JP6450356B2 - 液状医薬製剤 - Google Patents
液状医薬製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6450356B2 JP6450356B2 JP2016208563A JP2016208563A JP6450356B2 JP 6450356 B2 JP6450356 B2 JP 6450356B2 JP 2016208563 A JP2016208563 A JP 2016208563A JP 2016208563 A JP2016208563 A JP 2016208563A JP 6450356 B2 JP6450356 B2 JP 6450356B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- liquid pharmaceutical
- compound
- examples
- salt
- pharmaceutical formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims description 70
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 25
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 23
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- NIDPJRZOVFIBQB-PXBUCIJWSA-N 4-amino-1-[(2r,3s,4s,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)thiolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](F)[C@H](O)[C@@H](CO)S1 NIDPJRZOVFIBQB-PXBUCIJWSA-N 0.000 claims description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 8
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 61
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 25
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 7
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S([O-])(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000510 ammonia Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/09—Pyrimidine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
Description
しかしながら、ある種の化合物は水に対する溶解度を十分持ちながらも、製造工程中の環境変化(例えば、局所的な水の蒸発など)に起因して析出することがある。その析出のため、含量が低下したり、不溶性異物や不溶性微粒子が検出されたりすることで、規格不適合となる場合がある。化合物Aまたはその塩の液状医薬製剤についてもこのような性質があり、安定に製造するためには、このような析出を抑制する技術の確立が求められる。
そこで、本発明は、製造工程中に析出物が発生せず、量産適性のある液状医薬製剤を提供することにある。
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩と、分子量100以下の多価アルコールと、水と、を含有する液状医薬製剤。
多価アルコールは、炭素数3または4の多価アルコールであることが好ましく、グリセリン、プロピレングリコールまたはブタンジオールであることがより好ましく、グリセリンであることが特に好ましい。多価アルコールの含有量は、0.5〜10質量%であることが好ましく、0.5〜5質量%であることがより好ましい。
液状医薬製剤のpHは1.5〜6.9であることが好ましく、1.5〜6.5であることがより好ましく、2.0〜6.5であることがさらに好ましく、2.0〜4.0であることが特に好ましい。
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩の含有量は、1〜50mg/mLであることが好ましい。
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンの塩は、1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンのメタンスルホン酸塩、塩酸塩、1/2硫酸塩、硝酸塩またはヨウ化水素酸塩であることが好ましい。
液状医薬製剤は、溶液注射剤であることが好ましく、腫瘍の処置のために使用されることが好ましい。
上記液状医薬製剤を、対象に投与する工程を含む、腫瘍の処置のための方法。
腫瘍の処置のための方法において使用するための、上記液状医薬製剤。
なお、本発明において「処置」は、予防と治療とを含む。
まず、化合物Aまたはその塩について説明する。
塩としては、鉱酸塩、有機カルボン酸塩およびスルホン酸塩が挙げられる。好ましい塩としては、鉱酸塩およびスルホン酸塩が挙げられる。
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンのメタンスルホン酸塩;
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンの塩酸塩;
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンの1/2硫酸塩;
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンの硝酸塩;および
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンのヨウ化水素酸塩;ならびに上記の塩のいずれかの無水物。
本発明の液状医薬製剤は、化合物Aおよびその種々の塩のうち、一種のみを用いてもよく、または二種以上を含有してもよい。
次に、化合物Aまたはその塩の製造法について説明する。化合物Aは、特許文献1およびジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、1999年、第64巻、p7912−7920に記載の方法で製造することができる。化合物Aの塩またはその水和物もしくは溶媒和物は、特許文献4に記載の方法で製造することができる。
本発明にかかる化合物Aおよびその塩は、抗腫瘍剤として、また医薬組成物の有効成分として用いることができる。
分子量100以下の多価アルコールは、炭素数3または4の多価アルコールであることが好ましく、グリセリン、プロピレングリコールまたはブタンジオールであることがより好ましく、グリセリンであることが特に好ましい。なお、ブタンジオールとしては、1,2−ブタンジオール、1,3−ブタンジオール、1,4−ブタンジオール、2,3−ブタンジオールが挙げられるが、1,3−ブタンジオールが特に好ましい。多価アルコールの分子量の下限は特に限定されないが、一般的には50以上である。
液状医薬製剤の分子量100以下の多価アルコールの含有量は、0.5〜10質量%であることが好ましく、0.5〜5質量%であることがより好ましく、1.0〜2.5質量%であることがさらに好ましい。含有量は、製剤の製造工程で化合物Aの析出を抑制するのに十分な量を使用すればよい。上記の含有量の場合、より十分に化合物Aの析出を抑制することができ、製剤安定性に優れ、長期に冷蔵保存しても化合物Aの析出物の発生が抑制できる。なお、含有量が多いと、浸透圧が大きくなり、静脈炎が生じる患者が生じる心配があり、注射剤の取り扱いが難しくなることがある。液状医薬製剤の製造工程で析出を抑制しかつ適切な浸透圧に調整する観点から、含有量は0.5〜5質量%が好ましい。
本発明の液状医薬製剤は、上述した成分のほかに、pH調整剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等の添加剤を加えてもよい。添加剤の含有量は、0.001〜10質量%であることが好ましく、0.001〜5質量%であることがより好ましく、0.001〜2質量%であることがさらに好ましい。
pH調整剤としては、通常用いられている種々のpH調整剤が使用できる。具体的には、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、アンモニア、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、硝酸、ヨウ化水素酸などが挙げられる。この中でも、水酸化ナトリウム、塩酸、メタンスルホン酸、または塩酸と水酸化ナトリウムの組み合わせが好ましい。
pH調整剤の含有量は、化合物Aおよびその塩の種類、含有量に応じて、液状医薬製剤が所望のpHとなるように設定する。
本発明の液状医薬製剤は、pHが1.5〜6.9であることが好ましく、1.5〜6.5であることがより好ましく、2.0〜6.5であることがより一層好ましく、2.0〜5.0であることがさらに好ましく、2.0〜4.0であることがさらに一層好ましく、2.6〜3.2であることが特に好ましく、2.8〜3.0であることが最も好ましい。pHが高いと化合物Aまたはその塩の溶解性が小さくなることから、上記範囲のpHが製剤の量産化には好ましい。
本発明の液状医薬製剤は、化合物Aまたはその塩と、分子量100以下の多価アルコールと、水とを含有し、必要によりpH調整剤を含有するものであることが好ましい。
水の含有量は、化合物Aまたはその塩、分子量100以下の多価アルコール、および添加剤などの製剤に含まれる成分と合計して100質量%となる量を使用する。具体的には、80質量%以上であることが好ましく、90質量%以上であることがより好ましい。
より具体的には、原料である化合物Aまたはその塩を、分子量100以下の多価アルコールを溶かした水に溶解させる。その後、pH調整剤を添加してpHを調整する。
原料として化合物Aを用いる場合、pH調整剤としては、水酸化ナトリウムと、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸またはヨウ化水素酸とを用いることが好ましい。メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸またはヨウ化水素酸を用いることで、製剤の製造工程で化合物Aの析出を十分に抑制できる。
原料として化合物Aの塩を用いて製造して得た液状医薬製剤は、本明細書では、化合物Aの塩を含有したものであると解釈できる。
ついで、得られた溶液を、メンブランフィルターによるろ過滅菌、オートクレーブによる加圧熱滅菌、間欠滅菌法等による熱滅菌処理に施す。
本発明の液状医薬製剤(上記溶液)は、ポンプを用いてアンプル、バイアル、シリンジなどの医薬製剤の保存に適した容器に充填される。そして、液状医薬製剤を投与する際には、生理食塩水、ブドウ糖液などの輸液に液状医薬製剤を添加して、患者に投与する。
<評価方法>
(1)析出性評価
実施例および比較例の液状医薬製剤を、12ウェルプレートに0.8mLずつ分注した。これを温度約25℃、湿度50%RH(相対湿度)のドラフトチャンバー(L7R18CSP−ZA、岡村製作所製)内で静置し、状態を観察した。化合物Aの白色の固形成分が各ウェルの壁または底面に析出するまでの時間(析出開始時間)を記録した。比較例1の析出開始時間と、実施例1〜39および比較例2〜10の析出開始時間との差を、析出延長時間として算出した。析出延長時間が0.5時間以上の場合、析出延長効果があるとした。下記表では、析出延長効果があるものをAと記載し、ないものをBと記載した。
実施例および比較例の液状医薬製剤を3mLずつガラスバイアルに充填し密栓した。これを60℃恒温で1週間保存した。その保存前後の試料を、それぞれHPLC(高速液体クロマトグラフィー)で以下の測定条件で分析した。各クロマトグラムを比較し、保存前と比較して保存後に生成した未知類縁物質の相対保持時間および生成量を記録した。なお、未知類縁物質とは、比較例1の保存後のクロマトグラムと比較し、新たに生じたピークに対応する物質を示す。
<HPLC測定条件>
カラム:ACQUITY UPLC HSS T3、1.8 μm(2.1mm×150mm)
カラム温度:22℃
移動相A:0.1%TFA(トリフルオロ酢酸)、水
移動相B:0.1%TFA、アセトニトリル/水=9/1
流量:0.3 mL/分
グラジェント:0分(B 3%)→9分(B 3%)→19分(B 65%)→23分(B 65%)→23.1分(B 3%)→33分(B 3%)
検出器波長:280nm
実施例および比較例の液状医薬製剤と同じ含有量の添加物およびpHにおける、化合物Aの飽和溶解度を求めた。すなわち、実施例および比較例の液状医薬製剤に、過剰量の化合物Aのメタンスルホン酸塩または塩酸塩、およびpHを調整するための水酸化ナトリウムを加え、化合物Aの飽和溶液を調製した。この飽和溶液から未溶解の化合物Aを除去して得た液について、HPLCにより化合物Aの含有量を定量し、飽和溶解度として算出した。
(4)浸透圧比
実施例および比較例の液状医薬製剤について、浸透圧計(OSMOMAT030、ゴノテック社製)を用いて浸透圧を測定し、生理食塩液に対する浸透圧の比を算出した。浸透圧比は1に近いことが好ましい。浸透圧比が高くなると注射投与により静脈炎を生じることがあるため、3以下とすることが好ましい。
化合物Aをジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、1999年、第64巻、p7912−7920に記載の方法で調製した。化合物A(4.0g)の水(73mL)懸濁液に、メタンスルホン酸(0.99mL)を加え、室温で35分間撹拌した。目視にて溶解を確認した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にアセトン(75mL)を加え、室温で30分間撹拌した。固形物を濾取し、アセトンで洗浄し、風乾し、白色固体の化合物Aのメタンスルホン酸塩(5.2g)を得た。
<実施例および比較例>
比較例1
化合物Aのメタンスルホン酸塩を適量の注射用水に溶かし、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを調整した。化合物Aの濃度が20mg/mLとなるように適量の注射用水を加えて混合した。この液をメンブランフィルター(0.22μm)を用いてろ過し、下記の表に示す比較例1の液状医薬製剤を得た。
実施例1〜6
下記表に示す濃度でグリセリン(メルク社製)を添加したこと以外は、比較例1と同様にして実施例1〜6の液状医薬製剤を得た。
実施例7〜8
1mol/L水酸化ナトリウム水溶液の添加量を調整してpHを変更したこと以外は、実施例3と同様にして、実施例7〜8の液状医薬製剤を得た。
下記表に示す濃度でプロピレングリコール(J.T.Baker社製)を添加したこと以外は、比較例1と同様にして実施例9〜13の液状医薬製剤を得た。
実施例14
下記表に示す濃度で1,3−ブタンジオール(ダイセル社製)を添加したこと以外は、比較例1と同様にして実施例14の液状医薬製剤を得た。
下記表に示す添加剤を、下記表に示す濃度で添加したこと以外は、比較例1と同様にして比較例2〜9の液状医薬製剤を得た。
実施例15〜19
化合物Aのメタンスルホン酸塩の添加量を変更し、下記表に示す化合物Aの濃度としたこと以外は、実施例3と同様にして、実施例15〜19の液状医薬製剤を得た。
実施例20
化合物Aのメタンスルホン酸塩の代わりに化合物Aの塩酸塩を用いたこと以外は、実施例3と同様にして、実施例20の液状医薬製剤を得た。
比較例10
化合物Aのメタンスルホン酸塩の代わりに化合物Aを用い、さらにグルコースを下記表に示す濃度で添加したこと以外は、比較例1と同様にして比較例12の液状医薬製剤を得た。この製剤は、国際公開第1997/038001号の実施例における製剤例3と同じものである。
1mol/L水酸化ナトリウム水溶液の添加量を調整してpHを変更したこと以外は、実施例3と同様にして、実施例21〜22の液状医薬製剤を得た。
実施例23
化合物Aのメタンスルホン酸塩の代わりに化合物Aを用い、また、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液の代わりに、メタンスルホン酸と1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを調整したこと以外は、実施例3と同様にして、実施例23の液状医薬製剤を得た。
実施例24
化合物Aのメタンスルホン酸塩の代わりに化合物Aを用い、また、メタンスルホン酸の代わりに塩酸を用いてpHを調整したこと以外は、実施例23と同様にして、実施例24の液状医薬製剤を得た。
実施例25〜29
化合物Aのメタンスルホン酸塩の添加量を変更し、下記表に示す化合物Aの濃度としたこと、また、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液の添加量を調整してpHを変更したこと以外は、実施例3と同様にして、実施例25〜29の液状医薬製剤を得た。
実施例30〜37
化合物Aのメタンスルホン酸塩の代わりに化合物Aを用い、また、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液の代わりに、塩酸と1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを調整したこと以外は、実施例25と同様にして、実施例30〜37の液状医薬製剤を得た。
実施例38〜39
下記表に示す濃度でグリセリン(メルク社製)を添加したこと以外は、実施例20と同様にして実施例38〜39の液状医薬製剤を得た。
PEGはポリエチレングリコールを示す。
RRTは、相対保持時間(relative retention time)を示す。RRT0.22、RRT0.25、RRT0.55、RRT0.74、RRT0.97、RRT1.32、RRT0.52、RRT0.56、RRT0.82、RRT0.21、及びRRT0.88はそれぞれ、未知類縁物質の相対保持時間を示す。
上記の結果からわかるように、本発明の液状医薬製剤は、比較例1と比べて化合物Aが析出しにくい。また、比較例2〜9で示すように、分子量100以下の多価アルコールでない化合物を添加しても、析出性評価は何も添加しない比較例1と同等であった。さらに未知類縁物質が生成することもあるため、分子量100以下の多価アルコールでない化合物は添加剤として好ましくないことがわかった。析出性評価は、分子量100以下の多価アルコールの添加量が多いほど良好な結果を示した。しかし、添加量が多すぎる場合は製剤の浸透圧比が高くなる。
Claims (10)
- 1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩と、
分子量100以下の多価アルコールと、
水と、を含有する液状医薬製剤であって、
前記多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコールまたはブタンジオールである、液状医薬製剤。 - 前記多価アルコールがグリセリンである、請求項1に記載の液状医薬製剤。
- 前記多価アルコールの含有量が0.5〜10質量%である、請求項1又は2に記載の液状医薬製剤。
- 前記多価アルコールの含有量が0.5〜5質量%である、請求項1〜3のうちいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
- pHが1.5〜6.9である、請求項1〜4のうちいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
- pHが2.0〜4.0である、請求項1〜5のうちいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
- 前記1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩の含有量が、1〜50mg/mLである、請求項1〜6のうちいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
- 前記1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンの塩が、1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンのメタンスルホン酸塩、塩酸塩、1/2硫酸塩、硝酸塩またはヨウ化水素酸塩である、請求項1〜7のうちいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
- 溶液注射剤である、請求項1〜8のうちいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
- 腫瘍の処置のための、請求項1〜9のうちいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
Priority Applications (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
TW106106284A TWI752940B (zh) | 2016-02-29 | 2017-02-24 | 液狀醫藥製劑 |
PCT/JP2017/007720 WO2017150511A1 (ja) | 2016-02-29 | 2017-02-28 | 液状医薬製剤 |
CA3016020A CA3016020C (en) | 2016-02-29 | 2017-02-28 | Liquid medicinal preparation |
BR112018067808-2A BR112018067808B1 (pt) | 2016-02-29 | 2017-02-28 | Preparação medicinal líquida |
RU2018134180A RU2715240C1 (ru) | 2016-02-29 | 2017-02-28 | Жидкий лекарственный препарат |
AU2017227280A AU2017227280B2 (en) | 2016-02-29 | 2017-02-28 | Liquid medicinal preparation |
CN201780013878.0A CN108697726B (zh) | 2016-02-29 | 2017-02-28 | 液态药物制剂 |
KR1020187024624A KR102160866B1 (ko) | 2016-02-29 | 2017-02-28 | 액상 의약 제제 |
EP17759977.6A EP3424509B1 (en) | 2016-02-29 | 2017-02-28 | Liquid medicinal preparation |
US16/114,457 US11382927B2 (en) | 2016-02-29 | 2018-08-28 | Liquid medicinal preparation |
HK18116647.3A HK1257435A1 (zh) | 2016-02-29 | 2018-12-27 | 液態藥物製劑 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016037309 | 2016-02-29 | ||
JP2016037309 | 2016-02-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017155031A JP2017155031A (ja) | 2017-09-07 |
JP6450356B2 true JP6450356B2 (ja) | 2019-01-09 |
Family
ID=59808127
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016208563A Active JP6450356B2 (ja) | 2016-02-29 | 2016-10-25 | 液状医薬製剤 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11382927B2 (ja) |
EP (1) | EP3424509B1 (ja) |
JP (1) | JP6450356B2 (ja) |
KR (1) | KR102160866B1 (ja) |
CN (1) | CN108697726B (ja) |
AU (1) | AU2017227280B2 (ja) |
BR (1) | BR112018067808B1 (ja) |
CA (1) | CA3016020C (ja) |
HK (1) | HK1257435A1 (ja) |
RU (1) | RU2715240C1 (ja) |
TW (1) | TWI752940B (ja) |
WO (1) | WO2017150511A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109641009B (zh) | 2016-08-31 | 2021-12-31 | 富士胶片株式会社 | 抗肿瘤剂、抗肿瘤效果增强剂及抗肿瘤用试剂盒 |
AU2018404329B2 (en) * | 2018-01-29 | 2021-09-09 | Fujifilm Corporation | Antitumor agent for biliary tract cancer and method for treating biliary tract cancer |
WO2023008511A1 (ja) | 2021-07-29 | 2023-02-02 | 富士フイルム株式会社 | Bap1およびpbrm1の少なくとも1つの機能低下を有する腫瘍に対する医薬組成物および抗腫瘍剤 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE224909T1 (de) * | 1996-04-09 | 2002-10-15 | Yamasa Corp | 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-d- arabinofuranosyl)-cytosine |
JP2004339172A (ja) * | 2003-05-19 | 2004-12-02 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | 注射用液状医薬製剤 |
EP2012799B1 (en) | 2006-05-03 | 2016-08-24 | Chimerix, Inc. | Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates |
WO2008087558A2 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-24 | Institut De Recherches Cliniques De Montreal | Nucleoside and nucleotide analogues with quaternary carbon centers and methods of use |
CN101402662B (zh) * | 2008-11-07 | 2011-06-15 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种奈拉滨的制备方法 |
AU2010249119A1 (en) * | 2009-05-12 | 2011-12-01 | Southern Research Institute | 2'-fluoro arabino nucleosides and use thereof |
CN101642569A (zh) * | 2009-08-31 | 2010-02-10 | 杭州双马生物工程有限公司 | 活性天然产物b用于制备抗真菌抗肿瘤产品的用途 |
JP5616968B2 (ja) | 2009-12-18 | 2014-10-29 | 株式会社リブラメディシーナ | 置換された1−O−アシル−2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノース類の製造方法 |
JP5776564B2 (ja) * | 2012-01-20 | 2015-09-09 | 日本精工株式会社 | ワーク処理装置、及びワーク処理方法 |
KR20170082650A (ko) | 2012-03-28 | 2017-07-14 | 후지필름 가부시키가이샤 | 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 염 |
PT2883866T (pt) * | 2012-08-13 | 2019-04-05 | Fujifilm Corp | Intermediário para a síntese de 1-(2-desoxi-2-fluoro-4-tiobeta-d-arabinofuranosilo)citosina, intermediário para a síntese de tionucleósido e métodos para a produção destes intermediários |
JP6245527B2 (ja) * | 2014-03-24 | 2017-12-13 | 富士フイルム株式会社 | チオラン環もしくはチアン環骨格を有する化合物の製造方法 |
-
2016
- 2016-10-25 JP JP2016208563A patent/JP6450356B2/ja active Active
-
2017
- 2017-02-24 TW TW106106284A patent/TWI752940B/zh active
- 2017-02-28 EP EP17759977.6A patent/EP3424509B1/en active Active
- 2017-02-28 CA CA3016020A patent/CA3016020C/en active Active
- 2017-02-28 CN CN201780013878.0A patent/CN108697726B/zh active Active
- 2017-02-28 WO PCT/JP2017/007720 patent/WO2017150511A1/ja active Application Filing
- 2017-02-28 RU RU2018134180A patent/RU2715240C1/ru active
- 2017-02-28 AU AU2017227280A patent/AU2017227280B2/en active Active
- 2017-02-28 BR BR112018067808-2A patent/BR112018067808B1/pt active IP Right Grant
- 2017-02-28 KR KR1020187024624A patent/KR102160866B1/ko active IP Right Grant
-
2018
- 2018-08-28 US US16/114,457 patent/US11382927B2/en active Active
- 2018-12-27 HK HK18116647.3A patent/HK1257435A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20180104115A (ko) | 2018-09-19 |
EP3424509A1 (en) | 2019-01-09 |
EP3424509A4 (en) | 2019-03-20 |
CA3016020A1 (en) | 2017-09-08 |
CN108697726A (zh) | 2018-10-23 |
CA3016020C (en) | 2020-10-27 |
WO2017150511A1 (ja) | 2017-09-08 |
EP3424509B1 (en) | 2020-10-14 |
US20180360865A1 (en) | 2018-12-20 |
CN108697726B (zh) | 2021-04-16 |
BR112018067808A2 (pt) | 2019-01-15 |
BR112018067808B1 (pt) | 2024-01-02 |
HK1257435A1 (zh) | 2019-10-18 |
AU2017227280A1 (en) | 2018-09-13 |
TWI752940B (zh) | 2022-01-21 |
AU2017227280B2 (en) | 2019-11-21 |
US11382927B2 (en) | 2022-07-12 |
RU2715240C1 (ru) | 2020-02-26 |
KR102160866B1 (ko) | 2020-09-28 |
JP2017155031A (ja) | 2017-09-07 |
TW201735931A (zh) | 2017-10-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
IE80461B1 (en) | New compositions containing taxane derivatives | |
JP6450356B2 (ja) | 液状医薬製剤 | |
BR112015012460B1 (pt) | Formulação estabilizada de pemetrexede | |
AU2002306329B2 (en) | Aqueous cilostazol preparation for injection | |
JP6736765B2 (ja) | ベンダムスチン溶液製剤 | |
BR112012017994B1 (pt) | composição líquida, uso de uma composição líquida, e, métodos para preparar uma composição líquida e para tratamento de um distúrbio | |
EP3648739B1 (en) | Composition for injection | |
JPWO2008023807A1 (ja) | 安定化された医薬組成物 | |
JP6347784B2 (ja) | 神経筋遮断薬の安定化水性組成物 | |
WO2018221487A1 (ja) | エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩を含む注射剤 | |
JP4906546B2 (ja) | レボホリナート含有水溶液製剤 | |
KR20200059221A (ko) | 시포니모드를 포함하는 비경구 제형 | |
TW201707707A (zh) | 包含吲哚化合物之製劑及其製備方法 | |
EP1864664A1 (en) | Pharmaceutical preparation | |
JP6292267B2 (ja) | ドセタキセル製剤 | |
JP2022500350A (ja) | 安定したアザシチジン含有医薬組成物の製造方法 | |
TW201808296A (zh) | 含有胺甲蝶呤之膜衣錠 | |
JP7090845B2 (ja) | パロノセトロン含有液体組成物 | |
JP2022063193A (ja) | ペメトレキセド含有液体組成物 | |
JP2017057202A (ja) | ボルテゾミブ含有凍結乾燥医薬組成物およびその製造方法 | |
JPH05262650A (ja) | 安定な注射用組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180201 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180925 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181120 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181204 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181207 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6450356 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |