CN106397517B - 一种治疗白血病的化合物及其制备方法 - Google Patents
一种治疗白血病的化合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106397517B CN106397517B CN201610697254.2A CN201610697254A CN106397517B CN 106397517 B CN106397517 B CN 106397517B CN 201610697254 A CN201610697254 A CN 201610697254A CN 106397517 B CN106397517 B CN 106397517B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nelarabine
- preparation
- crystalline compounds
- mixed solution
- petroleum ether
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/19—Purine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域,公开了一种治疗白血病的化合物及其制备方法,具体地,本发明公开了一种奈拉滨的晶体化合物及其制备方法。本发明提供的奈拉滨晶体化合物不同于现有技术,在水中溶解性好,稳定性、生物利用度、收率、纯度均优于现有技术,使用Cu‐Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱如图所示。本发明还公开了该化合物的制备方法,所述的制备方法为:取奈拉滨粗品,用混合溶液加热溶解后,搅拌1~3小时,降温至‐10℃放置析晶,抽滤,用少量石油醚洗涤2次,真空干燥即得所述的奈拉滨的晶体化合物。该制备方法操作简单,适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,公开了一种治疗白血病的化合物及其制备方法,具体地,本发明公开了一种奈拉滨的晶体化合物及其制备方法。
背景技术
奈拉滨化学名为2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤,是脱氧鸟苷类似物9-β-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤(ara-G)的前体药,2005年已被批准上市,可用于治疗T细胞急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)和T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(T-LBL)。结构式如下:
奈拉滨为白色或类白色结晶性粉末,微溶于水,在水中溶解度约为8-9mg/ml(25℃,pH=4~10)。由于奈拉滨在水中的溶解性较差,这在一定程度上限制了其在医药上的应用。
“奈拉滨的合成研究进展”【梁平,尹先清,李卫佳.奈拉滨的合成研究进展.精细化工中间体,2008,38(5):8-10】、CN101348511A、CN101092441A均公开了一种将奈拉滨加入甲醇混合加热至回流,搅拌使物料溶解,趁热过滤,滤液浓缩,搅拌下加入无水乙醇、乙醚,冷却放置析晶的方法。
专利CN101348511A公开了奈拉滨的合成及精制,其中奈拉滨结晶的制备方法包括:奈拉滨加入甲醇混合加热至回流,溶解后趁热过滤,滤液浓缩,搅拌下加入乙醇或乙醚,放置冷却析晶,过滤,用无水乙醇洗涤,干燥,得到奈拉滨结晶,该结晶具有图3所示的X-射线粉末衍射图谱。
专利CN103172687A公开了一种奈拉滨结晶化合物及其制备方法,该结晶化合物采用X-射线衍射测定法测定,得到的X射线粉末衍射图谱如图4所示,其制备方法为:取奈拉滨粗品,投入无水甲醇中,加热至回流;奈拉滨粗品溶解后加入活性炭回流,趁热过滤,降至室温,冰盐浴降温,析晶,抽滤,冰甲醇洗涤滤饼得到奈拉滨结晶化合物。
专利CN103191051A公开了一种奈拉滨注射液组合物及其制备方法,其药物活性成分为奈拉滨和氯化钠,其中,所述奈拉滨为一种奈拉滨结晶化合物,该结晶化合物采用粉末X-射线衍射测定法测定,得到的X射线粉末衍射图谱如图5所示。
本领域技术人员都知道,药物的多晶形已经成为药物研究过程和药品成产质量控制及检测过程中必不可少的重要组成部分。对药物多晶形的研究有助于新药化合物生物活性的选择,有助于提高生物利用度,增进临床疗效,有助于药物给药途径的选择与设计,以及药物制剂工艺参数的确定,从而提高药品生产质量。同一药物晶形不同,其生物利用度可能差异显著。同一种药物,某些晶形可能比其他晶形具备更高的生物活性。
我们经过不断的研究改进,在进行了大量的试验后,通过改变结晶条件,制得了一种奈拉滨晶体化合物,并通过X-射线粉末衍射分析,证实其是一种不同于现有技术的奈拉滨的新晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种不同于现有技术的奈拉滨的晶体化合物,该化合物在水中溶解性好,稳定性、生物利用度、收率、纯度均优于现有技术。
为实现本发明的目的,本发明采用如下技术方案:
本发明所述的治疗白血病的化合物为奈拉滨,其以2θ±0.2°衍射角表示的X‐射线粉末衍射图谱在2.167°、3.417°、3.833°、4.625°、7.479°、9.104°、11.729°、14.151°、18.787°、26.846°处显示有特征衍射峰。
本发明所述的化合物使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射谱图如图1所示。
奈拉滨是一种白色或类白色结晶性粉末,CN101348511A公开了一种图3所示的X-射线粉末衍射图谱。CN103172687A公开了一种图4所示的X-射线粉末衍射图谱。专利CN103191051A公开了一种图5所示的X-射线粉末衍射图谱。
研究表明,在X-射线粉末衍射图谱中,由新晶型得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的,其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此,衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的,判断是否与已知的晶型相同时,更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。
经比较发现,本发明所提供的奈拉滨晶体化合物的粉末X-射线衍射图谱(图1)与现有技术(图3、图4、图5)具有明显不同的峰的相对位置,可见其是一种与现有技术不同的新晶型。
本发明的另一目的在于提供一种简单易操作,适合大规模生产的奈拉滨晶体化合物的制备方法。
本发明所述的化合物的制备方法,具体步骤如下:
取奈拉滨粗品,用混合溶液加热溶解后,搅拌1~3小时,降温至‐10℃放置析晶,抽滤,用少量石油醚洗涤2次,真空干燥即得。
优选地,所述混合溶液为乙酸乙酯与石油醚的混合溶液,其中,乙酸乙酯与石油醚的体积比为3.5~5∶1;奈拉滨粗品与混合溶液的质量体积比为1g:15~25ml。
进一步优选地,乙酸乙酯与石油醚的体积比为4∶1;奈拉滨粗品与混合溶液的质量体积比为1g:20ml。
优选地,所述混合溶液加热温度为40~60℃。
进一步优选地,所述混合溶液加热温度为50℃。
优选地,所述放置析晶时间为6~10小时。
进一步优选地,所述放置析晶时间为8小时。
优选地,真空干燥温度为35~45℃。
本发明进一步通过实施例和实验例,惊喜地发现本发明的奈拉滨晶体化合物较现有技术相比提高了水中的溶解度,且生物利用度高、稳定性好、收率高、纯度高,在一定程度上拓宽了其在医药上的应用。
与现有技术相比,本发明具有如下优点:
(1)本发明所提供的奈拉滨晶体化合物是一种不同于现有技术的新晶型,该晶体化合物能显著提高奈拉滨在水中的溶解度;
(2)本发明所提供的奈拉滨晶体化合物具有生物利用度高、药效显著、稳定性好、收率高,纯度高等优点,有助于药物给药途径的选择设计和药物制剂工艺参数的确定,从而提高药品生产质量;
(3)本发明所提供的奈拉滨晶体化合物的制备方法操作简便,是一种经济可行、适合大规模生产的方法。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的奈拉滨晶体化合物的X-射线粉末衍射图谱;
图2为本发明实施例1制备的奈拉滨晶体化合物的热分析图谱;
图3为专利CN101348511A实施例19制备的奈拉滨结晶的X-射线粉末衍射图谱;
图4为专利CN103172687A实施例制备的奈拉滨结晶化合物的X-射线粉末衍射图谱;
图5为专利CN103191051A实施例1制备的奈拉滨结晶化合物的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施例
以下用实施例对本发明的技术方案进行了详细说明,将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解,实施例不限定本发明的保护范围,本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例中所述的奈拉滨粗品为市售的奈拉滨原料药。
实施例1
取奈拉滨粗品50g,用50℃的1000ml乙酸乙酯与石油醚(体积比4∶1)的混合溶液加热溶解后,搅拌2小时,降温至-10℃放置析晶8小时,抽滤,用少量石油醚洗涤2次,40℃真空干燥即得奈拉滨晶体化合物47.63g,收率95.26%,光学纯度99.79%。
将所制得的奈拉滨晶体化合物用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪进行分析测定:
元素分析(%)计算值:H 5.0860%、C 44.4440%、N 23.5592%、O 26.9108%。
元素分析(%)测定值:H 5.0763%、C 44.4515%、N 23.5609%、O 26.9113%。
元素分析结果显示:测定值与计算值基本一致。
采用卡式水分测定法测定水含量为0.45wt%,所以本发明奈拉滨晶体化合物不含结晶水。
所制得的奈拉滨晶体化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X‐射线粉末衍射图谱在2.167°、3.417°、3.833°、4.625°、7.479°、9.104°、11.729°、14.151°、18.787°、26.846°处显示有特征衍射峰,使用Cu‐Kα射线测量得到如图1所示的X射线粉末衍射图谱。与现有技术各晶型的X‐射线粉末衍射图谱进行仔细对比,明显发现本发明奈拉滨晶体化合物不同于现有技术。
将所制得的奈拉滨晶体化合物采用美国Perkin‐Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图如图2所示。
实施例2
取奈拉滨粗品50g,用40℃1250ml乙酸乙酯与石油醚(体积比4∶1)的混合溶液加热溶解后,搅拌1小时,降温至‐10℃放置析晶10小时,抽滤,用少量石油醚洗涤2次,45℃真空干燥即得奈拉滨晶体化合物47.49g,收率94.98%,光学纯度99.81%。
将所制得的奈拉滨晶体化合物用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪进行分析测定:
元素分析:
元素分析(%)计算值:H 5.0860%、C 44.4440%、N 23.5592%、O 26.9108%。
元素分析(%)测定值:H 5.0807%、C 44.4468%、N 23.5613%、O 26.9112%。
元素分析结果显示:测定值与计算值基本一致。
采用卡式水分测定法测定水含量为0.43wt%,所以本发明奈拉滨晶体化合物不含结晶水。
所制得的奈拉滨晶体化合物使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射谱图与实施例1相似;采用美国Perkin‐Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。
实施例3
取奈拉滨粗品50g,用60℃750ml乙酸乙酯与石油醚(体积比5∶1)的混合溶液加热溶解后,搅拌3小时,降温至‐10℃放置析晶9小时,抽滤,用少量石油醚洗涤2次,35℃真空干燥即得奈拉滨晶体化合物47.23g,收率94.46%,光学纯度99.76%。
将所制得的奈拉滨晶体化合物用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪进行分析测定:
元素分析:
元素分析(%)计算值:H 5.0860%、C 44.4440%、N 23.5592%、O 26.9108%。
元素分析(%)测定值:H 5.0798%、C 44.4467%、N 23.5583%、O 26.9152%。
元素分析结果与理论值基本一致。
采用卡式水分测定法测定水含量为0.47wt%,所以本发明奈拉滨晶体化合物不含结晶水。
所制得的奈拉滨晶体化合物使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射谱图与实施例1相似;采用美国Perkin‐Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。
实施例4
取奈拉滨粗品50g,用55℃900ml乙酸乙酯与石油醚(体积比3.5∶1)的混合溶液加热溶解后,搅拌2.5小时,降温至‐10℃放置析晶7小时,抽滤,用少量石油醚洗涤2次,35℃真空干燥即得奈拉滨晶体化合物46.97g,收率93.94%,光学纯度99.83%。
将所制得的奈拉滨晶体化合物用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪进行分析测定:
元素分析:
元素分析(%)计算值:H 5.0860%、C 44.4440%、N 23.5592%、O 26.9108%。
元素分析(%)测定值:H 5.0769%、C 44.4498%、N 23.5602%、O 26.9131%。
元素分析结果与理论值基本一致。
采用卡式水分测定法测定水含量为0.46wt%,所以本发明奈拉滨晶体化合物不含结晶水。
所制得的奈拉滨晶体化合物使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射谱图与实施例1相似;采用美国Perkin‐Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。
实施例5
取奈拉滨粗品50g,用45℃1100ml乙酸乙酯与石油醚(体积比4.5∶1)的混合溶液加热溶解后,搅拌1.5小时,降温至‐10℃放置析晶6小时,抽滤,用少量石油醚洗涤2次,45℃真空干燥即得奈拉滨晶体化合物47.18g,收率94.36%,光学纯度99.77%。
将所制得的奈拉滨晶体化合物用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪进行分析测定:
元素分析:
元素分析(%)计算值:H 5.0860%、C 44.4440%、N 23.5592%、O 26.9108%。
元素分析(%)测定值:H 5.0871%、C 44.4429%、N 23.5561%、O 26.9139%。
元素分析结果与理论值基本一致。
采用卡式水分测定法测定水含量为0.45wt%,所以本发明奈拉滨晶体化合物不含结晶水。
所制得的奈拉滨晶体化合物使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射谱图与实施例1相似;采用美国Perkin‐Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。
实验例:
本发明还提供了如下实验例,以对本发明产品进一步说明。
实验例1、本实验例对实施例1‐5所制备的奈拉滨晶体化合物中的有关物质进行检测
本实验按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法、附录ⅪⅩF药品杂质分析指导原则进行,其结果见表1。
表1各实施例样品有关物质的检测结果
样品 | 乙酸乙酯 | 石油醚 | 其他有关物质 |
实施例1 | 0.04% | 0.03% | 0.18% |
实施例2 | 0.02% | 0.04% | 0.16% |
实施例3 | 0.04% | 0.02% | 0.15% |
实施例4 | 0.03% | 0.03% | 0.17% |
实施例5 | 0.05% | 0.04% | 0.19% |
实验例2、本实验例考察了本发明提供的奈拉滨晶体化合物的流动性
本实验例通过测定各实施例样品的休止角来评价样品的流动性,具体方法如下:取样品颗粒,从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中,直到得到最高的圆锥体,量取圆锥体高度H和半径R,按tanα=H/R计算休止角α,结果见表2,休止角越大,流动性越差。
表2奈拉滨晶体化合物的流动性
样品1 | 样品2 | 样品3 | 样品4 | 样品5 | 样品6 | 样品7 | 样品8 | |
α | 35.3° | 36.5° | 34.1° | 35.7° | 36.9° | 47.2° | 46.3° | 48.1° |
其中,样品1是实施例1产品;
样品2是实施例2产品;
样品3是实施例3产品;
样品4是实施例4产品;
样品5是实施例5产品;
样品6是参照专利CN101348511A实施例19制备的奈拉滨化合物;
样品7是参照专利CN103172687A实施例1制备的奈拉滨结晶化合物;
样品8是市售奈拉滨原料药。
从表2可见,与现有技术的奈拉滨化合物相比,本发明奈拉滨晶体化合物具有优异的流动性,有利于提高分装的准确性,并且与其他成分混合时易于混合均匀。
实验例3、本实验例考察了本发明奈拉滨晶体化合物的稳定性
1、加速试验
取实施例1制备的样品三批(批号:201405001、201405002、201405003),于温度40±2℃、相对湿度75±5%的条件下放置6个月,分别于0、1、2、3、6个月末取样测定性状、有关物质、含量,结果见表3。
表3加速试验结果(温度40±2℃,相对湿度75±5%)
从表3看出,本发明奈拉滨晶体化合物在温度40±2℃、相对湿度75±5%的条件下放置6个月,有关物质含量低,各指标均无明显变化,本品质量稳定性好。
其他实施例也经过如上加速试验,试验结果与上表相似。
2、长期试验
取实施例1制备的样品两批(批号:201405001、201405002),于温度25±2℃、相对湿度60±5%的条件下放置6个月,分别于0、3、6、9、12、18、24个月末取样测定性状、有关物质、含量,结果见表4。
表4长期试验结果(温度25±2℃,相对湿度60±5%)
从表4看出,本发明奈拉滨晶体化合物在温度25±2℃、相对湿度60±5%的条件下放置24个月稳定,各指标均无明显变化。
其他实施例也经过如上长期试验,试验结果与上表相似。
实验例4、25℃下本发明奈拉滨晶体化合物与现有技术晶型在水中的溶解度对比
样品包括试验品和对照品:
试验品:本发明实施例1‐5所制备的样品;
对照品1是参照专利CN101348511A实施例19制备的奈拉滨化合物;
对照品2是参照专利CN103172687A实施例1制备的奈拉滨结晶化合物;
对照品3是市售奈拉滨原料药。
测定方法:将过量的试验品和对照品置于50ml锥形瓶中,加入30ml蒸馏水,25℃恒温搅拌72小时,取样5ml。样品经0.45μm微孔滤膜过滤,弃去初滤液,取续滤液20μL测定药物含量即为水中溶解度(mg/ml)。结果见表5:
表5本发明奈拉滨晶体化合物与现有技术晶型在水中的溶解度(mg/ml)对比
样品 | 溶解度 |
实施例1 | 27.95 |
实施例2 | 27.97 |
实施例3 | 28.01 |
实施例4 | 27.96 |
实施例5 | 27.95 |
对照品1 | 8.9 |
对照品2 | 18.9 |
对照品3 | 8.7 |
从表5可以看出,25℃下,本发明奈拉滨晶体化合物的在水中的溶解度与现有技术相比,有显著提高。
Claims (10)
1.一种治疗白血病的晶体化合物,其特征在于,所述的晶体化合物为奈拉滨,其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在2.167°、3.417°、3.833°、4.625°、7.479°、9.104°、11.729°、14.151°、18.787°、26.846°处显示有特征衍射峰。
2.如权利要求1所述的晶体化合物,其特征在于,使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
3.一种权利要求1或2所述的晶体化合物的制备方法,其特征在于,所述的制备方法具体步骤为:
取奈拉滨粗品,用乙酸乙酯与石油醚的混合溶液加热溶解后,搅拌1~3小时,降温至-10℃放置析晶,抽滤,用少量石油醚洗涤2次,真空干燥即得。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述乙酸乙酯与石油醚的混合溶液中,乙酸乙酯与石油醚的体积比为3.5~5∶1;所述奈拉滨粗品与混合溶液的质量体积比为1g:15~25ml。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,乙酸乙酯与石油醚的体积比为4∶1;奈拉滨粗品与混合溶液的质量体积比为1g:20ml。
6.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述混合溶液加热温度为40~60℃。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述混合溶液加热温度为50℃。
8.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述放置析晶时间为6~10小时。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述放置析晶时间为8小时。
10.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,真空干燥温度为35~45℃。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610697254.2A CN106397517B (zh) | 2016-08-22 | 2016-08-22 | 一种治疗白血病的化合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610697254.2A CN106397517B (zh) | 2016-08-22 | 2016-08-22 | 一种治疗白血病的化合物及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106397517A CN106397517A (zh) | 2017-02-15 |
CN106397517B true CN106397517B (zh) | 2019-02-15 |
Family
ID=58005097
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610697254.2A Active CN106397517B (zh) | 2016-08-22 | 2016-08-22 | 一种治疗白血病的化合物及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106397517B (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101092441A (zh) * | 2007-07-17 | 2007-12-26 | 北京本草天源药物研究院 | 一种奈拉滨的合成方法 |
CN103172687A (zh) * | 2013-03-28 | 2013-06-26 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 一种奈拉滨结晶化合物及其制备方法 |
CN103191051A (zh) * | 2013-03-28 | 2013-07-10 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 一种奈拉滨注射液组合物及其制备方法 |
-
2016
- 2016-08-22 CN CN201610697254.2A patent/CN106397517B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101092441A (zh) * | 2007-07-17 | 2007-12-26 | 北京本草天源药物研究院 | 一种奈拉滨的合成方法 |
CN101348511A (zh) * | 2007-07-17 | 2009-01-21 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 奈拉滨的合成及精制 |
CN102250178A (zh) * | 2007-07-17 | 2011-11-23 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 奈拉滨的合成 |
CN103172687A (zh) * | 2013-03-28 | 2013-06-26 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 一种奈拉滨结晶化合物及其制备方法 |
CN103191051A (zh) * | 2013-03-28 | 2013-07-10 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 一种奈拉滨注射液组合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
奈拉滨的合成;夏然,等;《中国医药工业杂志》;20151231;第46卷(第12期);第1278-1280页 |
奈拉滨的合成研究进展;梁平,等;《精细化工中间体》;20081031;第38卷(第5期);第8-10页 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106397517A (zh) | 2017-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN112047892B (zh) | 一种吉非替尼与3-羟基苯甲酸共晶体 | |
CN112047893B (zh) | 吉非替尼与水杨酸共晶体 | |
RU2648990C1 (ru) | Кристаллы лобаплатина, способы получения и применения в фармацевтике | |
CN105198947B (zh) | 一种Trifluridine化合物及其药物组合物 | |
CN106866666B (zh) | 一种帕博西尼晶型化合物及其制备方法 | |
CN106966944B (zh) | 一种维格列汀晶型化合物及其制备方法 | |
CN106397517B (zh) | 一种治疗白血病的化合物及其制备方法 | |
CN109134500A (zh) | 一种1/2水头孢拉定化合物 | |
CN106432269A (zh) | 一种采用高通量药物晶型快速筛选技术制备的头孢拉定化合物及其制剂 | |
CN105198932B (zh) | 洛铂二水合物、制备方法及药物应用 | |
CN105440082B (zh) | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 | |
CN106748996B (zh) | 一种甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物及其制备方法 | |
CN106317150B (zh) | 一种抗肿瘤药物的晶型化合物及其制备方法 | |
CN112375093A (zh) | 一种克立硼罗晶型化合物及其制备方法 | |
CN105440083B (zh) | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 | |
CN103130795A (zh) | 卢拉西酮盐酸盐的晶体a及其用途 | |
CN107056721B (zh) | 一种帕瑞昔布钠晶体化合物及其制备方法 | |
CN106478598B (zh) | 一种凡德他尼水合物晶体及其制备方法 | |
CN105218587B (zh) | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 | |
CN110804058A (zh) | 一种伊布替尼新晶型及其制备方法 | |
CN107141328A (zh) | 一种单磷酸阿糖腺苷新晶型及其制备方法 | |
CN106432274A (zh) | 一种治疗外科手术感染的药物头孢曲松钠晶体化合物 | |
CN109369713A (zh) | 一种精草铵膦酸水合物晶体及其制备方法 | |
CN101973906B (zh) | 一种替加环素无定形态的制备方法 | |
CN110372637A (zh) | Pac-1晶型的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210120 Address after: No.9 Tengfei Road, Yishui County, Linyi City, Shandong Province Patentee after: SHANDONG LUOXIN LEKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: SHANDONG LUOXIN PHARMACEUTICAL GROUP STOCK Co.,Ltd. Address before: 276017 18 Luo Qi Road, Luozhuang District, Linyi, Shandong Patentee before: SHANDONG LUOXIN PHARMACEUTICAL GROUP STOCK Co.,Ltd. |