TWI752940B - 液狀醫藥製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明的課題係提供不產生析出物且具有量產適應性的液狀醫藥製劑。根據本發明，可提供含有1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽、分子量100以下的多元醇、及水的液狀醫藥製劑。多元醇較佳為甘油、丙二醇或丁二醇。

Description

液狀醫藥製劑
本發明係關於一種有用於作為抗腫瘤劑之液狀醫藥製劑。
1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl)cytosine)(以下，有時稱為「化合物A」。)，已知具有優異的抗腫瘤活性，為有用的腫瘤治療劑(專利文獻1)。 又，化合物A，已知即使對小鼠進行經口投與亦具有強抗腫瘤活性(非專利文獻1、2)。又，化合物A之鹽及其製造方法亦已為人所知(專利文獻2~4)。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 國際公開第1997/038001號小冊
專利文獻2 國際公開第2013/146833號小冊
專利文獻3 國際公開第2011/074484號小冊
專利文獻4 國際公開第2014/027658號小冊
非專利文獻
非專利文獻1 Cancer Letters，1997年，第144卷，p177-182
非專利文獻2 Oncology Reports，2002年，第9卷，p1319-1322
發明概要
就利用非經口投與路徑之醫藥品的劑型而言，將其有效成分溶解於水的液狀醫藥製劑係非常普遍，不限於抗腫瘤劑，已上市有各式各樣的醫藥品。一般而言，此種液狀醫藥製劑係以藉由將有效成分濃度設定成充分低於對水的飽和溶解度，而在製造步驟中及以製劑狀態在市場流通下，有效成分不會析出之方式，進行製劑設計。
然而，有些種類的化合物，即使對水具有充分的溶解度，也會因製造步驟中的環境變化(例如，局部性水的蒸發等)而析出。因該析出，含量會降低、或會檢測出不溶性異物或不溶性微粒，故有變得不符合規格的情況。化合物A或其鹽的液狀醫藥製劑亦有此種性質，為了穩定地進行製造，而要求建立抑制此種析出的技術。
於是，本發明係提供一種在製造步驟中不產生析出物且具有量產適應性的液狀醫藥製劑。
本發明者等探討各種添加劑的結果，發現藉由添加分子量100以下的多元醇，可提供不產生析出物 且具有量產適應性的液狀醫藥製劑，進而完成本發明。此外，能在量產步驟中充分抑制析出物的產生，認為是因為藉由添加分子量100以下的多元醇，即使產生局部性水的蒸發，也可延長化合物A的過飽和時間，而可提高製劑的穩定性。
本發明係提供以下者。
一種含有1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽、分子量100以下的多元醇、及水的液狀醫藥製劑。
多元醇，較佳為碳數3或4的多元醇，更佳為甘油、丙二醇或丁二醇，特佳為甘油。多元醇的含量，較佳為0.5~10質量%，更佳為0.5~5質量%。
液狀醫藥製劑的pH較佳為1.5~6.9，更佳為1.5~6.5，再佳為2.0~6.5，特佳為2.0~4.0。
1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽的含量，較佳為1~50mg/mL。
1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的鹽，較佳為1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的甲磺酸鹽、鹽酸鹽、1/2硫酸鹽、硝酸鹽或氫碘酸鹽。
液狀醫藥製劑，較佳為溶液注射劑，較佳為使用於腫瘤的處置。
本發明係進一步提供以下者。
一種用於腫瘤的處置之方法，其包含將上述液狀醫藥製劑投與至對象(包含人類的哺乳動物，較佳為人類)的步驟。
一種上述液狀醫藥製劑，其係用於在用於腫瘤的處置之方法中使用或抗腫瘤劑用。
此外，在本發明中，「處置」包含預防與治療。
根據本發明，可提供在製造步驟中不產生析出物，且具有量產適應性的液狀醫藥製劑。
用以實施發明之形態
以下，詳細地說明本發明。此外，本發明中以「%」表示的數值，除非有特別記載，不然係以質量作為基準，又，以「~」表示的範圍，除非有特別記載，不然包含兩端的值。
本發明係含有1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(化合物A)或其醫藥容許鹽(以下，有時稱為「其鹽」。)、分子量100以下的多元醇、及水的液狀醫藥製劑。
首先，針對化合物A或其鹽進行說明。
作為鹽，可舉出礦酸鹽、有機羧酸鹽及磺酸鹽。作為較佳的鹽，可舉出礦酸鹽及磺酸鹽。
作為礦酸鹽，例如，可舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽及硫酸鹽，較佳為鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽，更佳為鹽酸鹽。作為有機羧酸鹽，例如，可舉出甲酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、 草酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、天冬胺酸鹽、三氯乙酸鹽及三氟乙酸鹽。作為磺酸鹽，例如，可舉出甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、1,3,5-三甲苯磺酸鹽(mesitylene sulfonate)及萘磺酸鹽，較佳為甲磺酸鹽。
化合物A的鹽可為酸酐、水合物或溶劑合物。本說明書中單稱「鹽」時，該形態可為酸酐、水合物或溶劑合物。本說明書中稱「酸酐」時，除非有特別記載，不然係指既不是水合物也不是溶劑合物的狀態。基本上，即使是不形成水合物或溶劑合物的物質，只要不具有結晶水、水合水及相互作用的溶劑，便包含在本發明中所稱之「酸酐」。酸酐亦稱為「無水合物」。為水合物時，水合水的數量未被特別限定，可為一水合物、二水合物等。作為溶劑合物的例子，例如，可舉出甲醇合物、乙醇合物、丙醇合物及2-丙醇合物。
特佳的化合物A的鹽的具體例係如下述。
1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的甲磺酸鹽；1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的鹽酸鹽；1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的1/2硫酸鹽；1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的硝酸鹽；及 1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的氫碘酸鹽；以及上述鹽中任一種的酸酐。
化合物A的鹽可為結晶。較佳的態樣之一，係作為粉末X射線繞射所致之繞射角(2θ)，在19.8、21.8、27.5、28.4及29.9°具有特徵峰之1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的甲磺酸鹽的結晶。 其他的較佳例，係作為粉末X射線繞射所致之繞射角(2θ)，在9.2、14.7、15.7、22.9及27.3°具有特徵峰之1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的鹽酸鹽的結晶。此外，結晶的粉末X射線繞射所致之特徵峰，依測定條件會有所變動。一般而言，2θ會在±0.2°的範圍內產生誤差。因此，本發明中稱「以2θ表示之X°的繞射角度」時，除非有特別記載，不然係意指「以2θ表示之((X-0.2)~(X+0.2))°的繞射角度」。因此，不僅在粉末X射線繞射中之繞射角度為完全一致的結晶，繞射角度在±0.2°的誤差範圍內一致的結晶亦被包含在本發明中。
本發明的液狀醫藥製劑，可僅使用化合物A及其各種的鹽之中的一種，或亦可含有二種以上。
液狀醫藥製劑中，化合物A或其鹽的含量，較佳為1~50mg/mL，更佳為5~50mg/mL，特佳為10~30mg/mL。若換算此含量，則5~50mg/mL為0.5~5質量%，10~30mg/mL為1~3質量%。含量只要設定成足以確保液狀醫藥製劑的藥效的量即可。此外，含量在低於上述下限值的情況，有藥效變得不充分的可能性。另 一方面，若超過上述上限值，則有依製劑的製造步驟中之環境變化而產生化合物A的析出物的情況。
接著，針對化合物A或其鹽的製造法進行說明。化合物A可利用專利文獻1及Journal of Organic Chemistry，1999年，第64卷，p7912-7920所記載的方法進行製造。化合物A的鹽或其水合物或者溶劑合物可利用專利文獻4所記載的方法進行製造。
本發明之化合物A及其鹽，可用作為抗腫瘤劑、及醫藥組成物的有效成分。
接著，針對分子量100以下的多元醇進行說明。
分子量100以下的多元醇，較佳為碳數3或4的多元醇，更佳為甘油、丙二醇或丁二醇，特佳為甘油。此外，作為丁二醇，可舉出1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇，但特佳為1,3-丁二醇。多元醇的分子量的下限未被特別限定，但一般為50以上。
液狀醫藥製劑的分子量100以下的多元醇的含量，較佳為0.5~10質量%，更佳為0.5~5質量%，再佳為1.0~2.5質量%。含量只要使用足以在製劑的製造步驟中抑制化合物A之析出的量即可。在上述含量的情況中，可更充分地抑制化合物A的析出，製劑穩定性優異，即使長期地冷藏保存也可抑制化合物A的析出物的產生。此外，若含量多，則滲透壓變大，有造成患者產生靜脈炎的疑慮，且有注射劑的操作變困難的情形。由在液狀醫藥製劑的製造步驟中抑制析出、且調整至適當的滲透壓之觀點而言，含量較佳為0.5~5質量%。
接著，針對水進行說明。水，通常使用滅菌水，較佳為不含有發熱性物質的滅菌水。
本發明的液狀醫藥製劑，除了上述的成分以外，亦可添加pH調整劑、矯味矯臭劑、乳化劑、界面活性劑、助溶劑、懸浮劑、等張化劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定劑、吸收促進劑等之添加劑。添加劑的含量，較佳為0.001~10質量%，更佳為0.001~5質量%，再佳為0.001~2質量%。
作為pH調整劑，可使用通常所用之各種的pH調整劑。具體而言，可舉出氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鎂、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨、鹽酸、甲磺酸、硫酸、硝酸、氫碘酸等。其中，較佳為氫氧化鈉、鹽酸、甲磺酸、或鹽酸與氫氧化鈉的組合。
pH調整劑的含量，依據化合物A及其鹽的種類、含量，以成為液狀醫藥製劑所欲之pH之方式，進行設定。
本發明的液狀醫藥製劑，較佳為pH為1.5~6.9，更佳為1.5~6.5，又更佳為2.0~6.5，再佳為2.0~5.0，再更佳為2.0~4.0，特佳為2.6~3.2，最佳為2.8~3.0。若pH高則化合物A或其鹽的溶解性變小，因此就製劑的量產化而言，較佳為上述範圍的pH。
本發明的液狀醫藥製劑，較佳為含有化合物A或其鹽、分子量100以下的多元醇、及水，且視需要含有pH調整劑者。
水的含量，使用與化合物A或其鹽、分子量100以下的多元醇、及添加劑等之製劑所含有的成分合計成為 100質量%的量。具體而言，較佳為80質量%以上，更佳為90質量%以上。
本發明的液狀醫藥製劑，可藉由常法製造。例如，首先，使本發明的液狀醫藥製劑所含有之成分(以下，稱為含有成分)溶解於水中。含有成分的混合順序不特別限定，可將全部的含有成分同時進行混合，也可僅先將一部分的含有成分溶解於水，之後再使剩餘的含有成分溶解。
更具體而言，使為原料之化合物A或其鹽，溶解於已溶有分子量100以下的多元醇的水中。之後，添加pH調整劑，調整pH。
在使用化合物A作為原料的情況，作為pH調整劑，較佳為使用氫氧化鈉、與甲磺酸、鹽酸、硫酸、硝酸或氫碘酸。藉由使用甲磺酸、鹽酸、硫酸、硝酸或氫碘酸，可在製劑的製造步驟中充分地抑制化合物A的析出。
使用化合物A的鹽作為原料而製造所得之液狀醫藥製劑，在本說明書中，可解釋為含有化合物A的鹽者。
接下來，將所得之溶液，實施藉由膜濾器之過濾滅菌、藉由高壓釜之加壓熱滅菌、間歇滅菌法等之熱滅菌處理。
本發明的液狀醫藥製劑(上述溶液)係使用幫浦填充至安瓿、小瓶(vial)、注射器等之適於保存醫藥製劑的容器。並且，在投與液狀醫藥製劑之際，將液狀醫藥製劑添加至生理食鹽水、葡萄糖液等之輸液，投與至患者。
本發明的液狀醫藥製劑，可使用在腫瘤的處置。本發明的液狀醫藥製劑可有效地使用在包含黑色素瘤、肝癌、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、肉瘤及肺、結腸、乳房、膀胱、卵巢、睪丸、攝護腺、頸部、胰臟、胃、小腸、其他器官的腫瘤之各式各樣類型的腫瘤的處置。本發明的液狀醫藥製劑，對胰臟癌的處置特別有效。本發明的製劑，可與包含該技術領域中一直以來所用之周知的抗腫瘤劑之其他治療藥組合使用。
作為本發明的液狀醫藥製劑的投與路徑，例如，可舉出靜脈內、動脈內、直腸內、腹腔內、肌肉內、腫瘤內或膀胱內注射的方法。作為劑型的例子，可舉出注射劑。
實施例
以下，舉出實施例及比較例說明本發明，但本發明並不限於此等。
<評價方法> (1)析出性評價
在12孔盤中，將實施例及比較例的液狀醫藥製劑，分別注入各0.8mL。將其靜置於溫度約25℃、濕度50%RH(相對濕度)的通風室(L7R18CSP-ZA，岡村製作所製)內，觀察狀態。記錄化合物A的白色固體成分在各孔的壁或底面析出的時間(析出起始時間)。算出比較例1的析出起始時間與實施例1~39及比較例2~10的析出起始時間之差，作為析出延長時間。析出延長時間為0.5小時以上的情形，設為具有析出延長效果。下述表中，將具有析出延長效果者記載為A，將不具有者記載為B。
(2)製劑穩定性評價
將實施例及比較例的液狀醫藥製劑，各3mL地填充至玻璃小瓶並密封。將其以60℃恆溫保存1週。將該保存前後的試料，分別以HPLC(高效液相層析法)，利用以下的測定條件進行分析。比較各層析圖，記錄與保存前相比之下保存後所生成之未知類似物質的相對保持時間及生成量。此外，所謂未知類似物質，係表示與比較例1的保存後的層析圖相比之下，對應於新產生之峰的物質。
<HPLC測定條件>
管柱：ACQUITY UPLC HSS T3，1.8μm(2.1mm×150mm)
管柱溫度：22℃
移動相A：0.1%TFA(三氟乙酸)、水
移動相B：0.1%TFA、乙腈/水=9/1
流量：0.3mL/分鐘
梯度：0分鐘(B 3%)→9分鐘(B 3%)→19分鐘(B 65%)→23分鐘(B 65%)→23.1分鐘(B 3%)→33分鐘(B 3%)
檢測器波長：280nm
(3)飽和溶解度
求出與實施例及比較例的液狀醫藥製劑相同含量的添加物及pH中之化合物A的飽和溶解度。亦即，在實施例及比較例的液狀醫藥製劑中，添加過剩量之化合物A的甲磺酸鹽或鹽酸鹽、及用以調整pH的氫氧化鈉，調製化合物A的飽和溶液。針對由此飽和溶液去除未溶解的化合物A而得之液體，藉由HPLC定量化合物A的含量，並算出作為飽和溶解度。
(4)滲透壓比
針對實施例及比較例的液狀醫藥製劑，使用滲透壓計(OSMOMAT030，Gonotec公司製)測定滲透壓，算出相對於生理食鹽液之滲透壓的比。滲透壓比，較佳為接近1。若滲透壓比變高，則會有因注射投與而產生靜脈炎的情況，因此較佳為設為3以下。
化合物A的甲磺酸鹽的調製
以Journal of Organic Chemistry，1999年，第64卷，p7912-7920所記載的方法調製化合物A。在化合物A(4.0g)的水(73mL)懸浮液中，添加甲磺酸(0.99mL)，以室溫攪拌35分鐘。利用目視確認溶解後，在減壓下餾去溶劑。在所得之殘留物中加入丙酮(75mL)，以室溫攪拌30分鐘。濾取固體成分，利用丙酮洗淨，進行風乾，得到白色固體的化合物A的甲磺酸鹽(5.2g)。
製作下述的實施例及比較例的液狀醫藥組成物，依據上述方法，實施析出性評價及製劑穩定性評價，測定飽和溶解度及滲透壓比。將所得之結果表示於下述表中。
<實施例及比較例> 比較例1
將化合物A的甲磺酸鹽溶解於適量的注射用水，使用1mol/L氫氧化鈉水溶液調整pH。以化合物A的濃度成為20mg/mL之方式，添加適量的注射用水並進行混合。利用膜濾器(0.22μm)過濾此液體，得到下述表所示之比較例1的液狀醫藥製劑。
實施例1~6
除了以下述表所示之濃度添加甘油(Merck公司製)以外，與比較例1同樣地進行，得到實施例1~6的液狀醫藥製劑。
實施例7~8
除了調整1mol/L氫氧化鈉水溶液的添加量而變更pH以外，與實施例3同樣地進行，得到實施例7~8的液狀醫藥製劑。
實施例9~13
除了以下述表所示之濃度添加丙二醇(J.T.Baker公司製)以外，與比較例1同樣地進行，得到實施例9~13的液狀醫藥製劑。
實施例14
除了以下述表所示之濃度添加1,3-丁二醇(DAICEL公司製)以外，與比較例1同樣地進行，得到實施例14的液狀醫藥製劑。
比較例2~9
除了以下述表所示之濃度添加下述表所示之添加劑以外，與比較例1同樣地進行，得到比較例2~9的液狀醫藥製劑。
實施例15~19
除了變更化合物A的甲磺酸鹽的添加量、設為下述表所示之化合物A的濃度以外，與實施例3同樣地進行，得到實施例15~19的液狀醫藥製劑。
實施例20
除了使用化合物A的鹽酸鹽取代化合物A的甲磺酸鹽以外，與實施例3同樣地進行，得到實施例20的液狀醫藥製劑。
比較例10
除了使用化合物A取代化合物A的甲磺酸鹽、進一步以下述表所示之濃度添加葡萄糖以外，與比較例1同樣地進行，得到比較例12的液狀醫藥製劑。此製劑係與國際公開第1997/038001號的實施例中之製劑例3相同者。
實施例21~22
除了調整1mol/L氫氧化鈉水溶液的添加量而變更pH以外，實施例3同樣地進行，得到實施例21~22的液狀醫藥製劑。
實施例23
除了使用化合物A取代化合物A的甲磺酸鹽、並使用甲磺酸與1mol/L氫氧化鈉水溶液取代1mol/L氫氧化鈉水溶液而調整pH以外，與實施例3同樣地進行，得到實施例23的液狀醫藥製劑。
實施例24
除了使用化合物A取代化合物A的甲磺酸鹽、並使用鹽酸取代甲磺酸而調整pH以外，與實施例23同樣地進行，得到實施例24的液狀醫藥製劑。
實施例25~29
除了變更化合物A的甲磺酸鹽的添加量、設為下述表所示之化合物A的濃度、以及調整1mol/L氫氧化鈉水溶液的添加量而變更pH以外，與實施例3同樣地進行，得到實施例25~29的液狀醫藥製劑。
實施例30~37
除了使用化合物A取代化合物A的甲磺酸鹽、並使用鹽酸與1mol/L氫氧化鈉水溶液取代1mol/L氫氧化鈉水溶液而調整pH以外，與實施例25同樣地進行，得到實施例30~37的液狀醫藥製劑。
實施例38~39
除了以下述表所示之濃度添加甘油(Merck公司製)以外，與實施例20同樣地進行，得到實施例38~39的液狀醫藥製劑。
Figure 106106284-A0202-12-0016-1
Figure 106106284-A0202-12-0017-2
Figure 106106284-A0202-12-0018-3
表中的記號的說明：n.d.=未檢出。N.T.=未實施。
PEG表示聚乙二醇。
RRT表示相對保持時間(relative retention time)。RRT0.22、RRT0.25、RRT0.55、RRT0.74、RRT0.97、RRT1.32、RRT0.52、RRT0.56、RRT0.82、RRT0.21、及RRT0.88係分別表示未知類似物質的相對保持時間。
如由上述的結果可知，與比較例1相比之下，本發明的液狀醫藥製劑不易析出。又，如比較例2~9所示，即使添加不是分子量100以下的多元醇的化合物，析出性評價亦與什麼都沒添加的比較例1為同等級。再者，因也會生成未知類似物質，故可知不是分子量100以下的多元醇的化合物並不適於作為添加劑。析出性評價係分子量100以下的多元醇的添加量越多越顯示良好的結果。但是，添加量過多時，製劑的滲透壓比變高。
藉由此種本發明的析出防止效果，在製劑的製造步驟中，可抑制調製製劑之際在該調製容器的壁面上之化合物A的析出、或在填充機的步驟中的化合物A的析出。若產生化合物A的析出，則有製劑中的化合物A的含量降低、析出的化合物A成為不溶性異物的情形，而有成為品質不合格的風險。藉由本發明中之析出抑制，可提供在製造步驟中不會產生析出物且具有量產適應性的液狀醫藥製劑。
產業上的可利用性
本發明的液狀醫藥製劑係有用於作為抗腫瘤劑。

Claims (9)

  1. 一種液狀醫藥製劑，其含有1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl)cytosine)或其鹽、分子量100以下的多元醇、及水；其中該多元醇為甘油、丙二醇或丁二醇，其中該多元醇的含量為0.5~10質量%。
  2. 如請求項1之液狀醫藥製劑，其中該多元醇為甘油。
  3. 如請求項1或2之液狀醫藥製劑，其中該多元醇的含量為0.5~5質量%。
  4. 如請求項1或2之液狀醫藥製劑，其pH為1.5~6.9。
  5. 如請求項1或2之液狀醫藥製劑，其pH為2.0~4.0。
  6. 如請求項1或2之液狀醫藥製劑，其中該1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽的含量為1~50mg/mL。
  7. 如請求項1或2之液狀醫藥製劑，其中該1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的鹽為1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的甲磺酸鹽、鹽酸鹽、1/2硫酸鹽、硝酸鹽或氫碘酸鹽。
  8. 如請求項1或2之液狀醫藥製劑，其為溶液注射劑。
  9. 如請求項1或2之液狀醫藥製劑，其用於腫瘤的處置。
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