KR20240028451A - Bap1 및 pbrm1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양에 대한 의약 조성물 및 항종양제 - Google Patents
Bap1 및 pbrm1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양에 대한 의약 조성물 및 항종양제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명의 과제는, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양에 대하여 효과를 나타내는 의약 조성물, 및 항종양제를 제공하는 것이다. 본 발명에 의하면, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를 포함하는, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양을 처치하기 위한, 의약 조성물이 제공된다.
Description
본 발명은, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양에 대한 의약 조성물, 및 항종양제에 관한 것이다.
1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신(이하, "화합물 A"라고 칭하는 경우가 있다.)은, 우수한 항종양 활성을 가지며, 항종양제로서 유용하다는 것이 알려져 있다(특허문헌 1). 또 화합물 A의 염, 프로드러그, 주사제, 제조 방법 및 그 용도에 대해서도 알려져 있다(특허문헌 2~12).
Breast cancer gene 1 associated protein 1(BAP1)은, 탈유비퀴틴화 효소 활성을 가지며, DNA 손상 응답, 전사, 면역 응답, 세포 주기 등에 관여한다. Polybromo 1(PBRM1)은, 크로마틴 리모델링을 제어하는 SWI/SNF 복합체를 구성하는 분자의 하나이며, DNA 손상 응답, 세포 주기, 대사, 세포 분화 등에 관여한다. 다양한 암에 있어서, BAP1 및 PBRM1에 대해서는, 그 발현 저하나 유전자 변이 등의 기능 저하가 보고되어 있다. 이 기능 저하는, 세포 기능에 영향을 미친다고 여겨지고 있다. 또 BAP1 또는 PBRM1의 기능 저하는, 암의 발생이나 진전에 관련되는 것이 보고되어 있다.
지금까지, 화합물 A가 BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양에 대하여 구체적으로 치료 효과를 나타내는 것은 보고되어 있지 않다.
본 발명의 과제는, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양에 대하여 효과를 나타내는 의약 조성물 및 항종양제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 화합물 A가 BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양에 대하여 치료 효과를 나타내는 것을 알아내, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 하기를 제공한다.
(1) 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를 포함하는, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양을 처치하기 위한, 의약 조성물.
(2) 기능 저하가 유전자 변이인, (1)에 기재된 의약 조성물.
(3) 종양이, 뇌종양, 조혈기 종양, 육종, 흉선종, 간장암, 담도암, 갈색 세포종, 방신경절종, 원시 신경외 배엽 종양, 흑색종, 신장암, 중피종, 자궁체암, 유방암, 전립선암, 대장암, 방광암 또는 갑상선암인 (1) 또는 (2)에 기재된 의약 조성물.
(4) 종양이, 담도암, 방광암, 이하선암 또는 연골 육종인, (1) 또는 (2)에 기재된 의약 조성물.
(5) 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를 포함하는, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양에 대한 항종양제.
(6) 기능 저하는 유전자 변이인, (5)에 기재된 항종양제.
(7) 종양이, 뇌종양, 조혈기 종양, 육종, 흉선종, 간장암, 담도암, 갈색 세포종, 방신경절종, 원시 신경외 배엽 종양, 흑색종, 신장암, 중피종, 자궁체암, 유방암, 전립선암, 대장암, 방광암 또는 갑상선암인 (5) 또는 (6)에 기재된 항종양제.
(8) 종양이, 담도암, 방광암, 이하선암 또는 연골 육종인, (5) 또는 (6)에 기재된 항종양제.
(A) BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양을 처치하기 위한 의약 조성물의 제조를 위한, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그의 사용.
(B) BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양에 대한 항종양제를 위한, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그의 사용.
(C) BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양의 처치에 있어서 사용하기 위한, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그.
(D) BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양에 대한 항종양제에 있어서 사용하기 위한, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그.
(E) 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그의 유효 투여량을 대상으로 투여하는 것을 포함하는, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양의 처치 방법.
(F) 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그의 유효 투여량을 대상으로 투여하는 것을 포함하는, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양을 억제하는 방법.
(G) 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그의 유효 투여량을 대상으로 투여하는 것을 포함하고, 그 투여 전에 대상의 BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 변이 또는 발현 저하 등의 기능 저하의 유무를 확인하는 공정을 포함하는, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양의 처치 방법.
화합물 A는, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양에 대하여 치료 효과를 나타낸다. 즉, 본 발명에 의하면, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양에 대하여 효과를 나타내는 의약 조성물 및 항종양제가 제공된다.
본 발명에 있어서 "~"로 나타내는 범위는, 특별히 기재한 경우를 제외하고, 양단(兩端)의 값을 포함한다.
"대상"이란, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간, 쥐, 원숭이, 가축 등의 포유 동물이며, 바람직하게는, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간이다.
"예방"이란, 발증의 저해, 발증 리스크의 저감 또는 발증의 지연 등을 의미한다.
"치료"란, 대상이 되는 질환 또는 상태의 개선 또는 진행의 억제(유지 또는 지연) 등을 의미한다.
"처치"란, 각종 질환에 대한 예방 또는 치료 등을 의미한다.
"종양"이란, 양성 종양 또는 악성 종양을 의미한다.
"양성 종양"이란, 종양 세포 및 그 배열이 그 유래하는 정상 세포에 가까운 형태를 취하고, 침윤성 또는 전이성이 없는 종양을 의미한다.
"악성 종양"이란, 종양 세포의 형태나 그 배열이 그 유래하는 정상 세포와 상이하고, 침윤성 또는 전이성을 나타내는 종양을 의미한다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신(화합물 A) 또는 그 염 혹은 프로드러그를 포함하는, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양을 처치하기 위한 의약 조성물, 및 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그를 포함하는, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양에 대한 항종양제에 관한 것이다.
(화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그)
먼저, 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그에 대하여 설명한다.
염으로서는, 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있고, 구체적으로는, 광산염, 유기 카복실산염 및 설폰산염을 들 수 있다. 바람직한 염으로서는, 광산염 및 설폰산염을 들 수 있다.
광산염으로서는, 예를 들면, 염산염, 브로민화 수소산염, 아이오딘화 수소산염, 질산염, 인산염 및 황산염을 들 수 있으며, 염산염, 아이오딘화 수소산염, 질산염 또는 황산염이 바람직하고, 염산염이 보다 바람직하다. 유기 카복실산염으로서는, 예를 들면, 폼산염, 아세트산염, 시트르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 석신산염, 말산염, 타타르산염, 아스파라긴산염, 트라이클로로아세트산염 및 트라이플루오로아세트산염을 들 수 있다. 설폰산염으로서는, 예를 들면, 메테인설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 메시틸렌설폰산염 및 나프탈렌설폰산염을 들 수 있고, 메테인설폰산염이 바람직하다.
화합물 A의 염은, 무수물, 수화물 또는 용매화물(溶媒和物)이어도 된다. 본 명세서에서 간단히 "염"이라고 할 때, 그 형태는, 무수물, 수화물 또는 용매화물일 수 있다. 본 명세서에서 "무수물"이라고 할 때는, 특별히 기재한 경우를 제외하고, 수화물도 용매화물도 아닌 상태에 있는 경우를 말한다. 원래, 수화물 또는 용매화물을 형성하지 않는 물질이더라도, 결정수, 수화수(水和水) 및 상호 작용하는 용매를 갖지 않는 화합물 A의 염은, 본 발명에서 말하는 "무수물"에 포함된다. 무수물은, "무수화물"이라고 하는 경우도 있다. 화합물 A의 염이 수화물일 때, 수화수의 수는 특별히 한정되지 않고, 일수화물, 이수화물 등일 수 있다. 용매화물의 예로서는, 메탄올화물, 에탄올화물, 프로판올화물 및 2-프로판올화물을 들 수 있다.
특히 바람직한 화합물 A의 염의 구체적인 예는, 하기이다.
1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신의 메테인설폰산염;
1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신의 염산염; 및 상기의 염 중 어느 하나의 무수물.
프로드러그란, 투여 후, 프로드러그로서 기능하는 관능기가 체내의 효소나 위액 등에 의한 반응에 의하여 절단되어, 목적의 약리 활성을 나타내는 화합물에 변환되는 화합물 또는 그 염을 말한다.
프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들면, Stella VJ 등, Prodrugs: Challenges and Rewards. Parts 1 and 2, 2007년, American Association of Pharmaceutical Scientists에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
화합물 A의 프로드러그란, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소나 위액 등에 의한 반응에 의하여 화합물 A 또는 그 인산 화합물로 변환하는 화합물 또는 그 염을 말한다.
화합물 A의 프로드러그로서는, 국제 공개공보 제2016/068341호의 설명을 원용 및 참조할 수 있고, 이들 내용은 본 명세서에 포함된다.
보다 구체적으로는, 예를 들면, 국제 공개공보 제2016/068341호에 기재된 일반식 [1]로 나타나는 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염이 본 명세서에 포함되고, 그 적합한 것도 국제 공개공보 제2016/068341호에 기재된 것과 동일하다. 국제 공개공보 제2016/068341호에 기재된 일반식 [1]을 이하에 나타낸다.
[화학식 1]
식 중,
R1은, 보호되어 있어도 되는 하이드록실기, 치환되어 있어도 되는 C1-20 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 C3-8 사이클로알콕시기, 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기 또는 치환되어 있어도 되는 아미노기를 나타내고;
R2는, 치환되어 있어도 되는 C1-20 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 C3-8 사이클로알콕시기, 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기 또는 치환되어 있어도 되는 아미노기를 나타내며;
혹은 R1 및 R2는, 그들이 결합하는 인 원자와 함께, 치환되어 있어도 되는 5~10원의 함질소·인 복소환, 치환되어 있어도 되는 5~10원의 함산소·인 복소환 또는 5~10원의 함질소·산소·인 복소환을 형성해도 되고;
R3은, 수소 원자를 나타내며;
혹은 R2 및 R3은, R2가 결합하는 인 원자, 산소 원자, 메틸렌, 테트라하이드로싸이오펜환을 구성하는 2개의 탄소 원자 및 R3이 결합하는 산소 원자와 함께, 치환되어 있어도 되는 6~10원의 함산소·인 복소환을 형성해도 된다.
본 발명에 있어서, 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그는, 1종만을 이용해도 되고, 또는 2종 이상을 함유해도 된다.
다음으로, 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그의 제조법에 대하여 설명한다. 화합물 A는, 예를 들면, 국제 공개공보 제2014/027658호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 화합물 A의 염 또는 그 수화물 혹은 용매화물은, 예를 들면, 국제 공개공보 제2013/146833호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 화합물 A의 프로드러그는, 예를 들면, 국제 공개공보 제2016/068341호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그는, 항종양제로서, 또 BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양을 처치하기 위한 의약 조성물의 유효 성분으로서 이용할 수 있다.
BAP1은, Breast cancer gene 1 associated protein 1이며, 탈유비퀴틴화 효소 활성을 가지며, DNA 손상 응답, 전사, 면역 응답, 세포 주기 등에 관여하는 유전자이다. BAP1에 대해서는, Cancer Treatment Reviews 90(2020) 102091을 원용 및 참조할 수 있고, 본 명세서에 포함된다. BAP1은 729개의 아미노산으로 이루어지는 단백질이다. BAP1의 아미노산 배열을 배열표의 배열 번호 1에 나타낸다. BAP1은 이하의 도메인을 갖는다.
Ubiquitin carboxy hydrolase (UCH) domain (1-250) ;BARD1-binding region (182-365); HCF1 binding(HBM) domain (365-385); FoxK1/K2 binding region(477-526); BRCA1 binding region (596-721); Cterminal binding domain (CTD) and ASXL1/2 binding domain (635-693)
PBRM1은, Polybromo 1이며, 크로마틴 리모델링을 제어하는 SWI/SNF 복합체를 구성하는 분자의 하나이며, DNA 손상 응답, 세포 주기, 대사, 세포 분화 등에 관여하는 유전자이다. PBRM1에 대해서는, Cancers 2020, 12, 16을 원용 및 참조할 수 있고, 본 명세서에 포함된다. PBRM1은 1689개의 아미노산으로 이루어지는 단백질이다. PBRM1의 아미노산 배열을 배열표의 배열 번호 2에 나타낸다. PBRM1은 이하의 도메인을 갖는다.
Bromodomain 1 (64-134); Bromodomain 2 (200-270); Bromodomain 3 (400-470); Bromodomain 4 (538-608); Bromodomain 5 (676-746); Bromodomain 6 (792-862); BAH1(Bromo-Adjacent Homology 1) domain (956-1074); BAH2 domain (1156-1272)
배열 번호 1:
MNKGWLELESDPGLFTLLVEDFGVKGVQVEEIYDLQSKCQGPVYGFIFLFKWIEERRSRRKVSTLVDDTSVIDDDIVNNMFFAHQLIPNSCATHALLSVLLNCSSVDLGPTLSRMKDFTKGFSPESKGYAIGNAPELAKAHNSHARPEPRHLPEKQNGLSAVRTMEAFHFVSYVPITGRLFELDGLKVYPIDHGPWGEDEEWTDKARRVIMERIGLATAGEPYHDIRFNLMAVVPDRRIKYEARLHVLKVNRQTVLEALQQLIRVTQPELIQTHKSQESQLPEESKSASNKSPLVLEANRAPAASEGNHTDGAEEAAGSCAQAPSHSPPNKPKLVVKPPGSSLNGVHPNPTPIVQRLPAFLDNHNYAKSPMQEEEDLAAGVGRSRVPVRPPQQYSDDEDDYEDDEEDDVQNTNSALRYKGKGTGKPGALSGSADGQLSVLQPNTINVLAEKLKESQKDLSIPLSIKTSSGAGSPAVAVPTHSQPSPTPSNESTDTASEIGSAFNSPLRSPIRSANPTRPSSPVTSHISKVLFGEDDSLLRVDCIRYNRAVRDLGPVISTGLLHLAEDGVLSPLALTEGGKGSSPSIRPIQGSQGSSSPVEKEVVEATDSREKTGMVRPGEPLSGEKYSPKELLALLKCVEAEIANYEACLKEEVEKRKKFKIDDQRRTHNYDEFICTFISMLAQEGMLANLVEQNISVRRRQGVSIGRLHKQRKPDRRKRSRPYKAKRQ
배열 번호 2:
MGSKRRRATSPSSSVSGDFDDGHHSVSTPGPSRKRRRLSNLPTVDPIAVCHELYNTIRDYKDEQGRLLCELFIRAPKRRNQPDYYEVVSQPIDLMKIQQKLKMEEYDDVNLLTADFQLLFNNAKSYYKPDSPEYKAACKLWDLYLRTRNEFVQKGEADDEDDDEDGQDNQGTVTEGSSPAYLKEILEQLLEAIVVATNPSGRLISELFQKLPSKVQYPDYYAIIKEPIDLKTIAQRIQNGSYKSIHAMAKDIDLLAKNAKTYNEPGSQVFKDANSIKKIFYMKKAEIEHHEMAKSSLRMRTPSNLAAARLTGPSHSKGSLGEERNPTSKYYRNKRAVQGGRLSAITMALQYGSESEEDAALAAARYEEGESEAESITSFMDVSNPFYQLYDTVRSCRNNQGQLIAEPFYHLPSKKKYPDYYQQIKMPISLQQIRTKLKNQEYETLDHLECDLNLMFENAKRYNVPNSAIYKRVLKLQQVMQAKKKELARRDDIEDGDSMISSATSDTGSAKRKSKKNIRKQRMKILFNVVLEAREPGSGRRLCDLFMVKPSKKDYPDYYKIILEPMDLKIIEHNIRNDKYAGEEGMIEDMKLMFRNARHYNEEGSQVYNDAHILEKLLKEKRKELGPLPDDDDMASPKLKLSRKSGISPKKSKYMTPMQQKLNEVYEAVKNYTDKRGRRLSAIFLRLPSRSELPDYYLTIKKPMDMEKIRSHMMANKYQDIDSMVEDFVMMFNNACTYNEPESLIYKDALVLHKVLLETRRDLEGDEDSHVPNVTLLIQELIHNLFVSVMSHQDDEGRCYSDSLAEIPAVDPNFPNKPPLTFDIIRKNVENNRYRRLDLFQEHMFEVLERARRMNRTDSEIYEDAVELQQFFIKIRDELCKNGEILLSPALSYTTKHLHNDVEKERKEKLPKEIEEDKLKREEEKREAEKSEDSSGAAGLSGLHRTYSQDCSFKNSMYHVGDYVYVEPAEANLQPHIVCIERLWEDSAGEKWLYGCWFYRPNETFHLATRKFLEKEVFKSDYYNKVPVSKILGKCVVMFVKEYFKLCPENFRDEDVFVCESRYSAKTKSFKKIKLWTMPISSVRFVPRDVPLPVVRVASVFANADKGDDEKNTDNSEDSRAEDNFNLEKEKEDVPVEMSNGEPGCHYFEQLHYNDMWLKVGDCVFIKSHGLVRPRVGRIEKVWVRDGAAYFYGPIFIHPEETEHEPTKMFYKKEVFLSNLEETCPMTCILGKCAVLSFKDFLSCRPTEIPENDILLCESRYNESDKQMKKFKGLKRFSLSAKVVDDEIYYFRKPIVPQKEPSPLLEKKIQLLEAKFAELEGGDDDIEEMGEEDSEVIEPPSLPQLQTPLASELDLMPYTPPQSTPKSAKGSAKKEGSKRKINMSGYILFSSEMRAVIKAQHPDYSFGELSRLVGTEWRNLETAKKAEYEERAAKVAEQQERERAAQQQQPSASPRAGTPVGALMGVVPPPTPMGMLNQQLTPVAGMMGGYPPGLPPLQGPVDGLVSMGSMQPLHPGGPPPHHLPPGVPGLPGIPPPGVMNQGVAPMVGTPAPGGSPYGQQVGVLGPPGQQAPPPYPGPHPAGPPVIQQPTTPMFVAPPPKTQRLLHSEAYLKYIEGLSAESNSISKWDQTLAARRRDVHLSKEQESRLPSHWLKSKGAHTTMADALWRLRDLMLRDTLNIRQAYNLENV
다양한 종양 또는 암에 있어서, BAP1 및 PBRM1의 발현 저하나 유전자 변이가 보고되어 있고, 암 게놈 데이터베이스인 The Cancer Genome Atlas에는, BAP1에서는 약 270, PBRM1에서는 약 510의 변이가 등록되어 있다. 이들 변이는 발현, 효소 활성, 분자간 상호 작용 등의 기능 저하를 통하여, 세포 기능에 영향을 미친다고 여겨지고 있다. 또 BAP1 또는 PBRM1의 기능 저하는, 담도암, 신장암, 포도막 악성 흑색종, 피부 악성 흑색종, 악성 중피종, 자궁체암, 유방암 등의 다양한 암에서 시사되고 있으며, 암의 발생이나 진전에 대한 관련성이 제창되고 있다.
또한, 치료 대상이 되는 종양은, BAP1 및 PBRM1 이외에, IDH1, FGFR2, ARID1A, BRCA1, BRCA2, SF3B1, PIK3CA 등에 유전자 변이를 가져도 된다. 이들 유전자도 복수의 변이 패턴이 있다. 치료 대상이 되는 종양으로서는, 예를 들면, BAP1, IDH1 및 ARID1A에 변이를 갖는 종양, BAP1, PBRM1, FGFR2, BRCA1 및 BRCA2에 변이를 갖는 종양, BAP1 및 FGFR2에 변이를 갖는 종양, 및 PBRM1, IDH1, SF3B1 및 PIK3CA에 변이를 갖는 종양 등을 들 수 있다. 더 구체적으로는, 치료 대상이 되는 종양으로서는, BAP1 deletion exons 1-3, IDH1 R132S 및 ARID1A duplication exons 2-15의 변이를 갖는 종양, BAP1 deletion, PBRM1 mutation, FGFR2 truncation intron, BRCA1 S157C및 BRCA2 T1679FS*3의 변이를 갖는 종양, BAP1 M681FS*11 및 FGFR2-NRAP fusion의 변이를 갖는 종양, 및 PBRM1 L1617FS*8, IDH1 R132S, SF3B1 R625C 및 PIK3CA N1044K의 변이를 갖는 종양 등을 들 수 있다.
(의약 조성물 및 항종양제)
본 발명의 의약 조성물 및 항종양제는, 유화제, 계면활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수 촉진제 등의 첨가제를 포함하고 있어도 된다.
본 발명의 의약 조성물 및 항종양제의 투여 경로로서는, 정맥 내, 동맥 내, 직장 내, 복강 내, 근육 내, 종양 내 또는 방광 내 주사하는 방법을 들 수 있다. 투여 방법으로서는, 시린지 또는 링겔에 의한 투여를 들 수 있다.
화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그의 1일당 투여량은, 바람직하게는 20mg/m2 이상이고, 보다 바람직하게는 40mg/m2~200mg/m2이며, 더 바람직하게는 40mg/m2~150mg/m2이고, 보다 더 바람직하게는 80mg/m2~150mg/m2이다. 1회부터 수 회로 분할하여 투여할 수 있다.
투여 방법으로서는, 1회의 투여량이 20mg/m2 이상으로 하고, 주 1회의 투여를 3주간 행한 후에 4주째는 휴약하는 코스를 복수 회 반복할 수 있다. 이 경우, 1회의 투여량은 바람직하게는 40mg/m2~200mg/m2이고, 보다 바람직하게는 40mg/m2~150mg/m2이며, 더 바람직하게는 80mg/m2~150mg/m2이다.
그 투여 전에 대상의 BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하의 유무를 확인하는 것(BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 발현 저하 또는 유전자 변이의 확인 공정)이 바람직하다.
BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 발현 저하를 확인하는 방법으로서는, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 mRNA, cDNA, 또는 단백질을 검출하는 방법을 들 수 있다. 구체적인 방법으로서는, 예를 들면, 노던 블롯법, RT-PCR(역전사 폴리메라제 연쇄 반응)법, 면역 염색법 등을 들 수 있다.
BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 유전자 변이를 확인하는 방법으로서는, 예를 들면, 알레르 특이적 프라이머(및 프로브)를 이용한 PCR법에 의한 증폭, 및 증폭 산물의 변이를 형광 또는 발광에 의하여 검출하는 방법, 및 PCR(폴리메라제 연쇄 반응)법을 이용한 PCR-RFLP(restriction fragment length polymorphism: 제한 효소 단편 장다형)법, DNA 칩 또는 마이크로 어레이를 이용한 방법, 프라이머 신장법 등을 들 수 있다. 또, 검출 대상의 변이 위치를 직접 시퀀스해도 된다.
본 발명의 의약 조성물 및 항종양제의 제형으로서는, 예를 들면, 액상 의약 제제를 들 수 있고, 주사제가 바람직하다. 투여 제형은, 각각 당업자에게 공지의 제제 방법에 의하여 제조할 수 있다.
액상 의약 제제는, 화합물 A 또는 그 염과, 분자량 100 이하의 다가 알코올과, 물을 함유하는 것이 바람직하다.
액상 의약 제제에 있어서, 화합물 A 또는 그 염의 함유량은, 1~50mg/mL인 것이 바람직하고, 5~50mg/mL인 것이 보다 바람직하며, 10~30mg/mL인 것이 특히 바람직하다.
분자량 100 이하의 다가 알코올은, 탄소수 3 또는 4의 다가 알코올인 것이 바람직하고, 글리세린, 프로필렌글라이콜 또는 뷰테인다이올인 것이 보다 바람직하며, 글리세린인 것이 특히 바람직하다. 또한, 뷰테인다이올로서는, 1,2-뷰테인다이올, 1,3-뷰테인다이올, 1,4-뷰테인다이올, 2,3-뷰테인다이올을 들 수 있지만, 1,3-뷰테인다이올이 특히 바람직하다. 다가 알코올의 분자량의 하한은 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로는 50 이상이다.
액상 의약 제제는, pH가 1.5~6.9인 것이 바람직하고, 1.5~6.5인 것이 보다 바람직하며, 2.0~6.5인 것이 보다 한층 바람직하고, 2.0~5.0인 것이 더 바람직하며, 2.0~4.0인 것이 더 한층 바람직하고, 2.6~3.2인 것이 특히 바람직하며, 2.8~3.0인 것이 가장 바람직하다.
액상 의약 제제로서는, 국제 공개공보 제2017/150511호의 설명을 원용 및 참조할 수 있고, 이들 내용은 본 명세서에 포함된다. 또한, 액상 의약 제제의 적합한 조성이나 적합한 배합비도 국제 공개공보 제2017/150511호에 기재된 것과 동일하다.
본 발명의 의약 조성물 및 항종양제는, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양의 처치에 유효하게 사용할 수 있고, BAP1의 기능 저하를 갖는 종양의 처치에 유효하게 사용할 수 있다. 기능 저하란, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 유전자에 있어서의 변이, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나로부터 발생하는 메신저 RNA 또는 단백질의 발현 저하 등을 의미한다. 종양은, 악성 종양이 바람직하다.
BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 유전자에 있어서의 변이는, 기능 또는 발현의 저하를 일으키는 프레임 시프트 변이, 딜리션 변이, 스플라이스 사이트 변이, 넌센스 변이, 미스센스 변이, 스타트 코돈 변이 등이다.
본 발명의 의약 조성물 및 항종양제는, 뇌종양, 조혈기 종양, 육종, 흉선종, 간장암, 담도암, 갈색 세포종, 방신경절종, 원시 신경외 배엽 종양, 흑색종, 신장암, 중피종, 자궁체암, 유방암, 전립선암, 대장암, 방광암 또는 갑상선암 등의 BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양의 처치에 유효하게 사용할 수 있다. 조혈기 종양으로서는, 급성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 골수 증식성 종양, 말초성 T세포성 림프종, B림프 아구성 림프종이 바람직하다. 육종으로서는, 연골 육종, 골육종이 바람직하다. 흑색종으로서는, 포도막 악성 흑색종, 피부 악성 흑색종이 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물 및 항종양제는, 특히, 담도암, 방광암, 이하선암, 연골 육종(바람직하게는 연골싹세포 골육종) 등의 BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양의 처치에 적합하다.
본 발명의 의약 조성물 및 항종양제의 대상 질환은, 담도암이 보다 적합하다. 담도암은, 바람직하게는 담관암이며, 보다 바람직하게는 간외 담관암 또는 간내 담관암이다.
(BAP1 기능 저하)
본 발명에 있어서의 BAP1의 기능 저하로서는, 예를 들면,
BAP1 메신저 RNA 또는 단백질의 발현 저하,
31번째의 글루탐산의 딜리션 변이 또는 알라닌, 아스파라긴 혹은 글라이신으로의 치환,
45번째의 글라이신의 넌센스 변이 또는 알라닌, 아르지닌 혹은 글루탐산으로의 치환,
681번째의 메싸이오닌의 프레임 시프트 변이,
383번째의 아르지닌의 히스티딘으로의 치환,
456번째의 글루타민의 넌센스 변이, 프레임 시프트 변이 또는 라이신으로의 치환,
460번째의 세린의 넌센스 변이,
700번째의 아르지닌의 트립토판 또는 글루타민으로의 치환을 들 수 있다.
그중에서도, 681번째의 메싸이오닌의 프레임 시프트 변이에 대하여, 본 발명의 의약 조성물은 유효하다.
(PBRM1 기능 저하)
본 발명에 있어서의 PBRM1 기능 저하로서는, 예를 들면,
PBRM1 메신저 RNA 또는 단백질의 발현 저하,
58번째의 아르지닌의 넌센스 변이 또는 글루타민으로의 치환,
228번째의 아이소류신의 발린으로의 치환,
258번째의 아스파라긴의 프레임 시프트 변이,
279번째의 아이소류신의 프레임 시프트 변이,
407번째의 프롤린의 알라닌으로의 치환,
710번째의 아르지닌의 넌센스 변이,
876번째의 아르지닌의 세린, 시스테인, 히스티딘 또는 류신으로의 치환,
1185번째의 아르지닌의 넌센스 변이,
1617번째의 류신의 프레임 시프트 변이,
1559번째의 글루타민의 넌센스 변이를 들 수 있다.
그중에서도, 1617번째의 류신의 프레임 시프트 변이에 대하여, 본 발명의 의약 조성물은 유효하다.
본 발명은 또한,
(A) BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양을 처치하기 위한 의약 조성물의 제조를 위한, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그의 사용; 및
(B) BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양에 대한 항종양제를 위한, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그의 사용을 제공한다.
상기에 있어서의, 종양, 의약 조성물, 항종양제, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그의 상세 및 바람직한 양태는, 본 명세서에 있어서 상기한 바와 같다.
본 발명은 또한,
(C) BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양의 처치에 있어서 사용하기 위한, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그; 및
(D) BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양을 억제하는 처치에 있어서 사용하기 위한, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를 제공한다.
상기에 있어서의, 종양, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그의 상세 및 바람직한 양태는, 본 명세서에 있어서 상기한 바와 같다.
본 발명은 또한,
(E) 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그의 유효 투여량을 대상으로 투여하는 것을 포함하는, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양의 처치 방법;
(F) 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그의 유효 투여량을 대상으로 투여하는 것을 포함하는, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양을 억제하는 방법; 및
(G) 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그의 유효 투여량을 대상으로 투여하는 것을 포함하고, 그 투여 전에 대상의 BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 변이 또는 발현 저하 등의 기능 저하의 유무를 확인하는 공정을 포함하는, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양의 처치 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양 환자에게 항종양제를 투여하는 방법으로서, 항종양제가, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를 포함하는, 방법을 제공한다.
구체적인 투여량은, 본 명세서에 있어서 의약 조성물에 대하여 기재한 투여량과 동일하다.
본 발명은 또한, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양의 처치로 이용하기 위한 방법으로서, 치료 유효 용량을 그와 같은 처치가 필요한 대상으로 투여하는 공정을 포함하는 방법을 제공한다. 치료 유효 용량은, 본 명세서에 있어서 의약 조성물에 대하여 기재한 투여량과 동일하다.
대상으로서는, 인간이 바람직하고, 종양 환자가 보다 바람직하다.
대상으로서는, 전치료로서 젬시타빈이 투여된 환자여도 된다.
대상으로서는, 전치료로서 젬시타빈이 투여된 환자이며, Partial Response 이상의 효과가 확인되지 않았던 환자여도 된다.
대상으로서는, 전치료로서 젬시타빈을 포함하는 병용 화학 요법이 실시된 환자여도 된다.
대상으로서는, 전치료로서 젬시타빈을 포함하는 병용 화학 요법이 실시된 환자이며, Partial Response 이상의 효과가 확인되지 않았던 환자여도 된다.
대상으로서는, 다른 화학 요법이 실시된 환자여도 된다.
대상으로서는, 다른 화학 요법으로는 개선을 기대할 수 없는 환자여도 된다.
본 발명에 의하면, 상기와 같은 종래에는 치료 효과를 기대할 수 없는 환자에 대해서도, 개선 효과가 얻어진다.
본 발명은 또한, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하의 유무를 확인하는 공정을 포함하는, 대상에 있어서의 화합물 A를 포함하는 의약 조성물의 투여에 의한 처치 효과를 예측하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하의 유무를 확인하는 공정을 포함하는, 화합물 A를 포함하는 의약 조성물을 적응하는 대상의 선택 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 확인하는 공정을 포함하는, 화합물 A를 포함하는 의약 조성물을 대상으로 투여하는지 아닌지를 결정하는 방법을 제공한다.
BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하의 유무를 확인하는 것으로서는, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 발현 저하 또는 유전자 변이를 확인하는 것을 들 수 있다. BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 발현 저하를 확인하는 방법, 및 BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 유전자 변이를 확인하는 방법의 구체예는, 본 명세서에 있어서 상기한 바와 같다.
실시예
이하에 실시예에 의하여 본 발명을 더 자세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
<화합물 A의 메테인설폰산염의 조제>
1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신의 메테인설폰산염(이하, 화합물 A라고도 한다)을, 국제 공개공보 제2013/146833호에 기재된 방법(단락 0487~단락 0492에 기재된 실시예 22를 참조)에 준하여 합성하고, 이하의 시험에서 이용했다.
<액상 의약 조성물의 조제>
화합물 A의 메테인설폰산염을 적량의 주사용수에 용해시키고, 1mol/L 수산화 나트륨 수용액을 이용하여 pH를 조정했다. 화합물 A의 농도가 20mg/mL가 되도록 적량의 주사용수를 더하여 혼합했다.
또 1.5질량%의 농도가 되도록 글리세린(머크사제, 분자량 92)을 첨가했다. 이 액상 의약 제제의 pH는, 2.9였다. 이 액을 멤브레인 필터(0.22μm)를 이용하여 여과하여, 액상 의약 제제를 얻었다.
이 액상 의약 제제를, 이하의 치료에 이용했다. 또한, 치료는, 미국 텍사스 주립 대학 MD 앤더슨 암센터(이하, MDACC) 및 미국 콜로라도주 덴버시에 있는 사라·캐논 연구소(이하, SCRI)에서 행했다.
<투여 및 치료 효과의 판정>
담관암 환자에 대하여, 제1주째~제3주째까지는 주 1회, 화합물 A를 정맥 주사에 의하여 투여하고, 제4주째는 투약하지 않는다는 투약 사이클을 반복했다. 구체적으로는, 28일간을 1사이클로 하여, 제1일째, 제8일째 및 제15일째에 화합물 A를 투여하고, 이 28일간으로 이루어지는 사이클을 반복했다. 화합물 A의 1회의 투여당 투여량은, 40mg/m2~135mg/m2로 했다.
치료의 효과는, 이하의 기준으로 판정했다.
MRI(핵자기 공명 화상법; magnetic resonance imaging)에 의한 화상 진단에 의하여 평가 대상을 확인하고, 이하의 기준으로 판정했다.
CR(Complete Response): 종양이 완전히 소실된 상태
PR(Partial Response): 종양의 크기의 합이 30% 이상 감소한 상태
SD(Stable Disease): 종양의 크기가 변화하지 않는 상태
PD(Progressive Disease): 종양의 크기의 합이 20% 이상 증가 또한 절댓값에서도 5mm 이상 증가한 상태, 혹은 신병변이 출현한 상태
또 BAP1 또는 PBRM1 변이의 검사에 의하여, 적어도 하나의 변이가 확인된 담관암 환자 집단과, 변이가 확인되지 않았던 담관암 환자 집단에 대하여, 카플란마이어법으로 무증악 생존 기간(화합물 A의 투여 개시부터 PD 판정 또는 사망까지의 기간)을 산출했다. 통계적 유의차의 검정에는 로그 랭크 검정을 이용했다.
(담관암 환자 1)
화합물 A를 1회의 투여당 40mg/m2로 투여한 담관암 환자 1명에 있어서, 4사이클(16주일) 후에 30% 이상의 종양 축소 효과(PR)가 확인되었다. 또, 1회의 투여량을 60mg/m2 및 90mg/m2로 증량한 경우에서도 PR이 확인되었다.
이 환자는, 전치료로서, 젬시타빈 및 시스플라틴의 병용 화학 요법, FOLFIRI+베바시주맙 병용 요법, IDH 저해제를 받고 있었지만, 전치료의 결과는 모두 PD였다. 또, BAP1에 변이를 갖고 있으며, IDH1 및 ARID1A에도 변이를 갖고 있었다.
(담관암 환자 2)
화합물 A를 1회의 투여당 90mg/m2로 투여한 담관암 환자 1명에 있어서는, 투여 개시부터 8사이클까지의 32주간의 장기에 걸쳐, 종양의 증식 억제 효과(SD)가 확인되었다. 이 환자는, 전치료로서, FOLFIRINOX, 젬시타빈 및 시스플라틴의 병용 화학 요법, 페그화 리콤비넌트 IL-10 요법, 엘로티닙과 베바시주맙의 병용 요법, FGFR 저해제를 받고 있었다. 각각의 전치료의 결과는, SD, PR, PD, PR, SD였다. 또, 이 환자는 BAP1와 PBRM1의 양방에 변이를 갖고 있으며, FGFR2, BRCA1 및 BRCA2에도 변이를 갖고 있었다.
(담관암 환자 3)
화합물 A를 1회의 투여당 135mg/m2로 투여한 담관암 환자 1명에 있어서는, 투여 개시부터 12사이클까지의 48주간의 장기에 걸쳐, 증식 억제 효과(SD)가 확인되었다. 3사이클째에 90mg/m2로, 6사이클째에 67.5mg/m2로 투약량을 감량했지만, SD는 계속했다. 이 환자는, 전치료로서, 젬시타빈과 시스플라틴의 병용, 카페시타빈, FOLFOX, 이필리무맙, PD-L1 저해제, PI3K 저해제, 설파티닙을 받고 있었다. 각각의 전치료의 결과는 모두, SD였다. 또, 이 환자는 BAP1에 변이를 갖고 있으며, FGFR2에도 변이를 갖고 있었다.
(담관암 환자 4)
화합물 A를 1회의 투여당 90mg/m2로 투여한 담관암 환자 1명에 있어서는, 투여 개시부터 14사이클까지의 56주간의 장기에 걸쳐, 증식 억제 효과(SD)가 확인되었다. 2사이클째에 67.5mg/m2로 투약량을 감량했지만 SD는 계속했다. 이 환자는, 전치료로서, 젬시타빈, 카페시타빈을 받고 있었다. 각각의 전치료의 결과는 모두 PD였다. 또, 이 환자는 PBRM1에 변이를 갖고 있으며, IDH1, SF3B1 및 PIK3CA에도 변이를 갖고 있었다.
(담관암 환자 1~4)
담관암 환자 1~4의 연령, 성별, 치료 시설, 1회의 투여량, 전치료(치료력), ECOG, 본 발명의 치료 효과 등을 표 1에 나타낸다. 담관암 환자 1~4의 변이 및 그 상세를 표 2에 나타낸다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
BAP1 또는 PBRM1 중 적어도 하나에 변이가 확인된 환자 집단은, 화합물 A의 투여에 의하여, 통계적 의미가 있는 무증악 생존 기간의 연장을 나타냈다(P값=0.0082).
상기 표 중, Gem-Cis는 젬시타빈 및 시스플라틴의 병용 화학 요법을 의미한다. 또, 모든 암 환자에서, 전치료(치료력)가 복수 실시되어 있었기 때문에, 그들도 기재했다.
또, 본 발명의 유용성은, 이하의 in vitro 시험에서도 확인할 수 있다.
실시예 2
(암세포주를 이용한 3차원 배양 in vitro 세포 증식 억제 시험)
세포주를 초저 접착 플레이트에 파종하고, 4일간 배양함으로써, 3차원 세포괴(細胞塊)를 형성시켰다. 그 후에 최종 농도 1μmol/L로 희석한 화합물 A를 첨가하고, 또한 7일간 배양을 행하여, 1μmol/L의 화합물 A가 세포 증식을 억제하는 비율을 확인했다. 결과를 표 4에 나타낸다.
BAP1 및 PBRM1 변이를 갖는 세포주, 구체적으로는, NCI-H226(BAP1 딜리션 변이 및 PBRM1 Q1559 넌센스 변이를 갖는 중피종 세포주), TFK1(BAP1 Q456 넌센스 변이 및 PBRM1 P407A 변이 및 PBRM1 스플라이스 부위 딜리션 변이를 갖는 담도암 세포주)은, 화합물 A에 대하여, 높은 감수성을 나타냈다. 한편 BAP1 변이 및 PBRM1 변이를 갖지 않는 담도암 세포주 HuCCA-1 및 HuH-28의 화합물 A에 대한 감수성은 낮았다.
[표 4]
본 발명은, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양에 대하여 치료 효과를 나타내는 의약 조성물로서 유용하다.
배열표
국제 특허 협력 조약에 근거하는 국제 출원원 21F00961W1JP22029062_5.xml
Claims (8)
1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를 포함하는, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양을 처치하기 위한 의약 조성물.
청구항 1에 있어서,
기능 저하가 유전자 변이인, 의약 조성물.
기능 저하가 유전자 변이인, 의약 조성물.
청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
종양이, 뇌종양, 조혈기 종양, 육종, 흉선종, 간장암, 담도암, 갈색 세포종, 방신경절종, 원시 신경외 배엽 종양, 흑색종, 신장암, 중피종, 자궁체암, 유방암, 전립선암, 대장암, 방광암 또는 갑상선암인 의약 조성물.
종양이, 뇌종양, 조혈기 종양, 육종, 흉선종, 간장암, 담도암, 갈색 세포종, 방신경절종, 원시 신경외 배엽 종양, 흑색종, 신장암, 중피종, 자궁체암, 유방암, 전립선암, 대장암, 방광암 또는 갑상선암인 의약 조성물.
청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
종양이, 담도암, 방광암, 이하선암, 연골 육종인, 의약 조성물.
종양이, 담도암, 방광암, 이하선암, 연골 육종인, 의약 조성물.
1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를 포함하는, BAP1 및 PBRM1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양에 대한 항종양제.
청구항 5에 있어서,
기능 저하가 유전자 변이인, 항종양제.
기능 저하가 유전자 변이인, 항종양제.
청구항 5 또는 청구항 6에 있어서,
종양이, 뇌종양, 조혈기 종양, 육종, 흉선종, 간장암, 담도암, 갈색 세포종, 방신경절종, 원시 신경외 배엽 종양, 흑색종, 신장암, 중피종, 자궁체암, 유방암, 전립선암, 대장암, 방광암 또는 갑상선암인 항종양제.
종양이, 뇌종양, 조혈기 종양, 육종, 흉선종, 간장암, 담도암, 갈색 세포종, 방신경절종, 원시 신경외 배엽 종양, 흑색종, 신장암, 중피종, 자궁체암, 유방암, 전립선암, 대장암, 방광암 또는 갑상선암인 항종양제.
청구항 5 또는 청구항 6에 있어서,
종양이, 담도암, 방광암, 이하선암, 연골 육종인, 항종양제.
종양이, 담도암, 방광암, 이하선암, 연골 육종인, 항종양제.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163227035P | 2021-07-29 | 2021-07-29 | |
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| PCT/JP2022/029062 WO2023008511A1 (ja) | 2021-07-29 | 2022-07-28 | Ｂａｐ１およびｐｂｒｍ１の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対する医薬組成物および抗腫瘍剤 |
Publications (1)
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