CN117794548A - 针对bap1及pbrm1中的至少一个的功能下降的肿瘤的药物组合物及抗肿瘤剂 - Google Patents

针对bap1及pbrm1中的至少一个的功能下降的肿瘤的药物组合物及抗肿瘤剂 Download PDF

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CN117794548A CN202280052941.2A CN202280052941A CN117794548A CN 117794548 A CN117794548 A CN 117794548A CN 202280052941 A CN202280052941 A CN 202280052941A CN 117794548 A CN117794548 A CN 117794548A
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Abstract

本发明的课题在于提供一种对BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤有效的药物组合物及抗肿瘤剂。根据本发明，提供一种药物组合物，其包含1‑(2‑脱氧‑2‑氟‑4‑硫‑β‑D‑阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物且用于处置BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤。

Description

针对BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤的药物组 合物及抗肿瘤剂
技术领域
本发明涉及一种针对BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤的药物组合物及抗肿瘤剂。
背景技术
已知1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(以下，有时称为“化合物A”。)具有优异的抗肿瘤活性，并且可用作抗肿瘤剂(专利文献1)。并且，关于化合物A的盐、前体药物、注射剂、制造方法及其用途也是已知的(专利文献2～12)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第1997/038001号小册子
专利文献2：国际公开第2013/146833号小册子
专利文献3：国际公开第2011/074484号小册子
专利文献4：国际公开第2014/027658号小册子
专利文献5：国际公开第2016/068341号小册子
专利文献6：国际公开第2017/150511号小册子
专利文献7：国际公开第2018/043530号小册子
专利文献8：国际公开第2019/146129号小册子
专利文献9：国际公开第2019/146130号小册子
专利文献10：国际公开第2019/164010号小册子
专利文献11：国际公开第2019/176984号小册子
专利文献12：国际公开第2019/176985号小册子
发明内容
发明要解决的技术课题
Breast cancer gene 1associated protein 1(乳腺癌易感基因相关蛋白1)(BAP1)具有去泛素化酶活性，并且参与DNA损伤应答、转录、免疫应答、细胞周期等。Polybromo 1(多溴1)(PBRM1)为构成控制染色质重塑的SWI/SNF复合物的分子之一，并且参与DNA损伤应答、细胞周期、代谢、细胞分化等。在各种癌症中，关于BAP1及PBRM1，报告有其表达下降和基因突变等功能下降。该功能下降对细胞功能带来影响。并且，报告有BAP1或PBRM1的功能下降与癌症的发生和进展相关联的内容。
迄今为止，未报告有化合物A针对BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤具体地发挥治疗效果的内容。
本发明的课题在于提供一种对BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤有效的药物组合物及抗肿瘤剂。
用于解决技术课题的手段
本发明人等为了解决上述课题而进行深入研究的结果，发现化合物A针对BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤发挥治疗效果，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下内容。
(1)一种药物组合物，其包含1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物且用于处置BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤。
(2)根据(1)所述的药物组合物，其中，功能下降为基因突变。
(3)根据(1)或(2)所述的药物组合物，其中，肿瘤为脑肿瘤、造血系统肿瘤、肉瘤、胸腺瘤、肝癌、胆道癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、原始神经外胚层肿瘤、黑色素瘤、肾癌、间皮瘤、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、大肠癌、膀胱癌或甲状腺癌。
(4)根据(1)或(2)所述的药物组合物，其中，肿瘤为胆道癌、膀胱癌、腮腺癌或软骨肉瘤。
(5)一种抗肿瘤剂，其包含1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物且针对BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤。
(6)根据(5)所述的抗肿瘤剂，其中，功能下降为基因突变。
(7)根据(5)或(6)所述的抗肿瘤剂，其中，肿瘤为脑肿瘤、造血系统肿瘤、肉瘤、胸腺瘤、肝癌、胆道癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、原始神经外胚层肿瘤、黑色素瘤、肾癌、间皮瘤、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、大肠癌、膀胱癌或甲状腺癌。
(8)根据(5)或(6)所述的抗肿瘤剂，其中，肿瘤为胆道癌、膀胱癌、腮腺癌或软骨肉瘤。
(A)一种1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物在用于处置BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤的药物组合物的制造中的用途。
(B)一种1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物在针对BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤的抗肿瘤剂中的用途。
(C)一种1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物，其用于BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤的处置中。
(D)一种1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物，其用于针对BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤的抗肿瘤剂中。
(E)一种BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤的处置方法，其包括向对象给药1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物的有效给药量的工序。
(F)一种抑制BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤的方法，其包括向对象给药1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物的有效给药量的工序。
(G)一种BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤的处置方法，其包括向对象给药1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物的有效给药量的工序，并且包括在该给药之前确认对象的BAP1及PBRM1中的至少一个的突变或表达下降等功能下降的有无的工序。
发明效果
化合物A针对BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤发挥治疗效果。即，根据本发明，提供一种对BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤有效的药物组合物及抗肿瘤剂。
具体实施方式
在本发明中，除了特别记载的情况以外，由“～”表示的范围包括两端的值。
“对象”是指需要其预防或治疗的人、小鼠、猴子、家畜等哺乳动物，优选为需要其预防或治疗的人。
“预防”是指发病的抑制、发病风险的降低或发病的延迟等。
“治疗”是指成为对象的疾病或状态的改善或者进行的抑制(维持或延迟)等。
“处置”是指对各种疾病的预防或治疗等。
“肿瘤”是指良性肿瘤或恶性肿瘤。
“良性肿瘤”是指肿瘤细胞及其序列呈接近其来源的正常细胞的形态，并且没有浸润性或转移性的肿瘤。
“恶性肿瘤”是指肿瘤细胞的形态或其序列与其来源的正常细胞不同，并且显示浸润性或转移性的肿瘤。
以下，对本发明进行详细说明。
本发明涉及一种药物组合物及抗肿瘤剂，所述药物组合物包含1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(化合物A)或其盐、或者前体药物且用于处置BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤，所述抗肿瘤剂包含化合物A或其盐、或者前体药物且针对BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤。
(化合物A或其盐、或者前体药物)
首先，对化合物A或其盐、或者前体药物进行说明。
作为盐，可以举出药学上可接受的盐，具体而言，可以举出无机酸盐、有机羧酸盐及磺酸盐。作为优选的盐，可以举出无机酸盐及磺酸盐。
作为无机酸盐，例如可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐及硫酸盐，优选为盐酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐或硫酸盐，更优选为盐酸盐。作为有机羧酸盐，例如可以举出甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、天冬氨酸盐、三氯乙酸盐及三氟乙酸盐。作为磺酸盐，例如可以举出甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、均三甲苯磺酸盐及萘磺酸盐，优选为甲磺酸盐。
化合物A的盐可以为酐、水合物或溶剂化物。在本说明书中简称为“盐”时，其形态可以为酐、水合物或溶剂化物。在本说明书中称为“酐”时，除了特别记载的情况以外，是指处于既不是水合物也不是溶剂化物的状态的情况。即使为本来不形成水合物或溶剂化物的物质，不具有结晶水、水合水及相互作用的溶剂的化合物A的盐也包含于本发明中所述的“酐”中。酐也有时称为“无水物”。在化合物A的盐为水合物时，水合水的数量并无特别限制，可以为一水合物、二水合物等。作为溶剂化物的例子，可以举出甲醇化物、乙醇化物、丙醇化物及2-丙醇化物。
尤其优选的化合物A的盐的具体例如下所述。
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的甲磺酸盐；
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐酸盐；以及上述盐中的任一个酐。
前体药物是指如下化合物或其盐：在给药后，作为前体药物而发挥作用的官能团通过由体内的酶或胃液等引起的反应而被切断，并转换为显示目标药理活性的化合物。
作为形成前体药物的基团，例如可以举出Stella VJ等，Prodrugs：Challengesand Rewards.Parts 1and 2、2007年、American Association of PharmaceuticalScientists中所记载的基团。
化合物A的前体药物是指如下化合物或其盐：在活体内的生理条件下通过由酶或胃液等引起的反应而转换为化合物A或其磷酸化合物。
作为化合物A的前体药物，能够援用及参考国际公开第2016/068341号公报的说明，并将这些内容编入本说明书中。
更具体而言，例如将国际公开第2016/068341号公报中所记载的通式[1]所表示的硫代核苷衍生物或其盐编入本说明书中，并且其优选内容也与国际公开第2016/068341号公报中所记载的内容相同。将国际公开第2016/068341号公报中所记载的通式[1]示于以下中。
[化学式1]
式中，
R1表示可以被保护的羟基、可以被取代的C1-20烷氧基、可以被取代的C3-8环烷氧基、可以被取代的芳氧基、可以被取代的杂环式氧基或可以被取代的氨基；
R2表示可以被取代的C1-20烷氧基、可以被取代的C3-8环烷氧基、可以被取代的芳氧基、可以被取代的杂环式氧基或可以被取代的氨基；
或者，R1及R2可以与这些键合的磷原子一起形成可以被取代的5～10元的含氮-磷杂环、可以被取代的5～10元的含氧-磷杂环或5～10元的含氮-氧-磷杂环；
R3表示氢原子；
或者，R2及R3可以与R2键合的磷原子、氧原子、亚甲基、构成四氢噻吩环的两个碳原子及R3键合的氧原子一起形成可以被取代的6～10元的含氧-磷杂环。
在本发明中，化合物A或其盐、或者前体药物可以仅使用一种，或者也可以含有两种以上。
接着，对化合物A或其盐、或者前体药物的制造法进行说明。化合物A例如能够通过国际公开第2014/027658号中所记载的方法来制造。化合物A的盐或其水合物、或者溶剂化物例如能够通过国际公开第2013/146833号中所记载的方法来制造。化合物A的前体药物例如能够通过国际公开第2016/068341号中所记载的方法来制造。
化合物A或其盐、或者前体药物能够用作抗肿瘤剂，并且能够用作用于处置BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤的药物组合物的有效成分。
BAP1为Breast cancer gene 1associated protein 1，并且为具有去泛素化酶活性且参与DNA损伤应答、转录、免疫应答、细胞周期等的基因。关于BAP1，能够援用及参考Cancer Treatment Reviews(癌症治疗综述)90(2020)102091，并将其编入本说明书中。BAP1为由729个氨基酸组成的蛋白质。将BAP1的氨基酸序列示于序列表的序列号1中。BAP1具有以下结构域。
Ubiquitin carboxy hydrolase(UCH)domain(泛素羧基水解酶(UCH)结构域)(1-250)；BARD1-binding region(BARD1结合区域)(182-365)；HCF1 binding(HBM)domain(HCF1结合(HBM)结构域)(365-385)；FoxK1/K2 binding region(FoxK1/K2结构域)(477-526)；BRCA1binding region(BRCA1结构域)(596-721)；Cterminal binding domain(CTD)and ASXL1/2binding domain(羧基末端结构域(CTD)和ASXL1/2结合结构域)(635-693)
PBRM1为Polybromo 1，并且为构成控制染色质重塑的SWI/SNF复合物的分子之一，并且为参与DNA损伤应答、细胞周期、代谢、细胞分化等的基因。关于PBRM1，能够援用及参考Cancers(癌症)2020,12,16，并将其编入本说明书中。PBRM1为由1689个氨基酸组成的蛋白质。将PBRM1的氨基酸序列示于序列表的序列号2中。PBRM1具有以下结构域。
Bromodomain 1(溴结构域1)(64-134)；Bromodomain 2(溴结构域2)(200-270)；Bromodomain 3(溴结构域3)(400-470)；Bromodomain 4(溴结构域4)(538-608)；Bromodomain 5(溴结构域5)(676-746)；Bromodomain 6(溴结构域6)(792-862)；BAH1(Bromo-Adjacent Homology 1)domain(BAH1结构域)(956-1074)；BAH2 domain(BAH2结构域)(1156-1272)
序列号1：
MNKGWLELESDPGLFTLLVEDFGVKGVQVEEIYDLQSKCQGPVYGFIFLFKWIEERRSRRKVSTLVDDTSVIDDDIVNNMFFAHQLIPNSCATHALLSVLLNCSSVDLGPTLSRMKDFTKGFSPESKGYAIGNAPELAKAHNSHARPEPRHLPEKQNGLSAVRTMEAFHFVSYVPITGRLFELDGLKVYPIDHGPWGEDEEWTDKARRVIMERIGLATAGEPYHDIRFNLMAVVPDRRIKYEARLHVLKVNRQTVLEALQQLIRVTQPELIQTHKSQESQLPEESKSASNKSPLVLEANRAPAASEGNHTDGAEEAAGSCAQAPSHSPPNKPKLVVKPPGSSLNGVHPNPTPIVQRLPAFLDNHNYAKSPMQEEEDLAAGVGRSRVPVRPPQQYSDDEDDYEDDEEDDVQNTNSALRYKGKGTGKPGALSGSADGQLSVLQPNTINVLAEKLKESQKDLSIPLSIKTSSGAGSPAVAVPTHSQPSPTPSNESTDTASEIGSAFNSPLRSPIRSANPTRPSSPVTSHISKVLFGEDDSLLRVDCIRYNRAVRDLGPVISTGLLHLAEDGVLSPLALTEGGKGSSPSIRPIQGSQGSSSPVEKEVVEATDSREKTGMVRPGEPLSGEKYSPKELLALLKCVEAEIANYEACLKEEVEKRKKFKIDDQRRTHNYDEFICTFISMLAQEGMLANLVEQNISVRRRQGVSIGRLHKQRKPDRRKRSRPYKAKRQ
序列号2：
MGSKRRRATSPSSSVSGDFDDGHHSVSTPGPSRKRRRLSNLPTVDPIAVCHELYNTIRDYKDEQGRLLCELFIRAPKRRNQPDYYEVVSQPIDLMKIQQKLKMEEYDDVNLLTADFQLLFNNAKSYYKPDSPEYKAACKLWDLYLRTRNEFVQKGEADDEDDDEDGQDNQGTVTEGSSPAYLKEILEQLLEAIVVATNPSGRLISELFQKLPSKVQYPDYYAIIKEPIDLKTIAQRIQNGSYKSIHAMAKDIDLLAKNAKTYNEPGSQVFKDANSIKKIFYMKKAEIEHHEMAKSSLRMRTPSNLAAARLTGPSHSKGSLGEERNPTSKYYRNKRAVQGGRLSAITMALQYGSESEEDAALAAARYEEGESEAESITSFMDVSNPFYQLYDTVRSCRNNQGQLIAEPFYHLPSKKKYPDYYQQIKMPISLQQIRTKLKNQEYETLDHLECDLNLMFENAKRYNVPNSAIYKRVLKLQQVMQAKKKELARRDDIEDGDSMISSATSDTGSAKRKSKKNIRKQRMKILFNVVLEAREPGSGRRLCDLFMVKPSKKDYPDYYKIILEPMDLKIIEHNIRNDKYAGEEGMIEDMKLMFRNARHYNEEGSQVYNDAHILEKLLKEKRKELGPLPDDDDMASPKLKLSRKSGISPKKSKYMTPMQQKLNEVYEAVKNYTDKRGRRLSAIFLRLPSRSELPDYYLTIKKPMDMEKIRSHMMANKYQDIDSMVEDFVMMFNNACTYNEPESLIYKDALVLHKVLLETRRDLEGDEDSHVPNVTLLIQELIHNLFVSVMSHQDDEGRCYSDSLAEIPAVDPNFPNKPPLTFDIIRKNVENNRYRRLDLFQEHMFEVLERARRMNRTDSEIYEDAVELQQFFIKIRDELCKNGEILLSPALSYTTKHLHNDVEKERKEKLPKEIEEDKLKREEEKREAEKSEDSSGAAGLSGLHRTYSQDCSFKNSMYHVGDYVYVEPAEANLQPHIVCIERLWEDSAGEKWLYGCWFYRPNETFHLATRKFLEKEVFKSDYYNKVPVSKILGKCVVMFVKEYFKLCPENFRDEDVFVCESRYSAKTKSFKKIKLWTMPISSVRFVPRDVPLPVVRVASVFANADKGDDEKNTDNSEDSRAEDNFNLEKEKEDVPVEMSNGEPGCHYFEQLHYNDMWLKVGDCVFIKSHGLVRPRVGRIEKVWVRDGAAYFYGPIFIHPEETEHEPTKMFYKKEVFLSNLEETCPMTCILGKCAVLSFKDFLSCRPTEIPENDILLCESRYNESDKQMKKFKGLKRFSLSAKVVDDEIYYFRKPIVPQKEPSPLLEKKIQLLEAKFAELEGGDDDIEEMGEEDSEVIEPPSLPQLQTPLASELDLMPYTPPQSTPKSAKGSAKKEGSKRKINMSGYILFSSEMRAVIKAQHPDYSFGELSRLVGTEWRNLETAKKAEYEERAAKVAEQQERERAAQQQQPSASPRAGTPVGALMGVVPPPTPMGMLNQQLTPVAGMMGGYPPGLPPLQGPVDGLVSMGSMQPLHPGGPPPHHLPPGVPGLPGIPPPGVMNQGVAPMVGTPAPGGSPYGQQVGVLGPPGQQAPPPYPGPHPAGPPVIQQPTTPMFVAPPPKTQRLLHSEAYLKYIEGLSAESNSISKWDQTLAARRRDVHLSKEQESRLPSHWLKSKGAHTTMADALWRLRDLMLRDTLNIRQAYNLENV
在各种肿瘤或癌症中，报告有BAP1及PBRM1的表达下降和基因突变，在作为癌症基因组数据库的The Cancer Genome Atlas(癌症基因组图谱)中，在BAP1中约有270个突变、在PBRM1中约有510个突变被登记。这些突变通过表达下降、酶活性、分子间相互作用等的功能下降对细胞功能带来影响。并且，BAP1或PBRM1的功能下降在胆道癌、肾癌、葡萄膜恶性黑色素瘤、皮肤恶性黑色素瘤、恶性间皮瘤、子宫癌、乳腺癌等各种癌症中被提示，并且提出了与癌症的发生和进展的相关性。
另外，成为治疗对象的肿瘤除了BAP1及PBRM1以外，也可以在IDH1、FGFR2、ARID1A、BRCA1、BRCA2、SF3B1、PIK3CA等中具有基因突变。这些基因也有多种突变模式。作为成为治疗对象的肿瘤，例如可以举出在BAP1、IDH1及ARID1A中具有突变的肿瘤、在BAP1、PBRM1、FGFR2、BRCA1及BRCA2中具有突变的肿瘤、在BAP1及FGFR2中具有突变的肿瘤、以及在PBRM1、IDH1、SF3B1及PIK3CA中具有突变的肿瘤等。更具体而言，作为成为治疗对象的肿瘤，可以举出具有BAP1 deletion exons(BAP1缺失外显子)1-3、IDH1 R132S及ARID1A duplicationexons(ARID1A重复外显子)2-15的突变的肿瘤、具有BAP1 deletion(BAP1缺失)、PBRM1mutation(PBRM1突变)、FGFR2 truncation intron(FGFR2截短内含子)、BRCA1S157C及BRCA2 T1679FS*3的突变的肿瘤、具有BAP1 M681FS*11及FGFR2-NRAP fusion(FGFR2-NRAP融合)的突变的肿瘤、以及具有PBRM1L1617FS*8、IDH1 R132S、SF3B1 R625C及PIK3CAN1044K的突变的肿瘤等。
(药物组合物及抗肿瘤剂)
本发明的药物组合物及抗肿瘤剂可以包含乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定化剂及吸收促进剂等添加剂。
作为本发明的药物组合物及抗肿瘤剂的给药途径，可以举出注射于静脉内、动脉内、直肠内、腹腔内、肌肉内、肿瘤内或膀胱内的方法。作为给药方法，可以举出通过注射器或点滴进行的给药。
化合物A或其盐、或者前体药物的每一天的给药量优选为20mg/m2以上，更优选为40mg/m2～200mg/m2，进一步优选为40mg/m2～150mg/m2，更进一步优选为80mg/m2～150mg/m2。能够分一次至多次给药。
作为给药方法，能够重复多次如下疗程：将一次给药量设为20mg/m2以上，在将每周一次的给药进行了3周之后，在第4周停止给药。此时，一次给药量优选为40mg/m2～200mg/m2，更优选为40mg/m2～150mg/m2，进一步优选为80mg/m2～150mg/m2。
在该给药之前，优选确认对象的BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的有无(BAP1及PBRM1中的至少一个的表达下降或基因突变的确认工序)。
作为确认BAP1及PBRM1中的至少一个的表达下降的方法，可以举出检测BAP1及PBRM1中的至少一个的mRNA、cDNA或蛋白质的方法。作为具体方法，例如可以举出诺瑟杂交(Northern blot)法、RT-PCR(逆转录聚合酶链反应)法、免疫染色法等。
作为确认BAP1及PBRM1中的至少一个的基因突变的方法，例如可以举出利用荧光或发光检测使用等位基因特异性引物(及探针)并利用PCR法进行的扩增及扩增产物的突变的方法、及利用了PCR(聚合酶链反应)法的PCR-RFLP(restriction fragment lengthpolymorphism：限制酶片段长度多态性)法、使用了DNA芯片或微阵列的方法、引物延伸法等。并且，可以直接对检测对象的突变位置进行测序。
作为本发明的药物组合物及抗肿瘤剂的剂型，例如可以举出液态药物制剂，优选为注射剂。给药剂型能够分别通过本领域技术人员所公知的制剂方法来制造。
液态药物制剂优选含有化合物A或其盐、分子量100以下的多元醇及水。
在液态药物制剂中，化合物A或其盐的含量优选为1～50mg/mL，更优选为5～50mg/mL，尤其优选为10～30mg/mL。
分子量100以下的多元醇优选为碳原子数3或4的多元醇，更优选为甘油、丙二醇或丁二醇，尤其优选为甘油。另外，作为丁二醇，可以举出1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇，但是尤其优选为1,3-丁二醇。多元醇的分子量的下限并无特别限定，但是通常为50以上。
在液态药物制剂中，pH优选为1.5～6.9，更优选为1.5～6.5，进一步优选为2.0～6.5，更进一步优选为2.0～5.0，再更进一步优选为2.0～4.0，尤其优选为2.6～3.2，最优选为2.8～3.0。
作为液态药物制剂，能够援用及参考国际公开第2017/150511号公报的说明，并将这些内容编入本说明书中。另外，液态药物制剂的优选组成或优选掺合比也与国际公开第2017/150511号公报中所记载的优选组成或优选掺合比相同。
本发明的药物组合物及抗肿瘤剂能够有效用于处置BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤，并且能够有效用于处置BAP1的功能下降的肿瘤。功能下降是指BAP1及PBRM1中的至少一个基因中的突变、由BAP1及PBRM1中的至少一个产生的信使RNA或蛋白质的表达下降等。肿瘤优选为恶性肿瘤。
BAP1及PBRM1中的至少一个基因中的突变为引起功能或表达的下降的移码突变、缺失突变、剪接位点突变、无义突变、错义突变、起始密码子突变等。
本发明的药物组合物及抗肿瘤剂能够有效用于处置脑肿瘤、造血系统肿瘤、肉瘤、胸腺瘤、肝癌、胆道癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、原始神经外胚层肿瘤、黑色素瘤、肾癌、间皮瘤、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、大肠癌、膀胱癌或甲状腺癌等BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤。作为造血系统肿瘤，优选为急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤、外周T细胞性淋巴瘤、B淋巴母细胞淋巴瘤。作为肉瘤，优选为软骨肉瘤、骨肉瘤。作为黑色素瘤，优选为葡萄膜恶性黑色素瘤、皮肤恶性黑色素瘤。
本发明的药物组合物及抗肿瘤剂尤其适用于处置胆道癌、膀胱癌、腮腺癌及软骨肉瘤(优选为软骨母细胞骨肉瘤)等BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤。
本发明的药物组合物及抗肿瘤剂的对象疾患更优选为胆道癌。胆道癌优选为胆管癌，更优选为肝外胆管癌或肝内胆管癌。
(BAP1功能下降)
作为本发明中的BAP1的功能下降，例如可以举出如下：
BAP1信使RNA或蛋白质的表达下降、
第31个谷氨酸的缺失突变或取代为丙氨酸、天冬酰胺或甘氨酸、
第45个甘氨酸的无义突变或取代为丙氨酸、精氨酸或谷氨酸、
第681个蛋氨酸的移码突变、
第383个精氨酸取代为组氨酸、
第456个谷氨酰胺的无义突变、移码突变或取代为赖氨酸、
第460个丝氨酸的无义突变、
第700个精氨酸的色氨酸或取代为谷氨酰胺。
其中，本发明的药物组合物对第681个蛋氨酸的移码突变有效。
(PBRM1功能下降)
作为本发明中的PBRM1的功能下降，例如可以举出如下：
PBRM1信使RNA或蛋白质的表达下降、
第58个精氨酸的无义突变或取代为谷氨酰胺、
第228个异亮氨酸取代为缬氨酸、
第258个天冬酰胺的移码突变、
第279个异亮氨酸的移码突变、
第407个脯氨酸取代为丙氨酸、
第710个精氨酸的无义突变、
第876个精氨酸取代为丝氨酸、半胱氨酸、组氨酸或亮氨酸、
第1185个精氨酸的无义突变、
第1617个亮氨酸的移码突变、
第1559个谷氨酰胺的无义突变。
其中，本发明的药物组合物对第1510个亮氨酸的移码突变有效。
本发明进一步提供如下内容：
(A)一种1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物在用于处置BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤的药物组合物的制造中的用途；以及
(B)一种1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物在针对BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤的抗肿瘤剂中的用途。
上述中的肿瘤、药物组合物、抗肿瘤剂、1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物的详细内容及优选方式在本说明书中如上所述。
本发明进一步提供如下内容：
(C)一种1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物，其用于BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤的处置中；以及
(D)一种1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物，其用于抑制BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤的处置中。
上述中的肿瘤、1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物的详细内容及优选方式在本说明书中如上所述。
本发明进一步提供如下内容：
(E)一种BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤的处置方法，其包括向对象给药1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物的有效给药量的工序；
(F)一种抑制BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤的方法，其包括向对象给药1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物的有效给药量的工序；以及
(G)一种BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤的处置方法，其包括向对象给药1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物的有效给药量的工序，并且包括在该给药之前确认对象的BAP1及PBRM1中的至少一个的突变或表达下降等功能下降的有无的工序。
本发明进一步提供一种方法，其为向BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤患者给药抗肿瘤剂的方法，并且抗肿瘤剂包含1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物。
具体的给药量与在本说明书中关于药物组合物所记载的给药量相同。
本发明进一步提供一种方法，其为将1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物用于处置BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤的方法，并且包括向需要这种处置的对象给药治疗有效用量的工序。治疗有效用量与在本说明书中关于药物组合物所记载的给药量相同。
作为对象，优选为人，更优选为肿瘤患者。
作为对象，可以为作为前期治疗而给药吉西他滨的患者。
作为对象，也可以为作为前期治疗而给药吉西他滨且未确认到Partial Response(部分缓解)以上的效果的患者。
作为对象，也可以为作为前期治疗而实施了包含吉西他滨的联合化疗法的患者。
作为对象，也可以为作为前期治疗而实施了包含吉西他滨的联合化疗法且未确认到Partial Response以上的效果的患者。
作为对象，也可以为实施了其他化疗法的患者。
作为对象，也可以为在其他化疗法中未得到改善的患者。
根据本发明，对如上所述那样以往未得到治疗效果的患者也可得到改善效果。
本发明进一步提供一种方法，其为预测基于对象中的包含化合物A的药物组合物的给药的处置效果的方法，并且包括确认BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的有无的工序。
本发明进一步提供一种方法，其为适合包含化合物A的药物组合物的对象的选择方法，并且包括确认BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的有无的工序。
本发明进一步提供一种方法，其为确定是否向对象给药包含化合物A的药物组合物的方法，并且包括确认BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的工序。
作为确认BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的有无的方法，可以举出确认BAP1及PBRM1中的至少一个的表达下降或基因突变的方法。确认BAP1及PBRM1中的至少一个的表达下降的方法、以及确认BAP1及PBRM1中的至少一个的基因突变的方法的具体例在本说明书中如上所述。
实施例
以下，通过实施例对本发明进一步进行详细说明，但是本发明并不限制于这些实施例。
实施例1
＜化合物A的甲磺酸盐的制备＞
以国际公开第2013/146833号小册子中所记载的方法(参考0487段～0492段中所记载的实施例22)为基准合成1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的甲磺酸盐(以下，也称为化合物A)，并用于以下试验中。
＜液态药物组合物的制备＞
将化合物A的甲磺酸盐溶解于适量的注射用水中，并使用1mol/L氢氧化钠水溶液调整了pH。以使化合物A的浓度成为20mg/mL的方式加入适量的注射用水并进行混合。
并且，以成为1.5质量％的浓度的方式添加了甘油(Merck KGaA制、分子量92)。该液态药物制剂的pH为2.9。使用膜过滤器(0.22μm)过滤该液体，从而获得了液态药物制剂。
将该液态药物制剂用于以下治疗中。另外，关于治疗，在美国得克萨斯州立大学MD安德森癌症中心(以下，称为MDACC)及位于美国科罗拉多州丹佛市的莎拉·坎农研究所(以下称为SCRI)进行。
＜给药及治疗效果的判定＞
对胆管癌患者重复了如下投药周期：第1周～第3周为止每周一次通过静脉注射给药化合物A，并且在第4周未投药。具体而言，以28天为一个周期，在第1天、第8天及第15天给药化合物A，并重复了由该28天构成的周期。在每一次给药时化合物A的给药量设为40mg/m2～135mg/m2。
治疗效果通过以下基准进行了判定。
通过基于MRI(核磁共振图像法；magnetic resonance imaging)的图像诊断来确认评价对象，并通过以下基准进行了判定。
CR(Complete Response：完全缓解)：肿瘤完全消失的状态
PR(Partial Response：部分缓解)：肿瘤的大小之和减少了30％以上的状态
SD(Stable Disease：稳定)：肿瘤的大小没有变化的状态
PD(Progressive Disease：进行性疾病)：肿瘤的大小之和增加20％以上且绝对值也增加5mm以上的状态、或者出现了新病变的状态
并且，通过检查BAP1或PBRM1突变，针对确认到至少一个突变的胆管癌患者群体和未确认到突变的胆管癌患者群体，通过乘积极限法计算出无恶化生存期间(从化合物A的给药开始起至PD判定或死亡为止的期间)。在统计学上显着性差异的检验中使用了对数秩检验。
(胆管癌患者1)
在每一次给药时以40mg/m2给药化合物A的1名胆管癌患者中，在4个周期(16周)之后，确认到30％以上的肿瘤缩小效果(PR)。并且，即使在将一次给药量增加至60mg/m2及90mg/m2的情况下，也确认到PR。
该患者作为前期治疗而接受了吉西他滨及顺铂的联合化疗法、FOLFIRI+贝伐珠单抗联合疗法、IDH抑制剂，但是前期治疗的结果均为PD。并且，在BAP1中具有突变，在IDH1及ARID1A中也具有突变。
(胆管癌患者2)
在每一次给药时以90mg/m2给药化合物A的1名胆管癌患者中，在从给药开始起至8个周期为止的32周的长期内，确认到肿瘤的增殖抑制效果(SD)。该患者作为前期治疗而接受了FOLFIRINOX、吉西他滨及顺铂的联合化疗法、聚乙二醇化重组IL-10疗法、厄洛替尼和贝伐珠单抗的联合疗法、FGFR抑制剂。每次前期治疗的结果为SD、PR、PD、PR，SD。并且，该患者在BAP1和PBRM1这两个中具有突变，在FGFR2、BRCA1及BRCA2中也具有突变。
(胆管癌患者3)
在每一次给药时以135mg/m2给药化合物A的1名胆管癌患者中，在从给药开始起至12个周期为止的48周的长期内，确认到增殖抑制效果(SD)。在第3个周期将投药量减量至90mg/m2，在第6个周期将投药量减量至67.5mg/m2，但是SD继续。该患者作为前期治疗而接受了吉西他滨和顺铂的联合、卡培他滨、FOLFOX、伊匹单抗、PD-L1抑制剂、PI3K抑制剂、索凡替尼。每次前期治疗的结果均为SD。并且，该患者在BAP1中具有突变，在FGFR2中也具有突变。
(胆管癌患者4)
在每一次给药时以90mg/m2给药化合物A的1名胆管癌患者中，在从给药开始起至14个周期为止的56周的长期内，确认到增殖抑制效果(SD)。在第2个周期将投药量减少至67.5mg/m2，但是SD继续。该患者作为前期治疗而接受了吉西他滨、卡培他滨。每次前期治疗的结果均为PD。并且，该患者在PBRM1中具有突变，在IDH1、SF3B1及PIK3CA中也具有突变。
(胆管癌患者1～4)
将胆管癌患者1～4的年龄、性别、治疗设施、一次给药量、前期治疗(治疗史)、ECOG、本发明的治疗效果等示于表1中。将胆管癌患者1～4的突变及其详细内容示于表2中。
[表1]
[表2]
[表3]
基因突变的有无 无恶化生存期间中央值
BAP1/PBRM1 52周
无 16周
在BAP1或PBRM1中的至少一个中确认到突变的患者群体通过化合物A的给药显示出统计学上显着的无恶化生存期间的延长(P值＝0.0082)。
在上述表中，Gem-Cis是指吉西他滨及顺铂的联合化疗法。并且，在所有癌症患者中实施了多次前期治疗(治疗史)，因此这些也被记载。
并且，本发明的有用性也能够通过以下的体外试验来确认。
实施例2
(使用了癌细胞株的三维培养体外细胞增殖抑制试验)
将细胞株接种于超低粘附板上，并培养4天，从而形成了三维细胞块。之后，添加稀释至最终浓度1μmol/L的化合物A，进一步培养7天，并确认了1μmol/L的化合物A抑制细胞增殖的比例。将结果示于表4中。
具有BAP1及PBRM1突变的细胞株、具体而言NCI-H226(具有BAP1缺失突变及PBRM1Q1559无义突变的间皮瘤细胞株)、TFK1(具有BAP1 Q456无义突变、以及PBRM1 P407A突变及PBRM1剪接位点缺失突变的胆道癌细胞株)对化合物A显示出高敏感性。另一方面，不具有BAP1突变及PBRM1突变的胆道癌细胞株HuCCA-1及HuH-28对化合物A的敏感性低。
[表4]
细胞株 化合物A在1μm中的增殖抑制率 基因突变的有无
NCI-H226 81％ BAP1及PBRM1
TFK-1 57％ BAP1及PBRM1
HuCCA-1 4％ 无
HuH-28 -18％ 无
产业上的可利用性
本发明可用作对BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤显示治疗效果的药物组合物。

Claims (8)

1.一种药物组合物，其包含1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物且用于处置具有BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，
功能下降为基因突变。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，
肿瘤为脑肿瘤、造血系统肿瘤、肉瘤、胸腺瘤、肝癌、胆道癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、原始神经外胚层肿瘤、黑色素瘤、肾癌、间皮瘤、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、大肠癌、膀胱癌或甲状腺癌。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，
肿瘤为胆道癌、膀胱癌、腮腺癌、软骨肉瘤。
5.一种抗肿瘤剂，其包含1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、或者前体药物且针对具有BAP1及PBRM1中的至少一个的功能下降的肿瘤。
6.根据权利要求5所述的抗肿瘤剂，其中，
功能下降为基因突变。
7.根据权利要求5或6所述的抗肿瘤剂，其中，
肿瘤为脑肿瘤、造血系统肿瘤、肉瘤、胸腺瘤、肝癌、胆道癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、原始神经外胚层肿瘤、黑色素瘤、肾癌、间皮瘤、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、大肠癌、膀胱癌或甲状腺癌。
8.根据权利要求5或6所述的抗肿瘤剂，其中，
肿瘤为胆道癌、膀胱癌、腮腺癌、软骨肉瘤。
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