DK149192B - Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt cisplatin-praeparat - Google Patents

Description

149192

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en stabil, steril vandig opløsning af cis-platin(II)-diammindi-chlorid, herefter kaldet cis-platin, på enhedsdosisform, som er egnet til human administrering, specielt til injektion i kemotherapien 05 af cancer.

Platinforbindelserne er en særlig gruppe af forbindelser blandt de antineoplastiske midler. Rosenberg og kolleger fandt først i 1965, at de besad en antibiotisk virkning, og de ·. har siden vist sig at være kraftige antitumormidler i dyr, jvf. B. Rosenberg, L.

10 Van Camp og T. Krigas, Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature (London) 205: 698-699, 1965, B. Rosenberg, L. VanCamp, J.E. Trosko og V.H. Mansour, Platinium compounds: A new class of potent antitumor agents. Nature: (London) 222: 385-386, 1969.

15 Strukturelt repræsenterer disse platinforbindelser et kanpleks dannet af et centralt platinatom, omgivet af forskellige arrangementer af chloratomer eller ammoniakgrupper i enten cis- eller transplanær relation. To af de mere almindeligt studerede platinforbindelser er vist nedenfor:

Cl 20 α_ ™3 y~\- // Pty Pt yr

Cl NHo Cl I NHo

Cl J

Cis-platin (II)- Cis-platin (IV)

Diammindichlorid Diammintetrachlorid

Cisplatin(II)-diammindichlorid, som er udvalgt til kliniske forsøg af National Cancer Institute har, som det kan ses, chloridatomerne og aminogrupperne arrangeret alene i det horisontale plan. Cisformen af diammindichlorid-komplekset er blevet syntetiseret,jf. G.B.

30 Kaufmann i J. Kleihberg (Ed.) Inorganic Synthesis, McGraw Hill 2 149192

Book Co., Inc., New York, 1963, i henhold til følgende reaktion: nh4ci K2[PtCl4] + 2NH3->“Cis-[Pt(NH3)2Cl2] + 2KC1

National Cancer Institute har udført kliniske forsøg i 05 cancer-kemotherapien med den forbindelse, hvis officielle navn i USA (USÅN) nu er cisplatin. Visse oplysninger med hensyn til dens kemi og dens farmaceutiske formulering er givet i publikationen Clinical Brochure, CIS-PLATINUM (II) 10 DIAMMINEDICHLORIDE (NSC-119875), H. Handelman et al., Investigational Drug Branch, Cancer Therapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute (revideret august 1974) på siderne 1 - 5 og 31-32.

Side 31-32 i af brochuren vedrører formuleringen af cisplatin til gratis levering af N.C.I. til læger for deres kliniske vurdering i kemotherapien af cancer og lyder 15 i oversættelse, som følger;

FARMACEUTISK DATABLAD

NSC-119875 Cis-diammindichlorplatin (II),

Dosisformulerinq 10 mg/hætteglas: Indholdet af hvert 20 ml flint-hætteglas 20 fremtræder som en grålig hvid lyophili- seret kage. Hvert hætteglas indeholder 10 mg NSC-119875, 90 mg natriumchlorid, 100 mg mannitol og saltsyre til pH-juste-ring.

Fremstilling af 25 opløsning_ 10 mg/hætteglas: Ved rekonstituering med 10 ml sterilt vand til injektion, USP, vil hver ml af den resulterende opløsning indeholde 1 mg NSC-119875, 10 mg mannitol og 9 mg 30 natriumchlorid med en pH-værdi· i interval let 3,5 - 4,5.

Opbevaring: De tørre, uåbnede hætteglas skal opbeva res ved køleskabstemperatur (4-8°C).

3 149192

Stabilitet: Intakte hætteglas har en foreløbig stabilitet på 1 år, når de opbevares ved køleskabstemperatur (4-8°C). Stabilitetsanvisningerne kan justeres efter 05 afslutningen af et toårs lagringsstudi um. Rekonstituering som anbefalet resulterer i en bleg, gul opløsning, der er stabil i højest én time ved stuetemperatur (22°C) ved udsættelse for 10 normal stuebelysning og højst otte ti mer ved stuetemperatur (22°C) beskyttet mod lys. Rekonstituerede opløsninger kan danne et bundfald efter én time ved køleskabstemperatur (4-8°C).

15 Advarsel: De lyofiliserede dosispræparater indeholder ingen præserveringsmidler, og det anbefales derfor at kassere opløsninger otte timer efter rekonstituering.

August, 1974

Clinical Drug Distribution Section 20 Drug Development Branch.

Omtale af denne formulering og yderligere oplysninger om den kliniske brug er f.eks. givet i Cancer Chemotherapy Reports, Part 1, Vol. 57, nr. 4, side 465-471 (1973).

Cancer 3£: 1451-1456 (1972) anfører med hensyn til cisplatin 25 i oversættelse,at "det i dette studium anvendte lægemiddelmateriale var fremstillet af Ben Venue Laboratories Inc.,Bedford,

Ohio. Det var leveret af Cancer Therapy Evaluation Branch af National Cancer Institute i hætteglas inde-30 holdende 10 mg cis-diammindichlorplatin, 10 mg (sic) mannitol og 9 mg (sic) NaCl. Det resulterende gulligt hvide pulver opløstes let i 8-10 ml sterilt vand og injiceredes umiddelbart efter fremstilling." 4 149192

Annals of Internal Med. 86: 803-812 (1977) henviser til cis-platin som "DDP" og anfører i oversættelse, at "Lægemidlet DDP er for tiden kun tilgængeligt som forsøgslægemiddel for kvalificerede specialister 05 gennem Investigational Drug Branch af Cancer Therapy

Evaluation Program, National Cancer Institute. Produktet leveres som et hvidt lyophiliseret pulver i hætteglas indeholdende 10 mg DDP, 90 mg natrium-chlorid,100 mg mannitol (U.S.P.) og saltsyre til pH-10 justering. Ved rekonstituering med 10 ml sterilt vand til injektion (U.S.P.) vil hver ml af den resulterende opløsning indeholde 1 mg DDP, 10 mg mannitol og 9 mg NaCl. pH-værdien af den resulterende opløsning vil være 3,4 til 4,5. Ved 22°C er den re-15 konstituerede opløsning stabil i mindst 8 timer."

De ovenfor beskrevne præparater anføres således at kræve køling (4-8°C), mens de er i hætteglas i den faste tilstand (d.v.s. før rekonstituering), de er vanskelige at rekonstituere og har en anvendelig levetid på kun ca.tyve 20 timer ved stuetemperatur (22°C) efter rekonstituering.

Selve rekonstitueringen kan bevirke problemer, hvis den udføres ukorrekt, og den er bedst at undgå. Endvidere bliver, fordi den vandige opløselighed af cisplatin kun er ca. 1 mg/ml, omkostningerne ved at fremstille dosisformer, som indeholder 25 mere end 25 mg pr. hætteglas ved lyophilisering, prohibitive.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en fremgangsmåde til fremstilling af en stabil, steril- vandig opløsning af cisplatin på enhedsdosisform, som er egnet til human administrering. Den således fremstillede opløsning er ligesom de kendte 30 cis-platin-præparater egnet til intravenøs injektion, men den kræver ikke lyofilisering og rekonstituering, den kræver heller ikke køling under forsendelse og opbevaring, og den kan leveres i doser på 50 mg eller mere, fortrinsvis i en forseglet beholder, såsom en ampul eller et hætteglas på enhedsdosisform.

35 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man opløser cis-platin i et sterilt vandigt medium, der indeholder en ikke-toksisk farmaceutisk acceptabel uorganisk kilde for chlorid- 5 149192 ioner i en koncentration, som er ækvivalent med den, der tilvejebringes ved tilstedeværelsen af natriumchlorld i en koncentration i intervallet fra 1 til 20 mg pr. ml, og eventuelt et sædvanligt, harmløst, fysiologisk acceptabelt strækkemiddel 05 i en koncentration i intervallet fra 2 til 150 mg pr. ml, til en cis-platinkoncentration på mellem ca. 0,1 og ca. 1,0 mg pr. ml,og med saltsyre indstiller pH-værdien i intervallet fra 2,0 til 3,0.

Ifølge opfindelsen foretrækkes det, at pH-værdien indstilles 10 i intervallet fra 2,3 til 2,7, især på ca. 2,5. Inden for dette foretrukne pH-interval foretrækkes det,at cis-platin opløses til en koncentration på ca. 1,0 mg pr. ml.

Endvidere foretrækkes det i denne udførelsesform af opfindelsen, at den uorganiske kilde for chloridioner tilvejebringes ved, at 15 mediet indeholder natriumchlorid i en koncentration på ca. 9 mg pr. ml, og at mediet endvidere indeholder mannitol i en koncentration på ca. 10 mg pr.ml. Det har vist sig, at en sådan opløsning udviser mindre end 10% styrketab (sædvanligvis mindre end 4%) målt ved højeffektiv væskekromatografi (HPLC) efter opbeva-20 ring i en måned ved 56°C.

Den ifølge opfindelsen fremstillede opløsning af cis-platin kan anvendes til inhibering af ondartede tumorer, som påvirkes af cis-platin ved intravenøs administrering.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende 25 eksempler.

6 149192

Eksempel. _j. Cisplatininjektion 1 mg/ml [1 mg cis-platin(II)-diammindichlorid pr. 1 ml]

Forskrift

Pr· pr. liter

Cis- platin (II)-diammindichlorid 0,0010 gA 1,000 gA

05 Natriumchlorid,U.S.P. 0,0090 g 9,000 g

Mannitol,ϋ.S.P. 0,0100 g 10,000 g

Saltsyre kone. U.S.P. g.s. til pH q.s. til pH

2,0 - 3,0 2,0 - 3,0B

Vand til injektion, U.S.P. q.s. 1,0 ml q.s. 1000,0 ml 10 NOTER: A. 100 % basis idet vægten justeres på grundlag af den angivne renhedsgrad til 1,0 g 100% cis-diammin-dichlorplatin (II) pr. liter.

B. Ca. 0,035 - 0,050 ml 37% saltsyre kræves pr. g na- 15 ^riumdilorid til opnåelse af en pH-værdi på ca. 2,5.

ADVARSLER:

Cis-diammindichlorplatin (II) er en toxisk forbindelse, som er anført på side 942 i 1976-udgaven af "Registry of Toxic Effects of Chemical Substances". Den såkaldte "OSHA Stan-20 dard of Time Weighted Average"(TWA)er 2 ug/m . Det anbefales at konsultere de ovenfor nævnte referencer, relevante lokale publikationer og regulativer og publikationer såsom "National Cancer Institute Safety Standard for Research Involving Chemical Carcinogens" og "The National In-25 stitute of Health Specifications for a Class II type 1

Safety Cabinet". Enhver håndtering af cis-diammindichlorplatin(II) må ske under de angivne beskyttelsesforanstaltninger.

7 149192

Alt personale, som er involveret med tilberedningen af dette produkt, skal beskyttes med fuldstændig nylontildækning af hoved/ansigt, total beskyttelsesdragt, gummihandsker og en respirator, som er beregnet til et 05 milieu, der er forurenet med støv, røg og tåge med en

O

"TWA"-værdi på mindre end 50 yg/m . Under den sterile væskepåfyldning kan det sterile hoved/ansigts-dække, en kirurgisk gaiemaske og beskyttelsesbriller erstatte respira-10 toren. Eventuelle dragter, som er stærkt forurenet på grund af spild etc., skal opbevares i en lukket metalbeholder, indtil de kan brændes.

VIGTIGHEDEN AF AT BESKYTTE PERSONALET UNDER HÅNDTERINGEN, FREMSTILLINGEN OG AFPRØVNINGEN AF DETTE PRODUKT I HENHOLD 15 TIL OVENSTÅENDE KAN IKKE UNDERSTREGES NOK.

Hovedportionen af cis-diammindichlorplatin (II) skal beskyttes mod lys. Oparbejdningen og fyldningen af hætteglas som beskrevet her blev udført under diffust dagslys/lys-stofrørslys.

20 APPARATUR

Påfyldningsbeholder.

En glas-foret trykbeholder med omrøring. Arbejdsvolumenet skal svare til portionsstørrelsen. En målepind og kalibreringskurve for tankvolumen er nødvendig til bestemmelse af volumenet.

25 "Millipore"-membranfilterbeholdere

Filterareal med de nødvendige præ-filtre og 0,22 ym slut-steri-lisationsfiltre.

Overføringsslanger.

Teflon eller vinylplast af typen TYGON .

Fremstillingsinstruktioner 30 A. Disse instruktioner angår en ottetimers charge-til-fyld-ningsoperation med mængder som angivet i forskriften. Opbevaring af produktet før fyldning har ikke på indeværende tidspunkt været undersøgt.

8 149192 B. Der holdes 27°C - 2°C temperaturbetingelser under hele chargerings-og filtrerings-operationen.

1. 80% af charge-volument af vand til injektion, U.S.P., anbringes i en passende beholder.

05 2. Under omrøring tilsættes natriumchloridet. Der omrøres ti minutter eller indtil opløsning.

3. Under god omrøring indstilles pH-værdien af natriumchlo-ridopløsningen omhyggeligt på 2,0 - 3,0 (fortrinsvis 2,5) med koncentreret saltsyre, se skønnet mængde under note "B" 10 i forskriften. Der omrøres ti minutter efter sidste tilsætning. pH-værdien kontrolleres igen.

4. Under god omrøring tilsættes mannitol, og der omrøres ti minutter eller indtil opløsning.

5. Under god omrøring og under særlige foranstaltninger 15 mod støv og eksponering tilsættes cis-diammindichlorpla- tinet.(II). Beholderen skylles tilstrækkeligt med en passende mængde vand til injektion og sættes til chargen.

6. Der omrøres· til fuldstændig opløsning. Ca. 60 - 90 mi-20 nutter er nødvendig til fuldstændig opløsning. pH-værdien måles, og der tilsættes yderligere koncentreret saltsyre om nødvendigt til at holde 2,0 - 3,0 (optimalt 2,5).

7. Volumenet justeres omhyggeligt til det teoretiske 25 charge-volumen med vand til injektion. Der foretages en sidste kontrol af pH-værdien.

8. Opløsningen sendes gennem et rent, sterilt 0,22 μπι "Mil-lipore"-filter til den sterile fyldningslinie.

30 9. Der påfyldes som anført nedenfor for følgende produk ters 10 mg pr. hætteglas

Steril, type I ravgul, 15 ml hætteglas med 10 ml fyldning. Tilpropning med røde 20mm teflonovertrukne propper og for-35 segling med aluminiumsforsegling. Nummerering som K93, 100 og 107 med nitrogenoverdækning og K94, 101 og 108 uden nitrogendækning.

9 149192 25 mg pr. hætteglas

. I

Steril, type I ravgul 50 ml hætteglas med 25 ml fyldning. Tilpropning med røde 20mm teflonovertrukne propper og forsegling med aluminiumsforsegling. Nummerering som K95, 102 05 og 109 med nitrogenoverdækning og K96, 103 og 110 uden nitrogendækning.

50 mg pr. hætteglas.

Steril, type I ravgul 50 ml hætteglas med 50 ml fyldning.

Tilpropning med røde 20mm teflonovertrukne propper og for-^0 segling med aluminiumsforsegling. Nummerering som K97, 104 og 111 med nitrogenoverdækning og K98, 105 og 112 uden nitrogendækning .

Disse præparater fremstilledes i fem grupper (med slut-pH-værdien anført i parantes), som følger: 15 K93 - 96 (pH 2,4) K97 - 98 (pH 2,5) K100-103 (pH 2,3) K104-105 (pH 2,4) K107-110 (pH 2,3)

Klll-112 (pH 2,4) 20 De oprindelige styrker ved HPLC-undersøgelse var i intervallet fra 0,99 til 1,00 mg /ml.

Højeffektiv væskechromatograferingsprøve (HPLC) for cis-diammindichlorplatin.

25 Metode

Cis-diammindichlorplatin chromatograferes på en "Water's y-Bondapak-NH2"-kolonne under anvendelse af en sløjfeinjektionsteknik. Påvisningen sker ved måling af U.V.-ab-sorbans ved 313 nm, og kvantitativ bestemmelse sker ved 30 højdemåling af toppunkter med extern kalibrering. Denne metode kan anvendes på·charge-pulvere og faste dosispræparater indeholdende NaCl og mannitol.

xo 149192 HPLC-betingelser.

Kolonne - "Water's Micro-Bondapak-NH2" (300 mm x 4,0 mm id) 05 027386 eller ækvivalent hermed -

Mobil fase - ethylacetat/methanol/dimethylformamid/destille-ret vand (25/16/5/5)’. Der anvendes spektrokvali-tets-reagenser af typen "Burdick og Jackson" destilleret i glas. Vandet afgasses inden brugen 10 og opløsningen efter blanding.

Detector- "Water's Model 440 Absorbance Detector".

Bølgelængde - 313 nm (U.V.)

Sensitivitet- 0,1 AUFS

Injektor - En 20 microliter sløjfe-injektor, 15 Sløjfe-injektor - En "Valco" 7000 psi rustfri stålventil (CV-6-UHPa-C20)

Injektionsvolumen - 20 microliter

Opløsnings-afleveringssystem - Water's model 6000 A pumpe Strømning - 2,0 ml/minut 20 Retention - 2,8 minutter (omtrentlig)

Recorder - Heath model SR-255B Kurvehastighed - 12,7 mm pr. minut Interval - 10 millivolt HPLC-analyse 25 Under anvendelse af de ovenfor anførte betingelser opnås chromatogrammer af standard- og prøve-præparaterne in duplo.

Referencestandard af cis-diammindichlorplatin (DDP):

Portion nr. = 78F7 (Matthey Bishop portion nr. AM7702)

Tildelt renhedsgrad = 99,8%.

30 Opløsningsmidler -"Burdick og Jackson" (destilleret i glas) spektrokvalitet

Standard - der afvejes nøjagtigt 25 mg cis-diammindichlor-platin (DDP) i en 25 ml volumetrisk kolbe.

Der opløses i og fortyndes til volumen med dimethylformamid.

149192 11

Lyofiliseret injektion - Hætteglassenes indhold rekonstitueres med 10,0 ml dimethylformamid og rystes mekanisk i 5 minutter (alternativt kan anvendes et lydbad i 2 minutter). 5,0 ml af prøveopløs-Q5 ningen filtreres (Millipore filtersæt eller her med ækvivalent),og den første ml kasseres.

Indholdets ensartethed - der fremstilles 10 hætteglas som beskrevet ovenfor, og de undersøges.

Beregninger 10 STANDARDFAKTOR (SF) = __MS STANDARD / ML_

GENNEMSNITLIG TOPPUNKTSHØJDE FOR STANDARD

MG DDP/GRAM= SF X GENNEMSNITLIG TOPPUNKTSHØJDE FOR PRØVE X 25 VÆGT AF PRØVE (G) MG DDP/HÆTTEGLAS= SF X GENNEMSNITLIG TOPPUNKTSHØJDE FOR PRØVE X 10 15 Til afprøvning anvendes gennemsnitsresultater opnået for 10 hætteglas fra testen for indholdets ensartethed.

Metode

Den ovenfor beskrevne undersøgelsesmetode for cisplatin anvendes på vandige opløsninger (dosispræparater) indeholdende NaCl 20 og mannitol efter foretagelse af de nedenfor anførte ændringer.

HPLC-betingelser

Mobil fase - acetonitril/destilleret vand (75/25, v/v).

Der anvendes spektrokvalitets-reagenser af typen "Burdick and Jackson" destilleret i 25 glas. Vandet afgasses inden brugen og opløs ningen efter blanding.

Injektor -En 100 microliter sløjfe-injektor.

Injektionsvolumen - 100 microliter.

Retention - 2,0 minutter (omtrentlig) 149192 12 • HPLC-analyse 05 Standard - Der afvejes nøjagtigt 25 mg cis-diammindi- chlorplatin (DDP), 225 mg natriumchlorid og 250 mg mannitol i en 25-ml volumetrisk kolbe.

Der opløses i og fortyndes til volumen med destilleret vand. 5,0 ml af den resulterende 10 opløsning afpipetteres i en 25-ml volumetrisk kolbe, der tilsættes 2,0 ml destilleret vand og fyldes til volumen med acetonitril.

Prøve (1 mg/ml) - 5,0 ml af prøven afpipetteres i en 25-ml volumetrisk kolbe, der tilsættes 2,0 ml de-•L5 stilleret vand og fyldes til volumen med ace tonitril.

Beregninger STANDARD FAKTOR (SF)=_MG STANDARD / ML_

GENNEMSNITLIG TOPPUNKTSHØJDE FOR STANDARD

2o MG DDP / ML =SF X GENNEMSNITLIG TOPPUNKTSHØJDE FOR PRØVE x 25

Det procentuelle tab i styrke efter opbevaring i en eller to måneder bestemtes ved HPLC-undersøgelse ved de anførte temperaturer til følgende: 13 149192

56°C 45°C

måned måneder måned K93 4,0 K94 2,0 4,0 05 K95 0,0 -1,0* K96 1,0 4,0 0,0 K97 3,0 K98 4,0 2,0 K100 3,0 10 K101 3,0 5,0 K102 3,0 K103 5,0 4,0 K104 0,0 -1,0* K105 0,0 5,0 0,0 15 K107 1,0 0,0 K108 2,0 5,0 1,0 K109 3,0 K110 3,0

Kill 7,0 20 K112 7,0 * Negativt fortegn betyder, at prøven viste 1,0% forøgelse i styrke.

De ovenfor beskrevne oplysninger med og uden nitrogendække 25 har således vist 7% eller mindre tab i styrke efter opbevaring ved 56°C og 45°C med majoriteten udvisende et styrketab på 3% eller mindre. pH-værdien af opløsningerne forblev mellem 2,4 og 2,7.

Fysisk ses ingen ændring ved 56°C eller 45°C efter én må-30 ned. Opløsningerne forbliver klare og farveløse. Initiale "Klett"-aflæsninger var i gennemsnit 8 - 12, og efter en måned ved 56°C og 45 C var aflæsningerne i gennemsnit 6-15. Ingen ændringer eller forskelle ses mellem prøver med og uden N2-dække.

149192 14

En prøve ved hver temperatur for alle produkter testedes omvendt ved udsættelse af opløsningen for den teflonbelagte prop. Prøver af omvendte produkter undersøgtes ved 56°C en måned med og uden N2~dække. Stabiliteten påvirke-05 des ikke ved en måned ved 56°C, idet prøverne kun viste 1-2% styrketab.

Efter to uger ved 4°C iagttoges prøver for eventuel krystallisation af cis-diammindichlorplatin(II). Der iagttoges ingen krystaller før efter en måned, hvor der kun iagttoges krystalli-10 sation i enkelte prøver. Kun én portion af produkterne "10 mg pr. hætteglas" og "25 mg pr. hætteglas" viste tilfældigt forekommende krystaller ved 4°C. Krystallisation iagttoges på alle portioner af 50 mg pr. hætteglasprodukter, men igen ikke i alle prøver. En prøve ved 4°C med krystaller kunne ikke genopløses ved 15. opvarmning af opløsningen til 37°C vinder omrøring. Kun delvis succes opnåedes. Det ser ud til, at disse produkter ikke kan opbevares under afkølede betingelser, da genopløsning af krystalliserede produkter var vanskelig.

Cis-platin (II) diammindichlorid (NSC 119875) er en uorga-20 nisk forbindelse, som først blev iagttaget at hindre formering af E.coli og siden blev fundet at besidde antitumoraktivitet. Forbindelsen udøver sin interfererende virkning på DNA-syntesen ved at bevirke tværbinding af komplementære strenge af DNA. Den har aktivitet i en række 25 tumor sy s terner, herunder L1210, Sarcoma 18.0, Walker 256 car-cinosacoma, DMBA-inducerede kirteltumorer og ascitisk B16 melanosarcoma. Forbindelsen er især interessant ved/ at den udviser synergisme med et stort antal hidtil anvendte chemo-therapeutiske midler. Toxikologistudier på store dyr viste 30 renal tubular necrosis, enterocolitis, benmarvshypoplasia og lymphoid atrophi. Fase I studier har vist følgende toxici-teter: myelossuppression, renal insufficiens, højfrekvent oto-toxicitet og Gi-intolerance. De for tiden anvendte doser med mild til moderat acceptabelt toxicitet er i intervallet

Claims (2)

1. 2 1A 919 2 60-100 mg/m IV som en enkeltdosis eller opdelt over 3-5 dage til gentagelse med 4 ugers intervaller. Tidlige kliniske forsøg viser visse reaktioner af forbindelsen på germinale celle-tumorer, lymphomer, sarcomer, bryst-, 05 hoved- og hals-carcinomer. Λ En dosis på 60 mg/m er groft ækvivalent med 1,5 mg/kg, som igen er groft ækvivalent med 105 mg pr. patient, som vejer 70 kg. De omhandlede opløsninger anvendes på samme måde og til 10 samme formål som anført ovenfor og i andre publikationer og i den omfattende medicinske litteratur om dette emne. Som anført dér gøres der hyppig brug af sideløbende therapi med andre chemotherapeutiske midler til opnåelse af de bedste resultater. Om ønsket kan de her omhandlede opløsninger 15 umiddelbart før brugen sættes til et sterilt, farmaceutisk acceptabelt vandigt fortyndingsmiddel såsom glucose eller saltopløsning. Administrering sker enten ved direkte intravenøs injektion eller ved intravenøs infusion.
2. 1. Fremgangsmåde til fremstilling af en stabil, steril vandig opløsning af cis-platin(II)-diammindichlorid, kaldet 20 cisplatin, på enhedsdosisform, som er egnet til human administrering, kendetegnet ved, at man opløser cisplatin i et sterilt vandigt medium, der indeholder en ikke-toksisk farmaceutisk acceptabel uorganisk kilde for chloridioner i en koncentration, som er ækvivalent med den, der tilvejebringes 25 ved tilstedeværelsen af natriumchlorid i en koncentration i intervallet fra 1 til 20 mg pr. ml/og eventuelt et sædvanligt harmløst, fysiologisk acceptabelt strækkemiddel i en koncentration i intervallet fra 2 - 150 mg pr. ml, til en cis-platinkoncen-tration på mellem ca. 0,1 og ca. 1,0 mg pr. ml, og med saltsyre 30 indstiller pH-værdien i intervallet fra 2,0 til 3,0.