JPS63192747A - ホルムアミジンのギ酸塩 - Google Patents
ホルムアミジンのギ酸塩Info
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- JPS63192747A JPS63192747A JP2448087A JP2448087A JPS63192747A JP S63192747 A JPS63192747 A JP S63192747A JP 2448087 A JP2448087 A JP 2448087A JP 2448087 A JP2448087 A JP 2448087A JP S63192747 A JPS63192747 A JP S63192747A
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、医薬品、特に潰瘍治療薬として有用なシメチ
ジン（Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２−（（５
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ
）エチル〕グアニジン）およびその類似化合物を製造す
る上で製造原料として有用なホルムアミジンのギ酸塩に
関する。
ジン（Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２−（（５
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ
）エチル〕グアニジン）およびその類似化合物を製造す
る上で製造原料として有用なホルムアミジンのギ酸塩に
関する。
従来、シメチジンあるいはシメチジン関連化合物の製造
方法についてはいくつかの提供がなされている（例えば
特開昭４９−７５５７４号公報、特開昭５１−１２５０
７４号公報等）が、これらの諸法では高価なイミダゾー
ル誘導体を出発原料として用い、かつ多段階の反応を経
る製造方法であるためコストが高くつく欠点を有してい
た。
方法についてはいくつかの提供がなされている（例えば
特開昭４９−７５５７４号公報、特開昭５１−１２５０
７４号公報等）が、これらの諸法では高価なイミダゾー
ル誘導体を出発原料として用い、かつ多段階の反応を経
る製造方法であるためコストが高くつく欠点を有してい
た。
本出願人は、一般式〔■〕（式中、Ｘは塩素原子又は臭
素原子であり、Ｒは低級アルキル基である。以下同じ。
素原子であり、Ｒは低級アルキル基である。以下同じ。
）で示されるシアノグアニジン誘導体を出発原料とする
シメチジンおよびその類似化合物の新しい製法を既に提
案している（特願昭６１−２０３６４２号等）。
シメチジンおよびその類似化合物の新しい製法を既に提
案している（特願昭６１−２０３６４２号等）。
また、該シアノグアニジン誘導体（ＩＩ）から誘導され
る特定のα−アシロキシケトン誘導体〔■′〕（Ｒ’は
脂肪族低級アシル基）を経由する新しい製法も既に提案
している（特願昭６１−２７８７１８号）。
る特定のα−アシロキシケトン誘導体〔■′〕（Ｒ’は
脂肪族低級アシル基）を経由する新しい製法も既に提案
している（特願昭６１−２７８７１８号）。
本発明者らはシメチジン等の新規な製造方法を更に検討
したところ、本願と同日付の本出願人に係る特許出願で
開示されるようにホルムアミジンのギ酸塩を用いること
によっても従来の問題点を解決でき、更に、シメチジン
等の収率を一層向上でき、または工程を簡略化できるこ
とがわかった。
したところ、本願と同日付の本出願人に係る特許出願で
開示されるようにホルムアミジンのギ酸塩を用いること
によっても従来の問題点を解決でき、更に、シメチジン
等の収率を一層向上でき、または工程を簡略化できるこ
とがわかった。
すなわち、本発明で提供する安価でかつ高収率で得られ
るホルムアミジンのギ酸塩（１１を用いることにより前
記特願昭６１−２０３６４２号の場合よりも一層高収率
でシメチジン等が得られ、あるいは特願昭６１−２７８
７１８号の場合に対比すればシアノグアニジン誘導体（
Ｉ［）からα−アシロキシケトン誘導体〔■“〕（式〔
■′〕においてＲ’＝ＨＣ−）へのホルミル化が収率よ
く進行し、引きつづきイミダゾール環を形成させること
ができ、その際にもホルムアミジンのギ酸塩が脱水剤と
して作用すると考えられることから同一反応器で連続し
て、すなわち経済的にシメチジンあるいはシメチジン関
連化合物を得ることができることを見い出した。
るホルムアミジンのギ酸塩（１１を用いることにより前
記特願昭６１−２０３６４２号の場合よりも一層高収率
でシメチジン等が得られ、あるいは特願昭６１−２７８
７１８号の場合に対比すればシアノグアニジン誘導体（
Ｉ［）からα−アシロキシケトン誘導体〔■“〕（式〔
■′〕においてＲ’＝ＨＣ−）へのホルミル化が収率よ
く進行し、引きつづきイミダゾール環を形成させること
ができ、その際にもホルムアミジンのギ酸塩が脱水剤と
して作用すると考えられることから同一反応器で連続し
て、すなわち経済的にシメチジンあるいはシメチジン関
連化合物を得ることができることを見い出した。
このように本発明の化合物はシメチジン等の新規製法に
おいて有用なものである。
おいて有用なものである。
なお、ホルムアミジンの塩については塩酸塩、酢酸塩等
いくつかのものが知られている（ＧＡＵＴＩＥＲ。
いくつかのものが知られている（ＧＡＵＴＩＥＲ。
Ｊ、−Ａ、、ＭＩＯＣＱＬＩＥ、 Ｍ、＆ ＦＡＲＮＯ
ＬＩＸ、 Ｃ，Ｃ，（１９７５）、 ＴｈｅＣｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍ１ｄｉｎｅｓ ａｎｄ ｌｍ１ｄ
ａｔｅｓ、 ｅｄｉｔｅｄｂｙ Ｓ、ＰＡＴＡｌ、 Ｐ
２Ｓ５． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ： Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ）が、ギ酸塩については知られていなかった。該ギ酸
塩の代わりに酢酸塩を前記反応に適用しても殆ど目的物
を得ることができない。また最近ホルムアミジンの亜鉛
錯体であるホルムアミジウムートリス（ホルマト）−亜
鉛（ｎ）に関する報告（ＲｉｃｈａｒｄＥ、 Ｍａｒｓ
ｈ（１９８６）、 Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ、Ｃ４２，１
３２７〜１３２Ｂ ）がなされたが、この化合物は（Ｈ
Ｃ（ＮＨｇ）＊ ） ”・（Ｚｎ（ＨＣＯ＊）ｓ ）−
で示されるように本発明の化合物と異なるだけでなく、
その製法に関しても本発明の化合物を経由するものでは
ない。
ＬＩＸ、 Ｃ，Ｃ，（１９７５）、 ＴｈｅＣｈｅｍｉ
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ａｔｅｓ、 ｅｄｉｔｅｄｂｙ Ｓ、ＰＡＴＡｌ、 Ｐ
２Ｓ５． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ： Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ）が、ギ酸塩については知られていなかった。該ギ酸
塩の代わりに酢酸塩を前記反応に適用しても殆ど目的物
を得ることができない。また最近ホルムアミジンの亜鉛
錯体であるホルムアミジウムートリス（ホルマト）−亜
鉛（ｎ）に関する報告（ＲｉｃｈａｒｄＥ、 Ｍａｒｓ
ｈ（１９８６）、 Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ、Ｃ４２，１
３２７〜１３２Ｂ ）がなされたが、この化合物は（Ｈ
Ｃ（ＮＨｇ）＊ ） ”・（Ｚｎ（ＨＣＯ＊）ｓ ）−
で示されるように本発明の化合物と異なるだけでなく、
その製法に関しても本発明の化合物を経由するものでは
ない。
本発明は一般式（Ｉ）
ＨＮ”ＮＨｔ−ＨＣＯｔＨ（Ｉ ）
で表わされるホルムアミジンのギ酸塩に関する。
式（１）で示されるホルムアミジンのギ酸塩は、ギ酸ア
ンモニウムにオルトギ酸エステル、例えばオルトギ酸メ
チル、オルトギ酸エチルなどを反応させるか、ギ酸を溶
媒に用いアンモニアと上記オルトギ酸エステルを反応さ
せることにより製造できる。前者の場合、反応は無溶媒
あるいは有機溶媒中で行ってもよく、また後者の場合も
他の有機溶媒も共に用いることができる。このような溶
媒としてはメタノール、エタノールなどの低級アルコー
ル類、ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どのアミド類、ギ酸の如き酸性溶媒を挙げることができ
る。ギ酸アンモニウム又はアンモニアに対する溶媒量は
２ないし５０重量倍、好ましくは、５ないし３０重量倍
であり、ギ酸アンモニウムに対するオルトギ酸エステル
の量は０．１ないし５倍モル、好ましくは０．３ないし
３倍モルで反応温度は２０ないし２００℃、好ましくは
５０ないし１５０℃で１０分ないし８時間、好ましくは
３０分ないし４時間反応させる０反応終了後は再結晶に
より目的物を得ることができる。
ンモニウムにオルトギ酸エステル、例えばオルトギ酸メ
チル、オルトギ酸エチルなどを反応させるか、ギ酸を溶
媒に用いアンモニアと上記オルトギ酸エステルを反応さ
せることにより製造できる。前者の場合、反応は無溶媒
あるいは有機溶媒中で行ってもよく、また後者の場合も
他の有機溶媒も共に用いることができる。このような溶
媒としてはメタノール、エタノールなどの低級アルコー
ル類、ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どのアミド類、ギ酸の如き酸性溶媒を挙げることができ
る。ギ酸アンモニウム又はアンモニアに対する溶媒量は
２ないし５０重量倍、好ましくは、５ないし３０重量倍
であり、ギ酸アンモニウムに対するオルトギ酸エステル
の量は０．１ないし５倍モル、好ましくは０．３ないし
３倍モルで反応温度は２０ないし２００℃、好ましくは
５０ないし１５０℃で１０分ないし８時間、好ましくは
３０分ないし４時間反応させる０反応終了後は再結晶に
より目的物を得ることができる。
本発明の化合物は前記のように本願と同日付の本出願人
に係る特許出願で開示されるイミダゾール誘導体の製法
に示す如く、シメチジン等の新規製造法における原料と
して有用であるゆすなわち本発明の化合物（１） ／／Ｃ＼ ＨＮ ＮＨ，・ＨＣＯ□Ｈ（Ｉ〕 とシアノグアニジン誘導体（ＩＩ） Ｘ 〔式中Ｘは塩素原子、又は臭素原子であり、Ｒは低級ア
ルキル基である〕からα−アシロキシケトン誘導体〔■
′〕 を特願昭６１−２７８７１８号の場合に対比して収率よ
く得ることが出来、引きつづきイミダゾール環を形成さ
せる際にも同一反応器で連続して、すなわち経済的にシ
メチジン、あるいはシメチジン関連化合物（ｎ［） Ｎ／ＣＮ ■ 〔式中Ｒは低級アルキル基である〕 を製造することができる。
に係る特許出願で開示されるイミダゾール誘導体の製法
に示す如く、シメチジン等の新規製造法における原料と
して有用であるゆすなわち本発明の化合物（１） ／／Ｃ＼ ＨＮ ＮＨ，・ＨＣＯ□Ｈ（Ｉ〕 とシアノグアニジン誘導体（ＩＩ） Ｘ 〔式中Ｘは塩素原子、又は臭素原子であり、Ｒは低級ア
ルキル基である〕からα−アシロキシケトン誘導体〔■
′〕 を特願昭６１−２７８７１８号の場合に対比して収率よ
く得ることが出来、引きつづきイミダゾール環を形成さ
せる際にも同一反応器で連続して、すなわち経済的にシ
メチジン、あるいはシメチジン関連化合物（ｎ［） Ｎ／ＣＮ ■ 〔式中Ｒは低級アルキル基である〕 を製造することができる。
実施例 ホルムアミジンのギ酸塩の製造ギ酸アンモニウ
ム６．３ｇ（０，１モル）とオルトギ酸メチル２３．５
ｇ（０，２モル）を１００Ｍ１の反応器に加え、１００
℃で加熱した。反応が開始するとメタノールとギ酸メチ
ルが生成するのでディーンスタークの装置を用いてこれ
らを除いた。反応には３時間を要した。反応後、反応溶
液を真空ポンプで３０分間減圧した後ジオキサン５０−
を加え攪拌したところ固体が析出した、この固体を濾過
し、冷エタノール１０−で洗浄し、白色の目的物を４．
０５ｇ得た（収率９０％）。
ム６．３ｇ（０，１モル）とオルトギ酸メチル２３．５
ｇ（０，２モル）を１００Ｍ１の反応器に加え、１００
℃で加熱した。反応が開始するとメタノールとギ酸メチ
ルが生成するのでディーンスタークの装置を用いてこれ
らを除いた。反応には３時間を要した。反応後、反応溶
液を真空ポンプで３０分間減圧した後ジオキサン５０−
を加え攪拌したところ固体が析出した、この固体を濾過
し、冷エタノール１０−で洗浄し、白色の目的物を４．
０５ｇ得た（収率９０％）。
融点：１０２〜１０３℃
ｌ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｄｂ−ＤＭＳＯｌｐｐｍ
）７．８４ （ＩＨ，ｓ ） ８．４０ （ＩＨ，ｓ ） 質量分析（ＦＤ） ４５ 元素分析 計算値 測定値 Ｃ（％） ２６．６６ ２６．６７Ｈ（％）
６．７２ ６．５７Ｎ（％） ３１．
１０ ３０．９２このホルムアミジンのギ酸塩は既
知物質であるホルムアミジンのビクレートに誘導するこ
とによりその構造を決定することもできた。つまり、上
記方法で製造したホルムアミジンのギ酸塩２２５■（２
，５ミリモル）をエタノール４−に溶かし、これにピク
リン酸５７２■（２，５ミリモル）のエタノール溶液３
０ｗ１１を滴下した。室温で攪拌すると黄色の固体が析
出した。この固体を濾過し、エタノール５−で洗浄し、
目的物であるホルムアミジンのピクレートを５６２■得
た（収率８３％）。
）７．８４ （ＩＨ，ｓ ） ８．４０ （ＩＨ，ｓ ） 質量分析（ＦＤ） ４５ 元素分析 計算値 測定値 Ｃ（％） ２６．６６ ２６．６７Ｈ（％）
６．７２ ６．５７Ｎ（％） ３１．
１０ ３０．９２このホルムアミジンのギ酸塩は既
知物質であるホルムアミジンのビクレートに誘導するこ
とによりその構造を決定することもできた。つまり、上
記方法で製造したホルムアミジンのギ酸塩２２５■（２
，５ミリモル）をエタノール４−に溶かし、これにピク
リン酸５７２■（２，５ミリモル）のエタノール溶液３
０ｗ１１を滴下した。室温で攪拌すると黄色の固体が析
出した。この固体を濾過し、エタノール５−で洗浄し、
目的物であるホルムアミジンのピクレートを５６２■得
た（収率８３％）。
融 点：２４４〜２４７℃（文献値２４６〜２４７℃）
’Ｈ−ＮＭＲ（ｄｉ−ＤＭＳＯｌｐｐｍ ）７．８８
（ＩＨ，ｓ ） ８．６４ （２Ｈ，ｓ ） 参考例１ ギ酸アンモニウム０．３２ｇ （５ミリモル）、オルト
ギ酸メチル０．５３ｇ （５ミリモル）にホルムアミド
２．５−を加え、１００℃で２時間攪拌した。この反応
でホルムアミジンのギ酸塩が生成していることはホルム
アミドを真空減圧下で留去した後、ＮＭＲ分析を行い、
スペクトルがホルムアミジンのギ酸塩と一致したことに
より確認した。この反応液の温度を室温まで下げ、Ｎ−
シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２−（２−クロル−３
−オキソブチルチオ）エチル〕グアニジン０．１３ｇ
（０，５ミリモル）を加え室温で１時間攪拌した後、リ
ン酸水素アンモニウムナトリウム４水和物０．２１ｇ（
１ミリモル）を加えて１００℃で２時間反応した。この
反応液の１１５を分け、高速液体クロマトグラフィーで
分析した（カラム： ＺＯＲＢＡＸ−ＯＤＳ （Ｄｕｐ
ｏｎｔ） 、溶媒：水／その結果シメチジンが６１％で
生成していることが分かった。残りの反応液をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで分離精製しく展開溶媒： Ｍｅ
ＯＨ／ ＣＨＣｌ 。
’Ｈ−ＮＭＲ（ｄｉ−ＤＭＳＯｌｐｐｍ ）７．８８
（ＩＨ，ｓ ） ８．６４ （２Ｈ，ｓ ） 参考例１ ギ酸アンモニウム０．３２ｇ （５ミリモル）、オルト
ギ酸メチル０．５３ｇ （５ミリモル）にホルムアミド
２．５−を加え、１００℃で２時間攪拌した。この反応
でホルムアミジンのギ酸塩が生成していることはホルム
アミドを真空減圧下で留去した後、ＮＭＲ分析を行い、
スペクトルがホルムアミジンのギ酸塩と一致したことに
より確認した。この反応液の温度を室温まで下げ、Ｎ−
シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２−（２−クロル−３
−オキソブチルチオ）エチル〕グアニジン０．１３ｇ
（０，５ミリモル）を加え室温で１時間攪拌した後、リ
ン酸水素アンモニウムナトリウム４水和物０．２１ｇ（
１ミリモル）を加えて１００℃で２時間反応した。この
反応液の１１５を分け、高速液体クロマトグラフィーで
分析した（カラム： ＺＯＲＢＡＸ−ＯＤＳ （Ｄｕｐ
ｏｎｔ） 、溶媒：水／その結果シメチジンが６１％で
生成していることが分かった。残りの反応液をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで分離精製しく展開溶媒： Ｍｅ
ＯＨ／ ＣＨＣｌ 。
＝ １ ／２０＝ＭｅＯＨ／ ＣＨＣｌ５−１ ／ １
０ ）、得られたオイルを飽和型ソウ水と酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層をボウ硝で乾燥し、濃縮したと
ころシメチジンの白色結晶を得た。この結晶をイソプロ
パツールより再結晶したところ、融点は１４０〜１４２
℃であった。また、この結晶はシメチジン標準品の’
Ｈ−ＮＭＲ及びマススペクトル（分子イオンビーク２５
３）と一致した。
０ ）、得られたオイルを飽和型ソウ水と酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層をボウ硝で乾燥し、濃縮したと
ころシメチジンの白色結晶を得た。この結晶をイソプロ
パツールより再結晶したところ、融点は１４０〜１４２
℃であった。また、この結晶はシメチジン標準品の’
Ｈ−ＮＭＲ及びマススペクトル（分子イオンビーク２５
３）と一致した。
参考例２
ホルムアミジンのギ酸塩０．２３ｇ（２，５ミリモル）
、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２−（２−クロ
ル−３−オキソブチルチオ）エチル〕グアニジン０．１
３ｇ（０，５ミリモル）にホルムアミド２．５−を加え
、２０℃で１時間攪拌した。この時点でリン酸水素アン
モニウムナトリウム４水和物０．２１ｇ（１ミリモル）
を加え、１００℃でさらに２時間攪拌した。
、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２−（２−クロ
ル−３−オキソブチルチオ）エチル〕グアニジン０．１
３ｇ（０，５ミリモル）にホルムアミド２．５−を加え
、２０℃で１時間攪拌した。この時点でリン酸水素アン
モニウムナトリウム４水和物０．２１ｇ（１ミリモル）
を加え、１００℃でさらに２時間攪拌した。
Claims (1)
- （１）式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 で示されるホルムアミジンのギ酸塩
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62024480A JPH0684340B2 (ja) | 1987-02-06 | 1987-02-06 | ホルムアミジンのギ酸塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62024480A JPH0684340B2 (ja) | 1987-02-06 | 1987-02-06 | ホルムアミジンのギ酸塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63192747A true JPS63192747A (ja) | 1988-08-10 |
| JPH0684340B2 JPH0684340B2 (ja) | 1994-10-26 |
Family
ID=12139342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62024480A Expired - Lifetime JPH0684340B2 (ja) | 1987-02-06 | 1987-02-06 | ホルムアミジンのギ酸塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0684340B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000053586A1 (de) * | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Skw Trostberg Aktiengesellschaft | Formamidin-sulfat und -phosphat salze, deren herstellung und deren verwendung zur synthese von 1,3,5-triazin |
-
1987
- 1987-02-06 JP JP62024480A patent/JPH0684340B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.CHEM.SOC=1980 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000053586A1 (de) * | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Skw Trostberg Aktiengesellschaft | Formamidin-sulfat und -phosphat salze, deren herstellung und deren verwendung zur synthese von 1,3,5-triazin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0684340B2 (ja) | 1994-10-26 |
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