DD142293A5

DD142293A5 - Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen mittels

Info

Publication number: DD142293A5
Application number: DD79211496A
Authority: DD
Inventors: Edmund S Granatek; Gerald M Ziemba; Frederick L Grab
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1978-05-30
Filing date: 1979-03-09
Publication date: 1980-06-18
Also published as: SE7900774L; NL191108C; DE2906700A1; AT362052B; NL7901283A; SE445172B; DK149192B; FI790404A; FR2427097A1; SU1192596A3; HK37982A; MY8300152A; CY1159A; CH619141A5; JPS54157817A; AU4383379A; GB2021946B; AR218134A1; NL191108B; LU81056A1

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels in Form stabilisierter, wäßriger Lösungen einer chemischen Verbindung (eis-Platin) , das bei der Chemotherapie von Krebs durch Injektion angewendet wird.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Platinverbindungen stellen eine besondere Gruppe von Verbindungen auf dem Gebiet der antineoplastisehen Mittel dar. Rosenberg et al bemerkten zuerst im Jahr 1965, daß diese Verbindungen einen antibiotisehen Effekt aufweisen. Seitdem wurde festgestellt, daß sie starke Antitumormittel bei Tieren sind

In struktureller Hinsicht sind die Platinverbindungen als

Komplexeanzusehen. Dieser Komplex umfaßt das Platin als Zentralfatom, das durch verschiedene Anordnungen von Chloratomen oder Ammoniakgruppen in planaren eis- oder trans-Beziehungen umgeben ist. Zwei der häufiger untersuchten Platinverbindungen sind j nachstehend schematisch daraestellt: !

Cl

Pt

Cl

Cl'

NH₃

Cl

cis-Platin-(II) diammindichlori d

cis-Platin-(IV) diammintetrachlorid I

Wie ersichtlich weist das für klinische Untersuchungen vom National Cancer Institute ausgewählte cis-Platin-(II)-diammindichlorid Chlorid- und Aminogruppen nur in der horizontalen

M/20 025 - S.auf. Die cis-Form des Diammindichloridkomplexes wurde

3 nach der folgenden Reaktionsgleichung synthetisiert :

NhLCl K₂[PtCl₄] + 2NH₃ > cis-[Pt(NH₃)₂Cl₂] + 2KCl

1. Rosenberg, B., VanCamp, L. und Kr.igas, T._s Inhibierung der Zellteilung bei Escherichia coli durch Elektrolyseprodukte von einer Platinelektrode. Nature (London) 205: 698-699, 1965.

2. Rosenberg, B., VanCamp, L., Trosko, J.E. und Mansour, V.H._S ; Platinverbindungen: Eine neue Klasse wirksamer Antitumormittel. Nature (London) 2_2_2: 385-386, 1969.

3. Kauffman, G.B. in J. Kleinberg (Ed.), Inorganic Synthesis, McGraw-Hill Book Co., Inc., New York, 1963.

Die genannte chemische Verbindung wurde vom National Cancer Institute bei klinischen Versuchen zur Krebschemotherapie ein-; gesetzt. Der in den Vereinigten Staaten angenommene Name j (USAN) der Verbindung lautet cis-Platin. Bestimmte Informatio- j nen hinsichtlich des chemischen Verhaltens und der pharmazeutischen Formulierung sind in der Druckschrift mit dem Titel Clinical Brochure, cis-Platinum (II) Diarnminedichioride (NSC-119875), H. Handelman et al., Investigational Drug Branch, Cancer Therapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatmenti National Cancer Institute (überarbeitete Auflage, August 1974) auf den Seiten 1 bis 5 und 31 bis 32 zu finden. Die zwei letzten Seiten der Veröffentlichung von Handelman et al. betreffen die Formulierung des vom NCI an klinisch tätige Ärzte zum 7.weck der klinischen Untersuchung bei der Chemotherapie von Krebs kostenlos gelieferten cis-Platins, Die beiden Seiten! lauten wiefolgt: _ |

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Pharmazeutische Daten

NSC-119875 cis-Diammindichlorplatin-( 11)

Dosisformuiierung mg/Ampul1e :

Der Inhalt einer jeden 20 ml-Kristal1glasampulle erscheint als weißlicher, lyophilisierter Kuchen. Jede Ampulle enthält 10 mg NSC-119875; 90 mg Natriumchlorid; 100 mg Mannit und ChIorwasserstoffsäure zur Einstel1ung des pH.

Herstellung einer Lösung

mg/Ampulle

Lagerung

Stabilität

Nach Rekonstituierung mit 10 ml sterilem Wasser zur Injektion nach USP (US Pharmakopoe) enthält jeder ml der erhaltenen Lösung 1 mg NSC-1 19875, 10 mg Mannit und 9 mg Natriumchlorid und besitzt einen pH im Bereich von 3,5 bis 4,5.

Die trockenen, ungeöffneten Ampullen sollten bei Kühlungstemperaturen gelagert werden (4 bis 8°C).

Intakte Ampullen besi liehe Stabilität von unter Kühlungstempera Stabilitätsempfehlung gung einer 2-jähr igen untersuchung noch geä empfohlene Rekonstitu blaßgelben Lösung, di (22⁰C) nicht langer a ist, wenn sie bei nor gehalten wird und nie bei Raumtemperatur (2

tzen eine voraussicht-1 Jahr bei Lagerung türen (4 bis 8⁰C). Die en können nach Beendi-

Lagerbeständigkeitsndert werden.. Die tion führt zu einer e bei Raumtemperatur Is 1 Stunde beständig maler Raumbeleuchtung ht mehr als 8 Stunden 2⁰C) beständig ist,

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wenn sie vor Licht geschützt wird. Re- i konstituierte Lösungen können nach 1 Stun-j de bei Kühltemperaturen (4 bis 8⁰C) einen ; Niederschlagbilden. j

Vorsichtsmaßregel η: Die lyophilisierten Dosisformulierungen

enthalten keine Konservierungsmittel; es wird daher empfohlen. Lösungen 8 Stunden nach ihrer Rekonstitution zu verwerfen«

August 1974

Clinical Drug Distribution.Section

Drug Development Branch

Diese Formulierung und zusätzliche Informationen hinsichtlich ihrer klinischen Anwendung finden sich beispielsweise in Cancer Chemotherapy Reports, Teil 1, Band 57, Nr. 4, Seiten 465 bis 471 (1973).

In Cancer 3£, 1451 bis 1456 (1972) wird auf cis-Platin Bezug genommen. Dort ist ausgeführt:

"Das bei dieser Untersuchung verwendete Arzneimaterial wurde von Ben Venue Laboratories Inc., Bedford, Ohio hergestellt. Es wurde von der Cancer Therapy Evaluation .Branch des National Cancer Institutes in Ampullen mit 10 mg eis-Diammindichlorplatin, 10 mg (sie) Mannit und 9 mg (sic) NaCl geliefert. Das erhaltene gelblich-weiße Pulver löste sich in 8 bis 10 ml sterilem Wasser ohne weiteres auf und wurde unmittelbar nach der Herstellung inj i ziert."'

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In den Annals of Internal Med. 86_, 803 bis 812 (1977) ist auf cis-Plaiin unter der Bezeichnung "DDP." Bezug genommen. Dort ist ausgeführt:

"Das Pharmakon DDP ist derzeit als Testmittel nur für ' qualifizierte Spezialisten über die Investigations! j Drug Branch des Cancer Therapy Evaluation Program des National Cancer Institute zugänglich. Das Produkt wird als weißes, lyophi1isiertes Pulver in Ampullen mit 10 mg DDP, 90 mg Natriumchlorid, 100 mg Mannit (USP) und ChIorwasserstoffsäure zur Einstellung des pH geliefert. Nach der Rekonstitution mit 10ml sterilem Wasser zur Injektion (USP) enthält jeder ml der erhaltenen Lösung 1 mg DDP, 10 mg Mannit und 9 mg NaCl . Der pH der erhaltenen Lösung beträgt 3,4 bis 4,5. Bei 22°C ist die rekonstituiert^ Lösung mindestens 8 Stunden stabi1."

Es wird somit festgestellt, daß die zuvor beschriebenen Formulierungen noch in den Ampullen im festen Zustand (d.h. vor der Rekonstitution) eine Kühlung (4 bis 8°C) erfordern, daß sie nur mit Schwierigkeiten rekonstituiert werden können und nach der Rekonstitution bei Raumtemperatur (22°C) nur ungefähr 20 Stunden lang brauchbar sind. Die eigentliche Rekonstituierungsoperation kann zu Problemen führen, falls sie nicht fachmännisch durchgeführt wird und wird am besten vermieden. Da die Löslichkeit des cis-Platins in wäßrigen Medien nur ungefähr 1 mg/ml beträgt, werden darüber hinaus die Kosten zur Herstellung von Dosisformen, die mehr als 25 mg/Ampulle enthalten, durch Lyophili sere p. zu hoch.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung einer stabilen, therapeutisch verträglichen, intravenös injizierbareη Dosisform von cis-Platin, die keine Lyophilisierung und Rekonstituticn erfordert, bei der während des Versands und der

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Lagerung eine Kühlung entfällt und die in Dosen von 50 mg oder größer geliefert werden kann.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß wird somit ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen , sterilen wäßrigen Lösung von cis-Platin in einem verschlossenen Behälter, beispielsweise einer Ampulle oder einer Flasche, in Dosiseinheitsform geschaffen, die zur intravenösen Verabreichung an Menschen geeignet ist. Diese Lösung weist eine Konzentration an cis-Platin zwischen ungefähr 0,1 und ungefähr 1,0 mg/ml, vorzugsweise ungefähr 1 ,0 mg/ml , und einen pH im Bereich von 2,0 bis 3,0, vorzugsweise im Bereich von 2,3 bis 2,7, am bevorzugtesten einen pH von ungefähr 2,5 auf. Der pH wird durch die Anwesenheit einer entsprechenden Menge einer nicht-toxischen, pharmazeutisch und therapeutisch verträglichen Säure hervorgerufen, wobei es sich bei dieser \ Säure vorzugsweise um eine starke Mineralsäure, am bevorzugte-! sten um ChIorwasserstoffsäure handelt. Die Lösung kann ge- j

wünschtenfal 1s zusätzlich eine nicht-toxische, pharmazeutisch j

i verträgliche anorganische Quelle für Chloridionen in einer i Konzentration äquivalent der durch Anwesenheit von Natrium- j chlorid in einer Konzentration im Bereich von 1 bis 20 mg/ml, am bevorzugtesten ungefähr 9 mg/ml hervorgerufenen Konzentration enthalten. Die Lösung kann gewünschtenfalls entweder frei von anderen zusätzlichen Chemikalien sein oder auch ein übliches, harmloses, physiologisch verträgliches Bindemittel enthalten, bei dem es sich vorzugsweise um Mannit handelt. Das Bindemittel kann in einer Konzentration im Bereich von 2 bis 150 mg/ml, vorzugsweise in einer Konzentration von ungefähr 10 mg/ml vorliegen. Die Lösung weist bei 1-monatiger Lagerung bei 56°C einen durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmten Wirksamkeitsverlust von weniger als 10 % (üblicherweise weniger als 4 %) auf. Gewünsch! tenfalls kann man Konservierungsstoffe zusetzen. I

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Die Erfindung erlaubt somit die Inhibierung des Wachstums eines malignen Tumors, der gegenüber cis-Platin empfindlich ist. Hierzu verabreicht man intravenös an einen Menschen, der an ; einem derartigen malignen Tumor leidet_s eine Menge der stabilen sterilen wäßrigen Lösung des cis-Platins in einem verschlossenen Behälter, beispielsweise einer Ampulle oder Flasche bzw. Glasflasche in einer Dosiseinheitsform, die zur intravenösen Verabreichung an Menschen geeignet ist, in einer Menge, die ausreicht, das Wachstum des Tumors zu inhibieren. Die hierzu verwendete Lösung weist eine Konzentration an cis-Platin zwischen ungefähr 0,1 und ungefähr 1,0 mg/ml, vorzugsweise von ungefähr 1,0 mg/ml, sowie einen pH im Bereich von 2,0 bis 3,0_s vorzugsweise im Bereich von 2,3 bis 2,7, am bevorzugtesten einen pH von ungefähr 2,5 auf. Der pH ist durch Anwesenheit der entsprechenden Menqe einer nicht-toxischen, pharmazeutisch

und therapeutisch verträglichen Säure eingestellt, wobei es sich bei dieser Säure vorzugsweise um eine starke Mineral säure_f am bevorzugtesten um ChIorwasserstoffsäure handelt. Die Lösung kann gewUnschtenfal 1s zusätzlich eine nicht-toxische, pharma-

zeutisch verträgliche anorganische Quelle für Chloridionen ; enthalten. Die Chloridionen liegen in einer Konzentration vor,! die der durch die Anwesenheit von Natriumchlorid in einer Konzentration im Bereich von 1 bis 20 mg/ml_s am bevorzugtesten 9 mg/ml hervorgerufenen Konzentration äquivalent ist. Die Lösung ist gewUnschtenfal 1s entweder frei von irgendwelchen anderen zugesetzten Chemikalien, oder sie enthält auch ein übliches, harmloses, physiologisch verträgliches Bindemittel, bei dem es sich vorzugsweise um Mannit handelt, in einer Konzentration im Bereich von 2 bis 150 mg/ml, vorzugsweise einer Konzentration von ungefähr 10 mg/ml_s wobei die Lösung bei 1-monatiger Lagerung bei 56⁰C einen durch Hochleistungsf1üssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmten Wirksamkeitsverlust von weniger als 10 % (üblicherweise weniger als 4 %) aufweist.

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-ε- 21 i

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung aer Erfindung.

B e i spiel

cis-Platin-Injektionsiösung 1 mg/ml

(1 mg cis-Diammindichlorplatin (II) pro 1 ml)

Formulierung

cis-Diammindichlorplatin (II)

Natriumchlorid U.S.P. Mann it, U.S.P.

Chiorwasserstoffsäure konz. U.S.P.

Wasser zur Injektion U.S.P.

pro ml

0,0010 g^A 0,0090 g 0,0100 g

soviel wie erforderlich für pH 2,0-3,0^B

soviel wie erforderlich auf ,0 ml

pro Liter

1 ,000 g^A 9,000 g 10,000 g

soviel v/ie e r forderlich für pH 2,0-3,0^B

soviel wie erforderlich auf 1000,0 ml

Anmerkungen:

A Basis 100 %; das Gewicht muß, bezogen auf die angegebene Reinheit, eingestellt werden, um 1,0 g 100 % cis-Diammin· dichlorplatin (II) pro Liter zu ergeben,

B Angenähert 0,035 bis 0,050 ml 37 %-ige ChIorwasserstoffsäure erforderlich pro Gramm Natriumchlorid, um einen pH von angenähert 2,5 zu erhalten.

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_ 21 1 4

Vorsichtsmaßregeln

cis-Diammindichlorplatin (II) ist eine toxische Substanz und auf Seite 942 in der Ausgabe von 1976 des Buchs "Registry of Toxic Effects of Chemical Substances" aufgeführt. Der OSHA-Standard des "Time Weighted Average" (TWA) beträgt 2 mcg/m³.

Die oben angeführten Druckschriften und einschlägigen lokalen Publikationen und Verordnungen, sowie Publikationen wie: "National Cancer Institute Safety Standards for Research Involving Chemical Carcinogens" und die "National Institute of Health Specifications of.a Class II type 1 Safety Cabinet" sind heranzuziehen. Jegliches Abwiegen des eis-Diammindichlorplatin (II), die Handhabung des Ansatzgefäßes, das Befüllen, Verschließen und Versiegeln müssen unter Befolgung der Sicherheitsvorkehrungen durchgeführt werden.

Jegliches Personal, das mit der Formulierung des Produkts zu tun hat, muß mit einer vollständigen Kopf/Gesichtsbedeckung aus Nylon, mit Overalls, Gummihandschuhen und einem Atmungsgerät entsprechend dem MSA-Ul trafi1terrespirator für Umgebungen, die mit Staub, Dämpfen und Nebel kontaminiert sind und eine TWA-Beurtei1ung von weniger als 50 meg/m³ aufweisen, geschützt werden. Während der Abfüllung der sterilen Flüssigkeit können die sterile Kopf/Gesichtsbedeckung, eine chirurgische Maske aus Gaze und eine Schutzbrille den Respirator ersetzen. Kittel, die aufgrund von Verschütten stark kontaminiert sind, sollten in einem geschlossenen Metallbehälter aufbewahrt werden, bis sie verbrannt werden.

Die Wichtigkeit, das Personal während der Handhabung, Herstellung.und Untersuchung dieses Produkts nach den vorstehenden Anordnungen zu. schützen, kann nicht überbetont werden.

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Die anfangs erhaltene Bulkv/are in Form des ei s-Diammi ndichl orplatin (II) muß vor Licht geschützt werden. Die hier beschriebene Verarbeitung und Befüllung der Ampullen erfolgt unter diffusem natürlichem oder fluoreszierendem Licht.

Ausrüstung Ansatzgefäß

Es handelt sich um ein mit Glas ausgekleidetes, mit Rührwerk versehenes Druckgefäß. Ein 316 SS-Rührwerk ist zulässig. Das Arbeitsvolumen muß im Einklang mit der Ansatzgröße stehen. Zur Bestimmung des Volumens sind ein Tauchstab und eine Kalibrierungskurve des Tankvolumens erforderlich.

Fi1terhaltevorrichtungen für Mi11iporen-Membranen

316 SS-Filterfläche mit erforderlichen Vorfiltern und ein sterilisierendes Endfilter mit 0₅22 Mikron.

Förderschläuche Teflon oder Tygon.

Alle Kontakte mit rostfreiem Stahl sollten den Erfordernissen nach 316 SS entsprechen. Sämtliche andere Ausrüstung sollte angemessen sein, um ein steriles, nicht-pyrogenes, teilchenfreies Produkt zu ergeben.

Anleitung zur Herstellung

A) Diese Anleitung ist für einen 8-stündigen Ansatz-Befül1ungs; Vorgang geschrieben. Die Lagerung des Produkts vor dem Befüllen wurde hier nicht untersucht,

B) Während des gesamten Ansatz- und Filterbetriebs gilt als Temperaturbedingung die Aufrechterhaltung einer Temperatur von 27⁰C + 2⁰C.

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1. Man gibt 80 % des Ansatzvolumens an Wasser zur Injektion! U.S. P. in ein geeignetes Gefäß. j

2. Unter Rühren gibt man das Natriumchlorid zu. Man rührt ; 10 Minuten lang oder solange, bis alles gelöst ist,

3. Unter gutem Rühren stellt man vorsichtig den pH der Natriumchloridlösung mit konzentrierter ChIorwasserstoffj säure auf 2,0 bis 3,0 (vorzugsweise 2,5) ein. Hinsichtlich der geschätzten Menge, vergleiche Anmerkung ¹¹B" der vorstehend beschriebenen Formulierung. Man rührt nach der letzten Zugabe noch 10 Minuten. Der pH wird nochmals geprüft.

4. Unter gutem Rühren gibt man das Mannit zu und rührt

10 Minuten lang oder solange, bis alles aufgelöst ist.

5. Unter gutem Rühren und unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen gegen das Auftreten von Staub oder gegen Berührung gibt man das eis-Diammindichlorplatin (II) zu. Man spült ι

den Behälter ausreichend mit einer, entsprechenden Menge ; Wasser zur Injektion und gibt diese Menge zum Ansatz zu.

6. Man rührt, bis alles vollständig aufgelöst ist. Zur voll ständigen Auflösung sind 60 bis 90 Minuten erforderlich. Man überwacht den pH und gibt erforderlichenfalls zusätzliche konzentrierte ChIorwasserstoffsäure zu, um den pH bei 2,0 bis 3,0 (Optimum: 2,5) zu halten.

7. Man stellt vorsichtig mit Wasser zur Injektion das Volumen auf das theoretische Ansatzvolumen ein. Man führt eine letzte überprüfung des pH durch.

8. Die Lösung wird durch, ein sauberes, steriles Miniporenfilter mit 0,22 Mikron in die sterile Abf ül iei tung gegeben.

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9. Man befüllt wie nachstehend für die folgenden Produkte angegeben:

10 mg/Ampulle j

Sterile, braune Glasflasche Typ I mit 15 ml mit einer 10 ml 4 Füllung. Verschlossen mit roten 20 mm-Stopfen mit Teflonüberzug und versiegelt mit Aluminiumkappen. Bezeichnet als K93, 100 und 107 mit Stickstoffatmosphäre und als K94, 101 und 108 ohne Stickstoffatmosphäre.

25 mg/Ampul1e

Sterile, braune Glasflasche Typ I mit 50 ml mit einer 25 ml Füllung. Verschlossen mit roten 20 mm-Stopfen mit Teflonüberzug und versiegelt mit Aluminiumkappen. Bezeichnet als K95, 102 und 109 mit Stickstoffatmosphäre und als K96₅ 103 und 110 ohne Stickstoffatmosphäre.

50 mg/Ampu'i 1 e

Sterile, braune Glasflasche Typ I mit 50 ml mit einer 50 ml H Füllung. Verschlossen mit roten 20 mm-Stopfen mit Teflon-Überzug und versiegelt mit Aluminiumk^ppen. Bezeichnet als K97, 104 und 111 mit Stickstoffatmosphäre und als K98, 105 und 112 ohne Stickstoffatmosphäre.

Diese Formulierungen wurden wie folgt in fünf Gruppen hergestellt (wobei der endgültige pH in Klammern angegeben ist):

K93-96 (pH 2,4)

K97-98 (pH 2₃5)

K1 00-103 (pH 2_S3)

K1 04-105 (pH 2,4)

KI 07- 110 (pH 2,3)

K1 11-1 12 (pH 2,4)

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Die ursprünglichen Wirksamkeiten, bestimmt durch den HPLC-Test^ lagen im Bereich von 0,99 bis 1,00 mg/ml. j

Es wurde durch HPLC-Test festgestellt, daß der prozentuale j Wirkungsverlust nach einer ein- oder zweimonatigen Lagerung bei den nachstehend angegebenen Temperaturen wie folgt war:

56⁰C 45°C

	Ein Monat	Zwei Monate	Ein Monat
K93	4,0
K94	2,0	4,0
K95	0,0		-1 ,0*
K96	1,0	4,0	0,0
K97	3,0
K98	4,0	2,0
K100	3,0
K10.1	3,0	5,0
K102	3,0
K103	5,0	4,0
KI 04	0,0		-1,0*
K105	0,0	5,0	0,0
K107	1,0		0,0
K108	2,0	5,0	1,0
K109	3,0
K110	3,0
Kill	7,0
KI 1 2	7,0

* Das Minuszeichen bedeutet, daß die Untersuchung ein ; Ansteigen der Wirksamkeit von 1,0 % ergab.

Es wurde somit gezeigt, daß die zuvor beschriebenen Lösungen mit und ohne Stickstoffatmosphäre nach Lagerung bei 56°C und 4 5°'C einen Wi rksamkei tsver l.ust von 7 % oder weniger ergaben,

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wobei die Mehrheit einen Wirksamkeitsverlust von 3 % oder weniger aufwies. Der pH der Lösungen blieb zwischen 2,4 und 2,7.

In physikalischer Hinsicht ist nach einem Monat bei 56°C oder j 45°C keine Veränderung ersichtlich. Die Lösungen bleiben klar j

und farblos. Die anfänglichen Klett-Ablesungen ergaben Mittel von 8 bis 12. Die Ablesungen nach einem Monat bei 56°C und 45⁰C lagen im Mittel zwischen 6 und 15. Es wurden keine Änderungen oder Unterschiede zwischen den Proben mit oder ohne N₂I" festgestellt.

Bei jedem der Temperaturbereiche wurde bei sämtlichen Produkten eine Probe umgekehrt untersucht, wobei die Lösung mit dem mit Teflon überzogenen Stopfen in Kontakt war. Die Proben der umgedrehten Produkte wurden einen Monat mit und ohne Np^ bei 56°C untersucht. Die Stabilität wurde bei 1-monatiger j Lagerung bei 56°C nicht beeinträchtigt, denn die Proben wiesen' nur einen 1 bis 2 %-igen Wirksamkeitsverlust auf.

Proben wurden zwei Wochen lang bei 4°C auf Kristallisation j des cis-Diammindichlorplatin (II) untersucht. Einen Monat langj wurden keine Kristalle beobachtetund auch dann nur bisweilen,j nicht jedoch in jeder Probe. Nur eine Charge der Produkte in 10 mg/Ampullen und 25 mg/Ampullen zeigten bei 4°C bisweilen etwas Kristallbildung. Bei allen Chargen der 50 mg/Ampullen-Produkte wird Kristallisation beobachtet, jedoch wiederum nich|t in sämtlichen Proben. Eine der Proben der Untersuchung bei 4°C wies Kristalle a ¹Jf, die durch Erwärmen der Lösung auf 37⁰C unter Rühren nicht wieder aufgelöst werden konnten. Es wurde nur ein teilweiser Erfolg erzielt. Offensichtlich kann man diese Produkte unter Kühlen nicht lagern, da selbst die Wiederauf lösung der kristallisierten Produkte mit Schwierigkeiten verbunden war.

°²⁵ --iff- 21 1 4 96

Beim eis-Platin-(11)-diammindichlorid (NSC 119875) handelt es sich um eine anorganische Verbindung, von der zuerst festgestellt wurde, daß sie die Replikation von E.coli verhindert. Danach wurde festgestellt, daß sie eine Antitumoraktivität besitzt. Der Störeffekt des Pharmakons bei der DNA-Synthese beruht darauf, daß komplementäre DNA-Stränge vernetzt werden. Die Verbindung ist bei verschiedenen Tumorsystemen wirksam, einschließlich L1210, Sarkom 180, Walker 256 Carcinosarkom, DMBA-induzierten Mammatumoren und ascitischen BI6-Melanosarkomen. Die Verbindung ist von besonderem Interesse im Hinblick darauf, daß sie mit einer großen Anzahl derzeit angewendeter therapeutischer Mittel Synergismus ergibt. Ausgedehnte toxikolgische Untersuchungen bei Tieren haben renale Tubularnecrose Enterocolitis , Knochenmarkhypoplasie und Lymphoidatrophy ergeben. Untersuchungen in der Phase I haben die folgenden Toxizitäten ergeben: Myelosuppression, renale Insuffizienz, Hochfrequenzototoxizitat und GI-Intoleranz. Derzeit verwendete Dosen mit milder bis mäßiger, akzeptabler Toxizität liegen im Bereich von 60 bis 100 mg/m² IV in Form einer Einzeldosis oder aufgeteilt über 3 bis 5 Tage, bei Wiederholung nach 4-wöchigen Intervallen. Frühe klinische Tests zeigen das Ansprechen auf das Pharmakon bei germinalen Zelltumoren, Lymphomen, Sarkomen, Brust- und Kopf- und Nackenkarzinomen.

Eine Dosis von 60 mg/m² ist angenähert gleich 1,5 mg/kg, was wiederum angenähert gleich 105 mg/Patient mit einem Gewicht von 70 kg ist.

Die erfindungsgemäße;! Lösungen werden auf dieselbe Weise und für denselben Zweck wie oben genannt und in den anderen Publikationen und der voluminösen medizinischen Literatur zu diesem Thema beschrieben, angewendet. Wie bereits gesagt, wird häufig eine gleichzeitige Therapie mit anderen chemotherapeuti sehen Mitteln durchgeführt, um beste Ergebnisse zu erzielen.

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Gewünschtenfalls können die erfindungsgemäßen Lösungen unmit- j telbar vor der Anwendung zu einem sterilen, pharmazeutisch ' verträglichen, wäßrigen Verdünnungsmittel, wie Glucose oder Kochsalzlösung, zugegeben werden. Die Verabreichung erfolgt entweder durch direkte intravenöse Injektion oder durch intravenöse Infusion.

Hochleistungsf1üssigkeitschromatographie (HPLC)-Test auf cis-Diammindichlorpiatin

Methode

Man chromatographiert das eis-Diammindichlorplatin über eine Water's p-Bondapak-NH^-Säule unter Anwendung einer "Loop"-Injektionstechnik. Man beobachtet durch überwachung der UV-Absorption bei 313 nm und erzielt eine Quantifizierung durch Messungen der Peakhöhen mit externer Kalibrierung. Diese Methode ist auf Bulkpulver und feste Dosisformulierungen mit einem Gehalt an NaCl und Mannit anwendbar. Die Spezifität der Methode wurde durch Auftrennung der eis- und trans-Isomeren und deren Abtrennung von offensichtlichen Verunreinigungen bzw. Abbauprodukten (Feuchtigkeit, Säure, Base, hitze- und j belichtungsbedingte Abbauprodukte) gezeigt.

NH, Cl

Pt NH₃ Cl

cis-(NH₃)₂ Cl₂ Pt II trans~(NH₃)₂ Cl₂ Pt II

Bedingungen fur die HPLC

Säule: Water's Micro-Bondapak-NHp (300 mm χ 4,0 mm Innen· durchmesser) 027386. oder Äquivalent,

Cl \	>
y	\
NH₃
/^NH3

Cl

M/20 025 -Ή-

Mobile Phase: Äthylacetat/Methanöl/Dimethyl formamid/desti1 Tier

tes Wasser (25/16/5/5). Man verwendet Reagentierj mit spektrographischer Qualität, die unmittel- , bar in den Behälter destilliert wurden, beispielsweise von der Firma Burdick and Jackson. Vor Anwendung müssen das Wasser und nach dem Vermischen die lösung entgast werden.

Detektor: Water's Modell 440 Absorptionsdetektor. Wellenlänge: 313 nm (UV). ;

Empfindlichkeit: 0,1 AUFS .^:

Injektor: A 20 Mikroliter "Loop"-Injektor.

"Loop"-Injektor: Valco 7000 psi-Ventil aus rostfreiem Stahl

(CV-6-UHPa-C2J).

In jektionsvol urnen : 20 Mikroliter

Lösungsmittel Zuführungssystem: Water's Modell βΟΟΟΑ-Pumpe.

Fluß: 2,0 ml/Minute

Retention: 2,8 Minuten (angenähert)

Aufzeichnungsgerät: Heath-Modell SR-255B Papiervorschub: 0,1252 cm/Min (0,5 inch/min) Bereich: 10 Millivolt.

M/20 025 ^: -48- 21 1

HPLC-Analyse .

Unter Anwendung der obigen Bedingungen werden Chromatogramme der Standardpräparationen bzw. der Proben jeweils doppelt hergestellt.

Vergleichsstandard des eis-Diammindicnlorplatin (DDP):

Charge Nr. = 78F7 (Matthey Bishop Charge Nr. AM7702) Angegebene Reinheit = 99,8 %'

Lösungsmittel: Von der Firma Burdick and Jackson (in das

Glas destilliert) mit spektrographischer Qualität. . .

Standard: Man wiegt genau 25 mg eis-Diammindichlorplatiη (DDP)

in einen 25 ml Meßkolben. Man löst darin auf und verdünnt mit Dimethylformamid auf das erforderliche VoIu men.

Injektion des Lyophilisats: Man rekonstituiert den Inhalt der

Ampulle mit 10,0 ml Dimethylformamid und schüttelt mechanisch 5 Minuten lang (alternativ kann man ein Ultraschal1 bad 2 Minuten lang anwenden). Man filtriert 5,0 ml der Probelösung (Millipore Filter Kit oder ein Äquivalent), wobei der erste Milliliter verworfen wird.

Sicherstenung eines gleichmäßigen Gehalts: Man stellt wie

zuvor beschrieben 10 Ampullen her und führt die Untersuchungen durch.

Berechnungen

Standardfaktor (SF) = m]

mittlere Peakhöhe des Standards

mg DDP/Gramm = _SF_xjnUtTere_feakhahe der Probe_x_25

Gewicht der Probe (g)

mg DDP/Ampulle ~- SF χ mittlere Peakhöhe der Probe χ 10

M/20 025 "lä- 21 1 4 96

Für die Untersuchung werden die aus 10 Ampullen des Tests auf die Gleichmäßigkeit des Gehalts erhaltenen Ergebnisse gemittel

Methode

Die zuvor beschriebene Methode zur Untersuchung auf den cis-Platingehalt wird auf wäßrige Lösungen (Dosisformulierungen) mit einem Gehalt an NaCl und Mannit angewendet, nachdem die , nachstehend angegebenen Änderungen durchgeführt sind.ü- ₂ -.,,.

Bed i ηguη gen der HPLC

Mobile Phase: Acetonitril/destiΠiertes Wasser (75/25 Vol/Vol

Man verwende Burdick and Jackson-Reagentien mit spektroskopischer Qualität, die unmittelbar ^! in die Glasbehälter destilliert wurden. Das Was ser muß vor der Anwendung und die Lösung nach dem Mischen entgast werden.

Injektor: A100 Mikroliter-Loop-Injektor Injektionsvolumen: 100 Mikroliter Retention: 2,0 Minuten (angenähert)

HPLC-Analyse

Standard: Man wiegt genau 25 mg eis-Diammindichlorplatin (DDP) 225 mg Natriumchlorid und 250 mg Mannit in einen 25 ml-Meß kolbeη ein. Man löst darin auf und verdünnt mit destilliertem Wasser auf das angegebeneVolumen. Man pipetiert 5,0 ml der erhaltenen Lösung in einen 25 ml Meßkolben, gibt 2,0 ml destilliertes Wasser zu und füllt mit Acetonitril auf das vorgegebene Volumen au

Probe (1 mg/ml): Man pipetiert 5,0 ml der Probe in einen 25 ml-Meßkο 1beη , gibt 2,0 ml destilliertes Wasser zu und füllt mit Acetonitril auf das vorgegebene Volumen auf.

H/20 025

-*>- 211

Berechnungen

, .. . , _/cr-x mg Standard/ml Standardfaktor (SF) = ^a

mittlere Peakhöhe des Standards

mg DDP/ml = SF χ mittlere Peakhöhe der Probe χ 25 Diese Erfindung läßt sich industriell anwenden.

21 /V.

Claims

M/20 025 - £1 - 21 1 4 96

Er'findungsa η s ρ r u c h

1. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels in Form einer stabilen, sterilen, wäßrigen Lösung von cis-Platin in einer zur Verabreichung an Menschen geeigneten Dosiseinheitsform, dadurch gekennzeichnet, daß man soviel cis-Platin löst, bis man eine Konzentration an cis-Platin zwischen ungefähr 0,1 und ungefähr 1,0 mg/ml erhält» und den pH im Bereich von 2,0 bis 3,0 einstellt.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Mittel in einem verschlossenen Behälter in einer zur intravenösen Verabreichung an den Menschen geeigneten Dosiseinheitsform konditioniert.
3. Verfahren nach einem der Punkte 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den pH zwischen 2,3 und 2,7 einstellt.
4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß man den pH bei ungefähr 2,5 einstellt«
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Konzentration an cis-Platin von ungefähr 1,0 mg/ml wählt und den pH zwischen 2,0 und 3,0 einstelIt.
6. Verfahren nach Punkt 5, dadurch gekennzeichnet;, daß man den pH zwischen 2,3 und 2,7 einstellt.
7. Verfahren nach Punkt 5. dadurch gekennzeichnet, daß man den pH ungefähr bei 2_S5 einstellt.

M/20 025
8. Verfahren nach Punkt 6, dadurch gekennzeichnet_s daß man den pH durch die Anwesenheit einer entsprechenden Menge einer nicht-toxischen, therapeutisch verträglichen Säure einstellt und in die Lösung zusätzlich eine nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche anorganische Quelle für Chlorid ionen in einer Konzentration einbringt, die der entspricht, welche durch die Anwesenheit von Natriumchlorid in einer Konzentration im Bereich von 1 bis 20 mg/ml hervorgerufen wird.
9. Verfahren nach Punkt 8, dadurch gekennzeichnet, daß man

den pH mit einer entsprechenden Menge ChIorwasserstoffsäure einstelIt. j
10. Verfahren nach Punkt 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die: Lösung frei von anderen Chemikalien hält.
11. Verfahren nach Punkt 9, dadurch gekennzeichnet, daß man in j die Lösung auch ein übliches, harmloses_s physiologisch ' verträgliches Bindemittel in einer Konzentration von 2 bis;

150 mg/ml einbringt.
12. Verfahren nach Punkt 9, dadurch gekennzeichnet, daß man in die Lösung zusätzlich Natriumchlorid in einer Konzentratio von ungefähr 9 mg/ml, sowie Mannit in einer Konzentration von ungefähr 10 mg/ml einbringt, wobei bei 1-monatiger Lagerung bei 56°C ein durch Hoch!eistungsf1üssigkeits~ chromatographie bestimmter Wirksamkeitsverlust von weniger als 10 % auftritt.
13. Verfahren nach Punkt 9, dadurch gekennzeichnet, daß man in die Lösung zusätzlich Natriumchlorid in einer Konzentration von ungefähr 9 mg/m1 und Mannit in einer Konzentration

von ungefähr 10 mg/ml einbringt und sie im übrigen frei y_o.n.„jegl ichen anderen .Chemi kai ien hält. _ __