JPS60158174A - アミノニトロピリジン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アミノニトロピリジン類の改良製造法に関す
るものである。

更に詳しくは、本発明は、式： （式中、ｋ　は水素またはＣ１−０４アルキルであり、
ＸＢよびＺの一万はＣ，１−１であって他方はＮを表わ
す） で示されるアミノニトロピリジンの製造方法を提供する
ものであって、式： （式中、Ｒ１、ＸｇよびＺは前記と同意義であり、Ｒ２
はＣ−Ｃアルコキシを表わす）　４ で示されるアルコキシニトロピリジンまたはその塩を酢
酸アンモニウムと約５０”Ｃ〜約１５０℃の範囲の温度
で反応させることから成る方法を提供するものである。

上記の式にぢいて、Ｃ１−０４アルキルといつ、。

句は炭素原子数１〜４の直鎖または分枝鎖状アｌレキル
鎖を表わす。

代表的なＣ−Ｃアルキル基には、メチル、工４ チル、ｎ−プロピル、インプロピル、ローブチル、イソ
ブチル、渡−ブチルおよびＬ−ブチルが含まれる。

Ｃ−Ｃアルコキシという語句は炭素原子数ｌ４ 〜４の直鎖または分枝鎖状アルコキシ鎖を表わす。

代表的なＣ−Ｃアルコキシ基には、メトキシ、　４ エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブト
キシおよびインブトキシ等が含まれる。

本明細書に於いて、変更可能であるとした方法は全て実
施可能であるが、本発明方法にとって特に好ましい態様
がある。即ち、上の式で、ｋ　か水素、ｋ２がメトキシ
、特しこエトキシであり、ＸがＮ、ＺがＣＭであること
が好適である。その他の好適な製造条件は後述する。

本発明方法は一般に以下のｙ口＜に実施される。

適当な反応フラスコ中で約１当檄のアルコキシニトロピ
リジンまたはその塩を少なくとも１当量の酢酸アンモニ
ウムと尋混合する。本発明方法に２ける出発物質である
アルコキシニトロピリジンの塩には、塩酸塩、沃化水素
酸塩詔よび臭化水素酸塩等の酸付加塩が包含される。酢
酸アンモニウムの社が出発物質のピリジン化合物に対し
て１当は以上であることは臨界的ではないが、通常、本
発明方法では約３〜ｌＯ当量の酢酸アンモニウムを用い
る。

本発明方法は、所望により適当な溶媒中で実施すること
もできるが、溶媒無しでも行なうことができる。溶媒を
用いる場合、適当な溶媒にはメタノールやエタノールの
如きアルコール類、　酢酸、あるいは、特に水の様なプ
ロトン性溶媒が含まれる。出発物質であるピリジン化合
物の溶媒中の濃度は臨界的ではないが、このピリジン出
発物質を溶液状態に保持するのに充分な量、あるいはそ
れよりやや過剰風を用いるのが好ましい。本発明方法は
多散の溶媒を必要とせず、またそれが好ましいものでも
ない。

本発明方法は、温度範囲約５０”Ｃ〜約１５０°Ｃ１よ
り好ましくは約７５”Ｃ〜約１３５℃で行なった場合、
実質、し、約３０分〜２４時間後に完了する。

特に、溶媒を用いた場合、本発明方法の好ましい反応温
度は反応混合物の還流温度である。本発明の反応を終了
したら、生成物は標準的な方法で分離することができる
。溶媒を使用しない方法であれば、一般に、反応混合物
を水中に圧加し、析出した固型物を涛取するか、水層を
、水と混ざり合わない有機溶媒、例えばジクロロメタン
や酢酸エチルで抽出することにより、生成物を分離する
。

次いでを機溶媒を減圧蒸留し、残留した生成物を分離す
る。本発明方法に２いて、溶媒を用いた場合には、例え
ば、水酸化アンモニウム等の適当な塩基でアルカリ性に
し、析出した生成物を戸数する。次いで、一般にはしの
様にして分離した生成物を減圧乾燥し、所望により、通
常の溶媒から結晶化させるか、シリカゲルやアルミナの
様な固体担体を用いて精製する、等の標準的手法で更に
精製してもよい。

作用効果 本発明方法は、２−または４−アミノ−３−二トロピリ
ジン類を極めて高収率で大暑生産するのに利用すること
かできる。しかも、純度の高い生成物を得ることができ
るので、高価な精製工程を付は加えることなく、そのま
まこの化合物を生理活性物質の製造に使用することがで
きる。クロロピリジンは略涙剤、刺激剤、更には皮膚刺
激体であり、これを大規模の工業生産に用いると危険で
アルタめ、クロロピリジン類の代りにアルコキシピリジ
ン類を使用する本発明方法はその意味に２いて優れてい
る。

本発明方法で得られるアミノニトロピリジン化合物は対
応するジアミノピリジン誘導体の製造に用いることがで
き、後者は、種々の化合物、例えばヒトにおける様々な
障害の治療に有用な医薬の合成における中間体として用
いることができる〔アメリカ特許第３．９８５．８９１
号および第４，３２７．１００号（変力作用性薬剤（１
ｎｏｔｒｏｐｉｃ　ａｇｅｎｔｓ）、イミダゾ（４，５
−ｂＪピリジンの製造ｔこ２ける２、３−ジアミノピリ
ジンの使用）；アメリカ特許出願第４６９．８８３号２
よびヨーロッパ特許出願第７２．９２６号（変力作用性
薬剤、イミダゾ〔４・５−Ｃ〕ピリジンの製造における
３、４−ジアミノピリジンの使用）参照〕。アミンニト
ロピリジンの対応するジアミノピリジンへの還元は当業
者周知の方法で行なうことができる［Ｃ１ａｒｋ−Ｌｅ
ｗｉｓら、Ｊ、Ｃｈｅｍ、ＳｏＬ、４４２（１９５７）
（水素とラネーニッケル触媒による３−アミノ−２−二
トロピリジンの対応する２、３−ジアミノピリジンへの
還元）参照〕。

本発明方法で用いるアルコキシニトロピリジン出発物質
は、入手容易な出発物質を組合わせて、種々の既仰反応
Ｉこより、容易ｌこ製造することができる。これらの反
応は下記の式で表わすことかできる： （式中、ｋｌ、ｋ２、ＸおよびＺは既述した定義に従う
）。

とドロキシピリジン３よひクロロピリジン出発物質は一
般に市販品から入手できるが周知の方法によって容易に
製造することもできる。硝酸および硫酸にまってこれら
の化合物を対応するニトロピリジン塩酸塩に変換する方
法も文献に記載されている（例、”ｅｎｉｇ”ｋｓ　ヨ
びＦｒｅｔｅｒ、　Ｂｅｒ、　５７．１１８７（１９２
４）参照）。ヒドロキシニトロピリジンのクロロニトロ
ピリジンへの変換も、該ヒドロキシ化合物を五塩化リン
またはオキシ塩化リンのいずれかと反応させることにま
り、容易に行なうことができる（　Ｋｏｅｎｉｎｇｓら
（同上）参照）。

本発明方法で出発物質として用いるアルコキシニトロピ
リジン出発物質ｉｔ、クロロニトロピリジンの適当なア
ルコール溶液を２０　”Ｃ〜１５０″Ｃの温度範囲、よ
り好ましくは反応混合物の還流温度で攪拌することによ
って好都合に製造することができる。この反応は、上に
記載した温度範囲内で行なったとき、約３０分〜２４時
間後に実質上完了する。所望により、生成物を標準的手
法によって分離することができる。

以下に実施例を挙げて本発明方法を四に詳しく説明する
。これらの実施例はいかなる観点にぷいでも制限的なも
のではなく、またその様に解釈すべきでない。

実施例１　３−二ｌ−ロー４−アミノピリジンの製造 冷却管、温度計および機械的な攪拌装置を備えた５００
ｇ／の３顆フラスコに４−エトキシ−３−二トロピリジ
ン塩酸塩７８．４ｇ（０，３８３モル）、酢酸アンモニ
ウム１１８．１１１．５３モル）および水１８３ゴを入
れた。この攪拌反応混合物を７−時間還流させ、その間
薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：トリエチルアミ
ンＣ１０：ｌ）ｍ媒系使用）によって反応の進行を追跡
した。混合物に濃い水酸化アンモニウム６０ｔｐｒｌを
加えてｐＨヲ５．２〜８．１に調節した後、反応フラス
コを約４　”０に冷やした。析出した黄色の沈殿をｒ取
し、冷水で２回洗浄した後、５０℃で１０時間真空乾燥
した。総乾燥重層にして４６．１！１１（収率８６．６
％〕の３−ニトロ−４−アミノピリジンを得た。この生
成物を、ＮＭＲ測定にかけ、標準試料と比較することに
より目的物であることを証明した。

元素分析（Ｃ５Ｈ５Ｎ３０□） ＣＨＮ 理論値？　４３，１７　３．６２　３０．２１実測値：
　４２．９３　３．８１　２９．９７実施例２３−ニト
ロ−４−アミノピリジンの製造 ２５ｍ１の丸底フラスコに還流冷却管と磁気攪拌装置を
付し、油浴中に入れた。このフラスコに４−エトキシ−
３−ニトロピリジン１．０９　（５，９５ミリモル）お
よび酢酸アンモニウム５、Ｏｇ（６５ミリモル）を入れ
た。この反応混合物を１２０″Ｃに加熱して均一な溶液
を得た。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：トリエ
チルアミン（１０：１）溶媒系使用）＃こまって反応の
進行状態を追跡注ぎ入れた。析出した黄色の沈殿を沖取
し、水洗した後、五塩化リン上、６０″Ｃｔこおいて真
空乾燥した。合計６２０りの３−二トロー４−アミノピ
リジンを得、このものは標準試料との比較により、クロ
マトグラフ的に、目的物質であることが証明された。収
率７５％ 実施例３３−ニトロ−４−アミノピリジンの製造 還流冷却管、温度計および機械的攪拌装置を備えた２２
ｇの４顆フラスコに４−エトキシ−３−二トロピリジン
塩酸塩１３００ｇ（６，３５モル）、酢酸アンモニウム
２４３８ｙ（３１，６２モル〕および氷酢酸１３１を入
れた。この反応混合物を３時間還流した後、冷却した。

揮発性成分を減圧ドに蒸発させた後、残留物をＩＮ塩酸
に溶がした。

不溶性の物質を濾過して除き、濃い水酸化アンモニウム
でｒ液のｐＨを約８．５に調節した。析出した固型物を
沖取し、水洗した後、送風乾燥器で乾燥することにより
、３−二トロー４−アミノピリジン７０１９を得た。収
率７９．３９、ｍｐ　＝１８７゜−１９５°Ｃ０この生
成物の同定は、クロマトグラフィー（酢酸エチル：トリ
エチルアミン（１０：１）溶媒系を使用）にかけ、標準
試料と比較することによって行なった。

実施例４３−ニトロ−４−アミノピリジンの製造 冷却管、温度計および機械的攪拌装置を備えた５０ｍ１
（Ｄａｑ丸底フラスコに４−エトキシ−３−二トロピリ
ジン塩酸塩３−Ｏｇ（１４，６６ミリモル）酢酸アンモ
ニウム６．１１　（７９，９ミリモル）オよび無水エタ
ノール６、７　ｙｇｌを入れた。この反応混合物を約２
４時間還流した後、約４”Ｃに冷却した。

塩基でこの溶液のｐＨを８．０に調節し、析出した固型
物を濾過して集めた。生成物を冷エタノールで洗浄し、
５０°Ｃにおいて真空乾燥することにより、３−ニトロ
−４−アミノピリジン２．４１ｇ（および装置の酢酸ア
ンモニウム）を得た。この生成物の同定は、ＮＭＲによ
る標準試料との比較によって行なった。

実施例５３−ニトロ−２−アミノピリジンの製造 １００肩ｌの丸底フラスコに２−メトキシ−３−二トロ
ピリジンＩｇ（６，５ミリモル）と酢酸アンモニウム５
．０ｇ（６５ミリモル）を入れた。この反応混合物を、
アルゴン雰囲気下、１５０　”Ｃで約１６時間加熱した
。この反応混合物に更に５ｙの酢酸アンモニウムを追加
し、なＳ８時間加熱した。

この混合物の薄層クロマトグラフィーは、生成物と出発
物質の両方が存在していることを示していた。この反応
混合物を約１００ｇ／の水中に注ぎ込んだ。析出した固
型物質を沖取し、３−ニトロ−２−アミノピリジン２０
９．８ｇを得た。ｍ／ｅ＝１３９゜こうして得られた生
成物のＮＭＲスペクトルは標準試料のそれと同一であっ
た。

元素分析（Ｃ５０，Ｎ３０゜） ＣＨＮ 理論値：　４３．１７　３．６２　３０．２１実測値：
　４２．８９　３．３８　３０．２３続いて沖液からＷ
に１０５．７ｑの未精製３−ニトロ−２−アミノピリジ
ンを分離し、生成物ノ総収量は３１５．５岬となった。

収率３５俤。

第１頁の続き ０発　明　者　ニドワード・カーティ　アメス・タイラ
ー　ン、 リカ合衆国ニュー・シャーシー０８５４０．プリンスト
ウェスタン・ウェイ２羽番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： （式中、Ｒ１は水素またはＣ−Ｃアルキルで　４ あり、Ｘ′：Ｊ３よびＺの一万はＣＨであって他方はへ
   を表わす） で示されるアミノニトロピリジンの製造方法であって、
   式： （式中、Ｒ，ＸｇよびＺは前記と同意義であり、ｋ　は
   Ｃ□−０４アルコキシを表わす）で示されるアルコキシ
   ニトロピリジンまたはその塩を、酢酸アンモニウムと約
   ５０”Ｃ〜約１５０″Ｃの温度で反応させることからな
   る方法。 ２、Ｒ１か水素である第１項に記載の方法。 ３、ＸがＮであり、ＺがＣ）−１である第２項に記載の
   方法。 ４、ＸがＣＨであり、ＺがＮである第２項に記載の方法
   。 ５、Ｒ２がエトキシである第３項または第４項に記載の
   方法。 ６、Ｒ２がメトキシである第３項または第４項に記載の
   方法。 ７、反応混合物中に適当な溶媒を使用して行なう第３項
   または第４項に記載の方法。 ８、溶媒が水である第３項または第４項に記載の方法。