DE3133443A1

DE3133443A1 - Mikrokristallines cisplatin

Info

Publication number: DE3133443A1
Application number: DE19813133443
Authority: DE
Inventors: Alphonse Peter 85253 Scottsdate Ariz. Granatek; Murray Arthur 13206 Syracuse N.Y. Kaplan
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1979-10-02
Filing date: 1981-08-24
Publication date: 1983-03-10
Also published as: SE8300623D0; NL8103784A; SE8104661L; SE450830B; JPH0313174B2; GB2103591B; FR2511357B1; SE455469B; ATA374981A; FR2511357A1; US4322391A; US4302446A; JPS5832029A; AU7390681A; GB2103591A; SE8300623L; CA1152289A; CH647216A5; AT375326B; BE890192A

Description

so

PATENTANWÄLTE

J. RBITSTÖTTER

PROF. DR. DR. DIPL.. ING.

W. BUNTE (1958-197Θ) DR. ING.

W. KINZEBACH

DR. PHIL·. DIPL. CHBM.

K. P. HOLLER

DR. RER. NAT. DIPL. CHEM.

TELEFON ι (089) 37 65 TELBXl B215208 ISAR D

BAUERSTRASSB 22, 8000 MÜNCHEN 40

VNR 104523

München, 24. August 1981 M/22

Bristol-Myers Company
International Division
345 Park Avenue
New York, N.Y. 10154

Mikrokristallines Cisplatin

POSTANSCHRIFT: POSTFACH 780, D-8000 MÜNCHEN 43

31334A3

M/22 183

/n

Die vorliegende Erfindung betrifft stabile, rasch lösliche Formen von mikrokristallinem Cisplatin, Trockenmischungs-Formulierungen, die daraus hergestellt werden und welche nach Aufbereiten mit sterilem Wasser als Injektion in der Caneer-Chemotherapie verwendet werden.

Die.Platinverbindungen sind eine spezielle Verbindungsgruppe in der antineoplastische^ Wirkstoffgruppe. Erstmalig beschrieben Rosenberg und seine Kollegen 1965, daß sie eine antibiotxsche Wirkung "haben [Rosenberg, B. et al., Nature (London), 205, 698-699 (1965)] und später fanden Rosenberg und seine Kollegen, daß sie starke Antitumormittel bei Tieren sind [Rosenberg, G. et al., Nature (London), 222, 385-386 (1969)].

Strukturell stellen sie einen Komplex dar mit einem Platinzentralatom, das von verschiedenen Anordnungen von Chloratomen oder Ammoniumgruppen, entweder in eis- oder transplanarer Beziehung, umgeben ist. Zwei der häufiger untersuchten Platinverbindungen sind nachstehend aufgezeigt:

Cl

NH.

Cl

NH.

Cl

NH.

LU

Cl NH.

Cis-Platin (II) Diamindichlorid

Cl

Cis-Platin (IV) Diamintetrachlorid

Wie gezeigt, hat die Verbindung Cis-Platin-(II)—Diaminj dichlorid alle Chlor und Aminogruppen in einer einzigen

Ebene. Diese Verbindung, die nun unter der USAN-Bezeichnung ; (United States Adopted Name) Cisplatin bekannt ist, wurde nach der folgenden Reaktion synthetisiert:

NH₄Ci
K₃[PtCl₄] + 2NH₃ > eis-[Pt (NH₃) 2Ci₃] + 2KCl·

("vgl. Kauffman, G.B. et al·., in Inorganic Synthesis, J. Kleinberg (Ed.) Seiten 239-245, McGraw-Hill Book Co.,_Inc., _x New York, 1963].

Breusova-Baidala, Y.G. et al·., in Akademia Nauk SSSR, No. 6, Seiten 1239-1242 (Juni 1974) beschreiben die langsame ·_χ

Isomerisierung von Cis-Platin-(II)-Diamindichiorid in '

wäßriger Lösung in die trans-Form.

Reishus, J.W. and Martin, D.S., beschreiben in Journal of j the American Chemical Society, 83, 2457-2462 (1961), die Säure- ΐ hydrolyse von Cisplatin bei 25 ⁰C und 35 C. Diese Untersuchungen wurden in wäßrigen Lösungen bei Konzentrationen von 1,5 χ 10~ M, 2,5 χ 10~ M und 5,0 χ 10~ M durchgeführt, welche 0,45, 0,75 bzw. 1,5 mg/ml entsprechen. Die Autoren schreiben, daß es etwas unklar war, den Beginn der Hydrolysekurven (d.h. den "Nu^punkt") zu bestimmen, da die Proben sogar bei diesen niedrxgenriKonzentrationen 10 bis 3 0 Minuten benötigten, bis sie vorkommen gelöst . waren.

Rozenczweig, M. et al·., Annals of Internal· Medicine, 86, 803-812 (1977) ist eine Zusammenfassung der Ergebnisse verschiedener | vorkiinischer und kiinischer Untersuchungen von Cispiatin bei | künstlich hervorgerufenen Tumoren bei Tieren sowie auch bei verschiedenen Arten von Tumoren beim Menschen.

-J*-
IZ

Sie führen aus, daß die Versuchsverbindung, die qualifizierten Forschern über die Investigational Drug Branch des Cancer Therapy Evaluation Program of the National Cancer Institute zugänglich ist, als weißes, lyophilisertes Pulver in Ampullen geliefert wurde, welche 10 mg Cisplatin, 90 mg Natriumchlorid, 100 mg Mannit (U.S.P.) und Chlorwasserstoffsäure zur Einstellung des pH-Wertes enthielten. Nach Aufbereitung mit 10 ml sterilem,- für Injektionszwecke geeignetem Wasser (USP) enthält jeder ml der erhaltenen Lösung 1 mg Cisplatin, 10 mg Mannit und 9 mg NaCl.

Talley, R.W. et al., beschreiben in Cancer Chemotherapy Reports, 57, 465-471 (1973 die Ergebnisse ihrer Phase I klinischen Untersuchungen über die Anwendung von Cisplatin bei der Behandlung von 65 Personen mit einer großen Vielfalt von

! Neoplasmen. Wie im oben erwähnten anderen Fall erhielten sie das Medikament vom National Cancer Institute in Ampullen,-welche 10 mg Cisplatin, 90 mg Natriumchlorid und 100 mg Mannit enthielten und zur Aufbereitung mit 10 ml sterilem

: Wasser bestimmt waren.

j Rossof, A-H. et al. beschreiben in Cancer, 30, 1451-1456 (1972) die Ergebnisse ihrer Anwendung von Cisplatin bei der Behandlung von 31 Personen mit verschiedensten Tumoren. Sie geben an, daß die vom National Cancer Institute gelieferte Droge von den Ben Venue Laboratories Inc. hergestellt wurde, pro Ampulle 10 mg Cisplatin, 10 mg (sie) Mannit und 9 mg (sie)

"I

NaCl enthielt und daß das gelblich-weiße Pulver sich schnell

j in 8 - 10 ml sterilem Wasser löst.

Gewisse Informationen bezüglich der Chemie

j und der pharmazeutischen Formulierungen von Cisplatin, ϊ finden sich auf den Seiten 1-5 und 31-32 der "CLINICAL BROCHURE, CIS-PLATINUM (II) DIAMINDICHLORID !

(NSC-119875)", von H. Haldelsman et al.,·Investigational !

Drug Branch, Cancer Chemotherapy Evaluation Program,

Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute (revised August 1974). Die Seiten 31 und 32 betreffen die Formulierung von Cisplatin, welches Forschern von dem N.C.I, gratis zur klinischen Auswertung bei der Chemotherapie von Krebs zur Verfügung gestellt wird, und lauten wie

folgt:

Pharmazeutische Daten

NSC-119875 Cis-Diamindichlorplatin (II)

Dosisformulierung
mg /Ampulle

: Der Inhalt jeder 20 ml Flintglasampulle liegt als weißlicher, lyophilisierter Kuchen vor. Jede Ampulle enthält 10 mg NSC-119875; 90 mg Natriumchlorid, 100 mg Mannit und Chlorwasserstoffsäure zur pH-Einstellung.

Herstellung einer
Lösung:

mg/Ampulle

Nach Aufbereitung mit 10 ml sterilem, für Injektionen geeignetem Wasser (USP) enthält jeder ml der erhaltenen Lösung 1 mg NSC-119875, 10 mg Mannit und 9 mg Natriumchlorid mit einem pH im Bereich von 3,5 bis 4,5.

Lagerung:

Die trockenen, ungeöffneten Ampullen

sollen bei Kühlschranktemperaturen (4-8 gelagert werden.

IS

Stabilität:

Ungeöffnete Ampullen sind voraussichtlich ein Jahr lang stabil, wenn sie bei Kühlschranktemperatur (4 - 8 °C) gelagert werden. Aussagen über die Stabilität können sich aufgrund einer derzeit laufenden 2-jährigen Untersuchung hinsichtlich der Lagerzeit ändern. Aufbereitet wie angegeben, erhält man eine blaßgelbe Lösung, die nicht länger als 1 Stunde bei Raumtemperatur (22 C) stabil ist, wenn sie normaler Belichtung im Raum ausgesetzt ist, und nicht länger als 8 Stunden bei Raum- \ temperatur, wenn sie lichtgeschützt aufbewahrt wird. Aufbereitete Lösungen können nach einer Stunde bei Kühlschranktemperaturen (4-8 C) einen Niederschlag bilden.

Vorsicht:

Die lyophilisierten Dosierungsformen enthalten kein Konservierungsmittel und es ist daher angezeigt, sie acht Stunden nach dem Aufbereiten zu verwerfen.

August 1974

Clinical Drug Distribution Section

Drug Development Branch.

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Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile, mikrokristalline Form von Cisplatin, die :Eäsch wasserlöslich ist, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch sterile, stabile Trockenmischungen dieser mikrokristallinen Form von Cisplatin, die zur raschen Aufbereitung mit sterilem Wasser und intravenösen Verabreichung an Menschen geeignet sind; diese Trockenmischungen enthalten gegebenenfalls sterile, nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche, anorganische Quellen für Chloridionen in ausreichender Menge, so daß das erzeugte Natriumchlorid in einer Konzentration von etwa 1 mg bis etwa 20 mg, vorzugsweise etwa 9 mg pro mg mikrokristallinem Cisplatin vorliegt; gegebenenfalls enthalten diese Trockenmischungen auch herkömmliche, unschädliche, physiologisch verträgliche Excipienten, vorzugsweise Mannit, in 'einer Konzentration von etwa 2 mg bis etwa 150 mg, und vorzugsweise etwa 10 mg pro mg mikrokristallinem Cisplatin; diese Trockenmischungen sind in sterilem Wasser innerhalb 3 Minuten (normalerweise innerhalb 2 Minuten), bei einer Konzentration von 1 mg mikrokristallinem Cisplatin pro ml sterilem Wasser löslich.

Erfindungsgemäß wird auch eine sterile, stabile Trockenmischung von mikrokristallinem Cisplatin in einem versiegelten Behälter, wie einer Ampulle oder Phiole als Dosiseinheit

geschaffen, die zur raschen Aufbereitung mit sterilem Wasser und zur intravenösen Verabreichung an Menschen geeignet ist; diese Trockenmischungs-Formulierungen enthalten, pro ml sterilen Wassers, das für die Aufbreitung verwendet werden soll, etwa 0,1 bis etwa 1 mg, und vorzugsweise etwa 1 mg steriles, mikrokristallines Cisplatin; gegebenenfalls enthalten diese Trockenmischungen pro ml sterilen

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-χ-

Wassers, das zur Aufbereitung verwendet werden sol-1, eine sterile, nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche, anorganische Quelle für Chloridionen in einer Menge, entsprechend der Anwesenheit von etwa 1 bis etwa 20 mg, und vorzugsweise etwa 9 mg, Natriumchlorid; diese Trockenmischung kann auch pro ml sterilen Wassers, das für die Aufbereitung verwendet werden soll, etwa 2 bis etwa 150 mg, und vorzugsweise etwa 10 mg eines herkömmlichen, unschädlichen, physiologisch verträglichen Trägers, vorzugsweise Mannit, enthalten; diese Trockenmischungen sind in sterilem Wasser innerhalb etwa 3 Minuten (und normalerweise innerhalb etwa 2 Minuten) bei einer Konzentration von 1 mg mikrokristallinem Cisplatin pro ml sterilem Wasser völlig löslich.

Erfindungsgemäß wird auch ein Verfahren zur Herstellung von mikrokristallinem Cisplatin geschaffen, das folgende Stufen umfaßt:

a) Man stellt eine erste Lösung her, welche ein flüssiges organisches Amid, ·. vorzugsweise ein teriäres Amid, und am bevorzugtesten Dimethylformamid, und etwa 1 % bis etwa 20 %, vorzugsweise etwa 10 % wäßrige Chlorwasserstoffsäure in einer Konzentration von etwa 6 N bis etwa 12 N, und vorzugsweise etwa 12 N, aufweist;

b) in dieser ersten Lösung löst man Cisplatin in einer Menge von etwa 1.0 bis etwa 60 g, vorzugsweise etwa 40 g pro Liter dieser ersten Lösung, wobei man eine zweite Lösung erhält;

c) zu dieser zweiten Lösung gibt man unter Rühren etwa

0,5 bis etwa 5 Volumensteile, vorzugsweise etwa 0,75 bis etwa 2,5 Volumensteile, und am bevorzugstesten etwa

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2 Volumenteile Wasser oder verdünnte Chiorwasserstoffsäure mit einer Konζentrattion bis zu 0_Γ2 N/ und vorugs weise etwa 0,1 N, bei einer Temperatur von etwa 10 C bis etwa 40 C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, wobei sich das mikrokristalline Cisplatin bildet;

d) man gewinnt das mikrokristalline Cisplatin durch Filtrieren,

j e) wäscht das gewonnene mikrokristalline Cisplatin mit

• Wasser oder wäßriger Chiorwasserstoffsäure mit einer

j Konzentration bis zu etwa 0,2 N, und vorzugsweise

etwa 0,1 N;

f) wäscht das mikrokristalline Cisplatin gegebenenfalls weiterhin mit einem nicht reagierenden, mit Wasser mischbaren, flüchtigen, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt unter (Niedrig)alkanolen und Di-(niedrig)alky!ketonen, und

g) trocknet gegebenenfalls das gewaschene, mikrokristalline Ciplatin.

Praktische Erwägungen erfordern, daß ein Medikament, das mit Wasser aufbereitet werden muß, um vor der Verabreichung eine Lösung zu bilden, rasch in geeigneten Mengen Wasser löslich sein muß, um zeitverschwendende und mühsame Vorbereitung durch den Arzt oder seinen Assistenten unnötig zu machen. Cisplatin, hergestellt nach den herkömmlichen Verfahrensweisen, benötigt etwa 10 bis 25 Minuten, um in Wasser in einer Konzentration von 1 mg/ml gelöst zu werden, sogar wenn es vorher auf 75 μΐη (200 mesh) gesiebt wurde. Die gleiche Zeit benötigt man, um Cisplatin in der gleichen Konzentration in einem wäßrigen Träger, der 9 mg/ml Natriumchlorid und 10 mg/ml Mannit enthält, oder eine Mischung von Cisplatin, Natriumchlorid und Mannit

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(in einem Gewichtsverhältnis von 1:9:10) in Wasser bei einer Konzentration von 1 mg Cisplatin pro ml , zu lösen.

Cisplatin ist derzeit unter der Handelsbezeichnung PLATINOL für die Cancer-Therapie erhältlich. Es wird als Dosiseinheit in Form einer Ampulle als lyophilisiertes Pulver, das 10 mg Cisplatin, 90 mg Natriumchlorid und 100 mg Mannit enthält, angeboten, und kann mit 10 ml sterilem Wasser aufbereitet werden. Die Aufbereitung dieses Produkts kann nach dreiminütigem Schütteln abgeschlossen sein. Beim Herstellungsverfahren müssen jedoch die einzelnen Ampullen, welche eine wäßrige Lösung von Cisplatin, Natriumchlorid, Mannit und verdünnter HCL enthalten, lyophilisiert werden, was ein teures und zeitraubendes Verfahren darstellt. So würde beispielsweise ein Lyophilisationsverfahren in kommerziellem Rahmen von beispielsweise 40 000 Ampullen 4 bis 6 Tage benötigen, ehe es abgeschlossen ist. Bei diesem Verfahren muß man die Ampullen in eine abgeschlossene Kältekammer einbringen, die Lösungen gefrieren, die Kammer evakuieren, bis die Lyophilisation vollständig ist, die Temperatur der Kammer auf oberhalb Raumtemperatur einstellen, um die Trocknung zu vervollständigen, Luft in die Kammer einlassen, die Ampullen versiegeln und die Kammer leeren.

Bei einer herkömmlichen, sterilen Trockenfüllung anderersetis verwendet man 'eine einzige Abfüllmaschine, um 200 mg Fest- . stoff pro Ampulle einzufüllen, wobei man in einer 8-Stunden Schicht etwa 40 000 gefüllte und versiegelte Ampullen erhalten kann.

Da die Löslichkeit des Cisplatins nur etwa 1 mg/ml beträgt, werden die Kosten für die Herstellung von Ampullen durch Lyophilisation, welche mehr als etwa 25 mg Cisplatin pro Ampulle enthalten zu hoch, da ein zu großes Wasservolumen entfernt werden muß. Solche Dosierungsformen können jedoch

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ZO

leicht mit den Methoden der sterilen Trockenfüllung erhalten werden. Weitere Nachteile der Lyophilisation sind die Möglichkeit eintes Stromausfalls während der langen Verfahrensdauer, was normalerweise zur Folge hat, daß eine ganze Charge Cisplatin verworfen werden muß. Auch HCl, welches während der Lyophilisation entfernt wird, kann die Lyophilisationskammer und das -system korrodieren.

Sowohl das N.C.I. Pharmaceutical Data Sheet für Cisplatin und das Official Package Circular für PLATINOL (Cisplatin), die oben beschrieben sind, geben an, daß die nicht geöffneten Ampullendes lyophilisierten Produkts bei Kühlschranktemperatur gelagert werden müssen. Stabilitätstests für mikrokristallines Cisplatin und Trockenmischungs-Formulierungen daraus, zeigen eine gute Stabilität bei Raumtemperatur. Stabilitätstests für 3 Ansätze von mikrokristallinem Cisplatin zeigten, jeweils einen Verlust von weniger als 1 %, nachdem sie 3 Monate lang bei 56 ⁰C und 45 ⁰C, 4 Monate lang bei 37 ° C und 10 Monate lang bei .25 ⁰C gelagert worden waren, wenn sie in braunen Glasampullen, die mit Teflon-bezogenen Gummistopfen versiegelt sind in Pappkartons gelagert wurden. Bei mikrokristallinem Cisplatin, verpackt in braunen Glasampullen mit Teflon-bezogenen Gummistopfen ergab sich ein Verlust von weniger als 1,7 %, wenn sie unter erhöhter Lichteinwirkung bei Raumtemperatur einen Monat lang ohne Kartons gelagert worden waren.

Stabilitätstests wurden auch bei mikrokristallinen Cisplatin Trockenmischungs -Formulierungen durchgeführt, welche 10 mg mikrokristallines Cisplatin, 90 mg Natriumchlorid und 100 mg Mannit, verpackt in braunen Glasampullen, die mit tefIon-überzogenen Gummistopfen versiegelt waren, enthalten.

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Die Wirksamkeitsverluste, die nach 2- und 3-monatigem Altern bei 56 C und 45 C auftraten, waren geringer als 7 %, die Verluste nach 4 und 6 Monaten bei 37 ⁰C waren geringer als 5 % und die Verluste nach 10 und 11 Monaten bei 25 ⁰C waren niedriger als 6 %.

Das erfindungsgemäße mikrokristalline Cisplatin hat eine Korngrößenverteilung von weniger als 'etwa 80 % von 0 bis 5 μΐη, weniger als etwa 20 % von 5 bis 20 μκι, wobei praktisch keine Teilchen größer als 20 μπι vorhanden sind. Wird das mikrokristalline Cisplatin under bevorzugten Bedingungen hergestellt, so enthält es praktisch keine Teilchen, die größer als 10 μπι sind. Diese Korngrößenverteilung liegt in der gleichen Größenordnung wie Cisplatin, welches aus verdünnter Chlorwasserstoffsäure lyophilisiert wurde , und ist bedeutend kleiner als die typische Teilchengröße mikronisierter Pharmazeutika.

Die nachstehende Tabelle I zeigt die mikroskopische Teilchenverteilung von drei Ansätzen mikrokristallinen Cisplatins, einem Ansatz lyophilisierten Cisplatins (aus 0,07 N HCl) und einen typischen Ansatz handelsüblichen mikronisierten Benzathin Cephapirin.

Tabellel

Korngrößenverteilung (%)

Material	(Nr.	759)	0 -	μ 5	m 5 -	10	10-20	10-730
mikrokristallines Cisplatin	(Nr.	315)	96		4		O	—
mikrokristallines Cisplatin	(Nr.	277)	82		14		4	—
mikrokristallines Cisplatin		lyophilisiertes Cisplatin (Nr. 276)	85		15		0	- —
	naschinen-irdkronisiertes Benzathin Cephapirin (Nr. 153)	97		3		0	— -
	11,	3	85	,5	-	3,4

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Obwohl die Untersuchungen bezüglich der Korngrößenverteilung zeigen, daß die Teilchengröße von mikrokristallinem Cisplatin im gleichen Bereich liegt wie die lyophilisierten Cisplatins, und einfache mikroskopische Untersuchungen zeigen, daß das mikrokristalline Cisplatin in seiner Teilchengröße sich stark vom normalen (bulk) Cisplatin unterscheidet, ist die Situation was die Kristallstruktur anbelangt umgekehrt. Röntgenbeugungs-Spektren (Pulver) zeigen, daß mikrokristallines Cisplatin und lyophilisiertes Cisplatin ganz verschiedene kristalline Formen aufweisen, und daß mikrokristallines Cisplatin und normales Cisplatin die gleiche Kristallform haben (geringe Unterschiede in den Röntgenbeugungs-Spektren beruhen auf Unterschieden der Teilchengröße, der Kapillarpackung, etc.).

Tabelle II gibt die Daten der Röntgenbeugungs-Spektren (Pulver) wieder (gefilterte CU K Strahlung, 1.54051 Angstrom) von normalem Cisplatin, mikrokristallinem Cisplatin und lyophilisiertem Cisplatin.

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-ZT- Tabelle

II

Röntgenstrahlenbeugungs-Spektren	2: Theta	für verschiedene	Cisplatin-Formen
	(Grad),	Relative	Interplanare
Probe-		Intensität	Abstände
	13.89		(Angstroms)
	15.00	100	6.370
		49	■ 5.901 '
normales	16.30
Cisplatin	24.10	28	5.433
(No. 389}	26.84	11	3.690
	28.37	40	3.319
	38.30	18	3.143
	12.51	3	V 2.348
	12.76	5	7.070
	13.88	5	6.932
Lyophili siertes	14 .13	100 i	6.375
Cisplatin	19.90	100	6.263
(No. 359}	20.19	6	4.458
	28.11	66	4.394
	28.71	8	3.172
	31.90	9	3.107
	13.81	4	2.803
	14.93	100	6.407
	16.26	84	5.929
Mikrokristallines	24.05	71	5.447
Cisplatin	26.57	27	3.697
CNo. 705)	28.37	22	3.352
	30.35	16	3.143
	33.14	13	2.943
	15	2.701

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Bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Cisplatins wird normales (bulk) Cisplatin zuerst in einer Lösung eines flüssigen organischen Amids und Chlorwasserstoffsäure gelöst. Geeignete Amide sind dem Fachmann bekannt, wobei ausreichende Stabilität des Amids und Lösichkeit des Cisplatins in der Amid-HCl-Mischung erforderlich sind. Zu den Amiden, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können/ gehören beispielsweise Formamid, N-Methylformamid, Ν,Ν-Dimethylformamid, N-Äthy!formamid, Ν,Ν-Diäthylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Ν,Ν-Diäthylacetamid, N-(2-Hydroxyäthyl)-acetamid, N-Methyl-2-pyrrolidinon, und dergleichen. Vorzugsweise werden tertiäre Amide verwendet, wie Ν,Ν-Dialkylformamide und Ν,Ν-Dialkylacetamide. Das bevorzugteste Amid ist N,N-Dimethylformamid. Vorzugsweise werden bei diesem Verfahren Amide hoher Qualität verwendet. Bei Parallelversuchen, wobei (a) DMF von "reagent quality" und b) technisches DMF niedriger Qualität verwendet wurden, wurde gefunden, daß das DMF niedriger Qualität die Produktausbeute um etwa 4 % verringerte und die Löslichkeitszeit des Produkts um etwa 5 Minuten erhöhte.

Die Zusammensetzung der Amid-HCl-Lösung kann von etwa 1 Vol.-% bis etwa 20 Vol.-% Chlorwasserstoffsäure, und die Konzentration der Chlorwasserstoffsäure kann von etwa 6N bis etwa 12 N variieren. Die optimale Zusammensetzung der Amid-HCl-Lösung für jedes Amid kann vom Fachmann durch Routineuntersuchungen leicht bestimmt werden. Beim bevorzugten Amid, Ν,Ν-Dimethylformamid, verwendet man vorzugsweise eine Amid-HCl-Lösung, welche etwa 90 Vol.-% Amid und etwa 10 Vol.-% etwa 12 N HCl enthält. Es ist'noch anzumerken, daß eine zu hohe Konzentration an HCl eine- gewisse Zersetzung des Cisplatins bewirken kann.

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ZS

Je nach dem speziell verwendeten Amid und der Zusammensetzung der Amid-HCl-Lösung, können etwa 10 bis etwa 60 g Cisplatin pro Liter Amid-HCl-Lösung gelöst werden. Bei vielen Amid-HCl Lösungen können bedeutend mehr als 60 g Cisplatin pro Liter physikalisch gelöst werden, es wurde jedoch gefunden, daß die nachfolgende Kristallisation aus zu hochkonzentrierten Lösungen ein Produkt ergibt, das sich nicht vollständig innerhalb 3 Minuten löst. Andererseits wurde gefunden, daß weniger als etwa 10g Cisplatin pro Liter gewöhnlich sehr verringerte Ausbeuten ergeben und natürlich ungewöhnlich hohev. Lösungsvolumen für eine gegebene Produktmenge erfordern. Bei Verwendung der bevorzugten DMF-konzentrierten HCl-Lösung ^ (etwa 9:1 Volumenteile ), werden erfindungsgemäß bevorzugt etwa 40 g Cisplatin pro Liter verwendet.

Die Kristallisation kann bei einer Temperatur von etwa 10 C bis etwa 35 C erfolgen. Bei den höheren Temperaturen ist die Produktausbeute wegen der erhöhten Löslichkeit geringer. Bei Temperaturen unterhalb 10⁰C wurde gefunden, daß das Produkt oft Löslichkeitszeiten von mehr als 3 Minuten hat. Es wird angenommen, daß dies darauf beruht, daß das Produkt zu rasch aus der Lösung "geschockt" wird, anstatt daß man das richtige mikrokristalline Cisplatin etwas langsamer wachsen läßt. Dies ist jedoch eine rein theoretische Überlegung und nicht Teil der Erfindung.

Am angenehmsten ist es, die Kristallisation bei Raumtemperatur (z.B. 20 - 25 °C) durchzuführen, da bei dieser Temperatur mikrokristallines Cisplatin hoher Qualität erhalten wird. Erfindungsgemäß ist diese Temperatur bevorzugt.

Die Kristallisation wird durchgeführt, indem man die Amid-HCl-Lösung des Cisplatin mit etwa 0,5 bis 5 Volumenteilen Wasser oder verdünnter HCl mit einer Konzentration bis zu etwa 0,2 N vermischt. Man kann die Cisplatin-Lösung zum Wasser (oder zur verdünnten wäßrigen HCl) geben, oder umgekehrt. Jedes Verfahren ergibt praktisch die gleiche Ausbeute und

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Qualität an mikrokristallinem Cisplatin. Die optimale Wassermenge (oder verdünnte wäßrige HCl) die der Cisplatin-Lösung zugesetzt werden soll, hängt von dem speziell verwendeten Amid wie auch von der Zusammensetzung der Amid-HCl-Cisplatinlösung ab. Das Optimum kann für jede gegebene Cisplatinlösung durch Routineversuche festgestellt werden. Im allgemeinen werden bevorzugt etwa 1,5 bis 2,5 Volumenteile Wasser (oder verdünnte wäßrige HCl) pro Volumen Amid-HCl-Cisplatinlösung verwendet. Wird die bevorzugte DMF-konzentrierte HCl-Mischung (9:1 Volumenteile), die 40 g Cisplatin pro Liter enthält, verwendet, so werden vorzugsweise etwa 2 Volumenteile Wasser (oder verdünnter wäßriger HCl) pro Volumenteil· DMF-HCl-Cisplatin-Lösung verwendet. Die Verwendung zu großer Wassermengen (oder verdünnter wäßriger HCl) kann jedoch dazu führen, daß auch Verunreinigungen auskristallisieren, die im als Ausgangsmaterial verwendeten Cisplatin enthalten sind, z.B. Transplatin.

Wie oben bereits ausgeführt, kann mikrokrista^ines Cispiatin aus seiner Amid-HCl-Lösung durch Zugabe von Wasser oder verdünnter wäßriger HCl auskristaUisiert werden. Die Wahl zwischen diesen beiden ist nicht kritisch, vorzugsweise

j richtet man sich der nach Menge und Konzentration an HCl, die in der Amid-HCl-Cisplatin-Lösung enthalten ist.

ί Wenn diese Lösung eine relativ geringe Menge an HCl enthält,

! nahe der unteren Grenze von etwa 1 % 6 N HCl, verwendet man

ι vorzugsweise 0,2 N HCl, um die Krista^isation to bewirken.

Wenn jedoch andererseits die Amid-HCl-Cisplatin-Lösung eine

! große Menge HCl, nahe der oberen Grenze von 20 % 12 N HCl,

enthält, verwendet man vorzugsweise Wasser für die ! Kristallisation. Verwendet man die erfindungsgemäß bevorzugte

j DMF-konz. HCl (9:1) Lösung, die etwa 40 g Cisplatin pro Liter enthält, verwendet man bevorzugt etwa 0,1 N HCl für die Kristallisation.

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Das erfindungsgemäße mikrokristalline Cisplatin kann, (nach dem Steriliseren) allein in einen versiegelten Behälter verpackt werden, z.B. eine Ampulle oder Phiole, vorzugsweise . als Dosiseinheit, . zur Aufbereitung mit sterilem Wasser (mindestens 1 ml pro mg mikrokristallinem Cisplatin), wobei man eine für die intravenöse Verabreichung geeignete Lösung erhält. Alternativ kann das mikrokristalline Cisplatin auch vermischt sein mit einer sterilen, nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen, anorganischen Quelle für Chloridionen, entsprechend einer Menge von Natriumchlorid in einer Konzentration von etwa 1 bis etwa 20 mg (und vorzugsweise etwa 9 mg) pro mg mikrokristallinem Cisplatin. Vorzugsweise ist die ^ Quelle für Chloridionen Natriumchlorid. Nach einer anderen Ausführungsform kann das sterile, mikrokristalline Cisplatin vermischt sein mit einem sterilen, herkömmlichen, unschädlichen, physiologisch verträglichen Träger, vorzugsweise j Mannit, in einer Menge von etwa 2 mg bis etwa 150 mg (und vorzugsweise etwa 10 mg) pro mg sterilem mikrokristallinem Cisplatin. Nach einer weiteren Ausführungsform kann das sterile, mikrokristalline Cisplatin sowohl mit der vorgenannten Quelle für Chloridionen und dem Träger in den angegebenen Mengen vermischt sein. Jede dieser Trockenmischungen wird dann in einen versiegelten Behälter, wie eine Ampulle oder Phiole verpackt, vorzugsweise als Dosiseinheit zur Aufbereitung mit sterilem Wasser (mindestens 1 ml pro mg mikrokristallinem Cisplatin), wobei man dann eine für die intravenöse Verabreichung geeignete Lösung erhält. Die vorgenannten Trockenmischungen können hergestelltwerden, indem man die gewünschten Bestandteile einfach trocken vermischt oder auch feucht granuliert, was beides nach dem Stand der Technik bekannt ist. Beim feuchten Granulieren verfährt man vorzugsweise so, daß man alle Bestandteile mit Ausnahme des Cisplatins granuliert und nach dem Trocken dann die gewünschte Menge mikrokristallines Cisplatin zugibt.

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\ 12

Das erfindungsgemäße mikrokristalline Cisplatin, sowie die Trockenmischungen daraus, sind leicht innerhalb- von etwa drei Minuten in sterilem Wasser löslich (mindestens 1 ml pro ml mikrokristallinem Cisplatin). Die aufbereitete Lösung sollte, wenn sie nicht sofort verwendet wird, bei etwa Raumtemperatur aufbewahrt werden- Kühlen auf Temperaturen unterhalb etwa 10 °C führt zur Kristallisation von Cisplatin das dann nicht in mikrokristalliner Form vorliegt- Dieses Cisplatin läßt sich bei Raumtemperatur äußerst schwierig

! wieder auflösen, man kann jedoch eine Lösung erhalten, indem S man auf etwa 35 bis 40 °C erhitzt.

Cisplatin ist eine anorganische Verbindung von der zuerst berichtet wurde, daß sie Replikation von E.CoIi Infektionen verhindert, und von der dann gefunden wurde, daß sie Antitumor-Aktivität besitzt. Das Mittel übt seine Wirkung aus, indem es in die DNA-Synthese eingreif ty. und dabei ein Vernetzen von komplementären'DNA-Strängen verursacht. Es ist bei einer Vielzahl von Tumorsystemen wirksam, einschließlich L1210, Sarcoma 180, Walker 256 Carcinosarcom, DMBA induzierten Mammatumoren und ascitischem B16 Melanosarcom. Die Verbindung ist insbesondere deshalb interessant, da sie zusammen mit einer Vielzahl herkömmlich verwendeter chemotherapeutischer Mittel synergistisch wirkt. Breit angelegte Tierversuche bezüglich der Toxizität ergaben Nierentubuli-Nekrose, Enterocolitis, Knochenmarkshypopiasie und Lymphatrophie. ;

Toxikologische Untersuchungen der Phase I ergaben folgende Toxizitäten: Myelosuppression, Niereninsuffizienz, Hochfrequenz-Ototoxizität und Gl-Intoleranz. Derzeit verwendete Dosen mit milder bis mäßiger, akzeptabler Toxizität liegen im Bereich von 60-100 mg/m i.V., als· Einzeldosis oder verteilt über 3 bis 5 Tage, die in vierwöchige Abständen wiederholt werden sollen. Erste klinische Versuche zeigen ein Ansprechen auf das Medikament bei Keimzellentumoren, Lymphoma, Sarcoma, Brust-, Kopf- und Nacken-Carcinomen

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Eine Dosis von 60 mg/m entspricht etwa 1,5 mg/kg, was wiederum in etwa gleich 105 mg pro Patient beträgt, der 70 kg wiegt.

Das erfindungsgemäße mikrokristalline Cisplatin und dessen Trockenmischungen werden nach der Aufbereitung auf die gleiche Weise und für den gleichen Zweck verwendet wie oben und in den anderen Publikationen.der vielfältigen medizinischen Literatur über diesen Gegenstand beschrieben. Wie auch dort angegeben, wird häufig die gleichzeitige Verwendung mit anderen chemotherapeutischen Mitteln mit besten Ergebnissen durchgeführt. i

Gewünschtenfalls können die erfindungsgemäßen Lösungen unmittelbar vor der Verwendung einem sterilen, pharmazeutisch verträglichen, wäßrigen Verdünnungsmittel, wie Glucose oder "KocH salzlösung zugesetzt werden. Man kann entweder direkt intravenös injizieren oder mittels intravenöser Infusion verabreichen.

"Platinol" ist ein eingetragenes Warenzeichen der Bristol-Myers Company für Cisplatin.

"Darco" ist ein eingetrages Warenzeichen der Atlas Chemical für Aktivkohle.

"Millipore" ist ein eingetragenes Warenzeichen der Millipore Corporation für Membranfilter.

M/22 183 p

Beispiel

Herstellung von mikrokristallinem Cisplatin

Zu einer Lösung von 0,7 ml 1 N HCl und 6,3 ml Dimethylformamid (DMF) gibt man 280 mg Cisplatin und rührt die Mischung dann 1 Stunde lang, ohne daß man eine vollständige Lösung j erhält. Man gibt weitere 2 ml DMF und 0,7 ml konzentrierte j HCl zu, rührt die erhaltene Lösung 1 Stunde und teilt sie dann in zwei Teile.

(a) Zu einem Teil der obigen Lösung (4,9 ml) gibt man 20 ml 0,1 N HCl und schlämmt den erhaltenen Niederschlag 15 Minuten lang auf. Die Feststoffe werden durch Filtrieren gewonnen, mit 1,5 ml 0,1 N HCl und 3 ml Aceton gewaschen, und im Vakuum 18'.Stunden lang bei 20 ⁰C getrocknet. Die Ausbeute an mikrokristallinem Cisplatin beträgt 93 mg (66 % Karl Fischer Analyse zeigt, daß das Produkt wasserfrei ist, und bei der NMR Anlayse ergibt sich, daß es frei von DMF und Aceton ist.

Analyse

berechnet: gefunden:

10 mg des obigen mikrokristallinen Cisplatins wiegt man in eine 17 ml Ampulle ein, zusammen mit 90 mg NaCl und 100 mg Mannit. Zu dieser Mischung gibt man 9,9 ml steriles Wasser und erhält beim Schütteln nach 1 Minute eine vollständige Lösung. Einen anderen 10 mg Anteil des obigen mikrokristallinen Cisplatins schüttelt man mit 10 ml einer wäßrigen NaCl-Lösung (90 mg/10 ml) und Mannit (100 mg/10 ml) und erhält innerhalb 1 Minute eine Lösung.

H	02	N	,34	Cl	,63 %
2,	89	9	,33	23	,59 '%.
1,	9	22

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(b) Den anderen Teil der obigen Lösung (4,8 ml) gibt man zu 20 ml 0,1 N HCl und schlämmt den erhaltenen Niederschlag 15 Minuten lang auf. Die Feststoffe werden durch Filtrieren gewonnen, mit 1,5 ml 0,1 N HCl und 3 ml Aceton gewaschen und im Vakuum bei 20 °C 18 Stunden lang getrocknet. Die Ausbeute an mikrokristallinem Cisplatin beträgt 98 mg (70%). Einen 10 mg Anteil dieses Produkts schüttelt man mit 10 ml einer wäßrigen Lösung von NaCl (90'mg/10 ml) und Mannit (100 mg/10 ml) wobei sich die Mischung innerhalb einer Minute löste.

Beispiel 2 (.

Herstellung von mikrokristallinem Cisplatin

Man löst 280 mg Cisplatin in 7,0 ml einer DMF-HCl Lösung, welche hergestellt wurde, indem man 0,7 ml konzentrierte HCl und 6,3 ml DMF vermischte. Man rührt die Lösung 1 Stunde lang und gibt dann 14 ml 0,1 N HCl zu. Der erhaltene Niederschlag wird 15 Minuten lang aufgeschlämmt und die Feststoffe werden durch Filtrieren gewonnen, mit 2 ml 0,1 N HCl von 0⁰C und 4 ml Aceton gewaschen und bei 20 ⁰C 20 Stunden im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an mikrokristallinem Cisplatin beträgt 225 mg (80 %). Eine 10 mg Probe dieses Produkts wird mit 10 ml einer wäßrigen Lösung von NaCl (90mg/10 ml) und Mannit (100 mg/10 ml)geschüttelt und löst sich innerhalb von 3 Minuten vollständig.Eine weitere 10 mg Probe des Produkts mischt man mit 90 mg NaCl und 100 mg Mannit. Diese Trockenmischungs-Formulierung ist innerhalb von 3 Minuten in 9,9 ml Wasser völlig löslich.

ΐ;_1_:_ ^>: 31 33 Λ Λ,3

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Beispiel 3 ... /

Herstellung von mikrokristallinem Cisplatin

Man gibt 210 mg Cisplatin zu 3 ml einer DMF-HCl-Lösung, hergestellt durch Mischen von 0,3 ml konz. HCl und 2,7 ml DMF. Nach einer Stunde Rühren ist noch keine vollständige Lösung erreicht, so gibt man zusätzlich 0,1 ml konz. HCl und 0,9 ml DMF zu. Man rührt die erhaltene Lösung 1 Stunde und gibt 8 ml 0,1 N HCl zu. Der erhaltene Niederschlag wird 15 Minuten lang aufgeschlämmt, die Feststoffe werden durch Filtrieren gesammelt, mit 1,5 ml 0,1 N HCl und 2 ml Aceton gewaschen und im Vakuum bei 20 ⁰C 20 Stunden lang getrocknet. Die Ausbeute an mikrokristallinem Cisplatin beträgt 162 mg (77 %).

Beispiel

Herstellung von mikrokristallinem Cisplatin

Man löst 210 mg Cisplatin in 5,25 ml einer DMF-HCl-Lösung (9:1). Man rührt die Lösung 1 Stunde und gibt dann 10,5 ml 0,1 N HCl zu. Der erhaltene Niederschlag wird 15 Minuten lang aufgeschlämmt, die Feststoffe werden durch Filtrieren gewonnen, mit 1 ml 0,1 N HCl und 2 ml Aceton gewaschen und im Vakuum bei 20 ⁰C 18 Stunden lang getrocknet. Die Ausbeute an mikrokristallinem Cisplatin beträgt 168 mg (80 %) . 10 mg dieses Produkts schüttelt man mit 10 ml einer wäßrigen Lösung von NaCl (90mg/10 ml) und Mannit (100 mg/10 ml) wobei sie sich innerhalb von 2 Min. völlig -löste,;":weiterer 1 (fing-dieses Produkts mischt man mit 90 mg NaCl und 100 mg Mannit. Die Trockenmischung ist in 9,9 ml sterilem Wasser innerhalb von 2 Minuten unter Schütteln vollständig löslich.

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Beispiel

Herstellung von mikrokristallinem Cisplatin

Man löst 1,0 g Cisplatin in 25 ml einer DMF-HCl (9:1) Lösung. Man rührt die klare Lösung 1 Stunde unter Stickstoffatmosphäre und gibt dann 50 ml 0,1 N HCl zu. Der erhaltene Niederschlag wird 15 Minuten lang aufgeschlämmt, die Feststoffe werden durch Filtrieren gewonnen und mit 5 ml 0,1 N HCl von 4 C und 10 ml Aceton gewaschen. Etwa ein Viertel der Feststoffe werden im Vakuum bei 40 ⁰C 18 Stunden lang getrocknet,.wobei man 0,120 g Produkt erhält. Der Rest der Feststoffe wird im ^J>. Vakuum bei 20 ⁰C 18 Stunden lang getrocknet, wobei man 0,682 g Produkt erhält. Die Gesamtausbeute an mikrokristallinem Cisplatin beträgt 0,802 g (80 %) .

Eine 10 mg Probe jedes der getrockneten Produkte wird mit 10 ml einer wäßrigen Lösung enthaltend NaCl (90 mg/10 ml) und Mannit (100 mg/10 ml) geschüttelt, und jede ist innerhalb von 3 Minuten vollständig löslich.

Dünnschichtchromatographie (TLC) der zwei Produkte ergibt keinerlei Verunreinigungen. Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) der beiden Produkte ergab eine Wirksamkeit von 984 ug/mg für das bei 40 ⁰C getrocknete Material und eine Wirksamkeit von 1027 μg/mg für das bei 20 ⁰C getrocknete Material.

Analyse

berechnet: gefunden:

(getrocknet bei 40 °C) (getrocknet bei 20 ⁰C)

H	,02	N	,34	Cl	,63
2	,77	9	,31	23	,29
1	,79	9	,21	23	,13
1	9	23

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Be i s ρ ie Γ

Herstellung von mikrokristallinem Cisplatin

Man löst 2,5 g Cisplatin in 62,5 ml DMF-HCl-Lösung (hergestellt durch Lösen von 15 ml konz. HCl in 135 ml DMF) . Man rührt die Lösung 1 Stunde unter Stickstoff und gibt dann 125 ml 0,1 N HCl zu. Der erhaltene 'Niederschlag wird 15 Minuten lang aufgeschlämmt und die Feststoffe werden dann I durch Filtrieren gewonnen, mit 12 ml 0,1 N HCl und 25 ml Acetoni gewaschen und im Vakuum bei 20 ⁰C 18 Stunden lang getrocknet. Die Ausbeute an mikrokristallinem Cisplatin beträgt 2,0 g (80 %) . Eine 10 mg Probe des Produkts schüttelt man mit 10 ml einer wäßrigen Lösung welche NaCl (90 mg/10 ml) und Mannit (100 mg/10 ml) enthält, sie ist vollständig löslich

Man stellt eine Trockenmischungs-Formulierung her, indem man 750 mg des obigen Produkts (75 μια/ 200 mesh), 6,75 g NaCl (75 μπι, 200 mesh) und 7,5 g Mannit (75 μπι, 200 mesh) gründlich mischt.

Beispiel

Herstellung von sterilem, pyrogenfreiem Natriumchlorid

Man löst 18,5 g NaCl in 62 ml destilliertem Wasser. Zu dieser Lösung gibt man 1,85 g Aktivkohle (Darco KB), und rührt die Mischung 0,5 Stunden. Die Aktivkohle wird durch Filtrieren über gehärtetes Filterpapier entfernt und das Filtrat gibt man langsam zu 62 ml rasch gerührter konzentrierter HCl. Der erhaltene Niederschlag wird 0,5 Std. aufgeschlämmt, durch Filtrieren über gehärtetes Filterpapier gewonnen und 18 Stunden lang bei 100 C getrocknet. Die Ausbeute an Produkt beträgt 13,8 g (75 %).

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Beispiel 8 Herstellung von sterilem, pyrogenfreiem Mannit

Man löst 10g Mannit in 67 ml destilliertem Wasser, gibt 1,0 g Aktivkohle (Darco KB) zur Mischung und rührt 0,5 Stunden. Dann filtriert man die Mischung über gehärtetes Filterpapier und gibt das Filtrat langsam zu 335 ml rasch gerührtem Aceton. Der erhaltene Niederschlag wird 0,5 Stunden aufgeschlämmt, durch Filtrieren über gehärtetes Filterpapier gewonnen und 18 Stunden lang bei 100 °C getrocknet. Die \ Ausbeute an Produkt beträgt 8,0 g (80 %) .

Beispiel 9

Herstellung von steriler Cis-platin-Trockenfüllung für Injektionen (10 mg Cisplatin pro Ampulle)

A. Herstellung von sterilem mikrokristallinem Cisplatin Vorsxchtsmaßnahmen

Alle Personen, welche mit diesem Produkt umgehen, sollten sich wie folgt schützen:

a) Während der Herstellung, Verarbeitung und beim Verpacken eine Gesichtsmaske, Augenschutz, Handschuhe und Schutzkleidung tragen.

b) Jegliche Berührung mit dem Medikament durch Inhalieren oder Hautkontakt vermeiden.

1—* r"

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3G

c) Alle Ausrüstungsgegenstände und den Produktionsbereich gründliche reinigen, um mögliche Wirkstoff-Kontaminierung zu beseitigen.

Verfahren

Man gibt 90 ml Dimethylformamid ^ in einen geeigneten Glasbehälter und erhält eine Beschichtung mit Stickstoff aufrecht. Unter kräftigem Rühren gibt man langsam 10 ml konz. Chlorwasserstoffsäure, U.S.P., zu und hält die Temperatur im Bereich von 20 bis 27 ⁰C.

* Das Dimethylformamid sollte frei sein von Dimethylamin und bezüglich der Reinheit dem Burdick and Jackson Laboratories, Dirnethylformamide, Distilled in Glass or Fisher Certified (ACS) Dimethylformamide, List D-119, äquivalent sein.

2. Man rührt die frisch hergestellte 100 ml Lösung unter Stickstoff rasch weiter, wobei man die Temperatur im Bereich von 20 bis 27 ⁰C hält.

3. Man gibt langsam während eines Zeitraumes von 5 Minuten 4 g Cisplatin zu, rührt 1 Stunde unter Stickstoff und erhält eine Lösung oder nahezu eine Lösung.

4. Unter Stickstoffdruck gibt man die Lösung durch ein steriles 0,22 micrometer Millipore Filter in einen geeigneten, sterilen, pyrogenfreien Glasbehälter, wobei man aseptisch in einem sterilen Bereich arbeitet.

5. Zu dem Filtrat, das man rasch weiterrührt, gibt man währesd einer Zeitdauer von 5 Minuten 200 ml sterile, pyrogenfreie 0,1 N Chlorwasserstoffsäure von 20 - 27 ⁰C. Es bilden sich dichte gelbe Mikrokristalle, man rührt

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15 Minuten lang weiter.

6. Unter aseptischen Bedingungen isoliert man die Kristalle durch geeignetes Filtrieren. Dann saugt man den Filterkuchen bis zur scheinbaren Trockene ab. Es soll keine überschüssige Luft durch den Filterkuchen gegeben werden. Das Filtrat wird aufbewahrt.

7. Man wäscht den Filterkuchen mit 10 ml steriler, pyrogenfreier 0,1 N Chlorwasserstoff säure von 20 bis 27 C und gibt die Waschflüssigkeit zu dem Filtrat aus Stufe Dann saugt man den Filterkuchen bis zur scheinbaren Trockene ab. Es soll keine überschüssige Luft durch den Filterkuchen gegeben werden.

Man wäscht den Filterkuchen mit 20 ml sterilem, pyrogenfreiem Aceton, gibt die Waschflüssigkeit zum Filtrat. Dann saugt ian den Filterkuchen zur scheinbaren Trockne ab. Es soll keine überschüssige Luft durch den Filterkuchen gegeben werden (Die vereinigten Filtrate werden aufbewahrt. Die Wiedergewinnung von Cisplatin aus dem Filtrat wird in der folgenden Stufe 9 beschrieben.)

8. Unter aseptischen Bedingungen entfernt und trocknet man das mikrokristalline Cisplatin (unter Lichtausschluß) im Hochvakuum 24 Stunden lang bei 37 bis 42 ⁰C. Ausbeute: Etwa 3,3 bis 3,5 g (80 bis 86 %). Man bewahrt die gelben Mikrokristalle in einem geeigneten, sterilen, pyrogenfreien dunkelbraunen Glasbehälter, der mit einem metallischen Schraubverschluß mit Teflon- oder Polyäthylenüberzug versehen ist, bei geregelter Temperatur und unter Lichtausschluß auf.

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SS

9. a) Man kühlt das Filtrat aus der obigen Stufe 7 unter Rühren auf 0 bis 4 °C. Aseptische Bedingungen sind nicht notwendig. Man bewahrt die Mischung ohne Rühren 48 Stunden bei 0-4 °C auf; es setzen sich goldfarbene Kristalle ab, welche durch Filtrieren entfernt werden. Dann wäscht man mit 20 ml Aceton und trocknet die Kristalle im Hochvakuum (unter Lichtausschluß) 24 Stunden lang bei 37 bis 42 C. Ausbeute: etwa 0,2 g (5 %) . Diese Kristalle haben nicht die Lösungseigenschaf ten der mikrokristallinen Form und sollten nach dem oben beschriebenen Verfahren zu mikrokristallinem Cisplatin aufbereitet werden.

b) Die Platinverbindungen, die im Filtrat verbleiben, können durch Abdestillleren von Wasser und Dimethylformamid gewonnen werden.

Eigenschaften des sterilen mikrokristallinen Cisplatins, hergestellt nach dem obigen Verfahren

1. HPLC Analyse: Einziger Peak mit 2,8 Minuten Retentions zeit

(1028 μg/mg).

2. IR-Spektrum: Steht in Einklang mit der Struktur.

3. NMR- Spektrum: In TFA, keine Spur von Aceton oder Dimethylformamid.

4. Elementaranalyse: Steht in Einklang mit der Formel, Produkt erscheint wasserfrei.

5. Kristall-Morphologie: Bei 250X in Mineralöl unter Verwendung eines polarisierenden Mikroskops erscheinen die Glaskristalle als sehr kleine Stäbe mit spezifischer Extinktion. Das als Ausgangsmaterial· verwendete Cisplatin

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besteht aus sehr großen unregelmäßigen Plättchen (bis zur hundertfachen Größe der Mikrokristalle) mit einer Doppelbrechung des Farbspektrums.

B. Herstellung von sterilem Natriumchlorid

1. Man gibt 90 ml steriles, für Injektionen geeignetes Wasser, U.S.P., in einen geeigneten Glasbehälter und beginnt zu rühren, wobei man die Temperatur im Bereich von 20 bis 26 ⁰C hält. Dann gibt man 27 g Natriumchlorid zu und löst, wobei man solange weiterrührt, ^ bis man eine Lösung erhält.

2. Man rührt weiter und gibt 2,7 g Darco KB Aktivkohle zu und rührt 1,0 Stunden lang.

3. Man entfernt die Aktivkohle durch Abfiltrieren, wäscht den Kohlefilterkuchen mit 5 ml sterilem, für Injetionen geeignetem Wasser und gibt die Waschflüssigkeit zu Filtrat.

4. Unter Stickstoffdruck und aseptischen Bedingungen gibt man das Filtrat durch ein geeignetes, steriles, pyrogenfreies 0,22 micrometer Millipore Filter in einen geeigneten, sterilen, pyrogenfreien Glasbehälter. Dies ist dann die Lösung A.

5. Unter aseptischen Bedingungen gibt man 5 Volumenteile

(etwa 550 ml) Aceton, das durch ein steriles 0,22 micrometer Millipore Filter gegeben worden war, während Minuten zu der rasch gerührten, über Millipore filtrierten Lösung A. (Alternativ kann Lösung A zu 550 ml rasch gerührtem Aceton gegeben werden, das zuvor durch ein steriles 0,22 micrometer Millipore Filter gegeben wurde.) Es bilden sich Kristalle.

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* 6 . Man rührt 0,5 Stunden bei Raumtemperatur.

7. Man entfernt die Kristalle unter aseptischen Bedingungen durch geeignetes Filtrieren.

8. Die Kristall auf dem Filter wäscht man mit zwei

40 ml Anteilen Aceton, das zuvor durch ein steriles 0,22 micron Millipore Filter gegeben wurde.

9. Unter aseptischen Bedingungen entfernt man die Kristalle vom Filter und trocknet sie bei 115-125'⁰C 24 Stunden lang an der Luft.

Ausbeute: Etwa.21,5 g (80 %).

10. Die Kristalle werden in einem geeigneten, sterilen, pyrogenfreien dunkelbraunen Glasbehälter aufbewahrt, der mit einem Metallschraubverschuß mit Teflon- oder Polyäthylenüberzug versehen ist.

Eigenschaften des nach diesem. Verfahren hergestellten sterilen Natriumchlorids

1. Es läßt sich mittels NMR-Spektrum kein Aceton feststeller

2. Wasser (Karl Fisher) = typischerweise etwa 1 %.

Herstellung von sterilem Mannit

1. 90 ml steriles für Injektionen geeignetes Wasser, U.S.P. gibt man in einen geeigneten Glasbehälter, man beginnt zu rühren und hält die Temperatur im Bereich von 20 bis 26 ⁰C. Dann setzt man 13,6 g Mannit zu und löst sie wobei man weiterrührt, bis eine Lösung erhalten ist.

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2. Man rührt weiter und setzt 1,4 g Darco KB Aktivkohle zu und rührt dann noch 1 Stunde lang.

3. Die Aktivkohle wird die Filtrieren entfernt. Den Kohlenstoffkuchen wäscht man mit 5 ml sterilem, für Injektionen geeignetem Wasser, USP, und gibt die Waschflüssigkeit zum FiItrat.

4. Unter Anwendung von Stickstoffdruck und aseptischen Bedingungen gibt man das Filtrat durch ein geeignetes, steriles, pyrogenfreies 0,22 micrometer Millipore Filter in einen geeigneten, sterilen, pyrogenfreien Glas- , behälter.

5. Unter aseptischen Bedingungen gibt man unter raschem Rühren während 10 Minuten 500 ml Aceton, das zuvor durch ein steriles 0,22 micrometer Millipore Filter gegeben wurde, zum Filtrat. Es bilden sich Kristalle. (Alternativ kann man das Filtrat während 10 Minuten zu 500 ml rasch gerührtem Aceton, das durch ein steriles 0,22 micrometer Millipore Filter gegeben worden war, zugeben.) Man rührt dann 0,5 Stunden bei Raumtemperatur weiter.

6. Die Kristalle werden unter aseptischen Bedingungen durch geeignetes Abfiltrieren entfernt.

7. Man wäscht die Kristalle auf dem Filter mit zwei 20 ml Anteilen Aceton, die durch ein steriles 0,22 micrometer Millipore Filter gegeben worden waren.

8. Man entfernt die Kristalle unter aseptischen Bedingungen vom Filter und trocknet sie 24 Stunden bei 100 - 115 C an der Luft. Ausbeute: Etwa 11,4 g (84 %).

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9. Die Kristalle werden in einem geeigenten,.sterilen,. pyrogenfreien dunkelbraunen Glasbehälter, der mit einem MetallschraubversdfriuB mit Teflonüberzug versehen ist, aufbewahrt.

Eigenschaften des sterilen, nach dem obigen Verfahren hergestellten Mannits

1. Mittels NMR kann kein Aceton entdeckt werden.

2. Wasser (Karl Fisher) = typischerweise etwa 0,4 - 1 %.

j D. Herstellung eines sterilen Granulats von Mannit und

Natriumchlorid zur Verwendung bei sterilen Trockenfüllmischungen von mikrokristallinem Cisplatin für Injektionen

Formulierung

pro 10 mg pro 10 Cisplatin Ampulle 10 mg Cisplatin - Ampullen

steriler Mannit 0,1000 g

steriles Natriumchlorid 0,0900 g

steriles, für Injektionen ^

geeignetes Wasser, U.S.P. 0,025 ml

1000,00 g 900,00 g

250,00 ml

Die Wassermenge kann abhängig davon variieren, ob man ein feuchtes Granulat mit entsprechender Konsistenz erhält. Das Wasser wird während des weiteren Verfahrens entfernt.

3Ί33443

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Herstellungsvorschriften

(Die unten aufgeführten Sicherheitsbedingungen sind zu beachten)

1. Unter aseptischen Bedingungen und mit geeigneter, pyrogenfreier Ausrüstung mahlt man den sterilen, pyrogenfreien Mannit und das sterile, pyrogenfre'ie Natriumchlorid getrennt durch eine Siebvorrichtung mit 4 25 μΐη (40 mesh) .

2. Unter aseptischen Bedingungen gibt man die erforderlichen Mengen gemahlenen, sterilen, pyrogenfreien Manit und Natriumchlorid in einen geeigneten sterilen, pyrogenfreien Mischer. Bevorzugt sind ein ummantelter Vakuum-V- oder Kegelmischer mit Rührstab. Man mischt eine Stunde lang.

3. Man gibt in kleinen Anteilen genügend steriles, pyrogen-

*
freies Injektionswasser, U.S.P. durch den Rührstab wobei der Mischer rotiert, bis sich ein Granulat geeigneter Konsistenz bildet. Nach jeder Wassereinspritzung ist der Rührstab während einer halbstündigen Mischperiode zweimal 5 Minuten lang zu bewegen.

*Anmerkung: Die in der Formulierung angegebene Wassermenge wurde durch Laboratoriumsversuche bestimmt. Je nach der Ausstattung, die für größere Mengen gedacht ist, kann die Menge an Wasser die zur Bildung eines Granulats mit geeigneter Konsistenz erforderlich ist, variieren.

4. Hat man ein geeignetes Granulat erhalten, so läßt man den Mischer weiter rotieren, wobei die Rührstange jedoch abgeschaltet ist, und trocknet im Mischer im Vakuum 24 Stunden lang, wobei das Heizwasser im Mantel auf 50 bis 70 eingestellt ist, oder bis der Wassergehalt unter 0,3 % ausmacht.

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Die Mischung kann aber auch aus dem Mischer entnommen und bei 50 bis 60 ⁰C 48 Stunden lang in einem sterilen Devine Vakuumofen getrocknet werden.

5. Unter aseptischen Bedingungen gibt man die getrocknete Mischung durch eine geeignete, pyrogenfreie MUhIe₇ die mit einem sterilen, pyrogenfreien Sieb mit einer lichten Maschenweite von 250 μΐη (60 mesh) .ausgestattet ist.

6. Man gibt das gemahlene, sterile Granulat in einen geeigneten sterilen, pyrogenfreien Mischer und mischt eine halbe Stunde, bis der Gehalt einheitlich ist. Das Pulver kann von Zeit zu Zeit auf seinen Chlorgehalt hin untersucht werden, um die Einheitlichkeit zu testen.

7. Man bewahrt das Pulver in geeigneten, sterilen, pyrogenfreien dunkelbraunen Glasbehältern auf,' die mit einem Metallschraubverschluß mit Teflon oder Polyäthylenbeschichtung verschlossen werden. Alternativ kann auch die erforderliche Menge an steriler Mischung im Mischer belassen werden und die erforderliche Menge an mikrokristallinem Cisplatin, wird zugegeben, um Cisplatin für Injektionszwecke herzustellen.

Sicherheitsvorschriften

Alle Personen, die mit diesem Produkt zu tun haben, sollen sich wie folgt schützen:

(a) Während der Herstellung, der Verarbeitung und dem Verpacken eine Gesichtsmaske, Augenschutz, Handschuhe und Schutzkleidung tragen.

(b) Jeden Kontakt mit der Droge durch Inhalieren oder Hautkontakt vermeiden.

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HS

c) Alle .Ausrüstungsgegenstände und den Produktionsbereich gründlich reinigen, um mögliche Wirkstoff-Kontaminierung zu beseitigen.

E. Sterile Cisplatin Trockenfüllung für Injektionszwecke 10 mg Cisplatin pro Ampulle

Laut Etikett sind in jeder Ampulle 10 mg Cis-Diammindichlor-Platin-II (Cisplatin) enthalten.

Vorsichtsmaß nahmen

s. oben

Formulierung

Bestandteile	pro Ampulle	pro 100	I ! Ampullen
steriles, pyrogenfreies, mikrokristallines Cisplatin	*0,0100 g	1,00	g
steriles, pyrogenfreies Natriumchlorid (425 um)	0,0900 g	9,00	g
steriler, pyrogenfreier Mannit (425 μπι)	0,1000 g	10,00	g
	0,2000 g	20,00	g

* Diese Gewichtsmenge an Cisplatin setzt eine Wirksamkeit von 1000 μg/mg voraus. Um die zu verwendende Menge an Cisplatin zu berechnen, verwendet man folgende Formel:

1000 χ 0,0100 g

Wirksamkeit von Cisplatin
in μg/mg

= Gramm Cisplatin pro Ampulle

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Herstellungsvorschriften

1. Unter aseptischen Bedingungen und mit geeeigneter pyrogenfreier Ausrüstung mahlt man getrennt den sterilen, pyrogenfreien Mannit und das sterile, pyrogenfreie Natriumchlorid durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite , von 425 μπι.

2. Man vermischt die benötigten Mengen an gesiebtem, sterilem, pyrogenfreiem Natriumchlorid und Mannit eine Stunde lang in einer geeigneten sterilen, pyrogenfreien Mischvorrichtung. Ein V- oder Kegelmischer mit Rührstange wird bevorzugt verwendet.

3. Man gibt das mikrokristalline Cisplatin durch ein steriles Sieb mit einer lichten Maschenweite von 425 μπι, um jegliche Klümpchen zu vermeiden. In den Mischer, der die Mischung aus der vorhergeheneden Stufe enthält (oder das Granulat aus Stufe D) gibt man die erforderliche Menge steriles, pyrogenfreies mikrokristallines Cisplatin in drei getrennten und etwa gleich großen Anteilen. Nach jeder Zugabe mischt man etwa 30 Minuten lang. Dann gibt man die Mischung durch ein steriles Sieb mit einer lichten Maschenweite von 425 μπι und gibt sie wieder in den Mischer zurück. Man mischt noch 30 Minuten oder langer, bis man eine einheitliche Mischung erhält.

4. Man gibt die Mischung in geeignete, sterile, pyrogenfreie dunkelbraune Glasbehälter, die mit einem MetallschraubverSchluß mit Teflonüberzug versehen sind. Man lagert die Glasbehälter im Dunkeln.

5. Man füllt die erforderliche Menge an Mischung in geeignete, sterile, pyrogenfreie dunkelbraune Glasampullen. Man setzt einen Stöpsel auf, verschließt niit geeigneten,

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sterilen, pyrogenf reien, teflonüberzogenen Gummistopfen und versiege! mit Aluminiumkappen. Die Ampullen werden im Dunkeln gelagert.

Die Ampulle mit 10 mg Cisplatin muß mit wenigstens

10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke, u.S.P. bei 22 bis 30 ⁰C aufbereitet werden. Nachdem man 3 Minuten geschüttelt hat, sollte man eine klare Lösung erhalten. Man stellt einen pH von 4,0 bis 5,5 fest. Cisplatin-Lösungen mit Konzentrationen höher als 0,5 mg/ml sollten nicht gekühlt werden, da sonst das Cisplatin aus der Lösung auskristallisiert. \

Claims

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Patentansprüche

1. Stabiles, mikrokristallines Cisplatin, gekennzeichnet durch eine Korngrößenverteilung von mindestens etwa 80 % kleiner als etwa 5 μπι, weniger als etwa 20 % im Bereich von 5 bis 20 μΐη und praktisch keine Teilchen größer als 20 μπι; mit. einem Röntgenbeugungs-Spektrum (Pulver), das sehr verschieden ist von dem | des lyophilisierten Cisplatins; und daß das mikrokristalline

Cisplatin innerhalb von etwa drei Minuten in einer Konzentration von 1 mg pro ml in Wasser löslich ist.

2.Mikrokristallines Cisplatin nach Anspruch 1 mit folgendem Röntgenbeugungs-Spektrum (Pulver) :

2 Theta
(Grad) relative
Intensität Interplanare
Abstände
(Angstrom) 13,81 100 6,407 14,93 84 5,929 16,26 71 5,447 24,05 27 3,697 26.57 22 3,352 28,37 16 3,143 30,35 13 2,943 33,14 15 2,701

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3. Mikrokristallines Cisplatin nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das mikrokristalline Cisplatin steril ist.

4. Steriles, stabiles, mikrokristallines Cisplatin, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem versiegelten Behälter als Dosiseinheit vorliegt, innerhalb von etwa drei Minuten mit sterilem Wasser in einer Konzentration von 1 mg mikrokristallinem Cisplatin pro ml sterilem Wasser aufbereiter ist und zur intravenösen Verabreichung an Menschen geeignet ist; wobei das mikrokristalline Cisplatin eine Korngrößenverteilung von mindes tens etwa 80 % kleiner als etwa 5 μΐη, weniger als etwa 20 % im Bereich von 5 bis 20 um und im wesentlichen keine Teilchen größer als 20 um aufweist; und wobei die kristalline Form des mikrokristallinen Cisplatins anhand seines Rontgenbeugungs-Spektrums (Pulver) leicht von der lyophilisierten Cisplatins unterschieden werden kann.

5. Sterile Dosiseinheit aus mikrokristallinem Cisplatin nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das mikrokristalline Cisplatin folgendes Röntgenbeugungs-Spektrum (Pulver) aufweist:

2 Theta
(Grad) relative
Intensität interplanare
Abstände
(Angstrom) 13,81 100 6,407 14,93 84 5,929 16,26 71 5,447 24,05 27 3,697 26,57 22 3,352 28,37 16 3,143 30,35 13 2,943 33,14 15 2,701

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Sterile, stabile Trockenmischung von mikrokristallinem Cisplatin in einem versiegelten Behälter in Dosiseinheitsform, die innerhalb von etwa drei Minuten mit einer Konzentration von 1 mg mikrokristallinem Cisplatin pro ml sterilem Wa.sser aufbereitbar und zur intravenösen Verabreichung an Menschen geeignet ist; wobei die Trockenmischung auch eine sterile, nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche, anorganische Quellecfiür Chlorid-Ionen enthält, die der Menge entspricht, die von etwa 1 bis etwa 20 mg Natriumchlorid pro mg mikrokristallinem Cisplatin erzeugt wird; wobei das mikrokristalline Cisplatin eine Korngrößenverteilung von wenigstens etwa 80 % kleiner als etwa 5 μΐη, weniger als etwa 20 % im Bereich von 5 bis 20 um und praktisch keine Teilchen größer als 20 μΐη aufweist; und wobei die Kristallform des mikrokristallinen Cisplatins von der lyophilisierte Cisplatins leicht aufgrund des Röntgenbeugungs-Spektrums (Pulver) unterschieden werden kann.

Trockenmischung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß

die anorganische Quelle für Chlorid-Ionen Natriumchlorid ist.

Trockenmischung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,/ daß das Natriumchlorid in einer Konzentration voh.-etwa / 9"~mgvpfo:^:mg-mikrokristallinem Cisplatin vorliegt.

Sterile, stabile Trockenmischung von mikrokristallinem Cisplatin in einem versiegelten Behälter, die mit sterilem Wasser innerhalb von etwa 3 Minuten in einer Konzentration von 1 mg mikrokristallinem Cisplatin pro ml sterilem

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Wasser aufbereitbar und zur intravenösen Verabreichung an Menschen geeignet ist, wobei diese Trockenmischung auch einen herkömmlichen, unschädlichen, physiologisch verträglichen Excipienten in einer Konzentration von etwa 2 mg bis etwa 150 mg pro mg mikrokristallinem Cisplatin enthält; wobei das mikrokristalline Cisplatin eine Teilchengrößenvertexlung von wenigstens etwa 80 % kleiner als etwa 5 μΐη, weniger als etwa 20 % im Bereich von 5 bis 20 μπι und im wesentlichen keine Teilchen größer als 20 μπι aufweist; und wobei die kristalline Form des mikrokristallinen Cisplatins sich von der des lyophili sierten Cisplatins durch das Röntgenbeugungs-Spektrum sehr unterscheidet.

10. Trockenmischung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Excipient Mannit ist.

11. Trockenmischung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Mannit in einer Konzentration von etwa 10 mg pro mg mikrokristallinem Cisplatin enthalten ist.

12. Sterile, stabile Trockenmischung von mikrokristallinem Cisplatin in einem versiegelten Behälter in Dosiseinheitsform, die innerhalb von etwa 3 Minuten bei einer Konzentration von 1 mg mikrokristallinem Cisplatin pro ml sterilem Wasser aufbereitbar und zur Verabreichung an Menschen geeignet ist, wobei die Trockenmischung sowohl eine sterile, nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche, anorganische Quelle von Chloridionen enthält, die der Anwesenheit von etwa 1 bis etwa 20 mg

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Natriumchlorid pro mg mikrokristallinem Cisplatin entspricht, als auch einen herkömmlichen, unschädlichen, pharmazeutisch verträglichen Träger in einer Konzentration von etwa 2 mg bis etwa 150 mg pro mg mikrokristallinem Cisplatin enthält, wobei das mikrokristalline Cisplatin eine Korngrößenverteilung von wenigstens etwa 80 % kleiner als etwa 5 μΐη, weniger als etwa 20 % im Bereich von 5 bis 20 um, und praktisch keine Teilchen größer als 20 \im sind; und daß die kristalline Form des mikrokristallinen Cisplatins leicht mit Hilfe von RÖntgenbeugungs-Spektren (Pulver) von der des lyophilisierten Cisplatins unterschieden werden kann. _λ

13. Trockenmischung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, I daß die anorganische Quelle für Chlorid-Ionen, Natrium- j chlorid und der Träger Mannit ist.

14. Trockenmischung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Natriumchlorid in einer Konzentration von etwa 9 mg pro mg mikrokristallinem Cisplatin und der Mannit in einer Konzentration von etwa 10 mg pro mg mikrokristallinem Cisplatin vorliegen.

15. Trockenmischung nach einem der Ansprüche 6 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das mikrokristalline Cisplatin folgendes Röntgenbeugungs-Spektrum (Pulver) hat:

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2 Theta 81 (Grad) 93 13, 26 14, 05 16, 57 24, 37 26, 35 28, 14 30, 33,

interplanare Abstände (Angstrom)

6 .407 5 ,929 5 ,447 3 ,697 3 ,352 3 ,143 2 ,943 2 ,701

relative
Intensität

100 84 71 27 22 16 13 15

16. Verfahren zur Herstellung von mikrokristallinem Cisplatin, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine erste Lösung herstellt, die ein flüssiges, organisches Amid enthält, das etwa 1 bis etwa 20 Vol.-% wäßrige, etwa 6 bis etwa 12 normale Chlorwasserstoffsäure enthält;

b) etwa 10 bis etwa 60 g Cisplatin pro Liter dieser ersten Lösung auflöst, wodurch man eine zweite Lösung erhält;

c) diese zweite Lösung unter Rühren mit etwa 0,5 bis etwa 5 Volumina Wasser oder verdünnter wässriger Chlorwasserstoff säure mit einer Konzentration von bis zu etwa 0,2 N bei einer Temperatur von etwa 10 C bis etwa 4 0 C vermischt, wobei sich mikrokristallines Cisplatin bildet;

d) das mikrokristalline Cisplatin durch Filtrieren gewinnt;

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e) das gewonnene, mikrokristalline Cisplatin mit Wasser oder wäßriger Chlorwasserstoffsäure mit einer Konzentration bis zu etwa 0,2 N wäscht;

f) das mikrokristalline Cisplatin gegebenenfalls weiter mit einem reaktionsinerten, mit Wasser mischbaren, flüchtigen, organischen Lösungsmittel wäscht, und

g) das gewaschene mikrokristalline Cisplatin gegebenenfalls trocknet.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das flüssige, organische Amid ein tertiäres Amid ist.

18. Verfahren zur Herstellung von mikrokristallinem Cisplatin, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine erste Lösung herstellt, die ein flüssiges, organisches, tertiäres Amid enthält, das etwa 5 bis etwa 15 Vol.% wäßrige, etwa 12 normale Chlorwasserstoffsäure enthält,

b) etwa 40 g Cisplatin pro Liter in der ersten Lösung löst, wobei man eine zweite Lösung erhält,

c) diese zweite Lösung unter Rühren mit etwa 0,75 bis etwa 2,5 Volumina Wasser oder verdünnter wäßriger etwa 0,2 N Chlorwasserstoffsäure bei etwa Raumtemperatur mischt, wobei sich mikrokristallines Cisplatin bildet;

d) das mikrokristalline Cisplatin durch Filtrieren gewinn t;

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e) das gewonnene mikrokristalline Cisplatin mit bis zu etwa 0,2 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure wäscht,

f) gegebenenfalls das mikrokristalline Cisplatin außerdem mit einem nicht reagierenden, mit Wasser mischbaren, flüchtigen, organischen Lösungsmittel wäscht; und

g) gegebenenfalls das gewaschene, mikrokristalline Cisplatin trocknet.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das flüssige, tertiäre organische Amid ein N,N-Dialkylformamid, Ν,Ν-Dialkylacetamid oder N-Methyl-2-pyrrolidinon ist.

20. Verfahren zur Herstellung von mikrokristallinem Cisplatin, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine erste Lösung herstellt, welche Dimethylformamid enthält, das etwa 10 Vol.-% wäßrige etwa 12 N Chlorwasserstoff säure enthält;

b) etwa 40 g Cisplatin pro Liter in dieser ersten Lösung löst, wodurch man eine zweite Lösung erhält;

c) die zweite Lösung mit etwa 2 Volumina verdünnter wäßriger etwa 0,1 N Chlorwasserstoffsäure unter Rühren bei Raumtemperatur mischt, wobei sich mikrokristallines Cisplatin bildet;

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d) das mikrokristalline Cisplatin durch Filtrieren gewinnt;

e) das gewonnene mikrokristalline Cisplatin mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure mit einer Konzentration von etwa 0,1 N wäscht,

f) gegebenenfalls dieses mikrokristalline Cisplatin weiterhin mit einem nicht reagierenden, mit Wasser mischbaren, flüchtigen, organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter Niedrigalkanolen und Di-Niedrigalkylketonen wäscht;

und

g) das gewaschene mikrokristalline Cisplatin gegebenenfalls trocknet.