JPS62161766A - イミダゾ−ルｎ−オキサイド化合物およびその製造法 - Google Patents
イミダゾ−ルｎ−オキサイド化合物およびその製造法Info
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- JPS62161766A JPS62161766A JP61272755A JP27275586A JPS62161766A JP S62161766 A JPS62161766 A JP S62161766A JP 61272755 A JP61272755 A JP 61272755A JP 27275586 A JP27275586 A JP 27275586A JP S62161766 A JPS62161766 A JP S62161766A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
- C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、シメチジンの製造に用いるイミダゾ。
−ルＮ−オキザイド化合物およびその製造法に関する。
英国特許第１５３３３８０号明細書には、式：［式中、
Ｚは離脱基を意味するコ で示される化合物を、式： で示されるメルカプタンと反応させることにより、シメ
チジン、ずなイつち、式： で示されるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ”−［２−［
（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチオコエヂル
コグアニジンを製造する方法が記載されている。
Ｚは離脱基を意味するコ で示される化合物を、式： で示されるメルカプタンと反応させることにより、シメ
チジン、ずなイつち、式： で示されるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ”−［２−［
（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチオコエヂル
コグアニジンを製造する方法が記載されている。
ドイツ特許第２２１１４５４号明細書には、式：％式％
［式中、Ｑは離脱基であり、［−１ｅｔは、とりわけ、
４−メチル−５−イミダゾリル基をは味する］で示され
る化合物と、式： ＨＳ ＣＨ、ＣＨ２Ｎ Ｈ。
４−メチル−５−イミダゾリル基をは味する］で示され
る化合物と、式： ＨＳ ＣＨ、ＣＨ２Ｎ Ｈ。
で示されるシステアミンとを反応させて式：Ｈｅｔ−Ｃ
ＨｔＳＣＨｔＣＨｔＮＩ４ｔで示されるアミンを形成さ
せ、ついでこれに、例えば、式；［式中、Ｒはアルキル
、アリールまたはアリールアルキル、Ｚは酸素または硫
黄を意味する］で示される化合物を反応させることによ
る、シメチジンを含む１群の化合物の製造法が記載され
ている。
ＨｔＳＣＨｔＣＨｔＮＩ４ｔで示されるアミンを形成さ
せ、ついでこれに、例えば、式；［式中、Ｒはアルキル
、アリールまたはアリールアルキル、Ｚは酸素または硫
黄を意味する］で示される化合物を反応させることによ
る、シメチジンを含む１群の化合物の製造法が記載され
ている。
出発物質、すなわち、置換イミダゾールは、これら公知
の方法で得ることは容易でないことが知られており、し
たがって、本発明の方法では、出発物質と反応経路の双
方に関し、全く異なった接近法を採用する。
の方法で得ることは容易でないことが知られており、し
たがって、本発明の方法では、出発物質と反応経路の双
方に関し、全く異なった接近法を採用する。
本発明のイミダゾールＮ−オキサイドは、シメチジンを
合成する新規な反応経路における重要な中間体であり、
式： ［式中、Ｙは水素または離脱可能な基を意味する］で示
される３−才キサイド−４−メチルイミダゾール−５−
モ −５−メヂルイミダゾール−４−イル化合物（Ｖ）のい
ずれかである。Ｙが水素の場合、該化合物は２つの互変
異性体、すなわち、Ｎ−オキサイドとそれに対応するＮ
−ヒドロキシ互変異性体からなることかできる。Ｙで示
される離脱可能な基としではＯＨ，アラルキル、例えば
、ヘンシルなどが挙げられる。
合成する新規な反応経路における重要な中間体であり、
式： ［式中、Ｙは水素または離脱可能な基を意味する］で示
される３−才キサイド−４−メチルイミダゾール−５−
モ −５−メヂルイミダゾール−４−イル化合物（Ｖ）のい
ずれかである。Ｙが水素の場合、該化合物は２つの互変
異性体、すなわち、Ｎ−オキサイドとそれに対応するＮ
−ヒドロキシ互変異性体からなることかできる。Ｙで示
される離脱可能な基としではＯＨ，アラルキル、例えば
、ヘンシルなどが挙げられる。
本発明の方法において、これらのイミダゾールＮ−オキ
サイド（■）および（Ｖ）は、式：（１［） ［式中、置換基ＡおよびＢのうち一方はＮＯＨであり、
他方が酸素を意味する］ で示されるオキシイミノ化合物を、ホルムアルデヒドお
よび／またはホルムアルデヒド供与体、例えば、パラポ
ルムアルデヒドと、アンモニアまたはアンモニア供与体
、例えば、酢酸アンモニウムまたはベンジルアミンの混
合物、あるいは式Ｙ Ｎ ＝ Ｃ１１，（Ｙは前記と同
じ）で示される化合物と反応させることにより製造され
る。
サイド（■）および（Ｖ）は、式：（１［） ［式中、置換基ＡおよびＢのうち一方はＮＯＨであり、
他方が酸素を意味する］ で示されるオキシイミノ化合物を、ホルムアルデヒドお
よび／またはホルムアルデヒド供与体、例えば、パラポ
ルムアルデヒドと、アンモニアまたはアンモニア供与体
、例えば、酢酸アンモニウムまたはベンジルアミンの混
合物、あるいは式Ｙ Ｎ ＝ Ｃ１１，（Ｙは前記と同
じ）で示される化合物と反応させることにより製造され
る。
出発物質（Ｉ［Ｉ）は、式：
［式中、置換基ＡおよびＢのうち一方はＮＯＨであり、
他方が酸素、Ｘは離脱基、例えば、ヒドロキシ、塩素、
臭素、アシルオキシ、トシルオキシあるいはトリアルキ
ルアンモニオ褪を意味するコで示される化合物と、式： で示される化合物を、好ましくは、ナトリウムエトキシ
ドのような強アルカリの存在下、冷却条件下で反応させ
ることにより製造される。好ましくは、化合物（１）の
出発物質は、容易に入手することのできるハロゲン化合
物、１−ブロモ−３−オキソイミノ−２−ブタノンおよ
び４−クロロ−３−オキシイミノ−２−ブタノンである
。好ましくは、ＹＮ＝ＣＨｔはＮ−ベンジルメチレンイ
ミンである。
他方が酸素、Ｘは離脱基、例えば、ヒドロキシ、塩素、
臭素、アシルオキシ、トシルオキシあるいはトリアルキ
ルアンモニオ褪を意味するコで示される化合物と、式： で示される化合物を、好ましくは、ナトリウムエトキシ
ドのような強アルカリの存在下、冷却条件下で反応させ
ることにより製造される。好ましくは、化合物（１）の
出発物質は、容易に入手することのできるハロゲン化合
物、１−ブロモ−３−オキソイミノ−２−ブタノンおよ
び４−クロロ−３−オキシイミノ−２−ブタノンである
。好ましくは、ＹＮ＝ＣＨｔはＮ−ベンジルメチレンイ
ミンである。
化合物（ＩＩＩ）は、これまで未知であり、多くの反応
性部位を有しているので、それを良好な収率でイミダゾ
ールＮ−オキサイドに移行さ仕ることができることは、
予期せぬことであり、驚くべきことである。特に驚くべ
きことは、Ｎ−シアノ−グアニジン部分が、閉環に必要
な試薬による処理に耐えることであり、さらにツァイト
シュリフト・フォー・ヘミ−（Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ
ｆｔ１ｒ ｃｈｅｍｉｅ）ｔ。
性部位を有しているので、それを良好な収率でイミダゾ
ールＮ−オキサイドに移行さ仕ることができることは、
予期せぬことであり、驚くべきことである。特に驚くべ
きことは、Ｎ−シアノ−グアニジン部分が、閉環に必要
な試薬による処理に耐えることであり、さらにツァイト
シュリフト・フォー・ヘミ−（Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ
ｆｔ１ｒ ｃｈｅｍｉｅ）ｔ。
（＋９７０）、２１１−２１５によれば、２−非置換イ
ミダゾールＮ−オキサイドは、本発明で用いている反応
条件と同様な反応条件下では単離できないということで
ある。
ミダゾールＮ−オキサイドは、本発明で用いている反応
条件と同様な反応条件下では単離できないということで
ある。
Ｙが水素である化合物（１’Ｖ）またはＣＶ＞の場合は
、Ｙが離脱可能な基である化合物（ＩＶ）または（Ｖ）
の還元により製造される。還元は、例えば、液体アンモ
ニア中ナトリウムを用いて行なうことができる。Ｙは水
素である化合物（ＩＶ’）または（Ｖ）を、最後に脱酸
素して、シメチジンが得られる。脱酸素は、還元の前に
おいても行なうこともできる。Ｙが水素である場合の閉
環反応による生成物においては、脱酸素を直接行なうこ
とができる。
、Ｙが離脱可能な基である化合物（ＩＶ）または（Ｖ）
の還元により製造される。還元は、例えば、液体アンモ
ニア中ナトリウムを用いて行なうことができる。Ｙは水
素である化合物（ＩＶ’）または（Ｖ）を、最後に脱酸
素して、シメチジンが得られる。脱酸素は、還元の前に
おいても行なうこともできる。Ｙが水素である場合の閉
環反応による生成物においては、脱酸素を直接行なうこ
とができる。
化合物（ＩＶ）および（Ｖ）の脱酸素は、トリアルキル
アミン−二酸化硫黄錯体、例えば（ｃ Ｈ３）３Ｎ”Ｓ
Ｏ２−またはポルムアミジノスルフィン酸を用いて行
なうことができる。脱酸素は、パラジウム−炭素触媒を
用いることによる接触水素添加によってもまた行なうこ
とができる。
アミン−二酸化硫黄錯体、例えば（ｃ Ｈ３）３Ｎ”Ｓ
Ｏ２−またはポルムアミジノスルフィン酸を用いて行
なうことができる。脱酸素は、パラジウム−炭素触媒を
用いることによる接触水素添加によってもまた行なうこ
とができる。
次に、実施例および参考例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明する。
く説明する。
参考例１
ナトリウム１１．０９（０，４８モル）をエタノール２
５０ｘＱに加え、ついで、Ｎ−シアノ−Ｎ’−メチル−
Ｎ“−（２−メルカプトエチル）グアニジン（ｎ）７６
．０９（０，４８モル）を加える。
５０ｘＱに加え、ついで、Ｎ−シアノ−Ｎ’−メチル−
Ｎ“−（２−メルカプトエチル）グアニジン（ｎ）７６
．０９（０，４８モル）を加える。
この混合物に、無水エタノール２５０Ｊ１１２中の１−
ブロモ−３−オキシイミノ−２−ブタノン８６゜０９（
０，５２４モル）の溶液を２０〜２５℃で滴下する。反
応混合物を５℃で一夜放置した後、沈澱した臭化ナトリ
ウムを濾去し、濾液を真空下、蒸発乾固する。残渣をア
セトニトリル８００ＩＩＩ２に溶かし、シリカと共に３
０分間撹拌した後、シリカを濾去し、濾液を真空下、蒸
発させる。エーテルでトリヂュレートした後、Ｎ−シア
ノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ”−［２−（３−オキシイミノ−
２−オキツブデルチオ）エチル］グアニジン（ＩＩ［ａ
）９９．０９（収率８０％）を単離する。水と共に撹拌
し、濾過して、分析的に純粋な試料を得る。融点１１１
〜１１２℃。
ブロモ−３−オキシイミノ−２−ブタノン８６゜０９（
０，５２４モル）の溶液を２０〜２５℃で滴下する。反
応混合物を５℃で一夜放置した後、沈澱した臭化ナトリ
ウムを濾去し、濾液を真空下、蒸発乾固する。残渣をア
セトニトリル８００ＩＩＩ２に溶かし、シリカと共に３
０分間撹拌した後、シリカを濾去し、濾液を真空下、蒸
発させる。エーテルでトリヂュレートした後、Ｎ−シア
ノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ”−［２−（３−オキシイミノ−
２−オキツブデルチオ）エチル］グアニジン（ＩＩ［ａ
）９９．０９（収率８０％）を単離する。水と共に撹拌
し、濾過して、分析的に純粋な試料を得る。融点１１１
〜１１２℃。
元素分析Ｃｓ１４ ＋５ＮｓＯｔｓとして、実測値（計
算値）：Ｃ４１，９７（４２，００）、８５．９０（５
，８８）。
算値）：Ｃ４１，９７（４２，００）、８５．９０（５
，８８）。
Ｎ２７．０８（２７，２２）、Ｓ Ｉ ２．６６（１２
，４６）。
，４６）。
ｌｒＺおよび’Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、構造式と一致
する。
する。
参考例２
ナトリウム５．７５９（０，２５０モル）をエタノール
１００ｉρに溶解し、エタノール６０酎中のＮ−シアノ
゛−Ｎ’−メチル−Ｎ“−（２−メルカプトエチル）グ
アニジン（■）３９．６９（０，２５０モル）に添加す
る。得られた溶液を窒素雰囲気下、１時間撹拌後、４−
クロロ−３−才キジイミノ−２−ブタノン３３．９９（
０，２５０モル）のエタノール８０順中の溶液に２５℃
で４０分間かけて添加する。得られた溶液を５℃で一夜
放置し、沈澱物を濾過して単離し、ついで、エタノール
で洗浄する。
１００ｉρに溶解し、エタノール６０酎中のＮ−シアノ
゛−Ｎ’−メチル−Ｎ“−（２−メルカプトエチル）グ
アニジン（■）３９．６９（０，２５０モル）に添加す
る。得られた溶液を窒素雰囲気下、１時間撹拌後、４−
クロロ−３−才キジイミノ−２−ブタノン３３．９９（
０，２５０モル）のエタノール８０順中の溶液に２５℃
で４０分間かけて添加する。得られた溶液を５℃で一夜
放置し、沈澱物を濾過して単離し、ついで、エタノール
で洗浄する。
この生成物を３０分間水と共に撹拌し、再び単離して、
Ｎ−シアノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ”−［２−（２−オキシ
イミノ−３−オキソブチルヂオ）エヂル］グアニジン（
ＩＩ［ｂ）のベージュ色結晶３６．８９（収率５７％）
を得る。融点１３３〜１３４℃（分解）。
Ｎ−シアノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ”−［２−（２−オキシ
イミノ−３−オキソブチルヂオ）エヂル］グアニジン（
ＩＩ［ｂ）のベージュ色結晶３６．８９（収率５７％）
を得る。融点１３３〜１３４℃（分解）。
元素分析Ｃｅ ＨＩｓ Ｎ ｓ Ｏｔ Ｓとして、実測
値（計算値）：Ｃ４２，Ｉ ５（４２，００）、ｔ（６
，００（５，８８）。
値（計算値）：Ｃ４２，Ｉ ５（４２，００）、ｔ（６
，００（５，８８）。
Ｎ２６．９６（２７，２２）、Ｓ ｌ ２．２０（１２
，４６）。
，４６）。
Ｉｆｌおよび’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒスペクトルは構造式と
一致する。
一致する。
実施例１（閉環）
メタノール１．Ｏｅ中、化合物（Ｉｌｌａ）６７ 、５
９（０。
９（０。
２６２モル）を、石油エーテル１．ＯＣ中のＮ−ベンジ
ルメチレンイミン６２．０１？（０，５２１モル）と混
合し、混合液を７２時間還流する。メタノール相を単離
し、石油エーテルで抽出し、溶剤を４０℃、真空下で蒸
発させる。半結晶残渣をエーテルと共に撹拌してさらに
結晶化させ、結晶物を濾取する。母液を再度濃縮し、も
う一度エーテルで処理してさらに結晶を得る。生成物を
合し、メタノールおよびクロロホルムのｌ：４混合液に
溶解し、その溶液をシリカと共に撹拌し、シリカを濾去
する。濾液を真空で濃縮し、残渣をアセトニトリルと共
に撹拌する。得られた結晶を濾取し、エーテルで洗浄し
て、Ｎ−シアノ−Ｎｏ−メヂルーＮ”−［２−［（＋−
ベンジル−３−才キサイド−４＝メチルイミダゾール−
５−イル）メチルチオ］エヂル］グアニジン（ｌＶａ）
６６．０９（収率７０％）を得る。融点１８６〜１８７
°Ｃ（分解）。
ルメチレンイミン６２．０１？（０，５２１モル）と混
合し、混合液を７２時間還流する。メタノール相を単離
し、石油エーテルで抽出し、溶剤を４０℃、真空下で蒸
発させる。半結晶残渣をエーテルと共に撹拌してさらに
結晶化させ、結晶物を濾取する。母液を再度濃縮し、も
う一度エーテルで処理してさらに結晶を得る。生成物を
合し、メタノールおよびクロロホルムのｌ：４混合液に
溶解し、その溶液をシリカと共に撹拌し、シリカを濾去
する。濾液を真空で濃縮し、残渣をアセトニトリルと共
に撹拌する。得られた結晶を濾取し、エーテルで洗浄し
て、Ｎ−シアノ−Ｎｏ−メヂルーＮ”−［２−［（＋−
ベンジル−３−才キサイド−４＝メチルイミダゾール−
５−イル）メチルチオ］エヂル］グアニジン（ｌＶａ）
６６．０９（収率７０％）を得る。融点１８６〜１８７
°Ｃ（分解）。
元素分析ＣＩ７ＨｔｔＮ ｓｏ Ｓとして、実測値（計
算値）：Ｃ５６，５６（５６，９５）、Ｈ６，ｌ ７（
６，１９）。
算値）：Ｃ５６，５６（５６，９５）、Ｈ６，ｌ ７（
６，１９）。
Ｎ２３．．２３（２３，４５）、８８．７８（８，９５
）。
）。
ＩＲ，’Ｈ−ＮＭＲおよび”Ｃ−ＮＭＲスペクトルは構
造式と一致する。
造式と一致する。
実施例 ２（閉環）
メタノール６０ｍｅ中、化合物（ｌｌｌａ）１２．９９
（５０ミリモル）をＮ−ベンジルメチレンイミン９、Ｏ
ｇ（７５ミリモル）および酢酸０．６９（１０ミリモル
）と混合し、２５℃で１８時間撹拌ずろ。溶媒を６０℃
、真空下にて蒸発させる。得られた残渣をアセトン１ｏ
ｏｆｆｉ２と共に２０分間加熱還流する。これにより結
晶化が起こる。１０℃まで冷却後、結晶を濾取し、乾燥
してＮ−シアノ−Ｎｏ−メヂルーＮ”−［２−［（＋−
ベンジル−３−オキサイド−４−メチルイミダゾール−
５−イル）メチルヂオ］エチル］グアニジン（ＩＶａ）
１５．２９（収率８５％）を得る。融点１８３〜１８４
°Ｃ（分解）。
（５０ミリモル）をＮ−ベンジルメチレンイミン９、Ｏ
ｇ（７５ミリモル）および酢酸０．６９（１０ミリモル
）と混合し、２５℃で１８時間撹拌ずろ。溶媒を６０℃
、真空下にて蒸発させる。得られた残渣をアセトン１ｏ
ｏｆｆｉ２と共に２０分間加熱還流する。これにより結
晶化が起こる。１０℃まで冷却後、結晶を濾取し、乾燥
してＮ−シアノ−Ｎｏ−メヂルーＮ”−［２−［（＋−
ベンジル−３−オキサイド−４−メチルイミダゾール−
５−イル）メチルヂオ］エチル］グアニジン（ＩＶａ）
１５．２９（収率８５％）を得る。融点１８３〜１８４
°Ｃ（分解）。
実施例３（閉環）
メタノール２５ｍＱ中、化合物（ＩＩＩｂ）２．５７ｙ
（０。
（０。
０１０モル）を、Ｎ−ベンジルメチレンイミン２３８９
（０，０２０モル）と混合し、窒素雰囲気下、１７時間
加熱還流ずろ。得られた溶液を真空で蒸発乾固し、残渣
をアセトニトリルから結晶化させて、Ｎ−シアノ−Ｎｏ
−メチル−Ｎ”−［２−［（１−ベンジル−３−才キサ
イド−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオ
］エヂル］グアニノン（Ｖａ）２．８７９（収率８０％
）を得る。融点１７８〜１８０℃（分解）。
（０，０２０モル）と混合し、窒素雰囲気下、１７時間
加熱還流ずろ。得られた溶液を真空で蒸発乾固し、残渣
をアセトニトリルから結晶化させて、Ｎ−シアノ−Ｎｏ
−メチル−Ｎ”−［２−［（１−ベンジル−３−才キサ
イド−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオ
］エヂル］グアニノン（Ｖａ）２．８７９（収率８０％
）を得る。融点１７８〜１８０℃（分解）。
元素分升値、ＣＩ ７１−１２２ Ｎ ｅ ＯＳとして
、実測値（計算値）・Ｃ５６，７７（５６，９６）、＋
（６，２０（６，１９）、Ｎ２３．６１ （２３，４５
）、Ｓ ９．０．３（８，９５）。
、実測値（計算値）・Ｃ５６，７７（５６，９６）、＋
（６，２０（６，１９）、Ｎ２３．６１ （２３，４５
）、Ｓ ９．０．３（８，９５）。
ｌＲおよび’ Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、構造式と一致
する。
する。
参考例３（ａ元）
液体アンモニア７００ｍＱに化合物（ｌＶａ）３５．０
９（ｏ、ｏ ９７６モル）を懸濁し、ナトリウム７．２
９（０，３１モル）、ついで、塩化アンモニウム１６゜
７９（０，３１モル）を加える。ついで、室温まで加熱
してアンモニアを除去し、無水アルコール２００ｍｇを
加え、反応混合物を３０分間撹拌し、濾過する。濾液を
真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチ
ル相をデカンテーションして除く。得られた残渣をメタ
ノールから結晶化させて、Ｎ−シアノ−Ｎ゛−メチル−
Ｎ”−［２−［（３−オキサイド−４−メチルイミダゾ
ール−５−イル）メチルチオ］エチル］グアニノン（Ｉ
Ｖｂ）１５．３ｇ（収率５８％）を得る。融点１６＋−
１６２℃。
９（ｏ、ｏ ９７６モル）を懸濁し、ナトリウム７．２
９（０，３１モル）、ついで、塩化アンモニウム１６゜
７９（０，３１モル）を加える。ついで、室温まで加熱
してアンモニアを除去し、無水アルコール２００ｍｇを
加え、反応混合物を３０分間撹拌し、濾過する。濾液を
真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチ
ル相をデカンテーションして除く。得られた残渣をメタ
ノールから結晶化させて、Ｎ−シアノ−Ｎ゛−メチル−
Ｎ”−［２−［（３−オキサイド−４−メチルイミダゾ
ール−５−イル）メチルチオ］エチル］グアニノン（Ｉ
Ｖｂ）１５．３ｇ（収率５８％）を得る。融点１６＋−
１６２℃。
元素分析値、Ｃ、ｏｆ−１，８Ｎ、ＯＳとして、実測値
（計算値）：Ｃ４３，６５（４４，７５）、Ｈ６，０Ｏ
（６゜０１）、Ｎ３０．８６（３１，３２）、５１２．
０２（１１，９５）。
（計算値）：Ｃ４３，６５（４４，７５）、Ｈ６，０Ｏ
（６゜０１）、Ｎ３０．８６（３１，３２）、５１２．
０２（１１，９５）。
Ｉｆｌ、’ｌｌ−１：ｖｌＲおよび” ＣＮ Ｍ Ｒス
ペクトルは構造式と一致ケる。
ペクトルは構造式と一致ケる。
参考例１１（還元）
液体アンモニア１００１に化合物（ａ）３．５９ｇ（ｌ
ｏ、Ｏミリモル）を溶解し、ナトリウム０５３ｇ（２３
ミリモル）を少しずつ加え、ついで、塩化アンモニウム
ｌ 、２３！／（２３ミリモル）を加える。
ｏ、Ｏミリモル）を溶解し、ナトリウム０５３ｇ（２３
ミリモル）を少しずつ加え、ついで、塩化アンモニウム
ｌ 、２３！／（２３ミリモル）を加える。
室温まで加熱してアンモニアを除去し、プロパツールを
加える。生した懸濁液を３０分間撹拌し、濾過する。濾
液に化合物（Ｖｂ）の結晶を種付けし、冷却する。沈澱
した納品物質を濾取し、乾燥してＮ−シアノ−Ｎ゛−メ
チル−Ｎ“−［２［（ａ−オキサイド−５−メチルイミ
ダゾール−・１−イル）メチルヂオコエヂル］グアニジ
ノ（Ｖｂ）２．０９（収率７５％）を得ろ。融点１８０
〜１８３℃（分解）。
加える。生した懸濁液を３０分間撹拌し、濾過する。濾
液に化合物（Ｖｂ）の結晶を種付けし、冷却する。沈澱
した納品物質を濾取し、乾燥してＮ−シアノ−Ｎ゛−メ
チル−Ｎ“−［２［（ａ−オキサイド−５−メチルイミ
ダゾール−・１−イル）メチルヂオコエヂル］グアニジ
ノ（Ｖｂ）２．０９（収率７５％）を得ろ。融点１８０
〜１８３℃（分解）。
元素分析値、ＣＩｏｒ１１６Ｎ６Ｏ８として、実測値（
計算値）二０４４．６２（４４，７５）、）［５，９６
（６゜０１）、Ｎ３１．２４（３１，３２）、Ｓ Ｉ
１．９８（１１９５）。
計算値）二０４４．６２（４４，７５）、）［５，９６
（６゜０１）、Ｎ３１．２４（３１，３２）、Ｓ Ｉ
１．９８（１１９５）。
ＩＲおよび’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒスペクトルは、構造式と
一致する。
一致する。
実施例４（化合物（Ｉｌｌｂ）から（Ｖｂ）への直接閉
環）２Ｎ酢酸２０ｍＱ中、化合物（Ｉｌｌｂ）２．５７
９ＣＩ ０゜０ミリモル）、酢酸アンモニウム１．１５
ｇ（１５゜０ミリモル）およびパラホルムアルデヒド０
．３３ｇ（１１，０ミリモル）を、６５°Ｃで２時間撹
拌する。
環）２Ｎ酢酸２０ｍＱ中、化合物（Ｉｌｌｂ）２．５７
９ＣＩ ０゜０ミリモル）、酢酸アンモニウム１．１５
ｇ（１５゜０ミリモル）およびパラホルムアルデヒド０
．３３ｇ（１１，０ミリモル）を、６５°Ｃで２時間撹
拌する。
ＨＰ Ｌ Ｃ分析は、７２％の収率で目的化合物の生成
を示している。溶媒を真空で除去し、残渣を３Ｎ水酸化
カリウムでｐＨ８に調整する。溶媒を真空下で除去し、
残渣をクロロポルム−メタノール（４：Ｉ）に溶解し、
ノリ力と共に撹拌し、濾過する。濾液を真空で蒸発させ
、残渣をメタノールから結晶化さＵ゛て化合物（Ｖｂ）
−水化物１．２０ｇを得ろ。シリカゲル上でクロマトグ
ラフィーに付し、母液からさらに化合物（Ｖｂ）−水化
物０．５１９を得ろ。結晶（Ｖｂ）−水化物の総収率は
６０％である。
を示している。溶媒を真空で除去し、残渣を３Ｎ水酸化
カリウムでｐＨ８に調整する。溶媒を真空下で除去し、
残渣をクロロポルム−メタノール（４：Ｉ）に溶解し、
ノリ力と共に撹拌し、濾過する。濾液を真空で蒸発させ
、残渣をメタノールから結晶化さＵ゛て化合物（Ｖｂ）
−水化物１．２０ｇを得ろ。シリカゲル上でクロマトグ
ラフィーに付し、母液からさらに化合物（Ｖｂ）−水化
物０．５１９を得ろ。結晶（Ｖｂ）−水化物の総収率は
６０％である。
元素分析値、Ｃ＋ｏＨ＋ｅＮａＯＳ ・＋（２０として
、実測値（計算値）：Ｃ４１，７０（４１，９４）、［
−１６゜１９（６，３４）、Ｎ２９’、４２（２９，３
５）、Ｓ ｌ １ 。
、実測値（計算値）：Ｃ４１，７０（４１，９４）、［
−１６゜１９（６，３４）、Ｎ２９’、４２（２９，３
５）、Ｓ ｌ １ 。
２５（１１，２０）、■、０ ６．３３（６，２９）。
乾燥エタノールから再結晶すると融点は１８１〜１８３
℃（分解）まで上昇する。化合物は標品で同定した（Ｉ
Ｒおよび’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒスペクトル分析）。
℃（分解）まで上昇する。化合物は標品で同定した（Ｉ
Ｒおよび’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒスペクトル分析）。
実施例５（化合物（［ｂ）から（Ｖｂ）への直接閉環）
水４０ｔｔｔＱ中、化合物（Ｉｌｌｂ）５． ｌ ！Ｎ
＋（２０，０ミリモル）、リン酸二水素アンモニウム２
．３０９（２０，０ミリモル）、リン酸水素アンモニウ
ム１．３２ｇ（１０，０ミリモル）およびパラホルムア
ルデヒド０．７２９（２４ミリモル）を６５°Ｃで２時
間撹拌する。その時間経過後、！−１１） Ｌ Ｃ分析
は化合物（Ｖｂ）の収率５７％を示している。反応混合
物をアンモニア水てｐＩ（８に調整し、溶媒を真空で除
去する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付
し、クロロポルム−メタノール（３ｌ）で溶出ずろ。主
フラクソヨンをメタノールから結晶化して化合物（Ｖｂ
）−水化物２．７３ｇ（収率・１８％）を得る。
水４０ｔｔｔＱ中、化合物（Ｉｌｌｂ）５． ｌ ！Ｎ
＋（２０，０ミリモル）、リン酸二水素アンモニウム２
．３０９（２０，０ミリモル）、リン酸水素アンモニウ
ム１．３２ｇ（１０，０ミリモル）およびパラホルムア
ルデヒド０．７２９（２４ミリモル）を６５°Ｃで２時
間撹拌する。その時間経過後、！−１１） Ｌ Ｃ分析
は化合物（Ｖｂ）の収率５７％を示している。反応混合
物をアンモニア水てｐＩ（８に調整し、溶媒を真空で除
去する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付
し、クロロポルム−メタノール（３ｌ）で溶出ずろ。主
フラクソヨンをメタノールから結晶化して化合物（Ｖｂ
）−水化物２．７３ｇ（収率・１８％）を得る。
実施例６（化合物（Ｉｌｌｂ）から（Ｖｂ）への直接閉
環）酢酸４０ｍＱ中、化合物（Ｉｒ［ｂ）３．８６ｉ＋
（１５，０ミリモル）、酢酸アンモニウム１．６１９（
２１，０ミリモル）およびバラポルムアルデヒド０．６
３９（２１，０ミリモル）を室温で１０時間撹拌する。
環）酢酸４０ｍＱ中、化合物（Ｉｒ［ｂ）３．８６ｉ＋
（１５，０ミリモル）、酢酸アンモニウム１．６１９（
２１，０ミリモル）およびバラポルムアルデヒド０．６
３９（２１，０ミリモル）を室温で１０時間撹拌する。
溶媒を真空下で除去した後、残渣をシリカゲル上でクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（３
：ｌ）で溶出する。主フラクションをメタノールから結
晶化して化合物（ｖｂ）−水化物１．７１Ｌｉ（収率４
１％）を得る。
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（３
：ｌ）で溶出する。主フラクションをメタノールから結
晶化して化合物（ｖｂ）−水化物１．７１Ｌｉ（収率４
１％）を得る。
ＩＲおよび’ Ｉ−Ｉ Ｎ Ｍ Ｒにより標品を用い
て同定した。
て同定した。
実施例７（化合物（ＩＩ［ａ）から（ＩＶｂ）への直接
閉環）２Ｎ酢酸２０ｍｒｌ中、化合物（［ＩＩａ）２．
５７９（ｉ ｏ。
閉環）２Ｎ酢酸２０ｍｒｌ中、化合物（［ＩＩａ）２．
５７９（ｉ ｏ。
０ミリモル）、酢酸アンモニウム１．１５９（ＩＩ。
０ミリモル）およびパラホルムアルデヒド０．３３９（
１１，０ミリモル）を６５℃で２時間撹拌する。
１１，０ミリモル）を６５℃で２時間撹拌する。
その時間経過後、ＨＰＬＣ分析は化合物（ＩＶｂ）の含
量４０％を示す。真空下で溶媒を除去し、残渣を３Ｎ水
酸化カリウムでｐＨ８に調整した後、再度真空下で蒸発
させる。この残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（３・１）で溶出す
る。主フラクションをメタノールから結晶化して化合物
（ＩＶｂ）０．６８ｇ（収率２５％）を得る。
量４０％を示す。真空下で溶媒を除去し、残渣を３Ｎ水
酸化カリウムでｐＨ８に調整した後、再度真空下で蒸発
させる。この残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（３・１）で溶出す
る。主フラクションをメタノールから結晶化して化合物
（ＩＶｂ）０．６８ｇ（収率２５％）を得る。
参考例５（脱酸素）
メタノール６０好中、化合物（ＩＶｂ）３．００９（１
１，２ミリモル）およびトリメチルアミンー二酸化随黄
（（ＣＨ３）３Ｎ”−Ｓｏ、−）２．７１？（２２ミリ
モル）をオートクレーブ中で５時間１３０℃に加熱する
。
１，２ミリモル）およびトリメチルアミンー二酸化随黄
（（ＣＨ３）３Ｎ”−Ｓｏ、−）２．７１？（２２ミリ
モル）をオートクレーブ中で５時間１３０℃に加熱する
。
冷却後、反応混合物を真空下で濃縮ずろ。水６ｍＱおよ
び炭酸カリウム２．０９（１４，５ミリモル）を添加す
ると、はとんど定量的に粗製のシメチジン２．８３ｇ（
融点１３６〜１３８℃）が単離される。
び炭酸カリウム２．０９（１４，５ミリモル）を添加す
ると、はとんど定量的に粗製のシメチジン２．８３ｇ（
融点１３６〜１３８℃）が単離される。
再結晶後、融点は１４２〜１４３℃に上昇する。
参考例６（脱酸素）
化合物（ＩＶｂ）１２１π９（０，４５ミリモル）をジ
メチルホルムアミド４．８１に溶かし、ホルムアミジノ
スルホン酸（（Ｈ，Ｎ）２”Ｃ−５Ｏ，つ４９だ９（０
゜４５ミリモル）を加え、混合物を１００℃で１時間加
熱する。その時間経過後、ＨＰＬＣ分析により４８％の
シメチジンを含有していることが示される。
メチルホルムアミド４．８１に溶かし、ホルムアミジノ
スルホン酸（（Ｈ，Ｎ）２”Ｃ−５Ｏ，つ４９だ９（０
゜４５ミリモル）を加え、混合物を１００℃で１時間加
熱する。その時間経過後、ＨＰＬＣ分析により４８％の
シメチジンを含有していることが示される。
参考例７（脱酸素）
化合物（ＩＹｂ）２．００９（７，５ミリモル）を２−
エトキシエタノール４０ｍＱに溶かし、トリメチルアン
モニウムスルホン酸塩２．７０９（２１，９ミリモル）
を加え、混合物を１５分間加熱還流する。ｒ−ｔＰＬＣ
分析は、７２％のシメチジンの存在を示し、その１．３
０９（収率６９％）が単離できる。
エトキシエタノール４０ｍＱに溶かし、トリメチルアン
モニウムスルホン酸塩２．７０９（２１，９ミリモル）
を加え、混合物を１５分間加熱還流する。ｒ−ｔＰＬＣ
分析は、７２％のシメチジンの存在を示し、その１．３
０９（収率６９％）が単離できる。
参考例８（脱酸素）
参考例５に記載したと同様な方法により化合物（Ｖｂ）
を脱酸素してシメチジンを得る。
を脱酸素してシメチジンを得る。
参考例９（還元前の化合物（Ｖａ）の脱酸素）化合物（
Ｖａ）７．２９（２０ミリモル）を１．７Ｍのトリメチ
ルアミン−二酸化硫黄と共に、エタノール２４ｉ（２中
で１６時間加熱還流する。０℃に冷却した後、結晶を濾
取し、乾燥してＮ−ンアノーＮ。
Ｖａ）７．２９（２０ミリモル）を１．７Ｍのトリメチ
ルアミン−二酸化硫黄と共に、エタノール２４ｉ（２中
で１６時間加熱還流する。０℃に冷却した後、結晶を濾
取し、乾燥してＮ−ンアノーＮ。
−メヂルーＮ“−［２−（１−ベンジル−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ］エヂル］グアニノ
ン（■ａ）６．２ｙ（９１％）を得る。融点１７８〜１
７９℃。
ミダゾール−４−イル）メチルチオ］エヂル］グアニノ
ン（■ａ）６．２ｙ（９１％）を得る。融点１７８〜１
７９℃。
元素分析値、ＣＩ？８２２ＮｌｌＳとして、実測値（計
算値）：Ｃ５９，５３（５９，６２）、８６．５５（６
，４８）、Ｎ２４．４３（２４，５４）、Ｓ９．４１（
９，３６）。
算値）：Ｃ５９，５３（５９，６２）、８６．５５（６
，４８）、Ｎ２４．４３（２４，５４）、Ｓ９．４１（
９，３６）。
’Ｈ−ＮＭＲおよび”Ｃ−ＮＭＦＬスペクトルは、構造
式と一致する。
式と一致する。
参考例１０（還元前の化合物（ｌＶａ）の脱酸素）化合
物（［Ｖａ） Ｉ ７．９ｇ（５０ミリモル）を１．７
Ｍのトリメチルアミン−二酸化硫黄と共にエタノール６
０ｍＱ中で、５時間加熱還流する。０℃まで冷却後、結
晶を濾取し、乾燥してＮ−シアノ−Ｎ。
物（［Ｖａ） Ｉ ７．９ｇ（５０ミリモル）を１．７
Ｍのトリメチルアミン−二酸化硫黄と共にエタノール６
０ｍＱ中で、５時間加熱還流する。０℃まで冷却後、結
晶を濾取し、乾燥してＮ−シアノ−Ｎ。
−メヂルーＮ”−［１−（１−ベンジル−４−メチルイ
ミダゾール−５−イル）メチルチオコエヂル］グアニジ
ン（Ｖ［ｂ） Ｉ ４．９９Ｃ収率８７％）を得る。
ミダゾール−５−イル）メチルチオコエヂル］グアニジ
ン（Ｖ［ｂ） Ｉ ４．９９Ｃ収率８７％）を得る。
融点１７３〜１７５°Ｃ０
元素分析値、Ｃ＋ＪＩｔ、ＮｏＳとして、実測値（計算
値）：Ｃ５９，８１（５９，６２）、Ｉ［６，４４（６
，４８）、Ｎ２４．８３（２４，５４）、Ｓ９．４２（
９，３６）。
値）：Ｃ５９，８１（５９，６２）、Ｉ［６，４４（６
，４８）、Ｎ２４．８３（２４，５４）、Ｓ９．４２（
９，３６）。
’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒおよび１３ＣＮＭＲスペクトルは、
構造式と一致する。
構造式と一致する。
参考例ＩＩ（脱酸素）
化合物（ｌＶａ）３．５８９（ｌ Ｏミリモル）をメタ
ノール（５０ｚＩ２）に溶かし、５％パラジウム−炭素
０゜３６Ｌｉを添加する。混合物を、水素雰囲気下（１
気圧）、室温で３日間撹拌する。触媒を濾去し、濾液を
蒸発乾固し、残渣にアセトン６０ｍ（ｌを加え、加熱還
流する。室温まで冷却後、結晶を濾取し、乾燥して化合
物を（Ｖｌｂ）３ 、０５９（収率８９％）を得ろ。融
点１７２〜１７５°Ｃ０ 参考例１２（還元） 化合物（Ｖｌｂ）２７４９（０，８０モル）を液体アン
モニア１２００ｍ（に悲劇する。ナトリウム４００ｇ（
Ｌ７４モル）を添加し、ついで、水４００．別ρに溶か
した塩化アンモニウム９３．１ｇ（１，７４モル）を加
える。過剰のアンモニアを蒸発させる。
ノール（５０ｚＩ２）に溶かし、５％パラジウム−炭素
０゜３６Ｌｉを添加する。混合物を、水素雰囲気下（１
気圧）、室温で３日間撹拌する。触媒を濾去し、濾液を
蒸発乾固し、残渣にアセトン６０ｍ（ｌを加え、加熱還
流する。室温まで冷却後、結晶を濾取し、乾燥して化合
物を（Ｖｌｂ）３ 、０５９（収率８９％）を得ろ。融
点１７２〜１７５°Ｃ０ 参考例１２（還元） 化合物（Ｖｌｂ）２７４９（０，８０モル）を液体アン
モニア１２００ｍ（に悲劇する。ナトリウム４００ｇ（
Ｌ７４モル）を添加し、ついで、水４００．別ρに溶か
した塩化アンモニウム９３．１ｇ（１，７４モル）を加
える。過剰のアンモニアを蒸発させる。
Claims (2)
- （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙは水素または離脱可能な基を意味する］で示
されるイミダゾールＮ−オキサイド。 - （２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、置換基ＡおよびＢは、そのうちの一方がＮＯＨ
であり、他方が酸素を意味する］ で示されるオキシイミノ化合物を、ホルムアルデヒドま
たはホルムアルデヒド供与体と、アンモニアまたはアン
モニア供与体との混合物、あるいは式： ＹＮ＝ＣＨ＿２ ［Ｙは水素または離脱可能な基を意味する］で示される
化合物と反応させることを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙは前記と同じ］ で示されるイミダゾールＮ−オキサイドの製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB28782/82 | 1982-10-08 | ||
| GB8228782 | 1982-10-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62161766A true JPS62161766A (ja) | 1987-07-17 |
| JPH0579061B2 JPH0579061B2 (ja) | 1993-11-01 |
Family
ID=10533472
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58186070A Granted JPS5988472A (ja) | 1982-10-08 | 1983-10-06 | オキシイミノ化合物およびその製造法 |
| JP61272756A Pending JPS62161767A (ja) | 1982-10-08 | 1986-11-14 | イミダゾ−ル化合物の製造法 |
| JP61272755A Granted JPS62161766A (ja) | 1982-10-08 | 1986-11-14 | イミダゾ−ルｎ−オキサイド化合物およびその製造法 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58186070A Granted JPS5988472A (ja) | 1982-10-08 | 1983-10-06 | オキシイミノ化合物およびその製造法 |
| JP61272756A Pending JPS62161767A (ja) | 1982-10-08 | 1986-11-14 | イミダゾ−ル化合物の製造法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS5988472A (ja) |
| AU (1) | AU560031B2 (ja) |
| BE (1) | BE897952A (ja) |
| CA (1) | CA1199030A (ja) |
| CH (2) | CH660483A5 (ja) |
| DE (1) | DE3336225A1 (ja) |
| DK (1) | DK159309C (ja) |
| FI (1) | FI79301C (ja) |
| FR (1) | FR2534256B1 (ja) |
| GB (1) | GB2129793B (ja) |
| IE (1) | IE55946B1 (ja) |
| NL (1) | NL191181C (ja) |
| NO (1) | NO162018C (ja) |
| NZ (1) | NZ205652A (ja) |
| PT (1) | PT77468B (ja) |
| SE (2) | SE449746B (ja) |
| ZA (1) | ZA837237B (ja) |
| ZW (1) | ZW21383A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8618846D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smithkline Beckman Corp | Chemical process |
| JPH0623179B2 (ja) * | 1986-09-01 | 1994-03-30 | 三井石油化学工業株式会社 | シアノグアニジン誘導体及びその製造法 |
| JPH0629234B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1994-04-20 | 三井石油化学工業株式会社 | α−アシロキシケトン誘導体 |
| JPH0623180B2 (ja) * | 1987-02-17 | 1994-03-30 | 三井石油化学工業株式会社 | シアノグアニジン誘導体及びその製造法 |
| JPH0623181B2 (ja) * | 1987-02-17 | 1994-03-30 | 三井石油化学工業株式会社 | シアノグアニジン誘導体及びその製造法 |
| JPS63208565A (ja) * | 1987-02-23 | 1988-08-30 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | グアニジン誘導体の製造方法 |
| JPS63208566A (ja) * | 1987-02-23 | 1988-08-30 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | グアニジン誘導体の製造法 |
| JP3006356U (ja) * | 1994-04-12 | 1995-01-24 | 株式会社フコク | 捩り振動吸収装置 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
| GB1533380A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines |
-
1983
- 1983-09-19 IE IE2198/83A patent/IE55946B1/en unknown
- 1983-09-20 NZ NZ205652A patent/NZ205652A/en unknown
- 1983-09-28 ZA ZA837237A patent/ZA837237B/xx unknown
- 1983-09-30 DK DK451883A patent/DK159309C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-09-30 NL NL8303351A patent/NL191181C/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-10-05 DE DE19833336225 patent/DE3336225A1/de active Granted
- 1983-10-05 ZW ZW213/83A patent/ZW21383A1/xx unknown
- 1983-10-06 SE SE8305508A patent/SE449746B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-10-06 FR FR8315903A patent/FR2534256B1/fr not_active Expired
- 1983-10-06 JP JP58186070A patent/JPS5988472A/ja active Granted
- 1983-10-06 GB GB08326767A patent/GB2129793B/en not_active Expired
- 1983-10-07 BE BE0/211673A patent/BE897952A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-10-07 AU AU19956/83A patent/AU560031B2/en not_active Ceased
- 1983-10-07 FI FI833648A patent/FI79301C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-07 CA CA000438623A patent/CA1199030A/en not_active Expired
- 1983-10-07 NO NO833664A patent/NO162018C/no unknown
- 1983-10-07 PT PT77468A patent/PT77468B/pt unknown
- 1983-12-15 CH CH2014/86A patent/CH660483A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-15 CH CH6694/83A patent/CH659650A5/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-01-15 SE SE8500176A patent/SE459808B/sv not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-11-14 JP JP61272756A patent/JPS62161767A/ja active Pending
- 1986-11-14 JP JP61272755A patent/JPS62161766A/ja active Granted
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