SU1222196A3 - Способ получени производных 2-аминометил-5-тиометилфурана - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений - производных 2-аминометил-5-тиометилфура- на, которые обладают пролонгированным aнтигиcтaминны действием типа Н -блокирующих средств.

Целью изобретени   вл етс  получение новых .производных 2-аминометш1-5- тиометилфурана, обладающих биологической активностью.

Пример 1, Ы-2-///5-/Трицик- ло/2,2,1,0 /-гепт-3-ил-аминомеТил/- 2-фуранил/-метилтио/-этил/-К -метил- 2-нитро-1,1-этилендиамин.

Суспензию 37,2 г Ы-/2-//5-/трицик- ло/2.2.1. /-гепт-3-ил-аминометил /2-фуранил/-метш1Тио/-этил/-1-/метил- тио/-2-нитроэтиленаМина в 1 л этанола при перемешивании и охлаждении льдом смешивают с 50 мл метиламина и перемешивают 4 ч при 0°С до образовани  прозрачного раствора. Затем его к онцентрируют в вакууме при комнатной температуре и остаток сушат в высоком вакууме при 40°С, Выход 38,5 г Rf 0,26 (растворитель хлороформ:метанол: концентрированный аммиак 90J10:Г Гидрохлорид.

Приготовленный при 45 С раствор 38,5 г основани  в 280 мл зтанола при охлаждении льдом и перемешивании смешивают с 23,2 мл 4,36 н.эфирного раствора сол ной кислоты. Гидрохлорид оставл ют на ночь при дл  полного осаждени . Затем отсасывают, дополнительно промывают предварительно охлажденным этанолом и высушивают в вакууме. Перекристаллизацию осуществл ют в смеси растворителей этанола и метанола (3:2), Выход 31,1 г, Т.пл, 174°С,

Получение исходных веществ, А, 5-Трицикло/2.2,1 .0 - /-гепт-3- ил-аминометил/-/2-фуранш1/-метанол. Нагретый в атмосфере азота примерно до 40 С раствор 96 г трицикло (2,2,1,0. )-гепт-3-ил-амин-гидрохло- рида и 64,7 г (2-фуранил)-метанола в 580 мл этанола смешивают с 30 г пара- формальдегида и нагревают 3 ч при 70 С. Дл  полноты протекани  реакции добавл ют 10,2 г параформальдегида и нагревают 4 ч п ри 70°С, Затем концентрируют в вакууме, остаток высушивают в вакууме при 40 С до полного удалени  растворител , после чего раствор ют в 450 мл воды, в растворе устанавливают рН 6-7 и дл  удалени  из22196

быточного количестве (2-фуранш1)-метанола раствор трижды экстрагируют эфиром, В видной фазе с помощью раствора гиДроксида натри 

5 устанавливают рН 10-11 и экстраги- руют четырехкратно и-бутанолом, Бу- танольные выт жки сушат над безводным сульфатом натри , отфильтровывают , и концентрируют в вакууме. Остаток

10 очищают в этанольном растворе с помощью активного угл  и силикагел , фильтруют, концентрируют в вакууме и высушивают полученный продукт при , Выход 94,5 г, Rf 0,47 (раство )5 ритель. хлороформ:метанол:концентрированный аммиак.90:10:1),

Б, 2-//5-/Трицикло/2.2. гепт-3-ил-аминометиЛ/-2-фз ранил/-ме- тилтио/-этанамин

20 Приготовленный при охлаждении льдом раствор 94,59 г 5-/трицикло/ /2,2,1,0 /-гепт-3-ил-амино/,-ме- тил/-/2-фураншт/-метанола примерно в 200 мл концентрированной сол ной.

25 кислоты при О - 5 С, перемешивани , по капл м смешивают с раствором 49 г цистеамин-гидрохлорида в 220 мл концентрированной сол ной кислоты. Перемешивают 1,5 ч на лед ной бане, ней3Q трализуют, затем при охлаждении льдом с помрщью карбоната натри  и после него подщелачивают 32%-ным раствором гидроокиси натри . Водньй. щелочной раствор экстрагируют четырежды по 150 МП н -бутанолом и объединенные бутанольные выт жки сушат над безводным сульфатом натри . Фильтраци  и концентрирование фильтрата в вакууме дает масл нистый остаток, ко- торьй подвергают кислотно-щелочной очистке, затем обрабатывают .в этанольном растворе активным углем и силшса- гелем, что дает целевое соединение в чистой форме. Выход 72г, RfO,43 (растворите.пь хлороформ: метанол: концентрированный аммиак 85:15:1).

В, К-/2-//5-Трицикло/2.2,1. /- гепт-3-ил-аминометил/-2-фуранил/-ме- 5ИЛТИО/-ЭТИЛ/-1-/метил тио/-2-нитро50 этиленамин.

Раствор 50 г 2-//5-/трицикло/2,2. /2,2, 1 ,0 /-гепт-З-ил-аминометил/- 2-фуранил/-метилтио/-этанамина в 1 л изопропанола при перемешивании смеши55 вают с 38,6 г 1-нитро-2,2-5ис-(метил- меркапто)-этилена и нагревают 3,5 ч при 70 С, Образующийс  во врем  реакции метилмеркаптан в токе азота

35

40

45

пропускают в водный раствор гипохло- рида натри . Реакционный раствор затем концентрируют в вакууме, остаток высушивают интенсивно в высоком вакууме при 30 С, очищают в этанольном растворе над активным углем и силика гелем, раствор фильтруют, снова концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизуют из изопропанола Отсасы- вание кристаллического осадка, промывка с помощью охлажденного льдом

JTl

L-CHa O CH.

212221964

изопропанола и высушивание при 40 С дает однородное, согласно тонкослойной хроматографии, соединение (растворитель : хлороформ/метанол/концент- г рированный аммиак 90:10:1). Выход: 47,4 г. Т.пл. 94°С.

ло

П р и м е j) 2. Ы-С2- С 5-трицик- (2,2,1,0 )-гептил-3-аминометнп - 10 2-фуранил -метилтио} -этил -N -ме- тил-2-нитро-1,1-этендиамин

N0

сн

П

-CHr|.CH2-NH-C- iHCH3

в суспензию 18,9 цикло(2,2,1,о )-гептил-3-аминометил -2-фуранил -метилтио -этил -1-меток- си-2-нитроэтенамина в 400 мл этанола при быстром перемешивании при 0°С добавл ют 40 мл метиламина и смесь перемешивают 5 ч при О с. Затем при комнатной температуре под вакуумом смесь концентрирзпот 2 ч и осадок высушивают под высоким вакуумом при .. Выход 16,3 г. Rf 0,26 (носитель хлороформ:метанол:концентрированный аммиак 90:10:1).

Сравнительные испытани .

Антисекреторную активность по отношению к стимулируемой пентагаст- рином секреции кислоты у крыс Гоша и Шилда определ ли следующим образом .

Самцов белых крыс (SIV5/; Ivano- vas, Kiplegg/Allgau) весом 180-200 г которых на кормили в течение 48 ч но давали в достаточном количестве воду, анестезировали, ввод  им внут- рибрюшинно 1,5 г/кг уретана. В двенадцатиперстную кишку, пищевод, трахею и  ремную вену животных вводили канюли. Температуру тела поддержива- ди равной 36-37 С. В желудок через пищевод вводили изотонический сол ной раствор (37°С) со скоростью I мл/мин. Вытекающую через выход из двенадцатиперстной кишки жидкость собирали.

Пробы желудочной секреции, собирающиес  за 15 мин, титровали 0,01 н NaOH до рН 7. Секрецию кислоты рассчитывали по количеству 15 мин. После определени  нестимулированной секреции кислоты осуществл ли ее сти ) ул цию с помощью пентагастрина, который вводили (60 и г/кг/ч) в  ремную вену через катетер. Объемна  скорость при введении препарата 2 мл/ч.

После установлени  посто нной скорости секреции животным вводили внутривенно испытуемое соединение в количестве 1 мл/кг.

Торможение секреции кислоты дл 

каждой пробы рассчитывали в процентах от величины стимулированной секреции .

В таблице приведены дозы, при которых наблюдалось 50%-ное торможе- ние (LDgo ) стимулированной пентага- стрином секреции кислоты.

Определение токсичности.

Токсичность определ ли на мышах при внутривенном введении испытуемого соединени . В таблице приведены значени  , представл ющей собой дозу, при введении которой погибало 50% животных. LDgo определ ли по общеприн тому методу Miller и Taiter .

45

50

55 Из данных таблицы следует, что предлагаемое соединение более чем в два раза сильнее тормозит секрецию кислоты, чем сравнительное соеДинение . Кроме того, сравнительное метил- -тио -этил -N -метил-2-нит- соединение (ренитидин формуль -N-f2- ро-1,1-этилендиамин) значительно бо- Ctt5-(йиMёти a шнo)-мeтил-2-фypaнилЗ- лее токсично, чем предлагаемое.

Claims (2)

1. ' СПОСОБ: · ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
2. 2-АМИНОМЕТИП-5-ТИОМЕТИЛФУРАНА формулы

   СН₂-СН_г-МН-С-Ъ1НН2 или их солей, отличающийс я тем, что соединение формулы

   H₄NR₄ где R₂ имеет указанное значение, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли; ,

   2221