WO2023008511A1 - Ｂａｐ１およびｐｂｒｍ１の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対する医薬組成物および抗腫瘍剤 - Google Patents
Ｂａｐ１およびｐｂｒｍ１の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対する医薬組成物および抗腫瘍剤 Download PDFInfo
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Definitions
- the present invention relates to pharmaceutical compositions and antitumor agents for tumors having at least one of BAP1 and PBRM1 decreased function.
- Compound A 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio- ⁇ -D-arabinofuranosyl)cytosine (hereinafter sometimes referred to as "compound A”) has excellent antitumor activity, It is known to be useful as an antitumor agent (Patent Document 1). Salts, prodrugs, injections, production methods, and uses thereof of Compound A are also known (Patent Documents 2 to 12).
- BAP1 Breast cancer gene 1 associated protein 1
- PBRM1 Polybromo 1
- BAP1 and PBRM1 have been reported to have decreased function such as decreased expression and gene mutation. This functional decline is believed to affect cellular function.
- decreased function of BAP1 or PBRM1 is associated with the development and progression of cancer.
- compound A has a specific therapeutic effect on tumors with impaired function of at least one of BAP1 and PBRM1.
- An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition and an antitumor agent that are effective against tumors that have impaired function of at least one of BAP1 and PBRM1.
- compound A has a therapeutic effect on tumors having at least one functionally impaired BAP1 and PBRM1, and have completed the present invention. Arrived.
- the present invention provides the following. (1) a tumor having at least one hypofunction of BAP1 and PBRM1 containing 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio- ⁇ -D-arabinofuranosyl)cytosine or a salt or prodrug thereof; A pharmaceutical composition for treatment. (2) The pharmaceutical composition according to (1), wherein the functional impairment is genetic mutation.
- the tumor is brain tumor, hematopoietic tumor, sarcoma, thymoma, liver cancer, biliary tract cancer, pheochromocytoma, paraganglioma, primitive neuroectodermal tumor, melanoma, renal cancer, mesothelioma , endometrial cancer, breast cancer, prostate cancer, colon cancer, bladder cancer or thyroid cancer, or the pharmaceutical composition according to (1) or (2).
- the pharmaceutical composition according to (1) or (2), wherein the tumor is biliary tract cancer, bladder cancer, parotid cancer or chondrosarcoma.
- the tumor is brain tumor, hematopoietic tumor, sarcoma, thymoma, liver cancer, biliary tract cancer, pheochromocytoma, paraganglioma, primitive neuroectodermal tumor, melanoma, renal cancer, mesothelioma , endometrial cancer, breast cancer, prostate cancer, colon cancer, bladder cancer or thyroid cancer (5) or (6).
- the antitumor agent according to (5) or (6), wherein the tumor is biliary tract cancer, bladder cancer, parotid cancer or chondrosarcoma.
- A 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio- ⁇ -D-arabino for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating tumors having impaired function of at least one of BAP1 and PBRM1 furanosyl) cytosine or its salts or prodrugs.
- B 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio- ⁇ -D-arabinofuranosyl)cytosine or its antitumor agent against tumors having at least one hypofunction of BAP1 and PBRM1; Use of salts or prodrugs.
- (E) BAP1 and PBRM1, comprising administering to the subject an effective dose of 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio- ⁇ -D-arabinofuranosyl)cytosine or a salt or prodrug thereof
- a method of treating a tumor having at least one reduced function of (F) BAP1 and PBRM1, comprising administering to the subject an effective dose of 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio- ⁇ -D-arabinofuranosyl)cytosine or a salt or prodrug thereof
- a method of treating a tumor having reduced function of at least one of BAP1 and PBRM1, comprising the step of previously confirming the presence or absence of reduced function such as mutation or reduced expression of
- Compound A has a therapeutic effect on tumors with impaired function of at least one of BAP1 and PBRM1. That is, according to the present invention, pharmaceutical compositions and anti-tumor agents are provided that are effective against tumors having impaired function of at least one of BAP1 and PBRM1.
- the range represented by “-” includes the values at both ends unless otherwise specified.
- a “subject” is a mammal such as a human, mouse, monkey, or livestock in need of prevention or treatment, preferably a human in need of prevention or treatment.
- Prevention means inhibition of onset, reduction of risk of onset, delay of onset, and the like.
- Treatment means amelioration or suppression of progression (maintenance or delay) of a target disease or condition, and the like.
- Treatment means prevention or treatment for various diseases.
- tumor is meant a benign or malignant tumor.
- tumor is meant a tumor in which the tumor cells and their sequences have a morphology similar to that of the normal cells from which they are derived, and which are not invasive or metastatic.
- malignant tumor means a tumor whose morphology or arrangement of tumor cells differs from that of normal cells from which it originates and which exhibits invasiveness or metastasis.
- the present invention provides at least one function of BAP1 and PBRM1, including 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio- ⁇ -D-arabinofuranosyl)cytosine (Compound A) or salts or prodrugs thereof.
- Salts include pharmaceutically acceptable salts, specifically mineral acid salts, organic carboxylic acid salts and sulfonic acid salts.
- Preferred salts include mineral and sulfonate salts.
- Mineral salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, phosphate and sulfate, with hydrochloride, hydroiodide, nitrate or sulfate being preferred. , hydrochloride is more preferred.
- Organic carboxylates include, for example, formate, acetate, citrate, oxalate, fumarate, maleate, succinate, malate, tartrate, aspartate, trichloroacetate and Trifluoroacetates are mentioned.
- Sulfonates include, for example, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, mesitylenesulfonate and naphthalenesulfonate, with methanesulfonate being preferred.
- the salt of compound A may be an anhydride, hydrate or solvate.
- the form may be an anhydrate, hydrate or solvate.
- anhydrate refers to a state that is neither a hydrate nor a solvate, unless otherwise specified. Salts of Compound A that do not have water of crystallization, water of hydration, and interacting solvents are included in the "anhydrides” of the present invention, even if they are substances that do not originally form hydrates or solvates. . Anhydrates are sometimes referred to as "anhydrates”.
- the number of waters of hydration is not particularly limited, and may be monohydrate, dihydrate, or the like.
- solvates include methanolates, ethanolates, propanolates and 2-propanolates.
- methanesulfonate of 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio- ⁇ -D-arabinofuranosyl)cytosine The hydrochloride salt of 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio- ⁇ -D-arabinofuranosyl)cytosine; and the anhydrides of any of the above salts.
- a prodrug is a compound or a salt thereof whose functional group functioning as a prodrug is cleaved by reactions with enzymes in the body, gastric juice, etc. after administration, and converted into a compound exhibiting the desired pharmacological activity.
- Groups that form prodrugs include, for example, those groups described in Stella VJ et al., Prodrugs: Challenges and Rewards. Parts 1 and 2, 2007, American Association of Pharmaceutical Engineers.
- a prodrug of compound A refers to a compound or a salt thereof that converts to compound A or its phosphate compound by a reaction with enzymes, gastric juice, or the like under physiological conditions in vivo.
- a prodrug of Compound A the description of International Publication No. 2016/068341 can be cited and taken into consideration, and the contents thereof are incorporated herein. More specifically, for example, a thionucleoside derivative represented by general formula [1] or a salt thereof described in International Publication No. 2016/068341 is incorporated herein, and suitable ones thereof are also described in International Publication No. 2016. It is the same as that described in JP/068341.
- General formula [1] described in International Publication No. 2016/068341 is shown below.
- R 1 is an optionally protected hydroxyl group, an optionally substituted C 1-20 alkoxy group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkoxy group, an optionally substituted aryloxy group, represents an optionally substituted heterocyclic oxy group or an optionally substituted amino group
- R 2 is an optionally substituted C 1-20 alkoxy group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkoxy group, an optionally substituted aryloxy group, an optionally substituted heterocyclic represents an oxy group or an optionally substituted amino group
- R 1 and R 2 together with the phosphorus atom to which they are attached are an optionally substituted 5- to 10-membered nitrogen-containing/phosphorus heterocycle, an optionally substituted 5- to 10-membered may form an oxygen/phosphorus heterocycle or a 5- to 10-membered nitrogen-containing/oxygen/phosphorus heterocycle
- R 3 represents a hydrogen atom
- R 2 and R 3 may be substituted together with the phosphorus atom
- compound A or a salt or prodrug thereof may be used alone, or may contain two or more.
- Compound A can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 2014/027658.
- a salt of compound A or a hydrate or solvate thereof can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 2013/146833.
- a prodrug of Compound A can be produced, for example, by the method described in WO2016/068341.
- Compound A or a salt or prodrug thereof can be used as an antitumor agent and as an active ingredient of a pharmaceutical composition for treating tumors having at least one of BAP1 and PBRM1 functionally impaired.
- BAP1 is breast cancer gene 1 associated protein 1, and is a gene that has deubiquitinase activity and is involved in DNA damage response, transcription, immune response, cell cycle, and the like.
- Cancer Treatment Reviews 90 (2020) 102091 can be cited and considered, and is incorporated herein.
- BAP1 is a protein consisting of 729 amino acids. The amino acid sequence of BAP1 is shown in SEQ ID NO: 1 in the Sequence Listing. BAP1 has the following domains.
- Ubiquitin carboxy hydrolase (UCH) domain (1-250);BARD1-binding region (182-365); HCF1 binding(HBM) domain (365-385); FoxK1/K2 binding region(477-526); BRCA1 binding region ( 596-721); Cterminal binding domain (CTD) and ASXL1/2 binding domain (635-693)
- PBRM1 is Polybromo 1, one of the molecules constituting the SWI/SNF complex that controls chromatin remodeling, and is a gene involved in DNA damage response, cell cycle, metabolism, cell differentiation, and the like.
- Cancers 2020, 12, 16 can be cited and taken into consideration, and is incorporated herein.
- PBRM1 is a protein consisting of 1689 amino acids. The amino acid sequence of PBRM1 is shown in SEQ ID NO: 2 of the Sequence Listing.
- PBRM1 has the following domains.
- SEQ ID NO: 1 SEQ ID NO:2: MGSKRRRATSPSSSVSGDFDDGHHSVSTPGPSRKRRRLSNLPTVDPIAVCHELYNTIRDYKDEQGRLLCELFIRAPKRRNQPDYYEVVSQPIDLMKIQQKLKMEEYDDVNLLTADFQLLFNNAKSYYKPDSPEYKAACKLWDLYLRTRNEFVQKGEADDEDDDEDGQDNQGTVTEGSSPAYLKEILEQLLEAIVVATNPSGRLISELFQKLPSKVQYPDYYAIIKEPIDLKTIAQRIQNGSYKSIHAMAKDIDLLAKNAKTYNEPGSQVFKDANSIKKIF
- BAP1 and PBRM1 expression levels and gene mutations have been reported in various tumors and cancers, and approximately 270 mutations in BAP1 and approximately 510 mutations in PBRM1 have been registered in The Cancer Genome Atlas, a cancer genome database. ing. These mutations are believed to affect cell functions through decreased expression, decreased enzyme activity, decreased intermolecular interactions, and the like.
- hypofunction of BAP1 or PBRM1 has been suggested in various cancers such as biliary tract cancer, renal cancer, uveal malignant melanoma, cutaneous malignant melanoma, malignant mesothelioma, endometrial cancer, and breast cancer. A link to cancer development and progression has been proposed.
- Tumors to be treated may have genetic mutations in IDH1, FGFR2, ARID1A, BRCA1, BRCA2, SF3B1, PIK3CA, etc., in addition to BAP1 and PBRM1. These genes also have multiple mutation patterns. Tumors to be treated include, for example, tumors with mutations in BAP1, IDH1 and ARID1A, tumors with mutations in BAP1, PBRM1, FGFR2, BRCA1 and BRCA2, tumors with mutations in BAP1 and FGFR2, and PBRM1, IDH1, Examples include tumors with mutations in SF3B1 and PIK3CA.
- tumors to be treated include tumors with BAP1 deletion exons 1-3, IDH1 R132S and ARID1A duplication exons 2-15 mutations, BAP1 deletion, PBRM1 mutation, FGFR2 truncation intron, BRCA1 S157C and BRCA2 Tumors with T1679FS*3 mutations, tumors with BAP1 M681FS*11 and FGFR2-NRAP fusion mutations, and tumors with PBRM1 L1617FS*8, IDH1 R132S, SF3B1 R625C and PIK3CA N1044K mutations.
- the pharmaceutical composition and antitumor agent of the present invention contain emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, preservatives, antioxidants, stabilizers, absorption enhancers and the like. may contain additives.
- the administration route of the pharmaceutical composition and antitumor agent of the present invention includes intravenous, intraarterial, intrarectal, intraperitoneal, intramuscular, intratumoral, or intravesical injection. Methods of administration include administration by syringe or infusion.
- the daily dose of compound A or a salt or prodrug thereof is preferably 20 mg/m 2 or more, more preferably 40 mg/m 2 to 200 mg/m 2 , still more preferably 40 mg/m 2 to 150 mg. /m 2 , and more preferably 80 mg/m 2 to 150 mg/m 2 . It can be administered in one to several divided doses.
- the dose is 20 mg/m 2 or more at a time, and the course can be repeated several times in which administration is performed once a week for 3 weeks, followed by drug withdrawal for the 4th week.
- the dose per dose is preferably 40 mg/m 2 to 200 mg/m 2 , more preferably 40 mg/m 2 to 150 mg/m 2 , still more preferably 80 mg/m 2 to 150 mg/m 2 . is.
- a method for confirming the decreased expression of at least one of BAP1 and PBRM1 includes a method of detecting mRNA, cDNA, or protein of at least one of BAP1 and PBRM1. Specific methods include, for example, Northern blotting, RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction), immunostaining, and the like.
- Methods for confirming at least one genetic mutation of BAP1 and PBRM1 include, for example, amplification by PCR using allele-specific primers (and probes), and methods of detecting mutations in amplified products by fluorescence or luminescence, and PCR Examples include the PCR-RFLP (restriction fragment length polymorphism) method using the (polymerase chain reaction) method, the method using a DNA chip or microarray, and the primer extension method. Alternatively, the mutation site to be detected may be directly sequenced.
- Dosage forms of the pharmaceutical composition and antitumor agent of the present invention include, for example, liquid pharmaceutical preparations, and injections are preferred. Dosage forms can be prepared by formulation methods known to those skilled in the art.
- the liquid pharmaceutical formulation preferably contains compound A or a salt thereof, a polyhydric alcohol having a molecular weight of 100 or less, and water.
- the content of compound A or a salt thereof is preferably 1-50 mg/mL, more preferably 5-50 mg/mL, and particularly preferably 10-30 mg/mL.
- the polyhydric alcohol having a molecular weight of 100 or less is preferably a polyhydric alcohol having 3 or 4 carbon atoms, more preferably glycerin, propylene glycol or butanediol, and particularly preferably glycerin.
- Examples of butanediol include 1,2-butanediol, 1,3-butanediol, 1,4-butanediol and 2,3-butanediol, with 1,3-butanediol being particularly preferred.
- the lower limit of the molecular weight of the polyhydric alcohol is not particularly limited, it is generally 50 or more.
- the liquid pharmaceutical formulation preferably has a pH of 1.5 to 6.9, more preferably 1.5 to 6.5, even more preferably 2.0 to 6.5. It is more preferably 0 to 5.0, even more preferably 2.0 to 4.0, particularly preferably 2.6 to 3.2, and 2.8 to 3.0. Most preferably there is.
- the description of International Publication No. 2017/150511 can be cited and taken into consideration, and the contents thereof are incorporated herein.
- the preferred composition and preferred compounding ratio of the liquid pharmaceutical formulation are also the same as those described in WO2017/150511.
- the pharmaceutical composition and antitumor agent of the present invention can be effectively used to treat tumors having at least one of BAP1 and PBRM1 hypofunction, and can be effectively used to treat tumors having BAP1 hypofunction.
- Impaired function means mutation in at least one gene of BAP1 and PBRM1, decreased expression of messenger RNA or protein resulting from at least one of BAP1 and PBRM1, and the like.
- a tumor is preferably a malignant tumor.
- Mutations in at least one gene of BAP1 and PBRM1 are frameshift mutations, deletion mutations, splice site mutations, nonsense mutations, missense mutations, start codon mutations, etc. that cause decreased function or expression.
- the pharmaceutical composition and antitumor agent of the present invention can be used for brain tumor, hematopoietic tumor, sarcoma, thymoma, liver cancer, biliary tract cancer, pheochromocytoma, paraganglioma, primitive neuroectodermal tumor, melanoma, renal It can be effectively used for the treatment of tumors having at least one hypofunction of BAP1 and PBRM1, such as cancer, mesothelioma, endometrial cancer, breast cancer, prostate cancer, colon cancer, bladder cancer or thyroid cancer. .
- Preferred hematopoietic tumors are acute myelogenous leukemia, myelodysplastic syndrome, myeloproliferative tumor, peripheral T-cell lymphoma, and B-lymphoblastic lymphoma.
- Preferred sarcoma are chondrosarcoma and osteosarcoma.
- melanoma uveal malignant melanoma and cutaneous malignant melanoma are preferred.
- composition and antitumor agent of the present invention are particularly useful for at least one of BAP1 and PBRM1 functionally impaired in biliary tract cancer, bladder cancer, parotid gland cancer, chondrosarcoma (preferably chondroblastic osteosarcoma). suitable for the treatment of tumors with
- the target disease of the pharmaceutical composition and antitumor agent of the present invention is more preferably biliary tract cancer.
- the biliary tract cancer is preferably bile duct cancer, more preferably extrahepatic bile duct cancer or intrahepatic bile duct cancer.
- Examples of functional deterioration of BAP1 in the present invention include: reduced expression of BAP1 messenger RNA or protein, deletion mutation or substitution of alanine, asparagine or glycine at position 31 of glutamic acid, a nonsense mutation or substitution of alanine, arginine or glutamic acid at position 45 of glycine; a frameshift mutation at position 681 methionine, substitution of histidine for arginine at position 383, nonsense mutation, frameshift mutation or substitution of lysine at position 456 of glutamine; a nonsense mutation at serine 460, Substitution of tryptophan or glutamine for arginine at position 700 is exemplified.
- the pharmaceutical composition of the present invention is effective against the 681st methionine frameshift mutation.
- PBRM1 functional deterioration in the present invention includes, for example, reduced expression of PBRM1 messenger RNA or protein, a nonsense mutation or substitution of glutamine for arginine at position 58, Substitution of isoleucine at position 228 to valine, a frameshift mutation at asparagine 258, 279th isoleucine frameshift mutation, substitution of proline at position 407 with alanine, arginine nonsense mutation at position 710, replacement of arginine at position 876 with serine, cysteine, histidine or leucine; a nonsense mutation of arginine at position 1185, a frameshift mutation of leucine at position 1617, The 1559th glutamine nonsense mutation is included.
- the pharmaceutical composition of the present invention is effective against the 1510th leucine frameshift mutation.
- the present invention further provides (A) 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio- ⁇ -D-arabino for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating tumors having impaired function of at least one of BAP1 and PBRM1 and (B) 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-) for antitumor agents against tumors having at least one hypofunction of BAP1 and PBRM1.
- use of thio- ⁇ -D-arabinofuranosyl)cytosine or salts or prodrugs thereof; I will provide a.
- the present invention further provides (C) 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio- ⁇ -D-arabinofuranosyl)cytosine or its for use in the treatment of tumors having at least one hypofunction of BAP1 and PBRM1; salts or prodrugs; and (D) 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio- ⁇ -D- for use in the treatment of tumor suppressors having impaired function of at least one of BAP1 and PBRM1. arabinofuranosyl) cytosine or salts or prodrugs thereof; I will provide a.
- the details and preferred embodiments of the tumor, 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio- ⁇ -D-arabinofuranosyl) cytosine or salts or prodrugs thereof in the above are as described herein above. is.
- the present invention further provides (E) BAP1 and PBRM1, comprising administering to the subject an effective dose of 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio- ⁇ -D-arabinofuranosyl)cytosine or a salt or prodrug thereof
- E BAP1 and PBRM1
- At least one of BAP1 and PBRM1 comprising administering an effective dose to a subject, and confirming the presence or absence of functional deterioration such as mutation or decreased expression of at least one of BAP1 and PBRM1 in the subject before the administration
- Methods of treating tumors with hypofunction are provided.
- the present invention further provides a method of administering an antitumor agent to a tumor patient having at least one of BAP1 and PBRM1 hypofunction, wherein the antitumor agent comprises 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio- ⁇ -D-arabinofuranosyl)cytosine or a salt or prodrug thereof.
- the specific dosage is the same as the dosage described for the pharmaceutical composition in this specification.
- the present invention further provides that 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio- ⁇ -D-arabinofuranosyl)cytosine or a salt or prodrug thereof is added to a tumor having at least one hypofunction of BAP1 and PBRM1. comprising administering a therapeutically effective dose to a subject in need of such treatment.
- a therapeutically effective dose is the same as that described for pharmaceutical compositions herein.
- the subject is preferably a human, more preferably a tumor patient.
- Subjects may also be patients who have received gemcitabine as a pretreatment. Patients to whom gemcitabine was administered as a prior treatment and who did not show an effect equal to or greater than Partial Response may also be used as subjects.
- Subjects may also be patients who have undergone concomitant chemotherapy containing gemcitabine as a prior treatment.
- Subjects may be patients who have undergone combination chemotherapy containing gemcitabine as a prior treatment, and patients who have failed to show an effect equal to or greater than Partial Response.
- Subjects may also be patients who have undergone other chemotherapy.
- the subject may be a patient who is not expected to improve with other chemotherapy. According to the present invention, an improvement effect can be obtained even for such patients for whom no therapeutic effect can be expected in the conventional art.
- the present invention further provides a method for predicting the therapeutic effect of administering a pharmaceutical composition containing Compound A to a subject, comprising the step of confirming the presence or absence of functional impairment of at least one of BAP1 and PBRM1.
- the present invention further provides a method for selecting a subject to which a pharmaceutical composition containing compound A is applied, comprising the step of confirming the presence or absence of functional impairment of at least one of BAP1 and PBRM1.
- the present invention further provides a method for determining whether or not to administer a pharmaceutical composition containing compound A to a subject, comprising the step of confirming decreased function of at least one of BAP1 and PBRM1.
- Confirmation of the presence or absence of decreased function of at least one of BAP1 and PBRM1 includes confirmation of decreased expression or gene mutation of at least one of BAP1 and PBRM1.
- Specific examples of the method for confirming decreased expression of at least one of BAP1 and PBRM1 and the method for confirming gene mutation of at least one of BAP1 and PBRM1 are as described above in this specification.
- Example 1 Preparation of methanesulfonate of compound A> 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio- ⁇ -D-arabinofuranosyl) methanesulfonate of cytosine (hereinafter also referred to as compound A) is described in WO 2013/146833 pamphlet. (see Example 22 described in paragraphs 0487 to 0492) and used in the following tests.
- ⁇ Preparation of Liquid Pharmaceutical Composition> The methanesulfonate of compound A was dissolved in an appropriate amount of water for injection, and the pH was adjusted using a 1 mol/L sodium hydroxide aqueous solution. An appropriate amount of water for injection was added and mixed so that the concentration of Compound A was 20 mg/mL. Also, glycerin (manufactured by Merck Ltd., molecular weight 92) was added to a concentration of 1.5% by mass. The pH of this liquid pharmaceutical formulation was 2.9. This liquid was filtered using a membrane filter (0.22 ⁇ m) to obtain a liquid pharmaceutical preparation. This liquid pharmaceutical formulation was used in the following treatments. The treatment was performed at the University of Texas MD Anderson Cancer Center (hereinafter, MDACC) and the Sarah Cannon Research Institute (hereinafter, SCRI) in Denver, Colorado, USA.
- MDACC University of Texas MD Anderson Cancer Center
- SCRI Sarah Cannon Research Institute
- Compound A was administered to the bile duct cancer patients by intravenous injection once a week from the first week to the third week, and the dosing cycle was repeated in which the administration was not administered during the fourth week. Specifically, compound A was administered on the 1st, 8th and 15th days of a 28-day cycle, and this 28-day cycle was repeated. The dose of compound A per administration was 40 mg/m 2 to 135 mg/m 2 .
- Bile duct cancer patient 1 A tumor reduction effect (PR) of 30% or more was confirmed after 4 cycles (16 weeks) in one cholangiocarcinoma patient to whom Compound A was administered at 40 mg/m 2 per administration. PR was also confirmed when the single dose was increased to 60 mg/m 2 and 90 mg/m 2 .
- This patient had previously received gemcitabine and cisplatin combination chemotherapy, FOLFIRI plus bevacizumab combination therapy, and an IDH inhibitor, all of which resulted in PD. It also had mutations in BAP1, and IDH1 and ARID1A.
- Bile duct cancer patient 2 In one cholangiocarcinoma patient to whom compound A was administered at a dose of 90 mg/m 2 per administration, a tumor growth inhibitory effect (SD) was confirmed over a long period of 32 weeks from the start of administration to 8 cycles. This patient had received prior therapy with FOLFIRINOX, gemcitabine and cisplatin combination chemotherapy, pegylated recombinant IL-10 therapy, erlotinib and bevacizumab combination therapy, and an FGFR inhibitor. Outcomes for each pretreatment were SD, PR, PD, PR, SD. This patient also had mutations in both BAP1 and PBRM1, as well as mutations in FGFR2, BRCA1 and BRCA2.
- SD tumor growth inhibitory effect
- Bile duct cancer patient 4 In one cholangiocarcinoma patient to whom compound A was administered at a dose of 90 mg/m 2 per administration, a growth inhibitory effect (SD) was confirmed over a long period of 56 weeks from the start of administration to 14 cycles. SD was maintained despite dose reduction to 67.5 mg/m 2 in cycle 2. This patient had previously received gemcitabine and capecitabine. The result of each pretreatment was PD. This patient also had a mutation in PBRM1 and also had mutations in IDH1, SF3B1 and PIK3CA.
- Table 1 shows the age, sex, treatment facility, single dose, prior treatment (treatment history), ECOG, therapeutic effect of the present invention, etc. of patients 1 to 4 with bile duct cancer.
- Table 2 shows the mutations in cholangiocarcinoma patients 1 to 4 and their details.
- Gem-Cis means combination chemotherapy with gemcitabine and cisplatin.
- treatment history since all cancer patients had multiple prior treatments (treatment history), they were also listed.
- Example 2 (Three-dimensional culture in vitro cell growth inhibition test using cancer cell lines) Cell lines were seeded on ultra-low attachment plates and cultured for 4 days to form three-dimensional cell clusters. After that, compound A diluted to a final concentration of 1 ⁇ mol/L was added, culture was further performed for 7 days, and the rate of inhibition of cell growth by 1 ⁇ mol/L of compound A was confirmed. Table 4 shows the results.
- Biliary tract cancer cell line with deletion mutation showed high sensitivity to Compound A.
- biliary tract cancer cell lines Hucca-1 and HuH-28 which do not have BAP1 and PBRM1 mutations, were less sensitive to compound A.
- the present invention is useful as a pharmaceutical composition that exhibits a therapeutic effect on tumors that have at least one of BAP1 and PBRM1 decreased function.
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Abstract
本発明の課題は、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対して効果を示す医薬組成物、および抗腫瘍剤を提供することである。本発明によれば、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍を処置するための、医薬組成物が提供される。
Description
本発明は、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対する医薬組成物、および抗腫瘍剤に関する。
１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシン（以下、「化合物Ａ」と称することがある。）は、優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として有用であることが知られている（特許文献１）。また化合物Ａの塩、プロドラッグ、注射剤、製造方法およびその用途についても知られている（特許文献２～１２）。
Breast cancer gene 1 associated protein 1（BAP1）は、脱ユビキチン化酵素活性を有し、DNA損傷応答、転写、免疫応答、細胞周期等に関与する。Polybromo 1（PBRM1）は、クロマチンリモデリングを制御するSWI/SNF複合体を構成する分子の１つであり、DNA損傷応答、細胞周期、代謝、細胞分化等に関与する。様々ながんにおいて、BAP1およびPBRM1については、その発現低下や遺伝子変異などの機能低下が報告されている。この機能低下は、細胞機能に影響を及ぼすとされている。またBAP1またはPBRM1の機能低下は、がんの発生や進展に関連することが報告されている。
これまで、化合物ＡがBAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対して具体的に治療効果を奏することは報告されていない。
本発明の課題は、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対して効果を示す医薬組成物および抗腫瘍剤を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、化合物ＡがBAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対して治療効果を奏することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記を提供する。
（１） １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍を処置するための、医薬組成物。
（２） 機能低下が遺伝子変異である、（１）に記載の医薬組成物。
（３） 腫瘍が、脳腫瘍、造血器腫瘍、肉腫、胸腺腫、肝臓がん、胆道がん、褐色細胞種、傍神経節腫、原始神経外胚葉腫瘍、黒色腫、腎がん、中皮腫、子宮体がん、乳がん、前立腺がん、大腸がん、膀胱がんまたは甲状腺がんである（１）または（２）に記載の医薬組成物。
（４） 腫瘍が、胆道がん、膀胱がん、耳下腺がんまたは軟骨肉腫である、（１）または（２）に記載の医薬組成物。
（５） １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対する抗腫瘍剤。
（６） 機能低下は遺伝子変異である、（５）に記載の抗腫瘍剤。
（７） 腫瘍が、脳腫瘍、造血器腫瘍、肉腫、胸腺腫、肝臓がん、胆道がん、褐色細胞種、傍神経節腫、原始神経外胚葉腫瘍、黒色腫、腎がん、中皮腫、子宮体がん、乳がん、前立腺がん、大腸がん、膀胱がんまたは甲状腺がんである（５）または（６）に記載の抗腫瘍剤。
（８） 腫瘍が、胆道がん、膀胱がん、耳下腺がんまたは軟骨肉腫である、（５）または（６）に記載の抗腫瘍剤。
（１） １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍を処置するための、医薬組成物。
（２） 機能低下が遺伝子変異である、（１）に記載の医薬組成物。
（３） 腫瘍が、脳腫瘍、造血器腫瘍、肉腫、胸腺腫、肝臓がん、胆道がん、褐色細胞種、傍神経節腫、原始神経外胚葉腫瘍、黒色腫、腎がん、中皮腫、子宮体がん、乳がん、前立腺がん、大腸がん、膀胱がんまたは甲状腺がんである（１）または（２）に記載の医薬組成物。
（４） 腫瘍が、胆道がん、膀胱がん、耳下腺がんまたは軟骨肉腫である、（１）または（２）に記載の医薬組成物。
（５） １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対する抗腫瘍剤。
（６） 機能低下は遺伝子変異である、（５）に記載の抗腫瘍剤。
（７） 腫瘍が、脳腫瘍、造血器腫瘍、肉腫、胸腺腫、肝臓がん、胆道がん、褐色細胞種、傍神経節腫、原始神経外胚葉腫瘍、黒色腫、腎がん、中皮腫、子宮体がん、乳がん、前立腺がん、大腸がん、膀胱がんまたは甲状腺がんである（５）または（６）に記載の抗腫瘍剤。
（８） 腫瘍が、胆道がん、膀胱がん、耳下腺がんまたは軟骨肉腫である、（５）または（６）に記載の抗腫瘍剤。
（Ａ） BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍を処置するための医薬組成物の製造のための、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの使用。
（Ｂ） BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対する抗腫瘍剤のための、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの使用。
（Ｃ） BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍の処置において使用するための、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグ。
（Ｄ） BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対する抗腫瘍剤において使用するための、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグ。
（Ｅ） １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの有効投与量を対象に投与することを含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍の処置方法。
（Ｆ） １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの有効投与量を対象に投与することを含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍を抑制する方法。
（Ｇ） １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの有効投与量を対象に投与することを含み、その投与の前に対象のBAP1およびPBRM1の少なくとも１つの変異または発現低下等の機能低下の有無を確認する工程を含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍の処置方法。
（Ｂ） BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対する抗腫瘍剤のための、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの使用。
（Ｃ） BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍の処置において使用するための、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグ。
（Ｄ） BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対する抗腫瘍剤において使用するための、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグ。
（Ｅ） １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの有効投与量を対象に投与することを含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍の処置方法。
（Ｆ） １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの有効投与量を対象に投与することを含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍を抑制する方法。
（Ｇ） １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの有効投与量を対象に投与することを含み、その投与の前に対象のBAP1およびPBRM1の少なくとも１つの変異または発現低下等の機能低下の有無を確認する工程を含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍の処置方法。
化合物Ａは、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対して治療効果を奏する。すなわち、本発明によれば、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対して効果を示す医薬組成物および抗腫瘍剤が提供される。
本発明において「～」で表す範囲は、特に記載した場合を除き、両端の値を含む。
「対象」とは、その予防または治療を必要とするヒト、マウス、サル、家畜等の哺乳動物であり、好ましくは、その予防または治療を必要とするヒトである。
「予防」とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
「治療」とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制（維持または遅延）などを意味する。
「処置」とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。
「腫瘍」とは、良性腫瘍または悪性腫瘍を意味する。
「良性腫瘍」とは、腫瘍細胞およびその配列がその由来する正常細胞に近い形態をとり、浸潤性または転移性のない腫瘍を意味する。
「悪性腫瘍」とは、腫瘍細胞の形態やその配列がその由来する正常細胞と異なっており、浸潤性または転移性を示す腫瘍を意味する。
「対象」とは、その予防または治療を必要とするヒト、マウス、サル、家畜等の哺乳動物であり、好ましくは、その予防または治療を必要とするヒトである。
「予防」とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
「治療」とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制（維持または遅延）などを意味する。
「処置」とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。
「腫瘍」とは、良性腫瘍または悪性腫瘍を意味する。
「良性腫瘍」とは、腫瘍細胞およびその配列がその由来する正常細胞に近い形態をとり、浸潤性または転移性のない腫瘍を意味する。
「悪性腫瘍」とは、腫瘍細胞の形態やその配列がその由来する正常細胞と異なっており、浸潤性または転移性を示す腫瘍を意味する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシン（化合物Ａ）またはその塩もしくはプロドラッグを含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍を処置するための医薬組成物、並びに化合物Ａまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対する抗腫瘍剤に関する。
本発明は、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシン（化合物Ａ）またはその塩もしくはプロドラッグを含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍を処置するための医薬組成物、並びに化合物Ａまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対する抗腫瘍剤に関する。
（化合物Ａまたはその塩もしくはプロドラッグ）
まず、化合物Ａまたはその塩もしくはプロドラッグについて説明する。
塩としては、薬学的に許容される塩が挙げられ、具体的には、鉱酸塩、有機カルボン酸塩およびスルホン酸塩が挙げられる。好ましい塩としては、鉱酸塩およびスルホン酸塩が挙げられる。
まず、化合物Ａまたはその塩もしくはプロドラッグについて説明する。
塩としては、薬学的に許容される塩が挙げられ、具体的には、鉱酸塩、有機カルボン酸塩およびスルホン酸塩が挙げられる。好ましい塩としては、鉱酸塩およびスルホン酸塩が挙げられる。
鉱酸塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩および硫酸塩が挙げられ、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩または硫酸塩が好ましく、塩酸塩がより好ましい。有機カルボン酸塩としては、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、トリクロロ酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。スルホン酸塩としては、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩およびナフタレンスルホン酸塩が挙げられ、メタンスルホン酸塩が好ましい。
化合物Ａの塩は、無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。本明細書で単に「塩」というとき、その形態は、無水物、水和物または溶媒和物であり得る。本明細書で「無水物」というときは、特に記載した場合を除き、水和物でも溶媒和物でもない状態にある場合をいう。元来、水和物または溶媒和物を形成しない物質であっても、結晶水、水和水および相互作用する溶媒を持たない化合物Ａの塩は、本発明でいう「無水物」に含まれる。無水物は、「無水和物」ということもある。化合物Ａの塩が水和物であるとき、水和水の数は特に限られず、一水和物、二水和物等であり得る。溶媒和物の例としては、メタノール和物、エタノール和物、プロパノール和物および２－プロパノール和物が挙げられる。
特に好ましい化合物Ａの塩の具体的な例は、下記である。
１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンのメタンスルホン酸塩；
１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンの塩酸塩；ならびに上記の塩のいずれかの無水物。
１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンのメタンスルホン酸塩；
１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンの塩酸塩；ならびに上記の塩のいずれかの無水物。
プロドラッグとは、投与後、プロドラッグとして機能する官能基が体内の酵素や胃液等による反応により切断され、目的の薬理活性を示す化合物に変換される化合物またはその塩をいう。
プロドラッグを形成する基としては、例えば、Stella VJら、Prodrugs: Challenges and Rewards. Parts 1 and 2、2007年、American Association of Pharmaceutical Scientistsに記載されている基が挙げられる。
プロドラッグを形成する基としては、例えば、Stella VJら、Prodrugs: Challenges and Rewards. Parts 1 and 2、2007年、American Association of Pharmaceutical Scientistsに記載されている基が挙げられる。
化合物Ａのプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃液等による反応により化合物Ａまたはそのリン酸化合物に変換する化合物またはその塩をいう。
化合物Ａのプロドラッグとしては、国際公開第２０１６／０６８３４１号公報の説明を援用および参酌でき、これらの内容は本明細書に組み込まれる。
より具体的には、例えば、国際公開第２０１６／０６８３４１号公報に記載の一般式［１］で表わされるチオヌクレオシド誘導体またはその塩が本明細書に組み込まれ、その好適なものも国際公開第２０１６／０６８３４１号公報に記載のものと同一である。国際公開第２０１６／０６８３４１号公報に記載の一般式［１］を以下に示す。
化合物Ａのプロドラッグとしては、国際公開第２０１６／０６８３４１号公報の説明を援用および参酌でき、これらの内容は本明細書に組み込まれる。
より具体的には、例えば、国際公開第２０１６／０６８３４１号公報に記載の一般式［１］で表わされるチオヌクレオシド誘導体またはその塩が本明細書に組み込まれ、その好適なものも国際公開第２０１６／０６８３４１号公報に記載のものと同一である。国際公開第２０１６／０６８３４１号公報に記載の一般式［１］を以下に示す。
式中、
Ｒ １は、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいＣ １－２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ ３－８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し；
Ｒ ２は、置換されていてもよいＣ １－２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ ３－８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し；
あるいはＲ １およびＲ ２は、それらが結合するリン原子と一緒になって、置換されていてもよい５～１０員の含窒素・リン複素環、置換されていてもよい５～１０員の含酸素・リン複素環または５～１０員の含窒素・酸素・リン複素環を形成してもよく；
Ｒ ３は、水素原子を示し；
あるいはＲ ２およびＲ ３は、Ｒ ２が結合するリン原子、酸素原子、メチレン、テトラヒドロチオフェン環を構成する２つの炭素原子およびＲ ３が結合する酸素原子と一緒になって、置換されていてもよい６～１０員の含酸素・リン複素環を形成してもよい。
Ｒ １は、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいＣ １－２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ ３－８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し；
Ｒ ２は、置換されていてもよいＣ １－２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ ３－８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し；
あるいはＲ １およびＲ ２は、それらが結合するリン原子と一緒になって、置換されていてもよい５～１０員の含窒素・リン複素環、置換されていてもよい５～１０員の含酸素・リン複素環または５～１０員の含窒素・酸素・リン複素環を形成してもよく；
Ｒ ３は、水素原子を示し；
あるいはＲ ２およびＲ ３は、Ｒ ２が結合するリン原子、酸素原子、メチレン、テトラヒドロチオフェン環を構成する２つの炭素原子およびＲ ３が結合する酸素原子と一緒になって、置換されていてもよい６～１０員の含酸素・リン複素環を形成してもよい。
本発明において、化合物Ａまたはその塩もしくはプロドラッグは、一種のみを用いてもよく、または二種以上を含有してもよい。
次に、化合物Ａまたはその塩もしくはプロドラッグの製造法について説明する。化合物Ａは、例えば、国際公開第２０１４／０２７６５８号に記載の方法で製造することができる。化合物Ａの塩またはその水和物もしくは溶媒和物は、例えば、国際公開第２０１３／１４６８３３号に記載の方法で製造することができる。化合物Ａのプロドラッグは、例えば、国際公開第２０１６／０６８３４１号に記載の方法で製造することができる。
化合物Ａまたはその塩もしくはプロドラッグは、抗腫瘍剤として、またBAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍を処置するための医薬組成物の有効成分として用いることができる。
BAP1は、Breast cancer gene 1 associated protein 1であり、脱ユビキチン化酵素活性を有し、DNA損傷応答、転写、免疫応答、細胞周期等に関与する遺伝子である。BAP1については、Cancer Treatment Reviews 90 (2020) 102091が援用及び参酌でき、本明細書に取り込まれる。BAP1は729個のアミノ酸からなるタンパク質である。BAP1のアミノ酸配列を配列表の配列番号１に示す。BAP1は以下のドメインを有する。
Ubiquitin carboxy hydrolase (UCH) domain (1-250);BARD1-binding region (182-365); HCF1 binding(HBM) domain (365-385); FoxK1/K2 binding region(477-526); BRCA1 binding region (596-721); Cterminal binding domain (CTD) and ASXL1/2 binding domain (635-693)
Ubiquitin carboxy hydrolase (UCH) domain (1-250);BARD1-binding region (182-365); HCF1 binding(HBM) domain (365-385); FoxK1/K2 binding region(477-526); BRCA1 binding region (596-721); Cterminal binding domain (CTD) and ASXL1/2 binding domain (635-693)
PBRM1は、Polybromo 1であり、クロマチンリモデリングを制御するSWI/SNF複合体を構成する分子の１つであり、DNA損傷応答、細胞周期、代謝、細胞分化等に関与する遺伝子である。PBRM1については、Cancers 2020, 12, 16が援用及び参酌でき、本明細書に取り込まれる。PBRM1は1689個のアミノ酸からなるタンパク質である。PBRM1のアミノ酸配列を配列表の配列番号２に示す。PBRM1は以下のドメインを有する。
Bromodomain 1 (64-134); Bromodomain 2 (200-270); Bromodomain 3 (400-470); Bromodomain 4 (538-608); Bromodomain 5 (676-746); Bromodomain 6 (792-862); BAH1(Bromo-Adjacent Homology 1) domain (956-1074); BAH2 domain (1156-1272)
配列番号１：
MNKGWLELESDPGLFTLLVEDFGVKGVQVEEIYDLQSKCQGPVYGFIFLFKWIEERRSRRKVSTLVDDTSVIDDDIVNNMFFAHQLIPNSCATHALLSVLLNCSSVDLGPTLSRMKDFTKGFSPESKGYAIGNAPELAKAHNSHARPEPRHLPEKQNGLSAVRTMEAFHFVSYVPITGRLFELDGLKVYPIDHGPWGEDEEWTDKARRVIMERIGLATAGEPYHDIRFNLMAVVPDRRIKYEARLHVLKVNRQTVLEALQQLIRVTQPELIQTHKSQESQLPEESKSASNKSPLVLEANRAPAASEGNHTDGAEEAAGSCAQAPSHSPPNKPKLVVKPPGSSLNGVHPNPTPIVQRLPAFLDNHNYAKSPMQEEEDLAAGVGRSRVPVRPPQQYSDDEDDYEDDEEDDVQNTNSALRYKGKGTGKPGALSGSADGQLSVLQPNTINVLAEKLKESQKDLSIPLSIKTSSGAGSPAVAVPTHSQPSPTPSNESTDTASEIGSAFNSPLRSPIRSANPTRPSSPVTSHISKVLFGEDDSLLRVDCIRYNRAVRDLGPVISTGLLHLAEDGVLSPLALTEGGKGSSPSIRPIQGSQGSSSPVEKEVVEATDSREKTGMVRPGEPLSGEKYSPKELLALLKCVEAEIANYEACLKEEVEKRKKFKIDDQRRTHNYDEFICTFISMLAQEGMLANLVEQNISVRRRQGVSIGRLHKQRKPDRRKRSRPYKAKRQ
配列番号２：
MGSKRRRATSPSSSVSGDFDDGHHSVSTPGPSRKRRRLSNLPTVDPIAVCHELYNTIRDYKDEQGRLLCELFIRAPKRRNQPDYYEVVSQPIDLMKIQQKLKMEEYDDVNLLTADFQLLFNNAKSYYKPDSPEYKAACKLWDLYLRTRNEFVQKGEADDEDDDEDGQDNQGTVTEGSSPAYLKEILEQLLEAIVVATNPSGRLISELFQKLPSKVQYPDYYAIIKEPIDLKTIAQRIQNGSYKSIHAMAKDIDLLAKNAKTYNEPGSQVFKDANSIKKIFYMKKAEIEHHEMAKSSLRMRTPSNLAAARLTGPSHSKGSLGEERNPTSKYYRNKRAVQGGRLSAITMALQYGSESEEDAALAAARYEEGESEAESITSFMDVSNPFYQLYDTVRSCRNNQGQLIAEPFYHLPSKKKYPDYYQQIKMPISLQQIRTKLKNQEYETLDHLECDLNLMFENAKRYNVPNSAIYKRVLKLQQVMQAKKKELARRDDIEDGDSMISSATSDTGSAKRKSKKNIRKQRMKILFNVVLEAREPGSGRRLCDLFMVKPSKKDYPDYYKIILEPMDLKIIEHNIRNDKYAGEEGMIEDMKLMFRNARHYNEEGSQVYNDAHILEKLLKEKRKELGPLPDDDDMASPKLKLSRKSGISPKKSKYMTPMQQKLNEVYEAVKNYTDKRGRRLSAIFLRLPSRSELPDYYLTIKKPMDMEKIRSHMMANKYQDIDSMVEDFVMMFNNACTYNEPESLIYKDALVLHKVLLETRRDLEGDEDSHVPNVTLLIQELIHNLFVSVMSHQDDEGRCYSDSLAEIPAVDPNFPNKPPLTFDIIRKNVENNRYRRLDLFQEHMFEVLERARRMNRTDSEIYEDAVELQQFFIKIRDELCKNGEILLSPALSYTTKHLHNDVEKERKEKLPKEIEEDKLKREEEKREAEKSEDSSGAAGLSGLHRTYSQDCSFKNSMYHVGDYVYVEPAEANLQPHIVCIERLWEDSAGEKWLYGCWFYRPNETFHLATRKFLEKEVFKSDYYNKVPVSKILGKCVVMFVKEYFKLCPENFRDEDVFVCESRYSAKTKSFKKIKLWTMPISSVRFVPRDVPLPVVRVASVFANADKGDDEKNTDNSEDSRAEDNFNLEKEKEDVPVEMSNGEPGCHYFEQLHYNDMWLKVGDCVFIKSHGLVRPRVGRIEKVWVRDGAAYFYGPIFIHPEETEHEPTKMFYKKEVFLSNLEETCPMTCILGKCAVLSFKDFLSCRPTEIPENDILLCESRYNESDKQMKKFKGLKRFSLSAKVVDDEIYYFRKPIVPQKEPSPLLEKKIQLLEAKFAELEGGDDDIEEMGEEDSEVIEPPSLPQLQTPLASELDLMPYTPPQSTPKSAKGSAKKEGSKRKINMSGYILFSSEMRAVIKAQHPDYSFGELSRLVGTEWRNLETAKKAEYEERAAKVAEQQERERAAQQQQPSASPRAGTPVGALMGVVPPPTPMGMLNQQLTPVAGMMGGYPPGLPPLQGPVDGLVSMGSMQPLHPGGPPPHHLPPGVPGLPGIPPPGVMNQGVAPMVGTPAPGGSPYGQQVGVLGPPGQQAPPPYPGPHPAGPPVIQQPTTPMFVAPPPKTQRLLHSEAYLKYIEGLSAESNSISKWDQTLAARRRDVHLSKEQESRLPSHWLKSKGAHTTMADALWRLRDLMLRDTLNIRQAYNLENV
Bromodomain 1 (64-134); Bromodomain 2 (200-270); Bromodomain 3 (400-470); Bromodomain 4 (538-608); Bromodomain 5 (676-746); Bromodomain 6 (792-862); BAH1(Bromo-Adjacent Homology 1) domain (956-1074); BAH2 domain (1156-1272)
配列番号１：
MNKGWLELESDPGLFTLLVEDFGVKGVQVEEIYDLQSKCQGPVYGFIFLFKWIEERRSRRKVSTLVDDTSVIDDDIVNNMFFAHQLIPNSCATHALLSVLLNCSSVDLGPTLSRMKDFTKGFSPESKGYAIGNAPELAKAHNSHARPEPRHLPEKQNGLSAVRTMEAFHFVSYVPITGRLFELDGLKVYPIDHGPWGEDEEWTDKARRVIMERIGLATAGEPYHDIRFNLMAVVPDRRIKYEARLHVLKVNRQTVLEALQQLIRVTQPELIQTHKSQESQLPEESKSASNKSPLVLEANRAPAASEGNHTDGAEEAAGSCAQAPSHSPPNKPKLVVKPPGSSLNGVHPNPTPIVQRLPAFLDNHNYAKSPMQEEEDLAAGVGRSRVPVRPPQQYSDDEDDYEDDEEDDVQNTNSALRYKGKGTGKPGALSGSADGQLSVLQPNTINVLAEKLKESQKDLSIPLSIKTSSGAGSPAVAVPTHSQPSPTPSNESTDTASEIGSAFNSPLRSPIRSANPTRPSSPVTSHISKVLFGEDDSLLRVDCIRYNRAVRDLGPVISTGLLHLAEDGVLSPLALTEGGKGSSPSIRPIQGSQGSSSPVEKEVVEATDSREKTGMVRPGEPLSGEKYSPKELLALLKCVEAEIANYEACLKEEVEKRKKFKIDDQRRTHNYDEFICTFISMLAQEGMLANLVEQNISVRRRQGVSIGRLHKQRKPDRRKRSRPYKAKRQ
配列番号２：
MGSKRRRATSPSSSVSGDFDDGHHSVSTPGPSRKRRRLSNLPTVDPIAVCHELYNTIRDYKDEQGRLLCELFIRAPKRRNQPDYYEVVSQPIDLMKIQQKLKMEEYDDVNLLTADFQLLFNNAKSYYKPDSPEYKAACKLWDLYLRTRNEFVQKGEADDEDDDEDGQDNQGTVTEGSSPAYLKEILEQLLEAIVVATNPSGRLISELFQKLPSKVQYPDYYAIIKEPIDLKTIAQRIQNGSYKSIHAMAKDIDLLAKNAKTYNEPGSQVFKDANSIKKIFYMKKAEIEHHEMAKSSLRMRTPSNLAAARLTGPSHSKGSLGEERNPTSKYYRNKRAVQGGRLSAITMALQYGSESEEDAALAAARYEEGESEAESITSFMDVSNPFYQLYDTVRSCRNNQGQLIAEPFYHLPSKKKYPDYYQQIKMPISLQQIRTKLKNQEYETLDHLECDLNLMFENAKRYNVPNSAIYKRVLKLQQVMQAKKKELARRDDIEDGDSMISSATSDTGSAKRKSKKNIRKQRMKILFNVVLEAREPGSGRRLCDLFMVKPSKKDYPDYYKIILEPMDLKIIEHNIRNDKYAGEEGMIEDMKLMFRNARHYNEEGSQVYNDAHILEKLLKEKRKELGPLPDDDDMASPKLKLSRKSGISPKKSKYMTPMQQKLNEVYEAVKNYTDKRGRRLSAIFLRLPSRSELPDYYLTIKKPMDMEKIRSHMMANKYQDIDSMVEDFVMMFNNACTYNEPESLIYKDALVLHKVLLETRRDLEGDEDSHVPNVTLLIQELIHNLFVSVMSHQDDEGRCYSDSLAEIPAVDPNFPNKPPLTFDIIRKNVENNRYRRLDLFQEHMFEVLERARRMNRTDSEIYEDAVELQQFFIKIRDELCKNGEILLSPALSYTTKHLHNDVEKERKEKLPKEIEEDKLKREEEKREAEKSEDSSGAAGLSGLHRTYSQDCSFKNSMYHVGDYVYVEPAEANLQPHIVCIERLWEDSAGEKWLYGCWFYRPNETFHLATRKFLEKEVFKSDYYNKVPVSKILGKCVVMFVKEYFKLCPENFRDEDVFVCESRYSAKTKSFKKIKLWTMPISSVRFVPRDVPLPVVRVASVFANADKGDDEKNTDNSEDSRAEDNFNLEKEKEDVPVEMSNGEPGCHYFEQLHYNDMWLKVGDCVFIKSHGLVRPRVGRIEKVWVRDGAAYFYGPIFIHPEETEHEPTKMFYKKEVFLSNLEETCPMTCILGKCAVLSFKDFLSCRPTEIPENDILLCESRYNESDKQMKKFKGLKRFSLSAKVVDDEIYYFRKPIVPQKEPSPLLEKKIQLLEAKFAELEGGDDDIEEMGEEDSEVIEPPSLPQLQTPLASELDLMPYTPPQSTPKSAKGSAKKEGSKRKINMSGYILFSSEMRAVIKAQHPDYSFGELSRLVGTEWRNLETAKKAEYEERAAKVAEQQERERAAQQQQPSASPRAGTPVGALMGVVPPPTPMGMLNQQLTPVAGMMGGYPPGLPPLQGPVDGLVSMGSMQPLHPGGPPPHHLPPGVPGLPGIPPPGVMNQGVAPMVGTPAPGGSPYGQQVGVLGPPGQQAPPPYPGPHPAGPPVIQQPTTPMFVAPPPKTQRLLHSEAYLKYIEGLSAESNSISKWDQTLAARRRDVHLSKEQESRLPSHWLKSKGAHTTMADALWRLRDLMLRDTLNIRQAYNLENV
様々な腫瘍またはがんにおいて、BAP1およびPBRM1の発現低下や遺伝子変異が報告されており、がんゲノムデータベースであるThe Cancer Genome Atlasには、BAP1では約270、PBRM1では約510もの変異が登録されている。これらの変異は発現低下、酵素活性、分子間相互作用などの機能低下を介して、細胞機能に影響を及ぼすとされている。またBAP1またはPBRM1の機能低下は、胆道がん、腎がん、ぶどう膜悪性黒色腫、皮膚悪性黒色腫、悪性中皮腫、子宮体がん、乳がん等の様々ながんで示唆されており、がんの発生や進展に対する関連性が提唱されている。
なお、治療対象となる腫瘍は、BAP1及びPBRM1以外に、IDH1、FGFR2、ARID1A、BRCA1、BRCA2、SF3B1、PIK3CAなどに遺伝子変異を有してもよい。これらの遺伝子も複数の変異パターンがある。治療対象となる腫瘍としては、例えば、BAP1、IDH1及びARID1Aに変異を有する腫瘍、BAP1、PBRM1、FGFR2、BRCA1及びBRCA2に変異を有する腫瘍、BAP1およびFGFR2に変異を有する腫瘍、並びにPBRM1、IDH1、SF3B1及びPIK3CAに変異を有する腫瘍などを挙げることができる。さらに具体的には、治療対象となる腫瘍としては、BAP1 deletion exons 1-3、IDH1 R132S及びARID1A duplication exons 2-15の変異を有する腫瘍、BAP1 deletion、PBRM1 mutation、FGFR2 truncation intron、BRCA1 S157C及びBRCA2 T1679FS*3の変異を有する腫瘍、BAP1 M681FS*11及びFGFR2-NRAP fusionの変異を有する腫瘍、並びにPBRM1 L1617FS*8、IDH1 R132S、SF3B1 R625C及びPIK3CA N1044Kの変異を有する腫瘍などを挙げることができる。
なお、治療対象となる腫瘍は、BAP1及びPBRM1以外に、IDH1、FGFR2、ARID1A、BRCA1、BRCA2、SF3B1、PIK3CAなどに遺伝子変異を有してもよい。これらの遺伝子も複数の変異パターンがある。治療対象となる腫瘍としては、例えば、BAP1、IDH1及びARID1Aに変異を有する腫瘍、BAP1、PBRM1、FGFR2、BRCA1及びBRCA2に変異を有する腫瘍、BAP1およびFGFR2に変異を有する腫瘍、並びにPBRM1、IDH1、SF3B1及びPIK3CAに変異を有する腫瘍などを挙げることができる。さらに具体的には、治療対象となる腫瘍としては、BAP1 deletion exons 1-3、IDH1 R132S及びARID1A duplication exons 2-15の変異を有する腫瘍、BAP1 deletion、PBRM1 mutation、FGFR2 truncation intron、BRCA1 S157C及びBRCA2 T1679FS*3の変異を有する腫瘍、BAP1 M681FS*11及びFGFR2-NRAP fusionの変異を有する腫瘍、並びにPBRM1 L1617FS*8、IDH1 R132S、SF3B1 R625C及びPIK3CA N1044Kの変異を有する腫瘍などを挙げることができる。
（医薬組成物および抗腫瘍剤）
本発明の医薬組成物および抗腫瘍剤は、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤などの添加剤を含んでいてもよい。
本発明の医薬組成物および抗腫瘍剤の投与経路としては、静脈内、動脈内、直腸内、腹腔内、筋肉内、腫瘍内または膀胱内注射する方法が挙げられる。投与方法としては、シリンジまたは点滴による投与が挙げられる。
本発明の医薬組成物および抗腫瘍剤は、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤などの添加剤を含んでいてもよい。
本発明の医薬組成物および抗腫瘍剤の投与経路としては、静脈内、動脈内、直腸内、腹腔内、筋肉内、腫瘍内または膀胱内注射する方法が挙げられる。投与方法としては、シリンジまたは点滴による投与が挙げられる。
化合物Ａまたはその塩もしくはプロドラッグの１日当たりの投与量は、好ましくは２０ｍｇ／ｍ２以上であり、より好ましくは４０ｍｇ／ｍ２～２００ｍｇ／ｍ２であり、さらに好ましくは４０ｍｇ／ｍ２～１５０ｍｇ／ｍ２であり、よりさらに好ましくは８０ｍｇ／ｍ２～１５０ｍｇ／ｍ２である。１回から数回に分割して投与することができる。
投与方法としては、１回の投与量が２０ｍｇ／ｍ２以上とし、週１回の投与を３週間行った後に４週目は休薬するコースを複数回繰り返すことができる。この場合、１回の投与量は好ましくは４０ｍｇ／ｍ２～２００ｍｇ／ｍ２であり、より好ましくは４０ｍｇ／ｍ２～１５０ｍｇ／ｍ２であり、さらに好ましくは８０ｍｇ／ｍ２～１５０ｍｇ／ｍ２である。
その投与の前に対象のBAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下の有無を確認すること（BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの発現低下または遺伝子変異の確認工程）が好ましい。
BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの発現低下を確認する方法としては、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つのｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、又はタンパク質を検出する方法を挙げることができる。具体的な方法としては、例えば、ノーザンブロット法、RT-PCR（逆転写ポリメーラーゼ連鎖反応）法、免疫染色法などを挙げることができる。
BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの遺伝子変異を確認する方法としては、例えば、アレル特異的プライマー（及びプローブ）を用いたPCR法による増幅、及び増幅産物の変異を蛍光又は発光によって検出する方法、及びPCR(ポリメーラーゼ連鎖反応)法を利用したPCR-RFLP(restriction fragment length polymorphism：制限酵素断片長多型)法、DNAチップ又はマイクロアレイを用いた方法、プライマー伸長法などを挙げることができる。また、検出対象の変異位置を直接シークエンスしてもよい。
本発明の医薬組成物および抗腫瘍剤の剤形としては、例えば、液状医薬製剤が挙げられ、注射剤が好ましい。投与剤形は、各々当業者に公知の製剤方法により製造できる。
液状医薬製剤は、化合物Ａまたはその塩と、分子量１００以下の多価アルコールと、水と、を含有することが好ましい。
液状医薬製剤は、化合物Ａまたはその塩と、分子量１００以下の多価アルコールと、水と、を含有することが好ましい。
液状医薬製剤において、化合物Ａまたはその塩の含有量は、１～５０ｍｇ／ｍＬであることが好ましく、５～５０ｍｇ／ｍＬであることがより好ましく、１０～３０ｍｇ／ｍＬであることが特に好ましい。
分子量１００以下の多価アルコールは、炭素数３または４の多価アルコールであることが好ましく、グリセリン、プロピレングリコールまたはブタンジオールであることがより好ましく、グリセリンであることが特に好ましい。なお、ブタンジオールとしては、１，２－ブタンジオール、１，３－ブタンジオール、１，４－ブタンジオール、２，３－ブタンジオールが挙げられるが、１，３－ブタンジオールが特に好ましい。多価アルコールの分子量の下限は特に限定されないが、一般的には５０以上である。
分子量１００以下の多価アルコールは、炭素数３または４の多価アルコールであることが好ましく、グリセリン、プロピレングリコールまたはブタンジオールであることがより好ましく、グリセリンであることが特に好ましい。なお、ブタンジオールとしては、１，２－ブタンジオール、１，３－ブタンジオール、１，４－ブタンジオール、２，３－ブタンジオールが挙げられるが、１，３－ブタンジオールが特に好ましい。多価アルコールの分子量の下限は特に限定されないが、一般的には５０以上である。
液状医薬製剤は、ｐＨが１．５～６．９であることが好ましく、１．５～６．５であることがより好ましく、２．０～６．５であることがより一層好ましく、２．０～５．０であることがさらに好ましく、２．０～４．０であることがさらに一層好ましく、２．６～３．２であることが特に好ましく、２．８～３．０であることが最も好ましい。
液状医薬製剤としては、国際公開第２０１７／１５０５１１号公報の説明を援用および参酌でき、これらの内容は本明細書に組み込まれる。なお、液状医薬製剤の好適な組成や好適な配合比も国際公開第２０１７／１５０５１１号公報に記載のものと同一である。
液状医薬製剤としては、国際公開第２０１７／１５０５１１号公報の説明を援用および参酌でき、これらの内容は本明細書に組み込まれる。なお、液状医薬製剤の好適な組成や好適な配合比も国際公開第２０１７／１５０５１１号公報に記載のものと同一である。
本発明の医薬組成物および抗腫瘍剤は、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍の処置に有効に使用でき、BAP1の機能低下を有する腫瘍の処置に有効に使用できる。機能低下とは、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの遺伝子における変異、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つから生じるメッセンジャーRNAまたはタンパク質の発現低下等を意味する。腫瘍は、悪性腫瘍が好ましい。
BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの遺伝子における変異は、機能又は発現の低下を引き起こすフレームシフト変異、ディリーション変異、スプライスサイト変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、スタートコドン変異等である。
本発明の医薬組成物および抗腫瘍剤は、脳腫瘍、造血器腫瘍、肉腫、胸腺腫、肝臓がん、胆道がん、褐色細胞種、傍神経節腫、原始神経外胚葉腫瘍、黒色腫、腎がん、中皮腫、子宮体がん、乳がん、前立腺がん、大腸がん、膀胱がんまたは甲状腺がんなどのBAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍の処置に有効に使用できる。造血器腫瘍としては、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、Ｂリンパ芽球性リンパ腫が好ましい。肉腫としては、軟骨肉腫、骨肉腫が好ましい。黒色腫としては、ぶどう膜悪性黒色腫、皮膚悪性黒色腫が好ましい。
本発明の医薬組成物および抗腫瘍剤は、特に、胆道がん、膀胱がん、耳下腺がん、軟骨肉腫（好ましくは軟骨芽細胞骨肉腫）などのBAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍の処置に好適である。
本発明の医薬組成物および抗腫瘍剤の対象疾患は、胆道がんがより好適である。胆道がんは、好ましくは胆管がんであり、より好ましくは肝外胆管がんまたは肝内胆管がんである。
（BAP1機能低下）
本発明におけるBAP1の機能低下としては、例えば、
BAP1メッセンジャーRNAまたはタンパク質の発現低下、
31番目のグルタミン酸のディリーション変異またはアラニン、アスパラギンもしくはグリシンへの置換、
45番目のグリシンのナンセンス変異またはアラニン、アルギニンもしくはグルタミン酸への置換、
681番目のメチオニンのフレームシフト変異、
383番目のアルギニンのヒスチジンへの置換、
456番目のグルタミンのナンセンス変異、フレームシフト変異またはリジンへの置換、
460番目のセリンのナンセンス変異、
700番目のアルギニンのトリプトファンまたはグルタミンへの置換が挙げられる。
中でも、681番目のメチオニンのフレームシフト変異に対して、本発明の医薬組成物は有効である。
本発明におけるBAP1の機能低下としては、例えば、
BAP1メッセンジャーRNAまたはタンパク質の発現低下、
31番目のグルタミン酸のディリーション変異またはアラニン、アスパラギンもしくはグリシンへの置換、
45番目のグリシンのナンセンス変異またはアラニン、アルギニンもしくはグルタミン酸への置換、
681番目のメチオニンのフレームシフト変異、
383番目のアルギニンのヒスチジンへの置換、
456番目のグルタミンのナンセンス変異、フレームシフト変異またはリジンへの置換、
460番目のセリンのナンセンス変異、
700番目のアルギニンのトリプトファンまたはグルタミンへの置換が挙げられる。
中でも、681番目のメチオニンのフレームシフト変異に対して、本発明の医薬組成物は有効である。
（PBRM1機能低下）
本発明におけるPBRM1機能低下としては、例えば、
PBRM1メッセンジャーRNAまたはタンパク質の発現低下、
58番目のアルギニンのナンセンス変異またはグルタミンへの置換、
228番目のイソロイシンのバリンへの置換、
258番目のアスパラギンのフレームシフト変異、
279番目のイソロイシンのフレームシフト変異、
407番目のプロリンのアラニンへの置換、
710番目のアルギニンのナンセンス変異、
876番目のアルギニンのセリン、システイン、ヒスチジンまたはロイシンへの置換、
1185番目のアルギニンのナンセンス変異、
1617番目のロイシンのフレームシフト変異、
1559番目のグルタミンのナンセンス変異が挙げられる。
中でも、1510番目のロイシンのフレームシフト変異に対して、本発明の医薬組成物は有効である。
本発明におけるPBRM1機能低下としては、例えば、
PBRM1メッセンジャーRNAまたはタンパク質の発現低下、
58番目のアルギニンのナンセンス変異またはグルタミンへの置換、
228番目のイソロイシンのバリンへの置換、
258番目のアスパラギンのフレームシフト変異、
279番目のイソロイシンのフレームシフト変異、
407番目のプロリンのアラニンへの置換、
710番目のアルギニンのナンセンス変異、
876番目のアルギニンのセリン、システイン、ヒスチジンまたはロイシンへの置換、
1185番目のアルギニンのナンセンス変異、
1617番目のロイシンのフレームシフト変異、
1559番目のグルタミンのナンセンス変異が挙げられる。
中でも、1510番目のロイシンのフレームシフト変異に対して、本発明の医薬組成物は有効である。
本発明はさらに、
（Ａ） BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍を処置するための医薬組成物の製造のための、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの使用；並びに
（Ｂ） BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対する抗腫瘍剤のための、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの使用；
を提供する。上記における、腫瘍、医薬組成物、抗腫瘍剤、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの詳細および好ましい態様は、本明細書において上記した通りである。
（Ａ） BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍を処置するための医薬組成物の製造のための、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの使用；並びに
（Ｂ） BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対する抗腫瘍剤のための、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの使用；
を提供する。上記における、腫瘍、医薬組成物、抗腫瘍剤、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの詳細および好ましい態様は、本明細書において上記した通りである。
本発明はさらに、
（Ｃ） BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍の処置において使用するための、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグ；並びに
（Ｄ） BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍を抑制する処置において使用するための、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグ；
を提供する。上記における、腫瘍、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの詳細および好ましい態様は、本明細書において上記した通りである。
（Ｃ） BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍の処置において使用するための、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグ；並びに
（Ｄ） BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍を抑制する処置において使用するための、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグ；
を提供する。上記における、腫瘍、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの詳細および好ましい態様は、本明細書において上記した通りである。
本発明はさらに、
（Ｅ） １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの有効投与量を対象に投与することを含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍の処置方法；
（Ｆ） １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの有効投与量を対象に投与することを含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍を抑制する方法；並びに
（Ｇ） １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの有効投与量を対象に投与することを含み、その投与の前に対象のBAP1およびPBRM1の少なくとも１つの変異または発現低下等の機能低下の有無を確認する工程を含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍の処置方法を提供する。
本発明はさらに、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍患者に抗腫瘍剤を投与する方法であって、抗腫瘍剤が、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、方法を提供する。
（Ｅ） １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの有効投与量を対象に投与することを含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍の処置方法；
（Ｆ） １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの有効投与量を対象に投与することを含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍を抑制する方法；並びに
（Ｇ） １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの有効投与量を対象に投与することを含み、その投与の前に対象のBAP1およびPBRM1の少なくとも１つの変異または発現低下等の機能低下の有無を確認する工程を含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍の処置方法を提供する。
本発明はさらに、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍患者に抗腫瘍剤を投与する方法であって、抗腫瘍剤が、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、方法を提供する。
具体的な投与量は、本明細書において医薬組成物について記載した投与量と同じである。
本発明はさらに、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍の処置に用いるための方法であって、治療有効用量をそのような処置が必要な対象に投与する工程を含む方法を提供する。治療有効用量は、本明細書において医薬組成物について記載した投与量と同じである。
対象としては、ヒトが好ましく、腫瘍患者がより好ましい。
対象としては、前治療としてゲムシタビンを投与された患者でもよい。
対象としては、前治療としてゲムシタビンを投与された患者であり、Ｐａｒｔｉａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ以上の効果が認められなかった患者でもよい。
対象としては、前治療としてゲムシタビンを含む併用化学療法が実施された患者でもよい。
対象としては、前治療としてゲムシタビンを含む併用化学療法が実施された患者であり、Ｐａｒｔｉａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ以上の効果が認められなかった患者でもよい。
対象としては、他の化学療法が実施された患者でもよい。
対象としては、他の化学療法では改善が見込めない患者でもよい。
本発明によれば、上記のような従来は治療効果が見込めない患者に対しても、改善効果が得られる。
対象としては、前治療としてゲムシタビンを投与された患者でもよい。
対象としては、前治療としてゲムシタビンを投与された患者であり、Ｐａｒｔｉａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ以上の効果が認められなかった患者でもよい。
対象としては、前治療としてゲムシタビンを含む併用化学療法が実施された患者でもよい。
対象としては、前治療としてゲムシタビンを含む併用化学療法が実施された患者であり、Ｐａｒｔｉａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ以上の効果が認められなかった患者でもよい。
対象としては、他の化学療法が実施された患者でもよい。
対象としては、他の化学療法では改善が見込めない患者でもよい。
本発明によれば、上記のような従来は治療効果が見込めない患者に対しても、改善効果が得られる。
本発明はさらに、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下の有無を確認する工程を含む、対象における化合物Ａを含む医薬組成物の投与による処置効果を予測する方法を提供する。
本発明はさらに、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下の有無を確認する工程を含む、化合物Ａを含む医薬組成物を適応する対象の選択方法を提供する。
本発明はさらに、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を確認する工程を含む、化合物Ａを含む医薬組成物を対象に投与するか否かを決定する方法を提供する。
本発明はさらに、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下の有無を確認する工程を含む、化合物Ａを含む医薬組成物を適応する対象の選択方法を提供する。
本発明はさらに、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を確認する工程を含む、化合物Ａを含む医薬組成物を対象に投与するか否かを決定する方法を提供する。
BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下の有無を確認することとしては、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの発現低下または遺伝子変異の確認することが挙げられる。 BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの発現低下を確認する方法、およびBAP1およびPBRM1の少なくとも１つの遺伝子変異を確認する方法の具体例は、本明細書において上記した通りである。
以下に実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
実施例１
＜化合物Ａのメタンスルホン酸塩の調製＞
１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンのメタンスルホン酸塩（以下、化合物Ａとも言う）を、国際公開第２０１３／１４６８３３号パンフレットに記載の方法（段落０４８７～段落０４９２に記載の実施例２２を参照）に準じて合成し、以下の試験で用いた。
＜化合物Ａのメタンスルホン酸塩の調製＞
１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンのメタンスルホン酸塩（以下、化合物Ａとも言う）を、国際公開第２０１３／１４６８３３号パンフレットに記載の方法（段落０４８７～段落０４９２に記載の実施例２２を参照）に準じて合成し、以下の試験で用いた。
＜液状医薬組成物の調製＞
化合物Ａのメタンスルホン酸塩を適量の注射用水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを調整した。化合物Ａの濃度が２０ｍｇ／ｍＬとなるように適量の注射用水を加えて混合した。
また１．５質量％の濃度になるようにグリセリン（メルク社製、分子量９２）を添加した。この液状医薬製剤のｐＨは、２．９であった。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）を用いてろ過し、液状医薬製剤を得た。
この液状医薬製剤を、以下の治療で用いた。なお、治療は、米国テキサス州立大学ＭＤアンダーソンがんセンター（以下、ＭＤＡＣＣ）および米国コロラド州デンバー市にあるサラ・キャノン研究所（以下、ＳＣＲＩ）で行った。
化合物Ａのメタンスルホン酸塩を適量の注射用水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを調整した。化合物Ａの濃度が２０ｍｇ／ｍＬとなるように適量の注射用水を加えて混合した。
また１．５質量％の濃度になるようにグリセリン（メルク社製、分子量９２）を添加した。この液状医薬製剤のｐＨは、２．９であった。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）を用いてろ過し、液状医薬製剤を得た。
この液状医薬製剤を、以下の治療で用いた。なお、治療は、米国テキサス州立大学ＭＤアンダーソンがんセンター（以下、ＭＤＡＣＣ）および米国コロラド州デンバー市にあるサラ・キャノン研究所（以下、ＳＣＲＩ）で行った。
＜投与および治療効果の判定＞
胆管がん患者に対して、第１週目～第３週目までは週一回、化合物Ａを静脈注射により投与し、第４週目は投薬しないという投薬サイクルを繰り返した。具体的には、２８日間を１サイクルとして、第１日目、第８日目および第１５日目に化合物Ａを投与し、この２８日間からなるサイクルを繰り返した。化合物Ａの一回の投与当たりの投与量は、４０ｍｇ／ｍ２～１３５ｍｇ／ｍ２とした。
胆管がん患者に対して、第１週目～第３週目までは週一回、化合物Ａを静脈注射により投与し、第４週目は投薬しないという投薬サイクルを繰り返した。具体的には、２８日間を１サイクルとして、第１日目、第８日目および第１５日目に化合物Ａを投与し、この２８日間からなるサイクルを繰り返した。化合物Ａの一回の投与当たりの投与量は、４０ｍｇ／ｍ２～１３５ｍｇ／ｍ２とした。
治療の効果は、以下の基準で判定した。
ＭＲＩ（核磁気共鳴画像法；ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ）による画像診断により評価対象を確認し、以下の基準で判定した。
ＣＲ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：腫瘍が完全に消失した状態
ＰＲ（Ｐａｒｔｉａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：腫瘍の大きさの和が３０％以上減少した状態
ＳＤ（Ｓｔａｂｌｅ Ｄｉｓｅａｓｅ）：腫瘍の大きさが変化しない状態
ＰＤ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ）：腫瘍の大きさの和が２０％以上増加かつ絶対値でも５ｍｍ以上増加した状態、あるいは新病変が出現した状態
またBAP1またはPBRM1変異の検査により、少なくとも１つの変異が確認された胆管がん患者集団と、変異が確認されなかった胆管がん患者集団について、カプランマイヤー法にて無増悪生存期間（化合物Aの投与開始からPD判定または死亡までの期間）を算出した。統計的有意差の検定にはログランク検定を用いた。
ＭＲＩ（核磁気共鳴画像法；ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ）による画像診断により評価対象を確認し、以下の基準で判定した。
ＣＲ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：腫瘍が完全に消失した状態
ＰＲ（Ｐａｒｔｉａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：腫瘍の大きさの和が３０％以上減少した状態
ＳＤ（Ｓｔａｂｌｅ Ｄｉｓｅａｓｅ）：腫瘍の大きさが変化しない状態
ＰＤ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ）：腫瘍の大きさの和が２０％以上増加かつ絶対値でも５ｍｍ以上増加した状態、あるいは新病変が出現した状態
またBAP1またはPBRM1変異の検査により、少なくとも１つの変異が確認された胆管がん患者集団と、変異が確認されなかった胆管がん患者集団について、カプランマイヤー法にて無増悪生存期間（化合物Aの投与開始からPD判定または死亡までの期間）を算出した。統計的有意差の検定にはログランク検定を用いた。
（胆管がん患者１）
化合物Ａを１回の投与当たり４０ｍｇ／ｍ２で投与した胆管がん患者１名において、４サイクル（１６週間）後に３０％以上の腫瘍縮小効果（ＰＲ）が確認された。また、1回の投与量を６０ｍｇ／ｍ２および９０ｍｇ／ｍ２と増量した場合でもＰＲが確認された。
この患者は、前治療として、ゲムシタビンおよびシスプラチンの併用化学療法、FOLFIRI＋ベバシズマブ併用療法、ＩＤＨ阻害剤を受けていたが、前治療の結果はいずれもＰＤであった。また、ＢＡＰ１に変異を有しており、ＩＤＨ１及びＡＲＩＤ１Ａにも変異を有していた。
化合物Ａを１回の投与当たり４０ｍｇ／ｍ２で投与した胆管がん患者１名において、４サイクル（１６週間）後に３０％以上の腫瘍縮小効果（ＰＲ）が確認された。また、1回の投与量を６０ｍｇ／ｍ２および９０ｍｇ／ｍ２と増量した場合でもＰＲが確認された。
この患者は、前治療として、ゲムシタビンおよびシスプラチンの併用化学療法、FOLFIRI＋ベバシズマブ併用療法、ＩＤＨ阻害剤を受けていたが、前治療の結果はいずれもＰＤであった。また、ＢＡＰ１に変異を有しており、ＩＤＨ１及びＡＲＩＤ１Ａにも変異を有していた。
（胆管がん患者２）
化合物Ａを１回の投与当たり９０ｍｇ／ｍ２で投与した胆管がん患者１名においては、投与開始から８サイクルまでの３２週間の長期にわたり、腫瘍の増殖抑制効果（ＳＤ）が確認された。この患者は、前治療として、FOLFIRINOX、ゲムシタビンおよびシスプラチンの併用化学療法、ペグ化リコンビナントIL-10療法、エルロチニブとベバシズマブの併用療法、ＦＧＦＲ阻害剤を受けていた。それぞれの前治療の結果は、ＳＤ、ＰＲ、ＰＤ、ＰＲ，ＳＤであった。また、この患者はＢＡＰ１とＰＢＲＭ１の両方に変異を有しており、ＦＧＦＲ２、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２にも変異を有していた。
化合物Ａを１回の投与当たり９０ｍｇ／ｍ２で投与した胆管がん患者１名においては、投与開始から８サイクルまでの３２週間の長期にわたり、腫瘍の増殖抑制効果（ＳＤ）が確認された。この患者は、前治療として、FOLFIRINOX、ゲムシタビンおよびシスプラチンの併用化学療法、ペグ化リコンビナントIL-10療法、エルロチニブとベバシズマブの併用療法、ＦＧＦＲ阻害剤を受けていた。それぞれの前治療の結果は、ＳＤ、ＰＲ、ＰＤ、ＰＲ，ＳＤであった。また、この患者はＢＡＰ１とＰＢＲＭ１の両方に変異を有しており、ＦＧＦＲ２、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２にも変異を有していた。
（胆管がん患者３）
化合物Ａを１回の投与当たり１３５ｍｇ／ｍ２で投与した胆管がん患者１名においては、投与開始から１２サイクルまでの４８週間の長期にわたり、増殖抑制効果（ＳＤ）が確認された。３サイクル目に９０ｍｇ／ｍ２に、６サイクル目に67.5ｍｇ／ｍ２に投薬量を減量したが、ＳＤは継続した。この患者は、前治療として、ゲムシタビンとシスプラチンの併用、カペシタビン、FOLFOX、イピリムマブ、PD-L1阻害剤、PI3K阻害剤、スルファチニブを受けていた。それぞれの前治療の結果はいずれも、SDであった。また、この患者はＢＡＰ１に変異を有しており、ＦＧＦＲ２にも変異を有していた。
化合物Ａを１回の投与当たり１３５ｍｇ／ｍ２で投与した胆管がん患者１名においては、投与開始から１２サイクルまでの４８週間の長期にわたり、増殖抑制効果（ＳＤ）が確認された。３サイクル目に９０ｍｇ／ｍ２に、６サイクル目に67.5ｍｇ／ｍ２に投薬量を減量したが、ＳＤは継続した。この患者は、前治療として、ゲムシタビンとシスプラチンの併用、カペシタビン、FOLFOX、イピリムマブ、PD-L1阻害剤、PI3K阻害剤、スルファチニブを受けていた。それぞれの前治療の結果はいずれも、SDであった。また、この患者はＢＡＰ１に変異を有しており、ＦＧＦＲ２にも変異を有していた。
（胆管がん患者４）
化合物Ａを１回の投与当たり９０ｍｇ／ｍ２で投与した胆管がん患者１名においては、投与開始から１４サイクルまでの５６週間の長期にわたり、増殖抑制効果（ＳＤ）が確認された。２サイクル目に６７．５ｍｇ／ｍ２に投薬量を減量したがＳＤは継続した。この患者は、前治療として、ゲムシタビン、カペシタビンを受けていた。それぞれの前治療の結果はいずれもＰＤであった。また、この患者はＰＢＲＭ１に変異を有しており、ＩＤＨ１、ＳＦ３Ｂ１及びＰＩＫ３ＣＡにも変異を有していた。
化合物Ａを１回の投与当たり９０ｍｇ／ｍ２で投与した胆管がん患者１名においては、投与開始から１４サイクルまでの５６週間の長期にわたり、増殖抑制効果（ＳＤ）が確認された。２サイクル目に６７．５ｍｇ／ｍ２に投薬量を減量したがＳＤは継続した。この患者は、前治療として、ゲムシタビン、カペシタビンを受けていた。それぞれの前治療の結果はいずれもＰＤであった。また、この患者はＰＢＲＭ１に変異を有しており、ＩＤＨ１、ＳＦ３Ｂ１及びＰＩＫ３ＣＡにも変異を有していた。
（胆管がん患者１～４）
胆管がん患者１～４の年齢、性別、治療施設、１回の投与量、前治療（治療歴）、ECOG、本発明の治療効果などを表１に示す。胆管がん患者１～４の変異及びその詳細を表２に示す。
胆管がん患者１～４の年齢、性別、治療施設、１回の投与量、前治療（治療歴）、ECOG、本発明の治療効果などを表１に示す。胆管がん患者１～４の変異及びその詳細を表２に示す。
BAP1またはPBRM1の少なくとも１つに変異が確認された患者集団は、化合物Aの投与により、統計的有意な無増悪生存期間の延長を示した（P値=0.0082）。
上記表中、Ｇｅｍ－Ｃｉｓはゲムシタビンおよびシスプラチンの併用化学療法を意味する。また、すべてのがん患者で、前治療（治療歴）が複数実施されていたので、それらも記載した。
また、本発明の有用性は、以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験でも確認することができる。
実施例２
（がん細胞株を用いた３次元培養ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖抑制試験）
細胞株を超低接着プレートに播種し、４日間培養することで３次元細胞塊を形成させた。その後に最終濃度１μｍｏｌ／Ｌに希釈した化合物Ａを添加し、さらに７日間培養を行い、１μｍｏｌ／Ｌの化合物Ａが細胞増殖を抑制する割合を確認した。結果を表４に示す。
（がん細胞株を用いた３次元培養ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖抑制試験）
細胞株を超低接着プレートに播種し、４日間培養することで３次元細胞塊を形成させた。その後に最終濃度１μｍｏｌ／Ｌに希釈した化合物Ａを添加し、さらに７日間培養を行い、１μｍｏｌ／Ｌの化合物Ａが細胞増殖を抑制する割合を確認した。結果を表４に示す。
BAP1およびPBRM1変異を有する細胞株、具体的には、NCI-H226（BAP1ディリーション変異およびPBRM1 Q1559ナンセンス変異を有する中皮腫細胞株）、TFK1（BAP1 Q456ナンセンス変異ならびに PBRM1 P407A変異およびPBRM1スプライス部位ディリーション変異を有する胆道がん細胞株）は、化合物Aに対して、高い感受性を示した。一方でBAP1変異およびPBRM1変異を有さない胆道がん細胞株Hucca-1およびHuH-28の化合物Aに対する感受性は低かった。
本発明は、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対して治療効果を示す医薬組成物として有用である。
Claims (8)
- １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍を処置するための医薬組成物。
- 機能低下が遺伝子変異である、請求項１に記載の医薬組成物。
- 腫瘍が、脳腫瘍、造血器腫瘍、肉腫、胸腺腫、肝臓がん、胆道がん、褐色細胞種、傍神経節腫、原始神経外胚葉腫瘍、黒色腫、腎がん、中皮腫、子宮体がん、乳がん、前立腺がん、大腸がん、膀胱がんまたは甲状腺がんである請求項１または２に記載の医薬組成物。
- 腫瘍が、胆道がん、膀胱がん、耳下腺がん、軟骨肉腫である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
- １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、BAP1およびPBRM1の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対する抗腫瘍剤。
- 機能低下が遺伝子変異である、請求項５に記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、脳腫瘍、造血器腫瘍、肉腫、胸腺腫、肝臓がん、胆道がん、褐色細胞種、傍神経節腫、原始神経外胚葉腫瘍、黒色腫、腎がん、中皮腫、子宮体がん、乳がん、前立腺がん、大腸がん、膀胱がんまたは甲状腺がんである請求項５または６に記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、胆道がん、膀胱がん、耳下腺がん、軟骨肉腫である、請求項５または６に記載の抗腫瘍剤。
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|---|---|---|---|
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