PL104763B1 - Sposob wytwarzania nowej postaci krystalicznej soli sodowej kwasu 7-cyjanoacetyloamino-3-acetoksymetylocefem-3-karboksylowego-4 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej postaci krystalicznej soli sofdowej kwasu 70-cyjano- acetyloamino-3- acetoksymetylo-cefem-3- karboksylowego4, nazywanego cefacetrylem o korzystnych wlasciwos¬ ciach.

Nazwa rodzajowa cefacetryl oznacza zwiazek chemiczny o wzorze 1, którego nazwe systematyczna podano w tytule. Zwiazek ten jest pochodna kwasu cefalosporanowego i okreslany bywa równiez jako kwas 7-cyjanoace- tyloaminocefalosporanowy.

Cefacetryl wykazuje antybiotyczna czynnosc wobec licznych bakterii gram dodatnich igram ujemnych.

Wodne roztwory soli sodowej cefacetrylu moga byc stosowane pozajelitowo, jak dozylnie lub domiesniowo, przykladowo do zwalczania zakazen dróg oddechowych, zakazen moczoplciowych, zapalenia otrzewnej, zakazen kosci i stawów, zakazen skóry i tkanki miekkiej, bakteryjnego zapalenia opon mózgowych i bakteryjnego zapalenia wsierdzia.

Sól sodowa cefacetrylu ma wiec szczególne znaczenie i znana jest równiez pod nazwa handlowa „Celospor".

Cefacetryl i sposób jego wytwarzania opisali Bickel i inni, np. w patencie Stanów Zjednoczonych nr 3483197.

Dotychczas znana postac krystaliczna soli sodowej cefatrylu, która bedzie oznaczana jako modyfikacja A, ma nastepujacy rentgenodiagram proszkowy (sfotografowany kamera Guinier-de-Wolff, zastosowaniem zródla promieniowania Cu:Ka);2 104 763 Odstepy plaszczyzn sieci Wzgledne natezenie linfl dwA I 12,9 7,83 7,56 6,97 6,71 ,64 ,57 ,17 ,07 4,31 4,24 4,09 3,91 3,82 3,74 3,63 3,49 3,40 3,34 3,24 3,19 3,14 3,09 3,01 sst m ss s s ss ss m ss ss m st st s ss m m m ss ss s ss s-m m Podane w powyzszej i dalszych tablicach wzgledne natezenia linii zostaly oszacowane i maja nastepujace znaczenia: sst = bardzo silne st = silne m = srednie s = slabe ss = bardo slabe Modyfikacje A otrzymuje sie przykladowo przez oziebienie sporzadzonego wokolo 60° roztworu cefatrylu wprawie bezwodnym etanolu, o zawartosci wody ponizej 1%, do okolo 30° i dodanie do tego przesyconego roztworu, stezonego do nasyconego roztworu soli sodowej kwasu karboksylowego, np. 1-etylopen- tanokarboksylowego lub octowego, w wodzie lub w mieszaninie wody z mieszajacym sie z woda rozpuszczalni¬ kiem organicznym, jak metanol, etanol, izopropanol, aceton, acetoniryl, dwumetyloformamid i podobne.

Otrzymana w ten sposób modyfikacja A zawsze zawiera domieszke zastosowanego rozpuszczalnika, której badz to w ogóle nie da sie usunac, badz tez usuniecie jej powoduje zniszczenie sieci krystalicznej. Takiego produktu ze zniszczona siecia krystaliczna nie daje sie przechowywac bez rozkladu skladnika czynnego. Pozajelitowo mozna stosowac jedynie material badz to nie zawierajacy w ogóle, badz tez zawierajacy jedynie nieszkodliwe domieszki rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik wchodzi wiec w rachube praktycznie jedynie etanol. Znana modyfikacja A zawiera okolo 4-6% krystalizacyjnego etanolu, którego nie mozna usunac ani przez suszenie w prózni w okolo 50 ani tez przez liofilizacje. Etanol mozna odpedzic dopiero w okolo 100°, jednak wystepuja przy tym wyzej zobrazowane wady rozkladu.

Jedna z wad stosowania bezwodnego etanolu jest to, ze bardzo trudno jest otrzymac tak etanol bez sladów metanolu i acetonu. Metanol i aceton wbudowuja sie jednak w siec krystaliczna modyfikacji A w pierwszej kolejnosci, co z uwagi na trujace wlasciwosci tych rozpuszczalników stanowi wade.

Modyfikacja A przy przechowywaniu w wilgotnym powietrzu powoli traci etanol krystalizacyjny, przy czym zachodzi czesciowy rozklad skladnika czynnego, rozpoznawalny przez zmetnienie jego wodnego roztworu.104 763 3 Znana modyfikacja tworzy afilcowane, iglowe krysztaly, które w tej postaci nie nadaja sie do maszynowe¬ go rozsypywania w ampulki. Normalnie stosowane w takich przypadkach sprasowywanie i mielenie skladnika czynnego nie moze byc stosowane w przypadku modyfikacji A, poniewaz daje sie ona sprasowywac jedynie z rozkladem.

Sporzadzony z modyfikacji A bezpostaciowy liofilizat daje sie rozsypywac maszynowo, lecz zawiera jeszcze okolo 2% etanolu, a poza tym, z powodu bezpostaciowego charakteru jest mniej trwaly niz postac krystaliczna.

Znane dotychczas fizyczne postacie soli sodowej cefacetrylu maja równiez pewne wlasciwosci nie pozadane dla leku, utrudniajace sporzadzanie i stosowanie sporzadzonych z nich preparatów farmaceutycznych. Istnieje wiec zapotrzebowanie na inna postac, lepiej nadajaca sie do wyzej podanych celów.

Stwierdzono, ze sól sodowa cefatrylu mozna wytworzyc w nowej modyfikacji krystalicznej, zwanej w dalszym ciagu modyfikacja B, która praktycznie nie zawiera domieszek rozpuszczalnika i która znacznie lepiej odpowiada wymaganiom przerabialnosci i trwalosci, stawianym materialowi farmakologicznie czynnemu, jezeli krystalizuje sie te sól z roztworu wodno-etanolowego.

Nowa postac krystaliczna soli sodowej cefatrylu rózni sie od znanej modyfikacji A rentgenodiagramem proszkowym, sfotografowanym kamera Guinier-de-Wolff przy zastosowaniu zródla promieniowania Cu:Ka, który ma nastepujace odstepy plaszczyzn sieci i wzgledne natezenia linii:: Odstepy plaszczyzn sieci Wzgledne natezenie linii dwA I ,2 ,7 7,86 7,60 7,03 ,04 4,94 4,65 4,39 4,10 4,01 3,66 3,59 3,50 3,36 3,30 3,18 3,11 3,04 3,02 2,96 2,88 m m m s m m-st s st st sst m m ss st ss m m ss s s s s Modyfikacja B tworzy równiez afilcowane, iglowe krysztaly, które jednak praktycznie sa wolne od domieszki rotworu krystalizacyjnego. Mozna je wysuszyc bez zniszczenia sieci krystalicznej do pomijalnej resztowej zawartosci etanolu okolo 0,2-0,4% i okolo 0,2-0,4% wody. W stosunku do modyfikacji A lub uzyskanego z modyfikacji A lub B bezpostaciowego liofilizatu, modyfikacja B gwarantuje zacznie wyzsza trwalosc skladnika czynnego. Sfilcowane igly modyfikacji B daja sie przez sprasowanie i nastepne zmielenie przeprowadzic, bez straty trwalosci, w postac nadajaca sie do rozsypywania maszynowego, tj. sypiaca sie plynnie. Nie wystepuje tendencja do pobierania wody z wilgotnego powietrza, tak ze równiez w takim otoczeniu trwalosc jest zwiekszona. Przez to, ze modyfikacja wytwarzania sposobem wedlug niniejszego wynalazku nie ma wbudowanego rozpuszczalnika krystalizacji, nie wystepuje niebezpieczenstwo wprowadzania do organizmu4 104 763 metanolu lub acetonu z etanolu. Dalsza zaleta polega na tym, ze modyfikacja B nie musi byc koniecznie liofilizowana, lecz moze byc dalej przerabiana po zwyklym wysuszeniu w prózni.

Wlasciwosci rozpuszczania sie modyfikacji B w fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalnikach, jak destylowana lub podwójnie destylowana woda, sterylny fizjologiczny roztwór soli kuchennej lub sterylny 5% roztwór glukozy, odpowiadaja wlasciwosciom modyfikacji A lub liofilizatu z tej modyfikacji.

Przy wytwarzaniu modyfikacji B mozna operowac wyzszymi stezeniami, co oprócz mozliwosci stosowania mniejszych, zajmujacych mniejsza objetosc naczyn reakcyjnych, oznacza równiez oszczednosc na rozpuszczalni¬ ku.

Nowa modyfikacja B soli sodowej cefacetrylu znacznie lepiej niz dotychczas znane postacie fizyczne odpowiada wymaganiom stosowania tego czynnika aktywnego jako leku, odnosnie trwalosci i przerabialnosci.

Sposób wytwarzania nowej, praktycznie wolnej od rozpuszczalnika krystalicznej postaci soli sodowej cefacetrylu o podanym spektrum dyfrakcji rentgenowskiej jest znamienny tym, ze sól sodowa cefacetrylu krystalizuje sie z przesyconego wodno-etanolowego roztworu.

Przesycony, wodno-etanolowy roztwór soli sodowej cefacetrylu mozna sporzadzic przez rozpuszczenie jakiejkolwiek ze znanej fizycznych postaci tej soli, przykladowo zawierajacej etanol modyfikacji A lub bezpostaciowego liofilizatu lub mieszaniny takiej postaci nowa modyfikacja B lub równiej z czystej modyfikacji B, w mieszaninie etanol-woda, w podwyzszonej temperaturze lub przez rozpuszczenie soli w czystej wodzie i nastepne zadanie tego wodnego roztworu etanolem, korzystnie bezwodnym, w ilosci potrzebnej do przesycania roztworu.

Korzystnie przesycony wodno-etanolowy roztwór soli sodowej cefacetrylu sporzadza sie w mieszaninie reakcyjnej, w której wolny kwas cefacetrylu przy okolo 40 do okolo 60°C, zwlaszcza 50 do 52°C rozpuszcza sie w wodnym etanolu, zwlaszcza w etanolu zawierajacym korzystnie okolo 4 do okolo 12%, a przede wszystkim okolo 8% wody, po czym roztwór, ewentualnie po oziebieniu, przykladowo do okolo 30°C, zadaje wodnym lub korzystnie wodno-etanolowym roztworem soli sodowej slabego kwasu. Z tak otrzymanego przesyconego roztworu soli sodowej cefacetrylu krystalizuje sie modyfikacja B, juz po dodaniu okolo 5% obliczonej ilosci soli sodowej slabego kwasu. Przez oziebienie do 0 do 10°C, zwlaszcza do okolo 0 do 3°C, osiaga sie calkowite wytracenie.

Odpowiednimi solami sodowymi slabych kwasów sa takie, które dobrze rozpuszczaja sie w wodzie lub w wolnym etanolu. Wymienic tu mozna przykladowo sole sodowe organicznych kwasów karboksylowych, jak nizsze kwasy alkanokarboksylowe zawierajace do 10, zwlaszcza do 4 atomów wegla, przykladowo sole sodowe kwasu 1-etylopentanokarboksylowego, maslowego lub propionowego, a w szczególnosci octan sodu, który mozna wprowadzic równiez w postaci trójwodzianu. Trójwodzian octanu sodu korzystnie stosuje sie w roztworze wodno-etanolowym, zwlaszcza dodajac go do etanolowego roztworu cefacetrylu w stosunku trójwodzian octanu soduwoda :etanol 1:1:1 (czesci wagowe).

Sól sodowa cefacetrylu jest dobrze rozpuszczalna w wodzie, a zle w etanolu. Z tej przyczyny zawartosc etanolu w wodzie rozstrzyga o wydajnosci. Korzystna jest zawartosc wody w roztworze przesyconym od okolo 4 do okolo 12, a zwlaszcza okolo 8%. Gdy zawartosc wody spada ponizej 4%, wzrasta niebezpieczenstwo powstawania modyfikacji A.

Temperatura ma wplyw na rozpuszczalnosc soli sodowej cefacetrylu w wodno-etanolowym roztworze, przy czym ze wzrostem temperatury rozpuszczalnosc wzrasta. Przy zbytnio podwyzszonej temperaturze uwidoczniaja sie objawy rozkladu. Dobór temperatury zapoczatkowujacej krystalizacje ma znaczny wplyw na wytwarzajaca sie postac krystaliczna. Dla wytwarzania modyfikacji B korzystna temperatura przesyconego roztworu poczatkowo, w przypadku krystalizacji z roztworu wodno-etanolowego, wynosi 20—30°C, zwlaszcza okolo 25°C, wzglednie, przy wytwarzaniu w mieszaninie reakcyjnej in situ cefacetrylu i soli sodowej slabego kwasu, temperatura ta wynosi okolo 30°C. Przy dodaniu wiekszej ilosci etanolu, ewentualnie wiekszej ilosci soli sodowej slabego kwasu, wytraca sie modyfikacja B, a wytracanie mozna przeprowadzic do konca przez oziebienie, korzystnie w granicach 0—1Ó°C, przykladowo okolo 3°C.

Otrzymana sposobem wedlug wynalazku modyfikacje B mozna uwolnic od etanolu i wody do nieszkodli¬ wej wartosci sladowej w prózni, w podwyzszonej temperaturze w granicach 40—50°C.

Po sprasowaniu i zmieleniu otrzymuje sie sypki proszek, który w sterylnych warunkach mozna w pozada¬ nych ilosciach bezposrednio rozsypac maszynowo np. do fiolek lub ampulek.

Ponizsze przyklady ilustruja wytwarzanie nowej postaci krystalicznej soli sodowej cefacetrylu, przy czym nie ograniczaja one zakresu wynalazku.

Przyklad I. W 740 ml podgrzanego do 60°C etanolu (zawierajacego 3,97% wody) rozpuszcza sie 20 g kwasu 7-cyjanoacetyloaminocefalosporanowego. Klarowny, bezbarwny roztwór przesacza sie i przemywa 80 ml etanolu. Przesacz powoli oziebia sie do 30°C i przy mieszaniu zadaje 18,2 ml roztworu skladajacego sie z 66,3104 763 5 czesci wagowych trójwodzianu octanu sodu w 84 czesciach wagowych wody. Biala zawiesine oziebia sie do + 10°C. Wytracone krysztaly soli sodowej kwasu 7-cyjanoacetyloaminocefalospo^jiowego odsacza sie, dwukrot¬ nie przemywa 50 ml etanolu o temperaturze 0°C i suszy sie w ciagu nocy w temperaturze 40°C pod próznia pompy wodnej, a nastepnie w tej samej temperaturze w ciagu 24 godzin pod wysoka próznia. Zawartosc wody: Q,3%, zawartosc etanolu: 0,2%. Rentgenowskie widmo dyfrakcyjne odpowiada modyfikacji B.

Przyklad II. W 280 ml podgrzaego do 50°C 92% etanolu rozpuszcza sie 20 g kwasu 7-cyjanoacetylo- /aminocefalosporanowego. Roztwór saczy sie i przemywa 30 ml 92%. etanolu. Przesacz oziebia sie do 30°C i przy ' mieszaniu zadaje 25,9 ml roztworu skladajacego sie z jednej czesci wagowej trójwodzianu octanu sodu, jednej czesci wagowej etanolu i jednej czesci wagowej wody. Mieszanine miesza sie wpierw w ciagu 2 godzin w 20°C, a nastepnie oziebia do 7°C. Krysztaly soli sodowej kwasu 7-cyjanoacetyloaminocefalosporanowego odsacza sie dwukrotnie przemywa porcjami po 50 ml etanolu i suszy sie w ciagu 7 godzin w prózni pompy wodnej w temperaturze pokojowej, a nastepnie w ciagu 8 godzin w wysokiej prózni w 40°C. Zawartosc wody: 0,25%, zawartosc etanolu: 0,20%. Rentgenowskie widmo dyfrakcyjne odpowiada modyfikacji B.

Przyklad III. W20 litrowym naczyniu reakcyjnym podgrzewa sie do 50—52°C 15 litrów etanolu o 8% (waga/objetosc) zawartosci wody. Do cieplego etanolu wprowadza sie przy mieszaniu, pod atmosfera azotu, 1 kg kwasu 7-cyjanoacetyloaminocefalosporanowego, który w ciagu 4—5 minut rozpuszcza sie calkowicie, dajac klarowny roztwór. Goracy wodno-etanolowy roztwór natychmiast przesacza sie przez saczek kartonowy do drugiego 20 litrowego naczynia reakcyjnego. Po przeplukaniu okolo 1,2 litrami 92% etanolu, klarowny przesacz oziebia sie do 32—30°C. Przy dobrym mieszaniu dodaje sie 1,3 litra (=1,32 kg) roztworu reakcyjnego, skladajacgo sie z równych ilosci po 0,44 kg wody, etanolu i trójwodzianu octanu sodu, w ciagu 10 minut, przy czym wytraca sie praktycznie wolna od etanolu modyfikacja krystaliczna B soli sodowej ktyasu 7-cyjanoacetylo- aminocefalosporanowego, w postaci gestej brei krystalicznej, która miesza sie w ciagu 2 godzin w 20—25°C, oziebia do temperatury +7 do + 10°C i odsacza. Krystaliczny osad przemywa sie etanolem w lacznej objetosci 4-4,5 litra i suszy sie do stalej wagi w prózni, wpierw kilka godzin bez grzania, a nastepnie w ciagu 8—10 godzin w40—42°C. Otrzymuje sie snieznobiale, sfilcowane, iglowe krysztaly. Wydajnosc: 995 g, tj. 93% teoretycznej; [a]^° = +139,2° (c=l% w H20); widmo UV (w H20): Xmax **' 260 mm, e = 8750; zawartosc etanolu: 0,35%, zawartosc wody: 0,33%. Rentgenowskie widmo dyfrakcyjne odpowiada modyfikacji B.

Przyklad IV. Sporzadzony pod azotem w 20-25° roztwór 50 g soli sodowej kwasu 7-cyjanoacetylo- aminocefalosporanowego (modyfikacja B) w 70 ml destylowanej wody saczy sie pod azotem i splukuje 30 ml destylowanej wody. Do przesaczu wkrapla sie 300 ml bezwodnego etanolu. Dla dopelnienia krystalizacji miesza sie w ciagu 4 godzin, do brei krysztalów wkrapla 600 ml bewodnego etanolu i oziebia sie do 0 — +3°C.

Krysztaly odsacza sie, dwukrotnie przemywa sie po 100 ml bezwodnego etanolu i suszy sie pod próznia pompy wodnej w temperaturze pokojowej w ciagu 7—8 godzin, a nastepnie w wysokiej prózni w 40°C w ciagu 5—6 godzin. Zawartosc wody: 0,21%. Rentgenowskie widmo dyfrakcyjne odpowiada modyfikacji B.

Przyklad V. Sporzadzony pod azotem roztwór 50 g soli sodowej kwasu 7-cyjanoacetyloaminocefalo- sporanowego (modyfikacja A) w 70 ml destylowanej wody saczy sie pod azotem i splukuje 30 ml destylowanej wody. Do przesaczu wkrapla sie 300 ml bezwodnego etanolu. Dla dopelnienia krystalizacji miesza sie w ciagu 4 godzin, do brei krysztalów wkrapla sie 600 ml bezwodnego etanolu i oziebia do 0 - +3°C. Krysztaly odsacza sie, dwukrotnie przemywa sie po 100 ml bezwodnego etanolu i suszy sie pod próznia pompy wodnej w temperaturze pokojowej w ciagu 7—8 godzin, a nastepnie w wysokiej prózni w 40°C w ciagu 5—6 godzin.

Rentgenowskie widmo dyfrakcyjne odpowiada modyfikacji B.

Przyklad VI. Do 600 ml etanolu o zawartosci wody 7,9% /g/v), ogrzanego wstepnie w kolbie do 49—52°C wprowadzono 40 g zmielonego kwasu 7-cyjanoacetyloamino-cefalosporanowego, który rozpuscil sie w ciagu kilku minut. Roztwór przesaczono, schlodzono do 38—40°C, po czym, przy intensywnym mieszaniu wciagu 10—12 minut dodano do niego roztwór etanolowo-wodny octanu sodu o tej samej temperaturze, sporzadzony z 17,6 g trójwodzianu octaRU sodu, wody i etanolu. Juz w tym zakresie temperatur wytraca sie pozadana wolna od etanolu odmiana krystalizacyjna B soli sodowej kwasu 7-cyjanoacetyloamino-cefalosporano- wego w postaci bialych krystalicznych igiel. Krysztaly odsaczono, przemyto na nuczy etanolem, suszono 7—8 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie jeszcze szereg godzin w temperaturze 55-60°C pod zmniejszonym cisnieniem. [a]*°- ^f39,5°C (C = 1,0%, H20); Widmo w nadfiolecie (w H20): Xmaks = 260 mm, e = 8800.

Rentgenowskie widmo refrakcyjne odpowiada modyfikacji B.

W celu przeprowadzenia calkowitej krystalizacji wyzej wytworzona zawiesine reakcyjna przed odsaczeniem mozna schlodzic np. do +20 - +5°C.6 104 763

Claims (8)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowej postaci krystalicznej soli sodowej kwasu 7- 0-cyjanoacetyloamino-3- ace- toksymetylocefem-3- karboksylowego-4, praktycznie pozbawionej rozpuszczalnika o nastepujacym rentgenows¬ kim widmie dyfrakcyjnym okreslajacym odstepy plaszczyzn w A, zdefiniowano wzglednym natezeniem, linii podanym w nawiasach 15,2 (m), 10,7 (m), 7,86 (m), 7,60 (s), 7,03 (m), 5,04 (m-st), 4,94 (s), 4,65 (st), 4,39 (st), 4,10 (sst), 4,01 (m), 3,66 (m), 3,59 (ss), 3,50 (st), 3,36 (ss), 3,30 (m), 3,18 (m), 3,11 (ss), 3,04 (s), 3,02 (s), 2,96 (s), 2,88 (s), przy czym podane wzgledne natezenia linii maja nastepujace znaczenia: sst — bardzo silne, st = silne, m = srednie, s = slabe, ss = bardzo slabe, znamienny tym, ze sól sodowa cefacetrylu krystali¬ zuje sie z przesyconego, wodno-etanolowego roztworu o zawartosci 4—12% wody w temperaturze ponizej 40°C.

2.Sposób wedlug zastrzezenia 1, znamienny tym, ze do krystalizacji stosuje sie rozpuszczalnik zawierajacy okolo 8% wody.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, z n a m i e n n y t y m , ze sól sodowa kwasu 7- 0-cyjaoacetyloamino-3- acetoksymetylocefem-3- karboksylowego4 doprowadza sie do krystalizacji przez oziebienie stezonego, cieplego, wodno-etanolowego roztworu.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stezony, wodno-etanolowy roztwór o temperaturze 20-30°C oziebia sie do 0-10°C.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, z n a m i e n n y t y m , ze sól sodowa kwasu 7- j3-cyjanoacetyloamino-3- acetoksymetylocefem-3- karboksylowego4 doprowadza sie do krystalizacji z roztworu wodnego przez dodanie etanolu i ewentualnie oziebienie do 0—10°C.

6. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze prowadzi sie krystalizacje przesyconego wodno-eta¬ nolowego roztworu soli sodowej kwasu 7- |8-cyjanoacetyloamino-3- acetoksymetylocefem-3- karboksylowego-4 sporzadonego z kwasu 7- 0-cyjanoacetyloamino-3- acetoksymetylocefem-3- karboksylowego-4 i soli sodowej slabego kwasu.

7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 6, z n a m i e n n y t y m , ze sól sodowa kwasu 7- j3-cyjanoacetyloamino-3- acetoksymetylocefem-3- karboksylowego4 krystalizuje sie z przesyconego roztworu, wytworzonego przez roz¬ puszczenie kwasu 7- /3-cyjanoacetyloamino-3- acetoksymetylocefem-3- karboksylowego-4 w wodnym etanolu, zawierajacym 4—12% wody o temperaturze 40—60°C, przez zadanie tego roztworu stezonym, wodnym lub korzystnie wodno-etanolowym roztworem soli sodowej slabego kwasu, korzystnie po oziebieniu do okolo 30°C.

8. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 6, z n a m i e n n y t y m , ze sól sodowa kwasu 7- j3-cyjanoacetyloamino-3- acetoksymetylocefem-3- karboksylowego-4 krystalizuje sie z przesyconego roztworu, wytworzonego przez rozpuszczenie kwasu 7- |8-cyjanoacetyloamino-3- acetoksymetylocefem-3- karboksylowego-4 w etanolu, zawieraja¬ cym okolo 8% wody o temperaturze 50-52°C, przez oziebienie tego roztworu do ok. 30°C i zadanie stezonym roztworem trójwodzianu octanu sodu w etanolu i wodzie w stosunku wagowym 1:1:1. o N=C-CHrC-NH s 0 JLJ-CHfO-C-CHj 0 COOH Nzor f Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zl