CN103191051A - 一种奈拉滨注射液组合物及其制备方法 - Google Patents
一种奈拉滨注射液组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103191051A CN103191051A CN2013101052808A CN201310105280A CN103191051A CN 103191051 A CN103191051 A CN 103191051A CN 2013101052808 A CN2013101052808 A CN 2013101052808A CN 201310105280 A CN201310105280 A CN 201310105280A CN 103191051 A CN103191051 A CN 103191051A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nelarabine
- injection
- crystalline compounds
- preparation
- minutes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种奈拉滨注射液组合物，其药物活性成分为奈拉滨和氯化钠，其中，所述的奈拉滨为一种奈拉滨结晶化合物，该结晶化合物采用粉末X-射线衍射测定法测定，得到的X射线粉末衍射图谱如图2所示。本发明所提供的奈拉滨注射液组合物一方面能很好地解决奈拉滨注射液的结晶问题，可能由于所采用的奈拉滨为一种不同于现有技术的奈拉滨新晶型化合物，而由于奈拉滨晶型的改变增加了奈拉滨的溶解度，使其充分溶解，从而减少了析出，避免了结晶现象的发生；另一方面，由于该注射液组合物中含有药物活性成分氯化钠，使其充分保证了体内正常的生理、生化活动和功能。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说涉及一种奈拉滨注射液组合物及其制备方法。
背景技术
奈拉滨是脱氧鸟苷类似物9-β-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤（ara-G）的前体药，2005年已被批准上市，可用于治疗T细胞急性淋巴细胞性白血病（T-ALL）和T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤（T-LBL）。
奈拉滨具有如下的结构式，它的化学名为2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤。
经研究发现，奈拉滨在光照（4500Lx±500Lx）、高温（40℃、60℃）和高湿（25℃RH75%、25℃92.5%）条件下基本稳定，在氧化（10%过氧化氢、水浴加热1小时）、酸（1.0mol/L盐酸，沸水浴加热1小时）和碱（1.0mol/L氢氧化钠溶液，沸水浴加热1小时）条件下有一定程度的破坏，其水溶液不能耐受高温灭菌，采用较高的灭菌温度会导致奈拉滨降解，产生可能引发毒副作用的降解产物（杂质）。因此，普通制剂一般采用添加抗氧剂及F0值控制的灭菌方案，但奈拉滨还是有一定程度的降解，且其无菌保障水平不及较高的灭菌温度充分灭菌方案，给临床安全用药带来隐患。
为保证奈拉滨水溶液在灭菌等过程中的稳定性，现有技术通常有以下两种方法：
①加入适量的乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸盐来提高奈拉滨注射液的稳定性。如CN101401786A公开了一种奈拉滨注射液，由奈拉滨、乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐、氯化钠和注射用水组成，其中，奈拉滨占注射液总重量的0.25～0.625%，乙二胺或乙二胺四乙酸盐占注射液总重量的0.001～0.01%，氯化钠的含量为0或者是调节渗透压的剂量，其余的为注射用水。其制备过程为：取80%量注射用水，加入原辅料，搅拌使充分溶解并混匀，调节pH值，加入0.02%针用活性炭，放冷至室温，测定溶液含量及pH值，加注射用水至全量，混匀，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，中间体测定合格后，将滤液分装于输液瓶中，加塞，轧口，经热压灭菌，即得。“不同制备工艺对奈拉滨注射液稳定性的影响”【陈祥峰，赵霞，徐琳.不同制备工艺对奈拉滨注射液稳定性的影响】确定了一种奈拉滨注射液优化的处方和工艺：每瓶含奈拉滨250mg，氯化钠225mg，依地酸二钠2mg，加注射用水至50ml；采用1mol·L-1盐酸溶液调节pH，范围为5.0～7.0；灭菌条件为121℃，热压灭菌15min。
②通过使用一定温度的注射用水使奈拉滨和氯化钠形成稳定的溶液体系。如CN101683321A公开了一种奈拉滨注射液及其制备方法，其特征在于注射液制备过程中保持温度50℃-90℃。在此温度下，制备的奈拉滨注射液的成品合格率大大提高，充分说明奈拉滨注射液制备过程中温度对主药和药用辅料溶液稳定性的影响，在保持此温度下制备奈拉滨注射液具有很好的科学意义。
然而，研究表明，由于氯化钠能促进奈拉滨的析出，使得奈拉滨注射液易出现结晶的情况，影响使用，而且若进入体内会堵塞微循环损害健康。
发明内容
本发明的目的在于提供一种奈拉滨注射液组合物，该注射液组合物能很好地解决奈拉滨注射液结晶的问题。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种奈拉滨注射液组合物，其中，所述的奈拉滨注射液组合物的药物活性成分为奈拉滨和氯化钠，所述的奈拉滨为一种奈拉滨结晶化合物，该结晶化合物采用粉末X-射线衍射测定法测定，得到的X射线粉末衍射图谱在8.401°、11.180°、14.801°、17.020°、18.381°、19.340°、21.123°、22.461°、23.119°、23.839°、24.157°、24.440°、25.282°、25.940°、26.440°、27.984°、28.540°、29.480°、31.040°、31.560°、32.343°、33.060°、34.179°、34.861°、36.003°、37.301°、38.003°、38.821°、39.778°、41.062°、41.932°、42.919°、43.618°、45.582°、46.240°、47.823°、48.880°、49.876°、51.980°、52.660°、53.438°、54.457°、55.499°和56.621°处显示出特征衍射峰。
本发明所述的奈拉滨结晶化合物的粉末X-射线衍射图谱如图2所示。
奈拉滨是一种白色或类白色结晶性粉末，CN101348511A公开了一种图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
需要说明的是，在X-射线粉末衍射图谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带（尤其是在低角度）的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。在X-射线粉末衍射图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置。
经比较发现，本发明所提供的奈拉滨结晶化合物的粉末X-射线衍射图谱（如图2）与现有技术（如图1）具有明显不同的峰的相对位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。
本发明通过溶解性试验，惊喜地发现本发明的奈拉滨结晶化合物较现有技术相比具有显著提高的水中溶解度。
本发明进一步通过试验考察了不同奈拉滨制得的奈拉滨注射液在不同存放条件下的结晶情况，意外地发现采用本发明的奈拉滨结晶化合物制得的奈拉滨注射液能很好地解决奈拉滨注射液的结晶问题，可能由于奈拉滨晶型的改变增加了奈拉滨的溶解度，使其充分溶解，从而减少了析出，避免了结晶现象的发生。
CN101401786A和“不同制备工艺对奈拉滨注射液稳定性的影响”均采用添加适量的乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸盐来提高奈拉滨注射液的稳定性，以得到无色澄明的液体；CN101683321A则通过使用一定温度的注射用水使奈拉滨和氯化钠形成稳定的溶液体系。而本发明的奈拉滨注射液，不需要添加乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸盐，也不需要使用一定温度的注射用水，通过使用一种不同于现有技术的奈拉滨新晶型制备奈拉滨注射液解决了其稳定性问题，避免了奈拉滨的析出、结晶现象的发生。
氯化钠是人体组织中的一种基本成分，对保证体内正常的生理、生化活动和功能起着重要作用。Na+和Cl-在体内的作用是与K+等元素相互联系在一起的，错综复杂。其最主要的作用是控制细胞、组织液和血液内的电解质平衡，以保持体液的正常流通和控制体内的酸碱平衡。Na+与K+、Ca2+、Mg2+还有助于保持神经和肌肉的适当应激水平；NaCl和KCl对调节血液的适当粘度或稠度起作用；胃里开始消化某些食物的酸和其他胃液、胰液及胆汁里的助消化的化合物，也是由血液里的钠盐和钾盐形成的。此外，适当浓度的Na+、K+和Cl-对于视网膜对光反应的生理过程也起着重要作用。
本发明所提供的奈拉滨注射液组合物的药物活性成分为奈拉滨和氯化钠，一方面由于药物活性成分奈拉滨为一种新晶型化合物，可能由于该新晶型增加了奈拉滨的溶解度，使其充分溶解，减少了析出，避免了结晶现象的发生，从而解决了奈拉滨注射液的结晶问题；另一方面，由于该注射液组合物中含有药物活性成分氯化钠，使其充分保证了体内正常的生理、生化活动和功能。
进一步的，本发明所述的奈拉滨注射液组合物中奈拉滨与氯化钠的质量比为5：5～12，优选5：8～10，更优选5：9。
所述的奈拉滨结晶化合物采用如下方法制备得到：取奈拉滨粗品，投入无水甲醇中，加热至回流；奈拉滨粗品溶解后加入活性炭回流，趁热过滤，降至室温，冰盐浴降温，析晶，抽滤，冰甲醇洗涤滤饼得到所述的奈拉滨的结晶化合物。
由于奈拉滨微溶于水，在水中溶解度约为8-9mg/ml（25℃，pH=4～10），这在一定程度上限制了其在医药上的应用。奈拉滨是一种白色或类白色结晶性粉末，如上，CN101348511A公开了一种图1所示的X-射线粉末衍射图谱。研究表明，同一药物，由于结晶条件的不同，可以生成完全不同类型的晶体，这种现象称为药物的多晶型现象。多晶型现象在有机药物中广泛存在，不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面可能有显著的差异，进而影响到药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。近年来，对于药物的多晶型研究已日益成为药品生产、质量控制和新药研究不可缺少的重要组成部分。据此，本发明人试图通过改变奈拉滨的结晶条件以期得到一种溶解性改善的奈拉滨新晶型。
“奈拉滨的合成研究进展”【梁平，尹先清，李卫佳.奈拉滨的合成研究进展.精细化工中间体，2008，38（5）：8-10】、CN101348511A、CN101092441A均公开了一种将奈拉滨加入甲醇混合加热至回流，搅拌使物料溶解，趁热过滤，滤液浓缩，搅拌下加入无水乙醇、乙醚，冷却放置析晶的方法。本发明人在进行了大量的试验后，通过改变结晶条件，制得了一种奈拉滨结晶化合物，并通过X-射线粉末衍射分析，证实其是一种不同于现有技术的奈拉滨的新晶型。
同时，本发明通过溶解性试验比较了本发明的奈拉滨结晶化合物与现有技术的奈拉滨的溶解性差异，惊喜地发现本发明的奈拉滨结晶化合物具有显著提高的水中溶解性，从而改善了奈拉滨的溶解性，也在一定程度上拓宽了其在医药上的应用。
所述的奈拉滨粗品与无水甲醇的质量体积比为1g：30～35ml，优选1g：32ml。
所述的加热回流的时间为1～3小时，优选2小时。
所述的加入活性炭回流的时间为10～20分钟，优选15分钟。
所述的冰盐浴降温为降至-5℃～0℃。
同时本发明还提供所述奈拉滨注射液组合物的制备方法，该方法为：
称取奈拉滨和氯化钠，加入注射用水搅拌使其溶解，调节溶液pH值为5.5～6.5；加入活性炭，搅拌吸附，用微孔滤膜过滤除炭，补加注射用水至全量；所得药液再经微孔滤膜精滤；取样进行中间体检测；根据中间体检验结果进行灌装；加塞、轧盖后湿热灭菌；在灯检机下灯检，剔除不合格品；灯检合格后贴签，成品检验合格后包装、入库贮存，即得。
上述制备方法中，其中，所述的活性炭为针用活性炭，其用量为0.05%g/ml；所述的搅拌吸附为搅拌吸附25～35分钟，优选30分钟。
上述制备方法中，过滤除炭时所用的微孔滤膜为0.45μm微孔滤膜，精滤时所用的微孔滤膜为0.22μm微孔滤膜；所述的湿热灭菌为在121℃下湿热灭菌15分钟。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
（1）本发明所提供的奈拉滨注射液组合物能很好地解决奈拉滨注射液的结晶问题，可能由于所采用的奈拉滨为一种不同于现有技术的奈拉滨新晶型化合物，而由于奈拉滨晶型的改变增加了奈拉滨的溶解度，使其充分溶解，从而减少了析出，避免了结晶现象的发生；
（2）本发明所提供的奈拉滨注射液组合物中含有药物活性成分氯化钠，使其充分保证了体内正常的生理、生化活动和功能；
（3）本发明所提供的奈拉滨注射液组合物的制备方法简单可行，适合工业化生产。
附图说明
图1为CN101348511A公开的奈拉滨的X-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明的奈拉滨结晶化合物的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
【实施例1】奈拉滨结晶化合物的制备
取奈拉滨粗品25.0g投入800ml的无水甲醇中，加热至回流2小时，奈拉滨粗品基本溶解，再加入1克活性炭回流15分钟，趁热过滤，降至室温，冰盐浴降温至-5℃，析晶，抽滤，少量冰甲醇洗涤滤饼得到11.6克精品奈拉滨，即为奈拉滨结晶化合物。
将所制得的奈拉滨结晶化合物进行如下X-射线粉末衍射分析：
样品处理：将所制得的奈拉滨结晶化合物经研磨，并过100目筛，称量50mg作为粉末X射线衍射实验用样品。
实验仪器：日本Rigaku D/max-2550粉末X射线衍射仪。
实验条件：CuKα辐射，石墨单色器，管压40kV，管流150mA，2θ扫描范围3-80°，扫描速度8°/分，步长0.02°。
狭缝条件：发散狭缝为1°，限高狭缝为10mm，防散射狭缝为1°，接收狭缝为0.30mm。
样品显示出图2所示的X射线粉末衍射图谱，其衍射数据如下表1所示：
表1
【实施例2】奈拉滨结晶化合物的制备
取奈拉滨粗品25.0g投入750ml的无水甲醇中，加热至回流，搅拌3小时后奈拉滨基本溶解，再加入1克活性炭回流10分钟，趁热过滤，降至室温，冰盐浴降温至0℃，析晶，抽滤，少量冰甲醇洗涤滤饼得到11.8克精品奈拉滨，即为奈拉滨结晶化合物。
【实施例3】奈拉滨结晶化合物的制备
取奈拉滨粗品25.0g投入875ml的无水甲醇中，加热至回流，搅拌1小时后奈拉滨基本溶解，再加入1克活性炭回流20分钟，趁热过滤，降至室温，冰盐浴降温至-3℃，析晶，抽滤，少量冰甲醇洗涤滤饼得到11.9克精品奈拉滨，即为奈拉滨结晶化合物。
【实施例4】奈拉滨结晶化合物的制备
取奈拉滨粗品25.0g投入780ml的无水甲醇中，加热至回流，搅拌2.5小时后奈拉滨基本溶解，再加入1克活性炭回流18分钟，趁热过滤，降至室温，冰盐浴降温至-2℃，析晶，抽滤，少量冰甲醇洗涤滤饼得到12.1克精品奈拉滨，即为奈拉滨结晶化合物。
【实施例5】奈拉滨结晶化合物的制备
取奈拉滨粗品25.0g投入850ml的无水甲醇中，加热至回流，搅拌1.8小时后奈拉滨基本溶解，再加入1克活性炭回流13分钟，趁热过滤，降至室温，冰盐浴降温至0℃，析晶，抽滤，少量冰甲醇洗涤滤饼得到11.8克精品奈拉滨，即为奈拉滨结晶化合物。
对实施例2-5所制得的奈拉滨结晶化合物也进行上述实施例1的X-射线粉末衍射分析，所得的粉末X射线衍射图谱及其衍射数据与实施例1一致。
【制剂实施例1】奈拉滨注射液的制备
处方：
制备工艺：
称取处方量实施例1所制备的奈拉滨结晶化合物和氯化钠，加入处方量80%的注射用水搅拌使其溶解，调节溶液pH值为5.5～6.5；加入0.05％的针用活性炭，搅拌30分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤除炭，补加注射用水至处方量；所得药液再经0.22μm微孔滤膜精滤；取样进行中间体检测；根据中间体检验结果进行灌装，50ml/瓶；加塞、轧盖后121℃下湿热灭菌15分钟；在灯检机下灯检，剔除不合格品；灯检合格后贴签，成品检验合格后包装、入库贮存。
【制剂实施例2】奈拉滨注射液的制备
处方：
制备工艺：同实施例1，所不同的是所用的奈拉滨为实施例2所制备的奈拉滨结晶化合物。
【制剂实施例3】奈拉滨注射液的制备
处方：
制备工艺：同实施例1，所不同的是所用的奈拉滨为实施例3所制备的奈拉滨结晶化合物。
【制剂实施例4】奈拉滨注射液的制备
处方：
制备工艺：同实施例1，所不同的是所用的奈拉滨为实施例4所制备的奈拉滨结晶化合物。
【制剂实施例5】奈拉滨注射液的制备
处方：
制备工艺：同实施例1，所不同的是所用的奈拉滨为实施例5所制备的奈拉滨结晶化合物。
试验例1
本试验例在于比较本发明的奈拉滨结晶化合物与现有技术的奈拉滨结晶在水中的溶解度。
试验药物：本发明实施例1-5所制备的奈拉滨结晶化合物；
对照药物1：按照CN101348511A的实施例19的精制处理方法得到的奈拉滨结晶；
对照药物2：按照CN101402662A的实施例3的方法制备得到的奈拉滨；
对照药物3：按照CN101768197A的实施例5的方法制备得到的奈拉滨。
溶解度的测定：将过量的试验药物和对照药物置于50mL锥形瓶中，加入30mL蒸馏水，恒温（25.0±1.0）℃，搅拌72h，取样5mL。样品经微孔滤膜（0.45μm）过滤，弃去初滤液，取续滤液20μL测定药物含量即为水中溶解度。结果见表2：
表2、不同奈拉滨的溶解度
| 药物 | 25℃溶解度 |
| 本发明实施例1 | 18.8mg/ml |
| 本发明实施例2 | 18.9mg/ml |
| 本发明实施例3 | 18.3mg/ml |
| 本发明实施例4 | 18.7mg/ml |
| 本发明实施例5 | 18.5mg/ml |
| 对照药物1 | 8.7mg/ml |
| 对照药物2 | 8.5mg/ml |
| 对照药物3 | 8.9mg/ml |
从表2可以看出，与现有技术相比，本发明的奈拉滨结晶化合物具有显著提高的水中溶解度。
试验例2
本试验例考察了不同奈拉滨制得的奈拉滨注射液在不同存放条件下的结晶情况。
试验药品：本发明制剂实施例1制得的奈拉滨注射液；
对照药品1：处方和制备方法同本发明制剂实施例1，所不同的是所采用的奈拉滨为按照CN101348511A的实施例19的精制处理方法得到的奈拉滨结晶；
对照药品2：处方和制备方法同本发明制剂实施例1，所不同的是所采用的奈拉滨为按照CN101402662A的实施例3的方法制备得到的奈拉滨；
对照药品3：处方和制备方法同本发明制剂实施例1，所不同的是所采用的奈拉滨为按照CN101768197A的实施例5的方法制备得到的奈拉滨。
为了快速考察是否结晶，将上述不同的药品分别置于60℃的恒温箱中、4℃的冰箱中放置10天、以及至于YB-2可见异物检测仪在4500Lx光强度下光照10天，于第0、5、10天，分别取样品进行外观性状和可见异物的检查。
具体结果见表3、表4和表5：
表3、不同奈拉滨注射液在高温下考察结果（高温60℃）
表4、不同奈拉滨注射液在低温下考察结果（低温4℃）
表5、不同奈拉滨注射液在光照下考察结果（4500Lx）
从表3、表4和表5的结果可以看出，当处方和制备方法相同，采用不同的奈拉滨原料对所制得的奈拉滨注射液的结晶现象有一定的影响。从上述结果可以看出采用本发明的奈拉滨结晶化合物制得的奈拉滨注射液可以很好地解决奈拉滨注射液的结晶问题，避免了结晶现象的发生，可能由于奈拉滨晶型的改变增加了奈拉滨的溶解度，使其充分溶解，从而减少了析出，避免了结晶现象的发生。
对本发明其它制剂实施例1所制得的奈拉滨注射液也进行了上述试验，其获得的结果相似。
试验例3
本试验例考察了奈拉滨注射液的稳定性。
1、低温冻融试验
取本发明制剂实施例1所制备的奈拉滨注射液进行低温和冻融试验，低温试验包括三次循环，每次循环2～8℃条件下放置2d，然后在40℃条件下放置2d，冻融试验包括三次循环，每次循环-10～-20℃条件下放置2d，然后在40℃条件下放置2d，分别取样检测，结果见表6。
表6、奈拉滨注射液低温试验及冻融试验考察结果
从结果可见，经低温和冻融试验后的奈拉滨注射液各项考察指标都未见明显变化，胶塞无变色、老化及变形现象。本发明的奈拉滨注射液可保证制剂在运输、贮存和使用过程中的稳定性。
2、加速试验
按照本发明制剂实施例1的方法连续制备三批奈拉滨注射液（批号：120901、120902、120903），模拟上市包装，将样品倒置或侧放，在（40±2）℃、RH（75±5）%加速试验条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样考察。结果见表7。
表7、奈拉滨注射液加速试验考察结果
试验结果表明，本发明的奈拉滨注射液经加速试验（40±2）℃、RH(75±5%)放置6个月，各项考察指标，包括性状、pH、可见异物、含量、有关物质、无菌等与放置前比较均无明显变化，胶塞无变色、老化及变形现象。
对本发明其他制剂实施例所制备的奈拉滨注射液也进行了上述试验，其获得的结果相似。
Claims (10)
1.一种奈拉滨注射液组合物，其特征在于，所述的奈拉滨注射液组合物的药物活性成分为奈拉滨和氯化钠，所述的奈拉滨为一种奈拉滨结晶化合物，该结晶化合物采用粉末X-射线衍射测定法测定，得到的X射线粉末衍射图谱在8.401°、11.180°、14.801°、17.020°、18.381°、19.340°、21.123°、22.461°、23.119°、23.839°、24.157°、24.440°、25.282°、25.940°、26.440°、27.984°、28.540°、29.480°、31.040°、31.560°、32.343°、33.060°、34.179°、34.861°、36.003°、37.301°、38.003°、38.821°、39.778°、41.062°、41.932°、42.919°、43.618°、45.582°、46.240°、47.823°、48.880°、49.876°、51.980°、52.660°、53.438°、54.457°、55.499°和56.621°处显示出特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的奈拉滨注射液组合物，其特征在于，所述的奈拉滨注射液组合物中奈拉滨结晶化合物与氯化钠的质量比为5：5～12，优选5：8～10，更优选5：9。
3.根据权利要求1或2所述的奈拉滨注射液组合物，其特征在于，所述的奈拉滨结晶化合物采用如下方法制备得到：取奈拉滨粗品，投入无水甲醇中，加热至回流；奈拉滨粗品溶解后加入活性炭回流，趁热过滤，降至室温，冰盐浴降温，析晶，抽滤，冰甲醇洗涤滤饼得到所述的奈拉滨的结晶化合物。
4.根据权利要求3所述的奈拉滨注射液组合物，其特征在于，所述的奈拉滨粗品与无水甲醇的质量体积比为1g：30～35ml，优选1g：32ml。
5.根据权利要求3所述的奈拉滨注射液组合物，其特征在于，所述的加热回流的时间为1～3小时，优选2小时。
6.根据权利要求3所述的奈拉滨注射液组合物，其特征在于，所述的加入活性炭回流的时间为10～20分钟，优选15分钟。
7.根据权利要求3所述的奈拉滨注射液组合物，其特征在于，所述的冰盐浴降温为降至-5℃～0℃。
8.一种权利要求1-7任意一项所述的奈拉滨注射液组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：
称取奈拉滨和氯化钠，加入注射用水搅拌使其溶解，调节溶液pH值为5.5～6.5；加入活性炭，搅拌吸附，用微孔滤膜过滤除炭，补加注射用水至全量；所得药液再经微孔滤膜精滤；取样进行中间体检测；根据中间体检验结果进行灌装；加塞、轧盖后湿热灭菌；在灯检机下灯检，剔除不合格品；灯检合格后贴签，成品检验合格后包装、入库贮存，即得。
9.根据权利要求8所述的奈拉滨注射液组合物的制备方法，其特征在于，所述的活性炭为针用活性炭，其用量为0.05%g/ml；所述的搅拌吸附为搅拌吸附25～35分钟，优选30分钟。
10.根据权利要求8所述的奈拉滨注射液组合物的制备方法，其特征在于，过滤除炭时所用的微孔滤膜为0.45μm微孔滤膜，精滤时所用的微孔滤膜为0.22μm微孔滤膜；所述的湿热灭菌为在121℃下湿热灭菌15分钟。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310105280.8A CN103191051B (zh) | 2013-03-28 | 2013-03-28 | 一种奈拉滨注射液组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310105280.8A CN103191051B (zh) | 2013-03-28 | 2013-03-28 | 一种奈拉滨注射液组合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103191051A true CN103191051A (zh) | 2013-07-10 |
| CN103191051B CN103191051B (zh) | 2014-07-30 |
Family
ID=48713990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310105280.8A Active CN103191051B (zh) | 2013-03-28 | 2013-03-28 | 一种奈拉滨注射液组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103191051B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106317150A (zh) * | 2016-08-22 | 2017-01-11 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种抗肿瘤药物的晶型化合物及其制备方法 |
| CN106397517A (zh) * | 2016-08-22 | 2017-02-15 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种治疗白血病的化合物及其制备方法 |
| CN106860891A (zh) * | 2017-03-01 | 2017-06-20 | 成都正康药业有限公司 | 一种苯扎溴铵氯化钠冲洗液及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101683321A (zh) * | 2008-09-27 | 2010-03-31 | 北京福瑞康正医药技术研究所 | 一种奈拉滨注射液及其制备方法 |
-
2013
- 2013-03-28 CN CN201310105280.8A patent/CN103191051B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101683321A (zh) * | 2008-09-27 | 2010-03-31 | 北京福瑞康正医药技术研究所 | 一种奈拉滨注射液及其制备方法 |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106317150A (zh) * | 2016-08-22 | 2017-01-11 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种抗肿瘤药物的晶型化合物及其制备方法 |
| CN106397517A (zh) * | 2016-08-22 | 2017-02-15 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种治疗白血病的化合物及其制备方法 |
| CN106397517B (zh) * | 2016-08-22 | 2019-02-15 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种治疗白血病的化合物及其制备方法 |
| CN106317150B (zh) * | 2016-08-22 | 2019-02-15 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种抗肿瘤药物的晶型化合物及其制备方法 |
| CN106860891A (zh) * | 2017-03-01 | 2017-06-20 | 成都正康药业有限公司 | 一种苯扎溴铵氯化钠冲洗液及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103191051B (zh) | 2014-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2619591C (en) | Pharmaceutical-grade ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same | |
| US20180214480A1 (en) | Pharmaceutical-grade ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same | |
| CN103191051B (zh) | 一种奈拉滨注射液组合物及其制备方法 | |
| CN103690521B (zh) | 一种葡萄糖酸钙锌口服溶液 | |
| CN105640935A (zh) | 供注射用甲磺酸艾日布林药物组合物 | |
| CN114081881A (zh) | 一种有机酸锂氨基酸盐、晶型、组合物及应用 | |
| WO2019190822A1 (en) | Crystalline forms of [3-(4- {2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1h-imidazol-4-yl} -phenoxy)-propyl]-diethyl-amine | |
| CN102379843B (zh) | 供注射用左卡尼汀药物组合物 | |
| CN106810583B (zh) | 一种果糖二磷酸钠化合物及其制备方法 | |
| CN103304471A (zh) | 一种甲磺酸罗哌卡因化合物、其制备方法及其药物组合物 | |
| CN102266343A (zh) | 供注射用盐酸法舒地尔药物组合物 | |
| CN101485650B (zh) | 一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因注射液及其制备方法 | |
| CN101270072A (zh) | 右旋吲哚布芬及其用于制备药物的用途 | |
| CN104496896B (zh) | 含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物的制备及应用 | |
| CN100540523C (zh) | L-2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途 | |
| CN101239990B (zh) | N-（2，3，4，5，6-五羟基己基）-l-氨基酸合铂、其制备方法及应用 | |
| CN102068408A (zh) | 一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法 | |
| CN105693793B (zh) | 一种利巴韦林化合物及其药物组合物 | |
| CN104151304B (zh) | 一种三唑类化合物 | |
| CN100509787C (zh) | 吡硫醇的新的药学上可接受的盐及其制备方法 | |
| CN100506804C (zh) | 羟苯磺酸烷基吡嗪药物及其制备方法和应用 | |
| CN102258507A (zh) | 含有布洛芬的药物组合物及其制备方法和应用 | |
| CN101152204A (zh) | 氯法拉滨的静脉给药制剂及其制备方法 | |
| CN101121696B (zh) | 吡硫醇的金属盐及其水合物 | |
| CN100534978C (zh) | 2,5-二羟基苯磺酸的药用复合盐及其水合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: SHANDONG LUOXIN PHARMACY GROUP CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: SHANDONG LUOXIN PHARMACY STOCK CO., LTD. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Seven of 276017 Shandong province Linyi city Luozhuang District Patentee after: Shandong Luo Xin Pharmaceutical Group Plc Address before: Seven of 276017 Shandong province Linyi city Luozhuang District Patentee before: SHANDONG LUOXIN PHARMACY STOCK Co., LTD. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210107 Address after: No.9 Tengfei Road, Yishui County, Linyi City, Shandong Province Patentee after: SHANDONG LUOXIN LEKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: SHANDONG LUOXIN PHARMACEUTICAL GROUP STOCK Co.,Ltd. Address before: Seven of 276017 Shandong province Linyi city Luozhuang District Patentee before: SHANDONG LUOXIN PHARMACEUTICAL GROUP STOCK Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |