CZ9902648A3 - Způsob výroby chinolon- a naftyridonkarboxylových kyselin - Google Patents

Abstract

Způsob výroby antibakteriálních chinolon- a naftyridonkarboxylových kyselin s vnější primární aminoskupinou vázanou k jejich 7-substituentu, který se provádí bez zavádění chránících skupin vnější primární aminoskupiny ajejich následného odstraňování. V přednostním provedení je naftyridonkarboxylovou kyselinou antibiotický trovafloxacin.

Description

Způsob výroby chinolon- a naftyridonkarboxylových kyselin

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby antibakteriálních chinolon- a naftyridonkarboxylových kyselin s vnější primární aminoskupinou. Tento způsob se provádí bez zavádění chránících skupin vnější primární aminoskupiny a jejich následného odstraňování.

Dosavadní stav techniky

Chinolon- a naftyridonkarboxylové kyseliny, jejich zwitteriontové soli a farmaceuticky vhodné soli, které jsou užitečné jako antibakteriální činidla, se připravují způsoby popsanými například v US patentu č. 4 738 968 (Matsumoto et al.), US patentu č. 4 382 937 (Matsumoto et al.), US patentu č. 4 382 892 (Hayakawa et al.), US patentu č. 4 571 396 (Hutt et al.), US patentu č. 4 416 884 (Ishikawa et al.) US patentu č. 4 775 668 (Jefson et al.), US patentu č. 5 164 402 (Brighty) a GB patentové publikaci 2 191 776 (Toyama Chemical Co., Ltd.). Takové chinolon- a naftyridonkarboxylové kyseliny a jejich zwitteriontové soli se připravují (viz např. US patent č. 5 164 402, Brighty) kopulací sloučeniny obecného vzorce I kde

(I) o

R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména ethylskupinu nebo methylskupinu, nebo atom vodíku;

• · ·

A představuje skupinu CH, CF, CC1, COCH₃, CCH₃ , CCN nebo dusík;

Y brán nezávisle, představuje ethylskupinu, terc.butylskupinu, vinylskupinu, cyklopropylskupinu, 2-fluorethylskupinu, p-fluorfenylskupinu nebo o,p-difluorfenylskupinu; nebo

A představuje atom uhlíku a dohromady s Y a atomem uhlíku a atomem dusíku, k nimž jsou A a Y připojeny tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh, který může obsahovat kyslík nebo dvojnou vazbu, přičemž k takovému kruhu může být připojena methylskupina nebo methylenskupina; a

W představuje vodík, fluor, chlor, brom, alkylskupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo skupinu NHCH₃;

s cyklickou sloučeninou obsahující aminoskupinu, která odpovídá obecnému vzorce II

HR¹(CH₂)_aNHX (II) kde a představuje číslo 0 nebo 1;

η

R představuje cyklickou sekundární aminoskupinu; a

X představuje chránící skupinu, jako terc.butoxykarbonylskupinu.

Kopulace sloučeniny obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce II vede k vytěsnění atomu chloru a k připojení sekundární aminoskupiny na uhlíku v poloze 7 sloučeniny obecného vzorce I.

• » · · · • * ♦ *

I ·· • · ·

Jako příklady sloučenin obecného vzorce II je možno uvést 3-azabicyklo[3,1,0]hexan a 3-azabicyklo[4.1.0]heptan (US patent č. 5 164 402, Brighty) a pyrrolidiny (US patent č. 4 382 937 a US patent č. 4 738 968, oba Matsumoto et al.), které všechny nesou chráněnou aminoskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce II musí na své primární aminoskupině nezbytně obsahovat chránící skupinu (ve formě X), aby se zabránilo nechráněné primární aminoskupině konkurovat sekundární aminoskupině při tvorbě vazby s uhlíkem v poloze 7 sloučeniny obecného vzorce I. Taková chránící skupina však vyžaduje při syntéze chinolon- a naftyridonkarboxylových kyselin přidání alespoň dvou stupňů navíc:

(1) zavedení chránící skupiny na primární aminoskupinu sloučeniny obecného vzorce II před reakcí se sloučeninou obecného vzorce I a (2) odstranění chránící skupiny po reakci se sloučeninou obecného vzorce I. Tyto přídavné stupně přirozeně vyvolávají zvýšení nákladů na syntézu, prodloužení doby, během níž je syntézu možno dokončit a zkracují dobu, kterou pracovníci mohou využít na provádění jiných experimentů. Způsob výroby chinolon- a naftyridonkarboxylových kyselin bez použití chránících skupin by tedy byl vysoce žádoucí a výhodný.

Citace nebo uvedení jakéhokoliv odkazu ve výše uvedeném textu neznamená, že by obsah těchto publikací byl namítatelným vůči novosti a vynálezecké činnosti předloženého vynálezu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučeniny obecného vzorce III co₂h φφ φφ φφ • · φ · • · ♦ · • · · »· · • * · φ· ♦«

(iii) nebo její zwitteriontové soli, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, při němž se za přítomnosti terciární aminové báze kde

(IV)

A představuje skupinu CH, CF, CC1, COCH₃, CCH₃, CCN nebo dusík;

Y představuje, brán nezávisle, ethylskupinu, terc.butylskupinu, vinylskupinu, cyklopropylskupinu,

2-fluorethylskupinu, p-fluorfenylskupinu nebo o,p-difluorfenylskupinu; nebo

A představuje atom uhlíku a brán dohromady s Y a atomy uhlíku a dusíku, k nimž jsou A a Y připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh, který může obsahovat kyslík nebo dvojnou vazbu, přičemž tento kruh může nést methylskupinu nebo methylenskupinu;

** ·· • · · · • · · * • « ··· • · · ·· • fc

W představuje vodík, fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo skupinu NHCH₃; a

X představuje halogen;

uvádí do styku se (b) sloučeninou obecného vzorce V

HR¹(CH₂)_aNH₂.(ZH)_b (V) kde η ,

R představuje cyklickou sekundární aminoskupinu obsahující nukleofilní atom dusíku;

ZH představuje kyselinu;

a představuje číslo 0 nebo 1; a b představuje číslo v rozmezí 1 až počet bázických atomů dusíku ve sloučenině obecného vzorce V.

V přednostním provedení tohoto vynálezu je sloučeninou obecného vzorce IV 7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina vzorce

F • ·

sloučeninou obecného vzorce V je sůl dvojsytné kyseliny s (Ια,5α,6a)-6-amino-3-azabicyklo[3,1,0]hexanen vzorce VI

H₂N'

NH2ZH (ví) sloučeninou obecného vzorce III je (la,5a,6a)-7-(6-amino-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-yl)-1-(2,4-difluorfenyi)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina, také známá jako trovafloxacin, vzorce

Následuje podrobný popis vynálezu.

Pod pojmem alkyl se rozumí jednomocná uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, η-butyl-, isobutyl-, sek.butyl-, terč.butylskupina atd.

Pod pojmem aryl se rozumí aromatická jednomocná uhlovodíková skupina, jako fenylskupina nebo naftylskupina, popřípadě substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, • · trifluormethoxyskupiny, difluormethoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.

Pod pojmem bázické atomy dusíku se rozumějí dusíkové atomy ve sloučenině obecného vzorce V, které jsou schopny tvořit sůl s kyselinou ZH.

Pod pojmem kopulační reakce se rozumí reakce mezi sloučeninou obecného vzorce IV a sloučeninou obecného vzorce V za vzniku sloučeniny obecného vzorce III nebo její zwitter iontové soli.

Pod pojmem cyklická sekundární aminoskupina se rozumí mono-, bi- nebo tricyklická alkyl- nebo alkenylskupina, která alespoň v jednom kruhu obsahuje nukleofilní atom dusíku.

Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom a jod.

Pod pojmem nukleofilní atom dusíku se rozumí atom _z o dusíku, který tvoři tři sp vazby, z nichž jedna je s atomem vodíku, a který je schopen vytěsnit atom halogenu z atomu uhlíku v poloze 7 sloučeniny obecného vzorce IV.

Pod pojmem terciární aminová báze se rozumí organická sloučenina, která obsahuje atom dusíku, který tvoří tři vazby, z nichž každá je sp² nebo sp³, výhradně s atomy uhlíku.

V souvislosti se sloučeninou obecného vzorce III se pod pojmem její zwitteriontová sůl rozumí sloučenina obecného vzorce III, jejíž proton pocházející z karboxylové kyseliny je usazen na kterémkoliv z atomů dusíku sloučeniny obecného vzorce III za vzniku vnitřní soli.

Sloučeniny obecného vzorce IV je možno získat hydrolýzou jednoduchých esterů sloučenin obecného vzorce IV. Tyto estery lze získat postupy popsanými v US patentu č.

738 968 (Matsumoto et al.), US patentu č. 4 382 892 (Hayakawa et al.), US patentu č. 4 416 884 (Ishikawa et al.) nebo patentové publikaci GB 2 191 776 (Toyama Chemical Co. Ltd.).

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce IV, kde A představuje dusík a W, X a Y mají výše uvedený význam, možno připravovat podle dále uvedeného schématu:

Kyselina nikotinová vzorce 1 se převede na chlorid kyseliny, který se poté kondenzuje s ethylacetoacetátem za vzniku esteru vzorce 2a. Deacetylací esteru vzorce 2a pyridinium-p-toluensulfonátem se získá β-ketoester vzorce 2b, který je také možno získat přímo z chloridu kyseliny vzorce 1 po kondenzaci s ethylmalonátem za přítomnosti butyllithia. Reakcí sloučeniny vzorce 2b s triethylorthoformiátem a acetanhydridem se získá enolether vzorce 3. Sloučenina vzorce 3 se podrobí adičně-eliminační reakci s aminem vzorce HN-Y, čímž se získá enamin vzorce 4. Cyklizace sloučeniny vzorce 4, která se provádí za použití báze, jako uhličitanu sodného nebo hydridu sodného, vede ke vzniku esteru naftyridonkarboxylové kyseliny vzorce 5, který se hydrolyzuje za použití methansulfonové kyseliny ve směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 9:1, čímž se získá naftyridonkarboxylová kyselina vzorce 6, tedy sloučenina obecného vzorce IV.

• ·

Schéma

OEt

1. (C0C1) 2 nebo SOCl^

2. ethylacetoacétát/MgCl₂ 2-methylimidazol, poté pyridinium-p-toluensulfonát (CHÍOEtk

Ac₂O

2a

OEt

COCH, pyridinium-p-toluensulfonát EtOH reflux

HN-Y isopropylalkohol, 25‘c

Na2CO3 nebo NaH THF, zahřívání

CH₃ SO₃ H thf/h₂o (9:1)

CO₂H

X přednostně představuje chlor. Ve výhodnějším provedení Y přestavuje 2,4-difluorfenylskupinu nebo cyklopropylskupinu, W představuje vodík, X představuje chlor a A přestavuje dusík nebo skupinu CH. V nejvýhodnějším provedení Y představuje 2,4-diflurofenylskupinu, W představuje vodík, X představuje chlor a A představuje dusík.

• · • · ·

Sloučeninou obecného vzorce IV je nejvýhodněji

7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyselina, která se připraví hydrolýzou, přednostně za použití methansulfonové kyseliny a směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 9:1, ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu. Ethyl-7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylát lze připravit způsobem popsaným v britské patentové publikaci GB 2 191 766 (Toyama Chemical Co. Ltd.)

Sloučeniny obecného vzorce V odpovídají obecnému vzorci V

HR¹(CH₂)_aNH₂.(ZH)_b (V) kde

R představuje cyklickou sekundární aminoskupinu;

a představuje číslo 0 nebo 1;

ZH představuje kyselinu; a b představuje číslo v rozmezí 1 až počet bázických atomů dusíku ve sloučenině obecného vzorce V.

Jako neomezující příklady užitečných cyklických sekundárních aminoskupin je možno uvést, aziridinyl-, azetidinyl-, pyrrolidinyl-, 3-hydroxypyrrolidinyl-, 3-dimethylaminopyrrolidinyl-, 3-acetylaminopyrrolidinyl-, 3-methylacetylaminopyrrolidinyl-, 3-aminopyrrolidinyl-,

3-methylaminopyrrolidinyl-, piperidinyl-, 4-methylaminopiperidinyl-, piperazinyl-, N-methylpiperazinyl-, N-ethylpiperazinyl-, N-propylpiperazinyl-, N-isopropylpiperazi• · • · • · • · nyl-, N-acetylpiperazinyl-, 3-methylpiperazinyl-, N-methyl-2-inethylpiperazinyl-, N-methyl-3-methylpiperazinyl-, N-allylpiperazinyl-, N-ethoxykarbonyl-2-methylpiperazinyl-,

3,5-dimethylpiperazinyl-, 2,5-dimethylpiperazinyl-,

N-(hydroxyethy1)piperaziny1-, morfolinyl-, hexamethyleniminyl-, haptamethyleniminyl-, 3-azabicyklo[3,1,0jhexyla 3-azabicyklo[4,1,0Jheptylskupinu, přičemž tyto cyklické sekundární aminoskupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem substituentů zvolených ze souboru sestávajícího z nitroskupiny, chloru, bromu, fluoru, jodu a alkylsulfonylskupiny. Příklady popřípadě substituovaných 3-azabicyklo[3,1,0]hexylskupin a 3-azabicyklo[4,1,0]heptylskupin se nacházejí v US patentu č. 5 164 402 (Brighty).

Sloučeniny obecného vzorce V jsou soli sloučniny obecného vzorce HR¹(CH₂)_aNH₂ a kyseliny obecného vzorce ZH. Jako kyselina obecného vzorce ZH je vhodná jakákoliv karboxylová kyselina. Přednostně ZH představuje minerální kyselinu, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná nebo kyselina sírová; alkylsulfonovou kyselinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina nebo ethansulfonová kyselina; nebo arylsulfonovou kyselinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je benzensulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina nebo naftalensulfonová kyselina.

Sloučeniny obecného vzorce V se připravují obvykle tak, že se v jakémkoliv vhodném organickém rozpouštědle smísí kyselina obecného vzorce ZH se sloučeninou obecného vzorce HR (CH₂)_aNH₂, přičemž se použije jednoho ekvivalentu nebo mírného přebytku kyseliny ZH na ekvivalent sloučeniny HR¹(CH2)aNH2, tedy až jednoho ekvivalentu nebo mírného přebytku kyseliny ZH na ekvivalent bázického atomu dusíku ve sloučenině HR¹(CH2)_aNH₂. Rozpouštědlo je možno odstranit za použití obvyklých prostředků, čímž se získá sloučenina obec- 12 • · · · • · · · • · · · • · · · • · · · • · · · ného vzorce V, nebo se získaného roztoku může použít pro další reakci podle vynálezu. Jelikož R^x představuje sekundární cyklickou aminoskupinu, je zřejmé, že sloučenina HR¹(CH₂)_aNH₂ obsahuje alespoň dva bázické atomy dusíku - ve skupině -NH₂ a v sekundární aminoskupině (nebo aminoskupinách) zbytku R¹. Počet jednotek ZH ve sloučenině obecného vzorce V (b) je tedy přednostně alespoň 2. V alternativním •i případě, kdy prekursor obecného vzorce HR (CH₂)_aNH₂ představuje sloučeninu, která obsahuje chránící skupinu aminoskupiny -NH₂ a sekundární aminoskupiny labilní v kyselém prostředí (viz US patent č. 5 164 402, Brighty), je sloučeniny obecného vzorce IV možno připravovat in sítu, odstraněním chránící skupiny působením kyseliny obecného vzorce ZH.

Podle jednoho provedení vynálezu je sloučeninou obecného vzorce HR¹(CH₂)_aNH₂ 3-aminopyrrolidin nebo 3-aminethylpyrrolidin. Podle jiného provedení vynálezu je zbytkem *1

R bicyklická skupina, která obsahuje tříčlenný kruh a čtyřčlenný kruh. Příklady takových bicyklických skupin je možno nalézt v US patentu č. 5 164 402 (Brighty).

V přednostním provedení vynálezu b představuje počet bázických atomů dusíku ve sloučenině obecného vzorce

V.

Sloučeninou obecného vzorce HR¹(CH₂)_aNH₂ je přednsotně (Ια,5a,6a)-6-amino-3-azabicyklo[3,1,0]hexan. Nejvýhodněji je sloučeninou obecného vzorce V ditoluensulfonátová sůl (Ια,5α,6a)-6-amino-3-azabicyklo[3,1,0]hexanu.

• · ·· · · • · · · • · · ·

• · · ·

Sloučeniny obecného vzorce III

(III) a jejich zwitteriontové soli, se připravují způsobem, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, při němž se za přítomnosti terciární aminové báze (a) sloučenina obecného vzorce IV kde

CO₂H (IV) představuje skupinu CH, CF, CC1, nebo dusík;

coch₃, cch₃, CCN

Y představuje, brán nezávisle, ethylskupinu, terc.butylskupinu, vinylskupinu, cyklopropylskupinu,

2-fluorethylskupinu, p-fluorfenylskupinu nebo o,p-difluorfenylskupinu; nebo

A představuje atom uhlíku a brán dohromady s Y a atomy uhlíku a dusíku, k nimž jsou A a Y připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh, který může obsahovat kyslík nebo dvojnou vazbu, přičemž tento kruh může nést methylskupinu nebo methylenskupinu;

• ·

W představuje vodík, fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo skupinu NHCH₃; a

X představuje halogen;

uvádí do styku se (b) sloučeninou obecného vzorce V

HR¹(CH₂)_aNH₂.(ZH)_b (V) kde η

R představuje cyklickou sekundární aminoskupinu obsahující nukleofilní atom dusíku;

ZH představuje kyselinu;

a představuje číslo 0 nebo 1; a b představuje číslo v rozmezí 1 až počet bázických atomů dusíku ve sloučenině obecného vzorce V.

Při této kopulační reakci se dosahuje dobrého výtěžku, například 75% nebo vyššího, bez použití, tj. zavádění a odstraňování chránících skupin.

Aniž by se přihlašovatel vázal na nějakou konkrétní teorii, domnívá se, že nukleofilní atom dusíku sekundární aminoskupiny sloučeniny obecného vzorce V vytěsňuje skupinu halogenu X na atomu uhlíku v poloze 7 sloučeniny obecného vzorce IV a tvoří s ním vazbu. Jelikož se kopulační reakce provádí za přítomnosti terciární aminové báze, bude protonovaná forma sloučeniny obecného vzorce IV existovat v urči- 15

té rovnovážné koncentraci s protonovanou formou terciární aminové báze. Předpokládá se, že protonace skupiny -NH₂ ve sloučenině obecného vzorce V zbavuje skupinu -NH₂ nukleofilního charakteru, takže výsledná skupina -NH₃ ⁺ nebude úspěšně soutěžit s cyklickou sekundární aminoskupinou sloučeniny obecného vzorce V o uhlík v poloze 7 sloučeniny obecného vzorce IV. Po zavedení cyklické sekundární aminoskupiny a odstoupení X může výsledná sloučenina obecného vzorce III spontánně vytvořit stabilní vnitřní sůl ve formě zwitteriontu, a v závislosti na přítomnosti nebo typu rozpouštědla použitého pro kopulační reakci, se může vysrážet z roztoku.

Sloučeniny obecného vzorce III nebo jejich zwitteriontové soli se obvykle získávají tak, že se v libovolném pořadí smísí sloučenina obecného vzorce IV, sloučenina obecného vzorce V a terciární aminová báze.

Terciární aminová báze přednostně odpovídá obecnému vzorci (R²)(R²)(R²)N, kde R² představuje vždy nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; nebo je terciární aminovou bází aromatická sloučenina s endocyklickým atomem dusíku. Jako neomezující příklady terciárních aminových bází je možno uvést triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, dimethylisopro pylamin, methyldibutylamin, trifenylamin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, 2,6-lutidin, 2,4,6-kolidin, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyl-1,8-naftalendiamin apod.

Poměr sloučeniny obecného vzorce IV a sloučeniny obecného vzorce V je obvykle asi 1:1, ačkoliv je možno použít i mírného přebytku sloučeniny obecného vzorce IV nebo sloučeniny obecného vzorce V. Poměr terciární aminové báze ke sloučenině obecného vzorce IV nebo sloučenině obecného

- 16 • »

vzorce V je obvykle od asi 1 : 1 do asi 10 : 1, přednostně od asi 2 : 1 do asi 5 : 1, a nejvýhodněji je asi 3:1.

Použití terciární aminové báze v podstatné míře umožňuje vyhnout se tvorbě nežádoucího vedlejšího produktu kopulační reakce, tj. produktu vznikajícího z reakce obou aminoskupin, jak sekundární, tak primární, sloučeniny obecného vzorce V se skupinou halogenu (X) na uhlíku v poloze 7 alespoň jednoho ekvivalentu, přednostně alespoň dvou ekvivalentů, sloučeniny obecného vzorce IV. Tak například použití triethylaminu při kouplační reakci mezi 7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylovou kyselinou a ditoluensulfonátovou solí (la,5a,6a)-6-amino-3-azabicyklo[3,1,0]hexanu značně snižuje tvorbu sloučeniny vzorce VII

Kromě toho, když se při kopulační reakci 7-chlor-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny s ditoluensulfonátovou solí (Ια,5α,6a)-6-amino-3-azabicyklo[3,1,0]hexanu použije triethylaminu, nemůže být detegována tvorba hypotetické sloučeniny vzorce VIII

Jako příklady vhodných kopulačních rozpouštědel je možno uvést alkoholy s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methanol, ethanol a isopropylalkohol; ethery, jako je tetrahydrofuran a diethyleter; polární aprotická rozpouštědla, jako je dimethylsulfoxid, acetonitril, dimethylformamid a N-methylpyrrolidinon; a jejich vzájemné směsi. Sloučeniny obecného vzorce IV a V by měly být alespoň částečně rozpustné v kopulačním rozpouštědle. Volba vhodného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel tedy plně spadá do kompetence odborníka v tomto oboru. Kopulačním rozpouštědlem je přednostně methanol nebo ethanol, nejvýhodněji methanol.

Kopulační reakce se obvykle provádí při teplotě asi 60 °C nebo vyšší po dobu od asi 1 hodiny do asi 48 hodin, přednostně po dobu asi 2 až asi 24 hodin. Nejvýhodněji se koupulační reakce provádí při teplotě zpětného toku konkrétně použitého rozpouštědla, po dobu asi 6 až asi 20 hodin.

Produkt kopulační reakce, tj. sloučenina obecného vzorce III nebo její zwitteriontová sůl, je obvykle nerozpustná v kopulačním rozpouštědle, a po svém vzniku se vysráží. Sloučeninu obecného vzorce III nebo její zwitteriontovou sůl je tedy možno izolovat pouhým odfiltrováním ·♦ • 4 » « ·· ·· «·

I · · «

z kopulačního rozpouštědla a popřípadě promytím rozpouštědlem stejného druhu, jakého se použilo pro kopulační reakci. V případě, že je sloučenina obecného vzorce III nebo její zwitteriontová sůl rozpustná v kopulačním rozpouštědle, je sloučeninu obecného vzorce III nebo její zwitteriontovou sůl možno izolovat tak, že se kopulační reakční směs zkoncentruje, popřípadě za sníženého tlaku, a výsledný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii, například na silikagelu; překrystalováním z obvyklých laboratorních rozpouštědel; nebo jiným purifikačním postupem známým odborníku v tomto oboru.

Sloučeninou obecného vzorce III je přednostně trovafloxacin, který může být ve formě své zwitteriontové soli. Trovafloxacin se obvykle připravuje tak, že se za přítomnosti terciární aminové báze popsané výše uvádí do styku 7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina se sloučeninou obecného vzorce VI. V přednostním provedení je sloučeninou obecného vzorce VI ditoluensulfonátová sůl (1α,5α,6α)-6-amino-3-azabicyklo[3,1,O]hexanu a terciární aminovou bází triethylamin.

Má se za to, že nukleofilní atom dusíku sekundární aminoskupiny ve sloučenině obecného vzorce VI, tj. endocyklický atom dusíku (Ια,5α,6a)-6-amino-3-azabicyklo[3,1,O]hexanu, vytěsní skupinu chloru z uhlíku v poloze 7 7-chlor-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a naváže se za vzniku trovafloxacinu nebo jeho zwitteriontové soli.

Reakce 7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny se sloučeninou obecného vzorce VI se s výhodou provádí za

přítomnosti kopulačního rozpouštědla popsaného výše.

Přednostním kopulačním rozpouštědlem je methanol.

Sloučeniny obecného vzorce III, jejich zwitteriontové soli a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin jsou užitečné pro léčení širokého spektra bakteriálních infekcí. Tyto sloučeniny jsou zvláště užitečné pro léčbu infekcí gram-pozitivními bakteriálními kmeny. Jako neomezující příklady farmaceuticky vhodných solí je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou vinnou, kyselinou sírovou, kyselinou citrónovou, kyselinou octovou a kyselinou maleinovou, které se připravují tak, že se za přítomnosti rozpouštědla jeden ekvivalent výše uvedené kyseliny smísí se sloučeninou obecného vzorce III nebo její zwitteriontovou solí. Rozpouštědlo je možno odstranit, a po tomto zkoncentrování se izoluje farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce III nebo její zwitteriontové soli.

Sloučeniny obecného vzorce III, jejich zwitteriontové soli a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin je možno podávat samotné, ale obvykle se budou podávat ve směsi s farmaceuticky vhodnými nosiči, které se volí podle zamýšlené cesty podávání v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Účinné sloučeniny je například možno podávat orálně ve formě tablet, které obsahují takové excipienty, jako je škrob nebo laktosa, nebo ve formě tobolek, v nichž je účinná sloučenina obsažena samotná nebo ve směsi s excipienty, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících aromatizační nebo barvicí činidla. V případě podávání zvířatům budou účinné sloučeniny přednostně obsaženy v potravě pro zvířata nebo picí vodě v koncentracích od asi 5 do asi 5000, přednostně od asi 25 do asi 500 ppm. Účinné sloučeniny je možno podávat parenterálními injekcemi, například intramuskulárně, intravenosně nebo subkutánně. Pro parenterální podávání se • · největší přednost dává sterilním vodným roztokům, které mohou obsahovat jiné soluty, jako například sůl nebo glukosu v množství dostatečném pro isotonizaci roztoku. Zvířatům je sloučeniny vzorce I možno podávat intramuskulárně nebo subkutánně v celkové denní dávce od asi 0,1 do asi 50, přednostně od asi 0,2 do asi 10 mg/kg, a to ve formě jediné nebo až tří dílčích dávek.

Sloučeniny obecného vzorce III, jejich zwitteriontové soli a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin je možno podávat lidem za účelem léčby bakteriálních chorob bud’ orálně nebo parenterálně. Je možno je podávat orálně v celkové denní dávce od asi 0,1 do 500, přednostně od 0,5 do 50 mg/kg, a to najednou nebo ve formě až tří dílčích dávek. Při intramuskulárním nebo intravenosním podávání leží celková denní dávka v rozmezí 0,1 až 200, přednostně 0,5 až 50 mg/kg. Zatímco v případě intramuskulárního podávání může být celková denní dávka podána najednou nebo ve formě až tří dílčích dávek, intravenosní podávání může zahrnovat kontinuální infusi. Konkrétně zvolené dávkování se bude měnit v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného subjektu a zvoleném způsobu podávání, jak je známo odborníkům v tomto oboru.

Antibakteriální účinnost sloučenin obecného vzorce III, jejich zwitteriontových solí a farmaceuticky vhodných solí těchto sloučenin se prokáže Steersovou replikační technikou, což je standardní in vitro bakteriální zkušební postup popsaný v E. Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

• · · • · ·· • · · · • · · · • · · · • · · · • · · ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad syntézy trovafloxacinu, což je ilustrativní sloučenina obecného vzorce III.

Příklad 1 (Ια,5α,6a)-3-N-Benzyl-6-nitro-2,4-dioxo-3-azabicyklo[3,1,0]hexan

N-Benzylmaleinimid (500 g, 2,67 mol), 90% bromnitromethan (831 g, 5,34 mol), práškové molekulové síto (zrnění 75 μιη, 2020 g) a toluen (12 litrů) se míchá pod atmosférou dusíku při -10°C. Ke vzniklé směsi se pomalu během 3 hodin přidá 1,2-dimethyl-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin (616 g, 5,49 mol). Teplota během přídavku se udržuje pod -8°C. Po dokončení přídavku se reakční směs 1,5 hodiny míchá při 25°C, přefiltruje pod atmosférou dusíku v uzavřeném tlakovém filtru, aby se odstranilo molekulové síto a vzniklá dehtovitá látka a molekulové síto se opláchnou toluenem (2 litry). Spojené filtráty se promyjí 2M zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 750 ml) a při 70°C smísí s aktivním uhlím (50 g). Vzniklá směs se po 1 hodině přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se trituruje s 2-propanolem (asi 4 litry). Získají se krystaly sloučeniny uvedené v nadpisu (223 g, 34 %) o teplotě tání 116 až 118°C. Analýza pro C₁₂Hio^N2°4^{: v}YP°čteno: C 58,5, H 4,1, N 11,4 %,

nalezeno: C 58,2,	H 4	,1, N 11,3 %; m/z	246	(M+)	, 200 (M+
-NO2, 100 %); δΗ	(300	MHz, CDC13): 7,3	(m,	5H,	Ph), 4,54 (s,
2H, benzylový), 4	,45	(s, 1H, 6b), 3,35	(s,	3H,	3-kruh)

Příklad 2 (la,5a,6a)-3-N-Benzyl-6-nitro-3-azabicyklo-[3,1,0]hexan • ·

Tetrahydrofuran (350 ml), tetrahydroboritan sodný (14,1 g) a (Ια,5α,6a)-3-N-benzyl-6-nitro-2,4-dioxo-3-azabicyklo[3,1,0]hexan (35,0 g) získaný podle předchozího příkla du se 0,25 hodiny míchají pod atmosférou dusíku. Vzniklá směs se po kapkách smísí s komplexem fluorid boritý-tetrahydrofuran obsahujícím 21,5 % fluoridu boritého (44,9 ml) tak, aby se teplota při exotermické reakci udržela pod 40°C. Po dokončení přídavku se reakční směs 3 hodiny míchá při 40°C a pomalu rozloží směsí vody a tetrahydrofuranu v poměru 1 : 1 (70 ml), aby se zabránilo nadměrnému pěnění. Vzniklá směs se 0,5 hodiny míchá při 50°C, aby se zajistil úplný rozklad nezreagovaného diboranu vytvořeného in šitu, přičemž dojde ke vzniku suspenze soli. Tato suspenze se přefiltruje a pevná látka se opláchne tetrahydrofuranem (140 ml). Spojené filtráty se částečně zkoncentruji, zředí vodou (350 ml) a znovu zkoncentruji, aby se odstranila většina tetrahydrofuranu. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (140 ml). Výsledný ethylacetátový roztok se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedná v nadpisu ve formě čirého oleje (30,6 g, 97 %). Provede se elementární analýza methansulfonátové soli sloučeniny uvedené v nadpisu. Tato sůl se připraví tak, že se ekvivalent (la,5a,6a)-3-N-benzyl-6-nitro-3-azabicyklo-[3,1,0]hexanu smísí s ekvivalentem methansulfonové kyseliny v alkoholickém rozpouštědle a vzniklá směs se zkoncentruje. Analýza pro ^C12^H14^N2°2*^CH4°3^{S: v}YP°čteno: C 49,7, H 5,8, N 8,9, S 10,2 %, nalezeno: C 49,8, H 6,0, N 9,1, S 10,2 %; m/z 218 (M+); δΗ (300 MHz, CDC1₃): 7,13 (m, 5H, Ph), 4,63 (s, 1H, 6b),

3,6 (s, 2H, benzylový), 3,14 (d, 2H, 5-kruh), 2,51 (m, 2H,

3-kruh)

Příklad 3 (la,5a,6a)-3-N-benzyl-6-amino-3-azabicyklo-[3,1,0]hexan (Ια,5α,6α)-3-N-benzyl-6-nitro-3-azabicyklo-[3,1,0]hexan (25,05 g, 114,8 mmol) získaný podle předchozího příkladu, 5% platina na uhlíku (obsah vody 66 %, 10,02 g) a methanol (250 ml) se 24 hodin hydrogenují v Parrově zařízení při 50°C za tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (20,24 g, 93,6 %) o čistotě podle plynové chromatografie 81,5 %. Z hexanu se získají bílé krystaly o teplotě tání 99 až 102°C (hexan). δΗ (300 MHz, CDC1₃): 7,31 - 7,18 (m, 5H), 3,53 (s, 2H) ,

2,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,64 (s, 1H), 2,36 (dm, J = 8,6 Hz, 2H), 1,53 (s, 2H), 1,32 (dd, J = 1,9 a 3,3 Hz), δθ (75,5 MHz, CDC1₃): 139,5, 128,5, 128,1, 126,7, 59,2, 54,5, 32,5, 25,8; m/z 189 (M+H)+. Provede se elementární analýza methansulfonátové soli sloučeniny uvedené v nadpisu. Tato sůl se připraví tak, že se ekvivalent (la,5a,6a)-3-N-benzyl-6-amino-3-azabicyklo-[3,1,0]hexanu smísí s ekvivalentem methansulfonové kyseliny v alkoholickém rozpouštědle a vzniklá směs se zkoncentruje. Analýza pro ^C12^H16^N2-^CH4°3^S: vypočteno: C 54,9, H 7,1, N 9,85, S 11,3 %, nalezeno:

C 54,7, H 7,1, N 9,75, S, 11,5.

Příklad 4 (Ια,5α,6a)-3-N-benzyl-6-terc.butyloxykarbonylamino-3-azabicyklo-[3,1,0]hexan

Ethylacetát (225 ml), diterc.butyldikarbonát (30,8 g, 141 mmol) a (la,5a,6a)-3-N-benzyl-6-amino-3-azabicyklo-[3,1,0]hexan (21,6 g, 115 mmol) získaný podle předchozího příkladu se míchají při teplotě místnosti. Ke vzniklé směsi se při teplotě pod 30°C přidá roztok uhličitanu sodného (24,7 g, 233 mmol) a hydroxidu sodného (9,35 g, 234 mmol) ve vodě (200 ml). Výsledná dvoufázová reakční směs se 3 hodiny míchá při 30°C a poté rozdělí. Organická fáze se zkoncentruje na % původního objemu a smísí s hexanem (150 ml). Vyloučené krystaly se izolují filtrací a promyjí hexanem (50 ml).

Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílých jehliček (18,4 g, 56 %) o teplotě tání 132 až 133°C (ethylacetát-hexan). Analýza pro ^ci7^H24N₂O₂: vypočteno: C 70,8, H 8,4, N 9,7 %, nalezeno: C 71,0, H 8,45, N 9,8 %; m/z 289 (M⁺+l); SH (300 MHz, CDC1₃): 7,29 (m, 5H, Ph), 4,62 (brs, NH), 3,61 (s, 2H benzylový), 3,1 (d, 2H, 5-kruh), 2,92 (s, 1H, 6b), 2,60 (d, 2H, 5-kruh), 1,56 (s, 2H, 3-kruh), 1,4 (s, 9H), vmax (DRIFTS) cm^-1 3370 (NH), 1687 (urethanový karbonyl)

Příklad 5 (Ια,5α,6a)-6-terc.Butyloxykarbonylamino-3-azabicyklo-[3,1,0]hexan

Methanol (200 ml), 10% palladium na aktivním uhlí obsahující 55 % vody (10 g) a (la,5a,6a)-3-N-benzyl-6-terc.butyloxykarbonylamino-3-azabicyklo-[3,l,0]hexan (20 g, 101 mmol) získaný výše popsaným způsobem se přes noc při teplotě místnosti hydrogenují v Parrově zařízení. Poté se katalyzátor odfiltruje a promyje methanolem (20 ml). Spojené filtráty se zkoncentrují a ke zbytku se přidá cyklohexan (300 ml). Vzniklá suspenze krystalů se dále zkoncentruje na asi 100 ml. Poté se izoluje produkt, sloučenina uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů (12,2 g, 89 %) o teplotě tání 119 až 125°C (cyklohexan). Analýza pro C₁₀H₁₈N₂O₂: vypočteno: C 60,6, H 9,15, N 14,1 %, nalezeno: C 60,35, H 9,3, N 14,1 %; m/z 199 (M⁺+l); SH (300 MHz, CDCl₃): 4,8 (brs, NH), 3,+3 (d, 2H, 5-kruh), 3,0 (s, NH), 2,9 (d, 2H, 5-kruh), 2,29(s, 1H, 6b), 1,57 (s, 2H, 3-kruh), 1,39 (s,

9H); vmax (DRIFTS) cm^-1 3321 (NH), 3174 (NH) » · · « » · · ¹ » · · ¹

I · · * ·· ··

Příklad 6

Ditoluensulfonátová sůl (la,5a,6a)-6-amino-3-azabicyklo-[3,1,0]hexanu (Ια,5α,6a)-6-terc.Butyloxykarbonylamino-3-azabicyklo-[3,1,0]hexan (15,0 g, 75,8 mmol) získaný výše popsaným postupem, methanol (300 ml) a p-toluensulfonová kyselina (28,8 g, 151,6 mmol) se 2 hodiny zahřívají ke zpětnému toku. Reakční roztok se zkoncentruje, čímž se získá suspenze krystalů. Krystaly se odfiltrují, promyjí methanolem a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (25,6 g, 76 %) o teplotě tání 247 až 248C (methanol). Analýza pro ^5^10^2'^C14^16®6^2’ ^vYP°čteno: C 51,8, H 5,9, N 6,3, S 14,5 %, nalezeno: C 51,5, H 6,0, N 6,3, S, 14,55 %; m/z 96 (M⁺-2); δΗ (400 MHz, DMSO-dg): 8,49 (bs, 5H, NH a SO₃H),

7,51 (d, 2H, Abq), 7,12 (d, 2H, Abq), 3,3 (m, 4H, 5-kruh),

2,6 (ε, 1H), 6b), 2,27 (s, 6H, ArMe), 2,11 (s, 2H, 3-kruh)

Příklad 7

7-Chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina

Směs tetrahydrofuranu (450 ml), vody (50 ml), methansulfonové kyseliny (127 ml) a ethyl-7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu (patentová publikace GB 2 191 776) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí na 25°C. Vyloučené krystaly se izolují, promyjí tetrahydrofuranem a vysuší za vakua. Získá se 41,3 g (89 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 250°C. Analýza pro C₁₅H₆C1F₃N₂O₃: vypočteno: C 50,8, H 1,7, Cl 10,0, F 16,1, N 7,9 %, nalezeno: C 50,4, H 1,7, Cl 9,9, F 16,0, N 8,0 %; ^ΧΗ NMR (300MHz, DMSO-dg): δ 13,9 )s, +H), 9,09 (s, 1H), 8,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,86

(td,	J = 5,9 a 8,8	Hz, 1H), 7	,66 (ddd, J = 2,7,	9,0 a	11,8
Hz,	1H), 7,39 (tm,	J = 8,6 Hz	, 1H),	7,39 (tm, J	= 8,6	Hz,
1H);	vmax (DRIFTS)	cm'1' 3130,	3060,	2947, 2885,	2821,	2723
2637	, 2594, 1734,	1641, 1623,	1579,	1544, 1516

Příklad 8

Trovafloxacin

7-Chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina (500 mg, 1,41 mmol) připravená výše popsaným způsobem, ditoluensulfonátová sůl (Ια,5α,6a)-6-amino-3-azabicyklo-[3,1,0]hexanu (624 mg, 1,41 mmol) získaná výše popsaným způsobem, triethylamin (0,6 ml, 4,23 mmol) a methanol (5 ml) se 16 hodin zahřívají ke zpětnému toku. Výsledná bílá pevná látka se shromáždí filtrací, v tetrahydrofuranu zahřívá ke zpětnému toku a znovu izoluje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zwitteriontu (450 mg, 75 %) o teplotě tání 225 až 228°C (za rozkladu). δΗ (300 MHz, DMSO-d₆): 8,81 (s, 1H), 8,03 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 7,80 (td, J = 6,0 a 8,7 Hz), 7,63 (m, 1H), 7,35 (tm, J = 8,6 Hz, 1H), 3,2 - 3,8 (brm, 4H),

1,92 (s, 1H), 1,53 (s, 2H)

Z matečného louhu se chromatograficky izoluje sloučenina vzorce VII. δΗ (300 MHz, DMSO-dg): 14,85 (bs,

2H), 2,85 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,56 (bs, 1H, 8,07 (d, J =

5,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,84 - 7,82 (m, 2H), 7,64 (td, J = 9,7 a 2,5 Hz, 1H), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,25 (bs,lH), 3,50 (bs, 4H), 2,14 (s, 1H), 1,87 (bs, 2H)

Všechny zmiňované publikace jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.

Claims (20)

1. Způsob výroby chinolon- a vých kyselin obecného vzorce III (III) nebo jejich zwitteriontových solí, vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje stupeň, při němž se za přítomnosti terciární aminové báze kde (IV) představuje skupinu CH, CF, nebo dusík;

CC1, coch₃, cch₃,

CCN

Y představuje, brán nezávisle, ethylskupinu, terc.butylskupinu, vinylskupinu, cyklopropylskupinu,

2-fluorethylskupinu, p-fluorfenylskupinu nebo o,p-difluorfenylskupinu; nebo

A představuje atom uhlíku a brán dohromady s Y a atomy uhlíku a dusíku, k nimž jsou A a Y připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh, který může obsahovat kyslík nebo dvojnou vazbu, přičemž tento • · • · kruh může nést methylskupinu nebo methylenskupinu;

W představuje vodík, fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo skupinu NHCH₃; a

X představuje halogen;

uvádí do styku se (b) sloučeninou obecného vzorce V

HR¹(CH₂)_aNH₂.(ZH)_b (V) kde η

R představuje cyklickou sekundární aminoskupinu obsahující nukleofilní atom dusíku;

ZH představuje kyselinu;

a představuje číslo 0 nebo 1; a b představuje číslo v rozmezí 1 až počet bázických atomů dusíku ve sloučenině obecného vzorce V.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující , η se t i m , že R představuje bicyklickou skupinu, která obsahuje tříčlenný kruh a čtyřčlenný kruh.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že Y představuje o,p-difluorfenylskupinu nebo cyklopropylskupinu.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že W představuje vodík.

5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že A představuje dusík.

6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že b představuje počet bázických atomů dusíku ve sloučenině obecného vzorce V.

7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že sloučeninou obecného vzorce HR¹(CH₂)_aNH₂ je

3-aminopyrrolidin.

8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že Y představuje 2,4-difluorfenylskupinu, W představuje vodík a A představuje dusík.

9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že sloučeninou obecného vzorce HR¹(CH₂)_aNH₂ je 3-aminomethylpyrrolidin.

10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že sloučeninou obecného vzorce HR¹(CH₂)_aNH₂ je (la,5a,6a)-6-amino-3-azabicyklo[3,1,0]hexan.

11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že sloučeninou obecného vzorce V je ditoluensulfonátová sůl (la,5a,6a)-6-amino-3-azabicyklo[3,1,0jhexanu

12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se provádí za přítomnosti organického rozpouštědla.

- 30

13. Způsob podle nároku 12, vyznačující tím, že organickým rozpouštědlem je methanol.

14. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že terciární aminová báze je zvolena ze souboru sestávajícího z triethylaminu, N,N-diisopropylethylaminu, dimethylisopropylaminu, methyldibutylaminu, trifenylaminu, pyridinu, 4-dimethylaminopyridinu, 2,6-lutidinu, 2,4,6-kolidinu a Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyl-1,8-naftalendiaminu.

15. Způsob výroby trovafloxacinu vzorce nebo jeho zwitteriontové soli, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, při němž se za přítomnosti terciární aminové báze uvádí do styku (a) 7-chlor-l-(2,4-difluorfenyi)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina se (b) sloučeninou obecného vzorce VI kde ZH představuje kyselinu.

(VI) « « • · *

16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se t í m , že kyselina je zvolena ze souboru sestávajícího z minerálních kyselin, alkylsulfonových kyselin s 1 až 6 atomy uhlíku a arylsulfonových kyselin se 6 až 10 atomy uhlíku.

17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t i m , že arylsulfonovou kyselinou se 6 až 10 atomy uhlíku je kyselina toluensulfonová.

18. Způsob podle nároku 15, vyznačující se t i m , že se provádí za přítomnosti organického rozpouštědla .

19. Způsob podle nároku 18, vyznačující tím, že organickým rozpouštědlem je methanol.

20. Způsob podle nároku 15, vyznačuj ící se t i m , že terciární aminovou bází je triethylamin.