CN103172687B - 一种奈拉滨结晶化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奈拉滨结晶化合物及其制备方法。该结晶化合物采用粉末X-射线衍射测定法测定，得到的X射线粉末衍射图谱如图2所示。该奈拉滨结晶化合物是一种不同于现有技术的奈拉滨的新晶型，该晶型具有显著提高的水中溶解度。本发明还涉及该结晶化合物的制备方法，所述的制备方法为：取奈拉滨粗品，投入无水甲醇中，加热至回流；奈拉滨粗品溶解后加入活性炭回流，趁热过滤，降至室温，冰盐浴降温，析晶，抽滤，冰甲醇洗涤滤饼得到所述的奈拉滨的结晶化合物。本发明的方法操作简便，是一种经济可行、适合工业化精制的方法。
Description
技术领域
本发明涉及核苷类化合物的结晶及其制备方法，具体的说涉及一种奈拉滨结晶化合物及其制备方法。
背景技术
奈拉滨是脱氧鸟苷类似物9-β-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤（ara-G）的前体药，2005年已被批准上市，可用于治疗T细胞急性淋巴细胞性白血病（T-ALL）和T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤（T-LBL）。
奈拉滨具有如下的结构式，它的化学名为2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤。
奈拉滨为白色或类白色结晶性粉末，微溶于水，在水中溶解度约为8-9mg/ml（25℃，pH=4～10）。由于奈拉滨在水中的溶解性较差，这在一定程度上限制了其在医药上的应用。
CN101348511A公开了奈拉滨的合成及精制，其中奈拉滨结晶的制备方法包括：奈拉滨加入甲醇混合加热至回流，溶解后趁热过滤，滤液浓缩，搅拌下加入乙醇或乙醚，放置冷却析晶，过滤，用无水乙醇洗涤，干燥，得到奈拉滨结晶，该结晶具有图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
研究表明，同一药物，由于结晶条件的不同，可以生成完全不同类型的晶体，这种现象称为药物的多晶型现象。多晶型现象在有机药物中广泛存在，不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面可能有显著的差异，进而影响到药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。近年来，对于药物的多晶型研究已日益成为药品生产、质量控制和新药研究不可缺少的重要组成部分。
据此，本发明人试图通过改变奈拉滨的结晶条件以期得到一种溶解性改善的奈拉滨新晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种奈拉滨的结晶化合物，该奈拉滨结晶化合物是一种不同于现有技术的奈拉滨的新晶型，该晶型具有显著提高的水中溶解度。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种奈拉滨结晶化合物，该结晶化合物采用粉末X-射线衍射测定法测定，得到的X射线粉末衍射图谱在8.401°、11.180°、14.801°、17.020°、18.381°、19.340°、21.123°、22.461°、23.119°、23.839°、24.157°、24.440°、25.282°、25.940°、26.440°、27.984°、28.540°、29.480°、31.040°、31.560°、32.343°、33.060°、34.179°、34.861°、36.003°、37.301°、38.003°、38.821°、39.778°、41.062°、41.932°、42.919°、43.618°、45.582°、46.240°、47.823°、48.880°、49.876°、51.980°、52.660°、53.438°、54.457°、55.499°和56.621°处显示出特征衍射峰。
本发明所述的奈拉滨结晶化合物的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
奈拉滨是一种白色或类白色结晶性粉末，CN101348511A公开了一种图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
需要说明的是，在X-射线粉末衍射图谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带（尤其是在低角度）的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。在X-射线粉末衍射图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置。
经比较发现，本发明所提供的奈拉滨结晶化合物的粉末X-射线衍射图谱（如图2）与现有技术（如图1）具有明显不同的峰的相对位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。
本发明进一步通过溶解性试验，惊喜地发现本发明的奈拉滨结晶化合物较现有技术相比具有显著提高的水中溶解度。
同时，本发明的目的还在于提供上述奈拉滨结晶化合物的制备方法，制备方法操作简便，是一种经济可行、适合工业化精制的方法。
本发明所述的制备方法为：取奈拉滨粗品，投入无水甲醇中，加热至回流；奈拉滨粗品溶解后加入活性炭回流，趁热过滤，降至室温，冰盐浴降温，析晶，抽滤，冰甲醇洗涤滤饼得到所述的奈拉滨结晶化合物。
由于奈拉滨微溶于水，在水中溶解度约为8-9mg/ml（25℃，pH=4～10），这在一定程度上限制了其在医药上的应用。奈拉滨是一种白色或类白色结晶性粉末，如上，CN101348511A公开了一种图1所示的X-射线粉末衍射图谱。研究表明，同一药物，由于结晶条件的不同，可以生成完全不同类型的晶体，这种现象称为药物的多晶型现象。多晶型现象在有机药物中广泛存在，不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面可能有显著的差异，进而影响到药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。近年来，对于药物的多晶型研究已日益成为药品生产、质量控制和新药研究不可缺少的重要组成部分。据此，本发明人试图通过改变奈拉滨的结晶条件以期得到一种溶解性改善的奈拉滨新晶型。
“奈拉滨的合成研究进展”【梁平，尹先清，李卫佳.奈拉滨的合成研究进展.精细化工中间体，2008，38（5）：8-10】、CN101348511A、CN101092441A均公开了一种将奈拉滨加入甲醇混合加热至回流，搅拌使物料溶解，趁热过滤，滤液浓缩，搅拌下加入无水乙醇、乙醚，冷却放置析晶的方法。本发明人在进行了大量的试验后，通过改变结晶条件，制得了一种奈拉滨结晶化合物，并通过X-射线粉末衍射分析，证实其是一种不同于现有技术的奈拉滨的新晶型。
同时，本发明通过溶解性试验比较了本发明的奈拉滨结晶化合物与现有技术的奈拉滨的溶解性差异，惊喜地发现本发明的奈拉滨结晶化合物具有显著提高的水中溶解性，从而改善了奈拉滨的溶解性，也在一定程度上拓宽了其在医药上的应用。
本发明所述的制备方法中，其中，所述的奈拉滨粗品与无水甲醇的质量体积比为1g：30～35ml，优选1g：32ml。
所述的加热回流的时间为1～3小时，优选2小时。
所述的加入活性炭回流的时间为10～20分钟，优选15分钟。
所述的冰盐浴降温为降至-5℃～0℃。
本发明中所述的奈拉滨粗品可以为市售的奈拉滨原料药，也可以是采用现有技术的方法合成制得的，如采用CN101768197A、CN102250178A、CN101092441A或CN101402662A等所公开的方法合成制得的。作为一种优选方案，本发明所述的奈拉滨粗品采用本发明所提供的方法制备。具体地说，本发明所述的奈拉滨粗品优选采用如下合成方法合成得到：
1）式（II）化合物的制备
向一反应容器中依次加入式（I）化合物和无水DCM，在氮气置换系统下搅拌，溶液澄清后降温，然后通入HCl气体，反应，反应完全后，过滤，滤饼用无水DCM洗涤，所得滤液浓缩，得到式（II）化合物；其中式（I）化合物与HCl气体的摩尔比为1：8～12，优选1：10；
式（II）
式（I）
2）式（III）化合物的制备
a）将步骤1）所得的式（II）化合物溶于无水乙腈中，得溶液，备用；
b）向另一反应容器中依次加入无水乙腈、NaH和6-氯鸟嘌呤，氮气密封，室温下保温、搅拌；然后滴加步骤a）的备用溶液，室温下反应，反应完全后滴加醋酸调节pH值，垫硅藻土，抽滤，无水乙腈洗涤滤饼，所得滤液浓缩，得到式（III）化合物；
式（III）
3）式（IV）化合物的制备
i）步骤2）所得的式（III）化合物溶于无水甲醇中，得溶液，备用；
ii）向一反应器皿中加入无水甲醇，氮气置换下，加入金属钠，搅拌至全溶，滴加步骤i）的备用溶液，升温回流反应，反应完全后，降温，滴加醋酸调节pH值，垫硅藻土过滤，甲醇洗涤滤饼，滤液过柱，浓缩得式（IV）化合物；
式（IV）
4)奈拉滨的制备
向一反应釜中依次加入无水甲醇、式（IV）化合物和催化剂，升温后通入氢气，反应，反应完全后，柱层析得到奈拉滨。
本发明中，所述的式（I）化合物为2，3，5-三-O-苄基-1-O-对硝基苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖，俗称对硝基苯甲酰糖，可采用现有技术的方法合成得到，如采用“2，3，5-三-O-苄基-1-O-对硝基苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖的合成”【李立威，代旭勇，程志刚.2，3，5-三-O-苄基-1-O-对硝基苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖的合成[J].中国医药工业杂质，2007,38（12）：834-835】的方法合成得到。
现有技术中已有多篇文献记载奈拉滨的合成，如EP0294114A2公开了奈拉滨的制备工艺，但该工艺方法以2-氨基-6-甲氧基嘌呤和尿嘧啶阿糖苷为原料，使用生化方法得到目标产物奈拉滨，该方案的难点在于菌种较难得到，反应时间较长，反应条件苛刻。EP0352953合成步骤较长，操作繁琐，收率偏低，不利于工业化生产。200710119140.0公开了合成奈拉滨的方法，以6-氯鸟苷为原料，经6步化学合成将呋喃核糖构型转换为呋喃阿拉伯糖制得奈拉滨，虽然合成路线原料易得到，价格合适，但实验步骤多，需在此基础上进行工艺优化研究，简化操作，提高收率也是当前迫切需要解决的问题。
本发明所提供的奈拉滨的合成方法经以下三批中试产品工艺验证，结果证明本发明合成方法工艺可行，产品收率高，质量稳定，说明工艺可行，适合生产。同时在生产过程中对合成原料过程中产生的三废进行综合处理，使环境污染减到最小。
表1、三次中试实验的数据
本发明进一步测定了采用不同来源的奈拉滨粗品经精制处理后得到的奈拉滨结晶化合物中的有关物质，结果表明采用本发明的合成方法制得的奈拉滨经精制处理后得到的奈拉滨结晶化合物中的有关物质含量最小，且几乎不含α-异构体。
上述奈拉滨的合成方法中，其中，步骤1）中所述的降温为用冰盐浴降温至-5～5℃，优选0℃；所述的HCl气体为经浓硫酸干燥的HCl气体；所述的反应为反应40～50min，优选45min。
步骤2）中所述的室温下保温为室温下油浴保温；所述的搅拌为搅拌1～3h，优选2h；所述的调节pH值为调节pH值至6～7。
步骤3）中所述的降温为降温至5～15℃，优选10℃；所述的调节pH值为调节pH值至6～7。
步骤4）中所述的催化剂为钯碳，优选10%钯碳；所述的升温为在压力8～12kg、真空下置换氢气后升温至120～140℃，优选130℃；所述的反应为反应15～25h，优选20h。
进一步的，步骤1）、2）、3）和4）中所述的反应完全是反应过程中采用TLC检测反应是否完全。
更进一步的，步骤1）中所述的TLC检测反应完全为TLC检测，石油醚：二氯甲烷=3:7，原料Rf=0.4；
步骤2）中所述的TLC检测反应完全为TLC检测，石油醚：二氯甲烷=1:1，原料Rf=0.7；
步骤3）所述的TLC检测反应完全为TLC检测，石油醚：二氯甲烷=2:1，回流至原料点消失；
步骤4）中所述的TLC检测反应完全为TLC检测，石油醚：二氯甲烷=2:1检测原料点，甲醇：二氯甲烷=1:5产品对照。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
（1）本发明所提供的奈拉滨结晶化合物是一种不同于现有技术的奈拉滨的新晶型，该晶型具有显著提高的水中溶解度；
（2）本发明所提供的奈拉滨结晶化合物的制备方法操作简便，是一种经济可行、适合工业化精制的方法；
（3）本发明所提供的奈拉滨的合成方法原料易得，简单可行，收率高，所制得的奈拉滨纯度高，杂质含量少，几乎不含α-异构体。
附图说明
图1为CN101348511A公开的奈拉滨的X-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明的奈拉滨结晶化合物的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
实施例1
取市售的奈拉滨原料药25.0g投入800ml的无水甲醇中，加热至回流2小时，奈拉滨粗品基本溶解，再加入1克活性炭回流15分钟，趁热过滤，降至室温，冰盐浴降温至-5℃，析晶，抽滤，少量冰甲醇洗涤滤饼得到11.6克精品奈拉滨，即为奈拉滨结晶化合物。
将所制得的奈拉滨结晶化合物进行如下X-射线粉末衍射分析：
样品处理：将所制得的奈拉滨结晶化合物经研磨，并过100目筛，称量50mg作为粉末X射线衍射实验用样品。
实验仪器：日本Rigaku D/max-2550粉末X射线衍射仪。
实验条件：CuKα辐射，石墨单色器，管压40kV，管流150mA，2θ扫描范围3-80°，扫描速度8°/分，步长0.02°。
狭缝条件：发散狭缝为1°，限高狭缝为10mm，防散射狭缝为1°，接收狭缝为0.30mm。
样品显示出图2所示的X射线粉末衍射图谱，其衍射数据如下表2所示：
表2
实施例2
取市售的奈拉滨原料药25.0g投入750ml的无水甲醇中，加热至回流，搅拌3小时后奈拉滨基本溶解，再加入1克活性炭回流10分钟，趁热过滤，降至室温，冰盐浴降温至0℃，析晶，抽滤，少量冰甲醇洗涤滤饼得到11.8克精品奈拉滨，即为奈拉滨结晶化合物。
实施例3
取奈拉滨粗品25.0g投入875ml的无水甲醇中，加热至回流，搅拌1小时后奈拉滨基本溶解，再加入1克活性炭回流20分钟，趁热过滤，降至室温，冰盐浴降温至-3℃，析晶，抽滤，少量冰甲醇洗涤滤饼得到11.9克精品奈拉滨，即为奈拉滨结晶化合物。
实施例4
取奈拉滨粗品25.0g投入780ml的无水甲醇中，加热至回流，搅拌2.5小时后奈拉滨基本溶解，再加入1克活性炭回流18分钟，趁热过滤，降至室温，冰盐浴降温至-2℃，析晶，抽滤，少量冰甲醇洗涤滤饼得到12.1克精品奈拉滨，即为奈拉滨结晶化合物。
实施例5
取奈拉滨粗品25.0g投入850ml的无水甲醇中，加热至回流，搅拌1.8小时后奈拉滨基本溶解，再加入1克活性炭回流13分钟，趁热过滤，降至室温，冰盐浴降温至0℃，析晶，抽滤，少量冰甲醇洗涤滤饼得到11.8克精品奈拉滨，即为奈拉滨结晶化合物。
实施例6
1）式（II）化合物的制备
500ml三口瓶，温度计，进气管，出气管，防倒吸，NaOH水溶液尾气吸收装置，干燥HCl的浓硫酸。系统保证干燥。加入24g对硝基苯甲酰糖即式（I）化合物，200ml无水DCM做溶剂，氮气置换系统，搅拌，黄色澄清液，冰盐浴降温至0℃，通入经浓硫酸干燥的HCl气体，约5min，反应液变浑，白色固体析出，反应约45min完成，（板层PE/EA＝3：7，原料Rf=0.4），过滤，滤饼用少量无水DCM洗，淡黄色澄清滤液，旋干，得黄色油状物，即式（II）化合物20g。
式（I） 式（II）
2）式（III）化合物的制备
1L四口瓶中，加入150L无水乙睛，慢慢加进60％NaH2.2g，加入6-氯鸟嘌呤7.4g，氮气密封。测pH=9，油浴保温25℃，搅拌2小时，成Na盐。白色混浊液。将氯代糖即步骤1）所得的式（II）化合物20g溶于30ml无水乙睛中，滴加，室温，反应过夜。黄绿色混浊液，pH8～9，板层：石油醚/乙酸乙酯＝1：1，原料Rf=0.7。滴加醋酸约5ml调pH6～7，垫硅藻土，抽滤，无水乙睛洗滤饼，黄色澄清滤液，旋干，得24g黄色油状物，即式（III）化合物，收率92.8%。
式（II I）
3）式（IV）化合物的制备
500ml四口瓶中投入无水甲醇250ml，氮气置换，加入去皮金属钠4.8g,搅拌至全溶，滴加氯化物即步骤2）所得的式（III）化合物24g（无水甲醇50ml），升温回流反应,TLC控制，石油醚/乙酸乙酯＝2：1，回流至原料点消失，反应液颜色加深，氮气保护颜色较浅。冰盐水降温至10℃，滴加醋酸约3ml调pH6～7，垫硅藻土过滤，少量甲醇洗滤饼，滤液快速过柱，旋干得黄褐色油17g，即式（IV）化合物，71.38%。
式（IV）
4）奈拉滨的制备
500ml高压反应釜投入无水甲醇200ml、甲氧基化物即步骤3）所得的式（IV）化合物17g和10%钯碳6g，在10kg压力下真空置换氢气两次，升温至130℃加氢，反应20小时，TLC控制，石油醚/乙酸乙酯＝2：1检测原料点，甲醇/二氯甲烷=1:5产品对照，柱层析得到4.5克奈拉滨。
5）奈拉滨结晶化合物的制备
取奈拉滨粗品25.0g投入800ml的无水甲醇中，加热至回流，搅拌2小时后奈拉滨基本溶解，再加入1克活性炭回流15分钟，趁热过滤，降至室温，冰盐浴降温至0℃，析晶，抽滤，少量冰甲醇洗涤滤饼得到11.6克精品奈拉滨，即为奈拉滨结晶化合物。
实施例7
1）式（II）化合物的制备
500ml三口瓶，温度计，进气管，出气管，防倒吸，NaOH水溶液尾气吸收装置，干燥HCl的浓硫酸。系统保证干燥。加入24g对硝基苯甲酰糖即式（I）化合物，200ml无水DCM做溶剂，氮气置换系统，搅拌，黄色澄清液，冰盐浴降温至-5℃，通入经浓硫酸干燥的HCl气体，其中HCl气体与对硝基苯甲酰糖的摩尔比为10:1，约5min，反应液变浑，白色固体析出，反应约40min完成，（板层PE/EA＝3：7，原料Rf=0.4），过滤，滤饼用少量无水DCM洗，淡黄色澄清滤液，旋干，得黄色油状物，即式（II）化合物19.8g。
2）式（III）化合物的制备
1L四口瓶中，加入150L无水乙睛，慢慢加进60％NaH2.2g，加入6-氯鸟嘌呤7.4g，氮气密封。测pH=9，油浴保温25℃，搅拌1小时，成Na盐。白色混浊液。将氯代糖即步骤1）所得的式（II）化合物19.8g溶于30ml无水乙睛中，滴加，室温，反应过夜。黄绿色混浊液，pH8～9，板层：石油醚/乙酸乙酯＝1：1，原料Rf=0.7。滴加醋酸约5ml调pH6～7，垫硅藻土，抽滤，无水乙睛洗滤饼，黄色澄清滤液，旋干，得黄色油状物，即式（III）化合物。
3）式（IV）化合物的制备
500ml四口瓶中投入无水甲醇250ml，氮气置换，加入去皮金属钠4.8g,搅拌至全溶，滴加氯化物即步骤2）所得的式（III）化合物（无水甲醇50ml），升温回流反应,TLC控制，石油醚/乙酸乙酯＝2：1，回流至原料点消失，反应液颜色加深，氮气保护颜色较浅。冰盐水降温至5℃，滴加醋酸约3ml调pH6～7，垫硅藻土过滤，少量甲醇洗滤饼，滤液快速过柱，旋干得黄褐色油，即式（IV）化合物。
4）奈拉滨的制备
500ml高压反应釜投入无水甲醇200ml、甲氧基化物即步骤3）所得的式（IV）化合物和10%钯碳6g，在8kg压力下真空置换氢气两次，升温至120℃加氢，反应15小时，TLC控制，石油醚/乙酸乙酯＝2：1检测原料点，甲醇/二氯甲烷=1:5产品对照，柱层析得到4.5克奈拉滨。
5）奈拉滨结晶化合物的制备
取奈拉滨粗品25.0g投入800ml的无水甲醇中，加热至回流，搅拌2小时后奈拉滨基本溶解，再加入1克活性炭回流15分钟，趁热过滤，降至室温，冰盐浴降温至0℃，析晶，抽滤，少量冰甲醇洗涤滤饼得到11.6克精品奈拉滨，即为奈拉滨结晶化合物。
实施例8
1）式（II）化合物的制备
500ml三口瓶，温度计，进气管，出气管，防倒吸，NaOH水溶液尾气吸收装置，干燥HCl的浓硫酸。系统保证干燥。加入24g对硝基苯甲酰糖即式（I）化合物，200ml无水DCM做溶剂，氮气置换系统，搅拌，黄色澄清液，冰盐浴降温至5℃，通入经浓硫酸干燥的HCl气体，其中HCl气体与对硝基苯甲酰糖的摩尔比为12:1，约5min，反应液变浑，白色固体析出，反应约50min完成，（板层PE/EA＝3：7，原料Rf=0.4），过滤，滤饼用少量无水DCM洗，淡黄色澄清滤液，旋干，得黄色油状物，即式（II）化合物19.7g。
2）式（III）化合物的制备
1L四口瓶中，加入150L无水乙睛，慢慢加进60％NaH2.2g，加入6-氯鸟嘌呤7.4g，氮气密封。测pH=9，油浴保温25℃，搅拌3小时，成Na盐。白色混浊液。将氯代糖即步骤1）所得的式（II）化合物19.7g溶于30ml无水乙睛中，滴加，室温，反应过夜。黄绿色混浊液，pH8～9，板层：石油醚/乙酸乙酯＝1：1，原料Rf=0.7。滴加醋酸约5ml调pH6～7，垫硅藻土，抽滤，无水乙睛洗滤饼，黄色澄清滤液，旋干，得黄色油状物，即式（III）化合物。
3）式（IV）化合物的制备
500ml四口瓶中投入无水甲醇250ml，氮气置换，加入去皮金属钠4.8g,搅拌至全溶，滴加氯化物即步骤2）所得的式（III）化合物（无水甲醇50ml），升温回流反应,TLC控制，石油醚/乙酸乙酯＝2：1，回流至原料点消失，反应液颜色加深，氮气保护颜色较浅。冰盐水降温至15℃，滴加醋酸约3ml调pH6～7，垫硅藻土过滤，少量甲醇洗滤饼，滤液快速过柱，旋干得黄褐色油，即式（IV）化合物。
4）奈拉滨的制备
500ml高压反应釜投入无水甲醇200ml、甲氧基化物即步骤3）所得的式（IV）化合物和10%钯碳6g，在12kg压力下真空置换氢气两次，升温至140℃加氢，反应25小时，TLC控制，石油醚/乙酸乙酯＝2：1检测原料点，甲醇/二氯甲烷=1:5产品对照，柱层析得到4.5克奈拉滨。
5）奈拉滨结晶化合物的制备
取奈拉滨粗品25.0g投入800ml的无水甲醇中，加热至回流，搅拌2小时后奈拉滨基本溶解，再加入1克活性炭回流15分钟，趁热过滤，降至室温，冰盐浴降温至0℃，析晶，抽滤，少量冰甲醇洗涤滤饼得到11.6克精品奈拉滨，即为奈拉滨结晶化合物。
对实施例2-8所制得的奈拉滨结晶化合物也进行上述实施例1的X-射线粉末衍射分析，所得的粉末X射线衍射图谱及其衍射数据与实施例1一致。
试验例1
本试验例在于比较本发明的奈拉滨结晶化合物与现有技术的奈拉滨结晶在水中的溶解度。
试验药物：本发明实施例1-8所制备的奈拉滨结晶化合物；
对照药物1：按照CN101348511A的实施例19的精制处理方法得到的奈拉滨结晶；
对照药物2：按照CN101402662A的实施例3的方法制备得到的奈拉滨；
对照药物3：按照CN101768197A的实施例5的方法制备得到的奈拉滨。
溶解度的测定：将过量的试验药物和对照药物置于50mL锥形瓶中，加入30mL蒸馏水，恒温（25.0±1.0）℃，搅拌72h，取样5mL。样品经微孔滤膜（0.45μm）过滤，弃去初滤液，取续滤液20μL测定药物含量即为水中溶解度。结果见表3：
表3、不同的奈拉滨的溶解度
| 药物 | 25℃溶解度 |
| 本发明实施例1 | 18.8mg/ml |
| 本发明实施例2 | 18.9mg/ml |
| 本发明实施例3 | 18.3mg/ml |
| 本发明实施例4 | 18.7mg/ml |
| 本发明实施例5 | 18.5mg/ml |
| 本发明实施例6 | 19.1mg/ml |
| 本发明实施例7 | 19.2mg/ml |
| 本发明实施例8 | 19.1mg/ml |
| 对照药物1 | 8.7mg/ml |
| 对照药物2 | 8.5mg/ml |
| 对照药物3 | 8.9mg/ml |
从表3可以看出，与现有技术相比，本发明的奈拉滨结晶化合物具有显著提高的水中溶解度。
试验例2
本试验例考察了本发明的方法制得的奈拉滨中有关物质的含量。
按照本发明实施例6的方法连续制备三批奈拉滨样品（批号：20121201、20121202和20121203），按照以下有关物质测定方法测定了奈拉滨中有关物质的含量。
有关物质测定方法：
照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录V D）测定。
色谱条件与系统适用性实验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02mol/L磷酸二氢钠的水溶液：甲醇（83:17）为流动相；检测波长：210nm。奈拉滨峰理论塔板数应不低于1500。
测定：精密称取奈拉滨适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中含奈拉滨0.125mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取上述供试品溶液适量，加流动相制成每1ml中含1.25μg的溶液作为对照溶液；照有关物质项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成份色谱峰的峰高约为满量程的15%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，分别记录色谱峰至主成份峰保留时间的3倍。采用以上检测方法测定了3批样品的有关物质，结果见表4。
表4、有关物质测定结果
| 批号 | α-异构体（%） | 最大杂质（%） | 有关物质（%） |
| 20121201 | 0.00 | 0.08 | 0.09 |
| 20121202 | 0.02 | 0.10 | 0.12 |
| 20121203 | 0.00 | 0.07 | 0.08 |
结论：从上述测定结果可知，3批样品的α-异构体均小于0.3%，最大杂质均小于0.5%，有关物质均小于1.0%。
同样，按照本发明实施例1的方法连续制备三批奈拉滨（批号：20121204、20121205和20121206），并按照上述方法测定了奈拉滨中有关物质的含量，结果见下表5：
表5、有关物质测定结果
| 批号 | α-异构体（%） | 最大杂质（%） | 有关物质（%） |
| 20121204 | 0.05 | 0.13 | 0.14 |
| 20121205 | 0.07 | 0.15 | 0.17 |
| 20121206 | 0.05 | 0.12 | 0.13 |
从表4和表5的结果可以看出，实施例1的奈拉滨结晶化合物中α-异构体、最大杂质和有关物质的含量明显高于实施例6的奈拉滨结晶化合物中α-异构体、最大杂质和有关物质的含量，即相对于市售的奈拉滨原料药，采用本发明的合成方法得到的奈拉滨进行精制处理后得到的奈拉滨结晶化合物中α-异构体、最大杂质和有关物质的含量要明显得低一些。
对本发明其他实施例所制备的奈拉滨结晶化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。
Claims (16)
1.一种奈拉滨结晶化合物，该结晶化合物采用粉末X-射线衍射测定法测定，得到的X射线粉末衍射图谱在8.401°、11.180°、14.801°、17.020°、18.381°、19.340°、21.123°、22.461°、23.119°、23.839°、24.157°、24.440°、25.282°、25.940°、26.440°、27.984°、28.540°、29.480°、31.040°、31.560°、32.343°、33.060°、34.179°、34.861°、36.003°、37.301°、38.003°、38.821°、39.778°、41.062°、41.932°、42.919°、43.618°、45.582°、46.240°、47.823°、48.880°、49.876°、51.980°、52.660°、53.438°、54.457°、55.499°和56.621°处显示出特征衍射峰。
2.一种权利要求1所述的奈拉滨结晶化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：取奈拉滨粗品，投入无水甲醇中，加热至回流；奈拉滨粗品溶解后加入活性炭回流，趁热过滤，降至室温，冰盐浴降温，析晶，抽滤，冰甲醇洗涤滤饼得到所述的奈拉滨的结晶化合物。
3.根据权利要求2所述的奈拉滨结晶化合物的制备方法，其特征在于，所述的奈拉滨粗品与无水甲醇的质量体积比为1g：30～35ml；所述的加热回流的时间为1～3小时；所述的加入活性炭回流的时间为10～20分钟；所述的冰盐浴降温为降至-5℃～0℃。
4.根据权利要求3所述的奈拉滨结晶化合物的制备方法，其特征在于，所述的奈拉滨粗品与无水甲醇的质量体积比为1g：32ml；所述的加热回流的时间为2小时；所述的加入活性炭回流的时间为15分钟；所述的冰盐浴降温为降至-5℃～0℃。
5.根据权利要求2或3或4所述的奈拉滨结晶化合物的制备方法，其特征在于，所述的奈拉滨粗品是采用如下合成方法合成得到的：
1)式(II)化合物的制备
向一反应容器中依次加入式(I)化合物和无水DCM，在氮气置换系统下搅拌，溶液澄清后降温，然后通入HCl气体，反应，反应完全后，过滤，滤饼用无水DCM洗涤，所得滤液浓缩，得到式(II)化合物；其中式(I)化合物与HCl气体的摩尔比为1：8～12；
2)式(III)化合物的制备
a)将步骤1)所得的式(II)化合物溶于无水乙腈中，得溶液，备用；
b)向另一反应容器中依次加入无水乙腈、NaH和6-氯鸟嘌呤，氮气密封，室温下保温、搅拌；然后滴加步骤a)的备用溶液，室温下反应，反应完全后滴加醋酸调节pH值，垫硅藻土，抽滤，无水乙腈洗涤滤饼，所得滤液浓缩，得到式(III)化合物；
3)式(IV)化合物的制备
i)步骤2)所得的式(III)化合物溶于无水甲醇中，得溶液，备用；
ii)向一反应器皿中加入无水甲醇，氮气置换下，加入金属钠，搅拌至全溶，滴加步骤i)的备用溶液，升温回流反应，反应完全后，降温，滴加醋酸调节pH值，垫硅藻土过滤，甲醇洗涤滤饼，滤液过柱，浓缩得式(IV)化合物；
4)奈拉滨的制备
向一反应釜中依次加入无水甲醇、式(IV)化合物和催化剂，升温后通入氢气，反应，反应完全后，柱层析得到奈拉滨。
6.根据权利要求5所述的奈拉滨结晶化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中式(I)化合物与HCl气体的摩尔比为1：10。
7.根据权利要求5所述的奈拉滨结晶化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的降温为用冰盐浴降温至-5～5℃；所述的HCl气体为经浓硫酸干燥的HCl气体；所述的反应为反应40～50min。
8.根据权利要求7所述的奈拉滨结晶化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的降温为用冰盐浴降温至0℃；所述的反应为反应45min。
9.根据权利要求5所述的奈拉滨结晶化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的室温下保温为室温下油浴保温；所述的搅拌为搅拌1～3h；所述的调节pH值为调节pH值至6～7。
10.根据权利要求9所述的奈拉滨结晶化合物的制备方法，其特征在于，所述的搅拌为搅拌2h。
11.根据权利要求5所述的奈拉滨结晶化合物的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的降温为降温至5～15℃；所述的调节pH值为调节pH值至6～7。
12.根据权利要求11所述的奈拉滨结晶化合物的制备方法，其特征在于，所述的降温为降温至10℃。
13.根据权利要求5所述的奈拉滨结晶化合物的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述的催化剂为钯碳；所述的升温为在压力8～12kg、真空下置换氢气后升温至120～140℃；所述的反应为反应15～25h。
14.根据权利要求13所述的奈拉滨结晶化合物的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为10％钯碳；所述的真空下置换氢气后升温至130℃；所述的反应为反应20h。
15.根据权利要求5所述的奈拉滨结晶化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)、2)、3)和4)中所述的反应完全是反应过程中采用TLC检测反应是否完全。
16.根据权利要求15所述的奈拉滨结晶化合物的制备方法，其特征在于，
步骤1)中所述的TLC检测反应完全为TLC检测，石油醚：二氯甲烷＝3:7，原料Rf＝0.4；
步骤2)中所述的TLC检测反应完全为TLC检测，石油醚：二氯甲烷＝1:1，原料Rf＝0.7；
步骤3)所述的TLC检测反应完全为TLC检测，石油醚：二氯甲烷＝2:1，回流至原料点消失；
步骤4)中所述的TLC检测反应完全为TLC检测，石油醚：二氯甲烷＝2:1检测原料点，甲醇：二氯甲烷＝1:5产品对照。
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