CZ11999A3

CZ11999A3 - Způsob výroby naftyridonů a meziprodukty

Info

Publication number: CZ11999A3
Application number: CZ1999119A
Authority: CZ
Inventors: Charles Kwok-Fung Chiu; Lewin Theophilus Wint
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1999-01-14
Filing date: 1999-01-14
Publication date: 2000-02-16

Abstract

Způsob výroby naftyridonkarboxylové kyselinyajejích derivátů, při němž se používámeziproduktů s postrannímřetězcem, které mají strukturu odpovídající vzorci I nebo IV.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby naftyridonkarboxylové kyseliny, trovafloxacinu, jejích derivátů a meziproduktů pro tento způsob.

Dosavadní stav techniky

VII

Trovafloxacin která odpovídá vzorci je sloučenina,

(VII) a je popsána v US patentu 5 164 402. V tomto patentu jsou rovněž popsány způsoby výroby této sloučeniny za použití meziproduktů obecného vzorce

kde R' představuje chránící skupinu dusíku, například terc.butyloxykarbonylskupinu.

V US patentu č. 5 475 116 je popsán způsob výroby dalších meziproduktů užitečných při přípravě naftyridonů podle US patentu č. 5 164 402.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob výroby něho vzorce I sloučenin obeckde

(I)

R¹ představuje benzylskupinu, jejíž fenylová část je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny a trifluormethylskupiny; a

R² představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny a trif1uormethy1skupi ny;

jehož podstata spočívá v tom, že se (a) sloučenina obecného vzorce II

H (II) • · kde R¹ má výše uvedený význam, redukuje za přítomnosti železa a organického rozpouštědla za kyselých podmínek; a (b) sloučenina obecného vzorce III

AL (III) acyluje acylačním činidlem obecného vzorce R^ZC(O)X, kde R má výše uvedený význam, a X představuje odstupující skupinu.

V přednostním provedení se sloučenina obecného vzorce III vzniklá ve stupni (a) před acylačním stupněm (b) neizoluje.

Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučeniny obecného vzorce IV

(IV) jehož podstata spočívá obecného vzorce I, kde v tom, že se R¹ a R² mají debenzyluje sloučenina výše uvedený význam.

V přednostním provedení se tato debenzylace provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia v kyselině octové a organickém rozpouštědle.

Předmětem vynálezu je dále způsob provádění reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V • ·

(V) kde R³ představuje alkylskupinu s 1 až vzniku sloučeniny obecného vzorce VI atomy uhlíku, za

(VI)

Dále je předmětem vynálezu způsob hydrolýzy sloučeniny obecného vzorce VI za použití methansulfonové kyseliny, vody a organického rozpouštědla za vzniku monomethansulfonátové soli sloučeniny vzorce VII, trovafloxacinu.

Dále je předmětem vynálezu hydrolýza sloučeniny obecného vzorce VI za použití methansulfonové kyseliny a sloučeniny obecného vzorce R³OH, kde R³ má význam uvedený výše, za vzniku monomethansulfonátové soli sloučeniny obecného vzorce VIII

(VIII)

Dále jsou předmětem vynálezu meziprodukty obecného vzorce VI kde

(VI)

R² představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny a trifluormethylskupiny; a

Rpředstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a obecného vzorce I *··· · · · · ···· • · · · · · ···· • * · · · ···· ··· ··· • · · · · · · ········ · · ·· ·« ··

kde

R¹ představuje atom vodíku (viz sloučeninu vzorce IV) nebo benzylskupinu, jejíž fenylová část je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny a trifluormethylskupiny; a

R² představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu nebo fenylskupinu, která popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny a trifluormethylskupiny.

Pod pojmem alkylskupina se v tomto textu rozumí nasycený jednovazný uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým, jako například methylskupina a ethylskupina.

Pod pojmem alkoxyskupina se v tomto textu rozumí skupina vzorce O-alkyl, kde alkyl má výše uvedený význam.

Způsob podle vynálezu je znázorněn v následujícím reakčním schématu. V tomto schématu mají obecné symboly R¹, R², R³ a X výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.

• · · · «······· ··

Reakční schéma

O

F

V o

VII

IX • · ···· ···· • ·

Sloučenina obecného vzorce III se připraví tak, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce II redukuje za přítomnosti železa a organického rozpouštědla za kyselých podmínek. Organickým rozpouštědlem je alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku, jako ethanol, nebo ether, jako tetrahydrofuran (THF), přednostně alkohol. Kyselých podmínek se dosáhne za použití minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, nebo organické kyseliny, jako kyseliny octové (AcOH). Přednost se dává kyselině octové, jelikož se s ní obvykle dosáhne vyšších výtěžků.

Sloučeninu obecného vzorce III je možno z reakční směsi izolovat nebo je možno ji nechat reagovat dále in šitu, bez izolace z reakční směsi. V obou případech představuje další reakční stupeň acclace za použití acylačního činidla obecného vzorce R²C(O)X za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Odstupující skupina X s výhodou představuje halogen, jako chlor, nebo acetoxyskupinu. V případě, že se sloučenina obecného vzorce III nejprve izoluje, je ji možno acylovat za obvyklých acylačních podmínek, jako například za přítomnosti organického rozpouštědla výše uvedeného typu.

Debenzylací sloučeniny obecného vzorce I se získá sloučenina vzorce IV. V souvislosti s tímto vynálezem se pod pojmem debenzylace rozumí odstraněni skupiny R , kde R představuje benzylskupinu nebo substituovanou benzylskupinu. Tato reakce se provádí za použití obvyklých způsobů debenzylace terciárního dusíku, výhodně za použití vodíku a palladiového katalyzátoru v kyselině octové a organickém rozpouštědle. Jako příklad organických rozpouštědel je možno uvést alkoholická rozpouštědla s 1 až 6 atomy uhlíku, jako ethanol, ethylacetát, tetrahydrofuran nebo vodu, nebo jejich směsi, jako je směs ethanolu a vody.

• · * ·

Sloučenina obecného vzorce VI se získá kopulací sloučeniny vzorce IV s bicyklickým intermediárním esterem obecného vzorce V. Tuto kopulační reakci je možno provádět bez použití nebo za použití rozpouštědla. Pokud se rozpouštědla použije, potom toto rozpouštědlo musí být inertní za daných reakčních podmínek. Jako vhodná rozpouštědla lze uvést ethylacetát, acetonitril, tetrahydrofuran, ethanol, chloroform, dimethylsulfoxid, pyridin a vodu a směsi těchto rozpouštědel.

Reakční teplota je obvykle v rozmezí od asi 20 do asi 150°C.

Reakce se s výhodou provádí za přítomnosti akceptoru kyseliny, jako anorganické nebo organické báze, například uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, nebo terciárního aminu, jako triethylaminu, pyridinu nebo pikolinu.

Methansulfonátová sůl sloučeniny vzorce VII, trovaf loxacinu, vzniká hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce VI za použití methansulfonové kyseliny, vody a organického rozpouštědla. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést alkoholy s 1 až 6 atomy uhlíku, aceton, dimethoxyethan, glyme, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidinon a vodu a jejich směsi.

Methansulfonátová sůl sloučeniny obecného vzorce VIII se připraví hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce VI za použití methansulfonové kyseliny a alkoholu s 1 až 6 atomy uhlíku obecného vzorce R³0H, například ethanolu. Sloučenina obecného vzorce VIII je meziproduktem pro přípravu methansulfonátové soli proléčiva trovafloxacinu, v němž je aminoskupina nahrazena aminokyselinou nebo polypeptidem, například dipeptidem, jak je to popsáno v US patentu 5 164 402.

• · • · · « • · ······ ··

Sloučeniny obecného vzorce IX znázorněného v reakčním schématu jsou meziprodukty vznikající při přípravě sloučenin vzorce VII ze sloučenin obecného vzorce VI.

Sloučenina vzorce VII a její methansulfonátová sůl (dále jsou označovány jako účinné sloučeniny) jsou užitečné pro léčení širokého spektra bakteriálních infekcí. Tyto sloučeniny jsou zvláště užitečné pro léčbu infekcí gram-pozitivními bakteriálními kmeny.

Účinné sloučeniny je možno podávat samotné, ale obvykle se budou podávat ve směsi s farmaceuticky vhodnými nosiči, které se volí podle zamýšlené cesty podávání v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Účinné sloučeniny je například možno podávat orálně ve formě tablet, které obsahují takové excipienty, jako je škrob nebo laktosa, nebo ve formě tobolek, v nichž je účinná sloučenina obsažena samotná nebo ve směsi s excipienty, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících aromatizační nebo barvicí činidla. V případě podávání zvířatům budou účinné sloučeniny přednostně obsaženy v potravě pro zvířata nebo picí vodě v koncentracích od asi 5 do asi 5000, přednostně od asi 25 do asi 500 ppm. Účinné sloučeniny je možno podávat parenterálními injekcemi, například intramuskulárně, intravenosně nebo subkutánně. Pro parenterální podávání se největší přednost dává sterilním vodným roztokům, které mohou obsahovat jiné soluty, jako například sůl nebo glukosu v množství dostatečném pro isotonizaci roztoku. Zvířatům je sloučeniny vzorce I možno podávat intramuskulárně nebo subkutánně v celkové denní dávce od asi 0,1 do asi 50, přednostně od asi 0,2 do asi 10 mg/kg, a to ve formě jediné nebo až tří dílčích dávek.

Účinné sloučeniny je možno podávat lidem za účelem léčby bakteriálních chorob buď orálně nebo parenterálně. Je « · · · · · ···· • · · · · ···· ·«* ··· • · · · · · · ··«·*·«· * · 9 9 « 9 9 9 možno je podávat orálně v celkové denní dávce od asi 0,1 do 500, přednostně od 0,5 do 50 mg/kg, a to najednou nebo ve formě až tří dílčích dávek. Při intramuskulárním nebo intravenosním podávání leží celková denní dávka v rozmezí 0,1 až 200, přednostně 0,5 až 50 mg/kg. Zatímco v případě intramuskulárního podávání může být celková denní dávka podána najednou nebo ve formě až tří dílčích dávek, intravenosní podávání může zahrnovat kontinuální infusi. Konkrétně zvolené dávkování se bude měnit v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného subjektu a zvoleném způsobu podávání, jak je známo odborníkům v tomto oboru.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Používané zkratky mají následující významy: GC = plynová chromatografie, MS = hmotnostní spektrometrie; TLC = chromatografie na tenké vrstvě; HPLC = vysoce účinná kapalinová chromatografie; LCMS = kapalinová chromatografiehmostnostní spektrometrie a NMR = nukleární magnetická resonance.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (la,5a,6a)-6-Acetamido-3-benzyl-3-azabicyklo[3,1,0]hexan

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené teploměrem, shora poháněným míchadlem a zpětným chladičem se pod proudem dusíku předloží 768 g nitrocyklopropanu, 5,75 litru isopropylalkoholu (7,5 objemu), 1,79 litru kyseliny octové (9,1 ekvivalentu) a 1153 g železného prášku (6 ekvivalentů). Reakční směs se zahřívá na 50°C, dokud analýza GC/MS neukáže, že reakce je dokončena (asi 6 hodin). Ke vzniklé « a ·

♦ ♦ · t » · » ·»«··«»· « * ·* ι· ·· směsi se přidá 448 ml acetanhydridu (1,4 ekvivalentu). Reakční směs se 15 minut míchá při 50° C, ochladí a zředí 8 litry isopropylalkoholu (10,5 objemu). Zředěná směs se 30 minut míchá. Zbytek železa se odfiltruje a filtrační koláč se promyje 11,25 litru isopropylalkoholu (15 objemů). Roztok v isopropylalkoholu se zkoncentruje za sníženého tlaku.

K olejovitému zbytku se přidá 18 litrů dichlorethanu (24 objemů), dichlorethanová směs se 8,8 litru 5% roztoku hydroxidu sodného (asi 12 objemů) zalkalizuje na pH 12 a vrstvy se oddělí. Oddělená organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Výsledný tmavě jantarový olej se smísí s 7,5 litru hexanů (10 objemů) a nechá granulovat při 25°C. Produkt se shromáždí ve formě bílé pevné látky, která se vysuší za vakua při 50°C. Získá se 610 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 77 %), která se analyzuje GC/MS, NMR a TLC.

Příklad 2 (Ια,5a,6a)-6-Acetamido-3-azabicyklo[3,1,0]hexan

Do Parrovy nádoby se předloží 150 g sloučeniny z příkladu 1, 112 ml kyseliny octové (3 ekvivalenty), 1,5 litru methanolu (10 objemů) a 15 g (o koncentraci 10 % hmot., vlhkost 50 %) palladia na uhlíku, jako katalyzátoru (0,1 ekvivalentu). Nádoba se propláchne dusíkem a poté se do ní uvede vodík do tlaku 343,5 kPa. Reakční směs se třepe 48 hodin, přičemž se během debenzylační reakce podle potřeby doplňuje katalyzátor. Když TLC ukáže, že reakce je úplná, katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. K olejovitému zbytku se přidají 3 litry ethylacetátu (20 objemů). Vzniklá směs se nechá 1 hodinu granulovat. Pevná látka se shromáždí filtrací a vysuší za vakua při 50°C. Získá se 107 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 82 %) ve formě soli s octovou kyselinou.

* «4 «4 » » · ·

• 4 • · • »· · 4**4

Příklad 3

Ethylester (Ια,5α,6α)-7-(6-acetamido-3-azabicyklo[3,1, Ο]hex-3-yl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové kyseliny

Do reakční nádoby se předloží 241,9 g ethylesteru 7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové kyseliny, 151,6 g acetátové soli sloučeniny z příkladu 2 (1,2 ekvivalentu), 2661 ml ethylacetátu (11 objemů) a 220 ml triethylaminu (2,5 ekvivalentu). Reakční směs se 6 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, přičemž se pomocí HPLC nebo LCMS monitoruje průběh reakce. Po dokončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu okolí a přidá se k ní voda (11 objemů). Dvoufázová směs se 17 hodin míchá. Bílá pevná látka se shromáždí filtrací, promyje 2661 ml vody (12 objemů) a vysuší v sušárně při 50°C. Získá se 292 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 95 %).

Příklad 4

V reakční nádobě se smísí 220 g sloučeniny z příkladu 3, 1,76 litru n-butanolu (8 objemů), 1,54 litru vody (7 objemů) a 141 ml 70% methansulfonové kyseliny (3,0 ekvivalentu). Reakční směs se 21 hodin zahřívá ke zpětnému toku, přičemž se pomoci HPLC nebo LCMS monitoruje průběh reakce. Po dokončení reakce se směs ochladí na 50°C a přefiltruje, aby se zbavila mikročásticových nečistot. Filtrát se ochladí na 0 až 5°C a 2 hodiny nechá granulovat. Pevná látka se shromáždí filtrací, promyje 220 ml vody (1 objem) a 660 ml n-butanolu (3 objemy). Filtrační koláš se za vlhka smísí s 660 ml n-butanolu (3 objemy), zaočkuje 0,1 g požadovaného polymorfu a zahřívá na 95 až 100°C. Po dokončení polymorfní konverze, asi po 2 hodinách, se směs *» * ···· ···· ·· ·· ochladí na teplotu okolí. Pevná látka se odfiltruje, promyje 100 ml n-butanolu (0,5 objemu) a vysuší pod atmosférou dusíku. Získá se 200 g monomethansulfonátu (1α,5α,6α)-7-(6-amino-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-yl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové kyseliny (výtěžek 87 %).

Příklad 5

0,8 ml methansulfonové kyseliny (2,7 ekvivalentu) se přikape k roztoku 2,2 g sloučeniny z příkladu 3 v 10 ml ethanolu (4,5 objemu). Výsledná reakční směs se 40 hodin zahřívá ke zpětnému toku, přičemž se pomocí GCMS monitoruje průběh reakce. Po dokončení reakce se výsledná směs zředí ethylacetátem (20 ml) a promyje 3 x 10 ml 1M roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 1,37 g monomethansulfonátu ethylesteru (la,5a,6a)-7-(6-amino-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-yl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové kyseliny (výtěžek 96 %).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I kde π>1

R' představuje benzylskupinu, jejíž fenylová část je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny a trifluormethylskupiny; a představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny a trifluormethylskupiny;

vyznačující se tím, že se (a) sloučenina obecného vzorce II (II) kde R¹ má výše uvedený význam, redukuje za přítomnosti železa a organického rozpouštědla za kyselých podmínek; a (b) sloučenina obecného vzorce III (III) o p acyluje acylačním činidlem obecného vzorce R C(O)X, kde R má výše uvedený význam, a X představuje odstupující skupinu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce III vzniklá ve stupni (a) před acylačním stupněm (b) neizoluje.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, kde R¹ má význam uvedený v nároku 1, podrobí debenzylaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m , že se debenzylace provádí reakcí s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia v kyselině octové a organickém rozpouštědle.
5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že dále zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V kde R³ představuje alkylskupinu s 1 až 6 vzniku sloučeniny obecného vzorce VI atomy uhlíku, za (VI) kde R² má význam uvedený v nároku 1.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že dále zahrnuje hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce VI za použití methansulfonové kyseliny, vody a organického rozpouštědla za vzniku monomethansulfonátové soli sloučeniny vzorce VII

F (VII) • · • · · · ··· · · · • · · •« · · · ·
7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že dále zahrnuje hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce VI za použití methansulfonové kyseliny a sloučeniny obecného vzorce R³OH, kde R³ má význam uvedený v nároku 5, za vzniku monomethansulfonátové soli sloučeniny obecného vzorce VIII (VIII)

R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny a trifluormethylskupiny; a • ·

R' představuje alkylskupinu s

1 až 6 atomy uhlíku;

vyznačuj í obecného vzorce V sloučeninou obecného vzorce IV nechá reagovat se (IV)
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í m , že dále zahrnuje hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce VI za použití methansulfonové kyseliny, vody a organického rozpouštědla za vzniku monomethansulfonátové soli sloučeniny vzorce VII • · · ···· ····
10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t i m , že dále zahrnuje hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce VI za použití methansulfonové kyseliny a sloučeniny obecného vzorce R³OH, kde R³ má význam uvedený v nároku 5, za vzniku monomethansulfonátové soli sloučeniny obecného vzorce VIII obecného vzorce VI (VIII)

Sloučeniny (VI) kde

R² představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny a trifluormethylskupiny; a představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

• ·
12. Sloučeniny obecného vzorce I kde

R¹ představuje atom vodíku nebo benzylskupinu, jejíž fenylová část je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny a trifluormethylskupiny; a

R² představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu nebo fenylskupinu, která popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny a trifluormethylskupiny.