JPS6324991B2 - - Google Patents

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JPS6324991B2
JPS6324991B2 JP54129120A JP12912079A JPS6324991B2 JP S6324991 B2 JPS6324991 B2 JP S6324991B2 JP 54129120 A JP54129120 A JP 54129120A JP 12912079 A JP12912079 A JP 12912079A JP S6324991 B2 JPS6324991 B2 JP S6324991B2
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JP
Japan
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difluoro
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crystals
dihydroquinoline
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JP54129120A
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JPS5653656A (en
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Yoshitaka Mushishika
Junichi Tani
Totaro Yamaguchi
Satoshi Ooshima
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Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Publication date
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Priority to US06/188,713 priority patent/US4327101A/en
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Priority to DE8080105711T priority patent/DE3061438D1/de
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Publication of JPS6324991B2 publication Critical patent/JPS6324991B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/12—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings the six-membered aromatic ring or a condensed ring system containing that ring being substituted by halogen atoms

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （但し、R1は水素原子またはフツ素原子を表
わす） で示されるキノリン誘導体、その薬理的に許容さ
れる塩に関する。
本発明の化合物〔〕は新規化合物であつて、
グラム陽性乃至陰性菌に対して強い抗菌活性を示
す有用な医薬化合物である。
従来、本発明の化合物と構造が類似し、しかも
抗菌乃至抗ウイルス性を有する化合物として、す
でに英国特許第830832号により、１−エチル−６
−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸および１−エチル−７−メ
チル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸が、また特開昭54−14978号公報
により１−エチル−６，７−ジフルオロ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸がそれぞれ報告され、更に、米国特許第
4146625号公報により、１−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）−６，８−ジフルオロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
等が報告されている。
しかしながらこれらの化合物のうち英国特許に
よつて開示された化合物は、いずれも抗菌活性を
有するものの、その作用が弱く〔ジヤーナル・オ
ブ・ヘテロサイクリツク・ケミストリー，12巻、
557頁（1975）〕、また、特開昭54−14978号および
米国特許公報によつて開示された化合物は特殊な
植物病原菌に対して強い抗菌活性を有することが
知られているにすぎない。
本発明者らは、強力でかつ広範な抗菌スペクト
ルを有する化合物を得るべく研究を重ねた結果、
前記一般式〔〕で示されるキノリン誘導体が黄
色ブドウ球菌，大腸菌，サルモネラ菌，肺炎桿菌
および緑膿菌等をはじめとするグラム陽性乃至陰
性菌に対して強力でかつ広範な抗菌活性を有する
ことを見出し本発明を完成したものである。
本発明の化合物〔〕は、グラム陽性菌やグラ
ム陰性菌によりひきおこされる伝染病の対策に、
家きん及び人間を含めて哺乳動物に対する抗菌剤
や化学療法剤として有用である。すなわち化合物
〔〕は各種微生物に対し高い抗菌活性を有し、
また人間や動物に適用する場合、経口的もしくは
非経口的のいずれにおいても投与することができ
る。特に本発明の化合物〔〕は、黄色ブドウ球
菌や緑膿菌に対し、高い抗菌活性を示すという特
徴がある。
例えば、本発明の化合物〔〕はいずれも黄色
ブドウ球菌（フタフイロコツカス・アウレウス）
に対して、0.78〜1.56μｇ／mlの最小発育阻止濃
度（以下、MICと略称する）（寒天希釈検定法，
Heart−infusion−agar）を示し、また緑膿菌
（シユードモナス・エルギノーザ）に対して6.25
〜12.5μｇのMICを示す。また更に本発明の化合
物〔〕は大腸菌，サルモネラ菌，肺炎桿菌，赤
痢菌等に対しても高い抗菌活性を示す。その上、
本発明の化合物〔〕は、毒性が非常に低いので
一層安全性が高い化合物である。例えば１−エチ
ル−６，８−ジフルオロ−７−メチル−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
をマウスに、3000mg／Kg、経口投与しても、投与
後７日間で死亡するマウスはいない。
本発明の化合物〔〕は遊離酸の形だけでな
く、薬理的に許容される塩の形でも医薬用等に用
いることができる。化合物〔〕の薬理的に許容
し得る塩としては、例えばカリウム塩，ナトリウ
ム塩，カルシウム塩，マグネシウム塩等の非毒性
金属塩や、ジメチルアミン塩，トリエチルアミン
塩，ベンジルアミン塩，ジシクロヘキシルアミン
塩等の非毒性有機アミン塩，リジン塩，アルギニ
ン塩等の塩基性アミノ酸塩などがあげられる。
更に本発明の化合物〔〕は、適当な賦形剤，
結合剤等と経口もしくは非経口投与に適した成型
製剤に変えて用いることができ、適当な賦形剤と
しては例えばゼラチン，乳糖，ブドウ糖，食塩，
でん粉，ステアリン酸マグネシウム，タルク，植
物油等があげられる。成型製剤としては例えば裸
錠，コーテイング錠，ピル，カプセル，顆粒剤の
如き固形剤や、溶液剤，けん濁剤，乳剤の如き液
剤等があげられる。
本発明の化合物〔〕は例えば下記反応式に従
つて容易に合成することが出来る。
（但し、上記反応式中記号R1は水素原子また
はフツ素原子、R2，R3およびR4はエステル残基，
R5は低級アルキル基，Ｘはハロゲン原子を表わ
す） すなわち、２，６−ジフルオロトルエン〔〕
をニトロ化反応させて、２，４−ジフルオロ−３
−メチル−ニトロベンゼン〔〕を製し、これを
還元反応させて２，４−ジフルオロ−３−メチル
アニリン〔〕を製し、これを低級アルコキシメ
チレンマロン酸ジエステル〔〕と縮合反応させ
て２，４−ジフルオロ−３−メチルフエニルアミ
ノメチレンマロン酸ジエステル〔〕を製し、こ
れを分子内閉環反応させて６，８−ジフルオロ−
７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸〔〕を製し、これにアル
キル化剤〔〕を縮合反応させて、１−エチル−
６，８−ジフルオロ−７−メチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
〔〕を製し、ついでこれを加水分解することに
より本発明の化合物〔〕を製造することができ
る。
上記反応式において、記号R2，R3およびR4で
示されるエステル残基としては例えばメチル基，
エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル
基，イソブチル基，アミル基の如きアルキル基，
ベンジル基の如きアラルキル基等が、また記号
R5で示される低級アルキル基としては例えばメ
チル基，エチル基等があげられる。更に記号Ｘで
示されるハロゲン原子としては例えば臭素原子，
沃素原子等があげられる。
以下、前記反応式に従つて詳細に説明する。
〔〕→〔〕 第１工程のニトロ化反応は、前記出発原料の
２，６−ジフルオロ−トルエンをニトロ化剤で処
理することにより実施するのが好ましい。ここで
原料化合物〔〕は公知の方法〔J.Pharm.
Pharmco.，14，587頁（1962）〕により容易に合
成することができる。ニトロ化剤としては例えば
発煙硝酸−濃硫酸または硝酸塩−濃硫酸を好適に
使用することができ、後者のニトロ化剤を用いる
場合、硝酸塩としてとりわけカリウム塩，ナトリ
ウム塩の如きアルカリ金属塩を好適に使用するこ
とができる。本ニトロ化反応を実施するに際して
は特に反応溶媒を必要とせず、例えば原料化合物
〔〕を濃硫酸にけん濁し、これに発煙硝酸また
は硝酸塩を加える如き方法が好適に採用される。
反応温度は０℃〜30℃附近が好ましく、それ以上
では高温になるほど副反応が生起するので望まし
くない。
かくして生成した２，４−ジフルオロ−３−メ
チルニトロベンゼン〔〕は例えば反応終了液を
氷水中へ投入し、析出した結晶を採取することに
より粗製物として取得することができ、また更に
必要あれば、この粗製物を減圧蒸留することによ
り高純度結晶として取得することができる。
〔〕→〔〕 上記により得られた化合物〔〕の還元反応は
ニトロ基をアミノ基へ還元するに際して採用され
る方法、例えば化合物〔〕に適当な還元剤を作
用させる方法、あるいは該化合物〔〕を適当な
接触還元用触媒の存在下に接触還元する方法等に
より実施することができるが、通常前者の方法に
よるのが、フツ素原子が脱離する如き副反応を伴
うおそれがないので好ましい。前者の方法による
場合、適当な還元剤としては例えば塩化第１スズ
一塩酸系の如きを好適に使用することができる。
反応溶媒としては例えばメタノール，エタノー
ル，エーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン
等の有機溶媒を適宜使用することができる。反応
は０℃〜30℃付近にて好適に進行する。また後者
の方法による場合、適当な接触還元用触媒として
は例えばパラジウム炭素の如きを好適に使用する
ことができる。反応溶媒としては例えばテトラヒ
ドロフラン，低級アルカノール（例えばエタノー
ル，メタノール），ジオキサン，ジエチルエーテ
ル，水等の不活性溶媒を適宜使用することができ
る。反応は常温常圧乃至加温加圧（温度20℃〜60
℃，圧力１〜3atm）下に好適に進行する。
かくして生成した化合物〔〕は、例えば前者
の方法による場合には、反応終了液を水で希釈
し、これに炭酸水素ナトリウムの如き炭酸アルカ
リを加えて中和し、ついで有機溶媒層を分取した
のち抽出，蒸留等の公知精製操作に付することに
より容易に単離することができ、また後者の方法
による場合には反応終了液から触媒をろ去し、得
られるろ液を上記公知精製操作に付することによ
り容易に単離することができる。
〔〕＋〔〕→〔〕 かくして得られた化合物〔〕と原料化合物低
級アルコキシメチレンマロン酸ジエステル〔〕
との縮合反応は、適当な溶媒中もしくは無溶媒中
加熱下に実施するのが好ましい。反応溶媒として
は、例えば、ベンゼン，トルエン，キシレン等の
無極性溶媒を適宜使用することができる。反応は
約30℃〜約150℃とりわけ120℃付近で好適に進行
する。尚、反応の進行につれて副生するアルコー
ルを、例えば反応を減圧下に実施することにより
系外に除去すれば反応の完結が早くなるので望ま
しい。
かくして生成した化合物〔〕は例えば反応終
了液から不溶物をろ去し、得られるろ液を減圧濃
縮することにより容易に単離することができる。
〔〕→〔〕 かくして得られた２，４−ジフルオロ−３−メ
チルフエニルアミノマロン酸ジエステル〔〕の
分子内閉環反応は、例えば適当な高沸点溶媒中加
熱下に実施するのが好ましい。適当な高沸点溶媒
としては、沸点が約200℃〜約300℃で不活性なも
のであればよく、例えばジフエニルエーテル，シ
リコンオイル，アルキルナフタレン，フタル酸ジ
エチル，鉱油等があげられ、とりわけ沸点が約
250℃であるジフエニルエーテルを好適に使用す
ることができる。反応は約200℃〜約300℃、とり
わけ、250℃附近にて好適に進行する。
〔〕＋〔〕→〔〕 かくして得られた６，８−ジフルオロ−７−メ
チル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸〔〕と原料アルキル化剤〔〕
との縮合反応は、適当な溶媒中塩基の存在下に実
施するのが好ましい。塩基としては、例えば水素
化リチウム，水素化ナトリウムの如き水素化アル
カリ金属，ブチルリチウムの如きアルキルリチウ
ム等を好適に使用することができる。反応溶媒と
しては例えばジメチルホルムアミド，ジメチルス
ルホキシド，アセトアミド，ヘキサメチルホスホ
リツクアミデート等の非プロトン性溶媒を適宜使
用することができる。反応は20℃〜70℃附近にて
好適に進行し、かくして化合物〔〕が得られ
る。
〔〕→〔〕 かくして得られた化合物〔〕の加水分解反応
は常法によつて実施することができ、例えば化合
物〔〕に水溶液もしくは含水溶媒中、酸または
アルカリを作用させることにより実施することが
できる。酸としては、例えば塩酸，硫酸の如き鉱
酸を、またアルカリとしては、例えば水酸化カリ
ウム，水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリを
それぞれ好適に使用することができる。含水溶媒
としては、例えば含水メタノール，含水エタノー
ルの如き含水アルカノールを適宜使用することが
できる。反応は10℃〜50℃附近にて好適に進行す
る。
かくして生成した本発明の化合物〔〕は、例
えば反応終了液より溶媒を留去し、得られる残査
を、水洗，再結晶等の公知精製操作に付すことに
より容易に単離することができる。
また本発明によれば、上記により得られた化合
物〔〕は常法により造塩反応することにより、
前記薬理的に許容される塩へ誘導することができ
る。
実施例 １ (1) ２，６−ジフルオロトルエン10.25ｇを濃硫
酸13mlにけん濁し、これに発煙硝酸4.1mlを、
20℃〜25℃に保ちつつ約30分を要して徐々に滴
下後、同温で1.5時間かくはんを続ける。反応
後、反応液を氷水200ｇ中に注加し、析出する
結晶をろ取し、結晶を水洗後乾燥する。
褐色魂状の固体13.5ｇを得る。
得られた固体を減圧蒸留し、沸点78〜80℃
（４mmHg）の留分を採る。2.4−ジフルオロ−
３−メチルニトロベンゼン9.20ｇを得る。収率
66％ mp.35℃〜38℃ (2) ２，４−ジフルオロ−３−メチルニトロベン
ゼン17.31ｇ（0.1モル）をエーテル300mlにと
かし、これに塩化第一スズ・２水和物90.3ｇを
濃塩酸80mlにとかした溶液を０℃以下で約１時
間を要して徐々に滴下する。滴下後、室温で３
時間かくはんする。かくはん後、反応液に水
750mlを加えさらに炭酸水素ナトリウムを徐々
に加え反応液を中和する。エーテル層と水層と
を分離し、水層をクロロホルムで抽出する。エ
ーテル層とクロロホルム抽出液を合し、溶媒を
留去する。残査を蒸留し、沸点72℃〜74℃（10
mmHg）の留分を採ることにより２，４−ジフ
ルオロ−３−メチルアニリン12.10ｇを淡黄色
油状物として得る。収率85％ NMR（CDCl3）δ：2.18（3H，tJ＝２，CH3），
3.47（2H，Ｓ，NH2），6.25〜6.95（2H，
ｍ，ベンゼン環の2H） (3) (2)で製した２，４−ジフルオロ−３−メチル
アニリン7.15ｇおよびエトキシメチレンマロン
酸ジエチルエステル10.81ｇの混合物を減圧下
（約25mmHg），120℃で30分間加熱する。反応
後、室温に冷却後、ｎ−ヘキサンを加えて不溶
物をろ取する。不溶物をｎ−ヘキサンで洗浄す
れば２，４−ジフルオロ−３−メチルフエニル
アミノメチレンマロン酸ジエチル13.95ｇを粉
末後晶として得る。収率89％ m.p.79℃〜82℃ 本品をジイソプロピルエーテルから再結晶す
ることにより無色針状晶を得ることができる。
m.p.80℃〜82℃ NMR（CDCl3）δ：1.35（3H，tJ＝７，−CH2
−CH3），1.40（3H，tJ＝７，−CH2−
CH3），2.24（3H，tJ＝２，−CH3）4.27
（2H，ｑ，Ｊ＝７，−CH2−CH3），4.34
（2H，ｑ，Ｊ＝７，−CH2−CH3），6.67〜
7.30（2H，ｍ，ベンゼン環の2H），8.42
（1H，ｄ，Ｊ＝14，−Ｎ−CH＝），11.01
（1H，ｄ，Ｊ＝14，−NH−Ｃ＜） (4) (3)で製した２，４−ジフルオロ−３−メチル
フエニルアミノメチレンマロン酸ジエチル
15.67ｇをジフエニルエーテル150mlを250℃〜
255℃に加熱した中に、かくはん下５〜10分を
要し徐々に加える。加えた後、同温度で15分間
かくはんしたのち、室温まで冷却する。析出し
た結晶をろ取し、結晶をｎ−ヘキサン，メタノ
ールの順で洗浄し、乾燥する。６，８−ジフル
オロ−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
9.79ｇを粉末状晶として得る。収率73％。
m.p.260℃〜263℃ 本品をジメチルホルムアミドから再結晶する
ことにより無色針状晶を得ることができる。
m.p.273℃〜275℃ NMR（CF3COOD）δ：1.58（3H，ｔ，Ｊ＝
７，−CH2−CH3），2.62（3H，ｔ，Ｊ＝
２，キノリン環７位のメチル基），4.75
（2H，ｑ，Ｊ＝７，−CH2−CH3），8.13
（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝８，J′＝２，キノリン
環５位の水素），9.36（1H，Ｓ，キノリン
環２位の水素） (5) (4)で製した6.8−ジフルオロ−７−メチル−
４−オキソ−1.4−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル2.67ｇをジメチルホル
ムアミド50mlにけん濁し、これに、水素化ナト
リウム（66％，オイルけん濁物の0.46ｇ）を加
え、室温で水素ガスの発生がなくなるまでかく
はんを続ける。
次いでこのけん濁液に沃化エチル3.12ｇを加
えて室温で24時間、次いで50℃〜60℃で３時間
かくはんする。反応液を濃縮乾固し残査に水を
加えてよくかくはんした後、不溶の結晶をろ取
する。結晶をイソプロパノール洗浄後乾燥する
ことにより、粗，１−エチル−６，８−ジフル
オロ−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
1.95ｇを粉末状晶として得る。収率66％ m.
p.147℃〜150℃ 本品をイソプロパノールから再結晶すること
により無色針状晶を得ることができる。
m.p.149℃〜151℃ NMR（CDCl3）δ：1.45（3H，ｔ，Ｊ＝７，−
CH2CH3），1.57（3H，ｔ，Ｊ＝７，−
CH2CH3），2.37（3H，ｔ，Ｊ＝２，キノ
リン環７位の−CH3），4.43（2H，ｑ，Ｊ
＝７，−CH2−CH3），4.2〜4.6（2H，ｍ，−
CH2CH3），7.95（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝９，
J′＝２，キノリン環５位の水素），8.40
（1H，Ｓ，キノリン環２位の水素） (6) (5)で製した１−エチル−6.8−ジフルオロ−
７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル2.95ｇ
をエタノール50mlにけん濁し、これに２％水酸
化ナトリウム水溶液50mlを加えて、室温で２時
間かくはんする。エタノールを減圧下に留去
し、水性残査に10％塩酸を加えてPHを約１とす
る。析出する結晶をろ取し、結晶を水洗後乾燥
することにより粗１−エチル−6.8−ジフルオ
ロ−７−メチル−４−オキソ−1.4−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸2.41ｇを粉末状晶と
して得る。
収率90％ m.p.245℃〜248℃ 本品をジメチルホルムアミドから再結晶する
ことにより微黄色針状晶を得ることができる。
m.p.248℃〜250℃ NMR（CF3COOD）δ：1.83（3H，ｔ，Ｊ＝
７，−CH2CH3），2.65（3H，ｄ，ｄ，Ｊ＝
1.5，J′＝2.5キノリン環７位の−CH3），
5.14（2H，ｄ，ｑ，Ｊ＝７，J′＝３，−
CH2CH3），8.25（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝８，
J′＝２，キノリン環５位の水素），9.36
（1H，Ｓ，キノリン環２位の水素） 最小発育阻止濃度（MIC） 黄色ブドウ球菌 0.78〜1.56μｇ／ml 大腸菌 0.78μｇ／ml 肺炎桿菌 0.39〜1.56μｇ／ml プロテウス菌 ≦0.1μｇ／ml 緑膿菌 6.25〜12.5μｇ／ml 赤痢菌 0.39μｇ／ml サルモネラ菌 0.78μｇ／ml 実施例 ２ (1) 実施例１−(4)と同様にして得た６，８−ジフ
ルオロ−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル2.67ｇをジメチルホルムアミド50mlにけん濁
し、これに水素化ナトリウム（66％，オイルけ
ん濁物の0.46ｇ）を加え室温で水素ガスの発生
がなくなるまでかくはんを続ける。
次いでこのけん濁液に臭化２−フルオロエチ
ル2.55ｇを加えて、50℃〜60℃で44時間かく拌
する。ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残
査をクロロホルムに溶解する。
クロロホルム溶液を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。乾燥後、溶媒を留去し得ら
れる残査を少量のクロロホルムに溶解し、シリ
カゲルカラムクロマト（溶媒：クロロホルム）
により精製することにより、１−（２−フルオ
ロエチル）−６，８−ジフルオロ−７−メチル
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル1.60ｇを粉末状晶
として得る。収率51％本品をエタノールから再
結晶することにより無色針状晶を得ることがで
きる。
m.p.202℃〜204℃ NMR（CDCl3）δ：1.40（3H，ｔ，Ｊ＝７，−
CH2CH3），2.32（3H，ｄ，ｄ，Ｊ＝２，
J′＝３，キノリン環７位の−CH3），4.2〜
5.4（6H，ｍ，Ｎ−CH2CH2−Ｆ，−
CH2CH3），7.95（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝９，
J′＝２キノリン環５位の水素），8.33（1H，
Ｓ，キノリン環２位の水素） (2) (1)で得られた、１−（２−フルオロエチル）−
６，８−ジフルオロ−７−メチル−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル3.13ｇをエタノール50mlにけん
濁し、２％水酸化ナトリウム水溶液50mlを加
え、室温で３時間かくはんする。エタノールを
減圧下に留去し、水性残査に10％塩酸を加えPH
を約１とする。析出する結晶をろ取し、結晶を
水洗後乾燥することにより、１−（２−フルオ
ロエチル）−６，８−ジフルオロ−７−メチル
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３
−カルボン酸2.85ｇを粉末状晶として得る。収
率100％ m.p.215℃〜217℃ 本品をジメチルホルムアミドから再結晶する
ことにより無色針状晶を得ることができる。
m.p.218℃〜220℃ NMR（CF3COOD）δ：2.63（3H，ｄ，ｄ，Ｊ
＝３，J′＝２，キノリン環７位の−CH3），
4.5〜5.8（4H，ｍ，Ｎ−CH2CH3F），8.28
（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝８，J′＝２，キノリン
環５位の水素），9.32（1H，Ｓ，キノリン
環２位の水素） 最小発育阻止濃度（MIC） 黄色ブドウ球菌 0.78〜1.56μｇ／ml 大腸菌 0.39μｇ／ml 肺炎桿菌 0.39〜0.78μｇ／ml プロテウス菌 ≦0.1μｇ／ml 緑膿菌 6.25〜12.5μｇ／ml 赤痢菌 0.2μｇ／ml サルモネラ菌 0.39μｇ／ml 実施例 ３ (1) 実施例１−(6)で得られた、１−エチル−６，
８−ジフルオロ−７−メチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の
結晶１ｇを水100mlにけん濁し、このけん濁液
に水酸化ナトリウム0.15ｇを水５mlにとかした
溶液を加えて結晶を溶解する。この水溶液を減
圧下に濃縮乾固することにより、１−エチル−
６，８−ジフルオロ−７−メチル−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
ナトリウム1.08ｇを無色粉末状晶として得る。
収率100％ m.p.288℃〜290℃（分解）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、R1は水素原子またはフツ素原子を表
    す。）で示されるキノリン誘導体またはその薬理
    的に許容される塩。
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