SE459808B - Kemisk foerening som kan anvaendas som mellanprodukt foer framstaellning av 4-metyl-5-alkyltiometylimidazoler - Google Patents

Description

2 459 808 Het-caz-Q där Q är en utbytbar grupp och Het är en 4-metyl-5-imidazolyl- grupp, med HSCHZCHZNHZ till bildning av Het-CHZSCHZCH NH 2 2 som därefter behandlas med 2 .

NR 3 gßåg R Z-C \\*NnR1 till bildning av cimetidin, om R1 är cH3, R2 är cm, R3 är är alkyl eller aryl och Z är S.

Det är välkänt att de substituerade imidazoler som använ- des i dessa och andra kända förfaranden, är svåra att få fram och genom förfarandet enligt SE patentskriften går man där- för fram på ett helt annat sätt, både i f råga om utgângsmate- ria1*och_reaktioner.

Vid förfarandet enligt SE patentskriften användes så- lunda som utgångsmaterial en förening med formeln _CH -C-C-CH -X 3 H U 2 (I) A B där den ena av substituenterna A och B är NOH och den andra är O eller NOK. X är en lämplig, utbytbar grupp, t.ex. en halogenatom eller en grupp OZ, där Z är en väteatom eller t.ex. en acyl- eller-tosylgrupp, eller X är NR3, där Rš är en alkyl- grupp. Föredragna utgângsmaterial är sådana lätt tillgängliga halogenföreningar som t.ex. 1~brom-3-oximino-2-butanon och 4-klor-3-oximino-2-butanon.

I ett första reaktionssteg behandlas en förening med formeln I med en förening med formeln ,NcN nsnlkïmu-cfáy g (III Nunlkz 459 808 i vilken Alkl är en alkylengrupp och Alkz är en alkylgrupp med 1-4 C-atomer, företrädesvis i kyla med en stark bas, t.ex. natriumetoxid, till bildning av CN CH3-í-o-CH2-S-Alkl-NH-C4%7N (III) l A B NHAlk2 i vilken A, B, Alkl och Alkz har ovan angivna betydelser.

Föreningarna med formeln III är hittills okända före- ningar och utgör sålunda uppfinningen.

I ett nästa reaktionssteg ringslutes en förening med formeln III genom behandling med formaldehyd eller en formal- dehyddonator, t.ex. paraformaldehyd, eller blandningar härav, eller med formaldehyd och/eller en formaldehyddonator blan- dad med ammoniak eller en ammoniakdonator, t.ex. ammonium- acetat, eller med ett reagens med formeln YN=CH2 i vilken Y är OH eller företrädesvis aralkyl, även om även andra grupper kan vara lämpliga, till bildning av en imida- zol-Nfoxid med nedanstående formel o +§ ca < | 3 ¿çç9NCN N»'\ _ , cnzscnzcnzuu c\\\\ (iv) Y NHCH3 eller Y . å CH3 <* I NCN N:I:ï ca son cn NH-C45; (v) J 2 2 2 » o ,Nncn3 i vilken Y har samma betydlse som ovan eller väte. 459 soà Om Y är väte kan föreningarna bestå av en blandning av två tautomerer, nämligen en N-oxid och den motsvarande N- hydroxi-tautomeren.

Om Y skiljer sig från H eller OH,reduceras föreningen IV eller V selektivt för omvandling av Y-gruppen till väeë och deoxygeneras slutligen till bildning av den slutliga pro- dukten ßq C113 ( 1 If cuzsalkïnn-c” H \ naAlkz NCN företrädesvis cimetidin, där Alk1=C2H4 och Alk2=CH3.

Deoxygeneringen kan även äga rum före reduktionen. _ Föreningarna med formeln III är som tidigare nämnts hit- tills okända, och eftersom de innehåller talrika reaktiva posi- tioner är det bâde oväntat och överraskande att de ka das till imidazol-N-oxider i goda utbyten. överraskandeiatt~N- n ombil- Det är i synnerhet oyanoguanidingruppen kan klara behandling- en ned-de för ringslutningen nödvändiga reagenserna och dessutom att enligt zeitscnrift für chemie, lg (1970), 211-215, z-osub- stituerade imidazol-N-oxider icke kan isoleras under reaktions- betingelser som är analoga med de som används vid föreliggande förfarande.

Föreliggande uppfinning avser en n y kemisk förening med formeln III - / Non CrLB-c-c-cuš-s-Alkj-Nn-c / (111) li ll ' A a \ Nunlkz Vidare är den selektiva reduktionen av en förening med formeln IV eller V oförutsägbar och helt överraskande. A priori skulle man vänta sig att den bensyliska C-S-bindningen skulle vara lättast att reducera genom kända metoder.

Det kunde inte heller förutses att deoxygeneringen av föreningarna IV och V kunde ske som angivits på grund av an- talet andra reaktiva positioner, som är öppna för angrepp av 459 808 kända deoxygeneringsmedel, och användningen av dessa leder då också till otillfredsställande resultat. Det var därför över- raskande att man fann att komplex av trialkylamin ogh svavel- dioxid, som t.ex. (CH3)3N+-SO; eller formamidinsulfinsyra, gav den önskade produkten i gott utbyte, eftersom vid reaktio- nen bildad svaveltrioxid eller sulfonsyra kunde förmodas ge oönskade bireaktioner, jfr, Synthesis (1979), 36.

Följande exempel belyser hur de nya föreningarna enligt uppfinningen framställes och deras användning som mellan- produkt för framställning av 4-metyl-5-alkyl-tiometyl- imidazoler.

Exempel 1 N-cyano-N'-metyl-N"-([2-(3-oximino-2-oxobutyl)tio]-etyl)- guanidin (IIIa) Naüfinm (11,0 g, 0,48 mol) sattes till etanol (250 ml) efterföljt av N-cyano-N'-mety1-N"-(2-merkaptoetyl)-guanidin (II, 76,0 g, 0,48 mol). Därefter tillsattes droppvis vid -25qC en lösning av 1-brom-3-oximino-2-butanon (86,0 g, 0,524.mol) i vattenfri etanol (250 ml). Reaktionsblandning- en fick stâ.vid 5°C till nästa dag, då den utfällda natrium- bromiden frånfiltrerades och filtratet indunstades till torr- het. Återstoden löstes i acetonitril (800 ml) och omrördes med kiselgel i 30 minuter, varefter kiselgelen frånfiltrera- des'och filtratet indunstades i vakuum. Efter triturering med eter kunde titelföreningen isoleras (99,0 g, 80%). 'Ut- rörning i vatten efterföljd av filtrering gav en analysren produkt med smältpunkten 111-112°c. ' Beräknat för C9H15N5O2S: C 42,00; H 5,88; N 27,22; S 12,46 Funnet : C 41,97; H 5,90; N 27,08; S 12,66 IR- och 1H-NMR-spektra var i överensstämmelse med den angivna strukturen. ' 459 sus Exempel 2 ~ N-cyano-N'-metyl-N"-([2-(2-Gæmünø-3 -oxobutyl)tiq/etyl)- guanidin (IIIb) Natrium (5,75 g 0,250 mol) upplöstes i etanol (100 ml) och man tillsatte N-cyano-N'-metyl-N"-(2 -mermaptoetyl)- guanidin (II, 39,6 g, 0,250 mol) i etanol (60 ml). Den re- sulterande lösningen omrördes under kvävgas i 1 tim, varpå den under loppet av 40 min vid 25°C sattes till en lösning av 4-klor-3-oximino-2-butanon (33,9 g, (80 ml). dag, 0,250 mol) i etanol Den erhållna lösningen fick stå vid 5°C till nästa varpå fällningen frànfiltrerades och tvättades med eta- nol. Produkten omröfdes med vatten i 30 min, och titelföre- ningen isolerades som beigefärgade kristaller (36,8 g, 57 %) med smältpunkten 133-l34°C under sönderdelning.

Beräknatflför C9Hl5N5O2S: C 42,00; H 5,88; N 27,22; S 12,46 C 42,15; H 6,00; N 26,96; S 12,20 spektra,var i överensstämmelse med den Funnet: IR- och lH-NMR- angivna strukturen.

Exempel 3 N-cyano-N'-metyl-N"-(2[1l-bensyl-3-oxido-4 -metylimida- zol-5-yl)tiq]etyl)~guanidin (IVa) Föreningen IIIa (67,5 g 0,262 mol) löst i metanol (1000 ml) blandades med N-bensylmetylenimin (62,0 g, 0,521 mol) i petroleumeter (1000 ml), och blandningen kokades un- der återflöde i 72 tim. Metanolfasen isolerades och extrahe- rades med petroleumeter, och lösningsmedlet avdunstades i vakuum vid 40°C. Den halvkristalliniska återstoden omrördes med eter, som framkallade ytterligare kristallisation, och kristallerna frànfiltrerades.

Moderluten koncentrerades på nytt och behandlades med eter, vilket gav en ny skörd av kristalliniskt material. Den samlade produkten löstes i en 1: 4-blandning av metanol och kloroform och lösningen omrördes med kiselgel. Den senare frånfiltrerades. Filtratet indrevs 459 808 i vakuum, återstoden omrördes med acetonitril, och de erhâ1l~ na kristallerna frånfiltrerades samt tvättades med eter och gav tišelföreningen under sönderdelning.

Beräknat för C17H22N6OS: C 56,95; H 6,19; N 23,45; S 8,95 Funnet : C 56,56; H 6,17; N 23,23; S 8,78 IR-, 1H-NMR- och 13 med den angivna strukturen.

C-NMR-spektra var i överensstämmelse Exempel 4 N~cyano-N'-metyl-N"-(2-[([1-bensyl-3-oxido-4-metyl- imidazol-5-yl]metyl)tio]etyl)-guanidin (IVa) Föreningen IIIa (12,9 g, 50 mmol) i metanol (60 ml) blan- dades med N-bensylmetylenimin (9,0 g, 75 mmol) och ättiksyra (0,6 g, 10.mol) samt omrördes vid 25°C i 18 tim. Lösnings- medlet avdunstades i vakuum vid 60°C. Indrivningsresten ko- kades under återflöde med aceton (100 ml) i 30 min, varvid .utkristallisation ägde rum.. Efter kylning till 10°C frânfil- trerades kristallerna och torkades, varvid titelföreningen ut- vanns i ett utbyte av 15,2 g (85%). Smältpunkt 183-184°C (sönderdelning).

Exempel 5 N-cyano~N'-metyl-N"-(2~[(3-bensyl-3-oxido-5-metyl- imidazol-4-yl)tioletyl)-guanidin (Va) Föreningen IIIb (2,S7 g, 0,010 mol) i metanol (25 ml) blandades med N-bensylmetylenimin (2,38 g 0,020 mol) och värm- des under kvävgas till kokning under âterflöde i 17 tim. Den erhållna lösningen indrevs till torrhet i vakuum och återsto- den kristalliserades ur acetonitril och gav titelföreningen (2,87 9, 80%) med smältpunkten 178-180°C under sönderdelning.

Beräknat för c17n22N6os= c 56,95; H 6,59; N 23,45; s 3,95 Funnet : C 56,77; H 6,20; N 23,61; S 9,03 F” IR- och 1H~NHR-spektra överensstämde med den angivna strukturen. 459 808 Exempel 6 N-cyano-N'-metyl-N"-[2-([(1-oxido-5-metyl- yl)-metylltio)etyl]-guanidin (IVb) imidazol-4- Föreningen IVa (35,0 g 0,0976 mol) suspenderades i fly- tande ammoniak (700 ml) och man tillsatte natrium (7,2 g, 0,31 mol) följt av ammoniumklorid (16,7 g, 0,3] mol). Ammo- niaken avlägsnades genom uppvärmning till rumstemperatur, man tillsatte vattenfri etanol (200 ml) och reaktionsblandningen omrördes i 30 min och filtrerades därefter. Filtratet indrevs i vakuum och återstoden tvättades med etylacetat. Etylacetat- fasen fråndekanterades och återstoden kristalliserades ur meta- nol och gav titelföreningen (15,3 161-162°c.

Beräknat för C g 58%) med smältpunkten ]OH]6N6OS: C44,74; H 6,01; N 31,32; S 11,95 Funnet : C 43,65; H 6,00; N 30,86; S 12,02 IR-, ]H-NMR- och_]3C-NMR-spektra överensstämde med den angivna strukturen.

Exempel 7 N-cyano-N'-metyl-N"-[2-([(1-oxído-4 yl)-metylltio)etyl]-guanidin (Vb) -metylimidazol-5- Föreningen IVb (3,59 g 10,0 mmol) löstes i flytande. ammoniak (100 ml) och natrium (0,53 g, 23 mmol) tillsattes i små portioner följt av ammoniumklorid (1,23 g 23 mmol). Ammo- niaken avlägsnades genom uppvärmning till rumstemperatur, man tillsatte propanol och den bildade suspensionen omrördes i 30 min ,samt filtreradesf Filtratet ympades med kristaller av Vb och kyldes.

Det utseparerade, kristalliniska materialet frânfil- trerades och torkades och gav titelföreningen (2,0 g, 75%) med smältpunhten 176-178°C under sönderdelning.

-Omkristallisation ur torr metanol höjde smältpunkten tiIl 180-183OC under sönder- delning. 459 808 9 Beräknat för C1OH16N6OS: C 44,75; H 6,01; N 31,32;,S 11,95 Funnet : C 44,62; H 5,96; N 31,24; S 11,98 IR- och 1H-NMR-spektra överensstämde med den angivna strukturen.

Exempel 8 Direkt ombildning av IIIb till Vb Förening IIIb (2,57 g 10,0 mmol), ammoniumacetat (1,15 g, ,0 mmol) och paraformaldehyd (0,33 g, 11,0 mmol) i 2N ättik- syra (20 ml) omröraes 1 2 tim vid s5°c. aPLc (nögtrycksvätske- kromatografi) antydde ett utbyte av 72% av Vb. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden inställdes på pH-värdet 8 med 3N kaliumhydroxid. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden löstes i en blandning av kloroform och meta- nol (4:1), varefter följde omrörning med kiselgel och filtre- ring. Filtratet indrevs i vakuum och återstoden kristallisera- des ur metanol samt gav 1,20 g av monohydratet av Vb. Moder- luten gav en ytterligare skörd av Vb, H20 (0,51 g) genom kroma- tografi på silikagel. Det totala utbytet av Vb, H20 var 60%.

Beräknat för CIOHIGNGOS, H20: C 41,94; H 6,34; N 29,35; s 11,20; H20 6,29 Punnet " = c 41,70; H 6,19; N 29,42; s 11,25; H20 6,33 Omkristallisation ur torr etanol ökade smältpunkten till 181-183OC under sönderdelning.

Föreningen var identisk med ett autentiskt prov (IR- och TH-NMR-spektroskopi).

Exempel 9 Direkt ombildning av Iixb till vb Föreningen IIIb (5,15 g 20,0 mmol), ammoniumdivätefosfat (2,30 g 20,0 mmol), ammoniumvätefosfat (1,32 g, 10,0 mmol) och paraformaldehyd (0,72 g 24 mmol) i vatten (40 ml) omrördes 2 tim vid'65°C, varpå en HPLC-analys indikerade ett innehåll av 57% av föreningen Vb. Reaktionsblandningen inställdes på pH- värdet 8 med ammoniakvatten och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Aterstoden kromatograferades på silikagel med kloro- form-metanol (3:1) som eluant. Huvudfraktionen härifrån kris- Gn&iLncunáuI'ur mnhnnul øuh nav l.?ä u lila! av vb» flfißß 0 - 3 10 459 808 Exempel 10 Direkt ombildning av IIIb till vb Föreningen Iiib (3,ás 9 15,0 mmol), g, 21,0 mmol) och paraformaldehyd (O,63 g syra (40 ml) omrördes i 10 tim vid rumste anmmniumacetat (1,61 , 21,0 mmol) i ättik- mperatur. Lösnings- medlet avlägsnades_i vakuum och återstoden kromatograferades på kiselsyragel med kloroform-metanol(3:1) som eluent. 'Huvud- fraktionen kristalliserades ur metanol och gav Vb, H O (1,71 g, 41%), som vid IR- och 1H-NHR-spektroskopi kunde visas vara identisk med_ett autentiskt prov Exempel 11 Direkt ombildning av IIIa till Ivb Föreningen IIIa (2,57 g 10,0 mmolL, ammoniumacetat (J,J5 g, 11,0 mmol) och paraformaldehyd (0,33 g, syra (20 mi) omrördes i 2 tim vid es°c, va indikerade ett innehåll av 40% Ivb. des i vakuum och återstoden inställde hydroxid 11 mmol) i 2N ättik- rpâ en HPLC-analys Lösningsmedlet avlägsna- s på pH 8 med 3N kalium- , varpå indunstning i vakuum ägde rum på nytt, Åter- stoden kromatodraferades på kiselsyragel med kloroform -meta- nol (3í1) som eluent.

Huvudfraktionen kristalliserades ur metanol och gav 0,68 g (25%) av Ivb.

Exempel 12 N-cyano-N'-metyl-N"-(2-[(4-metylimidazol-5-yl)metyl)- tioletyl)-guanidin (Cimêtidin) Föreningen IVb (3,00 g 11,2 mmol) och trimetylaminsvavel- aioxid ((cH3)3n+-s_š, 2,7 9,22 mmol) i metano des i en autokiav till 13o°c i 5 tim. reaktionsblandningen i vakuum. och kaliumkarbonat (2,0 g 14,5 1 (60 ml) uppvärm- Efter avkylning indrevs Man tillsatte vatten (6 ml) _ mmol), varvid ett nästan kvan- titativt utbyte av rått cimetidin kunde isoleras (2,83 g, smäitpunkt 13e413s°c). ten till 142-143°c.

Beräknat för C Vid omkristallisation höjdes smältpunk- ;6N6s= c 47,so; H 6,39; N 33,31; s 12,11 : 'C 47,60; H 6,42; N 32,94; S 12,81 spektra är identiska med de för ett auten- Funnet _ IR- och 1NMR- tiskt prov. 11 459 808 Exempel 13 7 Cimetidin Föreningen IVb (121 mg, 0,45 mmol) lößtes i dimetyl- formamid (4,8 ml), man tillsatte formamidinsulfinsyra ((H2N)E- C'SOš, 49 mg, 0,45 mmol) och blandningen uppvärmdes till 100°C i en tim, varpå den~genom HPLC kunde visas innehålla 48% cimetidin.

Exempel 14 Cimetidin Föreningen IVb (2,00 g 7,5 mmol) löstes i 2-et-oxi~ etanol (40 ml), trimetylammoniumsulfinat tillsattes (2,7O g, 21,9 mmol) och blandningen upphettades under återflöde i 15 min. Analys med HPLC indikerade därefter närvaron av 72% cimetidin, av vilket 1,30 g (69%) kunde isoleras.

Exempel 15 Cimetidin Pâ det i exempel 11 beskrivna sättet kunde föreningen Vb deogygeneras till cimetidin.

Exempel 16 Deoxidering av förening V för avlägsnande av bensyl- gruppen N-cyano-N'-metyl-N"-(2-[([1-bensyl-5-metylimidazol-4- yl]-metyl)tioletyl)-guanidin (A) Förening Va (7,2 g 20 mmol) kokades under återflöde i 16 tim med 1,7 M trimetylamin-svaveldioxid i etanol (24 ml).

Efter kylning till 0°C frånfiltrerades utseparerade kristal- ler och torkades till titelföreningen (6,2g, 91%) med smält- punkten 178-179OC.

Beränkat för C]7H22N6S: C 59,62; H 6,48; N 24,54; S 9,36 Funnet : C 59,53; H 6,55; N 24,43; S 9,41 1 13 H=NMR- och C~NMR-spektra motsvarar den angivna struk- turen. 459 aus W 12 Exempel 17 Deoxidering av förening Iva för avlägsnande av bensylgruppen N-cyano-N'-metyl-N"-[2-([(1-bensyl-4-metylimidazol-5- yl)-metyl]tio)etyl]-guanidin (B). Metod I. .c Förening IVa (ï7,9 9, S0 mmol) kokades under återflöde i 5 tim med 1,7 M trimetylaminsvaveldioxid i etanol (60 ml).

Efter avkylning till 0°C frånfiltrerades utseparerade kristal- ler och torkades till titelföreningen (14,9 g, punkten 173-175°C.

Beräknat för C 87%) med smält- 17H22N6S: C 59,62; H 6,48; N 24,54; S 9,36 Funnet : C 59,81; H 6,44; N 24,83; S 9,42 1H-NMR- och 13C-NMR-spaktra motsvarar den angivna struk- turen.

Exempel 18 (B) Metod II Förening IVa (3,58 g, 10 mmol) löstes i metanol (50 ml) och sæspallaaium på kol tillsattes (a,3s 91. rördes vid rumstemperatur i 3 dagar under en v Därefter frånfiltrerades katalysatorn. till torrhet; Blandningen om- ätgasatmosfär.

Filtratet indunstades till indunstningsresten sattes aceton (60 ml) och kokning under återflöde ägde rum. rumstemperatur frånfiltrerades utsepare torkades till förening B (3,05 g 89%) m Efter kylning till rade kristaller och ed smäitpunkten 172-17s°c Exempel 19 N-cyano-N'-metyl+N"-[2([(4fmetylimidazol+5-yl)«metyl]+ tio)-etyllfguanidïn (cimetidin) ' Förening B (274 g, 0,80 moll suspenderades i flytande ammoniak (1200 mll. Natrium (40,0 g, 1,74 mol) tillsattes följt av ammoniumklorid (93,1 g, 1,74 mol) löst i vatten (400 ml). överskott av ammoniak fick förånga. Den erhållna suspen- sionen filtrerades. Fällningen torkades till titelföreningen (185 g, 92%) med smältpunkten 138*141°C. FPLC indikerade en renhet av 97%.

Claims (3)

13 459 808 PATENTKRAV

1. l. Förening, k ä n n e t e c k n a d a v att den 'har formeln NcN çH3-c-c-cu2-s-A1k knä-c / I! II 1*- B Nfmlkz där den ena av substituenterna A och B är NOH och den andra O eller NOH, Alkl är en alkylen- och Alkz är en alkylgrupp med 1 till 4 kolatomer.

2. Förening som angivits i krav 1, k ä n n e t e c k - n a a a v att Aikl är czn4 och A113 är cn

3.