JPS59122474A

JPS59122474A - イミダゾ−ル誘導体の製造法

Info

Publication number: JPS59122474A
Application number: JP57234648A
Authority: JP
Inventors: Noriaki Kamano; 釜野　徳明
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1982-12-27
Filing date: 1982-12-27
Publication date: 1984-07-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はイミダゾール誘導体の製造法に関し、更に詳細
には、式（１）で表わされるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２−
〔（４−メチル−５−イミダゾリル）−メチルチオ〕−
エチル）グアニジンの新規な製造法に関する。

本発明の方法によｆｉ！！！遺される式（１）で表わさ
れる化合物は、一般名をクメチジｙ　（Ｃｉｍｅｔｉｄ
ｉｎｅ　）と称し、ヒスタミン−Ｈ２受容体拮抗作用に
基づく胃酸分泌抑制作用を示し、医薬として就中、抗潰
瘍治療剤として有用なものである。

従来より、式（１）で衣わされるＮ−クアノーＮ′−メ
チルーＮ“−（２−［（４−メチル−５−イミダゾリル
）−メチルチオ〕−エチル）グアニジンの製造法として
は、例メば１）イミダゾリル誘導体とインチオウレア或いはイソシ
アネートとを反応させる方法（特開昭４７−４２６６１
号、ＰＪ　４９−７５５７４号）１１）イミダゾリル誘
導体を塩基性条件下にてメルカプタ／と反応させる方法
（特開昭５１−１２５０７４号）Ｉｌｌ）インチオウレアを強塩基の存在下、シアナミド
と反応させる方法（特開昭５１−５４５６１号）などが知られている。

しかしながら、これら公知の方法は反応条件の困難性と
共に、目的化合物の分離精製段階において経済的に不利
であり、収率の点においても必ずしも満足するものとは
言い難い。

そこで、本発明者らは上記の欠点を解決すべく種々研究
を重ねた結果、反応工程数を短縮した経済的に有利な方
法を見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明は式（ＩＩ）（式中、Ｘはハロゲンを表わす）で衣わされる４−メチル−５−４（２−ハロエチル）−
チオメチルコイミダゾールを不活性有機浴媒中塩基の存
在下にて、式（ｍ）で表わされるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−グアニジンと
反応させることにより、式（１）で表わされるＮ−シア
ノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２−［（４−メチル−５−
イミダゾリル）−メチルチオツーエテル）グアニジ／を
製造する方法に関するものである。

本発明の製造法において、出発物質として使用される式
（ｎ）で表わされる化合物は、例えば公知化合物である
４−メチル−５−４（２−ヒドロキシエチル）−チオメ
チルコイミダゾールと塩化チオニルとを反応させること
によシ容易に得ることができる。

本反応は、通詣不活性有機溶媒中塩基の存在下にて行な
われるが、不活性有機溶媒としてはメタノール、エタノ
ール、ベンゼン、トルエ／、アセトン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、門
地化炭素、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルスルホキ
シドなどが用いられる。また、塩基としてはトリメチル
アミン、トリエチルアミン、ジメチルアミン、ジエチル
アミンなどの低級アルキルアミンおよびメタノール、エ
タノール、プロパツール、ヘキサノールなどの脂肪族ア
ルコールのアルカリ金属塩などが用いられる。

本発明においては、式（ＩＩ）で表わされる化合物１モ
ルに対して式（Ｉｔ）で表わされる化合物を等モル乃至
やや過剰モル好ましくは２〜３モル程度使用することが
でき、また、塩基の使用量としては特に制限はなく、溶
媒として使用することもできる。

反応に要する温度および時開け、使用する溶媒、塩基の
種類により異なるが、適材０〜１２０℃好ましくは室温
乃至溶媒沸点付近の温度で、３０分から２４時間行なえ
ば達成される。

反応終了後、目的物質を反応混合物よシ分離、精製する
には何ら格別な方法を用いる必要はなく、かかる目的の
ために通常用いられる周知の手段、例えば溶媒抽出、洗
浄、溶媒留去、結晶化、或いはカラムクロマトグラフィ
ーなどにより容易に達成することができる。

以下に、実施例を示し、本発明を更に詳細に説明する。

実施例１４−メチル−５−［（２−クロロエチル）−チオメチル
コイミダゾール６．０　ｇｋエタノール１２０履ｔｖ−
溶解した後、さらにトリエチルアミン１０酎を加え、室
温にて混合攪拌を行った。別にエタノール１００＋１ｃ
Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチルーグアニジン７．８ｇを溶解
した液を調製した後、前記溶解液中へ攪拌下に徐々に加
えた。この混合浴液を充分攪拌し７た後、５時間加熱還
流した。還流後、反応液を冷却し、不俗物を炉去、次い
で減圧下に濃縮し、残渣をアセトニトリルから結晶化さ
せることによりＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ”−（２
−〔（４−メチル−５−イミダゾリル）−メチルチオツ
ーエチル）グアニジン８．６ｇを得た。このものの融点
１ｄ１４０〜１４１°Ｃであシ、また元素分析値は次の
通りであった。

元素分析値：Ｃ工。Ｈ１６Ｎ６Ｓ（単位・％）実施例２４−メチル−５４（２−クロロエチル）−チオメチルコ
イミダゾール５．０　ｇをエタノール２０ｍ１　Ｖｃ、
溶解した後、さらにトリメチルアミ／１００ｍ１を加え
、水浴上で混合攪拌を行った。別にエタノール１００ａ
ｌｌにＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−グアニジン５．０ｇ
を溶解した液を調製した後、前記溶解液中へ攪拌下に徐
々に加えた。この混合溶液を充分攪拌した後、６時間加
熱還流した。還流後、反応液を冷却し、不溶物を炉去、
次いで減圧下に濃縮し、残渣をエタノールから結晶化さ
せることによりＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２
−［（４−メチル−５−イミダゾリル）−メチルチオツ
ーエチル）グアニジ：ｙ　５．７　ｇｋ得た。このもの
の融点は１４０〜１４０．５°Ｃであった。

実施例６４−メチル−５４（２−クロロエチル）−チオメチルコ
イミダゾール５．０　＆、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−
グアニジン４．２ｇをエタノール６０１１１とトリメチ
ルアミン６０＃Ｉ／の混合浴液中へ添加し、充分混合攪
拌を行った。次いで、約５時間加熱還流した後、減圧下
に濃縮し、残漬をエタノールから結晶化させることによ
ｆｉＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２−［（４−
メチル−５−イミダゾリル）−メチルチオツーエチル）
グアニジ７５．８９を得た。このものの融点は１６９〜
１４０℃であった。

実施例４４−メチル−５−４（２−ブロムエチル）−チオメチル
コイミダゾール５．２ｇをメタノール１００ｒｎｌに溶
解した後、さらにトリエチルアミン２０＃Ｉｌを加え、
室温にて混合撹拌を行なった。別にエタノールｉｏｏｍ
ｇにＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−グアニジン８．Ｏｇを
溶解した液を調製した後、前記溶解液中へ攪拌下に徐々
に加えた。この混合溶液を充分攪拌後６時間加熱還流し
た。還流後、反応液を冷却し不俗物を沖去、次いで減圧
下に濃縮し、残漬をアセトニトリルから結晶化させるこ
とによ＃）Ｎ−シアノ−１ｑ′−メチル−Ｎ“−（２−
［（４−メチル−５−イミダゾリル）−メチルチオツー
エチル）グアニジン７．９ｇを得た。このものの融点は
１４０〜１４１．０°Ｃであり、また元素分析値は次の
通りであった。

元素分析値：Ｃ工。Ｈ工。Ｎ６Ｓ代理人　浅　村　　　晧外４名

Claims

【特許請求の範囲】式（ＩＩ）（式中、Ｘはハロゲンを表わす）で衣わされる４−メチル−５−［（２−ハロエテル）−
チオメチルコイミダゾールと、式（ｍ）で表わされるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−グアニジンと
を反応させて、式（１）で表わされるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２−
〔（４−メチル−５−イミダゾリル）−メチルチオ〕−
エチル）グアニジ／を得ることを特徴とする。イミダゾ
ール誘導体の製造法。