CH619141A5 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel in Form stabilisierter, wässriger Lösungen von cis(II)-diammindichlorid, die für die Chemotherapie von Krebs durch Injektion geeignet sind.

Die Platinverbindungen stellen eine besondere Gruppe von Verbindungen auf dem Gebiet der antineoplastischen Mittel dar. Rosenberg et al. bemerkten zuerst im Jahr 1965, dass diese Verbindungen einen antibiotischen Effekt aufweisen. Seitdem wurde festgestellt, dass die starke Antitumormittel bei Tieren sind1'2.

In struktureller Hinsicht sind die Platinverbindungen als Komplexe anzusehen. Dieser Komplex umfasst das Platin als Zentralatom, das durch verschiedene Anordnungen von Chloratomen oder Ammoniakgruppen in planaren eis- oder trans-Beziehungen umgeben ist. Zwei der häufiger untersuchten Platinverbindungen sind nachstehend schematisch dargestellt:

Cl NH-,

Cl . NH^

cis-Platin(II)-diammindichlorid

Cl

Cl

NH.

Pt

Cl

Cl cis-Platin(IV)-diammintetrachlorid

Wie ersichtlich, weist das für klinische Untersuchungen vom National Cancer Institute ausgewählte cis-Platin(H)-di-ammindichlorid Chlorid- und Aminogruppen nur in der horizontalen Ebene auf. Die cis-Form des Diammindichloridkom-plexes wurde nach der folgenden Reaktionsgleichung synthetisiert3:

NH4CI

K2[PtCU] + 2NH3 > cis-[Pt(NH3)2Cl2] + 2KC1

1. Rosenberg, B., VanCamp, L. und Krigas, T., Inhibierung der Zellteilung bei Escherichia coli durch Elektrolyseprodukte von einer Platinelektrode, in «Nature» (London) 205: 698-699,1965.

2. Rosenberg, B., VanCamp, L., Trosko, J. E. und Mansour, V.H., Platinverbindungen: Eine neue Klasse wirksamer Antitumormittel, in «Nature» (London) 222: 385—386, 1969.

3. Kauffman, G.B. in J. Kleinberg (Ed.), in «Inorganic Syn-thesis», McGraw-Hill Book Co., Inc., New York, 1963. Die genannte chemische Verbindung wurde vom National

Cancer Institute bei klinischen Versuchen zur Krebschemotherapie eingesetzt. Der in den Vereinigten Staaten angenommene Name (USAN) der Verbindung lautet cis-Platin. Bestimmte Informationen hinsichtlich des chemischen Verhaltens und der pharmazeutischen Formulierung sind in der Druckschrift mit dem Titel «Clinical Brochure, cis-Platinum(II)-Diamminedichloride (NSC-119875), H. Handelman et al., In-vestigational Drag Branch, Cancer Therapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute» (überarbeitete Auflage, August 1974) auf den Seiten 1 bis 5 und 31 bis 32 zu finden. Die zwei letzten Seiten der Veröffentlichung von Handelman et al. betreffen die Formulierung des vom NCI an klinisch tätige Ärzte zum Zweck der klinischen Untersuchung bei der Chemotherapie von Krebs kostenlos gelieferten cis-Platins. Die beiden Seiten lauten wie folgt:

Pharmazeutische Daten

NSC-119875 cis-Diammindichlorplatin(II)

Dosisformulierung

10 mg/Ampulle: Der Inhalt einer jeden 20-ml-Kristallglas-ampulle erscheint als weisslicher, lyophilisierter Kuchen. Jede Ampulle enthält 10 mg NSC-119875; 90 mg Natriumchlorid; 100 mg Mannit und Chlorwasserstoffsäure zur Einstellung des pH.

Herstellung einer Lösung

10 mg/Ampulle: Nach Rekonstituierung mit 10 ml sterilem Wasser zur Injektion nach USP (US Pharmakopoe) enthält jeder ml der erhaltenen Lösung 1 mg NSC-119875,10 mg Mannit und 9 mg Natriumchlorid und besitzt einen pH im Bereich von 3,5 bis 4,5.

Lagerung:

Die trockenen, ungeöffneten Ampullen sollten bei Kühlungstemperaturen gelagert werden (4 bis 8° C).

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5

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3

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Stabilität:

Intakte Ampullen besitzen eine voraussichtliche Stabilität von 1 Jahr bei Lagerung unter Kühlungstemperaturen (4 bis 8°C). Die Stabilitätsempfehlungen können nach Beendigung einer 2jährigen Lagerbeständigkeitsuntersuchung noch geändert werden. Die empfohlene Rekonstitution führt zu einer blassgelben Lösung, die bei Raumtemperatur (22° C) nicht länger als 1 Stunde beständig ist, wenn sie bei normaler Raumbeleuchtung gehalten wird und nicht mehr als 8 Stunden bei Raumtemperatur (22° C) beständig ist, wenn sie vor Licht geschützt wird. Rekonstituierte Lösungen können nach 1 Stunde bei Kühltemperaturen (4 bis 8° C) einen Niederschlag bilden.

Vorsichtsmassregeln:

Die lyophilisierten Dosisformulierungen enthalten keine Konservierungsmittel; es wird daher empfohlen, Lösungen 8 Stunden nach ihrer Rekonstitution zu verwerfen.

August 1974

Clinical Drug Distribution Section

Drug Development Branch

Diese Formulierung und zusätzliche Informationen hinsichtlich ihrer klinischen Anwendung finden sich beispielsweise in Cancer Chemotherapy Reports, Teil 1, Band 57, Nr. 4, Seiten 465 bis 471 (1973).

In Cancer 30,1451 bis 1456 (1972) wird auf cis-Platin Bezug genommen. Dort ist ausgeführt:

«Das bei dieser Untersuchung verwendete Arzneimaterial wurde von Ben Venue Laboratories Inc., Beiford, Ohio, hergestellt. Es wurde von der Cancer Therapy Evaluation Branch des National Cancer Institutes in Ampullen mit 10 mg cis-Diammindichlorplatin, 10 mg (sie) Mannit und 9 mg (sie) NaCl geliefert. Das erhaltene gelblichweisse Pulver löste sich in 8 bis 10 ml sterilem Wasser ohne weiteres auf und wurde unmittelbar nach der Herstellung injiziert.»

In den Annais of Internal Med. 86, 803 bis 812 (1977) ist auf cis-Platin unter der Bezeichnung «DDP» Bezug genommen. Dort ist ausgeführt:

«Das Pharmakon DDP ist derzeit als Testmittel nur für qualifizierte Spezielisten über die Investigational Drug Branch des Cancer Therapy Evaluation Program des Nationa 1 Cancer Institute zugänglich. Das Produkt wird als weisses, lyophilisiertes Pulver in Ampullen mit 10 mg DDP, 90 mg Natriumchlorid, 100 mg Mannit (USP) und Chlorwasserstoffsäure zur Einstellung des pH geliefert. Nach der Rekonstitution mit 10 ml sterilem Wasser zur Injektion (USP) enthält jeder ml der erhaltenen Lösung 1 mg DDP, 10 mg Mannit und 9 mg NaCl. Der pH der erhaltenen Lösung beträgt 3,4 bis 4,5. Bei 22° C ist die rekonstituierte Lösung mindestens 8 Stunden stabil.»

Es wird somit festgestellt, dass die zuvor beschriebenen Formulierungen noch in den Ampullen im festen Zustand (d. h. vor der Rekonstitution) eine Kühlung (4 bis 8° C) erfordern, dass sie nur mit Schwierigkeiten rekonstituiert werden können und nach der Rekonstitution bei Raumtemperatur (22° C) nur ungefähr 20 Stunden lang brauchbar sind. Die eigentliche Rekonstituierungsoperation kann zu Problemen führen, falls sie nicht fachmännisch durchgeführt wird und wird am besten vermieden. Da die Löslichkeit des cis-Platins in wässrigen Medien nur ungefähr 1 mg/ml beträgt, werden darüber hinaus die Kosten zur Herstellung von Dosisformen, die mehr als 25 mg/Ampulle enthalten, durch Lyophilisieren zu hoch.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine stabile, therapeutisch verträgliche, intravenös injizierbare Dosisform von cis-Platin zu schaffen, die keine Lyophilisierung und Rekonstitution erfordert, bei der während des Versands und der

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20

Lagerung eine Kühlung entfällt und die in Dosen von 50 mg oder grösser geliefert werden kann.

Diese Aufgabe wird durch die nachstehend beispielsweise erläuterten Massnahmen gelöst.

Erfindungsgemäss wird somit eine stabile, sterile wässrige Lösung von cis-Platin(II)-diammindichlorid, vorzugsweise in einem verschlossenen Behälter, beispielsweise einer Ampulle oder einer Flasche, in Dosiseinheitsform geschaffen, die zur intravenösen Verabreichung an Menschen geeignet ist. Diese Lösung weist eine Konzentration an cis-Platin(II)-diammin-dichlorid von 0,1 bis 1,0 mg/ml, vorzugsweise 1,6 mg/ml, und einen pH-Wert von 2,0 bis 3,0, vorzugsweise von 2,3 bis 2,7, insbesondere von ungefähr 2,5 auf. Der pH-Wert wird im allgemeinen durch die Anwesenheit einer entsprechenden Menge einer nichttoxischen, pharmazeutisch und therapeutisch verträglichen Säure hervorgerufen, wobei es sich bei dieser Säure vorzugsweise um eine starke Mineralsäure, am bevorzugtesten um Chlorwasserstoffsäure handelt. Die Lösung kann ge-wünschtenfalls zusätzlich eine nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche anorganische Quelle für Chloridionen in einer Konzentration äquivalent der durch Anwesenheit von Natriumchlorid in einer Konzentration im Bereich von 1 bis 20 mg/ml, insbesondere ungefähr 9 mg/ml, hervorgerufenen Konzentration enthalten. Die Lösung kann gewünschtenfalls 25 entweder frei von anderen zusätzlichen Chemikalien sein oder auch ein übliches, harmloses, physiologisch verträgliches Bindemittel enthalten, bei dem es sich vorzugsweise um Mannit handelt. Das Bindemittel kann in einer Konzentration im Bereich von 2 bis 150 mg/ml, vorzugsweise in einer Konzentra-30 tion von ungefähr 10 mg/ml vorliegen. Die Lösung weist beispielsweise bei Imonatiger Lagerung bei 56° C einen durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmten Wirksamkeitsverlust von weniger als 10% (üblicherweise weniger als 4%) auf. Gewünschtenfalls kann man Konservierungsstoffe zusetzen.

Das erfindungsgemässe Mittel erlaubt somit die Inhibierung des Wachstums eines malignen Tumors, der gegenüber cis-Platin(II)-diammindichlorid empfindlich ist. Hierzu verabreicht man beispielsweise intravenös an einen Menschen, der an einem derartigen malignen Tumor leidet, eine Menge der stabilen, sterilen wässrigen Lösung des cis-Platin(II)-diammin-dichlorids in einem verschlossenen Behälter, beispielsweise einer Ampulle oder Flasche bzw. Glasflasche in einer Dosiseinheitsform, die zur intravenösen Verabreichung an Menschen geeignet ist, in einer Menge, die ausreicht, das Wachstum des Tumors zu inhibieren.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Prozentuale Konzentrationsangaben sind so gewichtsmässig, wenn nichts anderes angegeben ist.

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55

Beispiel 1

cis-Platin-Injektionslösung 1 mg/ml (1 mg cis-Diammindichlorplatin(II) pro 1 ml)

60

Formulierung pro ml pro Liter cis-Diammindichlorplatin

(II)

Natriumchlorid U.S.P. Mannit, U.S.P. 65 Chlorwasserstoffsäure konz. U.S.P.

0,0010 gA 0,0090 g 0,0100 g soviel wie erforderlich für pH 2,0-3,0®

1,000 gA 9,000 g 10,000 g soviel wie erforderlich für pH 2,0-3,0®

619141

4

Formulierung pro ml pro Liter

Wasser zur Injektion U.S.P.

soviel wie erforderlich auf 1,0 ml soviel wie erforderlich auf

1000,0 ml

Anmerkungen:

A Basis 100%; das Gewicht muss, bezogen auf die angegebene Reinheit, eingestellt werden, um 1,0 g 100 % ris-Diamniindichlorplatin(II) pro Liter zu ergeben.

B Angenähert 0,035 bis 0,050 ml 37 %ige Chlorwasserstoffsäure erforderlich pro Gramm Natriumchlorid, um einen pH von angenähert 2,5 zu erhalten.

Vorsichtsmassregeln cis-Diammindichlorplatin(II) ist eine toxische Substanz und auf Seite 942 in der Ausgabe von 1976 des Buchs «Registry of Toxic Effects of Chemical Substances» aufgeführt. Der OSHA-Standard des «Time Weighted Average» (TWA) beträgt 2 mcg/m3.

Die oben angeführten Druckschriften und einschlägigen lokalen Publikationen und Verordnungen, sowie Publikationen wie: «National Cancer Institute Safety Standards for Research Involving Chemical Carcinogens» und die «National Institute of Health Spécifications of a Class II type 1 Safety Cabinet» sind heranzuziehen. Jegliches Abwiegen des cis-Diammindich-lorplatin(II), die Handhabimg des Ansatzgefässes, das Befüllen, Verschliessen und Versiegeln müssen unter Befolgung der Sicherheitsvorkehrungen durchgeführt werden.

Jegliches Personal, das mit der Formulierung des Produkts zu tun hat, muss mit einer vollständigen Kopf/Gesichtsbedek-kung aus Nylon, mit Overalls, Gummihandschuhen und einem Atmungsgerät entsprechend dem MSA-Ultrafilterrespirator für Umgebungen, die mit Staub, Dämpfen und Nebel kontaminiert sind und eine TWA-Beurteilung von weniger als 50«g/m3 aufweisen, geschützt werden. Während der Abfüllung der sterilen Flüssigkeit können die sterile Kopf/Gesichtsbedeckung, eine chirurgische Maske aus Gaze und eine Schutzbrille den Respirator ersetzen. Kittel, die aufgrund von Verschütten stark kontaminiert sind, sollten in einem geschlossenen Metallbehälter aufbewahrt werden, bis sie verbrannt werden.

Die Wichtigkeit, das Personal während der Handhabung, Herstellung und Untersuchung dieses Produkts nach den vorstehenden Anordnungen zu schützen, kann nicht überbetont werden.

Die anfangs erhaltene Bulkware in Form des cis-Diammin-dichlorplatin(II) muss vor Licht geschützt werden. Die hier beschriebene Verarbeitung und Befüllung der Ampullen erfolgt unter diffusem natürlichem oder fluoreszierendem Licht.

Ausrüstung Ansatzgefäss

Es handelt sich um ein mit Glas ausgekleidetes, mit Rührwerk versehenes Druckgefäss. Ein 316-SS-Rührwerk ist zulässig. Das Arbeitsvolumen muss im Einklang mit der Ansatz-grösse stehen. Zur Bestimmung des Volumens sind ein Tauchstab und eine Kalibrierungskurve des Tankvolumens erforderlich.

Filterhaltevorrichtungen für Milliporen-Membranen 316-SS-Filterfläche mit erforderlichen Vorfiltern und ein sterilisierendes Endfilter mit 0,22 Mikron.

Förderschläuche «Teflon» oder «Tygon».

Alle Kontakte mit rostfreiem Stahl sollten den Erfordernissen nach 316 SS entsprechen. Sämtliche andere Ausrüstung sollte angemessen sein, um ein steriles, nichtpyrogenes, teilchenfreies Produkt zu ergeben.

Anleitung zur Herstellung

A. Diese Anleitung ist für einen Sstündigen Ansatz-Befül-lungsvorgang geschrieben. Die Lagerung des Produkts vor dem Befüllen wurde hier nicht untersucht.

5 B. Während des gesamten Ansatz- und Filterbetriebs gilt als Temperaturbedingung die Aufrechterhaltung einer Temperatur von 27 ±2° C.

1. Man gibt 80% des Ansatzvolumens an Wasser zur Injektion U. S. P. in ein geeignetes Gefäss.

io 2. Unter Rühren gibt man das Natriumchlorid zu. Man rührt 10 Minuten lang oder solange, bis alles gelöst ist.

3. Unter gutem Rühren stellt man vorsichtig den pH-Wert der Natriumchloridlösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 bis 3,0 (vorzugsweise 2,5) ein. Hinsichtlich der i5 geschätzten Menge, vergleiche Anmerkung «B» der vorstehend beschriebenen Formulierung. Man rührt nach der letzten Zugabe noch 10 Minuten. Der pH-Wert wird nochmals geprüft.

4. Unter gutem Rühren gibt man das Mannit zu und rührt 20 10 Minuten lang oder solange, bis alles aufgelöst ist.

5. Unter gutem Rühren und unter besonderen Vorsichts-massnahmen gegen das Auftreten von Staub oder gegen Berührung, gibt man das cis-Diammindichlorplatin(II) zu. Man spült den Behälter ausreichend mit einer entsprechenden

25 Menge Wasser zur Injektion und gibt diese Menge zum Ansatz zu.

6. Man rührt, bis alles vollständig aufgelöst ist. Zur vollständigen Auflösung sind 60 bis 90 Minuten erforderlich. Man überwacht den pH-Wert und gibt erforderlichenfalls zusätzli-

30 che konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu, um den pH-Wert bei 2,0 bis 3,0 (Optimum: 2,5) zu halten.

7. Man stellt vorsichtig mit Wasser zur Injektion das Volumen auf das theoretische Ansatzvolumen ein. Man führt eine letzte Überprüfung des pH-Wertes durch.

35 8. Die Lösung wird durch ein sauberes, steriles Milliporen-filter mit 0,22 Mikron in die sterile Abfülleitung gegeben.

9. Man befüllt wie nachstehend für die folgenden Produkte angegeben:

40 10 mg/Ampulle

Sterile, braune Glasflasche Typ I mit 15 ml mit einer 10-ml-Füllung. Verschlossen mit roten 20-mm-Stopfen mit «Te-flon»-Uberzug und versiegelt mit Aluminiumkappen. Bezeichnet als K93,100 und 107 mit Stickstoffatmosphäre und als 45 K94,101 und 108 ohne Stickstoffatmosphäre.

25 mg/Ampulle

Sterile, braune Glasflasche Typ I mit 50 ml mit einer 25-ml-Füllung. Verschlossen mit roten 20-mm-Stopfen mit «Te-50 flon»-Überzug und versiegelt mit Aluminiumkappen. Bezeichnet als K95,102 und 109 mit Stickstoffatmosphäre und als K96, 103 und 110 ohne Stickstoffatmosphäre.

55 50 mg/Ampulle

Sterile, braune Glasflasche Typ I mit 50 ml mit einer 50-ml-Füllung. Verschlossen mit roten 20-mm-Stopfen mit «Te-flon»-Überzug und versiegelt mit Aluminiumkappen. Bezeichnet als K97,104 und 111 mit Stickstoffatmosphäre und als 60 K98, 105 und 112 ohne Stickstoffatmosphäre.

Diese Formulierungen wurden wie folgt in fünf Gruppen hergestellt (wobei der endgültige pH-Wert in Klammern angegeben ist):

K93-96 (pH 2,4)

«s K97-98 (pH 2,5)

K100-103 (pH 2,3)

Kl 04—105 (pH 2,4)

Kl 07—110 (pH 2,3)

Kl 11-112 (pH 2,4)

5

619 141

Die ursprünglichen Wirksamkeiten, bestimmt durch den HPLC-Test, lagen im Bereich von 0,99 bis 1,00 mg/ml.

Es wurde durch HPLC-Test festgestellt, dass der prozentuale WirkungsVerlust nach 1- oder 2monatigen Lagerung bei den nachstehend angegebenen Temperaturen wie folgt war:

56° C 45° C

Ein Monat Zwei Monate Ein Monat

K93

4,0

K94

2,0

4,0

K95

0,0

-1,0*

K96

1,0

4,0

0,0

K97

3,0

K98

4,0

2,0

K100

3,0

K101

3,0

5,0

K102

3,0

K103

5,0

4,0

K104

0,0

-1,0*

Kl 05

0,0

5,0

0,0

Kl 07

1,0

0,0

Kl 08

2,0

5,0

1,0

K109

3,0

K110

3,0

Kill

7,0

K112

7,0

* Das Minuszeichen bedeutet, dass die Untersuchung ein Ansteigen der Wirksamkeit von 1,0 % ergab.

Es wurde somit gezeigt, dass die zuvor beschriebenen Lösungen mit und ohne Stickstoffatmosphäre nach Lagerung bei 56 und 45° C einen Wirksamkeitsverlust von 7 % oder weniger ergaben, wobei die Mehrheit einen Wirksamkeitsverlust von 3 % oder weniger aufwies. Der pH-Wert der Lösungen blieb zwischen 2,4 und 2,7.

In physikalischer Hinsicht ist nach 1 Monat bei 56 oder 45° C keine Veränderung ersichtlich. Die Lösungen bleiben klar und farblos. Die anfänglichen Klett-Ablesungen ergaben Mittel von 8 bis 12. Die Ablesungen nach 1 Monat bei 56 und 45° C lagen im Mittel zwischen 6 und 15. Es wurden keine Änderungen oder Unterschiede zwischen den Proben mit oder ohne N2 f festgestellt.

Bei jedem der Temperaturbereiche wurde bei sämtlichen Produkten eine Probe umgekehrt untersucht, wobei die Lösung mit dem mit «Teflon» überzogenen Stopfen in Kontakt war. Die Proben der umgedrehten Produkte wurden einen Monat mit und ohne N2 f bei 56° C untersucht. Die Stabilität wurde bei lmonatiger Lagerung bei 56° C nicht beeinträchtigt, denn die Proben wiesen nur einen 1- bis 2%igen Wirksamkeitsverlust auf.

Proben wurden 2 Wochen lang bei 4° C auf Kristallisation des cis-Diammindichlorplatin(II) untersucht. 1 Monat lang wurden keine Kristalle beobachtet und auch dann nur bisweilen, nicht jedoch in jeder Probe. Nur eine Charge der Produkte in 10 und 25 mg/Ampullen zeigten bei 4° C bisweilen etwas Kristallbildung. Bei allen Chargen der 50-mg/Ampul-len-Produkte wird Kristallisation beobachtet, jedoch wiederum nicht in sämtlichen Proben. Eine der Proben der Untersuchung bei 4° C wies Kristalle auf, die durch Erwärmen der Lösung auf 37° C unter Rühren nicht wieder aufgelöst werden konnten. Es wurde nur ein teilweiser Erfolg erzielt. Offensichtlich kann man diese Produkte unter Kühlen nicht lagern, da selbst die Wiederauflösung der kristallisierten Produkte mit Schwierigkeiten verbunden war.

Beim cis-Platin(II)-diammindichIorid (NSC 119875) handelt es sich um eine anorganische Verbindung, von der zuerst festgestellt wurde, dass sie die Replikation von E.coli verhindert. Danach wurde festgestellt, dass sie eine Antitumoraktivi-tät besitzt. Der Störeffekt des Pharmakons bei der DNA-Syn-these beruht darauf, dass komplementäre DNA-Stränge vernetzt werden. Die Verbindung ist bei verschiedenen Tumorsystemen wirksam, einschliesslich L1210, Sarkom 180, Walker 256 Carcinosarkom, DMBA-induzierten Mammatumoren und ascitischen B16-Melanosarkomen. Die Verbindung ist von besonderem Interesse im Hinblick darauf, dass sie mit einer grossen Anzahl derzeit angewendeter therapeutischer Mittel Synergismus ergibt. Ausgedehnte toxikolgische Untersuchungen bei Tieren haben renale Tubularnecrose, Enterocolitis, Kno-chenmarkhypoplasie und Lymphoidatrophy ergeben. Untersuchungen in der Phase I haben die folgenden Toxizitäten ergeben: Myelosuppression, renale Insuffizienz, Hochfrequenzoto-toxizität und GI-Intoleranz. Derzeit verwendete Dosen mit milder bis mässiger, akzeptabler Toxizität liegen im Bereich von 60 bis 100 mg/m2 IV in Form einer Einzeldosis oder aufgeteilt über 3 bis 5 Tage, bei Wiederholung nach 4wöchigen Intervallen. Frühe klinische Tests zeigen das Ansprechen auf das Pharmakon bei germinalen Zelltumoren, Lymphomen, Sarkomen, Brust- und Kopf- und Nackenkarzinomen.

Eine Dosis von 60 mg/m2 ist angenähert gleich 1,5 mg/kg, was wiederum angenähert gleich 105 mg/Patient mit einem Gewicht von 70 kg ist.

Die erfindungsgemässe Lösung wird auf dieselbe Weise und für denselben Zweck wie oben genannt und in den anderen Publikationen und der voluminösen medizinischen Literatur zu diesem Thema beschrieben, angewendet. Wie bereits gesagt, wird häufig eine gleichzeitige Therapie mit anderen chemotherapeutischen Mitteln durchgeführt, um beste Ergebnisse zu erzielen.

Gewünschtenfalls kann die erfindungsgemässe Lösung unmittelbar vor der Anwendung zu einem sterilen, pharmazeutisch verträglichen, wässrigen Verdünnungsmittel, wie Glucose oder Kochsalzlösung, zugegeben werden. Die Verabreichung erfolgt entweder durch direkte intravenöse Injektion oder durch intravenöse Infusion.

Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)-Test auf cis-Diammindichlorplatin Methode

Man chromatographiert das cis-Diammindichlorplatin über eine Waters/t-«Bondapak»-NH2-Säule unter Anwendung einer «Loop »-Injektionstechnik. Man beobachtet durch Überwachung der UV-Absorption bei 313 nm und erzielt eine Quantifizierung durch Messungen der Peakhöhen mit externer Kalibrierung. Diese Methode ist auf Bulkpulver und feste Dosisformulierungen mit einem Gehalt an NaCl und Mannit anwendbar. Die Spezifität der Methode wurde durch Auftrennung der eis- und trans-Isomeren und deren Abtrennung von offensichtlichen Verunreinigungen bzw. Abbauprodukten (Feuchtigkeit, Säure, Base, hitze- und belichtungsbedingte Abbauprodukte) gezeigt.

NH~ Cl

NH3 Cl cis-(NH3)2Cl2PtII

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

619 141

6

C1 ^NH3

\ / 3

Pt

X \

NH3 CI

trans-(NH3)2Cl2PtII

Bedingungen für die HPLC

Säule:

Waters Micro-«Bondapak»-NH2 (300 x 4,0 mm Innendurchmesser) 027386 oder Äquivalent.

Mobile Phase:

Äthylacetat/Methanol/Dimethylformamid/destilliertes Wasser (25/16/5/5 VoI./VoL). Man verwendet Reagentien mit spektrographischer Qualität, die unmittelbar in den Behälter destilliert wurden, beispielsweise von der Firma Burdick and Jackson. Vor Anwendung müssen das Wasser und nach dem Vermischen die Lösung entgast werden.

Detektor:

Waters Modell 440 Absorptionsdetektor.

Wellenlänge:

313 nm (UV).

Empfindlichkeit:

0,1 AUFS.

Injektor:

A 20 Mikroliter «Loop»-Injektor.

«Loop »-Inj ektor :

«Valco» 7000 psi-Ventil aus rostfreiem Stahl (CV-6-UHPa-C20).

Injektionsvolumen:

20 Mikroliter.

Lösungsmittelzuführungssystem :

Waters Modell 6000A-Pumpe.

Fluss:

2,0 ml/Minute.

Retention:

2,8 Minuten (angenähert).

Aufzeichnungsgerät:

Heath-Modell SR-255B.

Papiervorschub:

0,1252 cm/min.

Bereich:

10 Millivolt.

HPLC-Analyse Unter Anwendung der obigen Bedingungen werden Chro-matogramme der Standardpräparationen bzw. der Proben jeweils doppelt hergestellt.

Vergleichsstandard des cis-Diammindichlorplatin (DDP): Charge Nr. = 78F7 (Matthey Bishop Charge Nr. AM7702) Angegebene Reinheit = 99,8%.

Lösungsmittel:

Von der Firma Burdick and Jackson (in das Glas destilliert) mit spektrographischer Qualität.

Standard:

Man wiegt genau 25 mg cis-Diammindichlorplatin (DDP) in einen 25-ml-Messkolben. Man löst darin auf und verdünnt mit Dimethylformamid auf das erforderliche Volumen.

Injektion des Lyophilisats:

Man rekonstituiert den Inhalt der Ampulle mit 10,0 ml Dimethylformamid und schüttelt mechanisch 5 Minuten lang (alternativ kann man ein Ultraschallbad 2 Minuten lang anwenden). Man filtriert 5,0 ml der Probelösung («Millipore Filter Kit» oder ein Äquivalent), wobei der erste Milliliter verworfen wird.

Sicherstellung eines gleichmässigen Gehalts:

Man stellt wie zuvor beschrieben 10 Ampullen her und führt die Untersuchungen durch.

Berechnungen

Standardfaktor ma Standard/ml

(SF) =

mittlere Peakhöhe des Standards mS SF x mittlere Peakhöhe der Probe x 25

DDP/Gramm =

Gewicht der Probe (g)

mg DDP/Ampulle = SF x mittlere Peakhöhe der Probe x 10

Für die Untersuchung werden die aus 10 Ampullen des Tests auf die Gleichmässigkeit des Gehalts erhaltenen Ergebnisse gemittelt.

Methode

Die zuvor beschriebene Methode zur Untersuchung auf den cis-Platingehalt wird auf wässrige Lösungen (Dosisformulierungen) mit einem Gehalt an NaCl und Mannit angewendet, nachdem die nachstehend angegebenen Änderungen durchgeführt sind.

Bedingungen der HPLC

Mobile Phase:

Acetonitril/destilliertes Wasser (75/25 Vol./Vol). Man verwende Burdick and Jackson-Reagentien mit spektroskopischer Qualität, die unmittelbar in die Glasbehälter destilliert wurden. Das Wasser muss vor der Anwendung und die Lösung nach dem Mischen entgast werden.

Injektor: A100 Mikroliter-«Loop»-Injektor Injektionsvolumen: 100 Mikroliter Retention: 2,0 Minuten (angenähert).

HPLC-Analyse

Standard:

Man wiegt genau 25 mg cis-Diammindichlorplatin (DDP), 225 mg Natriumchlorid und 250 mg Mannit in einen 25-ml-Messkolben ein. Man löst darin auf und verdünnt mit destilliertem Wasser auf das angegebene Volumen. Man pipetiert 5,0 ml der erhaltenen Lösung in einen 25-ml-Messkolben, gibt 2,0 ml destilliertes Wasser zu und füllt mit Acetonitril auf das vorgegebene Volumen auf.

Probe (1 mg/ml):

Man pipetiert 5,0 ml der Probe in einen 25-ml-Messkolben, gibt 2,0 ml destilliertes Wasser zu und füllt mit Acetonitril auf das vorgegebene Volumen auf.

Berechnungen

Standardfak- mg Standard/ml tor (SF) = :

mittlere Peakhöhe des Standards mg DDP/ml = SF x mittlere Peakhöhe der Probe x 25

5

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25

30

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40

45

50

55

60

65

S

Claims (8)

619 141 PATENTANSPRÜCHE

1,0 mg/ml beträgt.

1. Pharmazeutisches Mittel in Form einer stabilen, sterilen, wässrigen Lösung von cis-Platin(II)-diammindichlorid in einer zur Verabreichung an Menschen geeigneten Dosiseinheitsform mit einer Konzentration an cis-Platin(II)-diammindichlorid von 0,1—1,0 mg/ml und einem pH-Wert von 2,0-3,0.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert 2,3—2,7, vorzugsweise 2,5, beträgt.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an cis-Platin(II)-diammindichlorid

4. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert mit einer nichttoxischen, therapeutisch verträglichen Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, eingestellt ist.

5. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung zusätzlich eine nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche, anorganische Quelle für Chloridionen in einer Konzentration enthält, die derjenigen entspricht, welche durch die Anwesenheit von Natriumchlorid in einer Konzentration von 1—20 mg/ml hervorgerufen wird.

6. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung ausserdem ein physiologisch verträgliches Bindemittel in einer Konzentration von 2—150 mg/ml enthält.

7. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung zusätzlich Natriumchlorid in einer Konzentration von ungefähr 9 mg/ml und Mannit in einer Konzentration von ungefähr 10 mg/ml enthält und bei lmonatiger Lagerung bei 56° C einen durch Hoch-leistungsflüssigkeitschromatographie bestimmten Wirksamkeitsverlust von weniger als 10% aufweist.

8. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es in einem verschlossenen Behälter in einer zur intravenösen Verabreichimg an Menschen geeigneten Dosiseinheitsform vorliegt.