。別段に規定しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって普遍的に理解される意味と同じ意味を有する。
〔0065〕本開示全体を通して、様々な特許、特許出願、および公開公報が参照される。これら特許、特許出願および公開公報の開示はその全体が、本開示の日付において当業者に公知である当技術の状況をさらに詳細に記述するために、参照により本開示に組み込まれる。それら特許、特許出願および公開公報と本開示との間に何らかの不一致がある場合には、本開示が優先されることとなる。
簡便のため、本明細書、実施例および特許請求の範囲に採用される特定の語を、ここにまとめる。別段に規定しない限り、本開示で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術の当業者によって普遍的に理解される意味と同じ意味を有する。本開示において提示される群または語に対して提示される最初の定義は、別段に示さない限り、本開示全体を通じて当該群または語に対して個々に、または別の群の一部として適用される。
簡便のため、本明細書、実施例および特許請求の範囲に採用される特定の語を、ここにまとめる。別段に規定しない限り、本開示で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術の当業者によって普遍的に理解される意味と同じ意味を有する。本開示において提示される群または語に対して提示される最初の定義は、別段に示さない限り、本開示全体を通じて当該群または語に対して個々に、または別の群の一部として適用される。
「薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤」としては、ヒトまたは家畜における使用に許容可能であるとして、米国食品医薬品局(United States Food and Drug Administration)に承認された任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素/着色剤、調味料(flavor enhancer)、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容可能な塩」としては、酸付加塩が挙げられる。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な有効性および特性を保持するそうした塩を指し、それらは生物的に望ましくないものでもなく、またはそれ以外の望ましくないものでもなく、そして例えば、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および例えば限定されないが、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などの有機酸で形成される。
「医薬組成物」とは、本明細書に記載の化合物(例えば化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩)と、生物学的に活性な化合物の、例えばヒトである哺乳動物への送達に関して、当技術において概して許容可能である媒体との製剤を指す。そのような媒体としては、それらのためのすべての薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤が挙げられる。
〔0001〕「MAPKAP経路阻害剤」は、MAPキナーゼシグナル伝達経路の阻害剤である。この経路の阻害剤には、RAS阻害剤、RAF阻害剤(例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、LY3009120)、MEK阻害剤(例えば、トラメチニブ、ビニメチニブ、コビメチニブ)、およびERK阻害剤(例えば、ウリキセルチニブ)が含まれる。
〔00070〕例えばMAPKAP経路阻害剤と組み合わせたc-KIT阻害剤である、本
開示の併用療法での「治療を必要とする」対象または患者には、例えば肥満細胞症、肥満細胞白血病、または急性骨髄性白血病である、有益な治療結果を達成するために本明細書に開示される併用で治療することが可能である疾患および/または症状を有する対象が含まれる。肥満細胞症の治療における有益な転帰は、IWG-MRT-ECNM基準(Gotlib et al、Blood 2013;121:2393-401)により定義されるような完全寛解、部分奏効、臨床的改善、または安定病態を含み得る。特定の実施形態においては、治療を必要とする対象は、皮膚肥満細胞症(例えば、斑点状丘疹性皮膚肥満細胞症、肥満細胞腫、およびびまん性皮膚肥満細胞症)または全身性肥満細胞症(例えば、無痛性全身性肥満細胞症、くすぶり型の全身性肥満細胞症、関連するクローン性血液非肥満細胞系列疾患を伴う全身性肥満細胞、侵襲的全身性肥満細胞症、肥満細胞性白血病および肥満細胞肉腫)に悩まされている。特定の実施形態では、対象は哺乳動物であり、例えば、ヒトまたは他の哺乳動物である。
開示の併用療法での「治療を必要とする」対象または患者には、例えば肥満細胞症、肥満細胞白血病、または急性骨髄性白血病である、有益な治療結果を達成するために本明細書に開示される併用で治療することが可能である疾患および/または症状を有する対象が含まれる。肥満細胞症の治療における有益な転帰は、IWG-MRT-ECNM基準(Gotlib et al、Blood 2013;121:2393-401)により定義されるような完全寛解、部分奏効、臨床的改善、または安定病態を含み得る。特定の実施形態においては、治療を必要とする対象は、皮膚肥満細胞症(例えば、斑点状丘疹性皮膚肥満細胞症、肥満細胞腫、およびびまん性皮膚肥満細胞症)または全身性肥満細胞症(例えば、無痛性全身性肥満細胞症、くすぶり型の全身性肥満細胞症、関連するクローン性血液非肥満細胞系列疾患を伴う全身性肥満細胞、侵襲的全身性肥満細胞症、肥満細胞性白血病および肥満細胞肉腫)に悩まされている。特定の実施形態では、対象は哺乳動物であり、例えば、ヒトまたは他の哺乳動物である。
本明細書に開示される化合物または他の治療薬と関連して使用する場合、「有効量」の語は、疾患または障害を治療または予防するために有用である、例えば化合物AまたはMAPKAP経路阻害剤である、単独または併用での、ある量の治療薬を指す。併用療法で
使用する治療薬の有効量は、もう一方の薬剤が存在しない状態での治療薬の一方または両方の量が、疾患または障害を治療または予防するのに有効でなくても、併用療法で使用するときに疾患または障害の治療または予防に有用であるような各治療薬の量である。特定の実施形態では、有効量は、細胞致死性の肥満細胞死滅を誘発すること、肥満細胞のアポトーシスを誘発すること、組織または器官内の蓄積した肥満細胞の量を減少させること、肥満細胞症症状を減少させること、肥満細胞メディエーター放出を阻害すること、肥満細胞の増殖を阻害すること、および/または、肥満細胞の後退を誘発することを結果的に生じる量であり、肥満細胞は、活性化c-KIT D816V突然変異を含むc-KITキナーゼにおいて活性化突然変異を包含するものである。「有効量」は、投与の形態、疾患または障害の特定の位置、ならびに対象の年齢、体重および全体的な健康に応じて変更可能である。投与する化合物の量は、疾患または症状の程度、重篤度および種類、所望される治療の量、ならびに医薬製剤の放出特性に依存するであろう。また、対象の健康状態、大きさ、重量、年齢、性別および薬剤に対する耐性にも依存するであろう。典型的には、化合物は、望ましい治療効果を実現するのに充分な期間、投与する。
使用する治療薬の有効量は、もう一方の薬剤が存在しない状態での治療薬の一方または両方の量が、疾患または障害を治療または予防するのに有効でなくても、併用療法で使用するときに疾患または障害の治療または予防に有用であるような各治療薬の量である。特定の実施形態では、有効量は、細胞致死性の肥満細胞死滅を誘発すること、肥満細胞のアポトーシスを誘発すること、組織または器官内の蓄積した肥満細胞の量を減少させること、肥満細胞症症状を減少させること、肥満細胞メディエーター放出を阻害すること、肥満細胞の増殖を阻害すること、および/または、肥満細胞の後退を誘発することを結果的に生じる量であり、肥満細胞は、活性化c-KIT D816V突然変異を含むc-KITキナーゼにおいて活性化突然変異を包含するものである。「有効量」は、投与の形態、疾患または障害の特定の位置、ならびに対象の年齢、体重および全体的な健康に応じて変更可能である。投与する化合物の量は、疾患または症状の程度、重篤度および種類、所望される治療の量、ならびに医薬製剤の放出特性に依存するであろう。また、対象の健康状態、大きさ、重量、年齢、性別および薬剤に対する耐性にも依存するであろう。典型的には、化合物は、望ましい治療効果を実現するのに充分な期間、投与する。
「治療」、「治療する」および「治療すること」の語は、例えば肥満細胞症または急性骨髄性白血病(AML)を患う患者である、治療しようとする患者における介入の全範囲を含むことを意味する。治療することは、障害を治癒、改善、または少なくとも部分的に緩和させることであってもよい。特定の実施形態では、治療は、治療しようとする対象において、細胞致死性の肥満細胞死滅を誘発すること、肥満細胞のアポトーシスを誘発すること、組織または器官内の蓄積した肥満細胞の量を減少させること、肥満細胞症症状を減少させること、肥満細胞メディエーター放出を阻害すること、肥満細胞の増殖を阻害すること、および/または、肥満細胞の後退を誘発することを意図して実行する。特定の実施形態では、本明細書に開示される併用療法による治療は、たとえ肥満細胞症が実際に除去されなくとも、肥満細胞症症状のうちの1または複数を緩和する、遅延させる、または逆行させる、および/または肥満細胞症の後退を誘発する。いくつかの実施形態では、治療には、例えば肥満細胞症またはAMLである疾患または障害を、完全に除去することが含まれる。他の実施形態においては、治療は、IWG-MRT-ECNM基準(Gotlib et al、Blood 2013;121:2393-401)により定義されるような、完全寛解、部分奏効、臨床的改善、または安定病態を結果として生じる。
本明細書において使用される場合、「肥満細胞」には、肥満細胞(マスト細胞とも呼ばれる)およびCD34+肥満細胞前駆細胞を含む。
本明細書で使用される場合、「新生物」は、通常よりもより急速な細胞増殖によって増殖する異常組織を指す。新生物は、構造機構の部分的または完全な欠如、および正常組織との機能的協調を見せ、通常は良性(良性腫瘍)または悪性(癌)のいずれかでありうる組織の別個の腫瘤を形成する。
〔00075〕本明細書で使用される場合、「腫瘍」とは腫瘤を指す。これは、良性(概し
て無害)または悪性(癌性)の増殖を指す場合もある語である。悪性の増殖は、実質臓器または骨髄が起源であり得る。後者は多くの場合、液性腫瘍と呼ばれる。「腫瘍」は、肥満細胞白血病および肥満細胞肉腫を包含し、本明細書ではまとめて「肥満細胞症腫瘍」と称する。
て無害)または悪性(癌性)の増殖を指す場合もある語である。悪性の増殖は、実質臓器または骨髄が起源であり得る。後者は多くの場合、液性腫瘍と呼ばれる。「腫瘍」は、肥満細胞白血病および肥満細胞肉腫を包含し、本明細書ではまとめて「肥満細胞症腫瘍」と称する。
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法に従う肥満細胞症を治療することの治療効果は、当技術で公知の標準的な応答判定基準を使用して測定され得る。例えば、侵襲的全身性肥満細胞症、肥満細胞性白血病、および骨髄性新生物と関連する全身性肥満細胞症に対する治療の効果を定量化するために用いる「完全寛解(CR)、部分寛解(PR)、臨床的改善(CI)、または安定病態(SD)に関する応答判定基準」は、IWG-M
RT-ECNM(Gotlib et al,Blood 2013;121:2393-401)により定義されるそれら基準のいずれかであり得る。例えば、完全寛解(CR)は、4つの基準全てが必要であり、かつ、奏効期間が12週以上である必要があり、BMまたは他の生検された皮膚以外の臓器において凝集するコンパクトな新生物肥満細胞の存在がない。トリプターゼの血清濃度が<20ng/mL†であり、正常白血球数(normal differential)を伴うANCとして規定される末梢血球数の寛解が≧1×109/Lであり、Hbレベル≧11g/dLであり、かつ、血小板数≧100×109/Lであり、また触知できる肝脾腫大症と生検により確定診断されたまたは疑わしい全てのSM関連臓器損傷(CI所見)とについての完全寛解である;部分寛解(PR)*は、3つの基準全てが必要であり、また奏効期間が12週以上である必要があり、CRおよび進行性疾患(PD)両方の存在がなく、骨髄におけるおよび/または生検確定適格のSM関連臓器障害での皮膚以外の臓器における新生物MCが≧50%まで減少すること、トリプターゼの血清濃度が≧50%減少すること;ならびに、1または複数の生検により確定診断されたまたは疑わしいSM関連臓器損傷(CI所見)の回復、を伴うものである;臨床的改善(CI)は、奏効期間が12週以上である必要があり、満たそうとする非造血系および/または造血系の応答基準(表3参照)のうちの1以上が必要であり、CR/PRおよび割り当てまたは進行性疾患(PD)の両方の存在がないものである。安定病態(SD)は、CR、PR、CI、またはPDの基準を満たしていないものである。
RT-ECNM(Gotlib et al,Blood 2013;121:2393-401)により定義されるそれら基準のいずれかであり得る。例えば、完全寛解(CR)は、4つの基準全てが必要であり、かつ、奏効期間が12週以上である必要があり、BMまたは他の生検された皮膚以外の臓器において凝集するコンパクトな新生物肥満細胞の存在がない。トリプターゼの血清濃度が<20ng/mL†であり、正常白血球数(normal differential)を伴うANCとして規定される末梢血球数の寛解が≧1×109/Lであり、Hbレベル≧11g/dLであり、かつ、血小板数≧100×109/Lであり、また触知できる肝脾腫大症と生検により確定診断されたまたは疑わしい全てのSM関連臓器損傷(CI所見)とについての完全寛解である;部分寛解(PR)*は、3つの基準全てが必要であり、また奏効期間が12週以上である必要があり、CRおよび進行性疾患(PD)両方の存在がなく、骨髄におけるおよび/または生検確定適格のSM関連臓器障害での皮膚以外の臓器における新生物MCが≧50%まで減少すること、トリプターゼの血清濃度が≧50%減少すること;ならびに、1または複数の生検により確定診断されたまたは疑わしいSM関連臓器損傷(CI所見)の回復、を伴うものである;臨床的改善(CI)は、奏効期間が12週以上である必要があり、満たそうとする非造血系および/または造血系の応答基準(表3参照)のうちの1以上が必要であり、CR/PRおよび割り当てまたは進行性疾患(PD)の両方の存在がないものである。安定病態(SD)は、CR、PR、CI、またはPDの基準を満たしていないものである。
応答を判定するためのガイドラインには、(1)疾患に関連したグレード2以上の器官損傷のみが、臨床試験における主要評価項目として評価可能である、(2)CR、PR、SD、PD、および損失または応答(LOR)の応答判定は、試験の文脈におけるこれらのグレード2以上の器官損傷の所見にのみ適用されるべきである、(3)患者を治験から除外する時点における疾患状態は、最初のグレード2以上の臓器損傷の知見の更新された状態と、特に関連する、(4)薬剤関連毒性および/またはその他の臨床問題の排除(例えば、貧血や輸血依存が悪化している場合の胃腸管出血など)は、基準のグレード2以上の器官損傷が悪化している患者において指定のPDまたはLORを割り当てる前に行わなければならない、ことを含む。
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法に従ったAMLを治療することの治療効果は、当技術で公知の標準的な応答判定基準を使用して測定され得る。例えば、AMLに対する治療の効果を定量化するために使用される「AMLの治療のための応答判定基準」は、Blood.2017 Jan 26;129(4):424-447で定義されるような、最小限の残存疾患(CRMRD-)を含まない完全寛解(CR)、完全寛解(CR)、不完全な血液回復を伴うCR(CRi)、形態学的無白血病状態(MLFS)、部分寛解(PR)、安定病態(SD)、または進行性疾患(PD)を含めた、以下に規定される基準のいずれかであり得、また以下のとおり要約される:最小限の残存疾患を含まない完全寛解(CRMRD-):治療前試験を行う場合であれば、RT-qPCRによる遺伝子マーカの陰性を伴うCR、またはMFCによる陰性を伴うCRである、完全寛解(CR):骨髄芽球<5%であり;血流中の芽球およびアウエル小体を伴う芽球が存在せず;髄外疾患が存在せず;髄外疾患が存在せず;絶対好中球数(ANC)≧1.0×109/L(1000/μL)であり;血小板数≧100×109/L(100000/μL)である;不完全な血液回復を伴うCR(CRi):残存好中球減少(<1.0×109/L[1000/μL])または血小板減少(<100×109/L[100000/μL])を除く全てのCR基準の;形態学的無白血病状態(MLFS):骨髄芽球<5%であり;アウエル小体を伴う芽球が存在せず;髄外疾患が存在せず;血液回復は必要としない;部分寛解(PR):CRの全ての血液基準;骨髄芽球の割合の5%~25%への減少;および、少なくとも50%の治療前骨髄芽球の割合の減少。
「併用療法」とは、2以上の治療薬、例えばc-KIT阻害剤(化合物Aまたはその薬
学的に許容可能な塩、ミドスタウリン、BLU-285、PLX9486またはクレノラニブ等)と、MAPKAP経路阻害剤(トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、LY3009120を含むがこれに限定されない)とを、患者に投与することを含む治療である。2以上の治療薬は、同時に、例えば、別個の医薬組成物中でまたは同じ医薬組成物中で、送達されてもよく、または2以上の治療薬は、異なる時点で送達されてもよい。例えば、2以上の治療薬は同時にまたは重複する時間の間に送達されてもよく、および/または、1つの治療薬を、その他の治療薬の前または後に送達してもよい。化合物AなどのKIT阻害剤およびMAPKAP経路阻害剤の併用を伴う治療は、両方の薬剤での同時治療の期間が先行する、または当該期間がその後に続く、いずれかの単剤での治療を含んでいてもよい。しかしながら、一部の期間中に、有効量の2以上の治療薬が患者の体内に存在することが意図される。
治療方法
学的に許容可能な塩、ミドスタウリン、BLU-285、PLX9486またはクレノラニブ等)と、MAPKAP経路阻害剤(トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、LY3009120を含むがこれに限定されない)とを、患者に投与することを含む治療である。2以上の治療薬は、同時に、例えば、別個の医薬組成物中でまたは同じ医薬組成物中で、送達されてもよく、または2以上の治療薬は、異なる時点で送達されてもよい。例えば、2以上の治療薬は同時にまたは重複する時間の間に送達されてもよく、および/または、1つの治療薬を、その他の治療薬の前または後に送達してもよい。化合物AなどのKIT阻害剤およびMAPKAP経路阻害剤の併用を伴う治療は、両方の薬剤での同時治療の期間が先行する、または当該期間がその後に続く、いずれかの単剤での治療を含んでいてもよい。しかしながら、一部の期間中に、有効量の2以上の治療薬が患者の体内に存在することが意図される。
治療方法
〔00080〕一実施形態では、本開示は、例えば全身性肥満細胞症(SM)である、肥満
細胞症、任意にc-KIT媒介性肥満細胞症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に対して、有効量のc-KIT阻害剤を、例えばトラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120である有効量のMAPKAP経路阻害剤と組み合わせて提供することまたは投与することを含む上記方法を提供する。一実施形態では、本開示は、例えば全身性肥満細胞症(SM)である、肥満細胞症、任意にc-KIT媒介性肥満細胞症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に対して、有効量の化合物A(またはその薬学的に許容可能な塩)または化合物B(またはその薬学的に許容可能な塩)を、例えばトラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120である有効量のMAPKAP経路阻害剤と組み合わせて提供することまたは投与することを含む上記方法を提供する。関連する実施形態では、本開示は、例えば肥満細胞性白血病または肥満細胞肉腫である、肥満細胞腫瘍、任意にc-KIT媒介性肥満細胞症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に対して、有効量のc-KIT阻害剤を、例えばトラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120である有効量のMAPKAP経路阻害剤と組み合わせて提供することまたは投与することを含む上記方法を提供する。関連する実施形態では、本開示は、例えば肥満細胞性白血病または肥満細胞肉腫である、肥満細胞腫瘍、任意にc-KIT媒介性肥満細胞腫瘍を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に対して、有効量の化合物A(またはその薬学的に許容可能な塩)または化合物B(またはその薬学的に許容可能な塩)を、例えばトラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120である有効量のMAPKAP経路阻害剤と併用して提供することまたは投与することを含む上記方法を提供する。
細胞症、任意にc-KIT媒介性肥満細胞症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に対して、有効量のc-KIT阻害剤を、例えばトラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120である有効量のMAPKAP経路阻害剤と組み合わせて提供することまたは投与することを含む上記方法を提供する。一実施形態では、本開示は、例えば全身性肥満細胞症(SM)である、肥満細胞症、任意にc-KIT媒介性肥満細胞症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に対して、有効量の化合物A(またはその薬学的に許容可能な塩)または化合物B(またはその薬学的に許容可能な塩)を、例えばトラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120である有効量のMAPKAP経路阻害剤と組み合わせて提供することまたは投与することを含む上記方法を提供する。関連する実施形態では、本開示は、例えば肥満細胞性白血病または肥満細胞肉腫である、肥満細胞腫瘍、任意にc-KIT媒介性肥満細胞症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に対して、有効量のc-KIT阻害剤を、例えばトラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120である有効量のMAPKAP経路阻害剤と組み合わせて提供することまたは投与することを含む上記方法を提供する。関連する実施形態では、本開示は、例えば肥満細胞性白血病または肥満細胞肉腫である、肥満細胞腫瘍、任意にc-KIT媒介性肥満細胞腫瘍を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に対して、有効量の化合物A(またはその薬学的に許容可能な塩)または化合物B(またはその薬学的に許容可能な塩)を、例えばトラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120である有効量のMAPKAP経路阻害剤と併用して提供することまたは投与することを含む上記方法を提供する。
別の実施例においては、本開示は、それを必要とする患者における肥満細胞症を治療する方法であって、患者に対して、有効量のc-KIT阻害剤、および有効量の1または複数のMAPKAP経路阻害剤を投与することを含む方法を提供する。こうしたMAPKAP経路阻害剤は、急速に進行する線維肉腫(RAF)キナーゼ阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤(MEK阻害剤)、および細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤(ERK阻害剤)からなる群から選択することが可能である。
かかる開示された方法の一実施形態では、肥満細胞症はc-KIT突然変異を伴う。いくつかの実施形態においては、c-KIT突然変異は活性化突然変異である。
別の実施形態においては、肥満細胞症は、c-KIT遺伝子のエクソン17における一次突然変異を伴う肥満細胞を含みうる。いくつかの実施形態においては、一次突然変異は、c-KIT D816突然変異である。いくつかの実施形態においては、一次突然変異
は、D816V、D816Y、D816F、D816H、F522C、K5091、V560G、V559G、およびdel419のうちの1つである。いくつかの実施形態においては、一次突然変異は、D816Vである。
は、D816V、D816Y、D816F、D816H、F522C、K5091、V560G、V559G、およびdel419のうちの1つである。いくつかの実施形態においては、一次突然変異は、D816Vである。
肥満細胞症はまた、c-KIT二次突然変異を伴う肥満細胞を含んでもよい。いくつかの実施形態においては、c-KIT二次突然変異は、エクソン9、11、13または17のうちの1つにある。いくつかの実施形態においては、c-KIT二次突然変異は、Y269C、Y503_F504insAY、V560DまたはK642Eの突然変異のうちの1つである。
〔00085〕本開示の方法は、肥満細胞症はc-KIT一次突然変異を伴うかどうかを判
断することをさらに含み得る。例えば、この方法は、肥満細胞症はc-KIT二次突然変異を伴うかどうかを判断することをさらに含む。いくつかの実施形態においては、肥満細胞症はc-KIT一次突然変異を伴うかどうかを判断することまたはc-KIT二次突然変異を伴うかどうかを判断することは、腫瘍試料から抽出されたDNAにおける突然変異を特定することを含む。さらに別の実施形態においては、肥満細胞症はc-KIT一次突然変異を伴うかどうかを判断することまたはc-KIT二次突然変異を伴うかどうかを判断することは、血液中の腫瘍DNAにおける突然変異を特定することまたは血液中の末梢血白血球における突然変異を特定することを含む。
断することをさらに含み得る。例えば、この方法は、肥満細胞症はc-KIT二次突然変異を伴うかどうかを判断することをさらに含む。いくつかの実施形態においては、肥満細胞症はc-KIT一次突然変異を伴うかどうかを判断することまたはc-KIT二次突然変異を伴うかどうかを判断することは、腫瘍試料から抽出されたDNAにおける突然変異を特定することを含む。さらに別の実施形態においては、肥満細胞症はc-KIT一次突然変異を伴うかどうかを判断することまたはc-KIT二次突然変異を伴うかどうかを判断することは、血液中の腫瘍DNAにおける突然変異を特定することまたは血液中の末梢血白血球における突然変異を特定することを含む。
肥満細胞症は、全身性肥満細胞症であり得る。いくつかの実施形態においては、全身性肥満細胞症は、不活性全身性肥満細胞症、くすぶり型の全身性肥満細胞症、関連するクローン性血液非肥満細胞系統疾患を伴う全身性肥満細胞症、侵襲的全身性肥満細胞症、肥満細胞白血病、及び肥満細胞肉腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態においては、肥満細胞症は、不活性全身性肥満細胞症であり、任意に、アナフィラキシー再発、または皮膚病変が存在しない血管崩壊を伴う全身性肥満細胞症である。いくつかの実施形態においては、肥満細胞症は、くすぶり型の全身性肥満細胞症である。
いくつかの実施形態においては、肥満細胞症は、関連するクローン性血液非肥満細胞系統疾患を伴う全身性肥満細胞症である。いくつかの実施形態においては、肥満細胞症は、侵襲的全身性肥満細胞症である。いくつかの実施形態においては、肥満細胞症は、肥満細胞白血病または肥満細胞肉腫である。いくつかの実施形態においては、肥満細胞症は、皮膚肥満細胞症である。いくつかの実施形態においては、肥満細胞症は、斑点状丘疹皮膚肥満細胞症、肥満細胞腫、またはびまん性皮膚肥満細胞症からなる群から選択される。
こうした開示の方法においては、c-KIT阻害剤は、1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素またはその薬学的に許容可能な塩、ミドスタウリンまたはその薬学的に許容可能な塩、イマチニブメシル酸塩、スニチナブリンゴ酸塩(sunitinab malate)、ミドスタウリン、レゴラフェニブ、クレノラニブ(crenolanib)、PTX9486、もしくはBLU-285(アバプリチニブ)またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択することが可能である。
さらに、MEK阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、およびビニメチニブからなる群から選択することが可能である。いくつかの実施形態においては、MEK阻害剤はビニメチニブである。いくつかの実施形態においては、MEK阻害剤はトラメチニブである。いくつかの実施形態においては、ERK阻害剤は、ウリキセルチニブ、SCH772984、およびLY3214996からなる群から選択される。いくつかの実施形態においては、c-KIT阻害剤およびMEKおよび/またはERK阻害剤は、実質
的に同時に、または連続的に投与される。
的に同時に、または連続的に投与される。
〔00090〕この方法はまた、別の癌標的治療薬、癌標的生物剤、免疫チェックポイント
阻害剤、または化学療法剤を投与することを含んでもよい。
阻害剤、または化学療法剤を投与することを含んでもよい。
さらに、意図した方法に従って、有効量のc-KIT阻害剤の投与、および有効量のマイトジェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤(MEK阻害剤)、および/または有効量の細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤(ERK阻害剤)の2週間以上の投与により、結果として少なくとも部分寛解の患者をもたらすことが可能である。
また、それを必要とする患者における全身性肥満細胞症を治療する方法であって、患者に対して、有効量の1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素、またはその薬学的に許容可能な塩と、有効量のMAPKAP経路阻害剤とを投与することを含む上記方法を提供する。こうした開示の方法においては、MAPKAP経路阻害剤は、急速に進行する線維肉腫(RAF)キナーゼ阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤(MEK阻害剤)、および細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤(ERK阻害剤)からなる群から選択される。
全身性肥満細胞症は、一実施形態においては、c-KIT突然変異を伴うことができる。例えば、突然変異はc-KIT D816突然変異であることが可能である。いくつかの実施形態においては、突然変異は、D816V、D816Y、D816F、D816H、F522C、K5091、V560G、V559G、およびdel419のうちの1つである。いくつかの実施形態においては、突然変異は、A553D、C433Y、D419Y、D572A、D816F、D816H、D816I、D816V、D816Y、D820G、del419、dup(501-502)、E839K、F522C、I817V、InsFF419、InsV815-I816、K509I、N822I、R815K、T417V、V560G、V559IまたはY418Yのうちの1つである。いくつかの実施形態においては、突然変異は、D816Vである。
さらに、肥満細胞症は、Y269C、Y503_F504insAY、V560D、またはK642Eの突然変異のうちの1つであるさらなるc-KIT突然変異を伴ってもよい。
〔00095〕こうした開示の方法においては、MEK阻害剤は、トラメチニブ、セルメチ
ニブ、コビメチニブ、およびビニメチニブからなる群から選択することが可能である。いくつかの実施形態においては、MEK阻害剤はビニメチニブである。いくつかの実施形態においては、MEK阻害剤はトラメチニブである。ERK阻害剤は、ウリキセルチニブ、SCH772984、およびLY3214996からなる群から選択することが可能である。
ニブ、コビメチニブ、およびビニメチニブからなる群から選択することが可能である。いくつかの実施形態においては、MEK阻害剤はビニメチニブである。いくつかの実施形態においては、MEK阻害剤はトラメチニブである。ERK阻害剤は、ウリキセルチニブ、SCH772984、およびLY3214996からなる群から選択することが可能である。
本開示は、それを必要とする患者における肥満細胞症を治療する方法であって、患者に対して、有効量のc-KIT阻害剤、および有効量のRAF阻害剤を投与することを含む上記方法をさらに提供する。
こうした開示の方法においては、RAF阻害剤は、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、およびLY3009120を含む汎RAF阻害剤またはB-RAF阻害剤とすることが可能である。さらに、c-KIT阻害剤は、1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素、またはその薬学的に許容可能な塩とするこ
とが可能である。
とが可能である。
本明細書に開示される方法の特定の実施形態においては、肥満細胞症または肥満細胞腫瘍を治療する方法を含み、当該方法は、細胞致死性の肥満細胞死滅を誘発すること、肥満細胞のアポトーシスを誘発すること、組織または器官内の蓄積した肥満細胞の量を減少させること、肥満細胞症症状を減少させること、肥満細胞メディエーター放出を阻害すること、肥満細胞の増殖を阻害すること、および/または、肥満細胞の後退を誘発することを含み、肥満細胞は、例えば活性化KIT D816V突然変異等のc-KITキナーゼにおける1または複数の活性化突然変異を包含する。特定の実施形態においては、この方法は、対象における、例えば肥満細胞腫瘍である肥満細胞症を根絶する方法を包含する。いくつかの実施形態においては、治療は、IWG-MRT-ECNM基準(Gotlib et al、Blood 2013;121:2393-401)により定義される完全寛解、部分奏効、臨床的改善、または安定病態を結果として生じる。
別の関連する実施形態においては、本開示は、急性骨髄性白血病(AML)、任意にc-KIT媒介性の(AML)、を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に対して、有効量のc-KIT阻害剤を、例えばトラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120である有効量のMAPKAP経路阻害剤と組み合わせて投与することを含む上記方法を提供する。関連する実施形態においては、本開示は、急性骨髄性白血病(AML)、任意にc-KIT媒介性の(AML)、を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に対して、有効量の化合物A(またはその薬学的に許容可能な塩)または化合物B(またはその薬学的に許容可能な塩)を、例えばトラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120である有効量のMAPKAP経路阻害剤と組み合わせて投与することを含む上記方法を提供する。
〔000100〕本明細書に記載される方法が、化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩による、または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩による治療を指す場合、化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩、または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩のうちの1つのみを必要とすることを意味する。しかしながら、これらの方法はまた、化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩、および化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩の両方を、MAPKAP経路阻害剤と組み合わせて、患者に対して投与することも包含することが理解されよう。本明細書に記載される方法はまた、化合物AおよびMAPKAP経路阻害剤を対象に投与することを含み、それによって化合物Aがインビボで化合物Bへと代謝され、インビボでの化合物Aおよび化合物Bの混合物が、MAPKAP経路阻害剤との併用で対象を有効に治療する。
開示の方法および組成物の特定の実施形態は、化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩およびトラメチニブの併用;化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩およびセルメチニブの併用;化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩およびコビメチニブの併用;または、化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩およびビニメチニブの併用を使用して実施される。
一実施形態においては、化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩と、例えばトラメチニブまたはビニメチニブであるMEK阻害剤とを、c-KIT媒介性肥満細胞症を患う対象に対して投与する。別の実施形態においては、化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩と、例えばトラメチニブまたはビニメチニブであるMEK阻害剤とを、c-KIT媒介性肥満細胞症を患う対象に対して投与する。
関連する実施形態においては、化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩と、例えばト
ラメチニブまたはビニメチニブであるMEK阻害剤とを、肥満細胞白血病または肥満細胞肉腫を含むがこれに限定されない肥満細胞腫瘍であって、肥満細胞腫瘍の増殖または腫瘍進行が、例えばKIT D816V突然変異である活性化c-KIT一次突然変異によって生じる上記肥満細胞腫瘍を患う患者に対して、投与する。別の実施形態においては、化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩と、例えばトラメチニブまたはビニメチニブであるMEK阻害剤とを、肥満細胞白血病または肥満細胞肉腫を含むがこれに限定されない肥満細胞腫瘍であって、肥満細胞腫瘍の増殖または腫瘍進行が、例えばKIT D816V突然変異である活性化c-KIT一次突然変異によって生じる上記肥満細胞腫瘍を患う患者に対して、投与する。特定の実施形態においては、化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩と、例えばトラメチニブまたはビニメチニブであるMEK阻害剤とを、AMLを患う患者に投与し、任意に、上記AMLは、D816における突然変異またはN822における突然変異を含むがこれに限定されない突然変異を含む、例えばc-KITエクソン8活性化突然変異またはc-KITエクソン17突然変異である活性化c-KIT一次突然変異によって生じる(Journal of Clinical Oncology 2006 24:24,3904-3911)。
ラメチニブまたはビニメチニブであるMEK阻害剤とを、肥満細胞白血病または肥満細胞肉腫を含むがこれに限定されない肥満細胞腫瘍であって、肥満細胞腫瘍の増殖または腫瘍進行が、例えばKIT D816V突然変異である活性化c-KIT一次突然変異によって生じる上記肥満細胞腫瘍を患う患者に対して、投与する。別の実施形態においては、化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩と、例えばトラメチニブまたはビニメチニブであるMEK阻害剤とを、肥満細胞白血病または肥満細胞肉腫を含むがこれに限定されない肥満細胞腫瘍であって、肥満細胞腫瘍の増殖または腫瘍進行が、例えばKIT D816V突然変異である活性化c-KIT一次突然変異によって生じる上記肥満細胞腫瘍を患う患者に対して、投与する。特定の実施形態においては、化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩と、例えばトラメチニブまたはビニメチニブであるMEK阻害剤とを、AMLを患う患者に投与し、任意に、上記AMLは、D816における突然変異またはN822における突然変異を含むがこれに限定されない突然変異を含む、例えばc-KITエクソン8活性化突然変異またはc-KITエクソン17突然変異である活性化c-KIT一次突然変異によって生じる(Journal of Clinical Oncology 2006 24:24,3904-3911)。
開示の方法および組成物の特定の実施形態は、化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩とウリキセルチニブとの併用;化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩とSCH772984,eとの併用;化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩とLY3214996との併用;化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩とラボキセルチニブとの併用;または、化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩とVX-11との併用を使用して実施される。
〔000105〕一実施形態においては、化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩と、例えばウリキセルチニブであるERK阻害剤とを、c-KIT媒介性肥満細胞症を患う対象に対して投与する。別の実施形態においては、化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩と、例えばウリキセルチニブであるERK阻害剤とを、c-KIT媒介性肥満細胞症を患う対象に対して投与する。
関連する実施形態においては、化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩と、例えばウリキセルチニブであるERK阻害剤とを、肥満細胞白血病または肥満細胞肉腫を含むがこれに限定されない肥満細胞腫瘍であって、肥満細胞腫瘍の増殖または腫瘍進行が、例えばKIT D816V突然変異である一次活性化c-KIT突然変異によって生じる上記肥満細胞腫瘍を患う患者に対して、投与する。別の実施形態においては、化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩と、例えばウリキセルチニブであるERK阻害剤とを、肥満細胞白血病または肥満細胞肉腫を含むがこれに限定されない肥満細胞腫瘍であって、肥満細胞腫瘍の増殖または腫瘍進行が、例えばKIT D816V突然変異である一次活性化c-KIT突然変異によって生じる上記肥満細胞腫瘍を患う患者に対して、投与する。特定の実施形態においては、化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩、または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩と、例えばウリキセルチニブであるERK阻害剤とを、AMLを患う患者に対して投与し、任意に、上記AMLは、D816での突然変異またはN822での突然変異を含むがこれに限定されない突然変異を含む、例えばc-KITエクソン8活性化突然変異またはc-KITエクソン17突然変異である一次活性化c-KIT突然変異によって生じる(Journal of Clinical Oncology 2006 24:24,3904-3911)。
開示の方法および組成物の特定の実施形態は、化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩とLY3009120との併用;化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩とダブラフェニブとの併用;または、化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩とベムラフェニブと
の併用、を使用して実施される。
の併用、を使用して実施される。
一実施形態においては、化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩と、例えばLY3009120、ダブラフェニブまたはベムラフェニブであるRAF阻害剤とを、c-KIT媒介性肥満細胞症を患う対象に対して投与する。別の実施形態においては、化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩と、例えばLY3009120、ダブラフェニブまたはベムラフェニブであるRAF阻害剤とを、c-KIT媒介性肥満細胞症を患う対象に対して投与する。
関連する実施形態においては、化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩と、例えばLY3009120、ダブラフェニブまたはベムラフェニブであるRAF阻害剤とを、肥満細胞白血病または肥満細胞肉腫を含むがこれに限定されない肥満細胞腫瘍であって、肥満細胞腫瘍の増殖または腫瘍進行が、例えばKIT D816V突然変異である一次活性化c-KIT突然変異によって生じる上記肥満細胞腫瘍を患う患者に対して、投与する。別の実施形態においては、化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩と、例えばLY3009120、ダブラフェニブまたはベムラフェニブであるRAF阻害剤とを、肥満細胞白血病または肥満細胞肉腫を含むがこれに限定されない肥満細胞腫瘍であって、肥満細胞腫瘍の増殖または腫瘍進行が、例えばKIT D816V突然変異である一次活性化c-KIT突然変異によって生じる上記肥満細胞腫瘍を患う患者に対して、投与する。特定の実施形態においては、化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩、または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩と、例えばLY3009120、ダブラフェニブまたはベムラフェニブであるRAF阻害剤とを、AMLを患う患者に対して投与し、任意に、上記AMLは、D816での突然変異またはN822での突然変異を含むがこれに限定されない突然変異を含む、例えばc-KITエクソン8活性化突然変異またはc-KITエクソン17突然変異である一次活性化c-KIT突然変異によって生じる(Journal of Clinical Oncology 2006 24:24,3904-3911)。
関連する実施形態においては、化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩と、例えばLY3009120、ダブラフェニブまたはベムラフェニブであるRAF阻害剤とを、肥満細胞白血病または肥満細胞肉腫を含むがこれに限定されない肥満細胞腫瘍であって、肥満細胞腫瘍の増殖または腫瘍進行が、例えばKIT D816V突然変異である一次活性化c-KIT突然変異によって生じる上記肥満細胞腫瘍を患う患者に対して、投与する。別の実施形態においては、化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩と、例えばLY3009120、ダブラフェニブまたはベムラフェニブであるRAF阻害剤とを、肥満細胞白血病または肥満細胞肉腫を含むがこれに限定されない肥満細胞腫瘍であって、肥満細胞腫瘍の増殖または腫瘍進行が、例えばKIT D816V突然変異である一次活性化c-KIT突然変異によって生じる上記肥満細胞腫瘍を患う患者に対して、投与する。特定の実施形態においては、化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩、または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩と、例えばLY3009120、ダブラフェニブまたはベムラフェニブであるRAF阻害剤とを、AMLを患う患者に対して投与し、任意に、上記AMLは、D816での突然変異またはN822での突然変異を含むがこれに限定されない突然変異を含む、例えばc-KITエクソン8活性化突然変異またはc-KITエクソン17突然変異である一次活性化c-KIT突然変異によって生じる(Journal of Clinical Oncology 2006 24:24,3904-3911)。
開示された方法および組成物に従って使用され得る例示的なc-KIT阻害剤としては、化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩、化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩、ミドスタウリン、BLU-285、PLX9486、およびクレノラニブが挙げられるがこれらに限定されない。本開示の方法および組成物に従って使用され得る例示的なMEK阻害剤としては、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、およびビニメチニブが挙げられるがこれらに限定されない。本開示の方法および組成物に従って使用され得る例示的なERK阻害剤としては、ウリキセルチニブ、SCH772984、LY3214996、ラボキセルチニブ、およびVX-11eが挙げられるがこれらに限定されない。本開示の方法および組成物に従って使用され得る例示的なRAF阻害剤としては、LY3009120、ダブラフェニブ、およびベムラフェニブが挙げられるがこれらに限定されない。
〔000110〕化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩、または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩の、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤との併用による治療は、MAPKAP経路阻害剤を投与することと重複する期間の前、当該期間の後、当該期間と同時にまたは当該期間中に、化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩を投与することを包含する。化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩、化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩、別のc-KIT阻害剤、または例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、もしくはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤のうちのいずれかについての有効量は、例えば肥満細胞白血病またはAMLである肥満細胞症または肥満細胞腫瘍を治療または予防するためである同じ目的のために、これら薬剤のいずれかをそれそのもので用いる場合と比較して、本明細書で開示する併用で用いる場合に様々であり得ることが理解される。特定の実施形態にお
いては、化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩、または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩の有効量は、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤との併用療法として投与された場合、単剤療法として、例えば肥満細胞症または肥満細胞腫瘍を治療または防止するために投与する場合と比べて、より少ない量である。特定の実施形態においては、例えば肥満細胞症または肥満細胞腫瘍を治療または防止するために、化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩との併用療法で投与した場合、または化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩との併用療法で投与した場合、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤の有効量は、より少ない量である。
いては、化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩、または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩の有効量は、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤との併用療法として投与された場合、単剤療法として、例えば肥満細胞症または肥満細胞腫瘍を治療または防止するために投与する場合と比べて、より少ない量である。特定の実施形態においては、例えば肥満細胞症または肥満細胞腫瘍を治療または防止するために、化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩との併用療法で投与した場合、または化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩との併用療法で投与した場合、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤の有効量は、より少ない量である。
本明細書に開示される方法のいずれかは、治療しようとする肥満細胞症細胞、肥満細胞腫瘍、またはAMLが1または複数のc-KIT遺伝子突然変異を伴うかを判断することを、さらに含み得る。こうした判断は、対象から得られた、例えば骨髄試料、組織試料、末梢血試料、または血漿試料である生体試料中の遺伝子突然変異の存在を判断するための通例の方法によってなされ得る。さらに、こうした判断は、実施されたテストの結果をレビューして患者から得られた生体試料中の1または複数のc-KIT遺伝子突然変異の存在を判断することによってなされ得る。本明細書に開示される方法のいずれかの特定の実施形態においては、これら方法は、肥満細胞症、肥満細胞腫瘍またはAMLが1つまたは複数のc-KIT遺伝子突然変異を伴うものとして特定されている対象に対して実行される。c-KIT遺伝子突然変異は、本明細書に特に記載されたもののうちのいずれかを含むが、これに限定されない。本明細書に開示される方法のいずれかの特定の実施形態においては、これら方法は、肥満細胞症、肥満細胞腫瘍またはAMLが1つまたは複数のc-KIT遺伝子突然変異を伴っていないものとして特定されている対象に対しては実行されない。
本明細書に開示される方法のいずれかの様々な態様においては、化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩のいずれかの、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブまたはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤との併用よる治療は、細胞致死性の肥満細胞死滅を誘発し、肥満細胞のアポトーシスを誘発し、組織または器官内の蓄積した肥満細胞の量を減少させ、肥満細胞症症状を減少させ、肥満細胞メディエーター放出を阻害し、肥満細胞の増殖を阻害し、および/または、肥満細胞の後退を誘発するものであり、肥満細胞は、活性化KIT
D816V突然変異を含むc-KITキナーゼにおける活性化突然変異を包含する。肥満細胞のアポトーシス、肥満細胞死滅、肥満細胞増殖および成長の阻害、肥満細胞メディエーター放出の阻害、末梢血中変異型KIT対立遺伝子負荷、肥満細胞症および肥満細胞腫瘍の根絶、完全寛解、部分奏効、臨床的改善、もしくは安定病態、についての量を測定または決定する方法は、当技術において公知であり、また本明細書に記載される任意の方法を含む。
D816V突然変異を含むc-KITキナーゼにおける活性化突然変異を包含する。肥満細胞のアポトーシス、肥満細胞死滅、肥満細胞増殖および成長の阻害、肥満細胞メディエーター放出の阻害、末梢血中変異型KIT対立遺伝子負荷、肥満細胞症および肥満細胞腫瘍の根絶、完全寛解、部分奏効、臨床的改善、もしくは安定病態、についての量を測定または決定する方法は、当技術において公知であり、また本明細書に記載される任意の方法を含む。
特定の実施形態においては、例えば化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩または化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩であるc-KIT阻害剤と、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤との併用による治療は、MAPKAP経路阻害剤単独によるかまたは例えば化合物Aもしくは化合物Bであるc-KIT阻害剤単独により未治療または治療した同じタイプの肥満細胞症細胞または肥満細胞のアポトーシスの量と比較して、肥満細胞症細胞または肥満細胞のアポトーシスの量が結果的に増加する。例えば、アポトーシスは、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、または
少なくとも20倍、増加し得る。特定の実施形態においては、アポトーシスの量は、KIT D816V突然変異を包含するHMC1.2肥満細胞株を含む、KIT突然変異肥満細胞または肥満細胞株のカスパーゼ活性を測定することにより決定される。
少なくとも20倍、増加し得る。特定の実施形態においては、アポトーシスの量は、KIT D816V突然変異を包含するHMC1.2肥満細胞株を含む、KIT突然変異肥満細胞または肥満細胞株のカスパーゼ活性を測定することにより決定される。
特定の実施形態においては、例えば化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩、または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩であるc-KITアンヒビターと、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤との併用による治療は、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤のみでまたは例えばミドスタウリン、BLU-285、化合物Aもしくは化合物Bであるc-KIT阻害剤のみで未治療または治療した同じ器官における肥満細胞の蓄積の量と比較して、皮膚や例えば肝臓、脾臓、骨髄、および/または小腸である内臓における肥満細胞の蓄積の減少を結果的に生じる。例えば、器官内に蓄積された肥満細胞の量または数が、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%、減少し得る。
〔000115〕特定の実施形態においては、例えば化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩であるc-KIT阻害剤と、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤との併用による治療は、結果として、IWG-MRT-ECNM基準(Gotlib et al、Blood 2013;121:2393-401)により定義されるような完全寛解をもたらす。
特定の実施形態においては、例えば化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩であるc-KIT阻害剤と、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤との併用による治療は、結果として、IWG-MRT-ECNM基準(Gotlib et al、Blood 2013;121:2393-401)により定義されるような部分奏効をもたらす。
特定の実施形態においては、例えば化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩であるc-KIT阻害剤と、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤との併用による治療は、結果として、IWG-MRT-ECNM基準(Gotlib et al、Blood 2013;121:2393-401)により定義されるような臨床的改善をもたらす。
特定の実施形態においては、例えば化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩であるc-KIT阻害剤と、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤との併用による治療は、結果として、IWG-MRT-ECNM基準(Gotlib et al、Blood 2013;121:2393-401)により定義されるような安定病態をもたらす。
特定の実施形態においては、例えば化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩または化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩であるc-KIT阻害剤と、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120などであるMAPKAP経路阻害剤との併用による治療は、KIT D816V一次突然変異に加えてKIT二次突然変異を含有する耐性肥満細胞症細胞のアポトーシスを誘発または増殖を阻害するも
のであり、KIT二次突然変異には、c-KIT遺伝子におけるY269C、Y503_F504insAY、V560DまたはK642Eの点突然変異、インフレーム欠失もしくは挿入、またはミスセンス変異(Lasho et al、Br J Haematol 173、153-156)が含まれるがこれに限定されない。
のであり、KIT二次突然変異には、c-KIT遺伝子におけるY269C、Y503_F504insAY、V560DまたはK642Eの点突然変異、インフレーム欠失もしくは挿入、またはミスセンス変異(Lasho et al、Br J Haematol 173、153-156)が含まれるがこれに限定されない。
〔000120〕特定の実施形態においては、例えば化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩、または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩であるc-KIT阻害剤と、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤との併用による治療は、本明細書に開示する遺伝子のうちのいずれかを含む、他の遺伝子における、例えば耐性突然変異である突然変異を含有する、耐性肥満細胞症細胞のアポトーシスを誘発または増殖を阻害する。特定の実施形態においては、こうした他の遺伝子の突然変異は、NRas機能突然変異の獲得(Haematologica 2011;96(03):459-463.doi:10.3324/haematol.2010.031690)またはTET2機能突然変異の喪失(Leukemia 2009;23:900-04;Blood,6 December 2012;120(24):4846-49)を含み得る。その他の後成的または転写性の調節因子突然変異の存在が、DNMT3A、ASXL1およびCBLの突然変異を含むSM中で、それぞれ患者の12%、12%、および4%で検出された(PloS 1.2012;7:e43090)。さらに、一部の肥満細胞症患者はまた、スプライセオソーム機能(machinery)において突然変異を呈する。スプライセオソームは、mRNAにおいてスプライスされた正しい線形順のエクソンを確実にする。Hanssensらは、72例の肥満細胞症患者の群において23.6%のSRSF2、5.6%のSF3B1および2.7%のU2AF1の突然変異の発生率を報告した(Haematologica 2014;99:830-35)。複雑なゲノムドライバーがあるこうした肥満細胞症は、例えばトラメチニブであるMEK阻害剤のみでまたは例えば化合物Aもしくは化合物Bであるc-KIT阻害剤のみでの治療するまたは治療しない場合と比較してc-KIT阻害剤およびMEK阻害剤の併用による本明細書で開示される治療からの恩恵を享受することができる。例えば、アポトーシスは、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、または少なくとも20倍、増加し得る。例えば、耐性肥満細胞症細胞の増殖の量または数は、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%、阻害することができる。
特定の実施形態においては、耐性肥満細胞症細胞は、例えば化合物A、化合物B、ミドスタウリン、BLU-285、PLX9486、またはクレノラニブであるc-KIT阻害剤での治療によってアポトーシス媒介性細胞死または細胞破壊活性に対して耐性があり、および/または、単剤療法として使用される場合に、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤での治療により、アポトーシス媒介性細胞死または細胞破壊活性に対して耐性がある。
特定の実施形態においては、例えば化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩のいずれかであるc-KIT阻害剤と、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤と組み合わせた併用による治療は、結果として、例えば肥満細胞腫瘍である肥満細胞症の根絶をもたらす。特定の実施形態においては、肥満細胞症の根絶は、患者における検出可能なあらゆる肥満細胞症がもはや存在しないことを意味する。特定の実施形態においては、本明細書に開示する併用療法による肥満細胞症の治療の開始後、少なくとも12週間、少なくとも24週間、少なくとも1年間、少なくとも2年間、また
は少なくとも5年間、患者において検出可能な肥満細胞症が存在しない。肥満細胞症の根絶は、IWG-MRT-ECNM基準(Gotlib et al、Blood 2013;121:2393-401)により定義されるような完全寛解の基準により判断され得る。
は少なくとも5年間、患者において検出可能な肥満細胞症が存在しない。肥満細胞症の根絶は、IWG-MRT-ECNM基準(Gotlib et al、Blood 2013;121:2393-401)により定義されるような完全寛解の基準により判断され得る。
本開示は、例えば化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩、または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩のいずれかであるc-KIT阻害剤と、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤との投与を伴う併用療法を記述する。本明細書に記載される併用療法は、それそのものによって、または1または複数の追加的治療薬と組み合わせて、使用することができる。例えば、化合物Aもしくはその薬学的に許容可能な塩、または化合物Bもしくはその薬学的に許容可能な塩のいずれかと、MAPKAP経路阻害剤とは、癌標的治療薬、癌標的生物剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法剤と共に投与することができる。別の実施形態では、化合物Aまたは化合物Bと、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤とは、その他の治療薬なしで投与される。治療薬は、併用療法において本明細書に記載される別の治療薬と一緒に、または当該治療薬と連続して投与することができる。
併用療法は、2以上の治療薬を投与することであって、それら治療薬の各々は別個に処方されて投与されることによってか、または単一の製剤中の2以上の治療薬を投与することによって、実現することができる。他の組み合わせもまた、併用療法に包含される。併用療法において2以上の治療薬は同時に投与することができるが、必須ではない。例えば、第一の薬剤(または薬剤の併用)の投与は、数分、数時間、数日、または数週間だけ、第二の薬剤(または薬剤の併用)の投与に先行することができる。ゆえに2以上の薬剤は、互いに数分以内に投与されるか、または互いに1、2、3、6、9、12、15、18、または24時間以内に投与されるか、または互いに1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14日以内に投与されるか、または互いに2、3、4、5、6、7、8、9週間以内もしくはそれ以上の週以内に投与することができる。一部の場合においては、さらに長い間隔も可能である。多くの場合において、併用療法で使用される2以上の薬剤は、同時に患者の身体内に存在することが望ましいが、必須ではない。
〔000125〕併用療法は、異なる順序での構成薬剤を使用した併用で使用される1または複数の薬剤の2回以上の投与を含むこともできる。例えば薬剤Xと薬剤Yとを併用で使用する場合には、それらを任意の組合せで1回または複数回、連続的に投与することができ、例えばX-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y--Y-X、X-X-Y-Yなどの順
序である。さらに、併用の2以上の薬剤の投与は、併用薬剤のうちの少なくとも1つが治療から省略される投与間隔を先行してまたはその後に続いて行ってもよい。
序である。さらに、併用の2以上の薬剤の投与は、併用薬剤のうちの少なくとも1つが治療から省略される投与間隔を先行してまたはその後に続いて行ってもよい。
例えば、肥満細胞症または肥満細胞腫瘍を治療するための、本開示に従って投与され得るさらなる治療薬は、ルキソリチニブ、トファシチニブ、またはフェドラチニブを含むがこれに限定されないSTAT5の阻害剤、イブルチニブ、PCI29732、アカラブルチニブ、またはAVL-292を含むがこれに限定されないBTKの阻害剤、イデラリシブ、ダクトリシブ、ピクチリシブ、LY294002、ブパルリシブ、ピララリシブ、デュベリシブ、PF-04691502、ボクスタリシブ(voxtalisib)、オミパリシブ、ゲダトリシブ(gedatolisib)、アピトリシブ、またはウォルトマンニンを含むがこれに限定されないPI3キナーゼの阻害剤、MK-2206、ペリフォシン、GSK690693、GSK2141795、イパタセルチブ、AZD5363、アフレセルチブ、またはAT7867を含むがこれに限定されないAKTキナーゼの阻害剤、5-アザシチジンまたは5-アザ-2’-デオキシシチジンを含むがこれに限定されないDNAメチル化阻害剤、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、MLN9708、ONX
0912、インターフェロンアルファ(IFN-α)、クラドリビンを含むがこれに限定されないプロテオソーム阻害剤、および、クロロキン、ヒドロキシクロロキンまたはキナクリンを含むがこれに限定されないリソソーム作用剤、からなる群から選択される薬剤を含むがこれに限定されない。
0912、インターフェロンアルファ(IFN-α)、クラドリビンを含むがこれに限定されないプロテオソーム阻害剤、および、クロロキン、ヒドロキシクロロキンまたはキナクリンを含むがこれに限定されないリソソーム作用剤、からなる群から選択される薬剤を含むがこれに限定されない。
特定の実施形態においては、さらなる治療薬は、5-アザシチジン、5-アザ-2’-デオキシシチジン、およびクラドリビンから選択される。
特定の実施形態においては、それを必要とする対象は、化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120、および5-アザシチジンであるMAPKAP経路阻害剤のうちの1または2の併用により治療される。特定の実施形態においては、MAPKAP経路阻害剤はトラメチニブである。特定の実施形態においては、MAPKAP経路阻害剤はビニメチニブである。特定の実施形態においては、MAPKAP経路阻害剤はウリキセルチニブである。特定の実施形態においては、MAPKAP経路阻害剤はLY3009120、ダブラフェニブ、またはベムラフェニブである。
特定の実施形態においては、それを必要とする対象は、化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120、および5-アザ-2’-デオキシシチジンであるMAPKAP経路阻害剤の併用により治療される。特定の実施形態においては、MAPKAP経路阻害剤はトラメチニブである。特定の実施形態においては、MAPKAP経路阻害剤はビニメチニブである。特定の実施形態においては、MAPKAP経路阻害剤はウリキセルチニブである。特定の実施形態においては、MAPKAP経路阻害剤はLY3009120、ダブラフェニブ、またはベムラフェニブである。
〔000130〕特定の実施形態においては、それを必要とする対象は、化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120、およびクラドリビンであるMAPKAP経路阻害剤の併用により治療される。特定の実施形態においては、MAPKAP経路阻害剤はトラメチニブである。特定の実施形態においては、MAPKAP経路阻害剤はビニメチニブである。特定の実施形態においては、MAPKAP経路阻害剤はウリキセルチニブである。特定の実施形態においては、MAPKAP経路阻害剤はLY3009120、ダブラフェニブ、またはベムラフェニブである。本開示に従って投与され得る追加的な治療薬としては、三酸化ヒ素、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エナシデニブ、イダルビシン、キザルチニブ、ミトキサントロン、チオグアニン、またはビンクリスチンが挙げられるがこれに限定されない。特定の実施形態においては、AMLがある対象は、化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩と、三酸化ヒ素、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エナシデニブ、イダルビシン、キザルチニブ、ミトキサントロン、チオグアニン、またはビンクリスチンとの併用により治療される。
医薬組成物
本開示の態様は、本明細書に開示される化合物の併用、またはこうした化合物および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤もしくは担体を含む1もしくは複数の医薬組成物、の投与を含む治療方法を対象とする。特定の実施形態においては、本明細書に開示される方法は、例えば化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩であるc-KIT阻害剤および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含む第一の医薬組成物と、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含む第二の医薬組成物とを投与することに関与する。特定の実施形態においては、本明細書に開示される方法は、
化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含む第一の医薬組成物と、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含む第二の医薬組成物とを投与することに関与する。特定の実施形態においては、本明細書に開示される方法は、例えば化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩であるciKIT阻害剤と、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤と、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物を投与することに関与する。特定の実施形態においては、本明細書に開示される方法は、化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩と、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤と、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物を投与することに関与する。
本開示の態様は、本明細書に開示される化合物の併用、またはこうした化合物および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤もしくは担体を含む1もしくは複数の医薬組成物、の投与を含む治療方法を対象とする。特定の実施形態においては、本明細書に開示される方法は、例えば化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩であるc-KIT阻害剤および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含む第一の医薬組成物と、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含む第二の医薬組成物とを投与することに関与する。特定の実施形態においては、本明細書に開示される方法は、
化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含む第一の医薬組成物と、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含む第二の医薬組成物とを投与することに関与する。特定の実施形態においては、本明細書に開示される方法は、例えば化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩であるciKIT阻害剤と、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤と、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物を投与することに関与する。特定の実施形態においては、本明細書に開示される方法は、化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩と、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤と、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物を投与することに関与する。
本明細書に記載される化合物の医薬組成物の使用において、薬学的に許容可能な担体は固体または液体のいずれかであり得る。固体形態としては、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および座薬が挙げられる。粉剤および錠剤は、約5~約95パーセントの活性成分から構成されてもよい。適切な固体担体は当技術で公知であり、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースがある。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固形剤型として使用可能である。薬学的に許容可能な担体の例、および様々な組成物の製造方法の例は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるA.Gennaro(ed.),Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Edition,(1990),Mack Publishing Co.,Easton,Paに見ることができる。
液体形態製剤としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例えば、非経口注射用には水または水-プロピレングリコール溶液、または経口の溶液、懸濁液およびエマルジョン用には甘味剤および乳白剤の添加がある。液体形態製剤としては、鼻腔内投与用の溶液も挙げられる。
特に注射可能な、液体の組成物は、例えば溶解、分散などにより調製可能である。例えば、開示される化合物は、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセリン、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒に溶解されるか、または混合され、それによって注射可能な等張溶液または懸濁液が形成される。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示される化合物を可溶化することができる。
〔000135〕非経口注射投与は概して、皮下、筋肉内、または静脈内の注射および点滴に使用される。注射剤は、溶液もしくは懸濁液、または注射前に液体に溶解させることに適した固体の形態のいずれかとして従来的な形態で調製可能である。
吸入に適したエアロゾル製剤もまた使用され得る。これら製剤は、溶液、および粉末形態の固体を含んでもよく、それらは例えば窒素である不活性圧縮ガスなどの薬学的に許容可能な担体と組み合わせる場合がある。
また、使用に関して、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態製剤に、使用直前に変えることを意図した固体形態製剤も意図される。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
用量
いくつかの実施形態においては、治療プロトコルのために、化合物Aまたは化合物B(またはその薬学的に許容可能な塩)が、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤と組み合わせて使用される場合、2つの治療薬は一緒に投与してもよく、または「二重レジメン」であって、2つの治療薬を別個に投薬および投与する二重レジメンで投与してもよい。化合物AまたはB(またはその薬学的に許容可能な塩)とMAPKAP経路阻害剤とが別個に投薬される場合、治療を必要とする対象に投与される化合物Aまたは化合物B(またはその薬学的に許容可能な塩)の典型的な用量は、典型的には約5mg/日~約5000mg/日であり、他の実施形態では約50mg/日~約1000mg/日である。他の用量は、約10mmolから最大で約250mmol/日、約20mmol~約70mmol/日、または約30mmol~約60mmol/日であってもよい。開示の化合物の有効投与量は、示される効果に関して使用される場合、症状の治療に必要とされる本開示化合物を約0.5mg~約5000mgの範囲とする。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500、または5000mgの開示の化合物を含有することができ、または、用量の列記中のある量から別の量の範囲で開示の化合物を含有することができる。経口投与に関し、典型的な推奨される1日の投与レジメンは、単一用量で、または2~4に分割した用量で、約1mg/日~約500mg/日または1mg/日~200mg/日の範囲とすることが可能である。一実施形態においては、典型的な1日の経口用量レジメンは150mgである。
いくつかの実施形態においては、治療プロトコルのために、化合物Aまたは化合物B(またはその薬学的に許容可能な塩)が、例えばトラメチニブ、ビニメチニブ、ウリキセルチニブ、またはLY3009120であるMAPKAP経路阻害剤と組み合わせて使用される場合、2つの治療薬は一緒に投与してもよく、または「二重レジメン」であって、2つの治療薬を別個に投薬および投与する二重レジメンで投与してもよい。化合物AまたはB(またはその薬学的に許容可能な塩)とMAPKAP経路阻害剤とが別個に投薬される場合、治療を必要とする対象に投与される化合物Aまたは化合物B(またはその薬学的に許容可能な塩)の典型的な用量は、典型的には約5mg/日~約5000mg/日であり、他の実施形態では約50mg/日~約1000mg/日である。他の用量は、約10mmolから最大で約250mmol/日、約20mmol~約70mmol/日、または約30mmol~約60mmol/日であってもよい。開示の化合物の有効投与量は、示される効果に関して使用される場合、症状の治療に必要とされる本開示化合物を約0.5mg~約5000mgの範囲とする。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500、または5000mgの開示の化合物を含有することができ、または、用量の列記中のある量から別の量の範囲で開示の化合物を含有することができる。経口投与に関し、典型的な推奨される1日の投与レジメンは、単一用量で、または2~4に分割した用量で、約1mg/日~約500mg/日または1mg/日~200mg/日の範囲とすることが可能である。一実施形態においては、典型的な1日の経口用量レジメンは150mgである。
特定の実施形態においては、MAPKAP経路阻害剤の用量は、先に開示した用量および/または食品医薬品局による使用のために承認された用量と一致する。他の実施形態においては、MAPKAP経路阻害剤の用量は、先に承認された用量未満であり、例えば承認された用量の約20%、約50%、または約80%である。特定の実施形態においては、トラメチニブの用量は、1日に、約.5mg~20mgを経口で、例えば1日に約1mg、または1日に2mgである。特定の実施形態においては、コビメチニブの用量は、1日に、約10mg~200mgで、例えば1日に約30mg、または約60mgである。特定の実施形態においては、ビニメチニブの用量は、1日に約10mg~200mgを2回、例えば1日に約25mgまたは約45mgを2回である。特定の実施形態においては、セルメチニブの用量は、1日に約10mg~200mgで、例えば1日に約30mgまたは約75mgを2回である。
〔000140〕本明細書に記載の化合物および/またはその薬学的に許容可能な塩ならびに他の治療薬の投与の量および回数は、患者の年齢、症状および大きさ、ならびに治療される症状の重篤度などの因子を考慮し、担当医の判断に従い調整されることとなる。
本開示の化合物(例えば、化合物Aまたは化合物B(およびその薬学的に許容可能な塩)、MAPKAP経路阻害剤、および他の治療薬)は、任意の適切な経路によって投与され得る。化合物は、カプセル剤、懸濁剤、錠剤、丸薬、糖衣錠、液剤、ゲル、シロップ、スラリーなどで、経口で(例えば食事で)投与可能である。組成物を封入する(硬質ゼラチンまたはシクロデキストラン(cyclodextran)のコーティング内になど)ための方法は、当技術で公知である(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Baker,et al.,“Controlled Release of Biological Active Agents”,John Wiley and Sons,1986)。化合物は、医薬組成物の一部として許容可能な医薬担体と併せて対象に対して投与可能である。医薬組成物の剤型は、選択される投与経路に従って変化することとなる。適切な医薬担体は、化合物と相互作用しない不活性成分を含み得る。担体は生体適合性であり、すなわち非毒性、非炎症性、非免疫原性であり、投与部位で他の望ましくない反応を発生させない。
例示的な医薬組成物は、例えば化合物Aである本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体であって、例えばa)例えば精製水、例えば水素化された、もしくは部分的に水素化された植物油またはそれらの混合物であるトリグリセリド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、例えばEPAもしくはDHAである魚油もしくはそれらのエステル、もしくはトリグリセリドもしくはその混合物、オメガ-3脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび/またはグリシンである希釈剤;b)例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび/またはポリエチレングリコールである潤滑剤、錠剤用でもある;c)例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、例えばグルコースまたはベータ-ラクトースなどの天然糖類、トウモロコシ甘味料、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然ゴムおよび合成ゴム、ワックスおよび/またはポリビニルピロリドンである結合剤、もし所望であれば;d)例えばデンプン、アガー、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物である崩壊剤;e)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤;f)例えばTween80、Labrasol、HPMC、DOSS、Caproyl 909、Labrafac、Labrafil、Peceol、Transcutol、CAPMUL MCM、CAPMUL PG-12、Captex 355、Gelucire、ビタミンE TGPSまたは他の許容可能な乳化剤である、乳化剤または分散剤;および/またはg)例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、PEG400、PEG200である、化合物の吸収を強化する薬剤、等である上記担体とを含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
固定された用量として調製される場合、かかる配合剤は、本明細書に記載されるまたは当業者に公知の、用量範囲内で本明細書に記載の化合物を採用する。
本明細書に記載の化合物(例えば、化合物Aおよび化合物BおよびMAPKAP経路阻害剤)は、医薬組成物で使用することが意図されているため、当業者であれば、実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも60%純粋、少なくとも75%純粋、少なくとも85%純粋、および少なくとも98%純粋(w/w)でそれらが提供可能であることを理解するであろう。医薬製剤は、単位剤型であってもよい。そのような製剤では、例えば本明細書に記載される望ましい目的を実現する有効量などである適切な量の化合物Aまたは化合物Bを含有する適切な大きさとした単位用量に分割して調製される。
〔000145〕化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩のいずれかを、MAPKAP経路阻害剤と組み合わせた併用による治療が、予期せずに、相乗的に、全身性肥満細胞症の原因である突然変異体c-KITにより駆動される肥満細胞のアポトーシスを誘発することが見出された。さらに、この併用療法は、肥満細胞症細胞の増殖を阻害する。さらに、本明細書に開示される併用療法は、カスパーゼ活性化において誘発される併用治療により決定されるような単に細胞静止作用であることに対立するものとして、肥満細胞症に対する細胞毒性効果を有するように見えた。この予期せぬ発見の特定には、本明細書に記載されるアッセイを含めて、生化学アッセイおよび細胞アッセイにおいて行った。
本開示は、以下の実施例によってさらに説明するが、それらは、本明細書に記載される具体的な手順に対する範囲または趣旨において本開示を限定するものとはみなされないも
のとする。実施例は、特定の実施形態を説明するために提示されるものであり、またそれにより本開示の範囲を限定する意図はないことを理解されたい。さらに本開示の趣旨、および/または添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆され得る様々な他の実施形態、変形物および均等物に対して策がもたれ得ることを理解されたい。
のとする。実施例は、特定の実施形態を説明するために提示されるものであり、またそれにより本開示の範囲を限定する意図はないことを理解されたい。さらに本開示の趣旨、および/または添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆され得る様々な他の実施形態、変形物および均等物に対して策がもたれ得ることを理解されたい。
実施例1.化合物Aまたは化合物Bによる、突然変異体KITの肥満細胞株の処置により、肥満細胞症細胞株の細胞増殖およびKITリン酸化が阻害される
化合物Aまたは化合物Bによる処置が、突然変異体KIT HMC1.1 KIT V560GおよびHMC1.2 KIT V560G/D816Vの肥満細胞株の細胞増殖を阻害することを実証する試験を実施した。ウェル当たり10,000個の細胞を播種した96ウェルプレートでアッセイを行った。細胞を様々な濃度で、ビヒクル対照、化合物A、またはその化合物Bで処置し、72時間成長させ、次いで細胞増殖を評価した。
化合物Aまたは化合物Bによる処置が、突然変異体KIT HMC1.1 KIT V560GおよびHMC1.2 KIT V560G/D816Vの肥満細胞株の細胞増殖を阻害することを実証する試験を実施した。ウェル当たり10,000個の細胞を播種した96ウェルプレートでアッセイを行った。細胞を様々な濃度で、ビヒクル対照、化合物A、またはその化合物Bで処置し、72時間成長させ、次いで細胞増殖を評価した。
図1Aは、様々な濃度の化合物Aに対して決定された細胞増殖の相対的割合を示すグラフ表示である。化合物Aでの処置により、それぞれ、2.6nMおよび97nMであるIC50値を伴うHMC1.1 V560GおよびHMC1.2 V560G/D816Vの肥満細胞株における細胞増殖を阻害した。
図1Bは、様々な濃度の化合物Bに対して決定された細胞増殖の相対的割合を示すグラフ表示である。化合物Bでの処置により、それぞれ、2.3nMおよび61nMであるIC50値を伴うHMC1.1 V560GおよびHMC1.2 V560G/D816Vの肥満細胞株における細胞増殖を阻害した。
実施例2.化合物Aおよびトラメチニブによる併用処置により、肥満細胞症細胞株におけるアポトーシスが誘発される
〔000150〕化合物AおよびMEK阻害剤トラメチニブによる併用処置が、HMC1.2
KIT V560G/D816Vの肥満細胞症細胞株におけるアポトーシスを誘発することを実証するために、試験を実施した。ウェル当たり10,000個の細胞を播種した96ウェルプレートでアッセイを行った。細胞を様々な濃度で、ビヒクル対照、化合物A、トラメチニブ、またはその組合せで処置し、細胞を24時間成長させた。アポトーシスは、カスパーゼ3/7活性を測定することにより評価した。
〔000150〕化合物AおよびMEK阻害剤トラメチニブによる併用処置が、HMC1.2
KIT V560G/D816Vの肥満細胞症細胞株におけるアポトーシスを誘発することを実証するために、試験を実施した。ウェル当たり10,000個の細胞を播種した96ウェルプレートでアッセイを行った。細胞を様々な濃度で、ビヒクル対照、化合物A、トラメチニブ、またはその組合せで処置し、細胞を24時間成長させた。アポトーシスは、カスパーゼ3/7活性を測定することにより評価した。
図2Aは、様々な処置に対して決定された細胞アポトーシスの相対的割合を示すグラフ表示である。図2Bは、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述される、併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図である。CI<1は、相乗作用を示し、CI=1は、相加作用を示し、またCI>1は、拮抗作用を示す。化合物AおよびMEK阻害剤トラメチニブによる併用処置により、予期せずに、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する強い相乗作用が示された。図2Cは、CIの併用指数プロットであり、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物Aとトラメチニブとの併用に関する強い相乗作用を実証する。
実施例3.化合物Bおよびトラメチニブによる併用処置により、肥満細胞症細胞株におけるアポトーシスが誘発される
化合物Bおよびトラメチニブによる併用処置が、HMC1.2 KIT V560G/D816Vの肥満細胞症細胞株におけるアポトーシスを誘発することを実証するために、また試験を実施した。実施例2に説明されるようにアッセイを行った。アポトーシスは、カスパーゼ3/7活性を測定することにより評価した。
化合物Bおよびトラメチニブによる併用処置が、HMC1.2 KIT V560G/D816Vの肥満細胞症細胞株におけるアポトーシスを誘発することを実証するために、また試験を実施した。実施例2に説明されるようにアッセイを行った。アポトーシスは、カスパーゼ3/7活性を測定することにより評価した。
図3Aは、様々な処置に対して決定された細胞アポトーシスの相対的割合を示すグラフ表示である。図3Bは、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述される、併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図である。CI<1は、相乗作用を示し、CI=1は、相加作用を示し、またCI>1は、拮抗作用を示す。化合物BおよびMEK阻害剤トラメチニブによる併用処置により、予期せずに、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発するための強い相乗作用が示された。図3Cは、CIの併用指数プロットであり、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物Bとトラメチニブとの併用に関する強い相乗作用を実証する。
実施例4.化合物Aおよびビニメチニブによる併用処置により、肥満細胞症細胞株におけるアポトーシスが誘発される
化合物Aおよびビニメチニブによる併用処置もまた、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞症細胞株におけるアポトーシスを誘発する。実施例2に説明されるようにアッセイを行った。アポトーシスは、カスパーゼ3/7活性を測定することにより評価した。
化合物Aおよびビニメチニブによる併用処置もまた、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞症細胞株におけるアポトーシスを誘発する。実施例2に説明されるようにアッセイを行った。アポトーシスは、カスパーゼ3/7活性を測定することにより評価した。
〔000155〕図4Aは、様々な処置に対して決定された細胞アポトーシスの相対的割合を示すグラフ表示である。図4Bは、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述される、併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図である。化合物AおよびMEK阻害剤ビニメチニブによる併用処置により、予期せずに、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する強い相乗作用が示された。図4Cは、CIの併用指数プロットであり、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物Aとビニメチニブとの併用に関する強い相乗作用を実証する。
実施例5.化合物Bおよびビニメチニブによる併用処置により、肥満細胞症細胞株におけるアポトーシスが誘発される
図5Aは、化合物Bおよびビニメチニブの様々な処置に対して決定された細胞アポトーシスの相対的割合を示すグラフ表示である。図5Bは、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述される、併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図である。CI<1は、相乗作用を示し、CI=1は、相加作用を示し、またCI>1は、拮抗作用を示す。化合物BおよびMEK阻害剤ビニメチニブによる併用処置により、予期せずに、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する強い相乗作用が示された。図5Cは、CIの併用指数プロットであり、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物Bとビニメチニブとの併用に関する強い相乗作用を実証する。
図5Aは、化合物Bおよびビニメチニブの様々な処置に対して決定された細胞アポトーシスの相対的割合を示すグラフ表示である。図5Bは、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述される、併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図である。CI<1は、相乗作用を示し、CI=1は、相加作用を示し、またCI>1は、拮抗作用を示す。化合物BおよびMEK阻害剤ビニメチニブによる併用処置により、予期せずに、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する強い相乗作用が示された。図5Cは、CIの併用指数プロットであり、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物Bとビニメチニブとの併用に関する強い相乗作用を実証する。
実施例6.化合物Aおよびコビメチニブによる併用処置により、肥満細胞症細胞株におけるアポトーシスが誘発される
図6Aは、化合物Aおよびコビメチニブの様々な処置に対して決定された細胞アポトーシスの相対的割合を示すグラフ表示である。図6Bは、ChouおよびTalalay(1984)およびChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述される、併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図である。化合物AおよびMEK阻害剤コビメチニブによる併用療法により、予期せずに、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する強い相乗作用が示された。図6Cは、CIの併用指数プロットであり、HMC1.2 KIT V560G/D8
16V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物Aとコビメチニブとの併用に関する強力な相乗作用を実証する。
図6Aは、化合物Aおよびコビメチニブの様々な処置に対して決定された細胞アポトーシスの相対的割合を示すグラフ表示である。図6Bは、ChouおよびTalalay(1984)およびChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述される、併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図である。化合物AおよびMEK阻害剤コビメチニブによる併用療法により、予期せずに、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する強い相乗作用が示された。図6Cは、CIの併用指数プロットであり、HMC1.2 KIT V560G/D8
16V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物Aとコビメチニブとの併用に関する強力な相乗作用を実証する。
実施例7.化合物Bおよびコビメチニブによる併用処置により、肥満細胞症細胞株におけるアポトーシスが誘発される
図7Aは、化合物Bおよびコビメチニブの様々な処置に対して決定された細胞アポトーシスの相対的割合を示すグラフ表示である。図7Bは、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述される、併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図である。CI<1は、相乗作用を示し、CI=1は、相加作用を示し、またCI>1は、拮抗作用を示す。化合物BおよびMEK阻害剤コビメチニブによる併用処置により、予期せずに、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発するための強い相乗作用が示された。図7Cは、CIの併用指数プロットであり、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物Bとコビメチニブとの併用に関する強い相乗作用を実証する。
図7Aは、化合物Bおよびコビメチニブの様々な処置に対して決定された細胞アポトーシスの相対的割合を示すグラフ表示である。図7Bは、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述される、併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図である。CI<1は、相乗作用を示し、CI=1は、相加作用を示し、またCI>1は、拮抗作用を示す。化合物BおよびMEK阻害剤コビメチニブによる併用処置により、予期せずに、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発するための強い相乗作用が示された。図7Cは、CIの併用指数プロットであり、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物Bとコビメチニブとの併用に関する強い相乗作用を実証する。
実施例8.化合物Aおよびウリキセルチニブによる併用処置により、肥満細胞症細胞株におけるアポトーシスが誘発される
図8Aは、化合物AおよびERK阻害剤ウリキセルチニブの様々な処置に対して決定された細胞アポトーシスの相対的割合を示すグラフ表示である。図8Bは、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述される、併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図である。化合物Aおよびウリキセルチニブによる併用療法により、予期せずに、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する強い相乗作用が示された。図8Cは、CIの併用指数プロットであり、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物Aとウリキセルチニブとの併用に関する強い相乗作用を実証する。
図8Aは、化合物AおよびERK阻害剤ウリキセルチニブの様々な処置に対して決定された細胞アポトーシスの相対的割合を示すグラフ表示である。図8Bは、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述される、併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図である。化合物Aおよびウリキセルチニブによる併用療法により、予期せずに、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する強い相乗作用が示された。図8Cは、CIの併用指数プロットであり、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物Aとウリキセルチニブとの併用に関する強い相乗作用を実証する。
実施例9.化合物Bおよびウリキセルチニブによる併用処置により、肥満細胞症細胞株におけるアポトーシスが誘発される
〔000160〕HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞におけるアポトーシスの誘発に関して、化合物BおよびERK阻害剤ウリキセルチニブの併用処置を評価することができる。併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図は、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述されるとおりに生成することが可能である。化合物Bおよびウリキセルチニブによる併用処置を用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する相乗作用を示すことができる。CIの併用指数プロットを用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物Bとウリキセルチニブとの併用に関する強い相乗作用を実証することができる。
〔000160〕HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞におけるアポトーシスの誘発に関して、化合物BおよびERK阻害剤ウリキセルチニブの併用処置を評価することができる。併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図は、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述されるとおりに生成することが可能である。化合物Bおよびウリキセルチニブによる併用処置を用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する相乗作用を示すことができる。CIの併用指数プロットを用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物Bとウリキセルチニブとの併用に関する強い相乗作用を実証することができる。
実施例10.化合物AおよびSCH772984による併用処置により、肥満細胞症細胞株におけるアポトーシスが誘発される
HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞におけるアポトーシスの誘発に関して、化合物AおよびERK阻害剤SCH772984の併用処置を評価することができる。併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図は、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述されるとおりに生成することが可能である。化合物AおよびSCH772984による併用処置を用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する相乗作用を示すことができる。CIの併用指数プロット
を用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物AとSCH772984との併用に関する相乗作用を実証することができる。
HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞におけるアポトーシスの誘発に関して、化合物AおよびERK阻害剤SCH772984の併用処置を評価することができる。併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図は、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述されるとおりに生成することが可能である。化合物AおよびSCH772984による併用処置を用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する相乗作用を示すことができる。CIの併用指数プロット
を用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物AとSCH772984との併用に関する相乗作用を実証することができる。
実施例11.化合物BおよびSCH772984による併用処置により、肥満細胞症細胞株におけるアポトーシスが誘発される
HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞におけるアポトーシスの誘発に関して、化合物BおよびERK阻害剤SCH772984の併用処置を評価することができる。併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図は、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述されるとおりに生成することが可能である。化合物AおよびSCH772984による併用処置を用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する相乗作用を示すことができる。CIの併用指数プロットを用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物BとSCH772984との併用に関する相乗作用を実証することができる。
HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞におけるアポトーシスの誘発に関して、化合物BおよびERK阻害剤SCH772984の併用処置を評価することができる。併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図は、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述されるとおりに生成することが可能である。化合物AおよびSCH772984による併用処置を用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する相乗作用を示すことができる。CIの併用指数プロットを用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物BとSCH772984との併用に関する相乗作用を実証することができる。
実施例12.化合物AおよびLY3009120による併用処置により、肥満細胞症細胞株におけるアポトーシスが誘発される
HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞におけるアポトーシスの誘発に関して、化合物AおよびRAF阻害剤LY3009120の併用処置を評価することができる。併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図は、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述されるとおりに生成することが可能である。化合物AおよびLY3009120による併用処置を用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する相乗作用を示すことができる。CIの併用指数プロットを用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物AとLY3009120との併用に関する強い相乗作用を実証することができる。
HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞におけるアポトーシスの誘発に関して、化合物AおよびRAF阻害剤LY3009120の併用処置を評価することができる。併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図は、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述されるとおりに生成することが可能である。化合物AおよびLY3009120による併用処置を用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する相乗作用を示すことができる。CIの併用指数プロットを用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物AとLY3009120との併用に関する強い相乗作用を実証することができる。
実施例13.化合物BおよびLY3009120による併用処置により、肥満細胞症細胞株におけるアポトーシスが誘発される
HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞におけるアポトーシスの誘発に関して、化合物BおよびRAF阻害剤LY3009120の併用処置を評価することができる。併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図は、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述されるとおりに生成することが可能である。化合物BおよびLY3009120による併用療法を用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する相乗作用を示すことができる。CIの併用指数プロットを用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物BとLY3009120との併用に関する相乗作用を示すことができる。
HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞におけるアポトーシスの誘発に関して、化合物BおよびRAF阻害剤LY3009120の併用処置を評価することができる。併用指数(CI)法に基づく相乗作用のマトリクス図は、ChouおよびTalalay(1984)ならびにChouおよびMartinのコンピュータソフトウェア(2005)により記述されるとおりに生成することが可能である。化合物BおよびLY3009120による併用療法を用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発する相乗作用を示すことができる。CIの併用指数プロットを用いて、HMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞のアポトーシスを誘発する、化合物BとLY3009120との併用に関する相乗作用を示すことができる。
実施例14.化合物Aおよびトラメチニブによる併用処置が、HMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖の相乗的な減少を導く
〔000165〕化合物AおよびMEK阻害剤トラメチニブによる併用処置が、いずれかの単剤による処置と比較して、HMC1.2のコロニー増殖の減少を導くことを実証するために、試験を実施した。10,000個のHMC1.2細胞を軟寒天で増殖させ、様々な濃度の化合物A、トラメチニブ、または化合物Aおよびトラメチニブの併用で、10日間インキュベートした。薬剤処置を除去し、生細胞のコロニー増殖をさらに5日後に観察した。
図9Aは、単剤として、または様々な濃度の化合物Aを様々な濃度のトラメチニブとを組み合わせたマトリクスとして、トラメチニブ(0、10、または25nM)、化合物A(0、25、または50nM)による処置後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖の代表的な写真である。化合物Aまたはトラメチニブによる単剤処置で、薬剤除去5日後にすべての濃度でコロニー増殖が生じた一方、化合物Aとトラメチニブとの併用では、薬物除去5日後にコロニー増殖はほとんど生じなかった。化合物A(25nM)のトラメチニブ(25nM)との併用で、薬剤除去5日後にコロニー増殖が完全に根絶された。化合物A(50nM)のトラメチニブ(10または25nM)との併用が、予期せずに、薬剤除去5日後に、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、生細胞HMC1.2の増殖の完全な根絶をもたらした一方、単剤化合物Aまたは単剤のトラメチニブでの処置では、根絶は観察されなかった。薬剤除去のさらに8日後(総計13日)までさらに延長したコロニー増殖では、化合物A(50nM)およびトラメチニブ(10及び25nM)の併用で、コロニー増殖の検出限界まで根絶が維持されたままであった。しかしながら、化合物A(25nM)およびトラメチニブ(25nM)の併用でのインキュベーションでは、追加で8日間行った後、約15~20のコロニーが増殖した。(図9A右パネル)。
〔000165〕化合物AおよびMEK阻害剤トラメチニブによる併用処置が、いずれかの単剤による処置と比較して、HMC1.2のコロニー増殖の減少を導くことを実証するために、試験を実施した。10,000個のHMC1.2細胞を軟寒天で増殖させ、様々な濃度の化合物A、トラメチニブ、または化合物Aおよびトラメチニブの併用で、10日間インキュベートした。薬剤処置を除去し、生細胞のコロニー増殖をさらに5日後に観察した。
図9Aは、単剤として、または様々な濃度の化合物Aを様々な濃度のトラメチニブとを組み合わせたマトリクスとして、トラメチニブ(0、10、または25nM)、化合物A(0、25、または50nM)による処置後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖の代表的な写真である。化合物Aまたはトラメチニブによる単剤処置で、薬剤除去5日後にすべての濃度でコロニー増殖が生じた一方、化合物Aとトラメチニブとの併用では、薬物除去5日後にコロニー増殖はほとんど生じなかった。化合物A(25nM)のトラメチニブ(25nM)との併用で、薬剤除去5日後にコロニー増殖が完全に根絶された。化合物A(50nM)のトラメチニブ(10または25nM)との併用が、予期せずに、薬剤除去5日後に、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、生細胞HMC1.2の増殖の完全な根絶をもたらした一方、単剤化合物Aまたは単剤のトラメチニブでの処置では、根絶は観察されなかった。薬剤除去のさらに8日後(総計13日)までさらに延長したコロニー増殖では、化合物A(50nM)およびトラメチニブ(10及び25nM)の併用で、コロニー増殖の検出限界まで根絶が維持されたままであった。しかしながら、化合物A(25nM)およびトラメチニブ(25nM)の併用でのインキュベーションでは、追加で8日間行った後、約15~20のコロニーが増殖した。(図9A右パネル)。
図9Bは、図9Aからの様々な処置後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖を定量化するグラフ表示である。50nMの化合物Aと、10nMまたは25nMのいずれかのトラメチニブとの併用処置が、予期せずに、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、コロニー増殖の根絶をもたらした(図9B、矢印を参照)。25nMの化合物Aと、25nMのトラメチニブとの併用処置が、予期せずに、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、コロニー増殖の根絶をもたらし(図9B、矢印を参照)、根絶は、単剤の化合物Aまたはトラメチニブのいずれかによる処置では観察されなかった。
実施例15.化合物Bおよびトラメチニブによる併用処置が、HMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖の相乗的な減少を導く
実施例14に記載されるHMC1.2細胞におけるコロニー増殖の減少を評価するために、化合物BおよびMEK阻害剤トラメチニブを用いてまた試験を実施した。
実施例14に記載されるHMC1.2細胞におけるコロニー増殖の減少を評価するために、化合物BおよびMEK阻害剤トラメチニブを用いてまた試験を実施した。
図10Aは、単剤として、または様々な濃度の化合物Bを様々な濃度のトラメチニブとを組み合わせたマトリクスとして、トラメチニブ(0、10、または25nM)、化合物B(0、25、または50nM)での処置後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖の代表的な写真である。化合物Bまたはトラメチニブでの単剤処置によって、薬剤除去5日後にすべての濃度でコロニー増殖が生じた一方、化合物Bとトラメチニブとの併用では、薬剤除去5日後にコロニー増殖はほとんど生じなかった。化合物B(25nM)のトラメチニブ(25nM)との併用により、薬剤除去5日後に、生細胞HMC1.2の増殖が著しく減少した。化合物B(50nM)のトラメチニブ(10または25nM)との併用が、予期せずに、薬物除去5日後に、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、生細胞HMC1.2の増殖の完全な根絶をもたらした一方、単剤化合物Bまたは単剤のトラメチニブでの治療では、根絶は観察されなかった。薬剤除去のさらに8日後(総計13日)までさらに延長したコロニー増殖では、化合物B(50nM)およびトラメチニブ(25nM)の併用で、コロニー増殖の検出限界まで根絶が維持されたままであった。
図10Bは、図10Aからの様々な処置後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖を定量化するグラフ表示である。50nMの化合物Bと、10nMまたは25nMのいずれかのトラメチニブとの併用処置が、予期せずに、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、コロニー増殖の根絶をもたらした一方で、根絶は、単剤の化合物Bまたはトラメチニブのいずれかによる処置では観察されなかった(図10B、矢
印を参照)。
図10Bは、図10Aからの様々な処置後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖を定量化するグラフ表示である。50nMの化合物Bと、10nMまたは25nMのいずれかのトラメチニブとの併用処置が、予期せずに、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、コロニー増殖の根絶をもたらした一方で、根絶は、単剤の化合物Bまたはトラメチニブのいずれかによる処置では観察されなかった(図10B、矢
印を参照)。
実施例16.化合物Aおよびビニメチニブによる併用処置が、HMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖の相乗的な減少を導く
図11Aは、単剤として、または様々な濃度の化合物Aを様々な濃度のビニメチニブとを組み合わせたマトリクスとして、ビニメチニブ(0、250、または500nM)、化合物A(0、25、または50nM)での治療後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖の代表的な写真である。化合物Aまたはビニメチニブによる単剤処置によって、薬剤除去5日後にすべての濃度でコロニー増殖が生じた一方、化合物Aとビニメチニブとの併用では、薬剤除去5日後にコロニー増殖はほとんど生じなかった。化合物A(25nM)のビニメチニブ(250nM)との併用により、薬剤除去5日後に、生細胞HMC1.2の増殖が著しく減少した。化合物A(50nM)のビニメチニブ(250nMまたは500nM)との併用が、予期せずに、薬剤除去5日後に、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、生細胞HMC1.2の増殖の完全な根絶をもたらした一方、単剤化合物Aまたは単剤のビニメチニブによる処置では、根絶は観察されなかった。薬剤除去のさらに8日後(総計13日)までさらに延長したコロニー増殖では、化合物A(50nM)およびビニメチニブ(500nM)の併用で、コロニー増殖の検出限界まで根絶が維持されたままであった。しかしながら、化合物A(50nM)およびビニメチニブ(250nM)の併用で、約10~15のコロニーが増殖した。
図11Aは、単剤として、または様々な濃度の化合物Aを様々な濃度のビニメチニブとを組み合わせたマトリクスとして、ビニメチニブ(0、250、または500nM)、化合物A(0、25、または50nM)での治療後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖の代表的な写真である。化合物Aまたはビニメチニブによる単剤処置によって、薬剤除去5日後にすべての濃度でコロニー増殖が生じた一方、化合物Aとビニメチニブとの併用では、薬剤除去5日後にコロニー増殖はほとんど生じなかった。化合物A(25nM)のビニメチニブ(250nM)との併用により、薬剤除去5日後に、生細胞HMC1.2の増殖が著しく減少した。化合物A(50nM)のビニメチニブ(250nMまたは500nM)との併用が、予期せずに、薬剤除去5日後に、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、生細胞HMC1.2の増殖の完全な根絶をもたらした一方、単剤化合物Aまたは単剤のビニメチニブによる処置では、根絶は観察されなかった。薬剤除去のさらに8日後(総計13日)までさらに延長したコロニー増殖では、化合物A(50nM)およびビニメチニブ(500nM)の併用で、コロニー増殖の検出限界まで根絶が維持されたままであった。しかしながら、化合物A(50nM)およびビニメチニブ(250nM)の併用で、約10~15のコロニーが増殖した。
〔000170〕図11Bは、図11Aからの様々な処置後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖を定量化するグラフ表示である。50nMの化合物Aと、250nMまたは500nMのビニメチニブとの併用処置が、予期せずに、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、コロニー増殖の根絶をもたらし、根絶は、単剤の化合物Aまたはビニメチニブのいずれかによる処置では観察されなかった(図11B、矢印を参照)。
実施例17.化合物Bおよびビニメチニブによる併用処置が、HMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖の相乗的な減少を導く
図12Aは、単剤として、または様々な濃度の化合物Bを様々な濃度のビニメチニブと組み合わせたマトリクスとして、ビニメチニブ(0、250、または500nM)、化合物B(0、25、または50nM)による処置後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖の代表的な写真である。化合物Bまたはビニメチニブによる単剤処置によって、薬剤除去5日後にすべての濃度でコロニー増殖が生じた一方、化合物Bとビニメチニブとの併用では、薬剤除去5日後にコロニー増殖はほとんど生じなかった。化合物B(25nM)のビニメチニブ(250nM)との併用により、薬剤除去5日後に、生細胞HMC1.2の増殖が著しく減少した。化合物B(25nM)のビニメチニブ(500nM)との併用により、薬剤除去5日後に、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、生細胞HMC1.2の増殖の完全な根絶をもたらした。化合物B(50nM)のビニメチニブ(250nMまたは500nM)との併用が、予期せずに、薬剤除去5日後に、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、生細胞HMC1.2の増殖の完全な根絶をもたらした一方、単剤化合物Bまたは単剤のビニメチニブでの処置では、根絶は観察されなかった。薬剤除去のさらに8日後(総計13日)までさらに延長したコロニー増殖では、化合物B(50nM)とビニメチニブ(250または500nM)および化合物B(25nM)とビニメチニブ(500nM)との併用で、コロニー増殖の検出限界まで根絶が維持されたままであった。
図12Aは、単剤として、または様々な濃度の化合物Bを様々な濃度のビニメチニブと組み合わせたマトリクスとして、ビニメチニブ(0、250、または500nM)、化合物B(0、25、または50nM)による処置後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖の代表的な写真である。化合物Bまたはビニメチニブによる単剤処置によって、薬剤除去5日後にすべての濃度でコロニー増殖が生じた一方、化合物Bとビニメチニブとの併用では、薬剤除去5日後にコロニー増殖はほとんど生じなかった。化合物B(25nM)のビニメチニブ(250nM)との併用により、薬剤除去5日後に、生細胞HMC1.2の増殖が著しく減少した。化合物B(25nM)のビニメチニブ(500nM)との併用により、薬剤除去5日後に、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、生細胞HMC1.2の増殖の完全な根絶をもたらした。化合物B(50nM)のビニメチニブ(250nMまたは500nM)との併用が、予期せずに、薬剤除去5日後に、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、生細胞HMC1.2の増殖の完全な根絶をもたらした一方、単剤化合物Bまたは単剤のビニメチニブでの処置では、根絶は観察されなかった。薬剤除去のさらに8日後(総計13日)までさらに延長したコロニー増殖では、化合物B(50nM)とビニメチニブ(250または500nM)および化合物B(25nM)とビニメチニブ(500nM)との併用で、コロニー増殖の検出限界まで根絶が維持されたままであった。
図12Bは、図12Aからの様々な処置後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖を定量化するグラフ表示である。25nMの化合物Bと500nMのビニメチニブとの併用処置および50nMの化合物Bと250nMまたは500nMのいずれかのビニメチニブと
の併用処置が、予期せずに、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、コロニー増殖の根絶をもたらした一方、根絶は、単剤の化合物Bまたはビニメチニブのいずれかによる処置では観察されなかった(図12B、矢印を参照)。
の併用処置が、予期せずに、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、コロニー増殖の根絶をもたらした一方、根絶は、単剤の化合物Bまたはビニメチニブのいずれかによる処置では観察されなかった(図12B、矢印を参照)。
実施例18.化合物Aおよびコビメチニブによる併用処置が、HMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖の相乗的な減少を導く
図13Aは、単剤として、または様々な濃度の化合物Aを様々な濃度のコビメチニブとを組み合わせたマトリクスとして、コビメチニブ(0、25、または50nM)、化合物A(0、25、または50nM)での治療後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖の代表的な写真である。化合物Aまたはコビメチニブを用いた単剤処置によって、薬剤除去5日後にすべての濃度でコロニー増殖が生じた一方、化合物Aとコビメチニブとの併用では、いずれか一方での単剤処置と比べて、薬剤除去5日後にコロニー増殖はほとんど生じなかった。化合物A(50nM)のコビメチニブ(25または50nM)との併用により、薬剤除去5日後に、生細胞HMC1.2の増殖が著しく減少した。
図13Aは、単剤として、または様々な濃度の化合物Aを様々な濃度のコビメチニブとを組み合わせたマトリクスとして、コビメチニブ(0、25、または50nM)、化合物A(0、25、または50nM)での治療後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖の代表的な写真である。化合物Aまたはコビメチニブを用いた単剤処置によって、薬剤除去5日後にすべての濃度でコロニー増殖が生じた一方、化合物Aとコビメチニブとの併用では、いずれか一方での単剤処置と比べて、薬剤除去5日後にコロニー増殖はほとんど生じなかった。化合物A(50nM)のコビメチニブ(25または50nM)との併用により、薬剤除去5日後に、生細胞HMC1.2の増殖が著しく減少した。
図13Bは、図13Aからの様々な処置後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖を定量化するグラフ表示である。50nMの化合物Aと25nMまたは50nMのいずれかのコビメチニブとを用いた併用処置により、単剤の化合物Aまたはコビメチニブのいずれかと比較して、コロニー増殖の著しい減少をもたらした。
実施例19.化合物Bおよびコビメチニブを用いた併用処置が、HMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖における相乗的な減少を導く
〔000175〕図14Aは、単剤として、または様々な濃度の化合物Bを様々な濃度のコビメチニブとを組み合わせたマトリクスとして、コビメチニブ(0、25、または50nM)、化合物B(0、25、または50nM)での治療後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖の代表的な写真である。化合物Bまたはコビメチニブによる単剤処置によって、薬剤除去5日後にすべての濃度でコロニー増殖が生じた一方、化合物Bとコビメチニブとの併用では、いずれか一方での単剤処置と比べて、薬剤除去5日後にコロニー増殖がほとんど生じなかった。化合物B(50nM)のコビメチニブ(25または50nM)との併用により、薬剤除去5日後に、生細胞HMC1.2の増殖が著しく減少した。
〔000175〕図14Aは、単剤として、または様々な濃度の化合物Bを様々な濃度のコビメチニブとを組み合わせたマトリクスとして、コビメチニブ(0、25、または50nM)、化合物B(0、25、または50nM)での治療後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖の代表的な写真である。化合物Bまたはコビメチニブによる単剤処置によって、薬剤除去5日後にすべての濃度でコロニー増殖が生じた一方、化合物Bとコビメチニブとの併用では、いずれか一方での単剤処置と比べて、薬剤除去5日後にコロニー増殖がほとんど生じなかった。化合物B(50nM)のコビメチニブ(25または50nM)との併用により、薬剤除去5日後に、生細胞HMC1.2の増殖が著しく減少した。
図14Bは、図14Aからの様々な処置後のHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖を定量化するグラフ表示である。50nMの化合物Bと25nMまたは50nMのいずれかのコビメチニブとによる併用処置により、単剤の化合物Bまたはコビメチニブのいずれかと比較して、コロニー増殖の著しい減少をもたらした。
実施例20.化合物AおよびERK阻害剤ウリキセルチニブによる併用処置が、HMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖における相乗的な減少を導く
実施例14の方法に従ったHMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖の阻害について、化合物Aおよびウリキセルチニブの併用処置を評価することができる。
実施例14の方法に従ったHMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖の阻害について、化合物Aおよびウリキセルチニブの併用処置を評価することができる。
実施例21.化合物BおよびERK阻害剤ウリキセルチニブによる併用処置が、HMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖における相乗的な減少を導く
実施例14の方法に従ったHMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖の阻害に関して、化合物Bおよびウリキセルチニブの併用処置を評価することができる。
実施例14の方法に従ったHMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖の阻害に関して、化合物Bおよびウリキセルチニブの併用処置を評価することができる。
実施例22.化合物AおよびRAF阻害剤LY3009120による併用処置が、HMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖における相乗的な減少を導く
実施例14の方法に従ったHMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖の阻害に関して、化合物AおよびRAF阻害剤LY3009120の併用処置を評価することができる。
実施例14の方法に従ったHMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖の阻害に関して、化合物AおよびRAF阻害剤LY3009120の併用処置を評価することができる。
実施例23.化合物BおよびLY3009120による併用処置が、HMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖における相乗的な減少を導く
〔000180〕実施例14の方法に従ったHMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖の阻害に関して、化合物BおよびRAF阻害剤LY3009120の併用処置を評価することができる。
〔000180〕実施例14の方法に従ったHMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖の阻害に関して、化合物BおよびRAF阻害剤LY3009120の併用処置を評価することができる。
実施例24.化合物AおよびMEK阻害剤トラメチニブによる併用処置が、突然変異体N-ras G12Dを形質移入したHMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞症細胞株においてアポトーシスを誘発する
化合物Aおよびトラメチニブによる併用処置が、突然変異体N-ras G12Dを形質移入したHMC1.2 V560G/D816V細胞においてアポトーシスを誘発することを実証するために、試験を実施した。ウェル当たり10,000個の細胞を播種した96ウェルプレートでアッセイを行った。細胞を、様々な濃度でのビヒクル対照、化合物A、トラメチニブ、またはその組合せにより処置し、細胞を24時間および48時間成長させた。アポトーシスは、カスパーゼ3/7活性を測定することにより評価した。
化合物Aおよびトラメチニブによる併用処置が、突然変異体N-ras G12Dを形質移入したHMC1.2 V560G/D816V細胞においてアポトーシスを誘発することを実証するために、試験を実施した。ウェル当たり10,000個の細胞を播種した96ウェルプレートでアッセイを行った。細胞を、様々な濃度でのビヒクル対照、化合物A、トラメチニブ、またはその組合せにより処置し、細胞を24時間および48時間成長させた。アポトーシスは、カスパーゼ3/7活性を測定することにより評価した。
図15Aは、24時間での、様々な処置に対して決定されたカスパーゼ活性の相対的割合を示すグラフ表示である。24時間の化合物Aおよびトラメチニブによる併用処置が、空のベクター(EV)を形質移入した(左パネル)HMC1.2 V560G/D816V細胞、または突然変異体N-ras G12Dを形質移入した(右パネル)HMC1.2 V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発した。化合物Aのトラメチニブとの併用が、EVを形質移入したHMC1.2細胞およびN-ras G12Dを形質移入したHMC1.2細胞におけるアポトーシスの相乗的増加を導いた。
図15Bは、48時間での、様々な治療に対して決定されたカスパーゼ活性の相対的割合を示すグラフ表示である。48時間の化合物Aおよびトラメチニブによる併用処置が、空のベクター(EV)を形質移入した(左パネル)HMC1.2 V560G/D816V細胞、または突然変異体N-ras G12Dを形質移入した(右パネル)HMC1.2 V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発した。化合物Aのトラメチニブとの併用が、EVを形質移入したHMC1.2細胞およびN-ras G12Dを形質移入したHMC1.2細胞におけるアポトーシスの相乗的増加を導いた。EV形質移入細胞よりも、N-ras形質移入細胞でのアポトーシスがより多かった。
実施例25.化合物AおよびMEK阻害剤コビメチニブによる併用処置が、突然変異体N-ras G12Dを形質移入したHMC1.2 KIT V560G/D816V肥満細胞症細胞株においてアポトーシスを誘発する
図16Aは、24時間での、様々な処置に対して決定されたカスパーゼ活性の相対的割合を示すグラフ表示である。24時間の化合物Aおよびコビメチニブによる併用処置が、空のベクター(EV)を形質移入した(左パネル)HMC1.2 V560G/D816V細胞、または突然変異体N-ras G12Dを形質移入した(右パネル)HMC1.2 V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発した。化合物Aのコビメチニブとの併用が、EVを形質移入したHMC1.2細胞およびN-ras G12Dを形質移入したHMC1.2細胞におけるアポトーシスの相乗的増加を導いた。EV形質移入細胞よりも、N-ras形質移入細胞でのアポトーシスがより多かった。
図16Aは、24時間での、様々な処置に対して決定されたカスパーゼ活性の相対的割合を示すグラフ表示である。24時間の化合物Aおよびコビメチニブによる併用処置が、空のベクター(EV)を形質移入した(左パネル)HMC1.2 V560G/D816V細胞、または突然変異体N-ras G12Dを形質移入した(右パネル)HMC1.2 V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発した。化合物Aのコビメチニブとの併用が、EVを形質移入したHMC1.2細胞およびN-ras G12Dを形質移入したHMC1.2細胞におけるアポトーシスの相乗的増加を導いた。EV形質移入細胞よりも、N-ras形質移入細胞でのアポトーシスがより多かった。
〔000185〕図16Bは、48時間での、様々な治療に対して決定されたカスパーゼ活性
の相対的割合を示すグラフ表示である。48時間の化合物Aおよびコビメチニブを用いた併用処置が、空のベクター(EV)を形質移入した(左パネル)HMC1.2 V560G/D816V細胞、または突然変異体N-ras G12Dを形質移入した(右パネル)HMC1.2 V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発した。化合物Aのコビメチニブとの併用が、EVを形質移入したHMC1.2細胞およびN-ras G12Dを形質移入したHMC1.2細胞におけるアポトーシスの相乗的増加を導いた。EV形質移入細胞よりも、N-ras形質移入細胞でのアポトーシスがより多かった。
の相対的割合を示すグラフ表示である。48時間の化合物Aおよびコビメチニブを用いた併用処置が、空のベクター(EV)を形質移入した(左パネル)HMC1.2 V560G/D816V細胞、または突然変異体N-ras G12Dを形質移入した(右パネル)HMC1.2 V560G/D816V細胞のアポトーシスを誘発した。化合物Aのコビメチニブとの併用が、EVを形質移入したHMC1.2細胞およびN-ras G12Dを形質移入したHMC1.2細胞におけるアポトーシスの相乗的増加を導いた。EV形質移入細胞よりも、N-ras形質移入細胞でのアポトーシスがより多かった。
実施例26.化合物AおよびMEK阻害剤トラメチニブを用いた併用処置が、N-ras
G12Dまたは空ベクターで形質移入したHMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖の相乗的な減少を導く
化合物Aおよびトラメチニブを用いた併用処置が、いずれかの単剤による治療と比較して、空のベクター(EV)で形質移入したまたはN-ras G12Dで形質移入した、HMC1.2のコロニー増殖の減少を導くことを実証するために、試験を実施した。HMC1.2細胞を、様々な濃度の化合物A、トラメチニブ、または化合物Aとトラメチニブとの併用で、10日間インキュベートした。薬剤処置を除去し、生細胞のコロニー増殖をさらに5または13日後に観察した。
G12Dまたは空ベクターで形質移入したHMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖の相乗的な減少を導く
化合物Aおよびトラメチニブを用いた併用処置が、いずれかの単剤による治療と比較して、空のベクター(EV)で形質移入したまたはN-ras G12Dで形質移入した、HMC1.2のコロニー増殖の減少を導くことを実証するために、試験を実施した。HMC1.2細胞を、様々な濃度の化合物A、トラメチニブ、または化合物Aとトラメチニブとの併用で、10日間インキュベートした。薬剤処置を除去し、生細胞のコロニー増殖をさらに5または13日後に観察した。
図17Aは、単剤として、または様々な濃度の化合物Aを様々な濃度のトラメチニブとを組み合わせたマトリクスとして、トラメチニブ(0、1、10、または25nM)、化合物A(0、25、または50nM)での治療後のEVを形質移入したHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖の代表的な写真である。化合物Aまたはトラメチニブによる単剤処置で、薬剤除去5日後にすべての濃度でコロニー増殖が生じた一方、化合物Aとトラメチニブとの併用では、薬剤除去5日後にコロニー増殖はほとんど生じなかった。化合物A(50nM)のトラメチニブ(1nM)との併用により、単剤の化合物Aまたは単剤のトラメチニブと比較して、1nMのトラメチニブとの併用で、コロニー増殖の著しい減少が生じた。化合物A(50nM)のトラメチニブ(10または25nM)との併用が、予期せずに、薬剤除去5日後に、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、生細胞HMC1.2の増殖の完全な根絶をもたらした一方、単剤化合物Aまたは単剤のトラメチニブでの処置では、根絶は観察されなかった。薬剤除去後のさらに8日間(薬剤除去後総計13日)のさらに延長したコロニー増殖では、化合物A(50nM)およびトラメチニブ(25nM)の併用で、コロニー増殖の検出限界まで根絶が維持されたままであった。
図17Bは、図17Aからの様々な処置後のEVを形質移入したHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖を定量化するグラフ表示である。50nMの化合物Aと、10nMまたは25nMのいずれかのトラメチニブとの併用処置が、予期せずに、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、コロニー増殖の根絶をもたらした一方、根絶は、単剤の化合物Aまたはトラメチニブのいずれかによる処置では観察されなかった(図17B、矢印を参照)。
図17Cは、単剤として、または様々な濃度の化合物Aを様々な濃度のトラメチニブとを組み合わせたマトリクスとして、トラメチニブ(0、1、10、または25nM)、化合物A(0、25、または50nM)での治療後のN-ras G12Dを形質移入したHMC1.2細胞のコロニー増殖の代表的な写真である。化合物Aまたはトラメチニブを用いた単剤処置によって、薬剤除去5日後にすべての濃度でコロニー増殖が生じた一方、化合物Aとトラメチニブとの併用では、薬剤除去5日後にコロニー増殖はほとんど生じなかった。化合物A(25nM)のトラメチニブ(25nM)との併用では、薬剤除去5日後の生細胞HMC1.2の増殖の著しい減少がもたらされ、また化合物A(50nM)のトラメチニブ(10または25nM)との併用が、予期せずに、薬剤除去5日後に、5倍
での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、N-ras G12Dを形質移入したHMC1.2細胞の増殖の完全な根絶をもたらし、一方で、根絶は、単剤の化合物Aまたはトラメチニブのいずれかによる処置では観察されなかった。薬剤除去のさらに8日後(薬剤除去後総計13日)までさらに延長したコロニー増殖では、化合物A(50nM)およびトラメチニブ(25nM)の併用で、コロニー増殖の根絶が維持されたままであった(図17C)。
での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、N-ras G12Dを形質移入したHMC1.2細胞の増殖の完全な根絶をもたらし、一方で、根絶は、単剤の化合物Aまたはトラメチニブのいずれかによる処置では観察されなかった。薬剤除去のさらに8日後(薬剤除去後総計13日)までさらに延長したコロニー増殖では、化合物A(50nM)およびトラメチニブ(25nM)の併用で、コロニー増殖の根絶が維持されたままであった(図17C)。
〔000190〕図17Dは、図17Cからの様々な処置のコロニー増殖を定量化するグラフ表示である。化合物Aおよびトラメチニブによる併用処置により、単剤のいずれかでの処置と比較して、コロニー増殖の優れた阻害が生じた。50nMの化合物Aと、10nMまたは25nMのいずれかのトラメチニブとの併用処置が、予期せずに、薬剤除去5日後に、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、コロニー増殖の根絶をもたらし、根絶は、単剤の化合物Aまたはトラメチニブのいずれかによる処置では観察されなかった(図17D、矢印を参照)。
実施例27.化合物Aおよびコビメチニブを用いた併用処置が、N-ras G12Dまたは空ベクターで形質移入したHMC1.2 KIT D816V肥満細胞株のコロニー増殖における相乗的な減少を導く
化合物Aおよびコビメチニブを用いた併用処置が、いずれかの単剤による処置と比較して、空のベクター(EV)で形質移入したまたはN-ras G12Dで形質移入した、HMC1.2のコロニー増殖の減少を導くことを実証するために、試験を実施した。HMC1.2細胞を、様々な濃度の化合物A、コビメチニブ、または化合物Aとコビメチニブとの併用で、10日間インキュベートした。薬剤処置を除去し、生細胞のコロニー増殖をさらに5または10日後に観察した。
化合物Aおよびコビメチニブを用いた併用処置が、いずれかの単剤による処置と比較して、空のベクター(EV)で形質移入したまたはN-ras G12Dで形質移入した、HMC1.2のコロニー増殖の減少を導くことを実証するために、試験を実施した。HMC1.2細胞を、様々な濃度の化合物A、コビメチニブ、または化合物Aとコビメチニブとの併用で、10日間インキュベートした。薬剤処置を除去し、生細胞のコロニー増殖をさらに5または10日後に観察した。
図18Aは、単剤として、または様々な濃度の化合物Aを様々な濃度のコビメチニブとを組み合わせたマトリクスとして、コビメチニブ(25、または50nM)、化合物A(0、25、または50nM)での処置後のEVを形質移入したHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖の代表的な写真である。化合物Aまたはコビメチニブによる単剤処置によって、薬剤除去5日後にすべての濃度でコロニー増殖が生じた一方、化合物Aとコビメチニブとの併用では、薬剤処置除去5日後にコロニー増殖がほとんど生じなかった。化合物A(25nM)のコビメチニブ(25および50nM)との併用により、薬剤処置除去5日後に、生細胞HMC1.2の増殖が著しく減少した。化合物A(50nM)のコビメチニブ(50nM)との併用が、予期せずに、薬剤処置除去5日後に、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、生細胞HMC1.2の増殖の完全な根絶をもたらした一方、単剤化合物Aまたは単剤のコビメチニブでの処置では、根絶は観察されなかった。薬剤処置除去のさらに5日後(薬剤除去後総計10日)までさらに延長したコロニー増殖では、化合物A(50nM)およびコビメチニブ(50nM)の併用で、コロニー増殖の検出限界まで根絶が維持されたままであった。
図18Bは、図18Aからの様々な処置後のEVを形質移入したHMC1.2肥満細胞のコロニー増殖を定量化するグラフ表示である。50nMの化合物Aと、50nMのコビメチニブとの併用処置が、予期せずに、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、コロニー増殖の根絶をもたらした一方、根絶は、単剤の化合物Aまたはコビメチニブのいずれかによる処置では観察されなかった(図18B、矢印を参照)。
図18Cは、単剤として、または様々な濃度の化合物Aを様々な濃度のコビメチニブとを組み合わせたマトリクスとして、コビメチニブ(0、25、または50nM)、化合物A(0、25、または50nM)による処置後のN-ras G12Dを形質移入したH
MC1.2肥満細胞のコロニー増殖の代表的な写真である。化合物Aまたはコビメチニブを用いた単剤処置によって、薬剤処置除去5日後にすべての濃度でコロニー増殖が生じた一方、化合物Aとコビメチニブとの併用では、薬剤処置除去5日後にコロニー増殖がほとんど生じなかった。化合物A(25nM)のコビメチニブ(25および50nM)との併用により、薬剤除去5日後に、生細胞HMC1.2の増殖が著しく減少した。化合物A(50nM)のコビメチニブ(25または50nM)との併用が、予期せずに、薬剤処置除去5日後に、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、生細胞HMC1.2の増殖の完全な根絶をもたらした一方、単剤化合物Aまたは単剤のコビメチニブでの処置では、根絶は観察されなかった。薬剤処置除去後のさらに10日までさらに延長したコロニー増殖では、化合物A(50nM)およびコビメチニブ(25または50nM)の併用で、コロニー増殖の検出限界まで根絶が維持されたままであった。
MC1.2肥満細胞のコロニー増殖の代表的な写真である。化合物Aまたはコビメチニブを用いた単剤処置によって、薬剤処置除去5日後にすべての濃度でコロニー増殖が生じた一方、化合物Aとコビメチニブとの併用では、薬剤処置除去5日後にコロニー増殖がほとんど生じなかった。化合物A(25nM)のコビメチニブ(25および50nM)との併用により、薬剤除去5日後に、生細胞HMC1.2の増殖が著しく減少した。化合物A(50nM)のコビメチニブ(25または50nM)との併用が、予期せずに、薬剤処置除去5日後に、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、生細胞HMC1.2の増殖の完全な根絶をもたらした一方、単剤化合物Aまたは単剤のコビメチニブでの処置では、根絶は観察されなかった。薬剤処置除去後のさらに10日までさらに延長したコロニー増殖では、化合物A(50nM)およびコビメチニブ(25または50nM)の併用で、コロニー増殖の検出限界まで根絶が維持されたままであった。
〔000195〕図18Dは、図18Cからの様々な処置後のコロニー増殖を定量化するグラフ表示である。化合物Aおよびコビメチニブによる併用処置により、単剤のいずれかでの処置と比較して、コロニー増殖の優れた阻害が生じた。50nMの化合物Aと、25nMまたは50nMのコビメチニブとの併用処置が、予期せずに、薬剤除去5日後に、5倍での実体的顕微鏡検査による視覚化で決定されるような検出限界まで、コロニー増殖の根絶をもたらした一方、根絶は、単剤の化合物Aまたはコビメチニブのいずれかによる処置では観察されなかった(図18D、矢印を参照)。
均等物
当業者であれば、本開示に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の均等を、通例の実験程度のものにより、認識することができ、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
当業者であれば、本開示に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の均等を、通例の実験程度のものにより、認識することができ、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
均等物
当業者であれば、本開示に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の均等を、通例の実験程度のものにより、認識することができ、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
国際出願時の特許請求の範囲
〔項1〕 それを必要とする患者における肥満細胞症を治療する方法であって、前記患者に対して、有効量のc-KIT阻害剤と、有効量の1または複数のMAPKAP経路阻害剤とを投与することを含む、方法。
〔項2〕 前記MAPKAP経路阻害剤は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MEK阻害剤)、細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤(ERK阻害剤)、および急速に進行する線維肉腫(RAF)キナーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
〔項3〕 前記肥満細胞症は、c-KIT突然変異を伴う、請求項1または2に記載の方法。
〔項4〕 前記c-KIT突然変異は、活性化突然変異である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
〔項5〕 前記肥満細胞症は、c-KIT遺伝子のエクソン17の一次突然変異を伴う肥満細胞を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
〔項6〕 前記一次突然変異は、c-KIT D816突然変異である、請求項5に記載の方法。
〔項7〕 前記一次突然変異は、D816V、D816Y、D816F、D816H、F522C、K5091、V560G、V559G、およびdel419のうちの1つである、請求項5または6に記載の方法。
〔項8〕 前記一次突然変異はD816Vである、請求項5から6のいずれか一項に記載の方法。
〔項9〕 前記肥満細胞症は、c-KIT二次突然変異を伴う肥満細胞を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
〔項10〕 前記c-KIT二次突然変異は、エクソン9、11、13、または17のうちの1つにある、請求項9に記載の方法。
〔項11〕 前記c-KIT二次突然変異は、Y269C、Y503_F504insAY、V560DまたはK642Eの突然変異のうちの1つである、請求項9または10に記載の方法。
〔項12〕 前記肥満細胞症はc-KIT一次突然変異を伴うかどうかを判断することをさらに含む、請求項6から11のいずれか一項に記載の方法。
〔項13〕 前記肥満細胞症はc-KIT二次突然変異を伴うかどうかを判断することをさらに含む、請求項6から11のいずれか一項に記載の方法。
〔項14〕 前記肥満細胞症は、c-KIT一次突然変異を伴うかどうかを判断することまたはc-KIT二次突然変異を伴うかどうかを判断することは、腫瘍試料から抽出されたDNAにおける突然変異を特定することを含む、請求項12または13に記載の方法。
〔項15〕 前記肥満細胞症がc-KIT一次突然変異を伴うかどうかを判断することまたはc-KIT二次突然変異を伴うかどうかを判断することは、血中腫瘍DNAにおける、または血中末梢血白血球における、突然変異を特定することを含む、請求項12または13に記載の方法。
〔項16〕 前記肥満細胞症は、全身性肥満細胞症である、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
〔項17〕 前記全身性肥満細胞症は、無痛性全身性肥満細胞症、くすぶり型の全身性肥満細胞症、関連するクローン性血液非肥満細胞系統疾患を伴う全身性肥満細胞症、侵襲的全身性肥満細胞症、肥満細胞白血病、および肥満細胞肉腫からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
〔項18〕 前記肥満細胞症は、無痛性全身性肥満細胞症であり、任意に、皮膚病変を含まないアナフィラキシー再発または血管崩壊を伴う全身性肥満細胞症である、請求項16に記載の方法。
〔項19〕 前記肥満細胞症は、くすぶり型の全身性肥満細胞症である、請求項16に記載の方法。
〔項20〕 前記肥満細胞症は、関連するクローン性血液非肥満細胞系統疾患を伴う全身性肥満細胞症である、請求項16に記載の方法。
〔項21〕 前記肥満細胞症は、侵襲的全身性肥満細胞症である、請求項16に記載の方法。
〔項22〕 前記肥満細胞症は、肥満細胞白血病または肥満細胞肉腫である、請求項16に記載の方法。
〔項23〕 前記肥満細胞症は、皮膚肥満細胞症である、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
〔項24〕 前記肥満細胞症は、斑点状丘疹皮膚肥満細胞症、肥満細胞腫、またはびまん性皮膚肥満細胞症からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
〔項25〕 前記c-KIT阻害剤は、1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素またはその薬学的に許容可能な塩、ミドスタリンまたはその薬学的に許容可能な塩、イマチニブメシル酸塩、スニチナブリンゴ酸塩(sunitinab malate)、ミドスタウリン、レゴラフェニブ、クレノラニブ(crenolanib)、PTX9486、もしくはBLU-285またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
〔項26〕 前記MEK阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、およびビニメチニブからなる群から選択される、請求項2から25のいずれか一項に記載の方法。
〔項27〕 前記MEK阻害剤は、ビニメチニブである、請求項2から26のいずれか一項に記載の方法。
〔項28〕 前記MEK阻害剤は、トラメチニブである、請求項2から27のいずれか一項に記載の方法。
〔項29〕 前記ERK阻害剤は、ウリキセルチニブ(ulixertinib)、SCH772984、およびLY3214996からなる群から選択される、請求項2から25のいずれか一項に記載の方法。
〔項30〕 前記c-KIT阻害剤および前記MEK阻害剤および/または前記ERK阻害剤は、実質的に同時にまたは連続的に投与される、請求項2から29のいずれか一項に記載の方法。
〔項31〕 別の癌標的治療薬、癌標的生物剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
〔項32〕 投与の2週間以上後に、前記患者は少なくとも部分寛解である、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
〔項33〕 それを必要とする患者における全身性肥満細胞症を治療する方法であって、前記患者に対して、有効量の1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素、またはその薬学的に許容可能な塩と、有効量の1または複数のMAPKAP経路阻害剤とを投与することを含む、方法。
〔項34〕 前記MAPKAP経路阻害剤は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MEK阻害剤)、および細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤(ERK阻害剤)からなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
〔項35〕 前記全身性肥満細胞症は、c-KIT突然変異を伴う、請求項33または34に記載の方法。
〔項36〕 突然変異は、c-KIT D816突然変異である、請求項33または34に記載の方法。
〔項37〕 前記突然変異は、D816V、D816Y、D816F、D816H、F522C、K5091、V560G、V559G、およびdel419のうちの1つである、請求項36に記載の方法。
〔項38〕 前記突然変異は、A553D、C433Y、D419Y、D572A、D816F、D816H、D816I、D816V、D816Y、D820G、del419、dup(501-502)、E839K、F522C、I817V、InsFF419、InsV815-I816、K509I、N822I、R815K、T417V、V560G、V559IまたはY418Yのうちの1つである、請求項37に記載の方法。
〔項39〕 突然変異はD816Vである、請求項34から38のいずれか一項に記載の方法。
〔項40〕 前記肥満細胞症は、Y269C、Y503_F504insAY、V560D、またはK642Eの突然変異のうちの1つであるさらなるc-KIT突然変異を伴う、請求項34から38のいずれか一項に記載の方法。
〔項41〕 前記MEK阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、およびビニメチニブからなる群から選択される、請求項34から40のいずれか一項に記載の方法。
〔項42〕 前記MEK阻害剤は、ビニメチニブである、請求項34から40のいずれか一項に記載の方法。
〔項43〕 前記MEK阻害剤は、トラメチニブである、請求項34から40のいずれか一項に記載の方法。
〔項44〕 前記ERK阻害剤は、ウリキセルチニブ(ulixertinib)、SCH772984、およびLY3214996からなる群から選択される、請求項34から42のいずれか一項に記載の方法。
〔項45〕 それを必要とする患者における肥満細胞症を治療する方法であって、前記患者に対して、有効量のc-KIT阻害剤と、有効量のRAF阻害剤とを投与することを含む、方法。
〔項46〕 RAF阻害剤は、汎RAF阻害剤またはB-RAF阻害剤である、請求項44に記載の方法。
〔項47〕 前記c-KIT阻害剤は、1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項44または45に記載の方法。
当業者であれば、本開示に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の均等を、通例の実験程度のものにより、認識することができ、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
国際出願時の特許請求の範囲
〔項1〕 それを必要とする患者における肥満細胞症を治療する方法であって、前記患者に対して、有効量のc-KIT阻害剤と、有効量の1または複数のMAPKAP経路阻害剤とを投与することを含む、方法。
〔項2〕 前記MAPKAP経路阻害剤は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MEK阻害剤)、細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤(ERK阻害剤)、および急速に進行する線維肉腫(RAF)キナーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
〔項3〕 前記肥満細胞症は、c-KIT突然変異を伴う、請求項1または2に記載の方法。
〔項4〕 前記c-KIT突然変異は、活性化突然変異である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
〔項5〕 前記肥満細胞症は、c-KIT遺伝子のエクソン17の一次突然変異を伴う肥満細胞を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
〔項6〕 前記一次突然変異は、c-KIT D816突然変異である、請求項5に記載の方法。
〔項7〕 前記一次突然変異は、D816V、D816Y、D816F、D816H、F522C、K5091、V560G、V559G、およびdel419のうちの1つである、請求項5または6に記載の方法。
〔項8〕 前記一次突然変異はD816Vである、請求項5から6のいずれか一項に記載の方法。
〔項9〕 前記肥満細胞症は、c-KIT二次突然変異を伴う肥満細胞を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
〔項10〕 前記c-KIT二次突然変異は、エクソン9、11、13、または17のうちの1つにある、請求項9に記載の方法。
〔項11〕 前記c-KIT二次突然変異は、Y269C、Y503_F504insAY、V560DまたはK642Eの突然変異のうちの1つである、請求項9または10に記載の方法。
〔項12〕 前記肥満細胞症はc-KIT一次突然変異を伴うかどうかを判断することをさらに含む、請求項6から11のいずれか一項に記載の方法。
〔項13〕 前記肥満細胞症はc-KIT二次突然変異を伴うかどうかを判断することをさらに含む、請求項6から11のいずれか一項に記載の方法。
〔項14〕 前記肥満細胞症は、c-KIT一次突然変異を伴うかどうかを判断することまたはc-KIT二次突然変異を伴うかどうかを判断することは、腫瘍試料から抽出されたDNAにおける突然変異を特定することを含む、請求項12または13に記載の方法。
〔項15〕 前記肥満細胞症がc-KIT一次突然変異を伴うかどうかを判断することまたはc-KIT二次突然変異を伴うかどうかを判断することは、血中腫瘍DNAにおける、または血中末梢血白血球における、突然変異を特定することを含む、請求項12または13に記載の方法。
〔項16〕 前記肥満細胞症は、全身性肥満細胞症である、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
〔項17〕 前記全身性肥満細胞症は、無痛性全身性肥満細胞症、くすぶり型の全身性肥満細胞症、関連するクローン性血液非肥満細胞系統疾患を伴う全身性肥満細胞症、侵襲的全身性肥満細胞症、肥満細胞白血病、および肥満細胞肉腫からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
〔項18〕 前記肥満細胞症は、無痛性全身性肥満細胞症であり、任意に、皮膚病変を含まないアナフィラキシー再発または血管崩壊を伴う全身性肥満細胞症である、請求項16に記載の方法。
〔項19〕 前記肥満細胞症は、くすぶり型の全身性肥満細胞症である、請求項16に記載の方法。
〔項20〕 前記肥満細胞症は、関連するクローン性血液非肥満細胞系統疾患を伴う全身性肥満細胞症である、請求項16に記載の方法。
〔項21〕 前記肥満細胞症は、侵襲的全身性肥満細胞症である、請求項16に記載の方法。
〔項22〕 前記肥満細胞症は、肥満細胞白血病または肥満細胞肉腫である、請求項16に記載の方法。
〔項23〕 前記肥満細胞症は、皮膚肥満細胞症である、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
〔項24〕 前記肥満細胞症は、斑点状丘疹皮膚肥満細胞症、肥満細胞腫、またはびまん性皮膚肥満細胞症からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
〔項25〕 前記c-KIT阻害剤は、1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素またはその薬学的に許容可能な塩、ミドスタリンまたはその薬学的に許容可能な塩、イマチニブメシル酸塩、スニチナブリンゴ酸塩(sunitinab malate)、ミドスタウリン、レゴラフェニブ、クレノラニブ(crenolanib)、PTX9486、もしくはBLU-285またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
〔項26〕 前記MEK阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、およびビニメチニブからなる群から選択される、請求項2から25のいずれか一項に記載の方法。
〔項27〕 前記MEK阻害剤は、ビニメチニブである、請求項2から26のいずれか一項に記載の方法。
〔項28〕 前記MEK阻害剤は、トラメチニブである、請求項2から27のいずれか一項に記載の方法。
〔項29〕 前記ERK阻害剤は、ウリキセルチニブ(ulixertinib)、SCH772984、およびLY3214996からなる群から選択される、請求項2から25のいずれか一項に記載の方法。
〔項30〕 前記c-KIT阻害剤および前記MEK阻害剤および/または前記ERK阻害剤は、実質的に同時にまたは連続的に投与される、請求項2から29のいずれか一項に記載の方法。
〔項31〕 別の癌標的治療薬、癌標的生物剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
〔項32〕 投与の2週間以上後に、前記患者は少なくとも部分寛解である、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
〔項33〕 それを必要とする患者における全身性肥満細胞症を治療する方法であって、前記患者に対して、有効量の1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素、またはその薬学的に許容可能な塩と、有効量の1または複数のMAPKAP経路阻害剤とを投与することを含む、方法。
〔項34〕 前記MAPKAP経路阻害剤は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MEK阻害剤)、および細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤(ERK阻害剤)からなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
〔項35〕 前記全身性肥満細胞症は、c-KIT突然変異を伴う、請求項33または34に記載の方法。
〔項36〕 突然変異は、c-KIT D816突然変異である、請求項33または34に記載の方法。
〔項37〕 前記突然変異は、D816V、D816Y、D816F、D816H、F522C、K5091、V560G、V559G、およびdel419のうちの1つである、請求項36に記載の方法。
〔項38〕 前記突然変異は、A553D、C433Y、D419Y、D572A、D816F、D816H、D816I、D816V、D816Y、D820G、del419、dup(501-502)、E839K、F522C、I817V、InsFF419、InsV815-I816、K509I、N822I、R815K、T417V、V560G、V559IまたはY418Yのうちの1つである、請求項37に記載の方法。
〔項39〕 突然変異はD816Vである、請求項34から38のいずれか一項に記載の方法。
〔項40〕 前記肥満細胞症は、Y269C、Y503_F504insAY、V560D、またはK642Eの突然変異のうちの1つであるさらなるc-KIT突然変異を伴う、請求項34から38のいずれか一項に記載の方法。
〔項41〕 前記MEK阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、およびビニメチニブからなる群から選択される、請求項34から40のいずれか一項に記載の方法。
〔項42〕 前記MEK阻害剤は、ビニメチニブである、請求項34から40のいずれか一項に記載の方法。
〔項43〕 前記MEK阻害剤は、トラメチニブである、請求項34から40のいずれか一項に記載の方法。
〔項44〕 前記ERK阻害剤は、ウリキセルチニブ(ulixertinib)、SCH772984、およびLY3214996からなる群から選択される、請求項34から42のいずれか一項に記載の方法。
〔項45〕 それを必要とする患者における肥満細胞症を治療する方法であって、前記患者に対して、有効量のc-KIT阻害剤と、有効量のRAF阻害剤とを投与することを含む、方法。
〔項46〕 RAF阻害剤は、汎RAF阻害剤またはB-RAF阻害剤である、請求項44に記載の方法。
〔項47〕 前記c-KIT阻害剤は、1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項44または45に記載の方法。
Claims (47)
- それを必要とする患者における肥満細胞症を治療する方法であって、前記患者に対して、
有効量のc-KIT阻害剤と、
有効量の1または複数のMAPKAP経路阻害剤とを投与することを含む、方法。 - 前記MAPKAP経路阻害剤は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MEK阻害剤)、細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤(ERK阻害剤)、および急速に進行する線維肉腫(RAF)キナーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記肥満細胞症は、c-KIT突然変異を伴う、請求項1または2に記載の方法。
- 前記c-KIT突然変異は、活性化突然変異である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肥満細胞症は、c-KIT遺伝子のエクソン17の一次突然変異を伴う肥満細胞を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記一次突然変異は、c-KIT D816突然変異である、請求項5に記載の方法。
- 前記一次突然変異は、D816V、D816Y、D816F、D816H、F522C、K5091、V560G、V559G、およびdel419のうちの1つである、請求項5または6に記載の方法。
- 前記一次突然変異はD816Vである、請求項5から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肥満細胞症は、c-KIT二次突然変異を伴う肥満細胞を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記c-KIT二次突然変異は、エクソン9、11、13、または17のうちの1つにある、請求項9に記載の方法。
- 前記c-KIT二次突然変異は、Y269C、Y503_F504insAY、V560DまたはK642Eの突然変異のうちの1つである、請求項9または10に記載の方法。
- 前記肥満細胞症はc-KIT一次突然変異を伴うかどうかを判断することをさらに含む、請求項6から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肥満細胞症はc-KIT二次突然変異を伴うかどうかを判断することをさらに含む、請求項6から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肥満細胞症は、c-KIT一次突然変異を伴うかどうかを判断することまたはc-KIT二次突然変異を伴うかどうかを判断することは、腫瘍試料から抽出されたDNAにおける突然変異を特定することを含む、請求項12または13に記載の方法。
- 前記肥満細胞症がc-KIT一次突然変異を伴うかどうかを判断することまたはc-KIT二次突然変異を伴うかどうかを判断することは、血中腫瘍DNAにおける、または血中末梢血白血球における、突然変異を特定することを含む、請求項12または13に記載
の方法。
- 前記肥満細胞症は、全身性肥満細胞症である、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記全身性肥満細胞症は、無痛性全身性肥満細胞症、くすぶり型の全身性肥満細胞症、関連するクローン性血液非肥満細胞系統疾患を伴う全身性肥満細胞症、侵襲的全身性肥満細胞症、肥満細胞白血病、および肥満細胞肉腫からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記肥満細胞症は、無痛性全身性肥満細胞症であり、任意に、皮膚病変を含まないアナフィラキシー再発または血管崩壊を伴う全身性肥満細胞症である、請求項16に記載の方法。
- 前記肥満細胞症は、くすぶり型の全身性肥満細胞症である、請求項16に記載の方法。
- 前記肥満細胞症は、関連するクローン性血液非肥満細胞系統疾患を伴う全身性肥満細胞症である、請求項16に記載の方法。
- 前記肥満細胞症は、侵襲的全身性肥満細胞症である、請求項16に記載の方法。
- 前記肥満細胞症は、肥満細胞白血病または肥満細胞肉腫である、請求項16に記載の方法。
- 前記肥満細胞症は、皮膚肥満細胞症である、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肥満細胞症は、斑点状丘疹皮膚肥満細胞症、肥満細胞腫、またはびまん性皮膚肥満細胞症からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記c-KIT阻害剤は、1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素またはその薬学的に許容可能な塩、ミドスタリンまたはその薬学的に許容可能な塩、イマチニブメシル酸塩、スニチナブリンゴ酸塩(sunitinab malate)、ミドスタウリン、レゴラフェニブ、クレノラニブ(crenolanib)、PTX9486、もしくはBLU-285またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MEK阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、およびビニメチニブからなる群から選択される、請求項2から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MEK阻害剤は、ビニメチニブである、請求項2から26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MEK阻害剤は、トラメチニブである、請求項2から27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ERK阻害剤は、ウリキセルチニブ(ulixertinib)、SCH772984、およびLY3214996からなる群から選択される、請求項2から25のいずれ
か一項に記載の方法。 - 前記c-KIT阻害剤および前記MEK阻害剤および/または前記ERK阻害剤は、実質的に同時にまたは連続的に投与される、請求項2から29のいずれか一項に記載の方法。
- 別の癌標的治療薬、癌標的生物剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
- 投与の2週間以上後に、前記患者は少なくとも部分寛解である、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする患者における全身性肥満細胞症を治療する方法であって、前記患者に対して、
有効量の1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素、またはその薬学的に許容可能な塩と、有効量の1または複数のMAPKAP経路阻害剤とを投与することを含む、方法。 - 前記MAPKAP経路阻害剤は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MEK阻害剤)、および細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤(ERK阻害剤)からなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記全身性肥満細胞症は、c-KIT突然変異を伴う、請求項33または34に記載の方法。
- 突然変異は、c-KIT D816突然変異である、請求項33または34に記載の方法。
- 前記突然変異は、D816V、D816Y、D816F、D816H、F522C、K5091、V560G、V559G、およびdel419のうちの1つである、請求項36に記載の方法。
- 前記突然変異は、A553D、C433Y、D419Y、D572A、D816F、D816H、D816I、D816V、D816Y、D820G、del419、dup(501-502)、E839K、F522C、I817V、InsFF419、InsV815-I816、K509I、N822I、R815K、T417V、V560G、V559IまたはY418Yのうちの1つである、請求項37に記載の方法。
- 突然変異はD816Vである、請求項34から38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肥満細胞症は、Y269C、Y503_F504insAY、V560D、またはK642Eの突然変異のうちの1つであるさらなるc-KIT突然変異を伴う、請求項34から38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MEK阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、およびビニメチニブからなる群から選択される、請求項34から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MEK阻害剤は、ビニメチニブである、請求項34から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MEK阻害剤は、トラメチニブである、請求項34から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ERK阻害剤は、ウリキセルチニブ(ulixertinib)、SCH772984、およびLY3214996からなる群から選択される、請求項34から42のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする患者における肥満細胞症を治療する方法であって、前記患者に対して、
有効量のc-KIT阻害剤と、
有効量のRAF阻害剤とを投与することを含む、方法。 - RAF阻害剤は、汎RAF阻害剤またはB-RAF阻害剤である、請求項44に記載の方法。
- 前記c-KIT阻害剤は、1-[4-ブロモ-5-[1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル]-3-フェニル尿素、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項44または45に記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862624453P | 2018-01-31 | 2018-01-31 | |
US62/624,453 | 2018-01-31 | ||
JP2020541712A JP2021512101A (ja) | 2018-01-31 | 2019-01-31 | 肥満細胞症の治療のための併用療法 |
PCT/US2019/016161 WO2019152719A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-01-31 | Combination therapy for the treatment of mastocytosis |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020541712A Division JP2021512101A (ja) | 2018-01-31 | 2019-01-31 | 肥満細胞症の治療のための併用療法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024063227A true JP2024063227A (ja) | 2024-05-10 |
Family
ID=65494521
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020541712A Pending JP2021512101A (ja) | 2018-01-31 | 2019-01-31 | 肥満細胞症の治療のための併用療法 |
JP2024035451A Pending JP2024063227A (ja) | 2018-01-31 | 2024-03-08 | 肥満細胞症の治療のための併用療法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020541712A Pending JP2021512101A (ja) | 2018-01-31 | 2019-01-31 | 肥満細胞症の治療のための併用療法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200352920A1 (ja) |
EP (1) | EP3746060A1 (ja) |
JP (2) | JP2021512101A (ja) |
KR (1) | KR20200115606A (ja) |
AU (1) | AU2019216351A1 (ja) |
BR (1) | BR112020015572A2 (ja) |
CA (1) | CA3089630A1 (ja) |
EA (1) | EA202091763A1 (ja) |
IL (1) | IL276398A (ja) |
MX (2) | MX2020008015A (ja) |
SG (1) | SG11202007287XA (ja) |
WO (1) | WO2019152719A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111818915B (zh) | 2018-01-31 | 2024-05-24 | 德西费拉制药有限责任公司 | 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法 |
EP3902547B1 (en) | 2018-12-28 | 2023-09-20 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC | Csf1r inhibitors for use in treating cancer |
CA3136707A1 (en) * | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Blueprint Medicines Corporation | Crystalline forms of (s)-1-(4-fluorophenyl)-1-(2-(4-(6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)piperazinyl)-pyrimidin-5-yl)ethan-1-amine and methods of making |
US11518758B2 (en) | 2019-05-10 | 2022-12-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof |
FI3966207T3 (fi) | 2019-05-10 | 2023-11-30 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Autofagian fenyyliaminopyrimidiiniamidi-inhibiittoreita ja menetelmiä niiden käyttämiseksi |
KR20220024605A (ko) | 2019-06-17 | 2022-03-03 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 아미노피리미딘 아미드 자가포식 억제제 및 이의 사용 방법 |
TW202122082A (zh) | 2019-08-12 | 2021-06-16 | 美商迪賽孚爾製藥有限公司 | 治療胃腸道基質瘤方法 |
KR20220045189A (ko) | 2019-08-12 | 2022-04-12 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 위장관 기질 종양을 치료하는 방법 |
EP4327827A3 (en) | 2019-12-30 | 2024-05-29 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC | Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof |
JP2023509628A (ja) | 2019-12-30 | 2023-03-09 | デシフェラ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 1-(4-ブロモ-5-(1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-フェニル尿素の組成物 |
EP4168119A1 (en) * | 2020-06-17 | 2023-04-26 | Teva Czech Industries s.r.o. | Solid state forms of avapritinib salts |
EP4247795A1 (en) | 2020-11-18 | 2023-09-27 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC | Gcn2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof |
PL244930B1 (pl) * | 2021-12-08 | 2024-04-02 | Gdanski Univ Medyczny | Zastosowanie 2-metoksyestradiolu w leczeniu mastocytozy |
US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2452171A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Ab Science | Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating mastocytosis |
US20140147415A1 (en) * | 2010-11-05 | 2014-05-29 | Ab Science | Treatment of mastocytosis with masitinib |
US8461179B1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
WO2015051252A1 (en) * | 2013-10-03 | 2015-04-09 | Duke University | Compositions and methods for treating cancer with jak2 activity |
WO2017033113A1 (en) * | 2015-08-21 | 2017-03-02 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor |
-
2019
- 2019-01-31 SG SG11202007287XA patent/SG11202007287XA/en unknown
- 2019-01-31 JP JP2020541712A patent/JP2021512101A/ja active Pending
- 2019-01-31 BR BR112020015572-1A patent/BR112020015572A2/pt unknown
- 2019-01-31 AU AU2019216351A patent/AU2019216351A1/en active Pending
- 2019-01-31 KR KR1020207024880A patent/KR20200115606A/ko active IP Right Grant
- 2019-01-31 WO PCT/US2019/016161 patent/WO2019152719A1/en unknown
- 2019-01-31 CA CA3089630A patent/CA3089630A1/en active Pending
- 2019-01-31 EP EP19706081.7A patent/EP3746060A1/en active Pending
- 2019-01-31 EA EA202091763A patent/EA202091763A1/ru unknown
- 2019-01-31 MX MX2020008015A patent/MX2020008015A/es unknown
-
2020
- 2020-07-29 MX MX2023009003A patent/MX2023009003A/es unknown
- 2020-07-29 IL IL276398A patent/IL276398A/en unknown
- 2020-07-30 US US16/943,871 patent/US20200352920A1/en active Pending
-
2024
- 2024-03-08 JP JP2024035451A patent/JP2024063227A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL276398A (en) | 2020-09-30 |
CA3089630A1 (en) | 2019-08-08 |
KR20200115606A (ko) | 2020-10-07 |
WO2019152719A1 (en) | 2019-08-08 |
MX2023009003A (es) | 2023-08-08 |
SG11202007287XA (en) | 2020-08-28 |
EA202091763A1 (ru) | 2020-12-14 |
AU2019216351A1 (en) | 2020-08-20 |
US20200352920A1 (en) | 2020-11-12 |
EP3746060A1 (en) | 2020-12-09 |
JP2021512101A (ja) | 2021-05-13 |
BR112020015572A2 (pt) | 2021-02-02 |
MX2020008015A (es) | 2020-10-16 |
CN111886006A (zh) | 2020-11-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2024063227A (ja) | 肥満細胞症の治療のための併用療法 | |
TWI768087B (zh) | 包含帕博西尼(palbociclib)及6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7h-苯并[7]輪烯-2-甲酸的組合 | |
US11986463B2 (en) | Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumor | |
JP2004517960A (ja) | 抗エストロゲン剤とファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ | |
TW201138764A (en) | Anticancer combinations of artemisinin-based drugs and other chemotherapeutic agents | |
JP2015098481A (ja) | 新生物の処置のための化学療法剤との組み合わせにおけるアルカノイルl−カルニチンの使用 | |
EP1968981A2 (en) | A method of treating tumors with azaxanthones | |
TW202118488A (zh) | Mdm2抑制劑的藥物組合物及其在預防和/或治療疾病中的用途 | |
US20230046317A1 (en) | Inhibitors of Glutathione S-Transferases (GSTS) and NAD(P)H:Quinone Oxidoreductase 1 (NQO1), Pharmaceutical Compositions, and Uses in Managing Cancer | |
BR112020022654A2 (pt) | Composições de combinação que compreendem compostos de bisfluoroalquil-1,4-benzodiazepinona e métodos de uso das mesmas | |
AU2019379782A1 (en) | Combination of a Mcl-1 inhibitor and Midostaurin, uses and pharmaceutical compositions thereof | |
AU2018404329B2 (en) | Antitumor agent for biliary tract cancer and method for treating biliary tract cancer | |
CN111886006B (en) | Combination therapy for the treatment of mastocytosis | |
EA046068B1 (ru) | Комбинированная терапия для лечения мастоцитоза | |
CN113747898A (zh) | 用于联合治疗软组织肉瘤的喹啉衍生物 | |
WO2022199656A1 (zh) | 药物组合、包含其的试剂盒及其用途 | |
WO2023008511A1 (ja) | Bap1およびpbrm1の少なくとも1つの機能低下を有する腫瘍に対する医薬組成物および抗腫瘍剤 | |
KR20100131457A (ko) | 시티딘 유도체 및 카르보플라틴을 함유하는 항종양제 | |
TW201016214A (en) | Synergistic pharmaceutical composition for the treatment of cancers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240308 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240308 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240314 |