JP5774732B2 - モキシフロキサシン塩酸塩の合成方法 - Google Patents
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Description
i)無水プロピオン酸およびホウ酸をエチル-1-シクロプロピル-6-7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノロンカルボキシレート(A)と反応させて、1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸-O3,O4 ビス(プロピルオキシ-O)ボレート(I)を得ること;
ii)ボレート複合体(I)を、有機溶媒中で、塩基の非存在下において、ノナン(B)と縮合させて、新規中間体(4aS-シス)-(1-シクロプロピル-7-(2,8-ジアザビシクロ [4.3.0] ノン-8-イル)-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸-O3,O4)ビス(プロピルオキシ-O) ボレート(II)を得ること;および
iii)中間体(II)を加水分解して、モキシフロキサシン塩基を得ること。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 15.08, 27.86および28.22 °2θ±0.2 °2θにピークをもつXRPDを有することにより特徴づけられるモキシフロキサシン塩酸塩C型。
[2] 10.24, 15.08, 17.21, 24.60, 25.06, 26.42, 27.86, 28.22, 28.88および29.85±0.2 °2θにピークをもつXRPDを有することにより特徴づけられる、[1]に記載のモキシフロキサシン塩酸塩C型。
[3] 以下の表に示されるピークをもつXRPDを有することにより特徴づけられる、[1]に記載のモキシフロキサシン塩酸塩C型。
[5] 約3367 cm-1; 2931cm-1; 2885 cm-1; 2728 cm-1; 2691 cm-1; 1733 cm-1; 1311 cm-1;1242 cm-1; 1104 cm-1; 923 cm-1に示されるピークをもつ赤外線スペクトルを有することにより特徴づけられるモキシフロキサシン塩酸塩C型。
[6] 図2に示される赤外線スペクトルを有することにより特徴づけられる、[5]に記載のモキシフロキサシン塩酸塩C型。
[7] 253℃に融解吸熱ピークを示す示差走査熱分析サーモグラムを有することにより特徴づけられるモキシフロキサシン塩酸塩C型。
[8] 図3に示される示差走査熱分析サーモグラムを有することにより特徴づけられるモキシフロキサシン塩酸塩C型。
[9] 3094.48, 3079.19, 3052.84, 3038.86, 3012.81, 2997.21, 2964.58, 2934.40, 2879.86, 1741.20, 1618.72, 1547.70, 1490.01, 1462.68, 1430.60, 1393.53, 1372.62, 1354.07, 1337.13, 13124.47, 1302.62, 1277.88, 1226.72, 1207.46, 1189.47, 1164.50, 1104.89, 1030.51, 957.69, 939.73, 888.57, 831.46, 783.78, 723.06, 687.13, 541.70, 477.11, 425.87, 389.22, 306.92, 271.51, 228.03, 207.24, 140.22, 103.95, 75.76. cm-1にラマンピークをもつラマンスペクトルを有することにより特徴づけられるモキシフロキサシン塩酸塩C型。
[10] 図4に示されるラマンスペクトルを有することにより特徴づけられる、[9]に記載のモキシフロキサシン塩酸塩C型。
[11] 医薬として使用するための[1]〜[10]の何れか1に記載のモキシフロキサシン塩酸塩C型。
[12] 感染症を治療する際の医薬として使用するための[1]〜[10]の何れか1に記載のモキシフロキサシン塩酸塩C型。
[13] 感染症を治療するための医薬の製造における[1]〜[10]の何れか1に記載のモキシフロキサシン塩酸塩C型の使用。
[14] [1]〜[10]の何れか1に記載のモキシフロキサシン塩酸塩C型を薬学的に許容可能なキャリアとともに含む薬学的組成物。
[15] [1]〜[10]の何れか1に記載のモキシフロキサシン塩酸塩C型をつくる方法であって、モキシフロキサシン塩基をメタノールに溶解または懸濁すること、この溶液をメタノール性塩酸により処理すること、およびメタノールからモキシフロキサシン塩酸塩C型を単離することを含む方法。
[16] メタノール性塩酸での処理が0℃〜30℃の温度で行われる、[15]に記載の方法。
[17] モキシフロキサシン塩基が以下の工程により調製される、[15]または[16]に記載の方法:
i)無水プロピオン酸およびホウ酸をエチル-1-シクロプロピル-6-7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノロンカルボキシレートと反応させて、1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸-O3,O4 ビス(プロピルオキシ-O)ボレートを得る工程;
ii)このボレート複合体(I)を(S,S)-2,8-ジアザビシクロ [4.3.0] ノナンと有機溶媒中で縮合させて、中間体である(4aS-シス)-(1-シクロプロピル-7-(2,8-ジアザビシクロ [4.3.0] ノン-8-イル)-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸-O3,O4)ビス(プロピルオキシ-O) ボレートを得る工程;
iii)この中間体(II)を加水分解して、モキシフロキサシン塩基を得る工程。
[18] [15]、[16]または[17]に記載の方法により調製されるモキシフロキサシン塩酸塩C型。
[19] 式(I)を有する化合物。
[21] [20]に記載の方法であって、触媒を使用することなく前記反応が行われる方法。
[22] 式(II)を有する化合物。
[24] [23]に記載の方法であって、塩基の非存在下において前記反応が行われる方法。
[25] [23]または[24]に記載の方法であって、前記化合物(I)が[20]または[21]に規定される方法により形成される方法。
[26] モキシフロキサシンまたはその塩をつくる方法であって、[20]または[21]に記載の式(II)の化合物を加水分解することを含む方法。
[27] [26]に記載の方法であって、前記式(II)の化合物が[23]、[24]または[25]に規定される方法によりつくられる方法。
[28] [26]または[27]に記載の方法であって、モキシフロキサシン塩基を形成した後に、モキシフロキサシン塩酸塩に変換することを含む方法。
Claims (29)
- 3367 cm-1; 2931cm-1; 2885 cm-1; 2728 cm-1; 2691 cm-1; 1733 cm-1; 1311 cm-1; 1242 cm-1; 1104 cm-1; 923 cm-1に示されるピークをもつ赤外線スペクトルを有することにより特徴づけられるモキシフロキサシン塩酸塩C型。
- 3094.48, 3079.19, 3052.84, 3038.86, 3012.81, 2997.21, 2964.58, 2934.40, 2879.86, 1741.20, 1618.72, 1547.70, 1490.01, 1462.68, 1430.60, 1393.53, 1372.62, 1354.07, 1337.13, 1314.47, 1302.62, 1277.88, 1226.72, 1207.46, 1189.47, 1164.50, 1104.89, 1030.51, 957.69, 939.73, 888.57, 831.46, 783.78, 723.06, 687.13, 541.70, 477.11, 425.87, 389.22, 306.92, 271.51, 228.03, 207.24, 140.22, 103.95, 75.76. cm-1にラマンピークをもつラマンスペクトルを有することにより特徴づけられるモキシフロキサシン塩酸塩C型。
- 253℃に融解吸熱ピークを示す示差走査熱分析サーモグラムを有することにより特徴づけられる、請求項1〜3の何れか1項に記載のモキシフロキサシン塩酸塩C型。
- 医薬として使用するための請求項1〜4の何れか1項に記載のモキシフロキサシン塩酸塩C型。
- 感染症を治療する際の医薬として使用するための請求項1〜5の何れか1項に記載のモキシフロキサシン塩酸塩C型。
- 感染症を治療するための医薬の製造における請求項1〜4の何れか1項に記載のモキシフロキサシン塩酸塩C型の使用。
- 請求項1〜4の何れか1項に記載のモキシフロキサシン塩酸塩C型を薬学的に許容可能なキャリアとともに含む薬学的組成物。
- 請求項1〜4の何れか1項に記載のモキシフロキサシン塩酸塩C型をつくる方法であって、モキシフロキサシン塩基をメタノールに溶解または懸濁すること、この溶液または懸濁液をメタノール性塩酸により処理すること、およびメタノールからモキシフロキサシン塩酸塩C型を単離することを含み、モキシフロキサシン塩酸塩C型を単離することは、80〜90℃において真空下でモキシフロキサシン塩酸塩を乾燥させることを含む、方法。
- メタノール性塩酸での処理が0℃〜30℃の温度で行われる、請求項9に記載の方法。
- モキシフロキサシン塩基が以下の工程により調製される、請求項9または10に記載の方法:
i)無水プロピオン酸およびホウ酸をエチル-1-シクロプロピル-6-7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノロンカルボキシレートと反応させて、1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸-O3,O4 ビス(プロピルオキシ-O)ボレートを得る工程;
ii)このボレート複合体(I)を(S,S)-2,8-ジアザビシクロ [4.3.0] ノナンと有機溶媒中で縮合させて、中間体である(4aS-シス)-(1-シクロプロピル-7-(2,8-ジアザビシクロ [4.3.0] ノン-8-イル)-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸-O3,O4)ビス(プロピルオキシ-O) ボレートを得る工程;
iii)この中間体(II)を加水分解して、モキシフロキサシン塩基を得る工程。 - 請求項9、10または11に記載の方法により調製される、請求項1〜4の何れか1項に規定されるモキシフロキサシン塩酸塩C型。
- 請求項14に記載の方法であって、塩基の非存在下において前記反応が行われる方法。
- 請求項14または15に記載の方法であって、前記化合物(I)が、無水プロピオン酸およびホウ酸をエチル-1-シクロプロピル-6-7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノロンカルボキシレートと反応させて式(I)の化合物を得ることにより形成される方法。
- 前記反応が、触媒を使用することなく行われる、請求項16に記載の方法。
- モキシフロキサシンまたはその塩をつくる方法であって、請求項13に記載の式(II)の化合物を加水分解することを含む方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記式(II)の化合物が請求項14〜17の何れか1項に規定される方法によりつくられる方法。
- 請求項18または19に記載の方法であって、モキシフロキサシン塩基を形成した後に、モキシフロキサシン塩酸塩に変換することを含む方法。
- メタノール性塩酸での処理が0℃〜30℃の温度で行われる、請求項23に記載の方法。
- 式(I)を有する化合物を調製する工程が、無水プロピオン酸およびホウ酸をエチル-1-シクロプロピル-6-7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノロンカルボキシレートと反応させて式(I)を有する化合物を得ることを含む、請求項23または24に記載の方法。
- 式(I)を有する化合物を調製する工程が、触媒を使用することなく行われる、請求項25に記載の方法。
- 式(I)の化合物を縮合させて式(II)を有する化合物を得る工程が、式(I)の化合物を(S,S)-2,8-ジアザビシクロ [4.3.0] ノナンと有機溶媒中で縮合させて、式(II)を有する化合物を得ることを含む、請求項23〜26の何れか1項に記載の方法。
- 請求項27に記載の方法であって、前記縮合反応が塩基の非存在下において行われる方法。
- 請求項21〜28の何れか1項に記載の方法であって、モキシフロキサシン塩酸塩C型が、請求項1〜12の何れか1項で規定されるモキシフロキサシン塩酸塩C型である方法。
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