DE2655130B2 - Eine praktisch lösungsmittelfreie Kristallform des Cefacetril-Natriumsalzes - Google Patents
Eine praktisch lösungsmittelfreie Kristallform des Cefacetril-NatriumsalzesInfo
- Publication number
- DE2655130B2 DE2655130B2 DE2655130A DE2655130A DE2655130B2 DE 2655130 B2 DE2655130 B2 DE 2655130B2 DE 2655130 A DE2655130 A DE 2655130A DE 2655130 A DE2655130 A DE 2655130A DE 2655130 B2 DE2655130 B2 DE 2655130B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- sodium salt
- ethanol
- modification
- water
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/28—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an aliphatic carboxylic acid, which is substituted by hetero atoms
Description
Die Erfindung betrifft eine neue Kristallform des Cefacetril-Natriumsalzes mit vorteilhaften Eigenschaften
und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Der Gattungsname Cefacetril bezeichnet eine chemische
Verbindung der Formel
= C-CH2-C-NH
deren systematischer Name /ß-Cyanacetylamino-S-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
lautet. Diese Verbindung ist ein Derivat der Cephalosphoransäure und
wird daher auch als /-Cyanacetylirnino-cephalosporansäure
bezeichnet.
Cefacetril und Verfahren zu seiner Herstellung sind
Cefacetril und Verfahren zu seiner Herstellung sind
durch Bickel et aL, beispielsweise aus dem US Patent
34 83 197, bekanntgeworden. Die bisher bekannte Kristallform des Cefacetril-Natriumsalzes, die als
Modifikation A bezeichnet wird, hat folgendes Röntgenpulverdiagramm
(aufgenommen mit einer Guinier-de-Wolff-Kamera unter Benutzung einer Cu: KÄ-Strahlungsquelle):
Netzebenen- | relative Linien |
abstände | intensität |
rf in Ä | / |
12.9 | SSt |
7.83 | m |
7.56 | SS |
6.97 | S |
6.71 | S |
5.64 | SS |
5.57 | SS |
5.17 | m |
5.07 | SS |
4.31 | SS |
4.24 | m |
4.09 | St |
3.91 | St |
3.82 | S |
3.74 | SS |
3.63 | m |
3.49 | m |
3.40 | m |
3.34 | SS |
3.24 | SS |
3.19 | S |
3.14 | SS |
3.09 | s-m |
3.01 | m |
Die angegebenen relativen Linienintensitäten in der vorstehenden und den nachstehenden Tabellen werden
geschätzt und haben die folgenden Bedeutungen:
sst = sehr stark
st = stark
m = mittel
s = schwach
ss = sehr schwach.
Die Modifikation A wird beispielsweise erhalten, indem man eine bei etwa 6O0C hergestellte Lösung von
Cefacetril in nahezu wasserfreiem Äthanol, das weniger als 1% Wasser enthält, auf etwa 300C abkühlt und zu
dieser übersättigten Lösung eine konzentrierte bis gesättigte Lösung des Natriumsalzes einer Carbonsäure,
z. B. der 2-Äthylhexansäure oder der Essigsäure, in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und einem
mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Acetonitril
oder Dimethylformamid zufügt. Die auf diese Weise gewonnene Modifikation A enthält jeweils Einschlüsse
des verwendeten Lösungsmittels, die entweder überhaupt nicht oder nur unter Zerstörung des Kristallgitters
entfernt werden können. Ein solches Produkt mit zerstörtem Kristallgitter läßt sich aber nicht ohne
Zersetzung des Wirkstoffes aufbewahren. Für die parenterale Applikation kann nur ein Wirkstoff
verwendet werden, der entweder gar keine oder
allenfalls unschädliche Lösungsmitteleinschlüsse enthält Als Lösungsmittel kommt daher praktisch nur
Äthanol in Frage. Die bekannte Modifikation A enthält etwa 4 bis 6% Kristalläthanol, das weder durch
Trocknen im Vakuum bei etwa 50° C noch durch Lyophilisieren entfernt werden kann. Erst bei etwa
100° C kann das Äthanol entfernt werden, wobei aber Zersetzung auftritt
Ein Nachteil bei der Benutzung von wasserfreiem Äthanol ist, daß solches Äthanol nur schwer völlig frei
von Spuren Methanol und Aceton erhältlich ist Methanol und Aceton werden aber bevorzugt in das
Kristallgitter der Modifikation A eingebaut, was aufgrund der Giftigkeit dieser Lösungsmittel für die
parenterale Applikation von Nachteil ist
Die Modifikation A verliert bei der Aufbewahrung in feuchter Luft langsam Kristalläthanol, wobei teilweise
Zersetzung des Wirkstoffes eintritt, die durch eine Trübung der wäßrigen Lösung des Wirkstoffes erkennbar
wird.
Die bekannte Modifikation A bildet verfilzte, nadelige Kristalle, die in dieser Form zur maschinellen Abfüllung
in Ampullen ungeeignet sind. Die normalerweise zur Lösung dieses Problems durchgeführte Kompaktierung
und anschließende Vermahlung des Wirkstoffes ist im Falle der Modifikation A nicht anwendbar, da sich diese
nur unter Zersetzung kontaktieren läßt.
Das aus der Modifikation A herstellbare aiiiorphe
Lyophilisat ist ;rwar maschinell abfüllbar, enthält aber immer noch ca. 2% Äthanol und ist außerdem aufgrund
seines amorphen Charakters weniger stabil als ein Kristallisat.
Die bisher bekannten physikalischen Formen des Cefacetril-Natriumsalzes haben also gewisse Eigenschaften,
die für ein Arzneimittel unerwünscht sind, da sie die Herstellung und Anwendung von daraus
bereiteten pharmazeutischen Darreichungsformen erschweren. Es besteht demnach ein Bedürfnis nach einer
Form, die für die genannten Zwecke besser geeignet ist.
Es wurde nun gefunden, daß Cefacetril-Natriumsalz in einer neuen Kristallmodifikation erhalten werden kann,
die im folgenden als Modifikation B bezeichnet wird, die praktisch keine Lösungsmitteleinschlüsse enthält, und
die den Anforderungen an Verarbeitbarkeit und Stabilität, die an einen pharmakologischen Wirkstoff
gestellt werden, in weit besserem Maße genügt, indem man Cefacetril-Natriumsalz aus einer wäßrig-äthanolischen
Lösung auskristallisiert
Die neue Kristallform vom Cefacetril-Natriumsalz unterscheidet sich von der bekannten Modifikation A
durch ein verschiedenes Röntgenpulverdiagramm, das, aufgenommen mit einer Guinier-de-Wolff-Kamera
unter Benutzung einer Cu : K^-Strahlungsquelle, folgende
Netzebenenabstände und relative Linienintensitäten besitzt:
Nelzebenen- | relative Linien |
abstände | intensität |
d in Ä | / |
15.2 | m |
10.7 | m |
7.86 | m |
7.60 | S |
7.03 | m |
5.04 | m-st |
Fortsetzung
Netzebenenabständc
i/in Ä
relative Linieninlensitäl
4.94 | S |
4.65 | St |
4.39 | St |
4.10 | SSt |
4.01 | m |
3.66 | m |
3.59 | SS |
3.50 | St |
3.36 | SS |
3.30 | m |
3.18 | m |
3.11 | SS |
3.04 | S |
3.02 | S |
2.96 | S |
2.88 | S |
Die Modifikation B bildet ebenfalls verfilzte, nadelige Kristalle, die aber praktisch frei von Kristallösungsmitteleinschlüssen
sind. Sie können, ohne daß das Kristallgitter zerstört wird, bis auf einen vernachlässigbaren
Restgehalt von etwa 0,2 bis 0,4% Äthanol und etwa 0,2 bis 0,4% Wasser, getrocknet werden.
Gegenüber der Modifikation A oder dem aus Modifikation A oder B gewonnenen amorphen Lyophilisat
garantiert die Modifikation B eine wesentlich höhere Stabilität des Wirkstoffes. Die verfilzten Nadeln der
Modifikation B lassen sich durch Kompaktieren und anschließendes Mahlen des Kompaktates ohne Einbuße
an Stabilität in eine maschinell abfüllbare, d. h. fließbare, Form überführen. Eine Tendenz zur Aufnahme von
Wasser aus feuchter Luft besteht nicht, so daß auch in solcher Umgebung die Haltbarkeit vergrößert ist.
Dadurch, daß in die Modifikation B keine Kristallösungsmittel eingebaut werden, besteht auch keine
Gefahr einer Anreicherung von Methanol oder Aceton aus dem Äthanol. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß
die Modifikation B nicht unbedingt lyophilisiert zu werden braucht, sondern nach gewöhnlichem Trocknen
im Vakuum weiterverarbeitet werden kann.
Die Lösungseigenschaften der Modifikation B in physiologisch anwendbaren Lösungsmitteln, wie in
destilliertem oder bidestilliertem Wasser, steriler physiologischer Kochsalzlösung oder steriler 5%iger
Glukoselösung entsprechen denen der Modifikation A bzw. des Lyophilisates davon.
Bei der Herstellung der Modifikation B kann darüber hinaus in höherer Konzentration gearbeitet werden,
was neben der Möglichkeit der Verwendung kleinerer, raumsparender Reaktionsgefäße auch eine Einsparung
an Lösungsmittel bedeutet.
Die neue Modifikation B des Natriumsalzes von Cefacetril erfüll' demnach die an die Verwendung dieses
Wirkstoffes als Arzneimittel gestellten Anforderungen in bezug auf Stabilität und Verarbeitbarkeit in
wesentlich besseren1 Maße als seine bisher bekannten
physikalischen Porn'en.
Das Verfahren zi'r Herstellung der neuen praktisch
lösungsmittelfreien Kristallform von Cefacetril-Natriumsalz mit dem oben angegebenen Röntgendiffraktionsspektrum
ist dadurch gekennzeichnet, daß man Cefacetril-Natriumsalz aus einer übersättigten, wäßrigäthanolischen
Lösung auskristallisiert
Die übersättigte, wäßrig-äthanolische Lösung des ■-, Cefacetril-Natriumsalzes kann durch Auflösen irgendeiner
der bisher bekannten physikalischen Formen dieses Salzes, beispielsweise der äthanolhaltigen Modifikation
A oder des amorphen Lyophilisates, in einem Äthanol-Wasser-Gemisch bei erhöhter Temperatur, oder auch
in durch Auflösen des Salzes in reinem Wasser und anschließendes Versetzen dieser wäßrigen Lösung mit,
bevorzugt wasserfreiem, Äthanol in der zur Übersättigung nötigen Menge hergestellt werden.
Bevorzugt wird die übersättigte wäßrig-äthanolische
ι r> Lösung des Cefacetril-Natriumsalzes in situ hergestellt,
indem man die freie Säure Cefacetril in wäßrigem Äthanol, insbesondere in Äthanol mit bevorzugt etwa 4
bis etwa 12%, insbesondere etwa 8% Wassergehalt, bei
etwa 40 bis etwa 600C, bevorzugt bei etwa 50 bis 52° C,
auflöst und diese Lösung, gegebenenfalls nach Abkühlung, beispielsweise auf etwa 300C, mit einer konzentrierten
wäßrigen, oder bevorzugt wäßrig-äthanolischen Lösung eines Natriumsalzes einer schwachen
Säure versetzt. Aus der so erhaltenen übersättigten
r> Lösung des Cefacetril-Natriumsalzes kristallisiert die Modifikation B bereits nach Zugabe von etwa 5% der
berechneten Menge des Natriumsalzes der schwachen Säure aus. Durch Abkühlen auf 0 bis 10° C, insbesondere
auf etwa 0 bis 3°C, kann die Kristallisation vervollstän-
j(i digt werden.
Geeignete Natriumsalze schwacher Säuren sind solche, die in Wasser oder in wäßrigem Äthanol gut
löslich sind. Zu nennen sind beispielsweise die Natriumsalze organischer Carbonsäuren, wie Niederal-
r> kancarbonsäuren mit bis zu 10, insbesondere bis zu 4
Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Natriumsalze der 2-Äthyl-hexansäure, der Butter- oder Propionsäure, und
insbesondere das Natriumacetat, das auch in Form seines Trihydrates eingesetzt werden kann. Das
in Natriumacetat-trihydrat wird mit Vorteil in wäßrigäthanolischer
Lösung, vorzugsweise im Verhältnis Natriumacetat-trihydrat zu Wasser zu Äthanol 1:1:1
(Gewichtsteile), zur äthanolischen Cefacelril-Lösung zugefügt.
Cefacetril-Natriumsalz ist in Wasser gut und in Äthanol schlecht löslich. Der Gehalt des Äthanols an
Wasser ist daher entscheidend für die Ausbeute. In der übersättigten Lösung wird ein Wassergehalt von etwa 4
bis etwa 12, insbesondere von etwa 8%, bevorzugt.
in Wenn der Wassergehalt unter 4% fällt, steigt die
Gefahr, daß sich die Modifikation A bildet.
Die Temperatur hat einen Einfluß auf die Löslichkeit des Cefacetril-Natriumsalzes in dem wäßrig-äthanolischen
Lösungsmittel, wobei die Löslichkeit mit der
■>") Temperatur steigt. Bei zu stark erhöhter Temperatur
machen sich in zunehmendem Maße Zersetzungserscheinungen bemerkbar. Die Wahl der Temperatur zu
Beginn der Kristallisation übt aber auch einen maßgeblichen Einfluß auf die sich bildende Kristallform
hii aus. Zur Bildung der Modifikation B liegt die bevorzugte
Temperatur der übersättigten Lösung anfänglich im Falle der Umkristallisation aus dem wäßrig-äthanolischen
Lösungsmittel bei etwa 20 bis 300C, insbesondere bei 25CC, bzw., im Falle der in situ Herstellung aus
h'i Cefacetril und dem Natriumsalz einer schwachen Säure
bei etwa 30cC. Bei Zugabe von mehr Äthanol, bzw. Zugabe von mehr Natriumsalz einer schwachen Säure,
kristallisiert die Modifikation B aus, wobei durch
Abkühlen, bevorzugt auf etwa 0 bis etwa 1O0C,
beispielsweise etwa 3° C, die Kristallisation vervollständigt wird.
Die erfindungsgemäß herstellbare Modifikation B kann im Vakuum bei erhöhter Temperatur, etwa bei 40
bis 50° C, bis auf nichtstörende Spuren, von anhaftendem
Äthanol und Wasser befreit werden.
Nach Kontaktieren und Vermählen des Kompaktes
wird ein rieselfähiges Pulver erhalten, das beim Arbeiten unter sterilen Bedingungen maschinell direkt
in der gewünschten Menge beispielsweise in Ampullen abgefüllt werden kann.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung der neuen Kristallform B des Cefacetril-Natriumsalzes.
In 740 mi auf 60°C erwärmtem Aihäiiö! (enthaltend
3,97% Wasser) werden 20 g 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure aufgelöst. Die klare, farblose Lösung wird
filtriert und mit 80 ml Äthanol nachgewaschen. Das Filtrat wird langsam auf 30° C abgekühlt und dann unter
Rühren mit 18,2 ml einer Lösung, bestehend aus 663
Gewichtsteilen Natriumacetattrihydrat, in 84 Gewichtsteilen Wasser versetzt Die weiße Suspension wird auf
±10° C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle des Natriumsalzes der 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure werden abfiltriert, mit zweimal 50 ml Äthanol von
0°C gewaschen und über Nacht bei 40°C im Wasserstrahlvakuum und anschließend während 24
Stunden bei der gleichen Temperatur im Hochvakuum getrocknet Wassergehalt: 03%; Äthanolgehalt: 0,2%;
das Röntgendiffraktionsspektrum entspricht dem der Modifikation B.
In 280 ml auf 50°C erwärmtem 92%igen Äthanol werden 20 g 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure
aufgelöst Die Lösung wird filtriert und mit 30 ml 92%igem Äthanol nachgewaschen. Das Filtrat wird auf
30° C abgekühlt und unter Rühren mit 25,9 ml einer Lösung, bestehend aus einem Gewichtsteil Natriumacetat-trihydrat, einem Gewichtsteil Äthanol und einem
Gewichisteil Wasser, versetzt Die Mischung wird zunächst 2 Stunden bei 20° C nachgerührt und dann auf
7° C abgekühlt Die Kristalle des Natriumsalzes der 7-Cyanacetylamino-cepha!osporansäure werden abgenutscht zweimal mit je 50 ml Äthanol nachgewaschen
und 7 Stunden im Wasserstrahlvakuum bei Raumtemperatur und 8 Stunden im Hochvakuum bei 40° C
getrocknet Wassergehalt: 0,25%, Äthanolgehalt: 0,20%. Das Röntgendiffraktionsspektrum entspricht
dem der Modifikation B.
In einem 20 Liter Reaktionsgefäß werden 15 Liter Äthanol mit einem Wassergehalt von 8% (Gewicht/Volumen) auf 50—52°C erwärmt In dem wärmen Äthanol
wird unter Stickstoff-Überlagerung und unter Rühren 1 kg 7-Cyanacetylammo-cephaIosporansäure eingetragen. Diese löst sich innerhalb 4—5 Minuten vollständig
klar auf. Die heiße wäßrig-äthanolische Lösung wird sofort durch ein Cartonfuter in ein zweites 20-Iiter-Reaknonsgefäß filtriert und, nach Spülung mit ca. 1,2
Liter 92%igem Äthanol, das klare Filtrat auf 32-30° abkühlen gelassen. Bei guter Rührung läßt man nun 1,3
Liter (=1,32 kg) einer Reagenzlösung, bestehend aus je 0,44 kg Wasser, Äthanol und Natriumacetat-trihydrat,
innerhalb 10 Minuten zufließen, wobei sich die praktisch
äthanolfreie Kristallmodifikation B des 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure-Natriumsalzes als dicker
Kristallbrei ausscheidet. Man rührt 2 Stunden bei 20—25° nach, kühlt dann auf eine Temperatur von +7
ίο bis +10°C hinunter und nutscht ab. Das Kristallisat wird
mit insgesamt 4—4,5 Liter Äthanol gewaschen, anschließend im Vakuum vorerst einige Stunden ohne Heizung,
dann 8-10 Stunden bei 40—420C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält schneeweiße, verfilzte
Nadelkristalle Ausbeute: 995 g = 93% d.Th.; OK0= + 139,2° (c= 1% in H2O); UV-Spektrum (in
H2O): Am„=260nrn, £ = 8750; Äthanolgehalt: 0,35%;
Wassergehalt: 0,33%. Das Röntgendiffraktionsspektrum entspricht demjenigen der Modifikation B.
Eine unter Stickstoff bereitete Lösung von 50 g 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure-Natriumsalz
(Modifikation A) in 70 ml destilliertem Wasser wird unter Stickstoff filtriert und mit 30 ml destilliertem
Wasser nachgespült Das Filtrat wird tropfenweise mit 300 ml wasserfreiem Äthanol versetzt. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird 4 Stunden nachgerührt,
der Kristallbrei tropfenweise mit 600 ml wasserfreiem Äthanol versetzt und anschließend auf 0 bis +3° C
abgekühlt. Die Kristalle werden abgenutscht, zweimal mit je 100 ml wasserfreiem Äthanol nachgewaschen und
im Wasserstrahlvakuum bei Raumtemperatur während
7 bis 8 Stunden und anschließend bei 40°C am
Hochvakuum während 5 bis 6 Stunden getrocknet. Wassergehalt: 0,28%. Das Röntgendiffraktionsspektrum entspricht demjenigen der Modifikation B.
Zu 600 ml Äthanol mit einem Wassergehalt von 73%
(g/v), welches in einem Sulfierkolben auf 49—520C
vorgewärmt ist, werden 40 g gemahlene 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure eingetragen. Diese löst sich
dabei innerhalb von wenigen Minuten auf. Die Lösung wird klarfiltriert, auf 40 bis 38° C abgekühlt, und dann
unter intensivem Rühren mit einer gleich warmen wäßrig-äthanolischen Natriumacetat-Lösung, hergestellt aus je 17,6 g Natriumacetat-trihydrat, Wasser und
so Äthanol, im Verlaufe von 10—12 Minuten versetzt Es
scheidet sich bereits in diesem Temperaturbereich die gewünschte äthanolfreie Kristallmodifikation B von
7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure-Natriumsalzin
weißen Kristallnadeln ab. Das Kristallisat wird abge
nutscht, mit Äthanol gewaschen, 7—8 Stunden bei
Raumtemperatur und anschließend mehrere Stunden bei 55-60° Lv. getrocknet. [«]?>= +139,5° ^c= 1,0%,
H2O); UV-Spektrum (In H2O): Xn^= 260 nm, e=8800.
Das Röntgendiffraktionsspektrum entspricht demjeni
gen der Modifikation B.
Zur Vervollständigung der Kristallisation kann die obige Reaktionssuspension vor dem Abnutschen, z. B.
auf + 20 bis + 5° C abgekühlt werden.
Claims (4)
1. Eine praktisch lösungsmittelfreie Kristallform des Cefacetril-NatriumsaJzes, die unter Benutzung einer
Cu : Ka-Strahlungsquelle das folgende Röntgendiffraktionsspektnim besitzt:
wobei die angegebenen relativen Linienintensitäten die folgenden Bedeutungen haben:
sst = sehr stark
st = stark
m = mittel
s = schwach
ss = sehr schwach.
2. Verfahren zur Herstellung der Kristallform von Cefacetril-Natriumsalz gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man Cefacetril-Natriumsalz aus einer übersättigten, wäßrig-äthanolischen Lösung
auskristallisiert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmitte! etwa 8% Wasser
enthält.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 3 dadurch gekennzeichnet, daß das Cefacetril-Natriumsalz
aus einer übersättigten Lösung auskristallisiert, die erhalten wird, indem man Cefacetril in
Äthanol, das etwa 8% Wasser enthält und welches etwa 50 bis 52° C warm ist, auflöst und diese Lösung
nach Abkühlung auf etwa 30° C mit einer konzentrierten Lösung von Natriumacetat-trihydrat in
Äthanol und Wasser im Gewichtsverhältnis 1:1:1 versetzt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1597475 | 1975-12-09 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2655130A1 DE2655130A1 (de) | 1977-06-23 |
DE2655130B2 true DE2655130B2 (de) | 1981-07-30 |
DE2655130C3 DE2655130C3 (de) | 1982-05-06 |
Family
ID=4413483
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2655130A Expired DE2655130C3 (de) | 1975-12-09 | 1976-12-04 | Eine praktisch lösungsmittelfreie Kristallform des Cefacetril-Natriumsalzes |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4061853A (de) |
JP (1) | JPS5270012A (de) |
AR (1) | AR210185A1 (de) |
AT (1) | AT348676B (de) |
AU (1) | AU503493B2 (de) |
BE (1) | BE849160A (de) |
BG (1) | BG24818A3 (de) |
CA (1) | CA1065855A (de) |
CS (1) | CS188297B2 (de) |
DD (1) | DD127277A5 (de) |
DE (1) | DE2655130C3 (de) |
DK (1) | DK550276A (de) |
EG (1) | EG12407A (de) |
ES (1) | ES454023A1 (de) |
FI (1) | FI763504A (de) |
FR (1) | FR2334685A1 (de) |
GB (1) | GB1561060A (de) |
GR (1) | GR73008B (de) |
HU (1) | HU176213B (de) |
IE (1) | IE44319B1 (de) |
IL (1) | IL51067A (de) |
NL (1) | NL7613712A (de) |
NO (1) | NO764182L (de) |
NZ (1) | NZ182832A (de) |
OA (1) | OA05502A (de) |
PH (1) | PH11990A (de) |
PL (1) | PL104763B1 (de) |
PT (1) | PT65932B (de) |
RO (1) | RO70871A (de) |
SE (1) | SE7613802L (de) |
SU (1) | SU657750A3 (de) |
YU (1) | YU297976A (de) |
ZA (1) | ZA767330B (de) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4132848A (en) * | 1977-11-03 | 1979-01-02 | Eli Lilly And Company | Method of preparing a rapidly dissolving powder of crystalline cephalothin sodium for parenteral administration |
IT1214587B (it) * | 1986-12-23 | 1990-01-18 | Giovanni Bonfanti | Metodo per la produzione diprodotti cristallini puri. |
JP3266395B2 (ja) * | 1993-11-24 | 2002-03-18 | 富士写真フイルム株式会社 | 有機薬品の晶析方法 |
USRE43932E1 (en) | 1997-07-18 | 2013-01-15 | Novartis Ag | Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |
CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH480365A (de) * | 1965-01-18 | 1969-10-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure |
-
1976
- 1976-11-01 US US05/737,376 patent/US4061853A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-17 RO RO7688475A patent/RO70871A/ro unknown
- 1976-11-27 EG EG76735A patent/EG12407A/xx active
- 1976-11-29 AR AR265653A patent/AR210185A1/es active
- 1976-12-03 OA OA56003A patent/OA05502A/xx unknown
- 1976-12-04 DE DE2655130A patent/DE2655130C3/de not_active Expired
- 1976-12-06 PH PH19205A patent/PH11990A/en unknown
- 1976-12-06 PT PT65932A patent/PT65932B/pt unknown
- 1976-12-07 SU SU762426141A patent/SU657750A3/ru active
- 1976-12-07 AT AT904776A patent/AT348676B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-07 DD DD196175A patent/DD127277A5/xx unknown
- 1976-12-07 FR FR7636781A patent/FR2334685A1/fr active Granted
- 1976-12-07 CA CA267,272A patent/CA1065855A/en not_active Expired
- 1976-12-07 HU HU76CI1701A patent/HU176213B/hu unknown
- 1976-12-07 GB GB50970/76A patent/GB1561060A/en not_active Expired
- 1976-12-07 BG BG7600034852A patent/BG24818A3/xx unknown
- 1976-12-07 FI FI763504A patent/FI763504A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-12-07 ES ES454023A patent/ES454023A1/es not_active Expired
- 1976-12-07 GR GR52337A patent/GR73008B/el unknown
- 1976-12-08 BE BE173041A patent/BE849160A/xx unknown
- 1976-12-08 NO NO764182A patent/NO764182L/no unknown
- 1976-12-08 IL IL7651067A patent/IL51067A/xx unknown
- 1976-12-08 NZ NZ182832A patent/NZ182832A/xx unknown
- 1976-12-08 SE SE7613802A patent/SE7613802L/ not_active Application Discontinuation
- 1976-12-08 DK DK550276A patent/DK550276A/da unknown
- 1976-12-08 YU YU02979/76A patent/YU297976A/xx unknown
- 1976-12-08 PL PL1976194233A patent/PL104763B1/pl unknown
- 1976-12-08 IE IE2684/76A patent/IE44319B1/en unknown
- 1976-12-08 CS CS768023A patent/CS188297B2/cs unknown
- 1976-12-08 AU AU20364/76A patent/AU503493B2/en not_active Expired
- 1976-12-08 ZA ZA767330A patent/ZA767330B/xx unknown
- 1976-12-09 JP JP51147183A patent/JPS5270012A/ja active Granted
- 1976-12-09 NL NL7613712A patent/NL7613712A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69720774T2 (de) | S-omeprazol in festform | |
DE2167157C2 (de) | 4-Substituierte-2-halogen-6,7,8-trimethoxychinazoline | |
DE2815578C2 (de) | Neue pharmazeutische Verwendung von Nimodipin | |
CH640249A5 (de) | Germaniumhaltiges organisches polymer und verfahren zu seiner herstellung. | |
DE2721171A1 (de) | Neues vincaminsalz, seine herstellung und es enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
DD267490A5 (de) | Verfahren zur herstellung von wasserfreiem, kristallinem natriumsalz von 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-odindol-1-carboxamid | |
DE10153737A1 (de) | Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels | |
DE2253750C3 (de) | Apovincaminsaure-alkylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische | |
DE1906527B2 (de) | Thioninderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche diese enthalten | |
DE2655130C3 (de) | Eine praktisch lösungsmittelfreie Kristallform des Cefacetril-Natriumsalzes | |
DE60116514T2 (de) | Amlodipinhemimaleat | |
DE2818351A1 (de) | Benzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung | |
DE2329452A1 (de) | Antibakterielle mittel und verfahren zu deren herstellung | |
DE2520131C3 (de) | 1,1,-Disubstituierte Octahydro-indolo[2,3-a]chinolizine und verfahren zu deren Herstellung | |
DE2244265A1 (de) | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten | |
DE3044736C2 (de) | ||
DE2166270B2 (de) | Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2amino-thiazol | |
DE3221745A1 (de) | Verfahren zum herstellen von 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-3-(n-(2-pyridinyl) carboxamid)-1,1-dioxyd und seiner phosphorsaeureester, sowie die mit dem neuen verfahren erzielten phosphorsaeureester | |
DE2043817C3 (de) | 1,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung antibakterieller Erkrankungen | |
DE2817558C2 (de) | Antitumormittel mit einem Gehalt an Derivaten von Trans-4-(aminomethyl)cyclohexan-1-carbonsäure | |
DE1298981B (de) | D-threo-1-Phenyl-2-amino-1, 3-propandiolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2435222C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-(2-Diethylamino)-ethyl-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid | |
DE3102026C2 (de) | ||
DE2232939C3 (de) | N- (3,3-Diphenyl-n-propyl)-N-(3phenylmercapto-n-propyl) -amin, dessen Salze und Verfahren zur Herstellung | |
DE2549863C3 (de) | Pyridoxyliden-p-amino-benzoesäurederivate, deren Herstellung und Verwendung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OD | Request for examination | ||
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |