KR101539561B1

KR101539561B1 - 목시플록사신 염산염의 합성방법

Info

Publication number: KR101539561B1
Application number: KR1020097012171A
Authority: KR
Inventors: 다르마라즈 라마찬드라 라오; 라젠드라 나라얀라오 칸칸; 스리니바스 락스미나라얀 파씨; 레비쿠마르 푸파라; 마니쉬 강그라데; 샤쉬레카 카나쌀라
Original assignee: 씨아이피엘에이 엘티디.
Priority date: 2006-11-13
Filing date: 2007-11-13
Publication date: 2015-07-27
Also published as: JP2010509305A; EP2089388B1; CA2669427A1; KR20090090337A; NZ576929A; WO2008059223A2; US8198451B2; KR20150048920A; EP2474547A3; EP2089388A2; AU2007320997B2; WO2008059223A3; JP5774732B2; ZA200903889B; IN2014MN02582A; US20100152229A1; JP2014122223A; AU2007320997A1; EP2474547A2

Abstract

목시플록사신 염산염의 신규의 결정다형 및 상기 결정다형의 제조방법이 기술된다. 또한, 화학식 (I) 및 (II)를 갖는, 목시플록사신 염산염의 형성에 있어서의 신규의 중간체들이 기술된다.

목시플록사신

Description

목시플록사신 염산염의 합성방법{PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF MOXIFLOXACIN HYDROCHLORIDE}

본 발명은 목시플록사신의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 신규의 보레이트 중간체를 사용한 목시플록사신의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 목시플록사신 염산염의 신규의 결정 형태 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

목시플록사신 염산염 {1-시클로프로필-7-[S, S]-2,8-디아자비시클로-[4,3,0] 논-8-일)6-플루로오-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 염산염}은 EP 350733 및 EP 550903으로부터 알려져 있으며, 하기 화학 구조를 갖는다.

목시플록사신은 플루오로퀴놀론계 광범위 항균제로서, 스타필로코커스 아우리우스(staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 뉴모니아(streptococcus pneumonia), 및 스트렙토코커스 피오젠스(streptococcus pyogenes)를 포함한 그람- 양성 미생물에 대하여 임상적으로 활성을 나타내며; 스파플록사신 및 시프로플록사신보다 유의성 있게 우수한 활성을 갖는 것으로 EP 350,733 및 EP 550,903에 개시되었다. 목시플록사신은 또한 헤모필루스 인플루엔자(haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔자(haemophilus parainfluenzae), 크렙시엘라 뉴모니아(klebisiella pneumoniae), 및 모락셀라 카타랄리스(moraxella catarrhalis)를 포함한 그람-음성 미생물에 대하여도 활성을 갖는다.

유럽 특허 번호 EP 350,733, EP 550,903 및 EP 657,448에 개시된 선행 기술은 목시플록사신 염산염의 제조방법을 기술하고 있으며, 상기 제조방법은 염기 존재하에서 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실산 또는 그의 에스테르와 (S,S) 2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난과의 축합 및 더욱 높은 온도에서 염산염으로의 전환을 포함하며, 이는 원하는 목시플록사신과 함께 주요 불순물로서 이의 잠재적 이성체 즉, (4aS-Cis)-1-시클로프로필-6-(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실산을 생성한다. 상기 불순물 및 목시플록사신은 위치이성체(positional isomer)이기 때문에, 분리가 어렵다. 또한, 상기 이성체를 제거하기 위한 목시플록사신의 정제는 낮은 수율을 야기하므로, 생산 비용이 증가하게 된다.

US 5,849,752는 목시플록사신 염산염{1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로-[4,3,0]논-8-일)6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 염산염} (CDCH)의 일수화물을 개시하고 있으며, 또한 무수 결정형을 에탄올/물 혼합물로 처리함으로써 이를 제조하는 방법을 개시하고 있다.

목시플록사신 염산염은 결정다형성을 나타낸다. WO 2004/091619는 목시플록사신 일염산염(monohydrochloride)의 신규의 결정 형태 III 및 알칸올 및 침전용 반용매를 사용하여 상기 결정 형태를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 상기 특허는 상기 결정 형태 III의 X-선 분말 회절 패턴, ¹³C 고체 상태 NMR 스펙트럼, 시차 주사 열량(DSC) 써모그램 및 IR 스펙트럼을 개시하고 있다.

그러나, 동일한 약물의 결정다형 형태들이, 약물의 안정성 뿐만 아니라 용출 특성 및 생체이용율과 같은 특정한 약학적으로 중요한 성질에 있어서 실질적인 차이를 가질 수 있다는 것이 알려져 있다. 또한, 상이한 결정형은 상이한 입자 크기, 경도, 및 유리 전이 온도를 가질 수 있다. 따라서, 어떤 결정형은, 동일한 약물의 다른 결정형에 비하여, 활성 성분의 정확한 칭량, 더욱 용이한 여과, 또는 과립화 혹은 저장 과정에서의 개선된 안정성과 같은, 고형 투여 형태 제조 공정에 있어서 유의성 있는 장점을 제공할 수 있다. 또한, 어떤 결정형에 적합한 특정 제조방법은 약물 제조자에게, 경제적으로 혹은 환경적으로 적합한 용매 혹은 제조방법, 또는 원하는 생성물의 더욱 높은 순도 혹은 수율과 같은 몇몇의 장점을 제공할 수도 있다.

미국 특허 제5,157,117호는 (1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실산- O³,O⁴)비스 (아실옥시-O)보레이트를 개시하고 있으며, 또한 에틸-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실레이트를 붕산 및 아세틱 안히드리드와 염화아연(zinc chloride) 존재하에서 반응시켜 이를 제조하는 방법 및 가티플록사신 염산염(Gatifloxacin hydrochloride)으로 전환하는 방법을 개시하고 있다.

WO 2005/012285는 신규의 중간체 즉 (4aS-Cis)-(1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로 [4,3,0]논-8-일)-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실산-O³,O⁴) 비스(아실옥시-O)보레이트를 사용하여 목시플록사신 염산염을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 상기 WO 2005/012285는 또한 목시플록사신 염산염 유사수화물(pseudohydrate)의 제조방법 및 목시플록사신 염산염 일수화물로의 전환을 언급하고 있다. 상기 신규의 중간체, 목시플록사신 염산염 유사수화물 및 목시플록사신 염산염 무수물 및 목시플록사신 염산염 일수화물 형태의 동정(fingerprinting)은 NMR, FTIR 및 X-선 회절 분석을 사용하여 확인된다.

촉매의 사용 없이 상기 보레이트 복합체를 제조하는 선행 기술 방법은 아세틸화 과정에서의 더욱 높은 발열성(exothermicity)으로 인하여 반응 순도를 감소시키는 한계를 가지고 있으며, 이는 노난과의 축합 및 이어지는 가수분해 후에 목시플록사신으로 전환시킬 때 얻어지는 더욱 낮은 수율에서 나타난다. 또한, 선행기술은 노난과의 축합 단계를 위하여 염기로서 트리에틸아민의 사용을 필요로 한다.

따라서, 높은 생산 수율 및 품질로 목시플록사신 염산염을 제조하는 간단하고, 안전하며, 비용 효율적인 제조방법을 제공하는 것은 본 산업분야에서 오랜 기간동안 필요한 것으로 인식되어 왔다.

발명의 요약:

일 태양에서, 본 발명은 여기에서 형태 C 로 지칭되는 목시플록사신 염산염의 신규의 결정 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 신규 형태의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

다른 태양에서, 본 발명은 화학식 (I) 및 (II)의, 목시플록사신 및 그의 염의 제조에 사용되는, 신규의 중간체들에 관한 것이다:

본 발명은 또한 상기 중간체들 (I) 및 (II)의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 일 태양에 따라, 프로피오닉 안히드리드 및 붕산을 에틸-1-시클로프로필-6-7-디플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실레이트와, 바람직하게는 촉매의 사용없이, 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법이 제공된다.

본 발명의 일 태양에 따라, 청구항 18에서 정의된 화학식 (I)의 화합물을 (S,S)-2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난과 유기용매 중에서, 바람직하게는 염기 비존재하에서, 축합시켜 화학식 (II)의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 청구항 20에서 정의된 화학식 (II)의 화합물의 제조방법이 제공된다.

하기 도면이 참조로서 주어지며,

도 1은 목시플록사신 염산염 형태 C의 X-선 회절 패턴이고,

도 2는 목시플록사신 염산염 형태 C의 FTIR이고,

도 3은 목시플록사신 염산염 형태 C의 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry, DSC)이고,

도 4는 목시플록사신 염산염 형태 C의 라만 스펙트럼(Raman Spectra)이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 신규의 중간체 (I) 및 (II)를 사용한, 목시플록사신 염기, 또는 그의 염, 특히 염산염의 개선된 제조방법을 제공한다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 제조방법은 먼저 붕산 및 프로피오닉 안히드리드를 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트(A)와 촉매의 사용 없이 반응시켜 화학식 (I)의 신규의 보레이트 복합체인 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실산-O³,O⁴)비스(프로필옥시-O)보레이트를 얻는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 구현예에서, 상기 신규의 보레이트 복합체(I)를 (S,S)-2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난(B)과, 염기 비존재하에서, 유기 극성 용매를 사용하여 축합시켜 화학식 (II)의 신규의 중간체를 얻을 수 있다.

상기 중간체 (II)는 가수분해시켜 목시플록사신 염기를 얻을 수 있다. 상기 염기를 염산으로 적절한 용매 존재하에서 처리하여 목시플록사신 염산염을 얻을 수 있다.

놀랍게도, 보레이트 복합체의 제조과정에서 촉매의 사용 없이 프로피오닉 안히드리드를 사용하면 비발열(nonexothermic) 경로를 따르게 되어, 불순물 생성이 낮아지게 되고 따라서 생성물을 더욱 잘 회수할 수 있다는 것이 발견되었다. 또한, 염기의 사용 없이 상기 프로피오네이트 복합체를 상기 노난(B)과 반응시킬 경우 우수한 수율로 목시플록사신을 생성한다. 일반적으로, 반응온도가 약 100 ℃ 미만이거나 혹은 약 100 ℃와 동등할 경우 염기가 사용되는 것이 바람직하다. 반응 온도가 100 ℃를 초과할 경우 염기가 사용되는 것이 바람직하다.

상기 신규의 보레이트 복합체(I)가 (S,S)-2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난(B)과 축합되는 본 발명의 방법은, 선택적으로, 염기로서 소듐 메톡사이드, 트리에틸아민을 사용하여, 유기 극성 용매 중에서 수행되어 화학식 (II)의 신규의 중간체를 생성할 수 있다.

목시플록사신 염산염의 수율은 선행 문헌의 방법으로 얻어지는 수율에 비하여 훨씬 높다: 본 발명의 제조방법을 사용할 때 100.0 g의 노난은 260.0 g의 목시 플록사신 염산염을 생성함에 반해; 선행 문헌의 방법에서 100.0 g의 노난은 187.0 g의 목시플록사신 염산염을 생성한다.

또다른 태양에서, 본 발명은 여기에서 형태 C로 지칭되는 목시플록사신 염산염의 신규의 결정 형태를 제공하며, 또한 목시플록사신 염기를 메탄올 중에 용해 또는 현탁시키는 단계, 메탄올성 염산(methanolic hydrochloride)으로, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃ 범위의 온도에서, 처리하는 단계, 및 메탄올로부터 목시플록사신 염산염 형태 C를 분리하는 단계를 포함하는, 형태 C의 제조방법을 제공한다.

상기 메탄올은 실질적으로 순수한 즉, 0.5 wt% 미만의 수분 함량을 갖는 것이 바람직하다.

상기 메탄올성 염산은 메탄올 중에 용해시킨 10-15% HCl 가스를 포함하는 것이 바람직하다.

상기 목시플록사신 염기는 상기에서 기술한 제조방법에 따라 형성될 수 있으며, 구체적으로는 다음 제조방법에 의해 형성될 수 있다:

i) 프로피오닉 안히드리드 및 붕산을 에틸-1-시클로프로필-6-7-디플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실레이트(A)와 반응시켜 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실산-O³,O⁴ 비스(프로필옥시-O)보레이트(I)를 얻는 단계;

ii) 상기 보레이트 복합체(I)를 노난(B)과 염기 비존재하에서 및 유기용매 중에서 축합시켜 신규의 중간체인 (4aS-Cis)-(1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클 로 [4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실산-O³,O⁴) 비스(프로필옥시-O)보레이트(II)를 얻는 단계; 및

iii) 상기 중간체(II)를 가수분해하여 목시플록사신 염기를 얻는 단계.

본 발명에 따른 목시플록사신 염산염 형태 C는 또한, 도 1에 나타낸 바와 같이, 구리-k-α 방사원을 구비한 리가쿠 D-maz-2200 어드번스 X-선 분말 디프랙토메터(Rigaku D-maz-2200 advance X-ray powder diffractometer) 상에서 측정된 X-선 분말 회절 스펙트럼에 의해 얻어지는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 한다.

목시플록사신 염산염 형태 C는 또한 적어도 15.080, 27.86 및 28.221 ± 0.2 θ°에서 특징적인 피크(2θ°)를 갖는 것을 특징으로 한다. 상기 피크는 표 1에 더욱 상세히 나타낸다.

2 세타 값	I/I₀
5.72	21.3
7.139	68.6
8.499	100
8.779	23.7
10.24	85.8
12.20	10.9
13.139	45.4
13.98	23.5
14.50	31.6
14.799	61.8
15.08	46.6
16.52	49.8
17.04	59.6
17.219	41.1
17.74	54.4
19.239	87.5
19.679	37.3
21.54	92.6
22.22	29.8
24.60	20.9
25.06	37.2
25.72	31.4
26.42	65.7
26.88	61
27.260	64.4
27.86	27.9
28.221	23.2
28.882	30.5
29.859	30.1
31.461	7.5
32.101	16.7
33.420	5.6
33.879	10.8
34.860	15.3
36.659	7.8
37.299	12.2
37.638	9.8
38.981	21.8

또한, 하기 표 2는 도 1에 나타낸 XRPD에 대한 데이터를 더욱 상세히 나타낸다.

본 발명에 따른 목시플록사신 염산염 형태 C는 또한 각각 도 2, 3, 및 4에 나타낸 바와 같은 IR, DSC, 및 라만(Raman)을 특징으로 한다.

목시플록사신 염산염 형태 C의 IR 스펙트럼에서, 몇몇의 특징적인 피크의 파수(wave number)는 상기 화합물의 결정 특성을 동정하는데 도움을 줄 수 있다. IR 써모 니코레트(IR Thermo Nicolet) 기기 상에서 측정된 이들 IR 피크들은 약 3367 cm^-1; 2931 cm^-1; 2885 cm^-1; 2728 cm^-1; 2691 cm^-1; 1733 cm^-1; 1311 cm^-1; 1242 cm^-1; 1104 cm^-1; 923 cm^-1 에서의 흡수 밴드를 포함한다.

본 발명에 따른 목시플록사신 염산염 형태 C는 또한 253 ℃에서 용융 흡열 피크(melting endotherm peak)를 갖는 DSC를 특징으로 한다. 상기 DSC 스펙트럼은 퍼킨 엘머 다이아몬드 DSC(Perkin Elmer Diamond DSC) 상에서 측정되었다.

본 발명에 따른 목시플록사신 염산염 형태 C는 또한 3094.48, 3079.19, 3052.84, 3038.86, 3012.81, 2997.21, 2964.58, 2934.40, 2879.86, 1741.20, 1618.72, 1547.70, 1490.01, 1462.68, 1430.60, 1393.53, 1372.62, 1354.07, 1337.13, 13124.47, 1302.62, 1277.88, 1226.72, 1207.46, 1189.47, 1164.50, 1104.89, 1030.51, 957.69, 939.73, 888.57, 831.46, 783.78, 723.06, 687.13, 541.70, 477.11, 425.87, 389.22, 306.92, 271.51, 228.03, 207.24, 140.22, 103.95, 75.76 cm^-1에서 라만 피크를 갖는 라만 스펙트럼을 특징으로 한다. 상기 라만 스펙트럼은 Bruker RFS-100S 기기 상에서 측정된다.

본 발명은 또한 목시플록사신 염산염 형태 C를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체들(또한, 첨가제로 알려져 있음)을 사용하여 제제화될 수 있으며, 상기 담체들은 일반적으로 약학적 활성을 결여하지만 다양한 유용한 성질을 가지며, 예를 들어 안정성, 무균성, 생체이용율, 및 약학 조성물의 제제화 용이성을 증진시킬 수 있다. 이들 담체들은 약학적으로 허용가능하며, 이는 적절히 섭취될 경우 인간 또는 동물에게 해를 끼치지 않으며 또한 주어진 제제 중에서 다른 성분들과 양립가능하다는 것을 의미한다. 상기 담체들은 고체, 반고체, 또는 액체일 수 있으며, 벌크 중에서 상기 화합물과 함께 제제화될 수 있다. 얻어지는 혼합물은, 정제 또는 캡슐제와 같이, 단위-투여 제제(즉, 특정 함량의 활성 성분을 함유하는 물리적으로 구분되는 단위)의 형태로 제조될 수 있다.

다른 태양에서, 본 발명은 또한 스타필로코커스 아우리우스(staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 뉴모니아(streptococcus pneumoniae), 및 스트렙토코커스 피오젠스(streptococcus pyogenes), 헤모필루스 인플루엔자(haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔자(haemophilus parainfluenzae), 크렙시엘라 뉴모니아(klebisiella pneumoniae), 및 모락셀라 카타랄리스(moraxella catarrhalis)의 감수성 균주에 의해 발생되는 감염의 치료방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 상기 목시플록사신 염산염 형태 C를 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.

하기 실시예는 또한, 상이한 경로에 따른, 새로운 중간체를 포함하여, 본 발명의 화합물의 제조방법을 설명한다. 이들 실시예는 상기에서 정의한 혹은 하기에서 특허청구된 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하려는 것이 아니다.

실시예 1

프로피오닉 안히드리드(200.0 g)를 80-85℃로 가온하고, 붕산(30.0 g)을 80-90 ℃ 범위의 온도에서 가하고, 2 시간 동안 환류시킨 다음, 70℃로 냉각하였다. 에틸-1-시클로프로필-6-7-디플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실레이트(100 g)을 교반하면서 가하였다. 상기 반응혼합물의 온도를 100 ℃로 올리고, 4 시간 동안 100℃에서 유지시켰다. 반응 종료 후, 상기 반응혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 정제수(1000.0 ml)를 0℃에서 서서히 가하고, 1 시간 동안 0-5℃에서 유지시켰다. 생성물을 여과하고, 물(400.0 ml)로 세척하고, 45-50℃에서 플루이드 베드 건조기(Fluid bed drier) 중에서 건조하여 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실산-O³,O⁴ 비스(프로필옥시-O)보레이트 135.0 g (96.0 %)을 얻었다.

실시예 2

1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실산-O³,O⁴ 비스(프로필옥시-O)보레이트(100.0g)를 n-부탄올(500.0 ml) 중에 현탁시키고, 여기에 100.0 ml n-부탄올로 희석한 (S,S)-2,8-디아자비시클로 (4,3,0) 노난(29.0 g)을 10-15℃에서 서서히 가하였다. 상기 내용물을 100℃로 가온하고, 3 시간 동안 유지시켰다. 반응 종료 후, 25-30℃로 냉각하였다. 200.0 ml 메탄올을 가하고, 메탄올성 염산(methanolic hydrochloric acid)을 사용하여 pH를 1.0-2.0로 조절하였다. 상기 내용물을 25-30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 상기 반응혼합물을 잔사로 증류하였다. 정제수 500 ml를 가하고, 액체 암모니아를 사용하여 pH를 7.5-9.0로 조절하였다. 이 후, 상기 반응혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트를 사용하여 건조하고, 잔사로 농축하였다. 상기 잔사를 100 ml 메탄올로 스트리핑(stripping)하였다. 300 ml 메탄올을 가하고, 메탄올성 염산을 사용하여 pH를 1.0-2.0로 조절하고, 상기 내용물을 추가로 0-5℃로 냉각하고, 1 시간 동안 유지시켰다. 상기 고체를 여과하고, 차가운 메탄올(50.0 ml)로 세척하고 85-90℃에서 진공건조하여 목시플록사신 염산염 75.0 g (75%)을 얻었다.

실시예 3

1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실산-O³,O⁴ 비스(프로필옥시-O)보레이트(100.0g)를 아세토니트릴(445.0 ml) 중에 현탁시켰다. 여기에 50.0 ml 아세토니트릴로 희석한 (S,S)-2,8-디아자비시클로 (4,3,0) 노난(29.0 g)을 가하였다. 상기 내용물을, 선택적으로 트리에틸아민 존재하에서, 환류 온도로 가온하고, 2 시간 동안 유지시켰다. 반응혼합물을 잔사로 진공 증류하였다. 디이소프로필 에테르(500.0 ml)를 가하고, 상기 내용물을 25-30℃로 냉각하였다. 얻어진 생성물을 여과하고, 디이소프로필 에테르(50.0 ml)로 세척하고, 45-50℃에서 진공건조하여 (4aS-Cis)-1-시클로프로필-7-(2,8 디아자비시클 로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실산-O³, O⁴) 비스 (프로필옥시-O)보레이트 120.0 g (93.8 %)을 얻었다.

실시예 4:

(4aS-Cis)-1-시클로프로필-7-(2,8 디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실산-O³, O⁴) 비스 (프로필옥시-O)보레이트(100.0g)를 500.0 ml 메탄올 중에 현탁시키고, 염산을 사용하여 pH를 1.0-2.0로 조절하였다. 반응혼합물을 10-15℃에서 2 시간 동안 유지시켰다. 상기 반응혼합물을 증류하여 잔사를 얻었다. 정제수 500.0 ml를 가하고, 액체 암모니아를 사용하여 pH를 7.5-8.0으로 조절하였다. 상기 내용물을 15 분 동안 교반하고, 70-75℃로 가온하였다. 이 후, 상기 반응혼합물을 25-30℃로 냉각하고, 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 정제수로 세척하고, 55-60℃에서 진공건조하여 목시플록사신 염기 65.0 g (90%)을 얻었다.

실시예 5

(4aS-Cis)-1-시클로프로필-7-(2,8 디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실산-O³, O⁴) 비스 (프로필옥시-O)보레이트(100.0g)를 약 500.0 ml 메탄올 중에 현탁시키고, 염산을 사용하여 pH를 1.0-2.0로 조절하고, 10-15℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응혼합물을 잔 사로 증류하였다. 정제수 500.0 ml를 가하고, 액체 암모니아를 사용하여 pH를 7.5-8.0으로 조절하였다. 상기 반응혼합물을 500.0 ml 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 70.0 ml 정제수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 상기 유기층을 진공 증류하고, 200.0 ml 메탄올로 스트리핑(stripped off)하였다. 메탄올 200.0 ml를 가하고, 0-5℃로 냉각하고, 1 시간 동안 교반하였켰다. 얻어진 고체를 여과하고, 차가운 메탄올로 세척하고 55-60℃에서 진공건조하여 목시플록사신 염기 65.0 g (90%)을 얻었다.

실시예 6

목시플록사신 염기 50.0 g을 200.0 ml 메탄올 중에서 10-15 분 동안 25-30℃에서 교반하였다. 메탄올성 염산을 사용하여 pH를 1.0-2.0로 조절하였다. 상기 반응혼합물을 0-5℃로 냉각하고, 1 시간 동안 유지시켰다. 상기 고체를 여과하고, 85-90℃에서 진공건조하여 목시플록사신 염산염 52.5 g (105%)을 얻었다.

실시예 7

1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실산-O³,O⁴ 비스(프로필옥시-O)보레이트(100.0g)를 아세토니트릴(445.0 ml) 중에 현탁시켰다. 50.0 ml 아세토니트릴로 희석한 (S,S)-2,8-디아자비시클로 (4,3,0) 노난(29.0 g)을 10-15℃에서 서서히 가한 다음, 트리에틸아민(25.0 g)을 가하였다. 상기 내용물을 2 시간 동안 환류 온도로 가온하고, 25-30℃로 냉각하였다. 메탄올(200.0 ml)을 가하고, 염산을 사용하여 pH를 1.0-2.0로 조절하고, 10-15℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 상기 반응혼합물을 잔사로 농축하였다. 정제수 500 ml를 가하고, 액체 암모니아를 사용하여, 교반하면서, pH를 7.5-9.0으로 조절하였다. 상기 내용물을 70-75℃로 가온하고, 질소 가스를 상기 반응혼합물에 불어넣어(purging) 암모니아를 날려 보냈다. 상기 반응혼합물을 25-30℃로 냉각하고 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 정제수로 세척하고, 55-60℃에서 진공건조하여 목시플록사신 염기 75.0 g을 얻었다. 70.0 g의 목시플록사신 염기를 350.0 ml의 메탄올과 함께 25-30℃에서 교반하였다. 메탄올성 염산을 사용하여 pH를 1.0-2.0로 조절하고, 내용물을 0-5℃로 냉각하고, 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 상기 고체를 여과하고, 85-90℃에서 진공건조하여 목시플록사신 염산염 78.0g (77%)을 얻었다.

실시예 8

목시플록사신 염산염 100.0 gm을 메탄올 800.0 ml 및 트리에틸아민과 함께 25-30℃에서 교반하였다. 상기 반응혼합물을 부분적으로 농축하였다. 추가로 300.0 ml의 메탄올을 가하고, 메탄올에 용해시킨 염산 가스를 사용하여 20-25℃에서 pH를 1.0-2.0으로 조절하였다. 상기 내용물을 0-5℃로 냉각하고, 0-5℃에서 2 시간 동안 유지시켰다. 얻어진 고체를 여과하고, 50.0 ml 차가운 메탄올로 세척하였다. 생성물을 80-90℃에서 진공건조하여 90-95.0 gm의 목시플록사신 염산염 형태 C를 얻었 다.

상기한 본 발명이 청구항의 범위내에서 변형될 수 있음이 이해될 것이다.

Claims

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목시플록사신 염기를 메탄올 중에 용해 또는 현탁시키는 단계, 상기 용액 또는 현탁액을 메탄올성 염산으로 처리하는 단계; 및 상기 메탄올로부터 목시플록사신 염산염의 결정형 C를 분리하는 단계를 포함하는, 10.24, 15.08, 17.21, 24.60, 25.06, 26.42, 27.86, 28.22, 28.88 및 29.85 °2θ ± 0.2 °2θ에서 피크를 갖는 XRPD를 갖는 목시플록사신 염산염의 결정형 C의 제조방법으로서, 상기 목시플록사신 염산염의 결정형 C를 분리하는 단계가 목시플록사신 염산염을 80 내지 90℃에서 진공건조하는 것을 포함하고,

상기 목시플록사신 염기가 하기 단계에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:

i) 프로피오닉 안히드리드 및 붕산을 에틸-1-시클로프로필-6-7-디플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실레이트와 반응시켜 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실산-O³,O⁴ 비스(프로필옥시-O)보레이트(보레이트 복합체(I))를 얻는 단계;

ii) 상기 보레이트 복합체(I)를 (S,S)-2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난과 유기용매 중에서 축합시켜 중간체인 (4aS-Cis)-(1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로 [4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실산-O³,O⁴) 비스(프로필옥시-O)보레이트(화학식 (II)의 중간체 화합물)를 얻는 단계;

iii) 상기 화학식 (II)의 중간체 화합물을 가수분해하여 목시플록사신 염기를 얻는 단계.
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화학식 (II)의 화합물:
화학식 (I)의 화합물을 (S,S)-2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난과 유기용매 중에서 축합시켜 화학식 (II)의 화합물을 얻는 것을 포함하는 제22항에서 정의된 화학식 (II)의 화합물의 제조방법.
제23항에 있어서, 상기 반응이 염기 비존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제23항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 프로피오닉 안히드리드 및 붕산을 에틸-1-시클로프로필-6-7-디플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실레이트와 반응시켜 보레이트 복합체(I)를 얻는 것을 포함하는 방법에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제22항에 따른 화학식 (II)의 화합물을 가수분해하는 것을 포함하는 목시플록사신 또는 그의 염의 제조방법.
제26항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 화합물이 제23항에서 정의된 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제26항에 있어서, 목시플록사신 염기를 형성시킨 후, 목시플록사신 염산염으로 전환하는 것을 포함하는 방법.
제25항에 있어서, 상기 반응이 촉매의 사용 없이 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.

제17항에 있어서, 상기 목시플록사신 염산염의 결정형 C가 하기 표에 나타낸 바와 같은 피크를 갖는 XRPD를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.

°2θ ± 0.2 °2θ 5.72 7.139 8.499 8.779 10.24 12.20 13.139 13.98 14.50 14.799 15.08 16.52 17.04 17.219 17.74 19.239 19.679 21.54 22.22 24.60 25.06 25.72 26.42 26.88 27.260 27.86 28.221 28.882 29.859 31.461 32.101 33.420 33.879 34.860 36.659 37.299 37.638 38.981

제17항에 있어서, 상기 목시플록사신 염산염의 결정형 C가 하기 XRPD를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제17항에 있어서, 상기 목시플록사신 염산염의 결정형 C가 약 3367 cm^-1; 2931 cm^-1; 2885 cm^-1; 2728 cm^-1; 2691 cm^-1; 1733 cm^-1; 1311 cm^-1; 1242 cm^-1; 1104 cm^-1; 923 cm^-1 에 나타나는 피크를 갖는 적외선 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제32항에 있어서, 상기 목시플록사신 염산염의 결정형 C가 하기 적외선 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제17항에 있어서, 상기 목시플록사신 염산염의 결정형 C가 253 ℃에서 용융 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량 써모그램을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제34항에 있어서, 상기 목시플록사신 염산염의 결정형 C가 하기 시차 주사 열량 써모그램을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제17항에 있어서, 상기 목시플록사신 염산염의 결정형 C가 하기 라만 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.