CS226002B2 - Method of stabilizing aqueous sterile platinum cis-diamine-dichloride solution - Google Patents
Method of stabilizing aqueous sterile platinum cis-diamine-dichloride solution Download PDFInfo
- Publication number
- CS226002B2 CS226002B2 CS79901A CS90179A CS226002B2 CS 226002 B2 CS226002 B2 CS 226002B2 CS 79901 A CS79901 A CS 79901A CS 90179 A CS90179 A CS 90179A CS 226002 B2 CS226002 B2 CS 226002B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- solution
- cis
- diamine
- vial
- platinum
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 16
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 39
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 31
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910001504 inorganic chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 abstract description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 abstract description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 abstract description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 abstract description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 abstract description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- -1 cisplatin compound Chemical class 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HGAZMNJKRQFZKS-UHFFFAOYSA-N chloroethene;ethenyl acetate Chemical compound ClC=C.CC(=O)OC=C HGAZMNJKRQFZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100001224 moderate toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000021616 negative regulation of cell division Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- KOFSPIJRNIFNBK-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].[Pt+2] KOFSPIJRNIFNBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynniez se týká způsobu stabilizace vodného sterilního roztoku cis-diamindichloridu plstnatého. Tfto roztoky jsou ' vhodné pro léčbu karcinomu.
Platinové sloučeniny jsou zcela zvláštní skupinou sloučenin v obliastti látek, užívaných pro potlačení nádorů. V roce 1965 zjistili Rosenberg a další antibiotický účinek těchto sloučenin, později bylo zjištěno, že u zvířat jde o účinné látky proti nádorovému bujení. (Rosenberg B., Van Camp, L. a K>igas T, Jnhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platnnm electrode. Nátuře /Londýn/ 205: 698 až 699, 1965, Rosenberg, B., Van Camp L, Trosko J. E. a Mnnoiu* V. H, Platnnum compoiunds: A new class ' of patent entitmor agents. Nture /Londýn/ 222 : 385 až 386, 196 9).
Pokud jde o strukturu těchto látee, jde o komplex tvořený centrálním . atomem platiny, který je obklopen atomy chloru a amonnými skupinami v poloze cis nebo trans podle rovinných vztahů. Dvě z podrobný! studovaných sloučenin mají následnici vzorce:
Cl
Cl
Cl
Cl
CL J MH.
diaminnicM.ooidplatnatý diaminnetrachlorid platičitý
Jak je zřejmé, má cis-diamindichlorid platnatý, zvolený pro klinické zkoušky Naaional Ceaicer Institute chloridová atomy a aminoskupiny pouze v horizontální rovině. Cis-forma tohoto komplexu byla syntetizovány podle následující chemické rovnice:
nh4ci
K2[PtCl4] + 2HH3--------► cis-fPtdiH.pjClg] + 2KC1
Kauffman, G. В. a J. Kleinberg (Ed.), Inorganic Synthesis, McGraw-Hill Book Co., Inc., New York, 1963.
National Cancer Institute prováděl klinické zkoušky na chemoterapeutickou účinnost proti nádorům se svrchu uvedenou látkou, která se nyní nazývá podle United States Adopted Name (USÁN) ci8platin. Některé podrobnosti o chemické povaze a farmaceutickém zpracování této látky jsou uvedeny v publikaci Clinical Brochure, Cis-Platinum (II) diamminedichloride (NSC-119875), H. Handelman a další, Investigational Drug Branch, Cancer Therapy Evaluation Program, Divišion of Cancer Treatment, National Cancer Institute (Revised, srpen 1974) na stranách 1 až 5 fi JI až 32. Poslední dvě strany uvedené publikace se týkají zpracování uvedené látky na lékové formy. Sloučenina je podávána zdarma N.C.I. pro klinické vyhodnocení ke zjištění chemo^erapeutického účinku proti nádorům. Dále budou uvedeny citované dvě strany v nezkráceném znění.
Údaje o farmaceutických vlastnostech
NSC-119875 cis-diammindichlorid platnatý (II)
Lékové formy
Lékovka s obsahem 10 mg:
Obsahem keiždé lékovky s obsahem 20 ml je špinavě bílá lyofilizovaná látku. Knždá lék: ν'ка obsahuje 10 mg sloučeniny NSC-119875, 90 mg chloridu sodného, 100 mg inannitolu a kyselinu chlorovodíkovou к úpravě pH.
Příprava roztoku
Lékovka s obsahem 10 mg účinné látky
Při rekonstituci 10 ml sterilní vody, určené pro injekční použití (USP) bude ubs?;;.·vat 1 ml výsledného roztoku, 1 mg sloučeniny NSC-119875, 1U mg mannitclu e. 9 itg chloridu sodného při pH v rozmezí 3,5 až 4,5.
Skladování
Neotevřené lékovky se suchým obsahem je nutno skladovat při teplotě 4 ež 8 1 0.
Stálost
Neporušené lékovky se suchým obsahem mají předpokládanou stálost 1 rok při skladování při teplotě 4 až 8 °C. Protože se provádí další zkoušky, je možné, že údaje o stabilitě sloučenin budou ještě změněny. Po rekonstituci svrchu uvedeným způsobem vzniká bledě žlutý roztok, který je při teplotě 2k °C stálý pouze hodinu za světla a ve tmě při teplotě 22 °C je stálý pouze 8 hodin. Rekonstituované roztoky mohou vytvářet sraženinu po hodinovém skladování při teplotě 4 až 8 °C.
Upozornění
Lyofilizované roztoky neobsahují konzervační činidlo a lze jich užít do 8 hodin po rekonstituci.
Sppen 1974
Clinical Drug Distribution Section
Drug Development Branch
Další údaje o lékových formách této látky jsou uvedeny například v Cancer Chemotherapy Reports, část 1, svazek 57, č. 4, strany 465 až 471 (1973).
Cancer JO: 1 451 až 1 456 (1972) přináší o sloučenině čisplatin následující údaje:
Látka je vyráběna Ben Venue Laboratories lne., Bedford, Ohio. Bylg dodána Сапсез? TJjerapy Evaluation Branch, МаИта1 Cancer Institute v lékovkách s obsahem 10 mg cis-diaoindichloridu platnatého, 10 mg suchého oannitolu a 9 mg suchého hfcLoridu sodného. Výsledný žlutobílý prášek se snadno rozpouutí v 8 až 10 ml sterilní vody a je určen k injekčnímu podání bezprostředně po přípravě.
V Ainnls of Interna! Med. 86: 803 až 812 (1977) uvádí sloučeninu pod zkratkou DDP a popisuje ji následujícím způsobem: .
Sloučenina DDP je dostupná za účelem výzkumu pouze kvalifkOovným odborní lům přes Investigntioinl Drug Branch Cancer Therapy Evaluation Program, №Л1та1 Cancer Institute. Sloučenina se podává ve formě bílého lyofilZovnaného prášku v lékovkách, které obsahuj 10 mg DDP, 90 mg chloridu sodného, 100 mg M^a^n^nito^lu (U.S.P.) a kyselinu chlorovodíkovou k úpravě pH. Při reioniSituci 10 ml sterilní vody pro injekční podání (U.S.P.) bude 1 ml takto získaného výsledného roztoku obsahovat 1 mg DDP, 10 mg maanntolu a 9 mg chloridu sodného. Výsledný roztok bude mít pH v rozmezí 3,4 až 4,5. Při teplotě 22 °C je roztok po rek^r^ns^ituci stálý po dobu alespoň 8 hodin.
Svrchu uvedené lékové formy vyžadují při uložení v lékovkách v suché formě v pevném stavu před rekonnsitucí skladování při teplotě 4 ež 8 UC, je nesnadné je rekonstituovat a po je možno je pouuít při uložení při teplotě 22 ' °C nejvýš po dobu 12 hodin.
Rekkonsituce může způsobovat obtíže v případě, že je prováděna nevhodrým způsobem. Mimoto je rozpustnost sloučeniny cisplatin ve vodě pouze přibližně 1 mg/ml, takže náklady, které vznikají při přípravě lékových forem s obsahem více než 25 mg/lékovka LytfiLizncí jsou tak vysoké, že nelze uvažovat o jejich běžném pouužií.
Úkolem vynálezu je připravit stálou, z terapeutického hlediska přijatelnou lékovou formu cis-diamindichloridu placatého pro niti^ožilní pouužií, a to tak, aby nebylo zapotřebí LytfiLiznce a rekonstituce, ani chlazení v průběhu dopravy a skladování při dávkách 50 mg i vyššíeh.
Předmětem·vynálezu je tedy způsob stabilizace vodného sterilního roztoku cis-diamindichloridu platnUého v uzavřené nádobě ve formě jedno tlivé dávky, vhodné pro п^ю^Ш podání nemocným, vyzn^^ící se tím, že se při k^r^(^c^e^nt^i^<^:L cis-diamindichloridu platnatého 0,1 až 1,0 mg/ml roztok stabilizuje přidáním kyseliny chlrrrroáíiové do pH 2,0 až 3,0, . s výhodou 2,3 až 2,7 ze přítomnoti netoxického, z farmaceutického hlediska přijatenného anorganického zdroje chloridových iontů v konncenraci, ekvivalentní 1 až 20 mg/ml chloridu sodného a za přítomnost netoxického, z farmaceutického hlediska neškodného nosiče v koncentraci 2 až 150 mg/ml.
Po měsíčním skladování při teplotě 56 °C nemá doOít k vyššímu poklesu účinnooti roztoku než 10 », obvykle méně než 4 % při měření vysokotlakou kapalinovou ctaΌmanorranií. K roztoku je popřípadě možno přidávat konzervační činidlo.
Při pouužtí roztoků vyrobených způsobem podle vynálezu je možno zbrzdit růst zhoubných nádorů, které jsou citlivé na cis-diamindichlorid placatý. Roztoky se podávají nitrožilně v mnOžsví, které je schopno inhibevat růst nádoru, roztoky·se podávají jako sterilní vodné roztoky v uzavřené nebo zatavené nádobě, ·například v amu^ui nebo lékovce v mιiOíSví, které je možno nitrožilně podat, přičemž koncentrace sloučeniny ^splatin v roztoku je 0,1 až 1,0 mg/ml, s výhodou 1,0 mg/ml, pH roztoku se pohybuje v rozmezí 2,0 až 3,0 s výhodou v rozmezí 2,3 až 2,7 a zvláště 2,5, přičemž toto pH se udržuje příSomnoSí příslušného mnOžtví netoxické, z farmaceutického a·léčebného hlediska přijatelné kyseliny, s výhodou silné anorganické kyseliny, zvláště kyseliny chlorovodíkové.
Roztok popřípadě.obsahuje ještě netoxický, z farmaceutického hlediska přijatelný anorganický zdroj chloridových iontů v . konccntraci, která je ekvivalentní kor^cfieinx^i^c^i, zajištěná přítomiosSÍ chlor i dl ových iontů v íícožsví 1 až 20 mj/ml, s výhodou 9 m/ml. Roztok popřípadě obsahuje ještě další chemické látky nebo běžné, neškodné, z fyzilogického hlediska přijatelné nosiče, s výhodou mannttol v 2 až 150 m^ml, s výhodou v konceetгacl mg/ml, přičemž tento roztok při skladování 1 měsíc při teplotě 56 °C ztrácí méně než 10 %, obvykle méně než 4 % účinnosti při měření vysokotlakou kapalinovou chrornaaograflí.
Popis výhodných provedení
Příklad 1
Injekční roztok sloučeniny ^splatin o koncceCгaci 1 mg/ml [1 mg c* is-čliamicdichlsridu plstnatého' v 1 ml]
| Složení | v 1 ml | v 1 litru |
| cis-diamind^chlorid | ||
| platnaty (II) | 0,0010 gA | 1,000 gA |
| chlorid sodný U.S.P. | 0,0090 g | 9,000 g |
| iiftCiol, U.S.P. | 0,0100 g | 10,000 g |
| koncentrovaná kyselina | 2,0 až 3,0® | |
| chlorovodíková US.P. do pH | 2,0 až 3,0] | |
| voda k Ctjekδtimž pouuítí | ||
| U.S.P. do | 1,0 ml | 1 000,0 ml |
Poznámka:
A = vztaženo na látku o· čistoto 10C %, hmoOnost sloučeniny udané čistoty je nutno upřev!.!, tak, aby roztok obsahoval 1 g 100% čistého cis-diamitdichlsaidu plstnatého v 1 litru.
B = je zapotřebí přibližně 0,035 až 0,050 ml kyseliny chlorovodíkové o 37 % na g chloridu sodného k úpravě pH na hodnotu přibližně 2,5.
Uppoornění
Cis-dia · indickl ?rid plstnatý je t .'xieká látka a je uvedena na straně 942 Reegstry cf roxic Effccts cf Chemical Substance^ z 'roku 1976. OSHA standard TWA (Time Weightcd Averze) je 2 Z tohoto důvodu je na základě svrchu uvedených publikací a na základě nařízení, která platí pro uvedenou látku v předpisech Natona! Cancer Institute Safety Standarde v případě chemických látek, Keré mohou způsobit těžké poškození zdraví, jakož i vzhledem k nařízení Nationíal Institute of Health Speccficaticns for a Class II typ 1 Safety CeCi-net nutno ·při s uvedenou látkou zachovávat velmi přísná bezpečnostní zařízení. Jíakékcliv vážení cCs-diaiCrdichlsaidu plstnatého, plnění do lékovek, zátkování a podobné postupy jc nutno provádět při použití ochranných pomůcek.
Všechny osoby, které se dostávají do styku s uvedenou látkou musí být chráněny aoйěkou kryjící celou hlavu a tvář, úplným ochra-rným oblekem, gumovými rukavicemi a dýchacím přístrojem, například NSA Ultra FUter eecsirator, který jc určen pro prostředí, zamořené prachem, parami a kouřem o ΓΥΑ méně tež 5°/^/^. V případě s^rilního ^n^í jc možno nahradit dýchací přístroj běžnou chirurgickou gázovou maskou. Jakékoli tkaniny nebo pomůcky, do nichž se látks. vsákne, jc nutno skladovat v uzavřené kovové nádobé až do jejich spálení.
V žádném případě není možno pokládat svrchu uvedené předpisy při výrobě, zpracování • výzkumu této sloučeniny ma přehnané.
cis-Diamindichlorid platnatý · je nutno chránit před světlem. Výroba a plněn:! do lékovek, tak jak bylo popsáno je nutno vždy provádět v difuzním světle, které je přírodního a fluorescenčního osvěělení.
Zřízení
Reakční nádoby
Je nutno užít tlakových nádob, vyložených skleněnou vrstvou. Je možno užít míchadla A 316 čč. Je nutno udržovat bezpečný pracovní objem, který je nutno kontrolovat zařízením, které je nedílnou soiuSást,:í každé reakční nádoby.
Filtrační · zařízení membránového typu
316 čč. V případě · potřeby je nutno zařadit mernmrány pro předběžnou filtraci a konečný sterilizující filtr 0,2^2<am.
Nádoby pro přenos sloučeniny
Ne jvýhočdLěěěí je téflon nebo tygon.
Požadavky 316 čč je možno zajistit také při použití nerezové oceli. Také věechna dalěí zařízení je nutno vooit tak, aby bylo možno získat sterilní, nepyrrogenní prodiUct, který je prostý pevných částic.
Pokyny pro výrobu
Tyto pokyny byly upraveny pro výrobu a plnění v průběhu 8 hodin. čkladování produktu před plněním nebylo bráno v úvahu.
V průběhu výroby a filtrace byla udržována teplota 27 - 2 °C.
Do vhodné nádoby se vloží voda k injekčnímu podání (Uč.P. v mno^v!, které tvoří 80 % výsledného objemu vsázky.
Za stálého míchání se přidá chlorid sodný . čměs se míchá 10 minut - nebo až do úplného rozpuštění.
Za stálého míchání se pH roztoku chLoridu sodného opatrně upraví na hodnotu 2,0 až 3,0 s výhodou 2,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Přibližné množ^ví této kyseliny bylo svrchu uvedeno. Po posledním př^dánií se výsledná směs míchá ještě 10 minut, načež se výsledné pH·znovu zkonnroluje.
Za energického míchání se přidá mannntol a směs se míchá 10 minut nebo do úplného rozpuštění.
Za energického míchání se přidá při zachování věech svrchu uvedených bezpečnostních předpisů cit-iiamiědichlorii platnatý. Nádoba, z níž byla sloučenina přidána, se vypláchne dostateným množstvím vody, určené pro injekční podání a tato voda se · přidá do reakční nádoby.
čměs se míchá až do úplného rozpuštění, k čemuž je zapotřebí přibližně 60 až 90 minut. Pak se znovu zkc^r^^jroluje pH a v případě potřeby se přidá dalěí koncentrovaná kyselina chlorovodíková do pH 2,0 až 3,0, optimální pH je 2,5.
Objem celkového možství se doplní vodou, určenou pro injekční podiáií. Předem vypočítaný objem vsázky. Pak se ' znovu upraví pH.
Roztok se nechá projít čistým sternním filteem o 0,22^ (Millipore FLlter) za účelem sterilizace.
Výsledná směs se dělí do lékovek následujícím způsobem:
Lék<ovka s obsahem 10 mg účinné látky
Sterilní lékovka z tmavého skla typ I o objemu 15 ml se naplní 10 ml uvedeného roztoku, Pak se zazátkuje červenými zátkami o průměru 20 mm s tefonnovým povlakem a uzavře se pomocí hliníkové fólie. Oonačí se. jako K93, 100 a 107 při piřelkrytti dusíkem a jako K94, 101 a 108 bez plřelkrytí dusíkem.
Lékovka s obsahem 25 mg ůSinné látky
Užije . se sterilní lékovka z tmavého skla typ I o objemu 50 ml, do lékovky se naplní 25 mL svrchu získaného roztoku. Lékovka se uzavře červenou zátkou o průměru 20 mm s teflonovým povlakem a překryje hoblíkovou fólií. Oonnaí se jako K95, 102 a 109 při překrytí dusíkem a K96, 103 a 110 bez překrytí dusíkem.
Lékovka s obsahem 50 mg účinné látky
Užije se sterilní lékovky z tmavého skla typ I o obsahu 50 ml, do lékovky se vloží 50 ml svrchu získaného roztoku. Lékovka se zázátkuje červenou zátkou o průměru 20 mm e teflnnvvým polakem a překryje hliníkovou fólií. Oznnčí se jako K97, 104 a 111 při překrytí dusíkem a K98, 105 a 112 bez přefrytí dusíkem.
Uvedené lékové formy byly připraveny v následujících 5 skupinách, jejichž výsledné ,pH je uvedeno v závorkách.
| K93-96 | (ph 2,4) |
| K97-98 | (pH 2,5) |
| K100-403 | (pH 2,3) |
| K104-105 | (pH 2,4) |
| K107-110 | (pH 2,3) |
| K111-112 | (pH 2,4) |
Původní účinnost při sledování vysokotlakou kapalinovou chromaatlгtaií.se pohybovala v rozmezí 0,99 až ' 1,00 mg/ml.
Ztráta účinnooti v % piři skladování 1 nebo 2 měsíce při uvedené teplotě je shrnuta v následnici tabulce;
| 56 °C 1 měsíc | 2 měsíce | 45°C 1 měsíc | |
| K93 | 4,0 | ||
| K94 | 2,0 | 4,0 | |
| K95 | 0,0 | -1,0* | |
| K96 | »,0 | 4,0 | 0,0 |
| K97 | 3,0 | ||
| K98 | 4,0 | 2,0 | |
| K100 | 3,0 |
| 56 °C 1 mmsíc | 2 m^ělce | 45 °C 1 mmsíc | |
| K101 | 3,0 | 5,0 | |
| K102 | 3,0 | ||
| K103 | 5,0. | 4,0 | |
| K104 | o,o | -1,0* | |
| K1C5 | o,o | 5,0 | 0,0 |
| K107 | 1,0 | 0,0 | |
| K108 | 2,0 | 5,0 | 1,0 |
| K109 | 3,0 | ||
| K110 | 3,0 | ||
| K1 1 t | 7,0 | ||
| K112 | 7,0 |
μ Negativní číslo znamená, že účinnost se zvyšuje.
Z tabulky je zřejmé, Že uvedené roztoky při přesytí dusíkem nebo bez něho ztrácí pouze 7 % své účinnosti nebo méně po skladování při teplotě 56 °C nebo 45 °C, přičemž většina vzorků ztratila pouze 3 % účinnooti nebo méně. Roztoky si udržely pH 2,4 až 2,7.
Po 1 měsíci není možno pozorovat žádnou fyzikální zrninu při teplotě 56 nebo 45 °C. Roztoky ' zůstávají čiré a bezbarvé. Hodnoty podle Kletta jsou průměrně 8 až 12, po 1 měěíci při 56 nebo 45 °C 6 až 15. Nebylo možno pozorovat žádné rozdíly mezi vzorky překrytými a nepřekrytými dusíkem.
Jeden vzorek při každé z uvedených teplot byl skladován tak, že lékovka byla obrácena zátkou dolů, takže se roztok dosltal. do styku s tefoonovou zátkou. Vzorky z těchto lékovek byly sledovány po skladování při teplotě 56 °C po 1 měěsci s překrytím nebo bez překrytí dusíkem. Stálost nebyla ovlivněna po 1 měsíčním skladování při teplotě 56 °C a vzorky ztratily pouze 1 až 2 % své původní účinnossi.
Při uložení na 2 týdny při teplotě 4 °C byly vzorky zkoumány'za tím účelem, aby bylo možno prokázat případnou krystalizaci cis-diamindichloridu plstnatého. Do doby 1 měsíce nebylo možno prokázat tvorbu krystalů a i pak bylo možno pozorovat krystaly · pouze náhodně, nikoliv v každém vzorku. Pouze 1 Šarže lékovek o obsahu 10 mg účinné látky a 1 Šarže · lékovek o 25 mg účinné látky vytvářela krystaly při teplotě 4 °C. Mři obsahu 50 mg účinné látky v 1 lékovce doSlo ke krystalizaci ve vSech Šíaržích, avšak nikoliv ve všech vzorcích. V jednom vzorku s obsahem krystalů, vzniklých při teplotě 4 °C nebylo možno krystaly rozpussit ani zahřátím roztoku na 37·°C za míchání. Z těchto pozorován je možno uzavřít, že produkt není možno skladovat při nižších teplotách, protože i znoovirozpuštění vykrystalizovaného produktu bylo velmi obtížné.
cis-Diaminchlorid platnatý (NSC 119875) je anorganická látka, u níž byla nejprve prokázána schopnost ' brzdit rozmnožování Escherichia coli a později ρrstinádsrsvá účinnost’. Účinek této sloučeniny spočívá patrně v tom, že ruší syntézu DNA tak, že vytváří příčné můstky mezi komppemennárními řetězci DNA. Sloučenina je účinná proti celé řadě · nádorových systémů, včetně L1210,·sarkom 180, Waaerů karcinosakkom 256, nádory mléčné žlázy vyvolané DMBA a ascitický mmlanosarkom B16. Sloučenina je zvláště zajímavá proto, že je synertická s velkým mtoostyím látek, které jsou běžně užívány jako cheoterapeutika.
široce založených toxikologických pokusech na zvířatech bylo prokázáno, že sloučenina může způsobit nekrózu ledvinných kanálků, zánět sliznice tenkého a tlustého střeva, potlačení aktivity kostní dřeně a atrofii lymfoidní tkáně. Pokusy tedy byla prokázána toxicita v následujících směrech: ·
В
Potlačení činnosti kostní dřeně, nedostatečnost ledvin, nesnášenlivost v zažívací soustavě a mimoto ještě toxicita vzhledem ke sluchovému ústrojí. Běžně užívané dávky s nízkou až mírnou toxicitou se pohybují v rozmezí 60 až 100 mg/m^ v jednotlivé dávce nebo dávce, rozdělené na 3 až 5 dnů, přičemž tuto dávku je možno opakovat po 4 týdnech. Při klinických zkouškách bylo prokázáno, že látku bude možno užít u ňádorů zárodečných buněk, lymfonů, sarkomů a karcinomů mléčné žlázy, jakož i kožních karcinomů na hlavě a krku.
Dávka 60 mg/ty se rovná přibližně dávce 1,5 mg/kg, což znamená přibližně 105 mg u nemocného, jehož hmotnost je 70 kg.
Roztoky podle vynálezu se užívají stejným způsobem а к témuž účelu jako ostatní protinádorové látky. Jak již bylo uvedeno, jé možno je užít i ve spojení s dalšími chemoterapeutickými látkami s velmi dobrým výsledkem. Je-li to žádoucí, je možno roztoky podle vynálezu přidat bezprostředně před použitím ke sterilnímu, z farmaceutického hlediska přijatelnému ředidlu ve vodném roztoku, například к vodnému roztoku glukózy nebo chloridu sodného. Roztok se podává jako nitrožilní injekce nebo ve foi'mě nitrožilní Infuze.
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC) cis-diamindichloridu platnatáho
Metoda cis-Diamindichlorid plstnatý se chromatografuje na sloupci s použitím materiálu Mater *s Micro-Bondapak-NHg při použití vstřikovací techniky. Detekce se provádí stanovením adsorbce v ultrafialovém světle při 313 nm,.výpočet se provádí podle výšky získaného vrcholu zevní kalibrací. Tímto způsobem je možno stanovit uvedenou látku v práškované směsi, která obsahuje i chlorid sodný a mannitol. Specifičnost metody je možno prokázat tak, že se oddělí od sebe cia-isomer a trans-isomer i zjevné nečistoty, a mimoto i voda, kyselina a zásada. Oba isomery je možno vyjádřit následujícími vzorci:
Cis-(NH3)2ClgPt II
Trans-(NH3)2Cl2Pt II
Podmínky HPLC <;»
Sloupec - Water's Micro-Bondapak-NH2 (300 x 4,0 mm ID) 027386 nebo ekvivalent
Mobilní fáze - směs ethylacetátu, methanolu, dimethylformamidu a destilované vody v poměru 25:16:5:5. Je nutno užít reakčních činidel ve spektromiatrické čistotě (Burdick a Jackson). Vodu před použitím i výsledný roztok po smísení je nutno zbavit plynů.
Detektor - Weters Model 440 Abrosbance Detector.
Vlnová délka - 313 nm (ultrafialové světlo).
Citlivost - 0,1 AUPS.
Injektor - Obsah 20 mikrolitrů.
Typ injektoru - Valco o 49 000 kPa z nerezové oceli (CV -6-UHPa-C20).
Vstřikovaný objem - 20 mikrolitrů.
Zařízení pro pohon rozpouštědla - čerpadlo Wáter's Model 6000A.
Průtok - 2,0 ml/minuta.
Retence - přibližně 2,8 minut.
Zařízení к provádění záznamu - Heath Model SR-255B.
Rychlost papíru - 1,25 cm/minutu.
Napětí - rozmezí 10 milivoltů.
Analýza HPLC ·
Při shora uvedených podmínkách je nutno získat chromatogramy standardu a vzorku ve dvojím provedení.
Jako standard se užije cis-diamindichlorid platnatý (DDP):
Šarže δ. = 78F7 (Mtthey Bishop šarže ě. AM7702.
Označená čistíte = 99,8 %.
Rozppuštědlo - spektromeerická kvalita, destioováno ve skle (Bnurdick a Jackson).
Standard - odváží se přesně 25 mg ois-diamindicMoridu platnatěho (PPP) do volumeerické baňky o obsahu 25 ml. Po'zředění se objem doplní dimethyiormmamidem.
Maateiál pro vstřiknutí do chromraograllckého zařízení - rekonstituuje se obsah lékovky přidáním 10,0 ml dimethylformamidu . a směs se mechanicky protřepává 5 minut nebo ;se . promísí pomooS ultrazvuku ná’2 ’ = minutý.-· ‘ 5,> mwArku se pak zliltruje (Millipore ter Kit nebo ekvavaleelS),.. grvní ώ. získaného mateiálu se odloží..
vždy 10 l^éko^^vk-sse^ejný způsobemjpřed prováděním stanovení. o
Zachování jednotnooti vzorku- připraví se jednotlivých
Výpočty .o
Standardní faktor (SF) mg stendardu/ml
,........... ... .. IIprůměrná výška vrcholu pro standard
SF x průměrná výška vrcholu pro· vzorek x 25 mg DDP/g vzorku v g · 7 : “ mg DDP/lékovka = SF x průměrná výška vrcholu . pra vzorek x 10
Pro získání uniformních výsledků se vyp°oítá průměr vždy ·pro . · 10 předem připravených lékovek. .
Metoda
Shora uvedená stanovení sloučeniny ^splatin se provádí ve vodtych roztocích, které obsahují chlorid sodný a rannStol.
Podmínky HPLC
Mooilní láze- směs lcetouSlrilu a destioované vody v objemovém poměru 75:25. Je nutno užít Rozpouutédel ve spektrometrické čistotě, desilovaných ve skle (Burdick a Jackson). Jodu před použitím a výsledný roztok·po smísení všech složek je nutno zb^vv^ plynu.
yssMkovací zařízení - A100 mikrroitrů loop injektor.
Vstřikovaný objem - 100 mkroUitrů letence - přibližně 2,0 minut.
Annlýza HPLC
226002 . 10
Standard - naváží se přesně - 25 mg cis-diamindiclxLoridu platnatého (DDP), 225 mg chloridu sodného a 250 mg mmnnitolu do volumeerické baňky o obsahu 25 ml. Matteiál se rozpustí a doplní se na určený objem destioovanou vodou. 5,0 mL výsledného roztoku se přenese pipetou do volumetrické baňky o obsahu 25 ml, přidá se 2,0 mL destilované vody a objem se doplní acetonitrilim
Vzorek (1 mg/ml) - pipetou se přenese 5,0 mL vzorku do volumeerické baňky o obsahu 25 ml, přidá se 2,0 mL destioované vody a objem se doplní aceton^^eem.
Výpočty mg standardu/ml , Faktor pro standard (SF) = ..........
průměrná výška vrcholu pro standard mg DDP/ml = SF x průměrná výška vrcholu pro vzorek x 25
Viález je sbhopen průmyslového využití.
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob stabilizace vodného sterilního roztoku cis-diamindichloridu platnatého v uzavřené nádobě ve formě jedotlivé dávky, vhodné pro nitrožilní podání nemocným, vyz^anící se tím, že se při ^^€^^01 cis-diamindichloridu plstnatého 0,1 až 1,0 kg/ml roztok stabilizuje přidáním kyseliny chlorovodíkové do pH 2,0 až 3,0, s výhodou 2,3 až 2,7 za příoomnosti netoxického, z farmaceutického hlediska přijatenného anorganického zdroje chloridových iontů v ekvivalentní 1 - až 20 mg/ml chloridu sodného a za přítomiooti nétoxického, z farmaceutického hlediska neškodného nosiče v konce^^ci 2 až 150 вд/m.,
- 2. Způsob podle bodu 1, vyzunanící se tím, že se roztok stabilizuje do pH 2,5.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyz^anící se tím, že se užije 1,0 mg/ml cis-diamindichlori- du platnatého.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyвдaaužící se tím, že se jako nosiče užije m^annitoíu v množtví 10 m/mi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91032578A | 1978-05-30 | 1978-05-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226002B2 true CS226002B2 (en) | 1984-03-19 |
Family
ID=25428626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS79901A CS226002B2 (en) | 1978-05-30 | 1979-02-09 | Method of stabilizing aqueous sterile platinum cis-diamine-dichloride solution |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54157817A (cs) |
| AR (1) | AR218134A1 (cs) |
| AT (1) | AT362052B (cs) |
| AU (1) | AU519873B2 (cs) |
| BE (1) | BE874596A (cs) |
| CA (1) | CA1119954A (cs) |
| CH (1) | CH619141A5 (cs) |
| CS (1) | CS226002B2 (cs) |
| CY (1) | CY1159A (cs) |
| DD (1) | DD142293A5 (cs) |
| DE (1) | DE2906700C2 (cs) |
| DK (1) | DK149192C (cs) |
| ES (1) | ES478272A1 (cs) |
| FI (1) | FI66121C (cs) |
| FR (1) | FR2427097A1 (cs) |
| GB (1) | GB2021946A (cs) |
| HK (1) | HK37982A (cs) |
| HU (1) | HU177557B (cs) |
| IE (1) | IE48177B1 (cs) |
| IL (1) | IL56540A (cs) |
| IT (1) | IT1116893B (cs) |
| KE (1) | KE3230A (cs) |
| LU (1) | LU81056A1 (cs) |
| MY (1) | MY8300152A (cs) |
| NL (1) | NL191108C (cs) |
| NO (1) | NO149914C (cs) |
| NZ (1) | NZ189556A (cs) |
| PH (1) | PH18056A (cs) |
| PT (1) | PT69207A (cs) |
| SE (1) | SE445172B (cs) |
| SU (1) | SU1192596A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA79395B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4302446A (en) * | 1979-10-02 | 1981-11-24 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions |
| AU541056B2 (en) * | 1980-03-31 | 1984-12-13 | Bristol-Myers Company | Pharmaceuticals formulations |
| JPS5851959B2 (ja) * | 1980-06-11 | 1983-11-19 | 呉羽化学工業株式会社 | プラチナ化合物とその医薬組成物 |
| DE3046927A1 (de) | 1980-12-11 | 1982-07-15 | Josef Dipl.-Chem.Dr.rer.nat. 1000 Berlin Klosa | 8-dialkylaminoalkylaether-coffein-platin-komplexe , verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| IT1153974B (it) * | 1982-09-23 | 1987-01-21 | Erba Farmitalia | Composizioni farmacologiche a base di cisplatino e metodo per il loro ottenimento |
| DE3305248C2 (de) * | 1983-02-16 | 1987-04-09 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Reinigung von cis-Platin-(II)-diammin-dichlorid |
| NL8303657A (nl) * | 1983-10-24 | 1985-05-17 | Pharmachemie Bv | Voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cisplatine, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan. |
| GB8501354D0 (en) * | 1985-01-18 | 1985-02-20 | Ici Plc | Effecting gas-liquid contact |
| IL85790A0 (en) * | 1988-03-20 | 1988-09-30 | Abic Ltd | Solution of carboplatin |
| FI895340A7 (fi) * | 1988-11-14 | 1990-05-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hypertoninen cisplatin-liuos |
| EP0407623A1 (en) * | 1989-02-01 | 1991-01-16 | Institut Fizicheskoi Khimii Imeni L.V.Pisarzhevskogo Akademii Nauk Ukrainskoi Ssr | Derivatives of platinum (p) with methyl silicone, method of obtaining them and antitumoral means based thereon |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4053587A (en) * | 1973-04-13 | 1977-10-11 | Research Corporation | Method of treating viral infections |
-
1979
- 1979-01-29 CA CA000320412A patent/CA1119954A/en not_active Expired
- 1979-01-29 SE SE7900774A patent/SE445172B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-30 IL IL56540A patent/IL56540A/xx unknown
- 1979-01-30 ZA ZA79395A patent/ZA79395B/xx unknown
- 1979-01-30 DK DK39079A patent/DK149192C/da active
- 1979-01-31 CY CY1159A patent/CY1159A/en unknown
- 1979-01-31 NO NO790313A patent/NO149914C/no unknown
- 1979-01-31 GB GB7903379A patent/GB2021946A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-02-01 IE IE194/79A patent/IE48177B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-02-01 AU AU43833/79A patent/AU519873B2/en not_active Expired
- 1979-02-02 NZ NZ189556A patent/NZ189556A/en unknown
- 1979-02-02 PH PH22160A patent/PH18056A/en unknown
- 1979-02-07 FI FI790404A patent/FI66121C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-09 JP JP1345479A patent/JPS54157817A/ja active Granted
- 1979-02-09 PT PT7969207A patent/PT69207A/pt unknown
- 1979-02-09 CS CS79901A patent/CS226002B2/cs unknown
- 1979-02-12 HU HU79BI583A patent/HU177557B/hu unknown
- 1979-02-19 NL NL7901283A patent/NL191108C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-21 DE DE2906700A patent/DE2906700C2/de not_active Expired
- 1979-03-01 CH CH201479A patent/CH619141A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-01 FR FR7905349A patent/FR2427097A1/fr active Granted
- 1979-03-02 BE BE0/193822A patent/BE874596A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-03-02 ES ES478272A patent/ES478272A1/es not_active Expired
- 1979-03-05 AT AT164879A patent/AT362052B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-09 DD DD79211496A patent/DD142293A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-16 LU LU81056A patent/LU81056A1/xx unknown
- 1979-04-05 SU SU792747852A patent/SU1192596A3/ru active
- 1979-05-16 AR AR276542A patent/AR218134A1/es active
- 1979-05-29 IT IT49215/79A patent/IT1116893B/it active
-
1982
- 1982-08-14 KE KE3230A patent/KE3230A/xx unknown
- 1982-08-26 HK HK379/82A patent/HK37982A/en not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-12-30 MY MY152/83A patent/MY8300152A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1138541C (zh) | 一种药学上稳定的奥沙利铂制剂 | |
| RU2207857C2 (ru) | Лекарственный препарат оксалиплатина в виде стабильного водного раствора, способ его получения и применение | |
| US4310515A (en) | Pharmaceutical compositions of cisplatin | |
| US4670262A (en) | Novel pharmacological compositions based on Cisplatinum and method for obtaining same | |
| CS226002B2 (en) | Method of stabilizing aqueous sterile platinum cis-diamine-dichloride solution | |
| TW200409640A (en) | Stable oxaliplatin solution formulation and pharmaceutical composition, and method for stabilizing a formulation of oxaliplatin | |
| HU228940B1 (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic application | |
| RU2053766C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, ингибирующая рост опухоли | |
| KR860000841B1 (ko) | 시스프라틴의 안정화된 농축용액의 제조방법 | |
| EP0944612B1 (en) | N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate | |
| CN113197848A (zh) | 一种重酒石酸间羟胺药物组合物及其制备方法 | |
| FI72302B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av stabilt mikrokristallint ciplatin | |
| US4946689A (en) | Concentrated, stabilized cis-diamminedinitratoplatinum solutions for conversion to cisplatin | |
| DK157484B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et cisplatin-praeparat | |
| IE51468B1 (en) | Microcrystalline cisplatin and formulations containing it |