CN101402662B - 一种奈拉滨的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是一种奈拉滨(nelarabine)的制备方法,其制备方法是以2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤为原料,与钯催化剂和甲酸铵反应制得奈拉滨,其中甲酸铵与2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤的摩尔比为1:1~30,其中2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤与钯催化剂的重量比为1:0.01~0.5,使用的溶剂为C1-3烷基醇、二甲基甲酰胺,反应温度为20~100℃。该方法操作简便,质量好,收率高,易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种奈拉滨的制备方法,属于药物化学技术领域。
背景技术
奈拉滨(Nelarabine)由葛兰素(GlaxoSmithKline)公司研发,于2005年10月获得美国FDA的快速批准,成为治疗至少对两种化疗方案无反应或治疗后复发的急性T细胞淋巴细胞性白血病(T-ALL)和T细胞淋巴细胞性淋巴瘤(T-LBL)新药,2006年在美国正式上市。奈拉滨是T-淋巴细胞选择核苷的类似物,是水溶性脱氧鸟苷的类似物ara-G的6-甲氧基衍生物,已被证实核苷类似物作为治疗血液系统肿瘤的细胞毒药物疗效显著。ara-G的前体药物奈拉滨已被证明可有效治疗T-淋巴细胞急性白血病。
奈拉滨(Nelarabine)化学名为2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤,其结构式如式(I):
奈拉滨合成文献报道较少,欧洲专利EP0294114、文献Tetrahedron Letters46(2005)2961~2964及中国专利CN88103820.2公开的方法为:以2-氨基-6-甲氧基嘌呤和D-阿拉伯呋喃糖基嘧啶为原料,使用生化方法得到目标产物奈拉滨,该方案的难点在于菌种较难得到,反应时间较长,条件较苛刻,不利于工业化生产。反应式表示如下:
而中国专利CN200710119140.0公开的一种奈拉滨的合成方法,是以6—氯鸟苷为原料,经化学合成将呋喃核糖构型转换为呋喃阿拉伯糖制得奈拉滨。该方法合成路线长,反应过程中需经选择性脱保护、构型转换等反应要求高的操作,产物化学纯度及光学纯度均难以受控。
苄基作为醇类、羧基类及胺类一种很有用的保护基团,尤其在核苷类化合物和肽类化合物的制备方面。核苷类化合物的苄基保护和乙酰基保护一般使用氨气甲醇或甲醇钠脱保护,但我们发现对于2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤的脱保护用氨气甲醇或甲醇钠反应难以完全进行或者完全不反应。因此发明一种有效的2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤的脱保护的方法成为制备奈拉滨的关键,也是很多医药研究人员的希望。
发明内容
本发明的目的是针对上述不足之处,提供一种奈拉滨的制备方法,该方法操作简便,质量好,收率高,易于工业化生产。
苄基作为醇类、羧基类及胺类一种很有用的保护基团,尤其在核苷类化合物和肽类化合物的制备方面。醇类用苄基保护所得的苄基型醇可以通过催化氢解来实现脱保护,Anwer等在Syn.,1980,11,929~932中报道用甲酸铵作催化转移加氢的氢源,大量的苄基保护官能团能迅速有效的脱除,所使用的催化剂为钯催化剂。
通过大量研究发现:2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤中的苄基保护基团就可以经钯催化作用下用甲酸铵氢解很好的脱除。
一种奈拉滨的制备方法是通过以下方案实现的:
一种结构式如式(I)奈拉滨的制备方法是以结构式如式(II)2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤为原料,与钯催化剂和甲酸铵反应制得奈拉滨,其中甲酸铵与2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤的摩尔比为1:1~30,2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤与钯催化剂的重量比为1:0.01~0.5,使用的溶剂为C1-3烷基醇或二甲基甲酰胺,反应温度为20~100℃;
上述一种奈拉滨的制备方法中,所述的钯催化剂为钯炭Pd/C、氢氧化钯炭Pd(OH)2/C、钯碳酸钙Pd/CaCO3、二三苯基膦氯化钯PdCl2(PPh3)2、四三苯基膦钯Pd(PPh3)4中的一种,优选为钯炭Pd/C;溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺中的一种,优选为甲醇。
本发明奈拉滨的制备方法操作简便,产物分离方便,产物质量好,HPLC纯度达99.5%以上。所制得的奈拉滨经元素分析,与理论值一致;NMR和质谱均与结构一致。用此发明方法制备奈拉滨收率高,所制得的奈拉滨制剂成本低,可以很大程度上降低肿瘤患者的治疗费用,具有一定的社会效益和经济效益。
2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤的原料可参考专利WO 9108215、文献J.Heterocycl.chem.,25(6),1899-1903,1988制得,合成路线如下:
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是:本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出,而不是对本发明的限制,所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1:
奈拉滨的制备:
向5L反应瓶中加入2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤67g(0.118mol)、甲酸铵89.2g(1.416mol)、甲醇3L,搅拌,加入10%钯炭67g,升温至回流,回流反应1.5小时,TLC检测原料点反应完,过滤,50℃减压浓缩至干,加入少量水,过滤收集固体,干燥得白色固体:32g,收率为:91.2%。
TLC分析方法:展开剂(乙酸乙酯∶石油醚∶甲醇=2∶1∶1)。
HPLC纯度:99.83%。(HPLC条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;0.02M磷酸氢二钠(加三乙胺,再用磷酸调节pH值至7.0)—乙腈(75:25)为流动相;检测波长为249nm。)
元素分析:
Calcd(C11H15N5O5):C,44.44;H,5.09;N,23.56。
Found(C11H15N5O5):C,44.47;H,5.12;N,23.52。
NMR和质谱与结构一致。
实施例2:
2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤的制备:
参考专利WO 9108215、文献J.Heterocycl.chem.,25(6),1899-1903,1988所披露的方法,参考例如下:
(1)2-氨基-6-氯-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤的制备
向5L反应瓶中加入乙腈2.5L,搅拌下,加入氢化钠21.8g(60%,0.546mol)、2-氨基-6-氯嘌呤85.4g(0.504mol),2,3,5-三-O-苄基-1-氯-阿拉伯呋喃糖184g(0.42mol),室温反应15小时。过滤,减压减压浓缩,残留物加入200ml甲醇,于0~5℃搅拌析晶,过滤,45℃真空干燥,得白色固体73.8g,收率30.8%。
(2)2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤的制备:
将2-氨基-6-氯-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤70g(0.122mol)加入2L反应瓶中,加入1.4L甲醇,搅拌下,加入甲醇钠23.1g(0.427mol),升温回流30分钟,减压浓缩蒸干,得淡黄色油状物67.4g,收率97%。
TLC检测:展开剂:(乙酸乙酯:石油醚=2:1)
实施例3:
奈拉滨的制备:
向3L反应瓶中加入2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤30g(0.053mol)、甲酸铵66.8g(1.06mol)、甲醇1400mL,搅拌,加入10%钯炭18g,升温至回流,回流反应2小时,过滤,50℃减压浓缩至干,加入少量水,过滤收集固体,干燥得白色固体:14.7g,收率为:93.3%。HPLC纯度:99.92%。
实施例4:
奈拉滨的制备:
向500ml反应瓶中加入2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤3.4g(0.006mol)、甲酸铵11.3g(0.18mol)、甲醇180mL,搅拌,加入5%钯炭4g,升温至回流,回流反应2小时,过滤,50℃减压浓缩至干,加入少量水,过滤收集固体,干燥得白色固体:1.5g,收率为:84%。HPLC纯度:99.76%。
实施例5:
奈拉滨的制备:
向500ml反应瓶中加入2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤5g(0.009mol)、甲酸铵2.8g(0.045mol)、甲醇180mL,搅拌,加入10%氢氧化钯炭12g,升温至50℃,保温反应2小时,过滤,50℃减压浓缩至干,加入少量水,过滤收集固体,干燥得白色固体:2.1g,收率为:78.6%。HPLC纯度:99.56%。
实施例6:
奈拉滨的制备:
向500ml反应瓶中加入2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤5g(0.009mol)、甲酸铵2.8g(0.045mol)、乙醇240mL,搅拌,加入10%钯炭12g,升温至回流,保温反应2小时,过滤,50℃减压浓缩至干,加入少量水,过滤收集固体,干燥得白色固体:2.3g,收率为:86%。HPLC纯度:99.66%。
实施例7:
奈拉滨的制备:
向500ml反应瓶中加入2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤5g(0.009mol)、甲酸铵8.5g(0.135mol)、正丙醇300mL,搅拌,加入10%钯炭0.5g,升温至回流,保温反应5小时,过滤,50℃减压浓缩至干,加入少量水,过滤收集固体,干燥得白色固体:2.0g,收率为:74.8%。HPLC纯度:99.61%。
实施例8:
奈拉滨的制备:
向500ml反应瓶中加入2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤5g(0.009mol)、甲酸铵5.7g(0.09mol)、异丙醇300mL,搅拌,加入10%钯炭25g,升温至回流,保温反应4小时,过滤,50℃减压浓缩至干,加入少量水,过滤收集固体,干燥得白色固体:2.3g,收率为:86%。HPLC纯度:99.57%。
实施例9:
奈拉滨的制备:
向100ml反应瓶中加入2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤5g(0.009mol)、甲酸铵5.7g(0.09mol)、二甲基甲酰胺30mL,搅拌,加入10%钯碳酸钙25g,升温至100℃,保温反应0.5小时,过滤,80℃减压浓缩至干,加入少量水,过滤收集固体,干燥得白色固体:1.9g,收率为:71%。HPLC纯度:99.52%。
实施例10:
奈拉滨的制备:
向500ml反应瓶中加入2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤3.4g(0.006mol)、甲酸铵4.5g(0.07mol)、甲醇160mL,搅拌,加入0.6g二三苯基膦氯化钯PdCl2(PPh3)2,升温至回流,回流反应1小时,过滤,50℃减压浓缩至干,加入少量水,过滤收集固体,干燥得白色固体:1.3g,收率为:73%。HPLC纯度:99.63%。
实施例11:
奈拉滨的制备:
向500ml反应瓶中加入2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤3.4g(0.006mol)、甲酸铵4.5g(0.07mol)、甲醇160mL,搅拌,加入0.8g四三苯基膦钯Pd(PPh3)4,20℃反应6小时,过滤,50℃减压浓缩至干,加入少量水,过滤收集固体,干燥得白色固体:1.6g,收率为:89.8%。HPLC纯度:99.62%。
实施例12:
奈拉滨的制备:
向500ml反应瓶中加入2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤5g(0.009mol)、甲酸铵5.7g(0.09mol)、甲醇240mL,搅拌,加入10%钯炭6g,40℃反应5小时,过滤,50℃减压浓缩至干,加入少量水,过滤收集固体,干燥得白色固体:2.2g,收率为:82.3%。HPLC纯度:99.75%。
实施例13:
奈拉滨的制备:
向20L反应瓶中加入2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤402g(0.709mol)、甲酸铵536g(8.51mol)、甲醇14L,搅拌,加入10%钯炭270g,升温至回流,回流反应2小时,TLC检测原料点反应完,过滤,50℃减压浓缩至干,加入少量水,过滤收集固体,干燥得白色固体:191g,收率为:90.7%。HPLC纯度:99.92%。
Claims (5)
1.一种结构式如式(I)奈拉滨的制备方法,其特征在于以结构式如式(II)2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤为原料,与钯催化剂和甲酸铵反应制得奈拉滨,其中甲酸铵与2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤的摩尔比为1∶1~30,其中2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2,3,5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤与钯催化剂的重量比为1∶0.01~0.5,使用的溶剂为C1-3烷基醇或二甲基甲酰胺,反应温度为20~100℃;
2.根据权利要求1所述的一种奈拉滨的制备方法,其特征在于所述的钯催化剂为钯炭Pd/C、氢氧化钯炭Pd(OH)2/C、钯碳酸钙Pd/CaCO3、二(三苯基膦)氯化钯PdCl2(PPh3)2、四(三苯基膦)钯Pd(PPh3)4中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种奈拉滨的制备方法,其特征在于所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺中的一种。
4.根据权利要求2所述的一种奈拉滨的制备方法,其特征在于所述的钯催化剂为钯炭Pd/C。
5.根据权利要求3所述的一种奈拉滨的制备方法,其特征在于所述的溶剂为甲醇。
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